BR112016004979B1 - Compostos derivados de ftalazinona, composição farmacêutica e uso do composto - Google Patents

Compostos derivados de ftalazinona, composição farmacêutica e uso do composto Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE FTALAZI NONA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO COMPOSTO A presente invenção se refere a derivados de ftalazinona, incluindo composições farmacêuticas para preparações de derivados ftalazinonas. E mais particularmente a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de derivados de ftalazinonas para inibição da atividade da enzima Poli(ADP-ribosídeo) polimerase.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção se refere a derivados de ftalazinona, isômeros, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e sobre seu estudo para aplicações medicinais.
Antecedentes da Técnica
[002] O interesse em inibidores de Poli ADP ribose polimerase (PARP) é crescente de acordo com a detecção de uma taxa elevada de mutação dos genes BRCA1 ou BRCA2 devido ao câncer de mama e ovariano genético recente. Em geral, com mutações genéticas em BRCA, o risco de câncer e mama é 5 vezes maior, e um deles em particular, a probabilidade de um risco considerável para TNBC (câncer de mama triplo-negativo) é crescente. TNBC, que responde por 15% dos pacientes de câncer de mama, está relacionado às faltas de receptores de estrogênio, receptores de progesterona. Como não tem havido qualquer tratamento especial até agora, o alvo de TNBC contém potencial de mercado significativo.
[003] A PARP é aquela enzima reparadora para intervalos de ADN de fita única danificados. Em caso de inibição de PARP, o dano de fita única gera, de maneira consecutiva, defeitos no ADN de fita dupla. Nesse ponto, os defeitos de fita dupla podem ser recuperados pelo complexo de proteínas de BRCA. Portanto, em geral, embora uma das vias de reparação de ADN não esteja funcionando, a maioria das células podem estar vivas. No entanto, os pacientes de câncer que, por herança genética, perderam a via de reparação do complexo de proteínas de BRCA, pela mutação de BRCA1/BRCA2, podem aumentar a dependência da via de PARP da reparação de ADN. Em especial, já que a possibilidade de defeitos na replicação de ADN no caso de célula de câncer, é mais elevada do que em célula normal, a célula de câncer tem maior dependência da via de PARP do que a célula normal. Em outras palavras, os inibidores de PARP fundamentalmente bloqueiam o sistema de reparação da célula de câncer seguindo a apoptose da célula de câncer.
[004] Até hoje, 18 membros da família de PARP foram identificados e caracterizados, com PARP-1 sendo a mais completamente estudada e PARP-2 sendo a sua parente mais próxima. Apesar do grande número de enzimas nesta família, PARP-1 responde por > 90% das ADP-ribosilação dentro da célula. Por causa da homologia estrutural entre PARP- 1 e PARP-2, a maioria dos inibidores de PARP-1 também inibe PARP-2. A enzima PARP-1 é uma proteína com 113 KDa com três domínios estruturais principais, um domínio de ligação a ADN com dois dedos de zinco, um domínio catalítico com 55 KDa, que utiliza nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) como um substrato para construir polímero de ADP-ribose em histonas e outras proteínas de aceptores nucleares, incluindo o domínio de automodificação da própria PARP-1. Está publicado e é, de maneira geral, aceito que a atividade catalítica de PARP-1 é estimulada por dano ao ADN causado por peroxidação, irradiação e produtos químicos que danifiquem o ADN, agentes quimioterapêuticos. Em direção a esta finalidade, a enzima PARP-1 se liga ao ADN danificado e estimula a polimerização de ADP-ribose, resultando no desenrolamento de ADN a partir de histonas e na exposição do ADN danificado para reparação. Consequentemente, PARP-1 está associada com a reparação e a manutenção de ADN.
[005] O câncer de mama TNBC está associado com mutações dos genes BRCA1 e BRCA2. O papel central do gene BRCA é a recuperação do intervalo de fita dupla (DSB) através da recombinação homóloga (HR). A inibição de PARP-1 conduzirá a um aumento de intervalos de fita única (SSB), a preponderância destes SSBs conduzirá eventualmente a DSBs aumentados. O aumento de DSBs em pacientes de câncer com mutação dos genes BRCA1/BRCA2, na presença de tipos de células deficientes de HR, conduz a aberrações cromossômicas e à instabilidade do genoma, resultando em morte celular.
[006] Um inibidor de PARP convencionalmente conhecido, Olaparib (WO2002036576, WO2003093261, US2004876080, US2005059663) foi desenvolvido para o tratamento de cânceres, tais como, de maneira específica, câncer do estômago, câncer ovariano, câncer de mama.
[007] A seguir, quatro patentes foram publicadas com grupo fenila modificado da estrutura de ftalazinona (WO2007138351, WO2007138355, WO2009063244 e WO2009112832).
[008] Desde 2011, as companhias farmacêuticas da China e da Índia publicaram várias patentes com derivados modificados de Olaparib (WO2012019426A1, WO2012019427A1, WO2012019430A1, WO2012071684A1, WO2012072033A1 e WO2012014221).
[009] Como agentes anticâncer, inibidores de PARP progrediram com respeito à literatura clínica anteriormente publicada, têm um novo mecanismo de ação para o tratamento de câncer. Os inibidores de PARP estão em desenvolvimento como primeiro alvo para medicina personalizada, com base em mutação genética pessoal, de modo que a atenção mundial seja concentrada. Os inibidores de PARP têm sido relatados a inibirem, em particular, um efeito significativo sobre câncer causado por mutações genéticas em BRCA1/2, e espera-se que a presente invenção, com novo mecanismo para o tratamento de pacientes de câncer com variação genética nos genes BRCA1/2, inaugure um novo capítulo.
Revelação da I nvenção Problema Técnico
[0010] Um objeto da presente invenção é fornecer um novo derivado de ftalazinona e um processo para preparação.
[0011] Em adição, o objeto da presente invenção é fornecer aplicação médica para tratamento útil de doenças, aperfeiçoada por inibição de PARP, ou de cânceres causados por defeito genérico dos genes BRCA1, BRCA2 e de fusão ERG.
[0012] No entanto, os objetos técnicos a serem alcançados na presente invenção não estão limitados àqueles mencionados acima e outros objetos podem ser claramente entendidos pelos técnicos especializados no assunto a partir da descrição seguinte.
Solução para o Problema
[0013] Para solucionar o problema descrito acima, a presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula I, racêmico, enanciômero, diastereoisômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. [Fórmula I]
Figure img0001
na qual: n é 1 ou 2,
Figure img0002
m será 0, 1 ou 2, L será oxigênio, metileno, carbonila, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 ou CH2NRc5 (especialmente, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 e Rc5 será, cada um de maneira independente, oxigênio, C1-4 alquil-amina, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6-alquila, C2-6- alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila ou heterociclo com 3-8 membros), RX será hidrogênio, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, C1-6-alquila ou C3-8-cicloalquila, RY será hidrogênio, amida, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, halo, éster, C1-4-alquil-amina, C1-6-alquila, C1-6-metóxi-alquila ou C2-6-alquinila, Z será, todos não substituídos, C1-6-alquila, C1-6-metóxi-alquila, C2-6- alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3-8-cicloalquenila, ciclo-C6-10-aromático ou heterociclo com 3-8 membros tendo 1-3 nitrogênios, em que, quando o R for
Figure img0003
p e q serão, cada um de maneira independente, de 1 a 3, W será CRd1Rd2 ou NRd3 (especialmente, Rd1, Rd2 e Rd3 serão, cada um de maneira independente, hidrogênio, flúor ou C1-6-alquila), em que, quando o R for
Figure img0004
, R1, R2 e R3 serão, cada um de maneira independente, hidrogênio ou C1-6-alquila.
[0014] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para tratamento de cânceres, compreendendo o composto representado pela Fórmula I, racêmico, enanciômero, diastereoisômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0015] A presente invenção fornece um processo de preparação do composto representado pela Fórmula I, racêmico, enanciômero, diastereoisômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Efeitos Vantajosos da I nvenção
[0016] Os compostos da presente invenção são altamente ativos na supressão de PARP, e, de acordo com isto, espera-se que as composições farmacêuticas sejam úteis para aplicações terapêuticas, que são aperfeiçoadas por supressão da atividade de PARP, e câncer com genes BRCA1, BRCA2 e de fusão ERG em tratamento isolado ou em combinação com radiação e com quimioterapia.
Melhor Modo para Realização da I nvenção
[0017] Nas partes que se seguem, a presente invenção será descrita em detalhes.
