CN105884735B - 白杨素衍生物及其制备及其在治疗高尿酸血症中的应用 - Google Patents

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CN105884735B CN201610256522.7A CN201610256522A CN105884735B CN 105884735 B CN105884735 B CN 105884735B CN 201610256522 A CN201610256522 A CN 201610256522A CN 105884735 B CN105884735 B CN 105884735B
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Abstract

本发明涉及一种白杨素衍生物及其制备及其在治疗高尿酸血症中的应用，属于药物合成领域。从易得的天然产物白杨素为起始原料，选择性地引入含氟原子的活性官能团合成了白杨素衍生物的白杨素类衍生物(I)、(Ⅱ)，该合成方法简单，具有较好的可操作性和反应收率，制得的白杨素类衍生物抗高尿酸血活性与先导化合物白杨素比较有极显著的增强，其可用于治疗高尿酸血症。

Description

白杨素衍生物及其制备及其在治疗高尿酸血症中的应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及白杨素类衍生物及其制备方法，具体是涉及一类新型的白杨素类衍生物及其制备方法，以及该类化合物在制备抗高尿酸血症药物中的应用。
背景技术
尿酸是人类嘌呤及核酸分解代谢的最终产物，尿酸来源有内源性尿酸和外源性尿酸，内源性尿酸主要是谷氨酸在肝内合成，但也有体内核蛋白分解；外源性尿酸主要是摄入富含嘌呤的食物。近年来，随着人们生活水平的提高，国内外大量流行病学研究表明高尿酸血症/痛风的患病率正逐年升高。
黄嘌呤氧化酶是体内尿酸生成反应的关键酶，它催化黄嘌呤生成尿酸及次黄嘌呤生成黄嘌呤。目前，别嘌呤醇和非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦作为主要的抗痛风药物，但两者的副作用较多。2013年国家食品药品监督管理总局曾发布《药品不良反应信息通报》提示别嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。因此研究开发新型低毒高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂具有重要的现实意义。
白杨素(Chrysin)，化学名5,7-二羟基黄酮，白杨素(5,7-二羟基黄酮)是一种在自然基广泛存在的黄酮化合物，具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、抗焦虑等广泛的药理活性。
白杨素结构中含有2个极性官能团羟基，亲脂性弱，同时由于羟基在分子间形成氢键，亲水性也较差，且白杨素进入体内5、7位羟基在体内易被糖基化导致活性降低，导致其口服生物利用度低，限制了其在临床上的广泛使用。因此，改善白杨素的水溶性或脂溶性，提高生物利用度、改善其药理活性，以扩展其应用范围已成为白杨素研究的热点。尽管现有技术中已经对白杨素衍生物做了大量研究，但衍生物仅限于白杨素磺化物、硝化物、烷基化、酯化、磷酰化、氨基化、甲基化、偶联杂环及一氧化氦供体衍生物的合成，且主要研究其在抗癌方面的应用。选择性地引入含氟原子的活性官能团制备白杨素衍生物在抗高尿酸血症药物方面应用的研究尚未见报道，而且制备的白杨素衍生物经文献检索也未见报道，因此本研究成果具有重要应用价值。
当氟原子或含氟基团等被引入化合物后，其电效应和模拟效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性以及在生物膜上的溶解性，促进药物在生物体内的吸收与传递速度，使生理作用发生变化。它的电负性使得C—F键可极化性降低，在代谢过程中不易分解；并且氟烷基与简单烷基相比溶剂化作用大大降低，从而使配体与靶酶的结合作用增强。简言之，氟取代药物能在很大程度上改变各种生物过程，且通过电子的调节使药物和受体间的结合力加强。然而在自然界中，天然的含氟有机物非常少见，自然界中发现的含氟有机化合物仅有12种。因此，向有机分子中选择性地引入氟原子或含氟官能团以合成含氟有机物一直是化学家们孜孜以求的研究领域。
我们设计通过胺甲基化反应在白杨素8位引入含氟原子的活性官能团，寄期提高白杨素生物活性，研究开发新型低毒高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。
发明内容
本发明提供一种白杨素衍生物及其制备及其在治疗高尿酸血症中的应用，目的是通过对白杨素进行胺甲基化反应，增强其抗高尿酸血症作用，提供一系列氟原子或含氟官能团的白杨素类衍生物。
本发明的另一个目的是提供白杨素类衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供白杨素类衍生物在治疗高尿酸血症中的用途。
本发明的目的是通过技术方案实现的：
如式Ⅰ、Ⅱ所示的白杨素类衍生物：
其中：R1为苄基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2,4-二氟苯基，2,6-二氟苯基，2,3,4三氟苯基，3,4,5三氟苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苄胺；R2为4-氟苯基，2,4-二氟苯基，4-三氟甲基苯基。
本发明所述的白杨素衍生物制备方法反应机理如下：
以白杨素为原料，在甲醛或者多聚甲醛条件下，在乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺DMF溶液中与相应的胺类反应得到通式(I)或(II)表示的化合物：
本发明提供的白杨素衍生物和现有技术现比具有以下优点：
1、本发明提供的系列白杨素衍生物，通过在白杨素进行胺甲基化反应选择性的引入氟原子或含氟官能团，得到的白杨素衍生物溶解性好，且白杨素衍生物可以和多种碱反应制备得到盐化物，并可制成多种药物剂型，方便临床用药。
