JP5579165B2 - 置換ジヒドロピラゾロン類およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
アルキル自体、および、アルキルアミノ中の「アルキル」は、1個ないし3個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルを表す。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、窒素原子を介して結合している飽和4員ないし7員複素環ラジカル(ここで、複素環ラジカルは、1個ないし4個のフッ素置換基により置換されている)を表すか、
または、R2が、ピペラジン−1−イル(ここで、ピペラジン−1−イルは、1個の置換基により置換されており、置換基は、C3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)を表すか、
または、R2が、アゼチジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イルは、1個の置換基により置換されており、置換基は、ヒドロキシカルボニル、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルキルアミノおよびC3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)を表すか、
または、R2が、1,2−オキサジナン−2−イルまたは1,4−オキサゼパン−4−イルを表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、アゼチジン−1−イル、ピロリン−1−イルまたはピペリジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イル、ピロリン−1−イルおよびピペリジン−1−イルは、1個ないし4個のフッ素置換基により置換されている)を表すか、
または、R2が、ピペラジン−1−イル(ここで、ピペラジン−1−イルは、1個の置換基により4位で置換されており、置換基は、C3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)を表すか、
または、R2が、アゼチジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イルは、1個の置換基により3位で置換されており、置換基は、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびジメチルアミノからなる群から選択される)を表すか、
または、R2が、1,2−オキサジナン−2−イルまたは1,4−オキサゼパン−4−イルを表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、窒素原子を介して結合している飽和4員ないし7員複素環ラジカル(ここで、複素環ラジカルは、1個ないし4個のフッ素置換基により置換されている)を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、アゼチジン−1−イル、ピロリン−1−イルまたはピペリジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イル、ピロリン−1−イルおよびピペリジン−1−イルは、1個ないし4個のフッ素置換基により置換されている)を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、アゼチジン−1−イル、ピロリン−1−イルまたはピペリジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イル、ピロリン−1−イルおよびピペリジン−1−イルは、2個のフッ素置換基により置換されており、これらの置換基は、同じ炭素原子に結合している)を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、ピペラジン−1−イル(ここで、ピペラジン−1−イルは、1個の置換基により置換されており、置換基は、C3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、ピペラジン−1−イル(ここで、ピペラジン−1−イルは、1個の置換基により4位で置換されており、置換基は、C3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、アゼチジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イルは、1個の置換基により置換されており、置換基は、ヒドロキシカルボニル、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルキルアミノおよびC3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、アゼチジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イルは、1個の置換基により置換されており、置換基は、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびジメチルアミノからなる群から選択される)を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、アゼチジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イルは、1個の置換基により3位で置換されており、置換基は、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびジメチルアミノからなる群から選択される)を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、1,2−オキサジナン−2−イルまたは1,4−オキサゼパン−4−イルを表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、R1が水素を表す式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R1がシアノを表す式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R2が4−シクロブチル−ピペラジン−1−イルを表す式(I)の化合物である。
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、シアノを表し、
R2が、窒素原子を介して結合している飽和4員ないし7員複素環ラジカル(ここで、複素環ラジカルは、1個の置換基により置換されており、置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルキルアミノおよびC3−C6−シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、複素環ラジカルは、1個ないし4個のフッ素置換基により置換されている)を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
2個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
スキーム1
[A]式
Z1は、メチルまたはエチルを表す)
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて酸の存在下、式
の化合物と反応させ、式
の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において、式(I)の化合物に環化しており、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物に変換する、
または、
の化合物を、式
の化合物と縮合させ、式
の化合物を得、次いで、酸の存在下、式(III)の化合物と反応させ、式(IV)の化合物を得、これらは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において、式(I)の化合物に環化しており、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に変換する、
または、
の化合物と、次いで、式(VII)の化合物と反応させ、式(I)の化合物を得、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に変換する。
適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、または、アンモニア水溶液である。
塩基に誘導される反応(IV)→(I)は、一般的に、0℃ないし+60℃の温度範囲で、好ましくは0℃ないし+30℃で実施する。
反応(VIII)+(IX)+(VII)→(I)は、一般的に、+20℃ないし+100℃の温度範囲で、好ましくは+70℃ないし+100℃で実施する。
スキーム2
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および/または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明による化合物は、HIFプロリル4−ヒドロキシラーゼの特異的阻害剤として卓越している。
本化合物は、さらに、性機能不全の処置および/または予防に適する。
本化合物は、さらに、真性糖尿病およびその続発症、例えば、糖尿病性大血管および微小血管障害、糖尿病性腎症および神経障害の処置および/または予防に適する。
本発明による化合物は、さらに、例えば、心臓、肺および肝臓の線維性疾患の処置および/または予防に適する。
特に、本発明による化合物は、未熟児の網膜症(未熟児網膜症(retinopathia prematurorum))の予防および処置にも適する。
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも1種の本発明による化合物の有効量を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防方法を提供する。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
経口および非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に関するものである。
方法1(LC−MS):装置:HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%濃度ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
実施例1A
エチル(4−シアノ−1H−イミダゾール−1−イル)アセテート
LC-MS (方法 1): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
エチル2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセテート
HPLC (方法 6): Rt = 1.58 分;
LC-MS (方法 1): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 156 [M+H]+.