[0018] A presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula I, racêmico, enanciômero, diastereoisômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. [Fórmula I]
Figure img0005
na qual:
Figure img0006
L será oxigênio, metileno, carbonila, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 ou CH2NRc5 (especialmente, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 e Rc5 será, cada um de maneira independente, oxigênio, C1-4 alquil-amina, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6-alquila, C2-6- alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila ou heterociclo com 3-8 membros), RX será hidrogênio, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, C1-6-alquila ou C3-8-ciclo-alquila, RY será hidrogênio, amida, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, halo, éster, C1-4-alquil-amina, C1-6-alquila, C1-6-metóxi-alquila ou C2-6-alquinila, Z será, todos não substituídos, C1-6-alquila, C1-6-metóxi-alquila, C2-6- alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3-8-cicloalquenila, ciclo-C6-10-aromático ou heterociclo com 3-8 membros tendo 1-3 nitrogênios, w em que, quando o R for
Figure img0007
, p e q serão, cada um de maneira independente, de 1 a 3, W será CRd1Rd2 ou NRd3 (especialmente, Rd1, Rd2 e Rd3 serão, cada um de maneira independente, hidrogênio, flúor ou C1-6-alquila), em que, quando o R for
Figure img0008
” , R , R e R serão, cada um de maneira independente, hidrogênio ou C1-6-alquila.
[0019] Na presente invenção, o composto de Fórmula I é, de preferência, selecionado da forma i) ou da forma ii) reveladas abaixo: i) No caso, R é
Figure img0009
L é metileno, carbonila, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 ou CH2NRc5 (especialmente, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 e Rc5 é, cada um de maneira independente, hidrogênio, C1-6-alquila, C2-6-alquinila ou C3-8-cicloalquila), RX é hidrogênio, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, metila, etila ou ciclopropila, RY é hidrogênio, dimetil-amida, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, halo, éster de etila, dimetil-amina, metila, metóxi-metila ou propargila, Z é, todos não substituídos, C1-6-alquila, C1-6-metóxi-alquila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila, ciclo-C6-10-aromático ou heterociclo com 3-8 membros tendo 1-3 nitrogênios. ii) No caso, R é
Figure img0010
, p e q são, cada um de maneira independente, de 1 a 2, W é CRd1Rd2 ou NRd3 (especialmente Rd1, Rd2 e Rd3 é, cada um de maneira independente, hidrogênio, flúor ou metila). iii) No caso, R é
Figure img0011
, R1, R2 e R3 é, cada m de maneira independente hidrogênio, metila ou etila. iv) No caso, R é
Figure img0012
L é NRc1CH2, CONRc4 ou CH2NRc5 (especialmente, Rc1, Rc4 e Rc5 é, cada um de maneira independente, hidrogênio, metila, etila, propila, propargila ou ciclopropila), Z é
Figure img0013
Figure img0014
v) No caso, R é
Figure img0015
L é metileno ou carbonila, Z é
Figure img0016
vi) No caso, R é
Figure img0017
L é CONHCH2 ou NRc2CO (especialmente, Rc2 é hidrogênio, metila, etila ou propila), Z é
Figure img0018
vii) No caso, R é
Figure img0019
[0020] Exemplos particularmente preferidos do composto de Fórmula I, de acordo com a presente invenção, compreendem os seguintes: (R)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I 1) (S)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I 2) 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-3) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-hidróxi-pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I 4) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-hidróxi-pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I 5) 4-(4-fluoro-3-(3-hidróxi-azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-6) 4-(4-fluoro-3-(3-(hidróxi-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; 6) -7) (R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3- N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) ciclopropano-carboxamida; (I-9) (S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3- il) ciclopropano-carboxamida; (I-10) (R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3- il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida; (I-11) N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il)-N- metil-ciclopropano-carboxamida; (I-12) (S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3- il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida; (I-13) 3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il)- 5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona; (I-14) (R)-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3- il) imidazolidina-2,4-diona; (I-15) (R)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) imidazolidina-2,4-diona; (I-16) 4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoro-piperidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-17) 4-(3-(3-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-18) 4-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-19) 4-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-20) (R)-N-(ciclopropil-metil)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidina-3-carboxamida; (I-21) 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-22) (R)-4-(3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-23) (S)-4-(3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-24) 4-(3-(3-(ciclobutil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-25) 4-(3-(3-(ciclopropil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-26) 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-27) 4-(3-(3-(ciclo-hexil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-28) (R)-4-(3-(3-(ciclopropil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-29) (R)-4-(3-(3-(ciclobutil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-30) (R)-4-(3-(3-(ciclopentil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-31) 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-32) 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-33) 4-(3-(3-(bis(ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-34) 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-35) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidróxi-propan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-36) 4-(4-fluoro-3-(3-(neopentil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-37) 4-(3-(3-((2,2-dimetil-ciclopentil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-38) 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclopent-1-eno-carboxilato de etila; (I-39) 4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-40) 4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-butan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-41) 4-(3-(3-((1-ciclopropil-etil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-42) 4-(3-(3-(biciclo[2.2.1] heptan-2-il-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-43) 4-(3-(3-(s-butil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-44) 4-(3-(3-((diciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-45) 4-(4-fluoro-3-(3-((4-metil-pentan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-46) 4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidróxi-butan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-47) 4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-2-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-48) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(1-metil-ciclopropil) etil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-49) 4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoro-2-metil-propil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-50) 4-(3-(3-(alil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I51) 4-(4-fluoro-3-(3-(isopentil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-52) 4-(3-(3-(butil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-53) 4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-but-2-en-1-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-54) 4-(3-(3-((ciclopentil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-55) 4-(4-fluoro-3-(3-((4,4,4-trifluoro-butil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-56) 4-(4-fluoro-3-(3-(pentil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-57) 4-(3-(3-((2-ciclopropil-etil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-58) 4-(4-fluoro-3-(3-(propil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-59) 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-4-il-metil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-60) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-4-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-61) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-4-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-62) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-2-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-63) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-2-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-64) 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-2-il-metil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-65) 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-3-il-metil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-66) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-3-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-67) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-3-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) 4-(3-(3-(ciclopropil (metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-69) 4-(3-(3-(ciclopropil (etil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-70) 4-(3-(3-(ciclobutil (metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-71) 4-(3-(3-(ciclopentil (prop-2-in-1-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-72) 4-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-il) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-73) 4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoro-piperidin-1-il) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-74) 4-(3-([1,3'-biazetidina]-1'-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-75) 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-76) 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-77) 4-(4-fluoro-3-(3-(4-metil-piperazin-1-il) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-78) 4-(4-fluoro-3-(3-(fenil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-79) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluoro-metil) ciclopropil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-80) 4-(4-fluoro-3-(3-(prop-2-in-1-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-81) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metóxi-propan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-82) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metóxi-propan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-83) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(hidróxi-metil) ciclopropil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-84) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-metil-ciclopropil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-85) (R)-4-(3-(3-((3,3-dimetil-butan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-86) (S)-4-(3-(3-((3,3-dimetil-butan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-87) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-butan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-88) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-butan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-89) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(metóxi-metil) ciclopropil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-90) 4-(3-(3-(but-3-in-1-il-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-91) 4-(4-fluoro-3-(3-((2-metil-alil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-92) 4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidróxi-2,2-dimetil-propil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-93) 1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) metil) ciclopropano-carbonitrila; (I-94) 4-(4-fluoro-3-(3-((2,2,2-trifluoro-etil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-95) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-96) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-97) 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclopentano-carbonitrila; (I-98) 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclobutano-carbonitrila; (I-99) 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) propano-nitrila; (I-100) 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) butano-nitrila; (I-101) 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino)-3-metil-butano-nitrila; (I-102) 2-ciclopropil-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) acetonitrila; (I-103) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluoro-metil) ciclobutil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-104) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-105) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-106) 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-107) 4-(4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-108) 4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-109) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-110) (S)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-111) (S)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-112) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-113) ftalazin-1(2H)-ona; (I-114) 4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-115) 4-(3-(3-(ciclobutil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-116) 4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-117) (R)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-118) (R)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-119) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-120) (R)-4-(3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-121) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-122) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-123) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-124) (R)-4-(3-(3-((5-etinil-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-125) (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin- 3-il) amino) pirimidina-5-carbonitrila; (I-126) (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin- 3-il) amino) nicotino-nitrila; (I-127) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-128) (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin- 3-il) amino)-N,N-dimetil-nicotinamida; (I-129) (R)-4-(3-(3-((5-bromo-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-130) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluoro-metil) piridin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-131) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluoro-metil) piridin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-132) 4-(3-(3-(benzil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-133) 4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoro-propil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-134) (R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-135) (R)-4-(3-([1,3'-bipirrolidina]-1'-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I136) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-137) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p-tolil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-138) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(fenil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-139) 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-140) 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-141) 4-(3-(3-(azetidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-142) 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-143) 1(2H)-ona; (I-144) 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-145) 4-(4-fluoro-3-(3-((isobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-146) 4-(3-(3-((t-butil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-147) 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-148) 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-il-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-149) 4-(4-fluoro-3-(3-((fenil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-150) 1-((((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) metil) amino) metil) ciclopropano-carbonitrila; (I-151) 1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) metil) amino) ciclopropano-carbonitrila; (I-152) 4-(3-(3-((ciclopropil (prop-2-in-1-il) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-153) 4-(3-(3-((ciclopropil (metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-154) 4-(3-(3-((ciclopropil (etil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-155) Cloridrato de 4-(3-(3-(ciclobutil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-156) Cloridrato de 4-(3-(3-(ciclopropil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-157) Cloridrato de 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-158) ftalazin-1(2H)-ona; (I-159) Cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-160) Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-161) Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidróxi-propan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-162) Cloridrato de 4-(3-(3-(butil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-163) Cloridrato de 4-(3-([1,3'-biazetidina]-1'-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (I-164) Cloridrato de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metóxi-propan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-165) Cloridrato de 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclobutano-carbonitrila; (I-166) Cloridrato de (R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-167) Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-168) Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-169) Cloridrato de 4-(3-(3-(azetidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-170) Cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-171) Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-172) Cloridrato de 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-173) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-174) Cloridrato de 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-175) e Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-il-amino) metil) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-176).