2、本发明提供的制备方法，合成方法简单，具有较好的可操作性和反应收率，制备的白杨素衍生物，经文献检索也未见报道。
3、动物试验表明，先导化合物白杨素活性较弱而衍生物Ⅰ-2、3、4、5、6和9(40mg/kg)剂量即可以明显降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的作用；其中衍生物Ⅱ-1、2、3使动物模型小鼠的高血尿酸水平恢复到正常水平，显示出巨大的开发应用前景。
具体实施方式
以下通过优选化合物的部分合成实例和药理实验实例的实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。
实施例1化合物Ⅰ-1的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺DMF使其溶解，10ml，再加入37％甲醛水溶液480ul(5.9mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入苄胺160ul(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌3h后反应完成，反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅰ-1。
化合物Ⅰ-1 5,7-二羟基-2-苯基-8-((苄氨基)甲基)-4-H-苯并吡喃-4-酮
浅黄色结晶，收率：58.81％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)3.95(s,2H,Ar-CH2-NH),4.21(s,2H,Ar-CH2-NH),6.33(s,1H,＝C(OH)-CH-C(OH)＝)6.68(s,1H,-CO-CH＝C),7.31-7.8(m,10H,Ar-H),12.54(s,1H,-CH2-OH).δ:13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:44.76,55.73,98.26,99.81,105.83,106.05,126.03,127.62,128.53,128.99,129.12,131.29,131.80,137.46,154.24,160.09,160.43,163.28,182.38.MS-EI:m/z 373M+。
实施例2化合物Ⅰ-2的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺DMF使其溶解，10ml，再加入37％甲醛水溶液480ul(5.9mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入2-氟苯胺166ul(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌2.5h后反应完成，反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅰ-2。
化合物Ⅰ-2 8-((2-氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
浅黄色结晶，收率：47.22％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.59(s,2H,Ar-CH2-NH),6.47(s,1H,＝C(OH)-CH-C(OH)＝)6.65(s,1H,-CO-CH＝C),6.70-7.88(m,9H,Ar-H),13.01(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:45.51,81.15,94.81,105.60,116.33,116.54,121.22,124.26,124.33,124.52,126.30,129.07,131.82,154.40,155.95,158.00,160.10,164.05,182.63.MS-EI:m/z 378[M+1]+。
实施例3化合物Ⅰ-3的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺DMF使其溶解，10ml，再加入37％甲醛水溶液480ul(5.9mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入3-氟苯胺166(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌1.5h后反应完成。反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅰ-3。
化合物Ⅰ-3 8-((3-氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
浅黄色结晶，收率：49.78％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.64(s,2H,Ar-CH2-NH),6.46(s,1H,＝C(OH)-CH-C(OH)＝)6.65(s,1H,-CO-CH＝C),6.67-7.88(m,9H,Ar-H),13.03(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:45.65，79.79，94.95，104.27，104.33，105.60，108.54，113.68，126.31，129.07，130.54，131.32，131.85，155.99，158.00，160.17，164.11，164.90，182.64.MS-EI:m/z 377M+。
实施例4化合物Ⅰ-4的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺DMF使其溶解，10ml，再加入37％甲醛水溶液480ul(5.9mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入4-氟苯胺166ul(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌2h后反应完成。反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅰ-4。