エチル1H−イミダゾール−1−イルアセテート
GC-MS (方法 7): Rt = 4.55 分; MS (ESIpos): m/z = 155 [M+H]+.
エチル(4−シアノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセテート
LC-MS (方法 3): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 181 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
エチル3−(N,N−ジメチルアミノ)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)アクリレート
LC-MS (方法 2): Rt = 2.42 分; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.63 (br. s, 6H), 1.12 (t, 3H).
エチル3−(N,N−ジメチルアミノ)−2−(4−シアノ−1H−イミダゾール−1−イル)アクリレート
LC-MS (方法 1): Rt = 2.69 分; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.69 (br. s, 6H), 1.12 (t, 3H).
エチル3−(ジメチルアミノ)−2−(4−シアノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリレート
LC-MS (方法 4): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.15 (br. s, 3H), 2.18 (br. s, 3H), 1.13 (t, 3h).
エチル3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アクリレート
LC-MS (方法 4): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.06 (br. s, 3H), 2.10 (br. s, 3H), 1.12 (t, 3H).
HPLC (方法 6): Rt = 2.79 分; MS (DCI): m/z = 254 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 2.70 (五重線, 1H), 2.27 (t, 4H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 249 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.90 (NH), 4.09 (s, NH2), 3.45 (t, 4H), 2.69 (五重線, 1H), 2.26 (t, 4H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H).
LC-MS (方法 5): Rt = 0.36 分; MS (ESIpos): m/z = 1.87 [M+H]+.
LC-MS (方法 1): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+.
4−クロロ−6−ヒドラジノピリミジン
LC-MS (方法 1): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 145 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.48 (br. s, 2H).
2−(6−クロロピリミジン−4−イル)−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
LC-MS (方法 5): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+.
2−(6−クロロピリミジン−4−イル)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
HPLC (方法 6): Rt = 2.81 分; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.46 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 214 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.99-3.52 (m, 8H), 1.84 (m, 2H).
HPLC (方法 11): Rt = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (s, 1H), 7.56 (br. s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.12 (br. s, 2H), 3.75-3.55 (m, 8H), 1.85 (五重線, 2H).
実施例1
2−[6−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
HPLC (方法 6): Rt = 2.73 分; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 4H), 2.77 (五重線, 1H), 2.38-2.35 (m, 4H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H).
2−[6−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
HPLC (方法 6): Rt = 2.90 分; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 4H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H).
1−{2−[6−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
HPLC (方法 6): Rt = 3.10 分; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.38-3.30 (m, 4H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H).
1−{2−[6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
HPLC (方法 6): Rt = 2.90 分; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H).
1−{6−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−イル}アゼチジン−3−カルボン酸
LC-MS (方法 8): Rt = 0.86 分; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.99 (t, 2H).
1−{6−[5−オキソ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]ピリミジン−4−イル}アゼチジン−3−カルボン酸
HPLC (方法 6): Rt = 2.81 分; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H and 2H), 3.13-3.07 (m, 1H).
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−[6−(3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
HPLC (方法 6): Rt = 3.07 分; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.25 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.54 (dd, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 1.25 (d, 3H).
2−[6−(3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
HPLC (方法 6): Rt = 3.00 分; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.56 (dd, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 1.25 (d, 3H).
2−{6−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン二塩酸塩
LC-MS (方法 5): Rt = 0.19 分; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.76 (dd, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.12 (s, 6H).
2−[6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
HPLC (方法 6): Rt = 3.37 分; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.80 (t, 4H), 2.06 (七重線, 4H).
2−[6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
HPLC (方法 6): Rt = 3.49 分; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.91-3.81 (m, 4H), 2.09 (七重線, 4H).