[0021] Na presente invenção, “C1-4-alquil-amina” é uma hidrocarbonil-amina saturada com cadeias lineares ou ramificadas de 1~4 átomos de carbono. Alquil-aminas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, metil-amina, etil-amina, propil-amina, butil-amina, 1-metil-etil-amina, dietil-amina ou dimetil-amina.
[0022] Na presente invenção, “C1-6-alquila” é uma hidrocarbonil-amina saturada com cadeias lineares ou ramificadas de 1-6 átomos de carbono. Alquilas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, 1-metil- etila, 1-metil-propila, 2-metil-propila, 1,1-dimetil-etila, 1-metil-butila, 1,1-dimetil-propila, 1- metil-pentila ou 1,1-dimetil-butila.
[0023] Na presente invenção, “C1-6-alcóxi” é um grupo OR com R conforme definido acima. Grupos alcóxi exemplificativos com 1-6 átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, 1-metil-etóxi, 1,1-dimetil-etóxi, 1-metil-propóxi, 2-metil-propóxi ou ciclopropil-metóxi.
[0024] Na presente invenção, “halo-C1-6-alquila” é entendido como um radical C1-6-alquila tendo um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por átomos de halogênio conforme definido acima. Grupos halo-alquila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, difluoro-metila ou trifluoro-metila.
[0025] Na presente invenção, “halo” é entendido como átomos de bromo, flúor ou cloro.
[0026] Na presente invenção, “C2-6-alquenila” é entendida como uma cadeia de hidrocarbonila linear ou ramificada de 2-6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alquenilas têm uma configuração de ligação dupla “cis” ou “trans” e “E” ou “Z”. Grupos alquenila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, crotila (-CH2CH=CHCH3), vinila (-CH=CH2) ou alila (-CH2CH=CH2).
[0027] Na presente invenção, “C2-6-alquinila” é entendido como um radical hidrocarbonila linear ou ramificado com 2-6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono. Grupos alquinila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, etinila (- C= CH) ou propargila (-CH2C= CH).
[0028] Na presente invenção, “C3-8-cicloalquila” é entendido como um anel de hidrocarbonila saturado com 3-8 átomos de carbono. Grupos cicloalquila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0029] Na presente invenção, “C3-8-cicloalquenila” é entendida como um anel de hidrocarbonila insaturado com 3-8 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alquenilas têm uma configuração de ligação dupla “cis” ou “trans” e “E” ou “Z”. Grupos cicloalquenila exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, 1,3-ciclo-hexadieno, 1,4-ciclo- hexadieno, ciclo-heptenila, ciclo-octenila ou 1,5-ciclo-octadieno.
[0030] Na presente invenção, “ciclo C6-10-aromático” é entendido como um radical hidrocarbonila aromático com 6-10 átomos de carbono. Anéis aromáticos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, fenil ou naftila.
[0031] Na presente invenção, “heterociclo” é entendido como um anel mono-tricíclico de hidrocarbonila saturado ou parcialmente insaturado com pelo menos um átomo de nitrogênio. Mono-heterociclos exemplificativos com 5-6 átomos incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinila, piperidinila, pirolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou triazinila. Além disso, anéis aromáticos bicíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoxazinona, benzoxadiazolila, 1,3-benzodioxolila, benzofurila, benzopirazinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzopiranila, pirolopiridanila, furopiridinila ou imidazotiazolila.
[0032] A expressão “farmaceuticamente aceitável”, conforme usada aqui, quando se referir a um componente de uma composição farmacêutica, significa que o componente, quando administrado a um animal, não tem efeitos adversos, tais como toxicidade excessiva, irritação ou resposta alérgica comensurável com uma razão benefício/risco razoável.
[0033] A palavra “tratamento”, conforme usada aqui, cobre qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, particularmente um humano, e inclui a inibição da doença, isto é, sustação de seu desenvolvimento; ou alívio da doença, isto é, causando regressão da doença e/ou de seus sintomas ou condições e tornando lenta a progressão da doença.
[0034] A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um composto da presente invenção, que melhore, atenue ou elimine uma doença ou condição em particular ou que previna ou retarde o desencadear de uma doença ou condição em particular. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz da droga pode reduzir o número de células de câncer; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, tornar lenta em alguma extensão e, de preferência, interromper) a metástase do tumor; inibir, em alguma extensão, o crescimento do tumor; e/ou aliviar em alguma extensão um ou mais dos sintomas associados com o câncer. À extensão que a droga possa prevenir o crescimento e/ou matar células de câncer existentes, ela pode ser citostática e/ou citotóxica.
[0035] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitadas a, diastereômeros, enanciômeros e atropisômeros, assim como misturas das mesmas, tais como misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. A um estereoisômero específico também se pode referir como um enanciômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente chamada de uma mistura enanciomérica. A uma mistura de 50:50 de enanciômeros se refere como uma mistura racêmica ou um racemado.
[0036] “Diastereômero” se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares uma da outra. Diastereômeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. Misturas de diastereômeros podem ser separadas sob procedimentos analíticos de elevada resolução, tais como eletroforese e cromatografia.
[0037] “Enanciômeros” se referem a dois estereoisômeros de um composto, que não sejam imagens especulares não superponíveis um do outro.
[0038] A expressão “sal farmaceuticamente aceitável”, conforme usada aqui, se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Sais exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metano-sulfonato ou “mesilato”, etano-sulfonato, benzeno- sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (i.e., 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, tal como um íon acetato, um íon succinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabilize a carga no composto parental. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais do que um átomo carregado em sua estrutura. Casos, nos quais múltiplos átomos carregados sejam parte do sal farmaceuticamente aceitável, podem ter múltiplos contra-íons. Portanto, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íons.
[0039] Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado poderá ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, pelo tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico aquoso, ácido bromídrico aquoso, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metano-sulfônico, ácido fosfórico e os similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidílico, tal como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidróxi ácido, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p-tolueno-sulfônico ou ácido etano-sulfônico, ou os similares.
[0040] Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado poderá ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, pelo tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso, ou os similares. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, mas não estão limitados a, sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
[0041] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de preparação do composto representado pela Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aprovado do mesmo.
[0042] Um método de preparação da presente invenção é mostrado no seguinte: [Esquema 1]
Figure img0020
[0043] O composto de Fórmula I da presente invenção, conforme mostrado no Esquema 1, pode ser preparado por uma série de etapas a partir do composto de Fórmula 2.
[0044] Os grupos n e R, ilustrados no Esquema 1, são definidos conforme abaixo: na qual: n é 1 ou 2,
Figure img0021
m será 0, 1 ou 2, L será oxigênio, metileno, carbonila, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 ou CH2NRc5 (especialmente, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 e Rc5 será, cada um de maneira independente, oxigênio, C1-4 alquil-amina, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6-alquila, C2-6- alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila ou heterociclo com 3-8 membros), RX será hidrogênio, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, C1-6-alquila ou C3-8-cicloalquila, RY será hidrogênio, amida, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, halo, éster, C1-4-alquil-amina, C1-6-alquila, C1-6-metóxi-alquila ou C2-6-alquinila, Z será, todos não substituídos, C1-6-alquila, C1-6-metóxi-alquila, C2-6- alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3-8-cicloalquenila, ciclo-C6-10-aromático ou heterociclo com 3-8 membros tendo 1-3 nitrogênios, em que, quando o R for
Figure img0022
, p e q serão, cada um de maneira independente, de 1 a 3, W será CRd1Rd2 ou NRd3 (especialmente, Rd1, Rd2 e Rd3 serão, cada um de maneira independente, hidrogênio, flúor ou C1-6-alquila), em que, quando o R for ”
Figure img0023
, R1, R2 e R3 serão, cada um de maneira independente, hidrogênio ou C1-6-alquila.