化合物Ⅰ-4 8-((4-氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
浅黄色结晶，收率：55.41％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.75(s,2H,Ar-CH 2 -NH),6.31(s,1H,＝C(OH)-CH-C(OH)＝)6.68(s,1H,-CO-CH＝C),6.95-7.94(m,9H,Ar-H),12.47(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:46.50,81.05,100.22,106.31,115.87,116.10,121.12,121.20,126.10,131.33,131.96,144.40,153.42,157.46,160.35,163.38,181.36.MS-EI:m/z 378[M+1]+。
实施例5化合物Ⅰ-5的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺DMF使其溶解，10ml，再加入37％甲醛水溶液480ul(5.9mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入2,4-二氟苯胺194ul(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌2.5h后反应完成。反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅰ-5。
化合物Ⅰ-5 8-((2,4-二氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
浅黄色结晶，收率：57.41％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.89(s,2H,Ar-CH2-NH),6.33(s,1H,＝C(OH)-CH-C(OH)＝)6.69(s,1H,-CO-CH＝C),6.73-7.94(m,8H,Ar-H),12.51(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:45.99,81.21,98.92,100.18,104.72,104.97,105.22,106.25,111.05,111.25,122.27,122.36,126.09,129.26,131.22,131.99,159.94,160.38,163.44,182.39.MS-EI:m/z 396[M+1]+.
实施例6化合物Ⅰ-6的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺DMF使其溶解，10ml，再加入37％甲醛水溶液480ul(5.9mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入2,6-二氟苯胺194(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌1.5h后反应完成。反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅰ-6。
化合物Ⅰ-6 8-((2,6-二氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
黄色结晶，收率：52.11％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.56(s,2H,Ar-CH2-NH),6.56(s,1H,＝C(OH)-CH-C(OH)＝)6.69(s,1H,-CO-CH＝C),6.89-7.92(m,9H,Ar-H),12.99(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:45.95,81.43,95.15,105.62,112.11,112.36,124.49,126.32,129.06,131.79,155.92,157.62,158.61,160.37,161.77,164.06,182.75.MS-EI:m/z 395M+.
实施例7化合物Ⅰ-7的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺DMF使其溶解，10ml，再加入37％甲醛水溶液480ul(5.9mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入2,3,4-三氟苯胺220ul(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌2h后反应完成；反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅰ-7。
化合物Ⅰ-7 8-((2,3,4-三氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
黄色结晶，收率：54.26％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.5(s,2H,Ar-CH2-NH),6.70(s,1H,＝C(OH)-CH-C(OH)＝),6.73-7.85(m,8H,Ar-H),13.06(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:46.09，81.25，98.59，103.90，106.27，111.26，114.64，126.10，129.34，132.16，134.19，158.31，163.17，182.43.MS-EI:m/z414M+.
