MX2007013342A - Dipiridil-dihidropirazolonas y su uso. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se refiere a dipiridil-dihidropirazolonas nuevas, procesos para su preparacion, su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y su uso para la preparacion de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular enfermedad cardiovascular y hematologica y enfermedades renales, y para promover la curacion de heridas.

Description

DIPIRIDIL-DIHIDROPIRAZO ONAS Y SU USO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a dipiridil-dihidropirazolonas nuevas, procedimientos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular' enfermedad cardiovascular y hematológica y enfermedades del riñon, y para la promoción de la curación de heridas. Un suministro de oxígeno deficiente al organismo humano o sus componentes que ya sea dañe el funcionamiento regular del organismo o sus componentes debido a su duración y/o extensión o cause que el funcionamiento se interrumpa completamente se denomina hipoxia. La hipoxia puede ser causada por la reducción del oxígeno disponible en el aire respirado en (por ejemplo, durante periodos a una gran altura) , a través de trastornos en la respiración externa (por ejemplo, como resultado del funcionamiento alterado de los pulmones u obstrucción del tracto respiratorio) , por una reducción en la salida cardiaca (por ejemplo, en el caso de insuficiencia cardiaca, sobre carga ventricular derecha aguda con embolismo pulmonar) , por una capacidad de transporte de oxígeno muy baja en la sangre (por ejemplo como resultado de una anemia o intoxicación, por ejemplo, con monóxido de Rßf„ 187139 carbono) , ¡ localmente demarcado por un flujo sanguíneo reducido como resultado de oclusiones vasculares (estados de isquemia : típicamente, por ejemplo, del corazón, de las I extremidades inferiores o el cerebro, macro- y micro- I angiopatía diabética) o también por un requerimiento de oxígeno incrementado del tejido (por ejemplo, como resultado de un trabajo muscular incrementado o inflamaciones locales [Eder, Geidigk ( ed . ) , Allgemeine Pa thologie and pa thologische Ana tomie, ' 33o. Ed., Springer Verlag, Berlin, 1990]. ¡El organismo humano es capaz en un cierto grado de adaptarse • aguda y crónicamente a situaciones de suministro de oxígeno reducido. Además de una respuesta inmediata, que incluye inter alia un incremento en la salida cardiaca y la salida respiratoria y la dilatación local de los vasos sanguíneos a través de mecanismos de control vegetativos-nerviosos la hipoxia produce un cambio en la trascripción de numerosos¡ genes. La función de los productos de gen en la presente ¡sirve para compensar la deficiencia de oxígeno. De esta forma, la expresión de varias enzimas de glicólisis y el transportador de glucosa I se mejora, como resultado de lo cual se ¡incrementa la producción de ATP anaeróbico y la supervivencia de la deficiencia de oxígeno se hace posible i [Schmidt,; Thews (ed. ) , Physiologie des Menschen, 27o. ed. , Springer ¡ Verlag, Berlin, 1997; Lóffler, Petrides (ed. ) , Biochemie ', und Pa thobiochemie, 7o. ed., Springer Verlag, Berlin, 2003] . La hipoxia además conduce a una expresión mejorada del factoí de crecimiento de células endoteliales vasculares, VEGF, como un resultado de lo cual la regeneración de los vasos sanguíneos (angiogénesis) se simula en los tejidos hipóxicos. El flujo sanguíneo a través del tejido isquémico por lo tanto se mejora a largo plazo. Esta contra-regulación es evidentemente solo muy inadecuada en el caso de varias enfermedades cardiovasculares y enfermedades de oclusión vascular [introducción en: Simona and Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2(11), 863-71 (2003)]. Además, en los casos en donde se mejora la expresión 'de la hipoxia sistémica de la eritropoyetina de la hormona de péptido formada predominantemente en los fibroblastos intersticiales de los riñones. La formación de glóbulos rojos en la médula espinal por lo tanto se estimula, y la capaóidad de transporte de oxígeno de la sangre por lo tanto se incrementa. Este efecto ha sido y es utilizado por los atletas de alto rendimiento en el así llamado entrenamiento a grandes alturas. Una disminución en la capacidad ¡de transporte de oxígeno de la sangre por ejemplo, como resultado de anemia después de una hemorragia usualmente causa un incremento en la producción de eritropoyetina en el riñon. Con ciertas formas de anemia, este mecanismo regulador puede perturbarse o su valor normal puede establecerse más bajo. De esta forma, por ejemplo, en paciente que sufren de insuficiencia renal, la eritropoyetina es ciertamente producida en la parénquima del riñon, pero en cantidades significativamente reducidas con respecto a la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, que da como resultado la así llamada anemia renal. La anemia renal en particular, pero también las anemias causadas por tumores e infecciones VIH son convencionalmente tratadas a través de administración parenteral de eritropoyetina humana recombinante (rhEPO). No existe ninguna terapia alternativa con un medicamento oralmente disponible para esta terapia respectiva [introducción en: Eckardt, The potencial of erythropoietin and rela ted stra tegies to stimula te erythropoiesis, Curr. Opin. Invest. Drugs 2(8), 1081-5 (2002); Berns, Should the target hemoglobín for pa tients wi th chronic kidney disease trea ted wi th erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18(1), 22-9 (2005)]. Los recientes estudios demuestran que, además de su acción de incrementar la eritropoyesis, la eritropoyetina también tiene una acción protectora (anti-apoptótica) sobre el tejido hipóxico, en particular el corazón y el cerebro, que es independientemente de los mismos. Además, de acuerdo con la terapia de los estudios recientes con eritropoyetina se reduce el promedio de severidad de morbidez en pacientes con insuficiencia cardiaca [introducciones en: Carola and Cheng, Use of erythropoietin in Hera t failure management, Ann.

Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (2004); Katz, Mechanisms and trea tmen t of anemia in chroni c Hera t fail ure Congest. Heart. Fail. 10 (5) , 243-7 (2004) ] . Los genes descritos anteriormente que se inducen a través de hipoxia tienen la característica común de que el incremento en su expresión bajo hipoxia se causa a través del así llamado factor de trascripción inducible por hipoxia (HIF, por sus siglas en inglés) . HIF es un factor de trascripción heterodimérico que comprende una subunidad alfa y una subunidad beta. Estas isoformas alfa HIF se describen, de las cuáles HIF-1 alfa y HIF-2 alfa son altamente homologas y son de limportancia para la expresión del gen inducido por hipoxia. Ya que la subunidad beta (de la cual las dos isoformas han sido descritas) , que también se denominan ARNT (translocalizador nuclear del receptor de hidrocarburo de arilo) , se expresan constitutivamente, la expresión de la subunidad alfa depende del contenido de oxígeno en la célula. Bajo normoxia, la proteína alfa HIF es poli-ubiquitinizada y después degradada proteosómicamente . Bajo la hipoxia esta degradación se inhibe, de tal forma que la HIF alfa se dimeriza ¡con ARNT y puede activar sus genes objetivo. El dímero HIF se enlaza aquí a los así denominados elementos responsables de la hipoxia (HRE) en las secuencias reguladoras de sus genes objetivo. Los HRE se definen a través de ' una secuencia de consenso. El HRE funcional ha sido detectado | en los elementos reguladores de numerosos genes I inducidos' por hipoxias (introducción en: Semenza, Hypoxia - I inducible fa ctor 1 : oxygen homeostasis and disease pa thophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001); Wenger and Gassmann, Oxygen (es) and the hypoxia - inducible fa ctor-1 , ¡Biol. Chem. 378(7), 609-16 (1997)]. ?l mecanismo molecular en el cual esta regulación de alfa HIF se basa, ha sido clarificado por los trabajos de varios grupos independientes de investigadores. El mecanismo se conserva de especie a especie: alfa HIF está hidroxilada por una sµbclase de 4-hidroxilasas de prolilo dependientes de oxígeno, denominadas PHD o EGLN, en dos radicales de prolilo específicos (P402 y P564 de la subunidad alfa HIF-1 humana) . Las 4-hi roxilasas de prolilo HIF son dependientes del hierro, diioxigenasas de conversión de 2-oxoglutarato [Epstein y otros, i C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family ?f dioxigenases tha t regúla te HIF by prolyl hydroxila pion , Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick and McKnight,! A conserved family of propyl -4-hydroxilases tha t modif. HIl , Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan y otros, Biochemic'al purifica tion and pharmacological inhibi tion of a mammal i a \ prolyl hydroxylase acting on hypoxia - inducible factor, Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 99 (21), 13459-64 (2001)]. Las enzimas se anotaron como hidroxilasas de prolilo por primera vez en 2001 [Aravind and Koonin, The DNA-repair protein A2 kB, EGL-9, and deprecan define new familias of 2-oxoglutarate- and iron -dependent dioxygenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19]. La proteína supresora de tumor pVHL, la cual junto con elongina B y C forman el así llamado complejo VBC, el cual adapta la subunidad de alfa HIF a una ligasa de ubiquitina, E3, se enlaza a la subunidad alfa HIF prolilo-hidroxilada. Ya que la 4-hidroxilación de prolilo de la subunidad alfa HIF y su degradación subsecuente toma lugar como una función de la concentración intracelular de oxígeno, las 4-hidroxilasas de prolilo HIF también han sido denominadas como un sensor de oxígeno celular. Tres isoformas de estas enzimas han sido identificadas: EGLN1/PHD2, EGLN2/PHD1¡ Y EGLN3/PHD3. Dos de estas enzimas (EGLN2/PHD1 y EGLN3/PHD3), se indujeron transcripcionalmente aún bajo hipoxia y posiblemente son responsables de la disminución de los niveles de alfa HIF a observarse bajo hipoxia crónica [introducqión en: Schofield and Ratcliffe, Oxygen sensing by HIF hydroxilases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5(5) 343-54 (2004)]. ! La inhibición farmacológica selectiva de 4-hidroxilasas de prolilo HIF da lugar a un incremento en la expresión del gen de los genes objetivos dependientes de HIF y por consiguiente es benéfica para la terapia de numerosos síndromes de enfermedad. En el caso de enfermedades del sistema cardiovascular en particular, se espera una mejora en el curso de las enfermedades a partir de la inducción de nuevos vasos sanguíneos y el cambio en la situación metabólicá de los órganos isquémicos a partir de la producción de ATP aeróbico a anaeróbico. Una mejora en la vascularización de las heridas crónicas promueve el proceso de curación, especialmente en el caso de úlcera cruris de curación muy pobre y otras heridas de la piel crónicas. La inducción de eritropoyetina endógena en ciertas formas de enfermedad, en particular en pacientes con anemia renal, es igualmente un objetivo terapéutico a ser intentado. Los inhibidores de 4-hidroxilasa de prolilo HIF descritos en la presente, en la literatura científica no cumplen con los requerimientos a ser impuestos en un medicamento. Estos son ya sea análogos de oxoglutarato competitivo (tal como, por ejemplo, N-oxalilglicina) , que se caracterizan por su muy baja potencia de acción, y por lo tanto en modelos in vivo aún no han demostrado acción en el sentido de una inducción de genes objetivo HIF. O son agentes de complejo de hierro (quelatadores) , tal como desferroxámina, que actúa como inhibidor no específico de dioxigenasas que contienen hierro y, aunque dan origen a una inducción de los genes objetivo, tales como eritropoyetina, in vivo, evidentemente contrarrestan a la eritropoyesis a través de la formación de complejos de hierro disponible. El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que puedan utilizarse para el tratamiento de enfermedades, en particular enfermedad cardiovascular y hematológica. En el contexto de la presente invención, ahora se describen , los compuestos que actúan como inhibidores específicos de 4-hidroxilasas de prolilo HIF y sobre las bases de este mecanismo de acción específico dan origen in vivo, después de administración parenteral u oral, a la inducción de genes objetivo HIF, tales como por ejemplo, eritropoyetina, y los procedimientos biológicos por lo tanto causados, tales como eritropoyesis. Se describe 2-heteroaril-4-aril-l, 2-dihidropirazolonas, que tiene una acción bactericida y/o fungicida en EP 165 448 y EP 212 281. El uso de 2-heteroaril-4-aril-l , 2-dihidropirazolonas como inhibidores de lipoxigenasa para el tratamiento del tracto respiratorio, enfermedad cardiovascular e inflamatoria se reivindica en EP 183 159. 2, -difenil-1, 2-dihidropirazolonas, teniendo una actividad herbicida se describe en DE 2 651 008. La preparació'n y las propiedades farmacológicas de ciertas 2-piridil-1, 2-dihidropirazolonas se reporta en Helv. Chim . Acta 49 (1), 272-280 (1966). WO 96/12706, WO 005/51989 y los compuestos reivindicados en WO 03/074550 que tienen una estructura parcial de dihidropirazolona para el tratamiento de varias enfermedades. La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general (I). en donde: A representa CH o N, R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de alquilo de C?~C6, trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi de Ci-Ce, amino, alcoxicarbonilo de C?-C6, hidroxicarbonilo y -C (=0) -NH-R4, en donde el alquilo de Ci-Cß a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi de C?-C , amino, mono-alquilamino de Ci-C di-alquilamino de C?-C4 o un grupo de la fórmula -NH-C(=0)-R5, -NH-C (=0) -NH-R6 o -NH-S02-R7, en donde R5 denota alquilo de (Ci-Cß) , que puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi de (C?-C4) , fenilo o un heteroariljo de 5 o 6 miembros o fenilo, en donde el fenilo y el heteroarilo a su vez en cada caso pueden estar sustituidos de 1 a 3 veces en una forma idéntica o diferente por halógeno, ciano, alquilo de (C?~C4) , hidroxilo, alcoxi de (C?~C ) , trifluorometilo o trifluorom>etoxi, 6 denota alquilo de (C?-C6) , que puede estar sustituido por hidroxilo o alcoxi (C?~C4) , y R7 denota alquilo de (C?-C6) , y R4 denota hidrógeno, o alquilo de (C?-C6) , que puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi de (C?-C ) o fenilo, en donde el fenilo a su vez puede estar sustituido por halógeno, ciano, alquilo de C?-C4, alcoxi de C?-C , trifluorometilo o trifluorometoxi, R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que ;consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C?~ C6) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de (C?-C6) , trifluorometoxi, amino, hidroxicarbonilo y -C (=0) -NH-R8, en donde alquilo de (C?-C6) y alcoxi de (C?-C6) a su vez pueden estar sustituidos por hidroxilo y R8 denota hidrógeno o alquilo de (C?-C ) , m representa el número 0, 1 ó 2, n representa el número 0, 1, 2 ó 3, en donde, en el caso en donde R1 o R2 ocurren varias veces, su significado puede en cada caso ser idéntico o diferente, y R3 representa hidrógeno, alquilo de (C?-Ce)o cicloalquilo de (C3-C ) , y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales. Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos^ de la fórmula (I) y sus sales, solvatos, y solvatos de sus sales, los compuestos incluidos en la fórmula (I) de la fórmula mencionada a continuación y sus sales, solvatos, y solvatos de sus sales, y en los compuestos incluidos en la fórmula (I) y mencionados a continuación como ejemplos de la modalidad y sus sales, solvatos, y solvatos de sus sales, en donde los compuestos que se incluyen en la fórmula (I), y que se mencionan a continuación todavía no son sales, solvatos, y solvatos de las sales. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diaestereomeros), dependiendo de su estructura. La invención por consiguiente incluye los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas particulares. Los constituyentes estereoisoméricamente uniformes se pueden aislar de las mezclas de enantiómeros y/o diaestereómeros en una forma conocida. Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden ocuirrir en formas tautoméricas, la presente invención incluye todas las formas tautoméricas. Las sales preferidas en el contexto de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos; de acuerdo con la invención. Las sales que no son por sí mismas adecuadas para usos farmacéuticos pero se pueden utilizar, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo con la invención también sé incluyen. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de adición dé ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido broi?hídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulffnico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido behcensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, i ácido trifluoracético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ! ácido maleico, y ácido benzoico. ; Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestojs de acuerdo con la invención también incluyen sales de bases convencionales tales como por ejemplo, y preferiblemente, sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio y de potasio) , sales de metal de tierra alcalina (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amonio o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como a manera de ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciciohexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina y N-metilpiperidina. Los solvatos en el contexto de la invención se describen como las formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido a través de la coordinación con moléculas de solvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos, en donde la coordinación toma lugar con agua. Los hidratos son solvatos preferidos' en el contexto de la presente invención. La presente invención además también incluye profármacqs de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármaco" incluye compuestos que por sí mismos pueden set biológicamente activos o inactivos, pero están convertidos (por ejemplo, metabólica o hidrolíticamente) en compuestos de acuerdo con la invención durante su tiempo de permanencia en el cuerpo. En el contexto de la presente invención, los sustituyerites tienen el siguiente significado, a menos que se especifique lo contrario: Alquilo de C?~C6, y alquilo de C?~C4 en el contexto de la invención representan un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6, o respectivamente, de 1 a 4 átontos de carbono. Un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono es preferido. Se pueden mencionar a manera de ejemplo y preferiblemente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo. Cicloalquilo de C-C7 y cicloalquilo de C3-C6 en el contexto de la invención representan un grupo cicloalquilo monocíclico saturado que tienen de 3 a 7 , o, respectivamente de 3 a 6 átomos de carbono. Un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono es preferido. Se pueden mencionar a manera de ejemplo y preferiblemente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Alcoxi de Cj-Cd y alcoxi de Cj-C en el contexto de la invención representan un radical alcoxi de cadena recta o ramificada que tienen de 2 a 6 o, respectivamente, de 1 a 4 átomos de carbono. Un radical alcoxi de cadena o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono es preferido. Se pueden mencionar ' a manera de ejemplo y preferiblemente: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y ter-butoxi. Alcoxicarbonilo de Cj-Cd y alcoxicarbonilo de C?-C en el contexto de la invención representa un radical alcoxi de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 o, respectivamente, 1 a 4 átomos de carbono que están enlazados a través e un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo de ! cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono es preferido. Se pueden mencionar a manera de ejemplo y preferiblemente: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isoproporicarbonilo y ter-butoxicarbonilo. Mono-alquilamino de C?~C en el contexto de la invención ; representa un grupo amino con un sustituyente alquilo djs cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Se puede mencionar a manera de ejemplo y preferiblemente: metilamino, etilamina, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino y ter-butilamino . ' Di-alquilamino de C?-C4 en el contexto de la invención representa un grupo amino con dos sustituyentes alquilo dé cadena recta o ramificados idénticos o diferentes, cada uno 'de los cuales contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar a manera de ejemplo y preferiblemente: N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-metilamino, N,N-diisopropilamino, N-n-butil-N-metilamino, N-ter-butil-N-metilaminó . 1 Heteroarilo de 5 o a 6 miembros en el contexto de la invención representa un radical heterocíclico aromático (heteroaromático) que tiene un total de 5 o 6 átomos de anillo y hasta 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes; de las series que consisten de N, 0 y/o S que están enlazados a través de un átomo de carbono anular u opcionalmehte un átomo de nitrógeno anular. Se pueden mencionar ¡a manera de ejemplo: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolild, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, ,pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo.