[0045] O método de preparação da Fórmula I compreende:
[0046] A preparação de um composto de Fórmula 4 a partir de um composto de Fórmula 2 e 3, que reagiram com reação de acoplamento de amida (Etapa 1).
[0047] A preparação de um composto de Fórmula 6 a partir de um composto de Fórmula 4 e 5, que reagiram com reação de olefinação (Etapa 2).
[0048] A preparação de um composto de Fórmula I a partir de um composto de Fórmula 6 e hidrazina monoidratada, que reagiram com reação de condensação (Etapa 3).
[0049] Cada etapa do método de preparação acima é descrita em mais detalhes, como se segue.
[0050] i) O composto de Fórmula 4 pode ser preparado, a partir da Fórmula 2, por acoplamento de amida, na Etapa 1 acima. Uma reação de acoplamento de amida é realizada com cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil) carbodi-imida (EDCI) e 4- (dimetil-amino) piridina (DMAP) ou hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametil-urônio (HBTU) e N,N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA). Exemplos de solventes úteis na reação incluem clorofórmio ou dimetil-formamida. A reação é aquecida para 20~35°C durante 1~30 horas, de modo a se obter o composto de Fórmula 4.
[0051] O exemplo de preparação do composto de Fórmula 4 a partir do composto de Fórmula 2 e 3, por acoplamento de amida na Etapa 1 acima, é ilustrado abaixo.
Figure img0024
[0052] ii) O composto de Fórmula 6 pode ser preparado, a partir do composto de Fórmula 4, por olefinação, na Etapa 2 acima. Uma reação de olefinação é realizada com o composto de Fórmula 5 em condição de básica. Exemplos de solventes úteis na reação incluem THF. A reação é resfriada para 0°C durante 1~5 horas, de modo a se obter o composto de Fórmula 6.
[0053] O exemplo de preparação do composto de Fórmula 6, a partir do composto de Fórmula 4 e 5, por olefinação, na Etapa 2 acima, é ilustrado abaixo.
Figure img0025
[0054] iii) O composto de Fórmula I pode ser preparado a partir do composto de Fórmula 6, por condensação, na Etapa 3 acima. Uma reação de condensação é realizada com hidrazida monoidratada. Exemplos de solventes úteis na reação incluem água. A reação é aquecida para 30~70°C durante 20 horas, de modo a se obter o composto da Fórmula I.
[0055] O exemplo de preparação do composto de Fórmula I, a partir do composto de Fórmula 6, por condensação, na Etapa 3 acima, é ilustrado acima.
Figure img0026
[0056] Em outro aspecto, a presente invenção fornece outro método de preparação do composto representado pela Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aprovado do mesmo.
[0057] Além disso, outro método de preparação da presente invenção é mostrado no seguinte. [Esquema 2]
Figure img0027
[0058] O composto de Fórmula I da presente invenção, conforme mostrado no Esquema 2, pode ser preparado por uma série de etapas, a partir do composto de Fórmula I. n, R4 e R, ilustrados no Esquema 2, são definidos conforme abaixo: em que: n é 1 ou 2, R4 e R5 são, cada um de maneira independente, t-butil-dimetil-siloxila (
Figure img0028
t-butil-dimetil-silóxi-metila (
Figure img0029
carbamato de metila, amina, CH2OH ou hidroxila;
Figure img0030
m será 0, 1 ou 2, L será oxigênio, metileno, carbonila, CONHCH2, NRc1CH2, NRc2CO, NRc3, CONRc4 ou CH2NRc5 (especialmente, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 e Rc5 será, cada um de maneira independente, oxigênio, C1-4-alquil-amina, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, halo-C1-6-alquila, C2-6- alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila ou heterociclo com 3-8 membros), RX será hidrogênio, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, C1-6-alquila ou C3-8-cicloalquila, RY será hidrogênio, amida, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, halo, éster, C1-4-alquil-amina, C1-6-alquila, C1-6-metóxi-alquila ou C2-6-alquinila, Z será, todos não substituídos, C1-6-alquila, C1-6-metóxi-alquila, C2-6- alquenila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3-8-cicloalquenila, ciclo-C6-10-aromático ou heterociclo com 3-8 membros tendo 1-3 nitrogênios, em que, quando o R for
Figure img0031
p e q serão, cada um de maneira independente, de 1 a 3, W será CRd1Rd2 ou NRd3 (especialmente, Rd1, Rd2 e Rd3 serão, cada um de maneira independente, hidrogênio, flúor ou C1-6-alquila), em que, quando o R for ”
Figure img0032
, R1, R2 e R3 serão, cada um de maneira independente, hidrogênio ou C1-6-alquila.
[0059] Outro método de preparação da Fórmula I compreende:
[0060] A preparação de um composto de Fórmula 8 a partir de um composto de Fórmula 7 e 3, que reagiram com reação de acoplamento de amida (Etapa 1).
[0061] A preparação de um composto de Fórmula 9 a partir de um composto de Fórmula 8 e 5, que reagiram com reação de olefinação (Etapa 2).
[0062] A preparação de um composto de Fórmula 11 a partir de um composto de Fórmula 10, que reagiu com reação de desproteção de carbóxi-benzila ou t-butil-dimetil- siloxila
Figure img0033
) (Etapa 4).
[0063] A preparação de um composto de Fórmula I a partir de um composto de Fórmula 11, que reagiu com reação de acoplamento de amida, substituição e aminação redutora (Etapa 5).
[0064] Cada etapa do método de preparação acima é descrita em mais detalhes, como se segue.
[0065] i) O composto de Fórmula 8 pode ser preparado a partir do composto de Fórmula 7, por acoplamento de amida, na Etapa 1 acima. Uma reação de acoplamento de amida é realizada com cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil) carbodi-imida (EDCI) e 4- (dimetil-amino) piridina (DMAP) ou hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametil-urônio (HBTU) e N,N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA). Exemplos de solventes úteis na reação incluem clorofórmio ou dimetil-formamida. A reação é aquecida para 20~35°C durante 1~30 horas, de modo a se obter o composto de Fórmula 8.
[0066] O exemplo de preparação do composto de Fórmula 8 a partir do composto de Fórmula 7 e 3, por acoplamento de amida, na Etapa 1 acima, é ilustrado abaixo.
Figure img0034
[0067] ii) O composto de Fórmula 9 pode ser preparado a partir do composto de Fórmula 8, por olefinação, na Etapa 2 acima. Uma reação de olefinação é realizada com o composto de Fórmula 5 em condição básica. Exemplos de solventes úteis na reação incluem THF. A reação é resfriada para 0°C durante 1~5 horas, de modo a se obter o composto de Fórmula 9.
[0068] O exemplo de preparação do composto de Fórmula 9, a partir do composto de Fórmula 8 e 5, por olefinação, na Etapa 2 acima, é ilustrado abaixo.
Figure img0035
[0069] iii) O composto de Fórmula 10 pode ser preparado a partir do composto de Fórmula 9, por condensação, na Etapa 3 acima. Uma reação de condensação é realizada com hidrazina monoidratada. Exemplos de solventes úteis na reação incluem água. A reação é aquecida para 30~70°C durante 20 horas, de modo a se obter o composto de Fórmula 10.
[0070] O exemplo de preparação do composto de Fórmula 10, a partir do composto de Fórmula 9, por condensação, na Etapa 3, é ilustrado abaixo.
Figure img0036
[0071] iv) O composto de Fórmula 11 pode ser preparado a partir do composto de Fórmula 10, por desproteção de carbóxi-benzila ou t-butilóxi-carbonila (
Figure img0037
), na Etapa 4 acima. Uma reação de desproteção de carbóxi-benzila ou t-butilóxi-carbonila (
Figure img0038
butil-amônio em THF (TBAF), de modo a se obter o composto de Fórmula 11.
[0072] O exemplo de preparação do composto de Fórmula 11, a partir do composto de Fórmula 10, por condensação, na Etapa 4 acima, é ilustrado abaixo.