实施例8化合物Ⅰ-8的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺DMF使其溶解，10ml，再加入37％甲醛水溶液480ul(5.9mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入3,4,5-三氟苯胺220ul(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌1.5h后反应完成。反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅰ-8。
化合物Ⅰ-8 8-((3,4,5-三氟苯氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
黄色结晶，收率：46.41％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.57(s,2H,Ar-CH2-NH),6.47(s,1H,＝C(OH)-CH-C(OH)＝)6.66(s,1H,-CO-CH＝C),6.70-7.88(m,7H,Ar-H),12.99(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:46.04,94.99,102.60,103.63,105.21,105.59,126.29,129.08,131.20,131.91,143.83,150.38,152.84,156.04,158.04,159.73,164.20,182.59.IR(KBr)cm-1:.MS-EI:m/z 412[M-1]+。
实施例9化合物Ⅰ-9的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺DMF使其溶解，10ml，再加入37％甲醛水溶液480ul(5.9mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入4-氟苄胺190ul(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌1h后反应完成。反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅰ-9。
化合物Ⅰ-9 8-((4-氟苄基氨基)甲基)-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
黄色结晶，收率：57.41％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:3.89(s,2H,4-F-Ar-CH2-NH),4.17(s,2H,Ar-CH2-NH),6.30(s,1H,＝C(OH)-CH-C(OH)＝)6.65(s,1H,-CO-CH＝C),7.02-7.97(m,9H,Ar-H),12.52(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:44.68,54.93,82.47,98.15,99.81,106.06,115.27,115.48,126.00,129.15,130.58,131.26,131.85,133.20,154,23,160.12,161.07,163.28,182.36.MS-EI:m/z 391M+。
实施例10化合物Ⅱ-1的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入甲醇使其溶解，20ml，再加入37％甲醛水溶液976ul(12mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入4-氟苯胺167ul(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌26h后反应完成。反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅱ-1。
化合物Ⅱ-1 9-(4-氟苯基)-5-羟基-6-(羟甲基)-2-苯基-9,10-二氢苯并吡喃[8,7-e][1,3]氧嗪-4(8H)-酮
黄色结晶，收率：66.49％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.60(s,2H,Ar-CH2-N),4.70(s,2H,Ar-CH2-OH),5.46(s,2H,O-CH2-N),6.68(s,1H,-CO-CH＝C),6.94-7.91(m,9H,Ar-H),13.10(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:57.90,61.80,81.27,103.75,104.57,105.43,115.72,115.94,120.50,126.22,129.11,131.41,131.83,144.24,154.67,157.86,159.01,159.51,163.86,182.75.MS-EI:m/z 420[M+1]+。
实施例11化合物Ⅱ-2的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入甲醇使其溶解，约20ml，再加入37％甲醛水溶液976ul(12mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入2、4-氟苯胺194ul(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌24h后反应完成。反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅱ-2。
化合物Ⅱ-2 9-(2,4-二氟苯基)-5-羟基-6-(羟甲基)-2-苯基-9,10-二氢苯并吡喃[8,7-e][1,3]氧嗪-4(8H)-酮