Un radical heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos anulares de las series que consisten de N, O y/o i S, es preiferido, tal como, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, ! pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo. 'Halógeno en el contexto de la invención incluye flúor, cipro, bromo y yodo. El flúor, cloro o bromo son preferidos . ¡Si los radicales en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los radicales pueden ser I mono- o poli-sustituidos, a menos que se especifique lo contrario: En el contexto de la presente invención, para todos los i radicales que ocurren varias veces, el significado de los mismos es independiente uno del otro. La sustitución por uno, dos, o tres sustituyentes idénticos o diferentes es preferido: La sustitución por un sustituyente es muy particularmente preferida.

Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos eh donde A representa CH o N, R1 representa un sustituyente seleccionado de las series que consisten de alquilo de (C -Cg) , trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi de (C?-C6) , amino, alcoxicarbonilo de (C-C6) e hidroxicarbonilo, R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que ,consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C?~ Ce) , triifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de (C?-Cß) , trifluorometoxi, amino e hidroxicarbonilo, en donde alquilo de (C -Ce)y alcoxi de (C?-C6) a su vez pueden estar sustituidos por hidroxilo, m representa un número 0, 1 ó 2, n representa un número 0, 1, 2 ó 3, en donde, en el caso en donde R1 o R2 ocurren varias veces, sus significados pueden en cada caso ser idénticos o diferentes,, y R3 representa hidrógeno, alquilo de (C -Ce)o cicloalqui'lo de (C3-C ) , y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales. Los compuestos de la fórmula (I) que son igualmente preferidos' son aquellos en donde A representa CH, R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de alquilo de (C?-C6) , flúor, cloro, bromo y -C(=0) -^H-R4, en donde el alquilo de C-C6 a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi de (C?-C4) , amino, mono-alquilamino de ( C?-C4)-, di-alquilamino de (C -C4) o un grupo de la fórmula NH-C(=0)-R5, -NH-C (=0) -NH-R6 o -NH-S02-R7, en donde R5 denota alquilo de (Cx-Cß) , que puede estar sustituido por hidroxilo, metoxi, etoxi, fenilo, o heteroaril|o de 5 miembros, o fenilo, en donde fenilo y heteroarilo a su vez pueden en cada caso estar sustituidos de 1 a 3 veces en una forma idéntica o diferente por flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi y R6 y R7 independientemente entre sí denotan (alquilo de (C?-C6), y R4 denota alquilo de (C?-C6) , que puede estar sustituido por hidroxilo, metoxi, etoxi o fenilo, en donde el fenilo a su vez puede estar sustituido por flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi, R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo de (C?-C6) , trifluorometilo, hidroxicarbonilo y -C (=0) -NH-R3, en donde el alquilo de C -C6 a su vez puede estar sustituido por hidroxilo y R8 denota alquilo de (C -C4) , m representa un número 0, 1 ó 2, n representa el número 0, 1 ó 2, en donde en el caso en donde R1 o R2 ocurren varias veces, sus significados pueden en cada caso ser iguales o diferentes, y R3 representa hidrógeno, y sus sales, solvatos, y solvatos de la sales. Los compuestos de la fórmula (I) que son particularmente preferidos son aquellos en donde A representa CH, R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de alquilo de (C -C4) , trifluorometilo, nitro, alcoxi de (C?-C4) , amino y alcoxicarbonilo de (C?-C4) , R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de cloro, bromo, ciano, alquilo de (C?-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de (C-C4) , trifluorometoxi y amino, en donde alquilo de (C?-C4) y alcoxi de (C?-C4) a su vez pueden estar sustituidos por hidroxilo, m representa el número 0 ó 1, n representa el número 0, 1, 2 ó 3, en donde, en el caso en donde R2 ocurre varias veces, sus significados pueden idénticos o diferentes, y R3 representa hidrógeno o metilo, y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales. .Los compuestos de la fórmula (I) que son particularmente preferidos son aquellos en donde ? representa CH, R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de alquilo de (C?-C4) , flúor, cloro, bromo y -C (=0)-NH-R4, en donde el alquilo de C -C4 a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, amino, o a un grupo de la fórmula -NH-C(=0)-R o -NH-C (=0) -NH-R6, en donde R5 denota alquilo de (C?-C4) , que puede estar sustituido por fenilo o pirazolilo o fenilo, 1 en donde fenilo y pirazolilo a su vez en cada caso pueden estar sustituidos de 1 a 3 veces en una forma idéntica o diferente por flúor, cloro, metilo trifluorometilo, , y R6 denota alquilo de (C?-C4) , R4 denota alquilo de (C?-C4) , que puede estar sustituido por fenilo, ¡R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de cloro, bromo, ciano, alquilo de (C?-C ) y trifluorometilo, en donde alquilo de (C?-C4) a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, m representa el número 0, 1 ó 2, :n representa el número 0, 1 ó 2, en donde, en el caso en donde R1 o R2 ocurren varias veces, sus significados pueden en cada caso ser idénticos o diferentes, y ?R3 representa hidrógeno, y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales. Los compuestos que son de importancia particular son aquellos de la fórmula (I-A) ¡en donde (R1A representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo y |R , R y R son idénticos o diferentes e independientemente entre sí representan hidrógeno, cloro, bromo, ciaho, metilo, hidroximetilo, metoxi o etoxi, y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales. 'Los compuestos que son de particular importancia son igualmente aquellos de la fórmula (I-B) en donde R > 1xA" y R , 11BD son idénticos o diferentes independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor, cloro, (C?-C ) -alquilo o -C (=0) -NH-R4, en donde el alquilo de C?-C a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, amino, o un grupo de la fórmula -NH-C (=0) -R5, en donde R5 denota alquilo de (C?-C ) , que puede estar sustituido por fenilo o pirazolilo, o fenilo, en donde fenilo y pirazolilo en cada caso a su vez pueden estar sustituidos de una a tres veces en una forma idéntica o diferente por flúor, cloro, metilo, o trifluorometilo, ,y ¡R4 denota alquilo de (C?-C ) , que puede estar sustituidq por fenilo, R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo o trifluorometilo y n representa el número 0, 1 ó 2, fen donde en el caso en donde R2 ocurre varias veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes , y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales . Las definiciones de radical dadas con detalle en las combinaciones particulares o combinaciones preferidas de radicales también se reemplazan según se desee por las definiciones de radical de otras combinaciones, independientemente de las combinaciones de radical particulares dadas. Las combinaciones de dos o más intervalos preferidos anteriormente mencionados son particularmente preferidas. Los derivados de l,2-dihidroxipirazol-3-ona de la fórmula (I) de acuerdo con la invención también pueden estar en forma tautomérica lH-pi ra zol- 5 -ol (I') (ver siguiente ecuación 1); las dos formas tautoméricas están expresamente incluidas en la presente invención, Ecuación 1 La invención también proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo co'n la invención, caracterizada en que los compuestos de la fórmula (II) en donde R2, R3 y n tienen los significados antes mencionados y Z1 representa metilo o etilo, se hacen reaccionar en un solvente inerte, opcionalmente en la presencia de un ácido, con un compuesto de la fórmula (III) en donde A, R1 y m tienen los significados antes mencionados, para dar los compuestos de la fórmula (IV) (IV) en donde Zp A, R1, R2, R3, m y n tienen los significados antes mencionados, y estos después se ciclizan en un solvente inerte en la presencia de una base. y los compuestos de la fórmula (I) están opcionalmente convertidos con los correspondientes (i) solventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvat'os de la sales. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención en donde R3 representa hidrógeno también se pueden preparar á través de un procedimiento en donde los compuestos de la fórmula (V) en donde Z1, R2 y n y m tienen los significados antes mencionados, . se someten a una reacción de condensación con un compuesto: de la fórmula (VI) en donde Z2 representa metilo o etilo, para dar compuestos de la fórmula (VII] en donde Z1, R2 y n tienen los significados antes mencionados, Jos cuales después se hacen reaccionar en la presencia de un ácido con un compuesto de la fórmula (III) para dar los compuestos de la fórmula (IV-A) (IV-A) en donde Z1, A, R1, R2, m y n tienen los significados antes mencionados, y éstos después se ciclizan en un solvente inerte en la presencia de una base. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden opcionalmente prepararse a través de conversiones adicionales de los grupos funcionales de sustituyentes individuales, en particular aquellos enumerados bajo R1 y R2, partiendo de los compuestos de la fórmula (I) obtenidos a través del procedimiento anterior. Estas conversiones se llevan a cabo por medio de métodos convencionales e incluyen, por ejemplo, reacciones tales como la sustitución nucleofílica o electrofílica, oxidación, reducción, hidrogenación, esterificación, división de éster, eterificación, división de éter, formación de carboxamidas, sulfonamidas y ureas, y la introducción y la remoción de grupos protectores temporales. Los solventes inertes adecuados para los pasos del procedimiento (II) + (III) -» (IV) , (IV)-»(I) y (IV.A)->(I) son, en particular, alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, o ter-butano.

Preferiblemente se utiliza etanol. Fl paso del procedimiento (II) + (III) -> (IV) puede ventajosam nte de manera opcional llevarse a cabo con la adición de un ácido. Los ácidos inorgánicos u orgánicos convencionales son adecuados para esto, es decir, por ejemplo, cloruro ácido, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico o ácido para-toluensulfónico. Se utiliza preferiblemente ácido acético. La reacción (II) + (III) -> (IV) en general se lleva a cabo a un intervalo de temperatura de 0°C a + 100°C, preferiblemente de +10°C a +40°C. Las bases inorgánicas u orgánicas convencionales son adecuadas como la base para el paso de ciclización (IV) • (I) o (IV-A)-^(I). Estas incluyen, en particular, hidróxidos' de metal alcalino, tales como, por ejemplo, hidróxido de sodio o de potasio, carbonatos de metal alcalino o alcalinotérreos, por ejemplo, hidróxido de sodio o de potasio, carbonatos de metal alcalino o metal alcalinotérreo tales como1 potasio, calcio, o carbonato de cesio, alcoholatos de metal alcalino, tales como metanolato de sodio o de potasio, étanolato de sodio o de potasio o ter-butilato de sodio o de potasio, o hidruros de metal alcalino, tales como hidruro dé sodio. Se utiliza preferiblemente etanolato de sodio. La reacción (IV)->(I) o ( IV-A) -SJ I ) en general se lleva a cabo a un intervalo de temperatura de 0°C a +60°C, preferiblemente de 0°C a +30°C. 'La secuencia del procedimiento (II) + (III) -> (IV) -> (I) se puede llevar a cabo bajo un procedimiento de reacción de dos etapas o también como una reacción de un contenedor, sin el aislamiento de la etapa intermedia (IV). 'El paso del procedimiento (V) + (VI) -^ (VII) preferiblemente se lleva a cabo sin un solvente en la presencia ¡ de un exceso de (VI) bajo irradiación de microondas. La reacción en general se lleva a cabo a un intervalo , de temperatura de +20°C a +150°C, preferiblemente de +80°C ¡a 120°C [comparar también J. P. Bazureau y otros, Synthesis ¡1998, 967; ibid. 2001 (4), 581]. ¡El paso del procedimiento (VII) + (III) -$> (IV-A) ventajosamente se lleva a cabo con la adición de un ácido. Los ácid¡os inorgánicos y orgánicos convencionales son adecuados ¡ para esto, es decir, por ejemplo, cloruro ácido, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico o ácido para-toluensulfónico . Se utiliza preferiblemente el ácido acético. Los solventes inertes que se pueden utilizar para este ¡ paso del procedimiento son alcoholes, tales como metanol, ePanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, o ter-butanol. La reacción particularmente se lleva a cabo de manera preferida en ácido acético en sí, sin la adición de un solvente adicional. La reacción (VII ) + ( III ) - ( IV-A) en general se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 0°C a +60°C, preferiblemente de +10°C a +30°C. Todos los pasos del procedimiento se llevan a cabo bajo presión normal, incrementada o reducida (por ejemplo, de 0.5 a 5 barias). En general, se aplica presión normal. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar a través de métodos conocidos de la literatura para la C-aciláción de esteres de ácido carboxílico de compuestos de la fórmula (V). Los compuestos de la fórmula (III), (V) y (VI) están comercialmente disponibles o se conocen de la literatura o se pueden preparar analógicamente a los procedimientos conocidos de la literatura. La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se puede ilustrar a través de las siguientes ecuaciones de síntesis 2-4: Ecuación 2 ) ] [a) : NaH, 18-corona-6, tolueno, 1 h TA -» 1 h 90°C; b) 1. etanol, 16 h TA; 2. NaOEt, etanol, 30 min TA; c) : etanol, l¡d TA; d) : NaOEt, etanol, 1 h TA] .

'Ecuación 3 [a): 1. LiHDMS, THF, -78°C -> 1 h 0°C; 2. anhídrido acético, -78°C; 3.36 h TA; b) : ácido acético glacial, etanol, 16 h TA; 2. NaOEt, etanol, 30 min TA] Ecuación 4 4 [a): irradiación de microondas, 1 h 100°C; b) : 1. ácido acético glacial, 2 h TA; 2. absorción en NaHC03 acuoso; 3. NaOEt, i etanol, 30 min 5°C; alternativamente b) : ácido alcanfor-10-sulfónico cat., etanol, 78°C, 12 - 18 h] . Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un espectro de acción farmacológicamente valioso, imprevisible. Por lo tanto son adecuados para el uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales. Los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen como inhibidores específicos de 4-hidroxilasas de prolilo HIF. Sobre las bases de las propiedades farmacológicas, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, en particular insuficiencia cardiaca, enfermedad del corazón coronaria, angina de pecho, infarto al miocardio, choque, arteriosclerosis, hipertensión esencial, pulmonar y maligna y enfermedad oclusiva arterial periférica. Los compuestos son además adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de la formación sanguínea, tales, por ejemplo, anemias idiomáticas, anemia renal, anemias que acompañan ' una enfermedad del tumor, una infección u otra enfermedad inflamatoria, tal, por ejemplo, artritis reumatoide.