Figure img0039
[0073] v) O composto de Fórmula I ser preparado, a partir do composto de Fórmula 11, por reação de acoplamento de amida, substituição e aminação redutora.
[0074] Uma Etapa 5 do Esquema 2 é descrita em mais detalhes como se segue.
[0075] Na Etapa 5 do método de preparação, o composto de Fórmula I pode ser preparado com acoplamento de amida, substituição e aminação redutora.
[0076] Na reação de acoplamento de amida acima, a reação é realizada com cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetil-aminoipropil) carbodi-imida (EDCI) e 4-(dimetil-amino) piridina (DMAP) ou hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HBTU) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA). Exemplos de solventes úteis na reação incluem clorofórmio ou dimetil-formamida, de modo a se obter o composto de Fórmula I. Um exemplo é ilustrado abaixo.
Figure img0040
[0077] Além disso, na Etapa 5, o composto de Fórmula I pode ser preparado com substituição.
[0078] Na reação de substituição acima, o composto de mesilato é preparado a partir do composto de álcool, por reação com cloreto de metano-sulfonila em dicloro-metano. E, a seguir, o grupo funcional desejado pode ser introduzido por reação do composto de mesilato com
Figure img0041
(No esquema acima, p, q, m, W, Z, RX e RY são os mesmos conforme definidos na Fórmula I). Um exemplo de preparação do composto de Fórmula I forma o composto de Fórmula 8 por substituição, na presente invenção, é ilustrado abaixo (A substituição com Rc6 é introduzida com K2CO3 e Rc6-I).
Figure img0042
[0079] Além disso, na reação de aminação redutora acima, o composto de Fórmula I pode ser preparado a partir de
Figure img0043
(N esquema acima, m, Z, RX e RY são os mesmos conforme definidos na Fórmula I). A reação é realizada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio e ácido acético durante uma noite. Exemplos de solventes úteis na reação incluem clorofórmio ou dicloro-metano. Um exemplo de preparação do composto de Fórmula I é ilustrado abaixo (A substituição com Rc4 é introduzida com K2CO3 e Rc4-I em dimetil-formamida).
Figure img0044
[0080] Em adição, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para tratamento de cânceres compreendendo o composto de Fórmula I, racêmico, enanciômero, diastereoisômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Os cânceres podem ser causados por atividade de PARP, ou defeito genérico de genes de BRCA1, BRCA2 e de fusão ERG. Cânceres exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, câncer de mama, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer colo-retal, tumor do cérebro, câncer de próstata e Sarcoma de Ewing. Conforme usada aqui, a expressão “defeito genérico” é entendido como mutação de gene, deficiência de gene ou defeito de expressão de gene, mas não estão limitados a estes.
[0081] A presente invenção fornece um método de tratamento de cânceres em um indivíduo que dele necessite, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica ao indivíduo. A dosagem da composição farmacêutica da presente invenção pode variar dependendo do peso, da idade, do gênero e da condição física, da dieta do paciente, do tempo e do modo de administração, das taxas de excreção e da severidade da doença. Mamíferos (incluindo os seres humanos) são desejáveis para o indivíduo sem limite.
[0082] Os compostos da invenção, pretendidos para aplicação farmacêutica, podem ser administrados como um sólido ou um líquido, tais como tablete, cápsula, solução ou suspensão. As composições farmacêuticas adequadas para a entrega de compostos da presente invenção, e métodos para sua preparação serão prontamente evidentes para os técnicos especializados no assunto. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
[0083] A presente invenção fornece composto, especificamente, ativo na inibição da atividade de PARP. Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de câncer através da inibição de PARP. Cânceres exemplificativos incluem câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer de próstata, câncer uterino ou, especialmente, câncer de mama ou câncer ovariano.
[0084] Os compostos da invenção podem ser combinados em uma formulação de combinação farmacêutica, ou regime de dosagem como terapia de combinação, com um segundo composto tendo propriedades anticâncer ou pelo menos dois tipos de ingredientes ativos farmacêuticos.
[0085] Os exemplos de agentes incluem: oxaliplatina (ELOXATIN® , Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Farm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA® , Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC® , Novartis), XL-518 (inibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inibidor de Mek, AZD6244, Array BioFarma, Astra Zeneca), SF-1126 (inibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX® , AstraZeneca), leucovorin (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE® , Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR® , SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR® , BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (I RESSA® , AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR® , CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA® , Johnson & Johnson), ABRAXANE® (livre de Cremofor), formulações de paclitaxel de nanopartículas engenheiradas com albumina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, I I), vandetanib (rI NN, ZD6474, ZACTI MA® , AstraZeneca), clorambucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), tensirolimus (TORISEL® , Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCITA® , Telik), tiotepa e ciclosfosfamida (CITOXAN® , NEOSAR®); sulfonatos de alquila, tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas, tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileno-iminas e metil-melaminas incluindo altretamina, trietileno-melamina, trietileno-fosforamida, trietileno-tiofosforamida e trimetilol-melamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictiína; espongistatina; mostardas de nitrogênio, tais como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitroso-uréias, tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos, tais como os antibióticos de enediína (por exemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gama I I , caliqueamicina ômega I I (Angew Chem. I ntl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; assim como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enediína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinias, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorubicina, ciano-morfolino- doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina e deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, nemorubicina, marcelomicina, mitomicinas, tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabólitos, tais como metotrexato e 5-fluoro-uracila (5-FU); análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tais como fludarabina, 6-mercapto-purina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais, tais como amino-glutetimida, mitotano, trilostano; repositores de ácido fólico, tais como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido amino- levulínico; eniluracila; amsacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucid; nitrato de gálio; hidróxi-uréia; lentinan; lonidainina; maitansinóides, tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSK complexo de polissacarídeo (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espiro-germânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2''-tricloro-trietil-amina; tricotecenos (especialmente, toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercapto-purina; metotrexato; análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposida; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA® , Roche); ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluoro-metil-ornitina (DMFO); retinóides, tais como ácido retinóide; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima.
[0086] Por exemplo, compostos da invenção, especialmente de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável, podem ser administrados simultaneamente, gradualmente ou individualmente com pelo menos um dos agentes terapêuticos.
Administração Oral
[0087] Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver a ingestão, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal e/ou a administração bucal, lingual ou sublingual, pelas quais o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
[0088] Formulações adequadas para administração oral incluem plugues sólidos, microparticulados sólidos, semi-sólidos e líquidos (incluindo sistemas com múltiplas fases ou dispersas), tais como tabletes; cápsulas macias ou duras contendo multi- ou nanoparticulados, líquidos, emulsões ou pós; pastilhas (incluindo preenchidas com líquido); gomas de mascar; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; lms; óvulos; sprays e elixires. Tais formulações podem ser apresentadas como recheios (llers) em cápsulas macias ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidróxi-propil-metil- celulose) e, tipicamente, compreende um veículo, por exemplo, água, etanol, poli(etileno glicol), propileno glicol, metil-celulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes dispersantes. Formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
[0089] Os compostos da invenção podem ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida, de desintegração rápida, tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang e Chen (2001).
[0090] A porção de liberação imediata pode compreender um desintegrante. Exemplos de desintegrante incluem amido-glicolato de sódio, carbóxi-metil-celulose de sódio, carbóxi-metil-celulose de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, poli(vinil- pirrolidona), metil-celulose, celulose microcristalina, celulose pulverizada, hidróxi-propil- celulose substituída com alquila inferior, poliacrilina de potássio, amido, amido pré- gelatinizado, alginato de sódio e misturas dos mesmos. De maneira geral, o desintegrante compreenderá de 1% em peso a 80% em peso, de preferência, de 5% em peso a 60% em peso da camada.
[0091] Exemplos de materiais de matriz, cargas ou diluentes incluem lactose, manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, açúcar compressível, celulose microcristalina, celulose pulverizada, amido, amido pré-gelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, dextrose, maltodextrina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, poloxâmeros, poli(óxido de etileno), hidróxi-propil-metil-celulose e misturas dos mesmos.
[0092] Quando da preparação de formas de dosagem que incorporem as composições da invenção, os compostos também podem ser combinados com excipientes convencionais, tais como aglutinantes, incluindo gelatina, amido pré-gelatinizado e os similares; lubrificantes, tais como óleo vegetal hidrogenado, ácido esteárico e os similares; diluentes, tais como lactose, manose e sacarose; desintegrantes, tais como carbóxi-metil- celulose e amido-glicolato de sódio; agentes de suspensão, tais como povidona, poli(álcool de vinila) e os similares; absorventes, tal como dióxido de silício; preservantes, tais como metil-parabeno, propil-parabeno e benzoato de sódio; tensoativos, tais como laurel-sulfato de sódio, polissorbato 80 e os similares; flavorizantes e adoçantes. Se presentes, os tensoativos compreenderiam de 0,2% em peso a 5% em peso e os absorventes compreenderam de 0,2% em peso a 1% em peso. Outros excipientes incluem um ou mais de: antioxidantes, corantes, agentes flavorizantes, preservantes e agentes de mascaramento de sabor.