1−{2−[6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.69 分; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.60 (br. s, 1H), 3.84 (br. s, 4H), 2.09 (七重線, 4H).
1−{2−[6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.24 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.90 (br. s, 4H), 2.12 (七重線, 4H).
2−[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
HPLC (方法 6): Rt = 3.18 分; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ = 8.41 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 2.55 (七重線, 2H).
2−[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
HPLC (方法 6): Rt = 3.33 分; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 3.87 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.64-2.50 (m, 部分的にDMSOシグナルの下, 2H).
1−{2−[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.75 (br. s, 2H), 2.66-2.54 (m, 部分的にDMSOシグナルの下, 2H).
1−{2−[6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.66 分; MS (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.25 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.82 (br. s, 2H), 2.69-2.55 (m, 部分的にDMSOシグナルの下, 2H).
2−[6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
HPLC (方法 6): Rt = 3.00 分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.49 (t, 4H).
2−[6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
HPLC (方法 6): Rt = 3.20 分; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 4.46 (t, 4H).
1−{2−[6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80-8.08 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 4.61 (br. s, 4H).
1−{2−[6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.26 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.69 (t, 4H).
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−[6−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
LC-MS (方法 4): Rt = 0.95 分; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.46 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.33 (m, 1H), 4.05 (br. s, 2H), 3.91-3.70 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 2.04-1.73 (m, 2H).
2−[6−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン塩酸塩
LC-MS (方法 4): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 4.14-3.69 (m, 6H), 3.67 (t, 2H), 2.03-1.77 (m, 2H).
2−[6−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
LC-MS (方法 4): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 3.91-3.65 (m, 6H), 3.62 (t, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H).
1−{2−[6−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
HPLC (方法 6): Rt = 3.27 分; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.39 (br. s, 1H), 4.14-3.70 (m, 6H), 3.66 (t, 2H), 2.05-1.68 (m, 2H).
1−{2−[6−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45-7.26 (m, 1H), 4.06 (br. s, 2H), 3.92-3.71 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 2.06-1.74 (m, 2H).
2−[6−(1,2−オキサジナン−2−イル)ピリミジン−4−イル]−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン
LC-MS (方法 4): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.40 (br. s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (br. s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 1.86-1.68 (m, 4H).
1−{2−[6−(1,2−オキサジナン−2−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 0.87 分; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.40 (br. s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H).
1−{2−[6−(1,2−オキサジナン−2−イル)ピリミジン−4−イル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 1.66 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 (br. s, 1H), 4.12 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H).
1.a)HIFプロリルヒドロキシラーゼの活性の阻害:
ヒドロキシル化HIFは、フォンヒッペル・リンダウタンパク質−エロンジンB−エロンジンC複合体(VBC複合体)に特異的に結合する。この相互作用は、保存されているプロリル基でHIFがヒドロキシル化されている場合にのみ生じる。それは、HIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の生化学的測定の基礎である。本試験は、記載された通りに実施する[Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004)]:
本発明による化合物の活性を、組換え細胞株を利用して定量する。この細胞は、元々は、ヒト肺癌細胞株(A549、ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA)に由来する。試験細胞株を、人工最小プロモーターの制御下にフォチナス・ピラリス(Photinus pyralis)ルシフェラーゼ(以下、ルシフェラーゼと呼ぶ)のレポーター遺伝子を含有するベクターで、安定に形質移入する。最小プロモーターは、TATAボックスの上流に2個の低酸素応答エレメントを含む[Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Huetter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)]。低酸素(例えば、1%酸素の存在下で24時間培養する)の影響下で、または、非選択的ジオキソゲナーゼ阻害剤(例えば濃度100μMのデスフェリオキサミン、濃度100μMの塩化コバルトまたは濃度1mMのN−オキサリルグリシンジエチルエステル)の作用下で、試験細胞株はルシフェラーゼを産生し、それは、適する生物発光試薬(例えば Steady-Glo(登録商標) Luciferase Assay System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA)および適当なルミノメーターを利用して検出および定量できる。
試験物質による処理後のヒト細胞株における特異的mRNAの発現の変化を調べるために、以下の細胞株を6または24ウェルプレートで培養する:ヒト肝臓癌細胞(HUH, JCRB Cell Bank, Japan)、ヒト胎児由来腎臓線維芽細胞(human embryonal kidney fibroblast)(HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, USA)、ヒト子宮頸癌細胞(HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, USA)、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC, Cambrex, East Rutherford, New Jersey 07073, USA)。試験物質添加の24時間後、細胞をリン酸緩衝塩水で洗浄し、適当な方法(例えば Trizol(登録商標)試薬、Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Germany)を使用して、それらから総RNAを得る。
2.a)遺伝子発現の変化についてのインビボ試験:
適当な溶媒に溶解した試験化合物を、マウスまたはラットに、胃管投与により経口で、腹腔内に、または、静脈内に投与する。典型的な投与量は、体重1kg当たり投与毎に0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。試験物質投与の4、8または24時間後、動物をイソフルランの過剰投与および続く頸部の骨折により殺し、調べようとする器官を取り出す。器官の各部分を液体窒素中で瞬間凍結(shock-freeze)する。B.1.a)で記載した通りに、器官の各部分から総RNAを得、これをcDNAに翻訳する。調べようとする遺伝子のmRNA発現レベルを、ABI Prism 7700 配列検出装置 (Applied Biosystems, Inc.)を使用して、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応[TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] を利用して調べる。
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、1日1回または2回投与する。典型的な投与量は、体重1kg当たり投与毎に0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。プラセボ対照動物は、溶媒のみを受容する。物質投与前および最後の投与の4時間後、血液50μlを、眼窩静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から採取する。リチウムヘパリンの添加により、血液を非凝固性にする。遠心分離により血漿を得る。血漿中のエリスロポエチン含有量を、エリスロポエチン−ELISA(Quantikine(登録商標)mouse Epo Immunoassay, R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA)を製造業者の指示に従い利用して測定する。マウスエリスロポエチンについて記録された参照測定を利用して、測定値をpg/mlに変換する。
適当な溶媒中の試験物質を、マウスまたはラットに、腹腔内または経口で、1日1回または2回、数日間投与する。典型的な投与量は、体重1kg当たり投与毎に、例えば0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。対照動物は、溶媒のみを受容する。研究終了時に、眼の隅の静脈叢または尾静脈から、短時間の麻酔下で動物から血液を採取し、クエン酸ナトリウムの添加により非凝固性にする。血液サンプル中の赤血球、白血球および血小板の濃度を、適当な電子的測定機器で測定する。網状赤血球の濃度を、各場合で1,000個の赤血球の顕微鏡によるスクリーニングにより、この目的に適する染色液 (KABE Labortechnik, Nuembrecht)で染色した血液スメアを利用して測定する。ヘマトクリットの決定のために、ヘマトクリット用キャピラリーを利用して血液を眼窩静脈叢から採取し、この目的に適する遠心機におけるキャピラリーの遠心分離後に、ヘマトクリット値を手動で読み取る。
出発溶液(当初溶液)の調製:
少なくとも1.5mgの試験物質を、適合するスクリューキャップおよび隔壁を有するWide Mouth 10 mm Screw V-Vial(Glastechnik Graefenroda GmbH より、Art. No. 8004-WM-H/V15μ)に正確に量り入れ、DMSOを添加して50mg/mlの濃度とし、混合物を30分間ボルテックスする。
必要とされるピペット操作の段階を、96ウェルの 1.2 ml Deep Well Plate(DWP)中で、液体取扱いロボットを使用して実施する。使用する溶媒は、アセトニトリル/水8:2の混合物である。
較正溶液の出発溶液(原液)の調製:溶媒混合物833μlを、当初溶液(濃度=600μg/ml)10μlに添加し、混合物をホモジナイズする。各試験物質につき、別々のDWPで1:100希釈物を調製し、希釈物をホモジナイズする。
較正溶液5(600ng/ml):溶媒混合物270μlを、原液30μlに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液4(60ng/ml):溶媒混合物270μlを、30μlの較正溶液5に添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液3(12ng/ml):溶媒混合物400μlを、100μlの較正溶液4に添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液2(1.2ng/ml):溶媒混合物270μlを、30μlの較正溶液3に添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液1(0.6ng/ml):溶媒混合物150μlを、150μlの較正溶液2に添加し、混合物をホモジナイズする。