黄色结晶，收率：67.21％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.54(s,2H,Ar-CH2-N),4.72(s,2H,Ar-CH2-OH),5.39(s,2H,O-CH2-N),6.69(s,1H,-CO-CH＝C),6.72-7.91(m,8H,Ar-H),13.13(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:,57.96,61.85,81.62,103.71,104.69,104.93,105.50,110.85,122.04,126.26,129.16,131.44,131.89,154.70,156.84,157.93,158.74,160.03,163.95,182.78.MS-EI:m/z 438[M+1]+。
实施例12化合物Ⅱ-3的制备
取0.254g白杨素(1mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺DMF使其溶解，约10ml，再加入37％甲醛水溶液976ul(12mmol)，在65℃剧烈搅拌30min后，加入4-三氟甲基苯胺240ul(1.5mmol)，在此温度下将该反应溶液搅拌2h后反应完成。反应液减压蒸干，残渣加水溶解，加入5％的氢氧化钠溶液调pH值至9，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯液，无水MgS04脱水，过滤，减压蒸干，经硅胶柱层析，得化合物Ⅱ-3。
化合物Ⅱ-3 9-(4-三氟甲基苯基)-5-羟基-6-(羟甲基)-2-苯基-9,10-二氢苯并吡喃[8,7-e][1,3]氧嗪-4(8H)-酮
黄色结晶，收率：57.41％；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:4.24(s,2H,Ar-CH 2 -N),5.00(s,2H,Ar-CH2-OH),5.78(s,2H,O-CH 2 -N),6.5(s,1H,-CO-CH＝C),6.74-8.18(m,10H,Ar-H),13.23(s,1H,-CH2-OH).13C-NMR(CDCl3,75MHz),δ:44.33,54.84,78.78,99.43，104.03,105.40,108.67,111.30,117.40,125.92,126.61,129.16,130.49,132.17,150.39,151.35,152.08,157.47,158.08,163.25,182.19.MS-EI:m/z 470[M+1]+。
实施例13.白杨素衍生物的黄嘌呤氧化酶抑制活性研究
空白XOD活性测定：吸取50mmol/L磷酸缓冲液3ml至10ml容量瓶中，再分别加入3ml黄嘌呤溶液(2.0mmol/L)和0.4mlNBT(1.8mg/L)，摇匀，即为XOD活性测定用空白溶液。再往该空白溶液加入2.5mlXOD溶液(0.08U/ml)摇匀，即为XOD活性测定用溶液。以XOD溶液的加入开始计时，25℃反应30min后，在560nm波长下以空白溶液为对照，测定XOD吸光度AO。
白杨素衍生物对XOD活性的抑制作用测定:精密吸取白杨素组(Chrysin)和白杨素衍生物Ⅰ-1～Ⅰ-9，Ⅱ-1～Ⅱ-3溶液0.5ml，各置于10ml容量瓶中，按“空白XOD活性测定”项下操作分别得到样品XOD抑制活性测定用XOD溶液。以XOD溶液的加入开始计时，25℃反应30min后，在560nm波长下以空白溶液为对照，测定XOD吸光度A x。测定结果见表1。
抑制率(％)＝(AO-AX)/AO×100％
表1、白杨素及白杨素衍生物10μg/ml对黄嘌呤氧化酶活性的影响测定结果(M+SE)
黄嘌呤氧化酶抑制活性测定结果如表1所示，先导化合物白杨素活性较弱，衍生物Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-9、和Ⅱ-2抑制作用亦显著，衍生物Ⅱ-1、Ⅱ-3抑制作用最强。
实施例14.白杨素衍生物小鼠体内抗高尿酸活性研究
KM小鼠，体重18-22g，雌雄各半，适应性喂养3天，随机分组，分别为对照组，阳性药组(别嘌醇片)20mg/kg，白杨素组(Chrysin)和白杨素衍生物Ⅰ-1～Ⅰ-9，Ⅱ-1～Ⅱ-3均设置为高、低剂量组(40、20mg/kg)，每组10只。各组小鼠连续灌胃给药3天，给药体积为20ml/kg，对照组给予同体积0.5％CMC。末次给药后0.5h各组小鼠腹腔注射次黄嘌呤600mg/kg(0.5％CMC配制),给药体积为10ml/kg，注射后30分钟内小鼠眼眶眶静脉取血，室温沉降30分钟，3000rpm/min离心10分钟取血清，按照试剂盒要求测定UA含量。试验数据以均数标准差表示，采用SPSS17.0统计软件包分析，组间比较用单因素方差分析法，显著性水平以P＜0.05和P＜0.01标准。测定结果见表2。
表2、白杨素及白杨素衍生物对高尿酸小鼠血清尿酸(UA)的影响
根据表2结果显示：先导化合物白杨素活性较弱而衍生物Ⅰ-2、3、4、5、6和9(40mg/kg)剂量即可以明显降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的作用；其中衍生物Ⅱ-1、2、3使动物模型小鼠的高血尿酸水平恢复到正常水平。

Claims (3)

1.一种白杨素衍生物，其特征在于，它们是具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的化合物及其在药学上可以接受的盐和前药：
其中：R1为苄基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2,4-二氟苯基，2,6-二氟苯基，2,3,4三氟苯基，3,4,5三氟苯基，4-氟苄胺；R2为4-氟苯基，2,4-二氟苯基，4-三氟甲基苯基。
2.如权利要求1所述的化合物在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。
3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：白杨素在甲醛或者多聚甲醛条件下，在乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺(DMF)溶液中与反应得到通式(I)或(Ⅱ)表示的化合物，其中R1和R2如权利要求1所定义。
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