[0093] Combinações de tablete ou porções de combinações podem ser, alternativamente, granuladas a úmido, a seco ou em fusão, congelados em fusão ou extrudados antes da formação de tablete. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode estar revestida ou não revestida; ela pode mesmo estar encapsulada.
[0094] A formulação de tabletes é discutida em "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman e L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247- 6918-X).
[0095] Formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, intermitente, controlada, dirigida e programada.
Administração Parenteral
[0096] Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente à corrente sanguínea, ao músculo ou a um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem a administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea.
[0097] Dispositivos adequados para a administração parenteral incluem injetores com agulha (incluindo microagulha), injetores livres de agulha e técnicas de infusão. Um exemplo de uma injeção livre de agulha é Powderject™.
[0098] Formulações parenterais são, tipicamente, soluções aquosas, que podem conter excipientes, tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (de preferência, para um pH de 3 a 9), no entanto, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca pulverizada a ser usada em conjunto com um veículo adequado, tal como água livre de pirógeno estéril.
[0099] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser prontamente realizada usando-se técnicas farmacêuticas padrão, bem conhecidas pelos técnicos especializados no assunto.
[00100] Uma forma de dosagem apropriada, tal como combinação com intensificador de solubilidade, pode aumentar a solubilidade do composto de Fórmula I usado em solução não oral.
[00101] Formulações para administração parenteral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada/controlada. Formulações de liberação controlada/modificada incluem liberação retardada, sustentada, intermitente, controlada, dirigida e programada. Portanto, compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semi-sólido ou líquido tixotrópico para administração como um depósito (depot) implantado fornecendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com droga e microesferas de PGLA.
Administração Local
[00102] Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente à pele ou às mucosas, isto é, dermicamente ou transdermicamente. Formulações típicas para essa finalidade incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós de empoeiramento, curativos, espumas, filmes, emplastros para pele, waffers, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Também podem ser usados lipossomas.
Doses
[00103] Em pacientes humanos, a dose diária precisa administrada depende de vários fatores, tais como da idade, do sexo, do peso e da condição do paciente sendo tratado. A quantidade de dose pode ser selecionada dentro dos limites de efeito de tratamento que alcance o objetivo sem efeito nocivo ou adverso sério.
[00104] Por exemplo, a dosagem do composto da invenção pode ser administrado em uma quantidade eficaz variando de 0,05 a 1.000 mg diariamente em pacientes. Os seguintes níveis de dosagem e ouros níveis de dosagem aqui são para o indivíduo humano médio tendo uma faixa de peso de cerca de 65 a 70 Kg. O técnico especializado será prontamente capaz de determinar os níveis de dosagem necessários para um indivíduo, cujo peso recaia fora desta faixa, tais como crianças e os idosos.
[00105] A presente invenção se explica, mas não está limitada, em detalhes através dos seguintes exemplos e exemplos experimentais.
[Exemplo] < Exemplo 1> (R)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazina-1 (2H)-ona; (I-1) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (R)- benzila
[00106] Ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (220 mg, 0,91 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HBTU, 384 mg, 1,01 mmoles) e N, N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,52 mL, 2,98 mmoles) foram adicionados a uma solução de (R)-benzil-pirrolidin-3-il-carbamato (200 mg, 0,91 mmoles) em DMF (5 mL) e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, foi adicionado dicloro- metano e foi lavada com NH4Cl (aq.) saturado e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para dar o composto intermediário (1-(2-fluoro-5-formilbenzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (R)-benzila (229 mg, 68%).
Etapa 2: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (R,Z)-benzila
[00107] O composto intermediário (Etapa 1) (236 mg, 0,62 mmoles) e trietil-amina (0,12 mL, 0,81 mmoles) foram adicionados a uma solução de (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran- 1-il) fosfonato de dimetila (220 mg, 0,91 mmoles) em THF (1,7 mL) e agitada durante 5 horas à 0°C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, então o resíduo branco foi suspenso em água durante 30 minutes, filtrado, lavado com água, hexano e éter, e secado para fornecer o composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran- 1(3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (R,Z)-benzila (164 mg, 59%).
Etapa 3: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (R)-benzila
[00108] Hidrazina monoidratada (19 μL, 0,38 mmoles) foi adicionada a uma suspensão do composto intermediário (Etapa 2) (164 mg, 0,35 mmoles) em água (1,5 mL) e agitada durante 2 horas à 4°C. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Água foi adicionada à mistura de reação e o produto foi extraído para dicloro- metano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando cromatografia com sílica para dar (1-(2-fluoro- 5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato (R)-benzila (100 mg,47%).
Etapa 4: Preparação de (R)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona
[00109] O composto intermediário (Etapa 3) (100 mg, 0,20 mmoles) e 10% em peso de Pd/C (10 mg) em metanol (30 mL) foram hidrogenados em atmosfera durante 6 h. A mistura de reação foi filtrada, evaporada sob vácuo e purificada usando cromatografia com sílica para dar o composto do título (63 mg, 85%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59- 3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H).
< Exemplo 2> (S)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-2) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (S)- benzila
[00110] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 1). Portanto, (S)-benzil-pirrolidin-3-il-carbamato (150 mg, 0,68 mmoles) foi reagido com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (114 mg, 0,68 mmoles), hexafluoro-fosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HBTU, 335 mg, 0,88 mmoles) e N, N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,24 mL, 1,36 mmoles) para fornecer o composto intermediário (1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (S)-benzila (156 mg, 62%).
Etapa 2: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (S.Z)-benzila
[00111] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 2). Portanto. esse composto intermediário (Etapa 1) foi reagido com (3-oxo-1.3-di- hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (102 mg. 0.42 mmoles) e trietil-amina (88 μL. 0.63 mmoles) para fornecer o composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((3- oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (S.Z)- benzila (117 mg. 57%).
Etapa 3: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (S)-benzila
[00112] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 3). Portanto. esse composto intermediário (Etapa 2) foi reagido com hidrazina monoidratada (24 μL. 0.48 mmoles) para fornecer o composto intermediário (1-(2-fluoro- 5-((4-oxo-3.4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (S)-benzila (58 mg. 48%).
Etapa 4: Preparação de (S)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona
[00113] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 4). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 3) (58 mg, 0,12 mmoles) foi reagido com 10% em peso de Pd/C (6 mg) para fornecer o composto do título (39 mg, 88%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H).
< Exemplo 3> 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-3) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) azetidin-3-il) carbamato de benzila
[00114] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 1). Portanto, azetidin-3-il-carbamato de benzila (500 mg, 2,42 mmoles) foi reagida com acido 2-fluoro-5-formil-benzóico (408 mg, 2,42 mmoles), hexafluoro-fosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HBTU, 1,20 g, 3,15 mmoles) e N, N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,84 mL, 4,85 mmoles) para fornecer o composto intermediário (1-(2-fluoro-5-formil-benzoil)-azetidin-3-il) carbamato de benzila (604 mg, 70%).
Etapa 2: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) azetidin-3-il) carbamato de (Z)-benzila
[00115] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (604 mg, 1,69 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (410 mg, 1,69 mmoles) e trietil-amina (0,35 mL, 2,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) azetidin-3-il) carbamato de (Z)-benzila (497 mg, 62%).
Etapa 3: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) carbamato de benzila
[00116] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (497 mg, 1,05 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (0,1 mL, 2,1 mmoles) para fornecer o composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) carbamato de benzila (261 mg, 51%).
Etapa 4: Preparação de 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)- ona
[00117] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 4). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 3) (261 mg, 0,54 mmoles) foi reagido com 10% em peso de Pd/C (30 mg) para fornecer o composto do título (174 mg, 91%). < H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H).
Exemplo 4> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-hidróxi-pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-4) Etapa 1: Preparação de (R)-3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzaldeído
[00118] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 1). Portanto, (R)-3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina (300 mg, 1,49 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (250 mg, 1,49 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HBTU, 734 mg, 1,93 mmoles) e N,N- di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,52 mL, 2,97 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R)-3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (377 mg, 72%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00119] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (377 mg, 1,07 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (260 mg, 1,07 mmoles) e trietil-amina (0,22 mL, 1,61 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1(3H)-ona (300 mg, 60%). fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00120] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (300 mg, 0,64 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (63 μL, 1,28 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R)-4-(3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona (148 mg, 48%).