必要とされるピペット操作の段階を、1.2mlの96ウェルのDWP中で、液体取扱いロボットを使用して実施する。1000μlのPBSバッファーpH6.5を、原液10.1μlに添加する。(PBSバッファーpH6.5:塩化ナトリウム61.86g、リン酸二水素ナトリウム39.54g、および、1N水酸化ナトリウム水溶液83.35gを、1lのメスフラスコに量り入れ、フラスコを水で満たし、混合物を約1時間撹拌する。この溶液から、500mlを5lのメスフラスコに添加し、フラスコを水で満たす。1N水酸化ナトリウム水溶液を使用して、pHを6.5に調節する。)
必要とされるピペット操作の段階を、96ウェルの1.2mlのDWP中で、液体取扱いロボットを使用して実施する。可変温度シェーカーを使用して、この方法で調製されたサンプル溶液を、20℃および1400rpmで24時間振盪する。これらの溶液から、各場合で180μlを取り出し、Beckman Polyallomer 遠心管に移す。これらの溶液を約223000xgで1時間遠心分離する。各サンプル溶液から、上清100μlを取り出し、PBSバッファー6.5で1:10および1:1000に希釈する。
サンプルを、HPLC/MS−MSにより分析する。試験化合物の5点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をmg/lで表す。分析順序:1)ブランク(溶媒混合物);2)較正溶液0.6ng/ml;3)較正溶液1.2ng/ml;4)較正溶液12ng/ml;5)較正溶液60ng/ml;6)較正溶液600ng/ml;7)ブランク(溶媒混合物);8)サンプル溶液1:1000;7)サンプル溶液1:10。
HPLC: Agilent 1100, quat. pump (G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置 (G1322A) およびカラムサーモスタット (G1316A); カラム: Oasis HLB 20 mm x 2.1 mm, 25 μ;温度:40℃;移動相A:水+ギ酸0.5ml/l;移動相B:アセトニトリル+ギ酸0.5ml/l;流速:2.5ml/分;停止時間1.5分;グラジエント:0分95%A,5%B;勾配:0−0.5分5%A、95%B;0.5−0.84分5%A、95%B;勾配:0.84−0.85分95%A、5%B;0.85−1.5分95%A、5%B。
MS/MS: Waters Quattro Micro Tandem MS/MS; Z-Spray API-interface; HPLC-MS initial splitter 1:20; ESI モードで測定。
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる。
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%強度PVP水溶液(w/w)で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠力15kNを、打錠の推奨値として使用する。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム)400mgおよび水99g。
経口用懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの個別用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が終了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口用液剤20gは、本発明による化合物100mgの個別用量に相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で生理的に許容し得る溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌かつパイロジェン不含の注射容器に移す。
Claims (12)
- 式中、
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、窒素原子を介して結合している飽和4員ないし7員複素環ラジカル(ここで、複素環ラジカルは、1個ないし4個のフッ素置換基により置換されている)を表すか、
または、R2が、ピペラジン−1−イル(ここで、ピペラジン−1−イルは、1個の置換基により置換されており、置換基は、C3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)を表すか、
または、R2が、アゼチジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イルは、1個の置換基により置換されており、置換基は、ヒドロキシカルボニル、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルキルアミノおよびC3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)を表すか、
または、R2が、1,2−オキサジナン−2−イルまたは1,4−オキサゼパン−4−イルを表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
Xが、NまたはCHを表し、
R1が、水素またはシアノを表し、
R2が、アゼチジン−1−イル、ピロリン−1−イルまたはピペリジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イル、ピロリン−1−イルおよびピペリジン−1−イルは、1個ないし4個のフッ素置換基により置換されている)を表すか、
または、R2が、ピペラジン−1−イル(ここで、ピペラジン−1−イルは、1個の置換基により4位で置換されており、置換基は、C3−C6−シクロアルキルからなる群から選択される)を表すか、
または、R2が、アゼチジン−1−イル(ここで、アゼチジン−1−イルは、1個の置換基により3位で置換されており、置換基は、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびジメチルアミノからなる群から選択される)を表すか、
または、R2が、1,2−オキサジナン−2−イルまたは1,4−オキサゼパン−4−イルを表すことを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の製造方法であって、式
Z 1 は、メチルまたはエチルを表す)
の化合物を、式
の化合物と縮合させ、式
の化合物を得、次いで、酸の存在下、式
の化合物と反応させ、式
の化合物を得、これは、これらの反応条件下で既に、または、塩基の影響下の後続の反応段階において、式(I)の化合物に環化しており、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸で、その塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物。
- 疾患の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
- ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータ受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、PDE阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤、アスピリン、鉄サプリメント、ビタミンB12および葉酸サプリメント、スタチン類、ジギタリス(ジゴキシン)誘導体、腫瘍化学療法剤および抗生物質からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項11に記載の医薬。
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