Los compuestos además son adecuados para incrementar el hematocrito con el propósito de obtener sangre para la au'to-donación de sangre antes de las operaciones. ¡Los compuestos de acuerdo con la invención además pueden utilizarse para el tratamiento y/o profilaxis de los estados relacionados con la operación de isquemia y síntomas consecutivos de la misma después de intervenciones quirúrgicas, en particular intervenciones en el corazón utilizando una máquina de corazón-pulmón (por ejemplo, operaciones de bypass, implantes de válvula cardiaca), intervenciones sobre las arterias carótidas, intervenciones sobre la aorta e intervenciones con abertura por instrumentos o penetración de la tapa del cráneo. Los compuestos además son adecuados para el tratamiento general y/o profilaxis en el caso de intervenciones quirúrgicas con el propósito de acelerar 'la curación de heridas y acortar el tiempo de convalecencia . •Los compuestos además se pueden utilizar para el tratamiento y/o profilaxis de cáncer y para el tratamiento y/o profilaxis de un deterioro en el estado de salud que ocurre en, el curso del tratamiento de cáncer, en particular después de terapia con citoestáticos, antibióticos e irradiaciones . : Los compuestos además son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades del tipo reumático y otras formas de enfermedad que se cuentan como enfermedades autoinmunes, y en particular para el tratamiento y/o profilaxis! de un deterioro en el estado de salud que ocurre en el curso del tratamiento de medicamentos de dicha enfermedad. ¡Los compuestos de acuerdo con la invención además se pueden, utilizar para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades del ojo (por ejemplo, glaucoma), en cerebro (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia, sensación de dolor crónico) , de enfermedades de riñon crónicas, insuficiencia renal y daño renal agudo y para promover la curación de heridas. Los compuestos además son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de debilidad física general, hasta caquexia, en particular que ocurren a un grado incrementado a una edad más avanzada. :Los compuestos además son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de disfunción sexual. Los compuestos además son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus, y sus síntomas ¡consecutivos tales como, por ejemplo, macro- y microangibpatía diabética, neuropatía y neuropatía diabética. ; Los compuestos de acuerdo con la invención además son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades fibríticas, por ejemplo, del corazón, de los pulmones y el hígado. La presente invención además proporciona el uso de compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades antes mencionadas. La presente invención además proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades antes men?ionadas. a presente invención además proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular las enfermedades antes mencionadas, utilizando una cantidad activa de por lo menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención. ¡Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar por sí mismos o, si se requiere, en combinación con otros compuestos activos. La presente invención además proporciona medicamentos que comprenden por lo menos uno de los compuestos, de acuerdo con la invención y uno o más compuestos activos, n particular para el tratamiento y/o prevención de las enfer?¡nedades antes mencionadas. Los compuestos activos adecuados ¡en combinación que se pueden mencionar a manera de ejemplo y preferiblemente son los inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, los bloqueadores del receptor beta, los antagonistas del receptor mineralocorticoide, aspirina, diuréticos, suplementos de hierro, vitamina B12 y suplementos de ácido fólico, antagonistas de calcio, estatinas, y derivados digitales (digoxina) . ,La presente invención además proporciona medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, convencionalmente junto con uno o más sustancias auxiliares farmacéuticamente adecuadas, no I tóxicas inertes, y el uso de las mismas para los propósitos antes mencionados. ¡Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Estas se pueden administrar en una forma adecuada para este propósito, tal como por ¡ejemplo, oralmente, parenteralmente, pulmonarmente, nasalmenté, sublingualmente, lingualmente, bucalmente, rectalmente, dérmicamente, transdérmicamente, conjuntivamente, ópticamente, o como un implante o stent. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas para estas rutas de administración. Las formas de administración que funcionan de acuerdo con la técnica anterior, nivelan los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o en una forma modificada y comprenden los compuestos de acuerdo con la invención en una forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta son adecuadas • para administración oral, tales, por ejemplo, tabletas (no cubiertas, o tabletas cubiertas, por ejemplo, cubiertas con un resistente al jugo gástrico o disueltas en una forma retrasada o son insolubles y controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención) , tabletas o películas/obleas, películas/liofilizados o cápsulas que se desintegran rápidamente en la cavidad oral (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o suave), tabletas cubiertas de azúcar, granulos, aglomerados, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración parenteral se puede llevar a cabo yendo directamente al paso de absorción (por ejemplo, intravenosamente, intra-arterialmente, intracardialmente, intraespirialmente, o intralumbarmente) o con la inclusión de una absorción (por ejemplo, intramuscularmente, subcutáneamente, intracutáneamente, percutáneamente, o intraperitonealmente) . Las formas de administración que son adecuadas ,para la administración parenteral son, inter alia , inyección y formulaciones de infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizatos, o polvos estériles . Para las otras rutas de administración, por ejemplo, formas de medicamento por inhalación (inte alia , 4 inhaladores de polvo, nebulizadores) , gotas nasales, soluciones o aspersiones, tabletas, películas/obleas o cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para oído u ojo, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas) , suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches) , leche, pastes, espumas, polvos de rocío, implantes o stents son adecuados . La administración oral o parenteral es preferida, en particular la administración oral. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en las formas de administración mencionadas. Estos se pueden efectuar en una forma conocida per se mezclando con sustancias auxiliares farmacéuticamente adecuadas no tóxicas, inertes. Estas sustancias auxiliares, incluyen in te alia sustancias portadoras (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsificadores y dispersantes o agentes de humectación (por ejemplo, dodecil sulfato de sodio, oleato de polioxisorbitan) , aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), y estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), materiales colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y sabor y/o corregidores del olor. En general, se ha probado ventajosamente en el caso de la administración parenteral que administrar cantidades de aproximadamente 0.001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.001 a 0.5 mg/kg del peso del cuerpo para lograr resultados efectivos. En el caso de administración oral la dosificación es de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg, preferiblemente 0.01 a 20 mg/kg y muy preferiblemente 0.1 a 10 mg/kg del peso del cuerpo. Sin embargo, puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas, y en particular dependiendo del peso corporal, la ruta de administración, el comportamiento individual hacia el compuesto activo, la naturaleza de la formulación y el punto en el tiempo intervalo en el cual la administración toma lugar. De esta forma, en algunos casos, puede ser suficiente manejarse con menos de la cantidad mínima antes mencionada, mientras en otros casos el límite superior mencionado debe excederse. En el caso en donde se administran cantidades relativamente grandes, puede ser aconsejable distribuir éstas en varias dosis individuales a través del día. Los siguientes ejemplos de la modalidad ilustran la invención: Las invenciones no están limitadas a los ejemplos. Los datos en porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos áon porcentajes en peso, a menos que se manifieste lo contrario. Las partes son partes en peso. Las relaciones de solvente, relaciones de dilución y los datos de concentración de líquido/soluciones líquidas en cada caso se relaciones, con el volumen. A. Ejemplos Abreviaturas y Acrónimos ac. solución acuosa cat. Catalítico d día(s) DCl ionización química directa (en MS) DMF Dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido en t. en teoría (rendimiento) El ionización de impacto de electrón (en MS) ESI ionización por electroaspersión (en MS) Et Etilo GC-MS cromatografía de gas-espectrometría de masa acoplada h hora(s) HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento, alta presión conc. Concentrado LC-MS cromatografía liquida- espectrometría de masa acoplada ¡LiHMDS hexametildisilazida de litio min minuto (s) 'MS espectroscopia de masa :MTBE éter ter-butílico de metilo .RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear Rt tiempo de retención (en HPLC) ¡TA temperatura ambiente ,TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano ¡Métodos LC-MS, HPLC y GC-MS 'Método 1: ¡Instrumentos: Plataforma de Micromasa LCZ con Series Agilent 1100 HPCL; ; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 µ, 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 1 1 agua + 0.5 ml de ácido fórmico con potencia al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico con potencia al 50%; gradiente: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; horno:; 50°C; velocidad de flujo: 0.8 ml/min; detección UV: 210 nm.

Método 2: Instrumento: Plataforma de Micromasa LCZ con Series Agilent 1100 HPCL; columna: Thermo HyPURITY Aquastar 3 µ, 50 mm x 2.1 mm; Eluyente A: 1 1 Agua + 0.5 ml de ácido fórmico con potencia al 50%, Eluyente B: 1 1 Acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico con potencia al 50%; Gradiente: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 100% A -> 2.9 min 30% A -> 3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; horno: 50°C; velocidad de flujo: 0.8 ml/min; Detección UV: 210 nm. Método 3: Instrumento: Micromasa Quattro LCZ con Series Agilent 1100 HPLC; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 1 1 Agua + 0.5 ml ácido fórmico con potencia al 50%, Eluyente B: 1 1 Acetonitrilo + 0.5 ml ácido fórmico con potencia al 50%; Gradiente: 0.0 min 90% A - > 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; velocidad de flujo: 0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno: 50<0>C; Detección UV: 208-400 nm. Método 4 : Tipo de Aparato MS : Micromasa ZQ; aparato tipo HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercurio 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 1 1 Agua + 0.5 ml ácido fórmico con potencia al 50%, Eluyente B: 1 1 Acetonitrilo + 0.5 ml ácido fórmico con potencia al 50%; Gradiente: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; velocidad de flujo: 0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno: 50°C; Detección UV: 210 nm. Método 5: Aparato tipo MS : Micromasa ZQ; Aparato tipo HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercurio 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 1 1 Agua + 0.5 ml ácido fórmico con potencia al 50%, Eluyente B: 1 1 de Acetonitrilo + 0.5 ml ácido fórmico con potencia al 50%; Gradiente: 0.0 min 90% A - > 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; velocidad de flujo: 0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; horno: 50°C; Detección UV: 210 nm. Método 6 : Instrumento: HP 1100 con Detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 µm; Eluyente A: 5 ml HC104 (70% de potencia) / 1 Agua, Eluyente B: Acetonitrilo; Gradiente:; 0 min 2% B -> 0.5 min 2% B -> 4.5 min 90% B -> 6.5 min 90% B' -> 6.7 min 2% B -> 7.5 min 2% B; velocidad de flujo: 0.75 ml/min; temperatura de columna: 30°C; Detección UV: 210 nm. Método 7 : Instrumento: Micromasa GCT, GC6890; columna: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 µm x 0.25 µm; velocidad de flujo constante con Helio: 0.88 ml/min; horno: 60°C; entrada: 250°C; Gradiente: 6°°C (0.30 min mantenido), 50°C/min -> 120°C, 16°C/min -> 25°°C, 30°C/min -> 300°C (1.7 min mantenido) . ¡Método 8: Instrumento MS : Waters ZQ 2000; Instrumento HPLC: Agilent 1100, 2-circuito de columna; auto-muestreador: HTC PAL; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 µm; Eluyente A: Agua + 0.'1% ácido fórmico, Eluyente B: Acetonitrilo + 0.1% ácido fórmico; Gradiente: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 95% A -> 1.8 min 25% A -> 1.9 min 10% A -> 2.0 min 5% A -> 3.2 min 5% A -> 3.21 min 100% A -> 3.35 min 100% A; horno: 40°C; velocidad de flujo: 3.0 ml/min; Detección UV: 210 nm. Compuestos de partida e intermediarios : ' Ejemplo IA 2-Hidracino-4-metilpiridina Se introdujeron inicialmente 3.33 g (30.0 mmoles) 2-fluoro-4-metilpiridina en 40 ml de 2-etoxietanol, se agregaron1 14.6 ml (15.0 g, 300 mmoles) de hidrato de hidracinai a la solución y la mezcla se agitó en ebullición (150°C temperatura de baño) durante 16 h. La solución de reacción se concentró en un evaporador giratorio, el residuo se introdujo en 100 ml agua y con la mezcla se extrajo con acetato de| etilo (tres veces con 100 ml cada una) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo obtenido se secó al vacío. Rendimiento: 1.90 g (51% en t J H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 7.83 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.38 (d, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 2.17 (s, 3H) 'LC-MS (Método 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos) : m/z = 124 [M+H]4!. Ejemplo 2A ¡Éster etílico de ácido 3-Hidroxi-2-piridin-3-il-acrílico Se introdujeron 1.65 g (10.0 mmoles) de éster etílico dé ácido 3-piridilacético en 20 ml de tolueno anhidro bajo argó;n. Se agregaron 410 mg (10.3 mmoles) de suspensión de hidruro de sodio (60% potencia en aceite de parafina) y se agregaron1 130 mg (0.50 mmoles) 18-corona-6 en porciones a la solución ¡y la mezcla se agitó a TA durante 30 minutos, y después 85°C (temperatura de baño) durante 30 minutos.