Etapa 4: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-hidróxi-pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona
[00121] Ao composto intermediário (Etapa 3) (148 mg, 0,30 mmoles) em THF (3 mL), resfriado para 0°C, adicionou-se solução 1M de fluoreto de tetra-n-butil-amônio em THF (TBAF, 0,60 mL, 0,60 mmoles), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, foi adicionado dicloro-metano e lavou- se com NH4Cl (aq.) saturado e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando cromatografia com sílica para dar o composto do título (101 mg,92%). < H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.59-3.28 (m, 5H).
Exemplo 5> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-hidróxi-pirrolidina-1 -carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-5) Etapa 1: Preparação de (S)-3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzaldeído
[00122] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 1). Portanto, (S)-3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina (300 mg, 1,49 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (250 mg, 1,49 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 734 mg, 1,93 mmoles) e N,N- di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,52 mL, 2,97 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S)-3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (377 mg, 72%). fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1(3H)-ona
[00123] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (377 mg, 1,07 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (260 mg, 1,07 mmoles) e trietil-amina (0,22 mL, 1,61 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S,Z)-3-(3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1(3H)-ona (300 mg, 60%).
Etapa 3: Preparação de (S)-4-(3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00124] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (300 mg, 0,64 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (63μL, 1,28 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S)-4-(3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (148 mg, 48%).
Etapa 4: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-hidróxi-pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona
[00125] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 4 (Etapa 4). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 3) (144 mg, 0,30 mmoles) foi reagido com uma solução 1M de fluoreto de tetra-n-butil-amônio em THF (TBAF, 0,60 mL, 0,60 mmoles) para fornecer o composto do título (101 mg, 92%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.59-3.28 (m, 5H).
< Exemplo 6> 4-(4-fluoro-3-(3-hidróxi-azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-6) Etapa 1: Preparação de 3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzaldeído
[00126] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 1). Portanto, 3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) azetidina (300 mg, 1,60 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (269 mg, 1,60 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 789 mg, 2,08 mmoles) e N,N- di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,56 mL, 3,20 mmoles) para fornecer o composto intermediário 3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (378 mg, 70%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00127] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (378 mg, 1,12 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (271 mg, 1,12 mmoles) e trietil-amina (0,23 mL, 1,68 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1(3H)-ona (284 mg, 56%).
Etapa 3: Preparação de 4-(3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00128] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (284 mg, 0,62 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (61 μL, 1,26 mmoles) para fornecer o composto intermediário 4-(3-(3-((t-butil-dimetil-silil) oxi) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (149 mg, 51%).
Etapa 4: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-hidróxi-azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona
[00129] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 4 (Etapa 4). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 3) (149 mg, 0,32 mmoles) foi reagido com uma solução 1M de fluoreto de tetra-n-butil-amônio em THF (TBAF, 0,64 mL, 0,64 mmoles) para fornecer o composto do título (98 mg, 92%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H).
< Exemplo 7> 4-(4-fluoro-3-(3-(hidróxi-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-7) Etapa 1: Preparação de 3-(3-(((t-butil-dimetil-silil) oxi) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00130] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 1). Portanto, 3-(((t-butil-dimetil-silil) oxi) metil) azetidina (300 mg, 1,60 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (269 mg, 1,60 mmoles), hexafluoro- fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 789 mg, 2,08 mmoles) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,56 mL, 3,20 mmoles) para fornecer o composto intermediário 3-(3-(((t-butil-dimetil-silil) oxi) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzaldeído (378 mg, 72%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(3-(3-(((t-butil-dimetil-silil) oxi) metil) azetidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1(3H)-ona
[00131] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (378 mg, 1,12 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (271 mg, 1,12 mmoles) e trietil-amina (0,23 mL, 1,68 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(3-(3-(((t-butil-dimetil-silil) oxi) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (284 mg, 56%).
Etapa 3: Preparação de 4-(3-(3-(((t-butil-dimetil-silil) oxi) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00132] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 1 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (284 mg, 0,63 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (61 μL, 1,25 mmoles) para fornecer o composto intermediário 4-(3-(3-(((t-butil-dimetil-silil) oxi) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona (149 mg, 51%).
Etapa 4: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(hidróxi-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00133] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 4 (Etapa 4). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 3) (149 mg, 0,32 mmoles) foi reagido com uma solução 1M de fluoreto de tetra-n-butil-amônio em THF (TBAF, 0,64 mL, 0,64 mmoles) para fornecer o composto do título (98 mg, 92%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.47 (m, 2H).
Exemplo 8> (R)-N-( 1 -(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1 -il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) ciclopropano-carboxamida; (I-8) Etapa 1: Preparação de (R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) ciclopropano-carboxamida
[00134] Ácido ciclopropano-carboxílico (20 μL, 0,28 mmoles), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetil-amino-propil) carbodi-imida (EDCI , 66 mg, 0,42 mmoles) e 4-(dimetil-amino) piridina (DMAP, 68 mg, 0,56 mmoles) foram adicionados a uma solução de (R)-4-(3-(3- amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 1) (100 mg, 0,28 mmoles) em dicloro-metano (1,5 mL) e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, foi adicionado dicloro-metano e lavou-se com NH4Cl (aq.) saturado e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto do título (83 mg, 68%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.36 (d,1H), 8.46 (m,1H), 7.79 (m,2H), 7.71 (m,1H), 7.35 (m,1H), 7.32 (m,1H), 7.04 (q,1H), 5.89 (m,1H), 4.60 (q,0.3H), 4.45 (q,0.7H), 4.26 (d,2H), 3.82 (m,1H), 3.65 (m,1H), 3.51 (m,1H), 3.40 (m,1H), 3.18 (m,1H), 2.28 (m,2H), 1.61 (m,1H), 0.98 (m,1H), 0.96 (m,2H), 0.74 (m,2H).
Exemplo 9> N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) ciclopropano-carboxamida; (I-9) Etapa 1: Preparação de N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) ciclopropano-carboxamida
[00135] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 8 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (100 mg, 0,28 mmoles) foi reagido com ácido ciclopropano-carboxílico (20 μL, 0,28 mmoles), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil) carbodi-imida (EDCI , 66 mg, 0,42 mmoles) e 4-(dimetil-amino) piridina (DMAP, 68 mg, 0,56 mmoles) para fornecer o composto do título (78 mg, 62%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.39 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 3H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 0.92-0.78 (m, 4H).
< Exemplo 10> (S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) ciclopropano-carboxamida; (I-10) Etapa 1: Preparação de (S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) ciclopropano-carboxamida
[00136] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 8 (Etapa 1). Portanto, (S)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (Exemplo 2) (100 mg, 0,28 mmoles) foi reagido com ácido ciclopropano- carboxílico (20 μL, 0,28 mmoles), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil) carbodi- imida (EDCI , 66 mg, 0,42 mmoles) e 4-(dimetil-amino) piridina (DMAP, 68 mg, 0,56 mmoles) para fornecer o composto do título (77 mg, 65%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9.55 (s, 0.6H), 9.52 (s, 0.6H), 8.46 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.04 (q, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.60 (m, 0.4H), 4.42 (m, 0.6H), 4.28 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 3.92-3.64 (m, 2.4H), 3.56-3.33 (m, 1H), 3.17 (dd, 0.6H), 2.332.16 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
< Exemplo 11> (R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida; (I -11) Etapa 1: Preparação de (R)-N-(1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil- ciclopropano-carboxamida
[00137] Ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (350 mg, 2,08 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N, N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 1,02g, 2,79 mmoles) e N, N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,72 mL, 4,16 mmoles) foram adicionados a uma solução de (R)-N-metil-N-(pirrolidin-3-il) ciclopropano-carboxamida (350 mg, 2,08 mmoles) em DMF (5 mL) e agitados durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, foi adicionado dicloro-metano e lavou-se com NH4Cl (aq.) saturado e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando cromatografia com sílica para dar o composto intermediário (R)-N-(1- (2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida (470 mg, 72%). (1-(2-Fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il) carbamato de (R)-benzila (229 mg, 68%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida
[00138] Trietil-amina (0,38 mL, 2,21 mmoles) foi adicionada gota a gota a uma solução do composto intermediário (Etapa 1) (470 mg, 1,48 mmoles) e (3-oxo-1,3-di-hidro- isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (357 mg, 1,48 mmoles) em THF (1,7 mL) e agitada durante 5 horas à 0°C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, então o resíduo branco foi suspenso em água durante 30 minutos, filtrada, lavada com água, hexano e éter, e secada para fornecer o composto intermediário (R,Z)-N-(1-(2-fluoro-5- ((3-oxoisobenzofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil-ciclopropano- carboxamida (398 mg, 62%).