Después de este tiempo, la mezcla se enfrió y se agregaron por goteo :1.48 g (20.0 mol) de éster etílico de ácido fórmico a aproximadamente 20 °C. La mezcla se agitó primero a TA durante 60 min, y después 60 min a 90°C (temperatura de baño) . Después de enfriar, las soluciones de reacción se introdujeron en aprox. 50 ml de solución de cloruro de amonio saturado y se extrajeron con acetato de etilo (cinco veces con 40 m¡l cada una) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml solución de cloruro de amonio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El sólido obtenido se lavó con pentano y se secó al vacío. 'Rendimiento: 1.3 g (67% en t.) JH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 11.38 (br. s, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.39 (dd, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.35 (dd, 1H),,4.12 (q, 2H) , 1.97 (t, 3H) . ¡MS (DCl): m/z = 194 [M+H]P Ejemplo 3A 'Ester etílico de ácido 2-Piridin-3-il-3- (piridin-2-ilhidrazono) propiónico Se disolvieron 2.90 g (15.0 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A y 1.72 g (15.8 mmoles) de 2-Piridilhidracina en 75 ml Etanol y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 d. La mezcla de reacción se liberó del solvente en un evaporador giratorio y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice 60 (Fase móvil: cloruro de metileno - > cloruro de metileno/Metanol 10:1 - cloruro de metileno/Metanol 2:1). Las fracciones del producto se combinaron y el solvente se removió mediante un evaporador giratorio. Después del secar al vacío, se obtuvieron 3.95 g (93% en t.) del compuesto del título. LC-MS (Método 2): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]P Ejemplo 4A ( 6-Brompiridin-3-il) metanol Se introdujeron inicialmente 1.34 ml (1.34 mmoles) de una solución de 1 M Hidruro aluminio-litio en THF en 5 ml de THF seco bajo argón, y una solución de 500 mg (2.69 mmoles) de 6-Bromo-3-piridincarbaldehído en 3 ml de THF seco se agregó por goteo a 0°C. La mezcla subsiguientemente se agitó a TA durante 1 h, y después se agregaron 25 ml de acetato de etilo, mientras se enfriaba en un baño helado, y la hidrólisis se llevó a cabo lentamente^ con 50 ml solución de bicarbonato de sodio saturada. 'La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres ve es con 20 ml cada una) . Las fases orgánicas combinadas1 se lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en un evaporador giratorio. Después de la remoción de los residuos de solvente al vacío se obtuvieron 375 mg (74 % en t.) del compuesto del título. LC-MS (Método 3): R, = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z 189 [M+H] Ejemplo 5A ' ( 6-Cloro-5-metilpiridina-3-il) metanol El compuesto del título se obtuvo mediante la reacción ' de 3.11 g (20.0 mmoles) de 6-cloro-5-metilnicoitinaldehído [preparación descrita en DE 4429465-A1, Ejemplo 7¡] con 1.51 g (40.0 mmoles) de borohidruro de sodio en 30 ml ¡agua y la subsiguiente extracción de la fase acuosa con cloruro de metileno. El producto obtenido después de la remoción ¡del solvente en un evaporador giratorio se secó al vacío y además se utilizó directamente. I Ejemplo 6A 2-Bromo-5- (clorometil) piridina Se introdujeron inicialmente 3.69 g (19.7 mmoles) del compuesto del Ejemplo 4A en un recipiente de reacción bajo argón y se agregaron 25 ml de cloruro de tionilo por goteo a -60°C (temperatura de baño). La mezcla de reacción se agitó a -60°C durante 1 h. Esta se concentró a TA en un evaporador giratorio, y se agregaron al residuo 50 ml de solución de bicarbonato de sodio saturada y 50 ml acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (cuatro veces con 25 ml cada vez). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, el solvente se removió mediante un evaporador giratorio y el residuo se secó al vacío. Rendimiento: 3.71 g (91% en t.) LC-MS (Método 1 ) : Rt = 3 . 28 min ; MS ( ESIpos ) : m/ z = 208 [M+H] P Ejemplo 7A 2-cloro-5-clorometil-3-metilpiridina La preparación se llevó a cabo analógicamente al Ejemplo 6A a partir de 1.00 g (6.35 mmoles) (6-cloro-5-metilpiridin-3-il) metanol y 5 ml de cloruro de tionilo. Se obtuvieron 1.26 g del compuesto del título, el cual se hizo reaccionar sin purificación adicional. LC-MS (Método 4): R, = 1.92 min; MS (ESIpos) : m/z = 176 [M]+- Ejemplo 8A ( 6-Brompiridin-3-il) acetonitrilo 'Se introdujeron inicialmente 3.75 g (18.2 mmoles) del compuesto del Ejemplo 6A en 20 ml de DMF, 979 mg (20.0 mmoles) de cianuro de sodio se agregaron y la mezcla se agitó a TA durante 2 d. La mezcla de reacción se introdujo en una mezcla de 250 ml solución de cloruro de sodio saturada y 200 ml acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces con 100 ml cada una) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron y el residuo se secó al vacío. El producto obtenido en esta forma se hizo reaccionar sin purificación adicional. Rendimiento: 3.23 g (90% en t.) LC-MS (Método 3) : R, = 1.46 min; MS (ESIpos) : m/z = 197 [M+H]P Ejemplo 9A '6-cloro-5-metilpiridina-3-il) acetonitrilo La síntesis se llevó a cabo analógicamente al Ejemplo 8A a partir de 1.26 g (7.14 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7A. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice 60 (Fase móvil: cloruro de metileno -> cloruro de metileno/Metanol 50:1). Rendimiento: 215 mg (18% en t.) LC-MS (Método 1) : R, = 2.95 min; MS (ESIpos) : m/z = 167 [M+H]P Ejemplo 10A Ester etílico de ácido ¡2-Cloropiridin-3-il) acético iSe agregaron 22.0 g (144 mmoles) de (6-Cloropiridin-3-il) acetonitrilo a una mezcla de 270 ml de etanol y 101 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se agregó lentamente por goteo, con agitación, a una mezcla de 350 g de Bicarbonato de sodio y 1 litro de agua. La fase acuosa se¡ extrajo con cloruro de metileno (cinco veces con 400 ml cada vez) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se liberaron del solvente ¡en un evaporador giratorio. Se obtuvieron 23.1 g (80% en 't.) del compuesto del título, el cual se hizo reaccionar sin purificación adicional. PH-RMN (400 MHz, DMS0d6) : d = 8.32 (d, 1H) , 7.78 (dd, 1H), 1 7.49 (d, 1H) , 4.10 (q, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 1.19 (t, 3H) . ' LC-MS (Método 3): R, = 1.91 min; MS (ESIpos) : m/z = 200 [M+H]P Los compuestos enumerados en la Tabla 1 se obtuvieron en una forma análoga al Ejemplo 10A a partir de los eductos correspondientes: Tabla 1 ¡Ejemplo 13A I Éster etílico de ácido ( 5-Brompiridin-3-il) acético Se introdujeron inicialmente 1.00 g (4.63 mmoles) de ácido ( 5-Brompir idin- 3-i 1 ) acét ico en 20 ml de etanpl, se agregaron 2 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se agitó bajo reflujo durante la noche. La solución de reacción se introdujo en una mezcla de 100 ml solución de bicarbonato de sodio saturada ' y 100 ml acetato de etilo con agitación, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces con 50 ml cada vez) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron y el residuo se liberó de los residuos de solvente durante la noche al vacío . Rendimiento: 1.06 g (94% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 8.61 (d, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.01 (dd, 1H), 4.10 (q, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 1.20 (t, 3H) . 'LC-MS (Método 5): R, = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]P Ejemplo 14A ¡Éster etílico de ácido 2- ( 6-Brompiridin-3-il) -3- (dimetilamino) acrílico 'Se disolvieron 1.30 g (2.98 mmoles) del compuesto del Ejemplo 1 IA en 6 ml dimet il formamida-dietilacetal y la mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador giratorio y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice 60 (Fase móvil: Ciciohexano -> ciclohexano/aceta to de etilo 1:3) . •Rendimiento: 854 mg (96% en t.) *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.11 (d, 1H), 7.61 (s, ' 1H) , 7.54 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.01 (q, 2H), 2.70 (br. s, 6H), 1.12 (t, 3H) . MS (DCl, NH3) : m/z = 316 [M+NH4]+ LC-MS (Método 4) : R, = 1.88 min; MS (ESIpos) : m/z = 299 [M+H]P Los compuestos enumerados en la Tabla 2 se prepararon analógicamente al Ejemplo 14A a partir de los eductos correspondientes: Tabla 2 Ejemplo 18A Éster etílico de ácido 3-Oxo-2-piridin-3-il-butanoico 'Se introdujeron inicialmente bajo argón 500 mg (3.0 mmoles) de 3-acetato de etil-piridina en 5 ml de THF anhidro, y una solución de Hexametildisilazida de litio (6.7 ml, 1 M en THF) se agregó por goteo a -78°C. Después de 15 minutos, la mezcla se calentó a 0°C, subsiguientemente se agitó durante 1 h y se volvió a enfriar a -78°C. Después de la adición de 340 mg (3.3 mmoles) de anhídrido acético, la mezcla se ¡ agitó a TA durante 36 horas. Se agregó solución de cloruro dé amonio acuosa, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno, • y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. Se obtuvieron 488 mg del compuesto i del título, que se hizo reaccionar sin purificación adicional con una pureza del 70%. ; LC-MS (Método 1 ) : R, = 2 . 24 min ; MS ( ESIpos ) : m/ z = 208 [M+H] P Ejemplo 19A (5-Metilpiridin-3-il) acetonitrilo La preparación del compuesto del título se describe en DE 2 854 210-C2 (Tabla 2, Ejemplo 37). Ejemplo 20A Éster etílico de ácido 5- (cianometil) piridin-2-carboxílico 'Se introdujeron inicialmente 10.5 g (52.6 mmoles) éster etílico de ácido 5- ( Cloromet i lo ) pi ridin-2 -carboxí 1 ico [Preparación de acuerdo con H. Barth y otros, L i ebi gs Ann . Ch em . 1981, 2164-2179] en 75 ml de DMF anhidra y se agregaron en porciones a TA 2.58 g (52.6 mmoles) de cianuro de sodio en el curso de 3 horas. La mezcla después se introdujo en 500 ml solución de cloruro de amonio saturado y con cloruro de metileno (cuatro veces con 100 ml cada vez) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Fase móvil: ciclohexáno -> ciclohexano/aceta to de etilo 1:4) . Se obtuvieron 3.80 g (38% en t.) del compuesto del título . XH-RMN (300 MHz, DMSOd6) : d = 8.69 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.24 (s, 2H) , 1.34 (t, 3H) . LC-MS (Método 3) : R, = 1.45 min; MS (ESIpos) : m/z = 191 [M+H]P Los compuestos enumerados en la Tabla 3 se obtuvieron en una forma análoga al Ejemplo 10A a partir de los eductos correspondientes: 'Tabla 3 Ejemplo 23A Ester etílico de ácido ( -Metilpiridin-3-il) acético La Síntesis del compuesto del título se llevó analógicamente al Ejemplo 13 A de 200 mg (1.32 mmoles) de ácido (4-metilpiridin-3-il) acético. Rendimiento: 235 mg (99% en t.) XH-RMN (300 MHz, DMSOd6) : d = 8.32 (d, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.20 (dd, 1H) , 4.08 (q, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.18 (t, 3H) . LC-MS (Método 1): Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H; Ejemplo 24A Éster etílico de ácido ( 6-Metilpiridin-3-il) acético La Síntesis del compuesto del título se llevó analógicamente al Ejemplo 13A de 493 mg (3.26 mmoles) de ácido ( 6-metilpiridin-3-il) acético [preparación: N. Sperber y otros, J. Am. Chem. Soc. 81, 704-709 (1959)].

Rendimiento: 580 mg (99% en t J XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.32 (d, lH) , 7.57 (dd, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 4.08 (q, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.18 (t, 3H) . LC-MS (Método 1): Rl = 1.85 min; MS (ESIpos) : m/z = 180 [M+H]P Los compuestos enumerados en la Tabla 4 se prepararon analógicamente al Ejemplo 14A a partir de los eductos correspondientes : Tabla 4 Los compuestos enumerados en la Tabla 5 se obtuvieron analógicamente al Ejemplo ÍA a partir de 2-cloropiridinas correspondientes. En lugar de desarrollarse según el Ejemplo ÍA, la solución de reacción se concentró aquí y el residuo se agitó con una mezcla de éter dietílico y cloruro de metileno. El clorhidrato de hidracina cristalina en exceso se filtró, el filtrado se concentró y se secó al vacío y 'el producto se hizo reaccionar sin purificación adicional . Tabla 5 Ejemplo 33A Nitrilo de ácido 2-Hidracino-isonicotínico iSe introdujeron inicialmente 20.0 g (144 mmoles) d-e nitrilo de ácido 2 -clor i sonicot inico en 150 ml dé 1-Butanol, se agregaron 303 ml (303 mmoles) de una solución de 1 M de hidrato de hidracina en THF y la mezcla se calentó (110°C temperatura de baño) durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó1 por medio de cromatografía de vaporización ins t ant árjiea sobre gel de sílice (Fase móvil: cloruro de met i léno/met anol 10:1) . .Rendimiento: 9.48 g (49% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.15 (d, 1H), 8.05 (s,! 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.30 (s, 2H) . ! ^LC-MS (Método 1) : R, = 0.52 min; MS (ESIpos) : m/z = 135 [M+H]P Ejemplo 3 A ;6-Hidracinopiridin-3-il) metanol Se calentaron a reflujo 20.0 g (139 mmoles) de ( 6-CÍLorpi r idin-3- i 1 ) me t anol en 400 ml de un solución1 de hidrato de hidracina acuosa con 35% de potencial La mezcla se concentró, se agregó tolueno, la mezcla se volvió a concentrar y el residuo se agitó con una mezcla de cloruro de metileno, metanol y éter dietílico. El residuo cristalino (clorhidrato de hidrajcina) se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se secó al vacío. 'Rendimiento: 19.3 g (99% en t.) ^H-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 7.91 (d, 1H), 7.40 (dd1, 1H) , 7.29 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.93 (s, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.14 (s, 2H) . |LC-MS (Método 1) : R, = 0.50 min; MS (ESIpos) : m/z = 14b [M + H]P ¡Ejemplo 35A iBenzofenon- ( 4-metoxipiridin-2-il) hidrazona Se calentaron 500 mg (3.48 mmoles) de 2-cloro-4-metoxipiridina, 752 mg (3.83 mmoles) benzofenona hidrazona, 469 mg (4'.88 mmoles) de ter-butilato de sodio, 15.6 mg (0.07 mmoles) dé acetato de paladio(II), 21.2 mg (0.17 mmoles) de Ácido fenilborónico y 43.4 mg (0.07 mmoles) de 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo racémico en tolueno desgasifi ado a 90°C durante la noche bajo argón. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vació en agua, la fase acuosa se1 extrajo varias veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de . HPLC de preparación (columna RP18; fase móvil: gradiente : de acetonitrilo/agua). ; Rendimiento : 872 mg (83% en t.) ^H-RMN (400 MHz, DMS0d6) : d = 10.8 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 7.70-7.64 (m, 5H) , 7.50-7.38 (m, 5H) , 6.94 (d, 1H) , 6.78 (dd, 1H) , 3.92 (s, 3H) . LC-MS (Método 3) : Rt = 1.70 min; MS (ESIpos) : m/z 304 [M+H]P Ejemplo 36A 2-Hidracino-4-metoxipiridina Se calentaron 850 mg (2.80 mmoles) del compuesto del Ejemplo 35A en ácido clorhídrico concentrado durante la noche a 65°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lavó con cloruro de metileno y se concentró. Se obtuvieron 470 mg del producto crudo como clorhidrato. Se agitaron 250 mg del mismo con tris (2-aminoetil) amina enlazada al polímero en cloruro de metileno durante la noche a TA. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 170 mg (39% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 7.78 (d, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 6.25 (d, 1H), 6.15 (dd, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) . LC-MS (Método 1) : Rt = 0.89 min; MS (ESIpos) : m/z = 140 [M+H]P Ejemplo 37A '3- (Clorometil) -2-metilpiridina ;Se introdujeron inicialmente 1.00 g (8.12 mmoles) 3- (Hidroximetil) -2-metilpiridina en el recipiente de reacción y se agregaron lentamente 5.9 ml (81.2 mmoles) de cloruro de I tionilo. La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 3 h. Esta ' se concentró, se agregó solución de bicarbonato de sodio saturada y la mezcla se extrajo varias veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. ¡Rendimiento: 0.98 g (85% en t.) 'GC-MS (Método 7): R, = 4.85 min; MS (EIpos) : m/z = 141 [M]P ¡Ejemplo 38A . (2-Metilpiridin-3-il) acetonitrilo Se introdujeron inicialmente 970 mg (6.85 mmoles) del compu sto del Ejemplo 37A en 10 ml DMF, se agregaron 336 mg (6.85 mmoles) de cianuro de sodio y la mezcla se agitó durante la noche a 45°C. La mezcla de reacción se introdujo en 75 ml ' de solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice Fase móvil: cloruro de metileno/Metanol 20:1). Rendimiento: 795 mg (88% en t.) GC-MS (Método 7): R, = 6.14 min; MS (EIpos): m/z = 132 [M]p Ejemplo 39A Éster etílico de ácido (2-Metilpiridin-3-il) acético Se introdujeron inicialmente 790 mg (5.98 mmoles) del compuesto del Ejemplo 38A en 10 ml de etanol, se agregaron lentamente 4 ml ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. Después del enfriamiento La mezcla se neutralizó con 6.00 g de bicarbonato de sodio y solución de bicarbonato de sodio saturada.' La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo,1 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato dei sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se hizo reaccionar sin purificación adicional. Rendimiento: 614 mg (57% en t.) *H-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 8.34 (dd, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , ¡7.18 (dd, 1H) , 4.10 (q, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.18 ;(t, 3H) . ¡LC-MS (Método 1): Rt = 1.84 min; MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H ] J Ejemplo 40A Ester etílico de ácido ( 6-Trifluorometilpiridin-3-il) -acétic'o Se introdujeron inicialmente 4.23 g (20.6 mmoles) ácido (6-Trifluorometilpiridin-3-il) acético [obtenible de [6- (trifluor^etilo) -piridin-3-il] metanol analógicamente a la secuencia ¡de reacción de los Ejemplos 37A, 38A y 41] bajo argón en ¡200 ml de etano, se agregaron 0.2 ml de ácido sulfúrico : concentrado y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 h.. Después del enfriamiento La solución de reacción se concentró, el residuo se absorbió en acetato de I etilo y la mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase acuosa se volvió a extraer varias veces con • acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secarón sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (Fase móvil: Gradiente ciciohexano - > ciclohexano/acetato de etilo 1:1) . Rendimiento: 3.24 g (67% en t.) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.69 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 4.13 (q, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 1.21 (t, 3H) . LC-MS (Método 3) : R, = 2.12 min; MS (ESIpos) : m/z = 234 [M+H]P Ejemplo 41A Éster etílico de ácido 3-Hidroxi-2- (6-trifluormétilpiridina-3-il) - acrílico Se introdujeron inicialmente 3.46 g (14.8 mmoles) del compuesto del Ejemplo 40A bajo argón en 50 ml de tolueno anhidro, se agregaron 712 mg (17.8 mmoles) de Suspensión de hidruro de sodio (60%de potencia en parafina) en porciones, y la mezcla se agitó a TA por 1 h y después a 80°C por 20 min. Después del enfriamiento se agregó por goteo 392 mg (1.48 4 mmoles) de' 18-corona-6 y después, mientras se enfriaba con hielo, 2.20 g (29.7 mol) éster etílico de ácido fórmico. La mezcla se agitó primero a TA 1 h a 0°C, después 1 h a TA. Una mezcla de 100 ml de acetato de etilo y 150 ml de 0.1 M de ácido clorhídrico se agregaron, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo, y las fases , orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (Fase móvil: gradiente de ciclohexano/acetato de etilo) . Rendimiento: 3.9 g (100% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 11.8 (s, 1H) , 8.70 (d, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 1.21 (t, 3H) . Ejemplo 42A Éster etílico de ácido 3- (Dimetilamino) -2-piridin-3-il-acrílíco Se calentaron 37.4 g (226 mmoles) de éster etílico de ácido piridin-3-acético en 100 g (679 mmoles) de dimetilformamida-dietil acetal durante la noche a 100°C.

Después del enfriamiento la mezcla se concentró y el residuo se volvió; a purificar por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (Fase móvil: gradiente ciclohexario/acetato de etilo 1:1 - > acetato de etilo/Etanol 9:1). El producto obtenido se sometió a purificación fina por destilación al vacío (1 mbar, 200°C temperatura de baño). ¡Rendimiento: 35.0 g (70% en t.) ^H-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 8.37 (dd, 1H) , 8.31 (dd, 1H), '7.59 (s, 1H) , 7.51 (dt, 1H) , 7.29 (ddd, 1H) , 4.00 (q, 2H) , 2¡.67 (s, 6H) , 1.11 (t, 3H) . LC-MS (Método 1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 221 [M+H]P ¡Ejemplo 43A Éster etílico de ácido 3- (dimetilamino) -2- (2-metilpiridina-3-il) -acrílico Se calentaron 600 mg (3.35 mmoles) del compuesto del Ejemplo 39A en 1.7 ml (10.0 mmoles) de dimetilformamida-dietil abetal durante la noche a 100°C. Después del enfriamiento la mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna RP18; Fase móvil: gradiente de acetonitri¡lo/agua) . Rendimiento: 619 mg (79% en t.) :?H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.30 (dd, 1H) , 7.54 (s, 1H), J . 38 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H) , 4.05-3.92 (m, 2H) , 2.62 (s, 6H), 2.30 (s, 3H) , 1.08 (t, 3H) . LC-MS (Método 1): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]P ¡Ejemplos de modalidades ¡Ejemplo 1 !4-Piridin-3-il-2-pirimidin-2-il-l, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona ¡Se introdujeron inicialmente 193 mg (1 mmoles) del compuesto1 del Ejemplo 2A y 116 mg (1.05 mmoles) 2- i hidrazinopirimidina en 2 ml Etanol anhidro bajo argón y la mezcla se¡ agitó a TA durante 20 h. Se agregaron 40 mg (1 mmoles) dé suspensión de hidruro de sodio (60% de potencia en aceite de parafina) en porciones, se desarrolló un empañamiehto significativo de la solución de reacción. La mezcla s bsiguientemente se agitó a TA durante 10 min.

Después sé agregó 1 ml de ÍM de ácido clorhídrico a la mezcla de reac ión oscura, y se separó un precipitado. El precipitado se filtró con succión y el residuo se lavó con agua (2 x 1 ml) y se secó al vacío. Se obtuvieron 173 mg (72% en t.) del, compuesto del título. J4-RMN (300 MHz, DMSOd6) : d = 12.8 (br. s, 1H) , 9.04 (d, 1H), 8.92 (d, 2H) , 8.38 (m, 2H) , 8.19 (d, 1H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.42 ,(dd, 1H) . LC-MS (Método 5): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos) : m/z = 240 [M+H]+^ Ejemplo 2 2- (4-Metilpiridin-2-il)-4-piridin-3-il-l,2-dihidro- 3H-pirazol-3-ona Se disolvieron 1.53 g (7.90 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A y 2.92 g (23.7 mmoles) del compuesto del Ejemplo ÍA en 2 ml etanol anhidro bajo argón y la mezcla se agitó a TA¡ durante 16 h. Se agregaron 537 mg (7.90 mmoles) de Etanolato de sodio, la solución de reacción se hizo roja oscura en color. La solución subsiguientemente se agitó a TA durante 30 minutos y se agregaron 7.9 ml ÍM Ácido clorhídrico. La solución se concentró parcialmente, y se separó un precipitado. Este se filtró, se lavó con agua (dos veces con 5 ml cada vez) y con MTBE (5 ml) y se secó al vacío. Se' obtuvieron 435 mg (22% en t.) del compuesto del título. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.06 (d, 1H) , 8.35 (m, 3H), 8.20 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 2.45 (s, 3H) . LC-MS (Método 5): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]P Ejemplo 3 4-Piridin-3-il-2-[5- (trifluorometil) piridin-2-il] - 1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona El compuesto se preparó analógicamente al Ejemplo 2 de 580 mg (3.00 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A y 558 mg (3.00 mmoles) 2-hidrazino-5- (trifluorometil) piridina . Rendimiento: 55 mg (6% en t.) HPLC (Método 6): Rt= 3.7 min. MS (ESIpos) : m/z = 307 [M+H]+ 1H-RMN (del aducto de etanol) (300 MHz, DMSOd6) : d = 13.3 (s, 1H) , 9.14 (d, 1H) , 8.86 (d, 1H) , 8.66 (d, 1H) , 8.60 (s, 1H), 8'.31-8.41 (m, 3H) , 7.40 (dd, 1H) , 4.36 (s, 1H) , 3.45 (q, 2H) , 1.05 (t, 3H) . Ejemplo 4 pster ter-butílico de ácido 2- (5-oxo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH-pirazol-l-il) isonicotínico El compuesto se preparó analógicamente al Ejemplo 2 de 500 mg (2.59 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A y 662 mg (2.85 mmoles) éster ter-butílico de ácido 2 -Hidra z ino- 5 - i sonicot ínico . Se obtuvieron 288 mg (¡33% en t.) del compuesto del título como un sólido amarillo. ,]-H-RMN (300 MHz, CDC13) : d = 12.7 (br. s, 1H), 8.97 (d, 1H) , 8.47-8.41 (m, 3H), 8.03 (dt, 1H), 7.91 (s, 1H) , 7.76 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 1.64 (s, 9H) . LC-MS (Método 5) : Rt = 1.75 min; MS (ESIpos) : m/z = 339 [M+H]P Ejemplo 5 -Piridin- 3 -i 1-2- [4- (trif luorometil) piridin-2-il] 1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona ¡El compuesto se preparó analógicamente al Ejemplo 2 de 18 mg (0.09 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2A y 18 mg (0.10 mmoles) 2 -hidra z ino-4 - ( tri fluoromet i 1 ) pi idin [R. A. Evans, C. entrup, J.

Chem. So>c. Chem. Commun. 15, 1062-1064 (1992)] . Se obtuvieron 11.7 mg (41% en t.) del compuesto del título como un sólido amarillo. |XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d = 12.6 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H) , 8.53 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.25 (s, 1H),¡ 8.01 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (dd¡, 1H) . LC-MS (Método 5) : R, = 1.50 min; MS (ESIpos) : m/z = 307 [M+H]P ¡Ejemplo 6 2-Piridin-2-il-4-piridin-3-il-l,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se introdujeron inicialmente 3.95 g (13.9 mmoles) del compuesto del Ejemplo 3 A en 80 ml etanol anhidro bajo argón y se agregaron 945 mg (13.9 mmoles) de etanolato de sodio en porciones a TA . Después de agitar durante 30 min, se agregaron 13.9 ml de ÍM de ácido clorhídrico. El precipitado el cual se separó se filtró con succión, se lavó con etanol frió (20, ml) y con agua (dos veces con 20 ml cada vez) y se secó al vacío. Se obtuvieron 2.80 g (85% en t.) del compuesto del título. 'XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d - 13.5 (br. s, 1H) , 8.97 (d, 1H) , 8.44 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.05-7.91 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H) . ;HPLC (Método 6) : Rt = 3.00 min. MS (DCl) : m/z = 239 [M+H]P Ejemplo 7 i 4- (6-clorpiridin-3-il) -2-piridin-2-il-l, 2-dihidro-3H-pirazolr-3-ona Se agitaron 5.06 g (19.9 mmoles) del compuesto¡ del Ejemplo 16A y 4.34 g (39.7 mmoles) 2-hidrazino¡piridina en 100 ml Ácido acético glacial por 2 h a TA . La mezcla se concentró, el residuo se absorbió , en 300 ml acetato de etilo y la mezcla se lavó con, solución de bicarbonato de sodio saturada (dos veces con 100 ml cada vez) . La fase orgánica se i secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se absorbió en 100 ml etanol, ; se agregaron 1.49 g (21.9 mmoles) de etanolató de sodio en porciones, mientras se enfriaba en un ba¡ño helado, y la mezcla subsiguientemente se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregaron 22 ml ÍM de ácido¡ clorhídrico a la solución de reacción a 0°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos ¡más. El precipitado formado se filtró con succión ? se lavó con etanol frío. Después del secado al vació se obtuvieron 3.18 g (59% en t.) del compuesto del título. 7H-RMN (300 MHz, DMSOdg): d = 8.93 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H) , 7.36; (dd, 1H) . LC-MS (Método 3): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m/z = 273' [M+H]P Los ejemplos enumerados en la Tabla 6 se obtuvieron analógicamente al Ejemplo 7 de los eductos correspondientes : I ¡Tabla 6 Ejemplo 11 5- [2- (4-Metilpiridin-2-il) -3-OXO-2, 3-dihidro-lH-pirazol-4-il] piridin-2-carbonitrilo Se introdujeron inicialmente 100 mg (0.35 mmoles) del compuesto del Ejemplo 8, 81.9 mg (0.70 mmoles) de cianuro de cinc y 40.3 mg (0.03 mmoles) de Tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0 ) bajo argón en 4 ml de DMF anhidro y la mezcla de reacción se agitó a 190°C durante 90 minutos bajo irradiación microondas (aparato en modo individual Explorer de CEM) . La mezcla de reacción se filtró con succión sobre harina fósil, el residuo se enjuagó con DMF y el filtrado se concentró en un evaporador giratorio. El residuo obtenido en esta forma se cromatografió a través de HPLC preparativa (columna: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 µm; Gradiente: acetonitrilo/agua + 0.2% de TFA 10:90 -> 95:5). El sólido obtenido de las fracciones del producto combinadas se lavó con 6 ml cloruro de metileno, se filtró y se secó al vacío. Rendimiento: 7 mg (7% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.23 (d, 1H) , 8.55 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 2.47 (s, 3H) . LC-MS (Método 3) : Rt = 2.01 min; MS (ESIpos) : m/z = 278 [M+H]P Ejemplo 12 5- (3-Oxo-2-piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-pirazol-4-il) piridin-2-carbonitrilo La preparación se llevó analógicamente al Ejemplo 11 de 100 mg (0.37 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7. Rendimiento: 12 mg (12% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.27 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.50 (m, 2H) , 8.35 (d, 1H) , 8.08 (dd, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.38 (dd, 1H) . LC-MS (Método 3): Rt = 1.70 min; MS (ESIpos) : m/z = 264 [M+H]P Ejemplo 13 4- (5-Brompiridin-3 -il) -2-piridin-2-il-l, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona La Síntesis del compuesto del título se llevó analógicamente al Ejemplo 7 de 1.40 g (3.50 mmoles) del compuesto ¡del Ejemplo 17A. .Rendimiento: 345 mg (31% en t.) ¡LC-MS (Método 5) : R, = 2.24 min; MS (ESIpos) : m/z = 319[M+H]P. ¡Ejemplo 14 ,5- (3-Oxo-2-piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-pirazol-4-il) nicotinonitrilo La preparación se llevó analógicamente al Ejemplo 11 de 50 mg (0.16 mmoles) del compuesto del E j emplo 1¡ 3. ¡Rendimiento: 20 mg (48% en t.) ^H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = 9.40 (d, 1H), 8.76 (d, ' 1H) , 8.72 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.51 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H) . LC-MS (Método 3) : Rt = 1.65 min; MS (ESIpos) : m/z = 264 [M+H]P ¡Ejemplo 15 ¡5-Metil-2-piridin-2-il-4-piridin-3-il-l, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona iSe agregaron 22 µl de ácido acético glacial a una solución de 58 mg (0.28 mmoles) del compuesto del Ejemplo 18A y 34 mg (Ó.31 mmoles) 2-hidrazinopiridina en 0.4 ml de etanol absoluto ¡y la mezcla se agitó durante la noche a TA. Se agregaron' 19 mg de etilato de sodio, y la mezcla subsiguientemente se agitó a TA durante 30 minutos y después se neutralizó con ÍN de ácido clorhídrico. Después de la I adición dé agua, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y¡ se concentró. El residuo se agitó con éter i diisopropílico y el sólido se filtró con succión. Después del i i secado sej obtuvieron 13.5 mg (19% en t.) del compuesto del título. ¡ PH-RMN (400 MHz, CDC13) : d = 13.28 (br. s, 1H) , 8.83 (s, ¡LH) , 8.47 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 7.95- 7.86 (m, 3H) , 7.33 (dd,ilH), 7.18 (t, 1H) , 2.44 (s, 3H) . ¡ LC-MS (Método 1 ) : Rt = 2 . 11 min ; MS ( ESIpos ) : m/ z = 253 [M+H] P Ejemplo 16 4- (6-Hidroxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se calentaron 50.0 mg (0.18 mmoles) del compuesto del Ejemplo 7 y 600 mg (7.74 mmoles) Acetato de amonio a 180°C como una suspensión en 3 ml de ácido acético glacial en un microondas en modo individual (Explorer de CEM) durante 2 h. Después de detectar una conversión completa mediante HPLC analítica, se agregó tolueno y los componentes volátiles se destilaron azeotrópicamente. El residuo se absorbió en agua y el sólido que permaneció se filtró. El polvo ligeramente café subsiguientemente se lavó con agua y después con MTBE. Después del secado, se obtuvieron 39 mg (84% en t.) del compuesto del título. XH-RMN (300 MHz, DMSOd6) : d = 12.7 (br. s, 1H) , 11.58 (br'. s, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 8.32 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.01 (m, 2H) , 7.87 (dd, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 6.39 (d, 1H) . LC-MS (Método 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]}. , Los compuestos enumerados en la Tabla 7 se prepararon analógicamente al Ejemplo 7 a partir de los eductos correspondientes; Tabla 7 [*La purificación del producto crudo a través de HPLC de preparación (columna: YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 µm; gradiente: acetonitrilo/agua + 0.2% de ácido trifluoróacético 10:90 -> 95:5)].

Ejemplo 21 4- [6- (Hidroximetil) piridin-3-il] -2-piridin-2-il-1, 2-dihidrb-3H-pirazol-3-ona Se introdujeron inicialmente en 20 ml Etanol, 73 mg (1.93 mmoles) de borohidruro de sodio y se agregaron a 0°C 115 mg (1.03 mmoles) de cloruro de calcio. El compuesto del Ejemplo 20 (400 mg, 1.29 mmoles) se agregó en porciones y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y a continuación a TA durante 4 horas. Para completar la reacción, se agregaron 73 mg (1.93 mmoles) de borohidruro de sodio más y la mezcla se agitó a TA durante 20 h. La hidrólisis se llevó a cabo con 5 ml de agua y la mezcla se hizo acida con ÍN de ácido clorhídrico. La mezcla después se agitó por 1 h a TA. Se concentró, y el residuo se absorbió en aprox. 16 ml de mezcla de DMSO/agua (1:1) y se purificó en porciones a través de HPCL de preparación (columna: YMC Gel ODS-AQ S-5 / 15 µm; gradiente:' acetonitrilo/agua + 0.2% ácido trifluoroacético 10:90 ? 95:5) . Rendimiento: 332 mg (96% en t . ) XH-RMN (400 MHz, DMSO- (16): d = 9.19 (s, 1H) , 8.71 (d, 1H) , E .64 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.09 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 4.77 (s, 2H) . LC-MS (Método 3) : Rt = 0.65 min; MS (ESIpos) : m/z = 269 [M+H; Ejemplo 22 2-Piridin-2-il-4- ( 6-trifluorometilpiridin-3-il) -1, 2-dihidr¡o-3H-pirazol-3-ona Se disolvieron 261 mg (1.00 mmoles) del compuesto del Ejemplo 41 A y 115 mg (1.05 mmoles) de 2-hidrazinopPridina en 5 ml de etanol anhidro bajo argón y la mezcla se¡ agitó a TA durante 20 h. Se agregaron 68 mg (1.00 mmoles) de etanolato de sodio, la mezcla se agitó a TA durante 30 min y se agregaron 1 ml de ÍM de ácido clorhídrico y un pocf de etanol, y se separó un precipitado. Esto se filtró, sé lavó con un poco de etanol y se secó al vacío. Rendimiento: 180 mg (59% en t.) ^H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.26 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , ¡8.55 (d, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.05 (t, 1H) , 7.87¡ (d, 1H) , 7.37 (dd, 1H) . 'LC-MS (Método 4): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]*.

Ejemplo 23 ¡Clorhidrato de 2- ( 5-Hidroximetil-piridin-2-il ) -4-pir idin- 3-} i 1-1 , 2 -dihidro- 3H-pirazol-3 -ona ,Se disolvieron 4.00 g (18.2 mmoles) del compuesto del Ejemplo 42A, 2.70 g (19.4 mmoles) del compuesto del I Ejemplo 3¡4A y 450 mg (1.94 mmoles) de Ácido alcanfor-10-sulfónico;en 120 ml de etanol anhidro y la mezcla se calentó a reflujo; durante la noche. Después del enfriamiento, el precipitado formado se filtró con succión, se lavó con etanol I y éter dietílico y se suspendió en metanol, se agregó un exceso de 4 N de solución de cloruro ácido en 1,4-dioxano y la mezcla se concentró otra vez. El residuo se agitó con una mezcla de metanol y cloruro de metileno, se filtró con I succión y i se secó. Rendimiento: 3.23 g (66% en t J XH-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 9.36 (s, 1H) , 8.91 (d, 1H), 8.72¡ (s, 1H), 8.61 (d, 1H) , 8.45- 8.43 (m, 1H) , 8.36 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H) , 4.58 (s, 2H) . LC-MS (Método 1): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H] Los compuestos enumerados en la Tabla se prepararon de los eductos correspondientes analógicamente al Ejemplo 23. La purificación del precipitado particular puede llevarse ' a cabo alternativamente por medio de HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua, con o sin la adición de 0.1% de ácido clorhídrioo conc.) Tabla 8 [* el éster etílico de ácido 6-hidracinonicotínico se puede obtener por esterificación de ácido 6-hidracinonJcotínico en etanol analógicamente al Ejemplo 42].

Ejemplo 29 2- (4-Cianopiridin-2-il) -4-piridin-3-il-l, 2-dihidro-3H-pirazol'-3-ona Se agitaron 545 mg (4.06 mmoles) del compuesto del Ejemplo 33A y 1.07 g (4.88 mmoles) del compuesto del Ejemplo 42A 15 ml de ácido acético glacial por 2 h a TA. La mezcla se concentró,, el residuo se absorbió en 300 ml acetato de etilo y la mezcla se lavó varias veces con solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se ¡filtró y se concentró. El residuo se absorbió en 30 ml etanol, se agregaron 1.33 g (4.88 mmoles) de una solución de etanolato de sodio con potencia al 25% en etanol y la mezcla se agitó durante 30 min. Se estableció un pH de 5 mediante la adición de 1 M de ácido clorhídrico y el sólido formado sé filtró con succión, se lavó con éter dietílico y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 890 mg (83% en t.) |XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.01-8.98 (m, 2H) , 8.54 (dd, > 1H) , 8.18 (dt, 1H) , 8.01 (dd, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.39 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H) .

LC-MS (Método 5 ) : Rt = 1 . 13 min ; MS (ESIpos ) : m/z = 264 [M+H] P Ejemplo 30 2- ( 5-Cloropiridin-2-il ) - -piridin- 3-i 1-1 , 2 -dihidro-3H-pirazol-3-ona Se agitaron 250 mg (1.74 mmoles) del compuesto del Ejemplo 30A y 460 mg (2.09 mmoles) del compuesto del Ejemplo 42A en 4 ml Ácido acético glacial por 0.5 h a TA. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la mezcla se lavó varias veces con solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se absorbió én 9 ml etanol, se agregaron a TA 664 mg (2.44 mmoles) se solución de etanolato de sodio al 25% de potencia en etanol y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se estableció un pH de 5 por la adición de ÍM de ácido clorhídrico, la mezcla se agitó durante la noche a TA y el sólido formado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío. ¡Rendimiento: 239 mg (50% en t.) H-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 9.04 (d, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.22 (dt, 1H) , 8.10 (dd, 1H) , 8.00, (s, 1H) , 7.92 (dd, 1H) , 7.20 (dd, 1H) . C-MS (Método 5) : Rt = 1.33 min; MS (ESIpos) : m/z = 273 M + H]P Ejemplo 31 2- (5 -Yodpiridin-2-il) - 4 -pi r idin-3-i 1 - 1 ,2-dihidro-3¡H-pirazol-3-ona La Síntesis del compuesto del título se llevó analógicamente al Ejemplo 30 de 250 mg (1.06 mmoles) del compuesto del Ejemplo 32A y 281 mg (1.28 mmoles) del compuesto del Ejemplo 42A. Rendimiento: 80 mg (21% en t.) ^H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, , 1H) , 8.54-8.46 (m, 1H), 8.40-8.25 (m, 4H), 7.43-7.3¿ (m, 1H) . LC-MS (Método 3) : Rt = 1.44 min; MS (ESIpos) : m/z = 365 [M + H]P Ejemplo 32 2- (5-Brompiridin-2-il) -4-piridin-3-il-1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona La Síntesis del compuesto del título se llevó analógicamente al Ejemplo 30 de 250 mg (1.33 mmoles) del compuesto , del Ejemplo 31A y 351 mg (1.60 mmoles) del compuesto del Ejemplo 42A. Rendimiento: 166 mg (39% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 9.06 (d, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.08 (dd, 1H) , 7.24 (dd, 1H) . LC-MS (Método 5) : Rt = 1.40 min; MS (ESIpos) : m/z = 318 [M+H]P Ejemplo 33 2- (5 -Bromo-4-metilpiridin-2-il) -4-piridin-3-il-1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se agitaron 300 mg 1.49 mmoles del compuesto del Ejemplo 29A y 392 mg (1.78 mmoles) del compuesto del Ejemplo 42 A 36 h a TA en 7 ml de ácido acético glacial. La mezcla se concentró, el residuo de absorbió en acetato de etilo y la mezcla se lavó varias veces con solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se absorbió • en 13 ml de etanol, se agregaron 566 mg (2.08 mmoles) de una solución de etanolato de sodio con 25% de potencia en etanol a TA y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se estableció un pH de 5 mediante la adición de 1 M de ácido clorhídrico, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) . Rendimiento: 55 mg (11% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.41 (s, 1H), 8.99 (d, 1H) , 8.86 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.60 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.03 (dd, 1H), 2.47 (s, 3H) . •LC-MS (Método 3) : Rt = 1.53 min; MS (ESIpos) : m/z = 331 [M + H]P Ejemplo 34 Clorhidrato de 4- (6-Cianopiridin-3-il) -2- (4-metilpirid!in-2-il) -1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona ¿91k Se disolvieron 50 mg (136 µmoles) del compuesto ¡del Ejemplo 24 en 0.6 ml de l-Metilo-2-pirrolidona, y 31.9 mg ; (272 µmoles) de cianuro de cinc y se agregaron 15.7 mg (14 pinoles) de Tetraguis (trifenilfosfino) paladio (0) y la mezcla se calentó en un microondas a 200°C por 30 min. La mezcla de reacción se filtró sobre harina fósil y se eluyó con metano. El filtrado se ajustó a un pH ligeramente ácido mediante Ja adición de 1 M de ácido clorhídrico y el precipitado se filtró y purificó por medio de HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico conc . ) . Rendimiento: 13 mg (31% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMS0d6) : d - 9.25 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.44; (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 2.47 (s, 3H) . ¡LC-MS (Método 4) : Rt = 2.20 min; MS (ESIpos) : m/z = 278 [M+H]P Ejemplo 35 Diclorhidrato de 2- [4- (Aminometil) piridin-2-il] -4-piridin-3-il-l, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se disolvieron 100 mg (380 µmoles) del compuesto del Ejemplo 29 en 10 ml de ácido acético glacial, se agregaron 50.0 mg de Catalizador (10% Paladio sobre carbón) y la mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno bajo presión normal a TA. La mezcla de reacción después se filtró y se concentró y el residuo se purificó por medio de ' HPCL preparativa (columna RP18; fase móvil: Gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) . Rendimiento: 64 mg (49% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 9.38 (s, 1H) , 8.93 (d, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.75 (s, 3H) , 8.64 (d, 1H) , 8.56 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 4.21 (q, 2H) . LC-MS (Método 1) : Rt = 1.39 min; MS (ESIpos) : m/z = 268 [M+H]P Ejemplo 36 Clorhidrato de N- { [2- (5-Oxo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH-!-pirazol-1-il) piridin-4-i1] metilo}butanamida Se disolvieron 80.0 mg (235 µmoles) del compuesto del Ejemplo 35 y 22.8 mg (259 µmoles) de Ácido butírico en 5 i ml de DMF.¡ Se agregaron 119 mg (1.18 mmoles) de Trietilamina y 90.2 mg (470 µmoles) de clorhidrato de l-(3-Dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida, mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción después se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) . Rendimiento: 7 mg (7% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSOd5) : d = 9.33-9.31 (m, 1H) , 8.87 (d, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.61-8.56 (m, 2H) , 8.43 (d, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.96 (dd, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 4.41 (d, 1H) , 2.19 (t, 2H) , 1¡.58 (sexteto, 2H) , 0.90 (t, 3H) . LC-MS (Método 1) : Rt = 2.26 min; MS (ESIpos) : m/z = 338 [M+H]P Ejemplo 37 Clorhidrato de N-Isopropil-N ' -{ [2- (5-oxo-4-piridin-3-il-2,5-dihidro-lH-pirazol-l-il) piridin-4-il] metil }urea ¡Se disolvieron 40.0 mg (470 µmoles) de Isocianatio de isopropilo bajo argón en 5 ml de DMF, I se agreg ron 80.0 mg (235 µmoles) del compuesto del Ejemplo 35 y 71.4 mg (705 µmoles) de trietilamina y la mezcla se agitó durante la noche a TA . La mezcla después se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) . ¡Rendimiento: 80 mg (85% en t.) I H-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 9.35 (s, 1H), 8.95 (d,| 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.42 (d, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.02 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.55 (s, 1H) ,¡ 4.35 (s, 2H) , 3.76-3.63 (m, 1H), 2.75 (s, 1H) , 1.08-1.03 (m, 6H) . ¡LC-MS (Método 1) : Rt = 2.81 min; MS (ESIpos) : m/z = 353 [M + H]P Ejemplo 38 Clorhidrato de N { [2- ( 5-Oxo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH-pirazol-1-il) piridin-4-il] metil Jmentansulfonamida Se disolvieron 80.0 mg (235 µmoles) del compuesto del Ejemplo 35 y 53.9 mg (470 µmoles) de cloruro de ácido metansulfóinico en 5 ml de DMF bajo argón y mientras se enfriaba con hielo, se agregaron 152 mg (1.18 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y la mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción después se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (Columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) . Rendimiento: 31 mg (34% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.34 (s, 1H) , 8.88 (d, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.59 (d, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.95 (dd, 1H) , 7.89 (t, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 4.36 (d, 2H) , 2.99 (s, 3?) . LC-MS (Método 1 ) : Rt = 2 . 35 min; MS (ESIpos ) : m/z = 346 [M+H] P Ejemplo 39 Ácido 6- (5-Oxo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH-pirazol-1-il) -nicotínico Se disolvieron 1.49 g (4.81 mmoles) del compuesto del Ejemplo 25 en 60 ml 1,4-dioxano, se agregaron 40 ml de solución de hidróxido de litio acuoso y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción después se enfrió a 0°C, se ajustó a un pH ácido débil con 40 ml de 1 M de ácido clorhídrico y se agitó a 0°C durante 2h. El precipitado formado se filtró con succión, se lavó con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío. Rendimiento: 1.20 g (88% en t.) ^-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 9.40 (s, 1H), 9.00-8.94 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.60-8.54 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H) . LC-MS (Método 3) : R, = 0.63 min; MS (ESIpos) : m/z = 283 [M + H]P Ejemplo 40 Clorhidrato de N-bencil-6- (5-oxo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH-pirazol-l-il) -nicotinamida Se disolvieron 50 mg (177 µmoles) del compuesto del Ejemplo 39' en 2 ml de DMF, y se agregaron 1.9 mg (16 µmoles) 4-N,N-Dimetilaminopiridina, 71.0 mg (549 µmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 98.0 mg (188 µmoles) de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) -tripirrolidinfosfonio y la mezcla se agitó por 15 min a TA. Se agregaron 25.2 mg (235 µmoles) de bencilamina y la mezcla se agitó a TA por 5 h más. Para completar la conversión, se agregaron '25 mg (235 µmoles) de bencilamina adicionales y la mezcla se 'agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se volvió <a purificar por medio de HPLC preparativa ( columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) y la subsiguiente cromatografía de vaporización instantánea sobre el de sílice (fase móvil: gradiente de cloruro de metileno/metanol), el producto crudo se precipitó de metanol y el precipitado se purificó otra vez por medio de HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitri¡lo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) . Rendimiento: 21 mg (30% en t.) ^H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.41 (s, 1H) , 9.38-9.33 (m, ÍH ) , 9.01 (s, 1H) , 8.95 (d, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.64 (d, 1H) , 8J.56-8.49 (m, 2H) , 7.99 (dd, 1H) , 7.38-7.32 (m, 4H) , 7.30-7.24 ¡(m, 1H) , 4.53 (d, 2H) . LC-MS (Método 5): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+¡. jemplo 41 Acido 2- (5-Oxo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH-pirazol-lJil) -isonicotínico Se suspendieron 200 mg (760 µmoles) del compuesto del Ejemplo 29 en una mezcla de 6 ml de etanol y 4 ml de agua, se gregaron 0.6 ml de solución de hidróxido de sodio con 50% de potencia y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento, se estableció un pH ácido débil con 1 M de ácido clorhídrico y el precipitado se filtró corí succión, se lavó con agua y se secó.

Rendimiento: 180 mg (84% en t.) H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.11 (d, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H), 8.46 (s, 1H) , 8.32 (dd, 1H) , 8.28 (dt, 1H), 7.69 (dd, 1H) , 7.36 (dd, 1H) . LC-MS (Método 1) : Rt = 2.19 min; MS (ESIpos) : m/z = 283 [M+H]P Ejemplo 42 Éster metílico de ácido 2- ( 5-Oxo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH-pirazol-l-il) -isonicotínico Se disolvieron 150 mg (531 µmoles) del compuesto del Ejemplo 41 en 20 ml de metanol, se agregó 1 ml de ácido sulfúrico ' concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento el precipitado formado se filtró con succión, se lavó con metanol y se secó. Rendimiento: 117 mg (74% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 9.41 (d, 1H) , 8.99-8.94 (m, 2H) , 8.86 (s, 1H) , 8.71 (d, 1H) , 8.66 (d, 1H) , 8.01 (dd, 1H) , 7.78 (dd, 1H) , 3.96 (s, 3H) . LC-MS (Método 4) : Rt = 1.03 min; MS (ESIpos) : m/z = 297 [M+H]P Ejemplo 43 Clorhidrato de 2- [ 4- (Hidroximetil ) piridin-2-il ] -4-piridin-3-il-l , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona Se introdujeron inicialmente 197 mg (1.77 mmoles) cloruro de calcio y 319 mg (8.44 mmoles) de borohidruro de sodio en 26 ml de etanol, se agregaron en porciones 50 mg (169 µmoleis) del compuesto del Ejemplo 42 a 0°C y la mezcla e agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se ajustó a un pH ligeramente ácido mediante la adición de 1 M de ácido clorhídrico y se concentró y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitri¡lo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) . Rendimiento: 32 mg (63% en t J XH-RMN (400 MHz, DMSOd6) : d = 9.34 (s, 1H) , 8.93 (d, 1H), 8.66 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.00 (dd, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 4.68 (s, 2H) . LC-MS (Método 1): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M+H]P Ejemplo 44 Ácido 5- (3-Oxo-2-piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-pirazol-4-iil) -nicotínico Se suspendieron 100 mg (380 µmoles) del compuesto del Ejemplo 14 en una mezcla de 3 ml de etanol y 2 ml de agua, se agregaron 0.3 ml de solución de hidróxido de sodio con potencia al 50% y la mezcla se calentó a reflujo por 2 h. Después del enfriamiento, el precipitado se filtró con succión, se lavó con éter dietílico y se secó. Rendimiento: 50 mg (47% en t.) :XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.04 (d, 1H), 8.47-8.42 (m, 2H), 8.36-8.33 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.68 (s, 1H) , 7.01-6.97 (m, 1H). •LC-MS (Método 5) : Rt = 1.28 min; MS (ESIpos) : m/z = 283 [M + H]P Ejemplo 45 N-Metil-5- (3-oxo-2-piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-pirazol-4-il) -nicotinamida Se disolvieron 45.0 mg (159 µmoles) del compuesto del Ejemplo 44 en 1 ml de DMF, se agregaron 1.9 mg (16 µmoles) de 4-NN-Dimetilaminopiridina, 24.7 mg (191 µmoles) N,N-Diisopropiletilamina y 100 mg (191 µmoles) de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) -tripirrolidinfosfonio y la mezcla se agitó 15 min a TA. Se agregaron 120 µl (239 µmoles) de una solución de 2M de metilamina en THF y la mezcla se agitó durante la noche a TA. Para completar la conversión, se agregaron 120 µl (239 µmoles) adicionales de solución de 2M de metilamina en THF y la mezcla se volvió a agitar a TA durante la noche. La mezcla de reacción se purificó directamente por medio de HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua) . Rendimiento: 23 mg (49% en t.) ^H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.18 (s, 1H) , 8.74 ¡d, 1H), .64-8.57 (m, 2H) , 8.53-8.44 (m, 2H) , 8.40-8.25 (m, 1H), 8.09^8.03 (m, 1H) , 7.40-7.34 (m, 1H) , 2.83 (d, 3H) . LC-MS (Método 3): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos) : m/z = 296 [M+H]P Ejemplo 46 Clorhidrato de N- { [2- (5-Oxo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH'-pirazol-1-il) piridin-4-il] metil } -2-fenilacetamida Se disolvieron 80.0 mg (235 µmoles) del compuesto del Ejemplo 35 y 35.2 mg (259 µmoles) de ácido fenilacético en 5 ml de DMF, se agregaron 119 mg (1.18 mmoles) de Trietilamina, 90.2 mg (470 µmoles) de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 127 mg (941 µmoles) de 1-hidroxi-lH-benzotriazol-hidratado, mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a TA. El precipitado se filtró y el filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitriio/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) . Rendimiento: 58 mg (57% en t.) 'H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 9.38 (d, 1H) , 8.97 (dt, 1H), '8.88 (t, 1H), 8.72 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 8.41 (d, 1H) , 8.29 • (s, 1H), 8.04 (dd, 1H) , 7.36-7.29 (m, 4H) , 7.26-7.21 (m, 2H) , 4.42 (d, 2H) , 3.56 (s, 2H) .

LC-MS (Método 3) : Rt = 1.30 min; MS (ESIpos) : m/z = 386 [M+H]P ¡Ejemplo 47 Clorhidrato de N- { [2- ( 5-0xo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH-pirazol-1-il) piridin-4-il] metil } acetamida Se disolvieron 80.0 mg (235 µmoles) del compuesto del Ejemplo 35 en 5 ml de DMF, se agregaron 71.4 mg (705 µmoles) de trietilamina y 20.3 mg (259 µmoles) de cloruro de acetilo, mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) . .Rendimiento: 33 mg (41% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMS0d6) : d = 9.37 (s, 1H) , 8.97 (d, 1H), 8.71 ¡ (s, 1H) , 8.68 (t, 1H) , 8.61 (d, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.03 (dd, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 4.40 (d, 2H) , 1.95 (s, 3H) . ?LC-MS (Método 1) : Rt = 2.09 min; MS (ESIpos) : m/z = 310 [M+H]P Ejemplo 48 Clorhidrato de N-{ [2- (5-Oxo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH-pirazol-l-il) piridin-4-il] metil } benzamida Se disolvieron 60.0 mg (176 µmoles) del compuesto del Ejemplo 35 en 4 ml de DMF, se agregaron 53.5 mg (529 µmoles) de trietilamina y 27.3 mg (194 µmoles) de cloruro de benzoilo, mientras estaba en enfriamiento, y la mezcla se agitó durante la noche a TA . La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0.1% de ácido clorhídrico concentrado) . Rendimiento: 36 mg (50% en t.) ^H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.35-9.29 (m, 2H) , 8.91 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.44 (d, 1H),, 8.34 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.62-7.48 (m, 3H) , 7.35 (d, 1H), 4.62 (d, 2H) . LC-MS (Método 4) : Rt = 1.07 min; MS (ESIpos) : m/z = 372 [M + H]P Ejemplo 49 N-Bencil-2- ( 5-oxo-4-piridin-3-il-2, 5-dihidro-lH-pirazol-1-il) -isonicotinamida 'Se disolvieron 60.0 mg (213 µmoles) del compuesto del Ejemplo 41 en 24 ml de DMF, se agregaron 2.6 mg (21 µmoles) de 4-N, N-dimetilaminopiridina, 65.9 mg (510 µmoles)de N, N-Diisopropiletilamina y 265 mg (510 µmoles) hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilox) -tripirrolidinfosfonio y la mezcla se agitó 45 min a TA. Se agregaron 68.3 mg (638 µmoles) de bencilamina y la mezcla se agitó dur nte la noche a TA. Para completar la conversión, se agregaron 65.9 mg (510 µmoles) de N, N-Diisopropiletilamina y 265 mg (510 µmoles) de (hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilox) -tripirrolidinfosfonio adicionales, la mezcla se agitó por 45 min más a TA, se agregaron 68.3 mg (638 µmoles) de bencilamina adicionales y después la mezcla se agitó durante la noche á TA. Esta se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua con la adición de 0.1% de ácido fórmico). ¡Rendimiento: 35 mg (44% en t.) XH-RMN (400 MHz, DMSO-C16) : d = 9.49 (t, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.70-8.62 (m, 3H) , 8.52 (d, 1H) , 7.76-7.70 (m, 2H) , 7.37-7.34 (m, 4H) , 7.31-7.24 (m, 1H) , 4.52 (d, 2H) . LC-MS (Método 5) : Rt = 1.57 min; MS (ESIpos) : m/z = 372 [M+H]P Ejemplo 50 ,3- (4-cloro-lH-pirazol-l-il) -N-{ [2- (5-oxo-4-piridin-3-i1-2, 5-dihidro-lH-pirazol-l-il) piridin-4-il] metil } propanamida Se disolvieron 17.5 mg (100 µmoles) de ácido 3- (4-cloro-lH-pirazol-1-il) propanoico, 41.7 mg (130 µmoles) de tetrafluoroborato de O- (Benzotriazol-1-il) -N, N, N ', N ' -tetrametilouronio y 20.2 mg (200 µmoles) de trietilamina en 0.2 ml de DMSO. Se agregó una solución de 33.9 mg (100 µmoles) del compuesto del Ejemplo 35 en 0.2 ml de DMSO y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. El precipitado formado se filtró y el filtrado se purificó por medio de H;PLC (Método 8). Rendimiento: 5.8 mg (14% en t J LC-MS (Método 8): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]P ,Los compuestos enumerados en la Tabla 9 se prepararon analógicamente al Ejemplo 50 a partir del Ejemplo 35 y los ácidos carboxílicos correspondientes: Tabla 9 [re Ejemplo 55: La Síntesis del material de partida ácido 3- (4-Hidroxi-3, 5-dimetilfenil) propiónico se describe en J. Med. Chem . 1995, 38, 695-707]. ¡B. Evaluación de la actividad farmacológica Las propiedades farmacológicas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden demostrarse en los siguientes ensayos: Abreviaturas DMEM medio Eagle modificado de Dulbecco FCS suero de becerro fetal TMB 3,3' , 5, 5' -tetrametilbencidina Tris tris (hidroximetil) -aminometano ?l . Pruebas in vitro para la determinación de la actividad | y selectividad de inhibidores de -hidroxilasa de prolilo HÍF I 1.a) Inhibición de la actividad de hidroxilasa de prolilo HIF La HIF hidroxilada se une específicamente al complejo de von Hippel de proteína de Lindau-elongina B-elongina G (complejo VBC) . Esta interacción ocurre solamente si HIF está hidroxilado en un radical de prolilo conservado. Estas son las bases para la determinación bioquímica de la actividad ,de hidroxilasa de prolilo HIF. La prueba se llevó a cabo como se describe en [Oehme F. , Jonghaus . , Narouz-Ott L., Huetter J. , Flamme L, Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004) ] : Una placa de microtitulación de 96 cavidades transparente cubierta con HBC NeutrAvidin (Pierce) se incubó con una caseína bloqueadora durante 30 minutos. La placa después se lavó tres veces con 200 µl cada vez de regulador de pH de lavado (50 mM Tris, pH de 7.5, 100 mM de NaCl, 10% (v/v) de bloqueador de caseína, 0.05% (v/v) de Tween 20) por cavidad. Se agregó la biotina de péptido DLDLEMLAPYIPMDDDFQL (Eurogentec, 4102 Seraing, Belgien) en una concentración de 400 nM en 100 µl de regulador de pH de lavado. Este péptido sirve como un sustrato para la hidroxilación de prolilo y se une a la placa de microtitulación. Después de la incubación durante 30 minutos, la placa se lavó tres veces con regulador de pH de lavado, se incubó con 1 mM de biotina en la caseína bloqueadora durante 30 minutos y después se volvió a lavar tres veces con regulador de pH de lavado. Para llevar a cabo la reacción de hidroxilasa de prolilo, el sustrato de péptido unido a la placa se incubó con un üsato de célula conteniendo hidroxilasa de prolilo durante 1 a 60 minutos. La reacción toma lugar en 100 µl de regulador de pH de reacción (20 mM Tris, pH 7.5, 5 mM de KCl, 1.5 mM de'MgCl2, 1 µM-1 mM de 2-Oxoglutarato, 10 µM de FeS04, 2 mM de ascorbato) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción además contiene varias concentraciones del inhibidor de hidroxilasa de prolilo a ser ensayado. La sustancia de prueba es preferiblemente, pero no exclusivamente, utilizada a concentraciones de entre 1 nM y 100 µM. La reacción se detuvo por el lavado de la placa tres veces con regulador de pH de lavado. Para la determinación cuantitativa de la hidroxilac'ión de prolilo, se agregó una proteína que contiene ambas tioredoxinas de E. coli y el complejo VBC se agregó en 80 µl de regulador de pH de enlace (50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM de NaCl¡) . Después de 15 minutos se agregó una solución de 10 µl de una solución de anticuerpos anti-tioredoxina policlonales de conejo en el regulador de pH de enlace. Después de 30 minutos más, se agregaron 10 µl de una solución de inmunóglobulina anti-conejo acoplada a peroxidasa de rábano picante en regulador de pH de enlace. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos, la placa se lavó tres veces con regulador de pH de lavado con el fin de remover el complejo VBC no enlazado y los anticuerpos. Para determinar la cantidad de complejo VBC enlazado, la placa se ;incubó con TMB durante 15 minutos. La reacción de color se finalizó mediante la adición de 10 µl de 1 M de ácido sulfúrico. La cantidad de complejo VBC enlazado se determinó por la medición de la densidad óptica a 450 nm. Esta es proporcional a la cantidad de prolina hidroxilada en el sustrato de péptido. Alternativamente, el complejo VBC acoplado a europio (Perkin Elmer) se puede utilizar para la detección de la hidroxilación de prolilo. En este caso, la cantidad de complejo VBC enlazado se determina por la fluorescencia con respecto al tiempo. El uso del complejo VBC marcado con [35S]-metionina ' es más posible. Para esto, el complejo VBC radioactivamente marcado puede prepararse mediante trascripción-traducción in vivo en lisato de reticulocito . Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben la actividad de hidroxilasa de prolilo HIF en esta prueba con un valor IC50 de = 10 µM. Los resultados representativos se muestran en la Tabla 10: Tabla 10 l.b) Prueba funcional in vitro, celular: La actividad de los compuestos de acuerdo con la invención se cuantificó con la ayuda de una línea celular recombinaríte . La célula se derivó originalmente de una línea celular dé carcinoma humano (A549, ATCC: Colección de Cultivo de Tipo Americano, Manassas, VA 20108, USA). La línea celular de prueba ! se transfectó en una forma estable con un vector que contiene el gen reportero de luciferasa de Photinus pyralis (denominado luciferasa a continuación) bajo el control de un promotor mínimo artificial. El promotor mínimo comprende ! dos elementos sensibles a hipoxia en corriente ascendente; de una caja TATA [Oehme F. , Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T. J., Ramakrishnan S., Hütter J. , Schramm M., Flamme L, Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)]. Bajo el efecto de hypoxia (por ejemplo, cultivando en presendia de 1% de oxígeno durante 24 horas) o bajo la acción de inhibidores de dioxigenasa no selectiva (por ejemplo, desferroxamina en una concentración de 100 µM, cloruro de cobalto en una concentración de 100 µM o éster dietílico de N-oxalilglicina en una concentración de 1 mM) , la línea celular de prueba produce luciferasa, que se puede detectar y cuantificar con la ayuda de reactivos de bioluminiscencia adecuados (por ejemplo, Sistema de Ensayo de Luciferasa Steady-Glo®, Promega Corporation, Madison, Wl 53711, USA1) y un luminómetro adecuado. Procedimiento de prueba: Un día antes de la prueba, las células se colocaron en placas en una cantidad exactamente calculada de medio de cultivo (DMEM, 10% de FCS, 2 mM de ¡glutamina) en placas de microtitulación de 384 o 1536 cavidades y se mantuvieron en un incubador celular (96% de humedad! atmosférica, 5% v/v de C02, 37 °C) . En el día de la prueba, se agregaron las sustancias de prueba a las células por lotes sirviendo como controles negativos. Como un control positivo para la determinación de la sensibilidad de la célula a los inhibidores, se agregó, por ejemplo desferroxamina en una concentración final de 100 µM. De seis a 24 horas después de la transferencia de las sustancias de prueba en las cavidades de la placa de microtitulación, la señal de luz resultante se midió en el luminómetro. Se gráfico una relación de dosis/efecto con la ayuda de los valores de medición, que sirven como las bases para la determinación de la concentración activa máxima media (denominada el valor EC50 a continuación) . pos compuestos de acuerdo con la invención tienen valores EC50 de = 30 µM en la prueba descrita en la presente. Los resultados representativos se muestran en la Tabla 11: Tabla 11 l.c) Prueba funcional in vitro, celular de modificación de la expresión del ge : Para investigar la modificación de la expresión de ARNms específicos en líneas celulares humanas después del tratamiento con la sustancia de prueba, se cultivaron las siguientes líneas celulares en placas de 6 y 24 cavidades: células de hepatoma humano (HUH, Banco de célula JCRB, Japón), fibroblastos de riñon embrional humano (HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, USA), células de carcinoma cervical humano (HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, USA), células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC, Cambrex, East Rutherford, New Jersey 07073, USA) . 24 horas después de la adición de las sustancias de prueba, las células se lavaron con salina regulada en pH con fosfato y el ARN total se obtuvo de, aquí utilizando un método adecuado (por ejemplo, reactivo Trizol®, Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Alemania) . Para un experimento de análisis típico, se digirió 1 µg de cada ARN total obtenido en esta forma con DNase I y se tradujo en un ADN complementario (ADNc) utilizando una reacción de transcriptasa inversa adecuada (Sistema de Transcriptasa Inversa ImProm-II Reverse, Promega Corporation, Madison, Wl 53711, USA). Se utilizaron 2.5% de cada lote de ADNc obtenido en esta forma en cada caso para la reacción de cadena de polimerasa. El nivel de expresión del ARNm de los genes a investigar por medio de la reacción de cadena de polimerasa cuan ti ta tiva en tiempo real [TaqMan-PCR; Heid CA. , Stevens J. , Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] utilizando un instrumento de detección de secuencia ABl Prism 7700 (Applied Biosystems, Inc.). Las combinaciones de iniciador-sonda utilizadas aquí se generaron por medip del Software Primer Express 1.5 (Applied Biosystems, Inc.). Específicamente, los ARNms de eritropoyetina, carboanhidrasa IX, deshidrogenasa A de lactato y el factor de crecimiento de célula endotelial vascular se investigaron. Las sustancias de acuerdo con la presente invención se dirigen a un incremento dependiente de dosis significativo en el ARNm de genes inducidos a hipoxia en células de origen humano. 2. Pruebas in vivo para la detección de la acción en el sis tierna cardiovascular 2.a) Prueba ±n vivo de la modificación de la expresión del gen : ÍLos compuestos de prueba disueltos en solventes adecuados ,se administraron a ratones o ratas ya sea oralmente a través de administración al tubo estomacal, intraperitbnealmente o intravenosamente. Las dosificaciones típicas son de 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg de sustancia por kg del peso corporal y administración. Los animales de control recibieron solamente solvente. A las 4, 8 o 24 horas después de la administración de la sustancia de prueba los animales se sacrificaron con una sobredosis de isoflurano y una fractura subsecuente del cuello y los órganos a 'investigar se removieron. Las partes de los órganos se sometieron a choque por congelamiento en nitrógeno líquido. El ARN total obtenido de las partes de los órganos como se describe en B.l.a) y esto se trasladaron en el ADNc. El nivel de expresión del ARNm de los genes a investigar se investigó ! por medio de rea cción de cadena de polimerasa cuanti ta tiva en tiempo real [TaqMan-PCR; Heid CA. , Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] utilizando un instrumento para la detección de secuencia ABl Prism 7700 (Applied Biosystems, Inc.). Las sustancias de acuerdo con la presente invención se dirigieron a un incremento dependiente de la dosis significativa en el ARNm de eritropoyetina en el riñon después de la administración oral o parenteral comparado con el control de placebo. 2.b) Determinación del nivel de eritropoyetina en el suero : La sustancia de prueba en un solvente adecuado se administró a ratones o ratas ya sea intraperitoneal u oralmente una o dos veces diarias. Las dosificaciones típicas son 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg se substancia por kg de peso corporal y administración. Los animales de control de placebo recibieron solamente solvente. Antes de la administración y cuatro horas después de la última I administración de sustancia, se tomaron 50 µl de sangre de los animales del plexo venoso retroorbital o de la vena de la cola bajo ¡narcosis corta. La sangre se hizo no coagulable por la adición de heparina de litio. El plasma en la sangre se obtuvo ai través de centrifugación. El contenido de eritropoyetina en el plasma sanguíneo se determinó con la ayuda de eritropoyetina-ELISA (Inmunoensayo Epo de ratón Quantikine<RP R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los valores de medición se convirtieron en pg/ml con la ayuda de una medición de diferencias registrada para la eritropoyetina de ratón. Las sustancias de acuerdo con la presente invención se dirigieron a un incremento dependiente de dosis en la eritropoyetina del plasma después de la administración oral y parenteral comparado con el valor de partida y el control de placebo. 2.c) Determinación de la composición celular de sangre periférica: La sustancia de prueba en un solvente adecuado se administró a los ratones o ratas ya sea intraperitoneal u oralmente una o dos veces al día durante varios días. Las dosificaciones típicas son 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 y 300 mg por kg del peso corporal y administración. Los animales de control recibieron solamente solvente. Al final del estudio, se tomó sangre de los animales del plexo venoso de la esquina del ojo o de la vena de la cola bajo corta narcosis y se hizo no coagulable mediante la adición de citrato de sodio. Las concentraciones de eritrocitos, leucocitos y trombocitos se determinaron en las muestras sanguíneas en un aparato de medición electrónico adecuado. La concentración de reticulocitos se determinó mediante clasificación con microscopio de en cada caso 1,000 eritrocitos con la ayuda de manchas sanguíneas teñidas con una solución adecuada para este propósito (KABE Labortechnik, Nümbrecht) . Para la determinación del hematocrito, la sangre se tomó del plexo venoso retroorbital por medio de un hematocrito capilar y el valor del hematocrito se leyó manualmente después de la centrifugación del capilar en un centrífugo adecuado para este proposito. Las sustancias de acuerdo con la invención se dirigieron a un incremento dependiente de la dosis significativa en el hematocrito, el eritrocito y los reticulocítos después de la administración oral y parenteral comparado con el valor de partida y el control de placebo.

C . Ejemplos de modalidades para composiciones farmacéuticas 'Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en formulaciones farmacéuticas como sigue: Tableta : Composición : 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 50 mg de lactosa (monohidratada) , 50 mg de almidón de maíz (nativo), ' 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Deutschland) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de la tableta 212 mg . Diámetro 8 mm, radio 12 mm. Preparación: La mezcla del compuesto de la invención, lactosa y almidón se granularon con solución de PVP al 5% de potencia en agua. Después del secado, los granulos se mezclaron con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprimió con una prensa de tabletas convencional (para el formato de tableta anterior) . Se utilizó una fuerza de compresión de 15 kN como el valor recomendado para la compresión. Suspensión para administración oral : Composición: 1,000 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 1,000 mg : de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma de xantano de FMC, Pennsylvania, USA) y 99 g de agua. ¡10 ml de suspensión oral correspondiente a una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención 'Preparación ¡El Rhodigel se suspendió en etanol y el compuesto de acuerdo con la invención se agregó a la suspensión. Se agregó agua con agitación. La mezcla se agitó durante aprox. 6 h hasta que la dilatación del Rhodigel terminó. Solución para administración oral : Composición : 500 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 2.5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. 20 g de solución oral corresponden a una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención. ¡Preparación: 'El compuesto de acuerdo con la invención se suspendió , en una mezcla de polietilenglicol y polisorbato, con agitación. La operación de agitación continuó hasta que la solución del compuesto de acuerdo con la invención se completó. ' iSolución i.v. ¡El compuesto de acuerdo con la invención se disolvió en una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un solvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa al 5% y/o solución PEG 400 al 30%). La solución se sometió a filtración1 estéril y se transfirió a contenedores de inyección ¡libres de pirógeno y estériles. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica de citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES 'Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) 'caracterizado porque A representa CH o N, R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de alquilo de C?-C6, trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi de C1-C6, amino, alcoxicarbonilo de C?-C6, hidroxicarbonilo y -C (=0) -NH-R4, en donde el alquilo de Ci-Cß a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi de C?-C , amino, mono-alquilamino de C?~ C4, di-alquilamino de C?~C4 o un grupo de la fórmula -NH-C(=0)-R5, -NH-C (=0) -NH-R6 o -NH-S02-R7, en donde R5 denota alquilo de (C?-C6) , que puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi de (Cx-C ) , fenilo o un heteroarillo de 5 o 6 miembros o fenilo, en donde el fenilo y el heteroarilo a su vez en cada caso pueden estar sustituidos de 1 a 3 veces en una forma idéntica o diferente por halógeno, ciano, alquilo de (C?-C4) , hpdroxilo, alcoxi de (C?-C ) , trifluorometilo o trifluororn toxi, R6 denota alquilo de (C?-C6) , que puede estar sustituido por hidroxilo o alcoxi (C?-C ) , y R7 denota alquilo de (C?_-C6) , y R4 denota hidrógeno, o alquilo de (Ci-Cß) , que puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi de (C?-C ) o fenilo, en donde el fenilo a su vez puede estar sustituido por halógeno, ciano, alquilo de C?-C , alcoxi de C?~C , trifluorometilo o trifluorometoxi, R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que ¡consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de (Ci- C?) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de (Ci-Cß) , trifluorometoxi, amino, hidroxicarbonilo y -C (=0) -NH-R8, en donde ; alquilo de (C?-C6) y alcoxi de (C?-C6) a su vez pueden estar sustituidos por hidroxilo y R8 denota hidrógeno o alquilo de (C?-C4) , m representa el número 0, 1 ó 2, n representa el número 0, 1, 2 ó 3, ¡en donde, en el caso en donde R1 o R2 ocurren varias veces, su significado puede en cada caso ser idéntico o diferente, y R3 representa hidrógeno, alquilo de (C?-Ce)o cicloalquilo de (C3-C7) , ¡y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales.
2. 2. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa CH o N, R1 representa un sustituyente seleccionado de las series qué consisten de alquilo de (C?-C6) , trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi de (Ci-Ce) , amino, alcoxicarbonilo de (C?-C6) e hidroxicarbonilo, R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que ¡consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de (C?~ Ce) trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de (C?-C6) , trifluoroi?etoxi, amino e hidroxicarbonilo, en donde alquilo de (Ci-Ce) y alcoxi de (Ci-Ce) a su vez pueden estar sustituidois por hidroxilo, m representa un número 0, 1 ó 2, n representa un número 0, 1, 2 ó 3, en donde, en el caso en donde R1 o R2 ocurren varias veces, sus significados pueden en cada caso ser idénticos o diferentes, RJ representa hidrógeno, alquilo de (Cx-C6) cicloalquilo de (C3-C ) , y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales.
3. 3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa CH, R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de alquilo de (Ci-Cß) , flúor, cloro, bromo y -C (=0) -NH-R4, en donde el alquilo de Ci-Cß a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxi de (C?~C ) , amino, mono-alquilamino de ( C?-C )-, di-alquilamino de (Cx-C ) o un grupo de la fórmula NH-C(=0)-R5, -NH-C (=0) -NH-R6 o -NH-S02-R7, en donde R5 denota alquilo de (Ci-Cß) , que puede estar sustituido por hidroxilo, metoxi, etoxi, fenilo, o heteroarilo de 5 miembros, o fenilo, en donde fenilo y heteroarilo a su vez pueden en cada caso; estar sustituidos de 1 a 3 veces en una forma idéntica o diferente por flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi y R6 y R7 independientemente entre sí denotan (alquilo de (C?-C6),' y R4 denota alquilo de (C?-C6) , que puede estar sustituido1 por hidroxilo, metoxi, etoxi o fenilo, en donde el fenilo a su vez puede estar sustituido por flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi, R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo de (C?-C6) , trifluorometilo, hidroxicarbonilo y -C (=0) -NH-R3, en donde él alquilo de C?-C6 a su vez puede estar sustituido por hidroxilo y R8 denota alquilo de (C?~C4) , m representa un número 0, 1 ó 2, n representa el número 0, 1 ó 2, en donde en el caso en donde R1 o R2 ocurren varias veces, sus significados pueden en cada caso ser iguales o diferentes!, y R3 representa hidrógeno, y sus sales, solvatos, y solvatos de la sales.
4. 4. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1-2, caracterizado porque A representa CH, R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie que¡ consiste de alquilo de (C?~C4) , trifluorometilo, nitro, alcoxi de (C?-C4) , amino y alcoxicarbonilo de (C?~C ) , p2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de cloro, bromo, ciano, alquilo de (Cj.-C ), trifluorom Ietilo, hidroxilo, alcoxi de (C1-C4) , trifluorometoxi y amino, en donde alquilo de (C?-C4) y alcoxi de (C?~C ) a su vez pueden estar sustituidos por hidroxilo, m representa el número 0 ó 1, n representa el número 0, 1, 2 ó 3, en donde, en el caso en donde R2 ocurre varias veces, sus significados pueden idénticos o diferentes, y R3 representa hidrógeno o metilo, ,y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales.
5. 5. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o 3, caracterizado porque A representa CH, R1 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de alquilo de (C?-C ) , flúor, cloro, bromo y -C(=0) -¡NH-R4, en donde el alquilo de C?~C4 a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, amino, o a un grupo de la fórmula -NH-C(=0)-R5 o -NH-C (=0) -NH-R6, en donde R5 denota alquilo de (C?~C4) , que puede estar sustituido por fenilo o pirazolilo o fenilo, en donde fenilo y pirazolilo a su vez en cada caso pueden estar sustituidos de 1 a 3 veces en una forma idéntica o diferente por flúor, cloro, metilo trifluorometilo, y Re denota alquilo de (C?-C ¡ y R4 denota alquilo de (C?-C4) , que puede estar sustituido por fenilo, R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de cloro, bromo, ciano, alquilo de (C?-C ) y trifluorometilo, en donde alquilo de (C?-C ) a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, m representa el número 0, 1 ó 2, n representa el número 0, 1 ó 2, en donde, en el caso en donde R1 o R2 ocurren varias veces, sus! significados pueden en cada caso ser idénticos o diferentes, R representa hidrógeno, y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales
6. 6. Un compuesto de la fórmula (I-A) s-A), caracterizado porque R1? representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo y R2A, R2B y R2C son idénticos o diferentes e independientemente entre sí representan hidrógeno, cloro, bromo, ciaho, metilo, hidroximetilo, metoxi o etoxi, y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales.
7. 7. Un compuesto de la fórmula (I-B) caracterizado porque: R1A y R1B son idénticos o diferentes e independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor, cloro, (C?-C4) -alquilo o -C (=0) -NH-R4, en donde el alquilo de C?-C4 a su vez puede estar sustituido por hidroxilo, amino, o un grupo de la fórmula -NH-C (=0) -R5, en donde R5 denota alquilo de (C?-C ) , que puede estar sustituido por fenilo o pirazolilo, o fenilo, en donde fenilo y pirazolilo en cada caso a su vez pueden estar sustituidos de una a tres veces en una forma idéntica o diferente por flúor, cloro, metilo, o trifluorometilo, R4 denota alquilo de (C?~C ) , que puede estar sustituido por fenilo, R2 representa un sustituyente seleccionado de la serie que consiste de cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo o trifluorometilo y n representa el número 0, 1 ó 2, en donde en el caso en donde R2 ocurre varias veces, sus significados pueden ser idénticos o diferentes, y sus sales, solvatos, y solvatos de las sales.
8. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), (I-A) o (I-B), de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (II) en donde R2, R3 y n en cada caso tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 7 y í1 representa metilo o etilo, se hacen reaccionar en un solvente inerte, opcionalmente en la presencia de un ácido, con un compuesto de la fórmula (III en donde A, R1 y m tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 7, para dar los compuestos de la fórmula (IV) (IV) én donde Z1, A, R1, R2, R3, m y n tienen los significados antes mencionados, y estos después se ciclizan en un solvente inerte en la presencia de una base. y los compuestos de la fórmula (I), (I-A) o (I-B) están opcionalmente convertidos con los correspondientes (i) solventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatós de la sales.
9. 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), (I-A), o (I-B), de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, en donde R representa hidrógeno, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (V) en donde R y n en cada caso tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 7 y Z1 representa metilo o etilo; se someten a una reacción de condensación con un compuesto de la fórmula (VI! en donde Z2 representa metilo o etilo, para dar compuestos de la fórmula (VII) en donde Z1, R2 y n tienen los significados antes mencionados, en donde se hacen reaccionar subsiguientemente en la presencia de un ácido con un compuesto de la fórmula (III) ßn donde A, R1 y m en cada caso tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 7, para dar los compuestos de la fórmula (IV-A) (IV-A) en donde Z1, A, R1, R2, m y n tienen los significados antes mencionados, y éstos después se ciclizan en un solvente inerte en la presencia de una base.
10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.
11. 11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca, anemia, enfermedades renales crónicas, e insuficiencia renal.
12. 12. Un medicamento que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque está en combinación con una sustancia auxiliar farmacéuticamente adecuado, inerte, no tóxica. ,
13. 13. Un medicamento que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque está en combinación con un compuesto activo adicional seleccionado del grupo que consiste de inhibidores ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, bloqueadores del receptor beta, antagonistas del receptor mineralcorticoide, aspirina, diuréticos, suplementos de hierro, vitamina B12 y suplementos de ácido fólico, antagonistas de calcio, estatinas y derivados digitales (digoxina) .