Etapa 3: Preparação de (R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida
[00139] Hidrazina monoidratada (90 μL, 1,83 mmoles) foi adicionada a uma suspensão do composto intermediário (Etapa 2) (398 mg, 0,92 mmoles) em etanol (1,5 mL) e agitada à 40°C durante 2 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Água foi adicionada à mistura de reação e o produto foi extraído para dicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto do título (184 mg, 45%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 5.35 (q, 0.7H), 4.78 (q, 0.3H), 3.65 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
< Exemplo 12> N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida; (I -12) Etapa 1: Preparação de N-(1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) azetidin-3-il)-N-metil-cidopropano- carboxamida
[00140] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, N-(azetidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida (200 mg, 1,30 mmoles) foi reagido com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (218 mg, 1,30 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 640 mg, 1,68 mmoles) e N,N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,45 mL, 2,59 mmoles) para fornecer o composto intermediário N-(1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) azetidin-3-il)-N-metil- ciclopropano-carboxamida (256 mg, 65%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) azetidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida
[00141] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (256 mg, 0,84 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (204 mg, 0,84 mmoles) e trietil-amina (0,17 mL, 1,26 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) azetidin-3-il)-N- metil-ciclopropano-carboxamida (202 mg, 57%).
Etapa 3: Preparação de N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida
[00142] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (202 mg, 0,48 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (46 μL, 0,96 mmoles) para fornecer o composto do título (106 mg, 51%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.39 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 3H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.59-1.52 (m, 1H), 0.92-0.78 (m, 4H).
< Exemplo 13> (S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida; (I -13) Etapa 1: Preparação de (S)-N-(1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil- ciclopropano-carboxamida
[00143] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (S)-N-metil-N-(pirrolidin-3-il) ciclopropano-carboxamida (350 mg, 2,08 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (349 mg, 2,08 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 1,02 mg, 2,70 mmoles) e N,N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,72 mL, 4,16 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S)-N-(1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil- ciclopropano-carboxamida (470 mg, 71%).
Etapa 2: Preparação de (S,Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida
[00144] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (470 mg, 1,48 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (357 mg, 1,48 mmoles) e trietil-amina (0,31 mL, 2,12 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S,Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il)- N-metil-ciclopropano-carboxamida (397 mg, 62%).
Etapa 3: Preparação de (S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il)-N-metil-ciclopropano-carboxamida
[00145] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (397 mg, 0,92 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (90 μL, 1,83 mmoles) para fornecer o composto do título (185 mg, 45%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.13 (s, 0.5H), 9.97 (s, 0.5H), 8.46 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (q, 1H), 5.34 (m, 0.5H), 5.13 (m, 0.5H), 4.27 (d, 2H), 3.88 (m, 0.5H), 3.78 (m, 0.5H), 3.66-3.34 (m, 3H), 3.20-3.14 (m, 3.5H), 2.98-2.82 (m, 0.5H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
< Exemplo 14> 3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona; (I -14) Etapa 1: Preparação de 3-(3-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il) azetidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzaldeído
[00146] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, 3-(azetidin-3-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (150 mg, 0,82 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (137 mg, 0,82 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N, N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 403 mg, 1,06 mmoles) e N,N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,29 mL, 1,63 mmoles) para fornecer o composto intermediário 3-(3-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (152 mg, 56%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) azetidin-3-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona
[00147] Tis composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (152 mg, 0,45 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (111 mg, 0,45 mmoles) e trietil-amina (96 μL, 0,68 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)- 3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) azetidin-3-il)-5,5- dimetil-imidazolidina-2,4-diona (89 mg, 43%).
Etapa 3: Preparação de 3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona
[00148] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (89 mg, 0,19 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (20 μL, 0,39 mmoles) para fornecer o composto do título (47 mg, 51%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36-8.35 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94 (t, 1H), 3.853.76 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.32 (s, 6H).
< Exemplo 15> (R)-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) imidazolidina-2,4-diona; (I-15) Etapa 1: Preparação de (R)-3-(3-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00149] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-3-(pirrolidin-3-il) imidazolidina-2,4-diona (150 mg, 0,88 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (149 mg, 0,88 mmoles), hexafluoro- fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 437 mg, 1,15 mmoles) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,31 mL, 1,77 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R)-3-(3-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzaldeído (158 mg, 56%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) imidazolidina-2,4-diona
[00150] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (158 mg, 0,50 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (120 mg, 0,50 mmoles) e trietil-amina (58 μL, 0,42 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) imidazolidina-2,4-diona (93 mg, 43%).
Etapa 3: Preparação de (R)-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) imidazolidina-2,4-diona
[00151] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (93 mg, 0,21 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (21 μL, 0,43 mmoles) para fornecer o composto do título (54 mg, 56%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.35-8.32 (m, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.477.38 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 4.80-4.58 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 2H).
< Exemplo 16> (R)-1-Etil-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) imidazolidina-2,4-diona; (I-16) Etapa 1: Preparação de (R)-3-(3-(3-etil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00152] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-1-etil-3-(pirrolidin-3-il) imidazolidina-2,4-diona (200 mg, 1,01 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (170 mg, 1,01 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 500 mg, 1,31 mmoles) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,35 mL, 2,02 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R)-3-(3-(3-etil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzaldeído (197 mg, 56%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) imidazolidina-2,4-diona
[00153] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (197 mg, 0,56 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (137 mg, 0,56 mmoles) e trietil-amina (0,12 mL, 0,85 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin- 3-il) imidazolidina-2,4-diona (134 mg, 51%).
Etapa 3: Preparação de (R)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) imidazolidina-2,4-diona
[00154] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (134 mg, 0,29 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (28 μL, 0,58 mmoles) para fornecer o composto do título (66 mg, 48%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.37-8.34 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.497.43 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.78-4.59 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.19 (d, 2H), 1.20-1.13 (m, 3H).
< Exemplo 17> 4-(4-Fluoro-3-(3-(4-fluoro-piperidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-17) Etapa 1: Preparação de 4-fluoro-3-(3-(4-fluoro-piperidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzaldeído
[00155] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, azetidin-3-il-(4-fluoro-piperidin-1-il) metanona (200 mg, 1,07 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (180 mg, 1,07 mmoles), hexafluoro- fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 529 mg, 1,40 mmoles) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,37 mL, 2,14 mmoles) para fornecer o composto intermediário 4-fluoro-3-(3-(4-fluoro-piperidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzaldeído (216 mg, 60%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoro-piperidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00156] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (261 mg, 0,64 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (156 mg, 0,64 mmoles) e trietil-amina (0,13 mL, 0,96 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoro-piperidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (140 mg, 48%).
Etapa 3: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoro-piperidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00157] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (140 mg, 0,31 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (30 μL, 0,62 mmoles) para fornecer o composto do título (76 mg, 53%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.15-4.27 (m, 3H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.413.62 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 1.76-1.94 (m, 4H).
< Exemplo 18> 4-(3-(3-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I -18) Etapa 1: Preparação de 3-(3-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00158] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (3,3-difluoro-azetidin-1-il) metanona de azetidin-3-ila (200 mg, 1,14 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (190 mg, 1,14 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 560 mg, 1,47 mmoles) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,41 mL, 2,27 mmoles) para fornecer o composto intermediário 3-(3-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído (222 mg, 60%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00159] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (222 mg, 0,68 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (164 mg, 0,68 mmoles) e trietil-amina (0,14 mL, 1,02 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (145 mg, 48%).
Etapa 3: Preparação de 4-(3-(3-(3,3-difluoro-azetidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00160] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (145 mg, 0,33 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (31 μL, 0,65 mmoles) para fornecer o composto do título (79 mg, 53%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.46-4.64 (m, 2H), 4.25-4.40 (m, 5H), 4.05-4.23 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 1H).
< Exemplo 19> 4-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I -19) Etapa 1: Preparação de 3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00161] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, azetidin-3-il-(3,3-difluoropirrolidin-1-il) metanona (200 mg, 1,05 mmoles) foi reagido com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (176 mg, 1,05 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 518 mg, 1,05 mmoles) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,37 mL, 1,37 mmoles) para fornecer o composto intermediário 3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído (214 mg, 60%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00162] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (214 mg, 0,63 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (152 mg, 0,63 mmoles) e trietil-amina (0,13 mL, 0,94 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (138 mg, 48%).
Etapa 3: Preparação de 4-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00163] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (138 mg, 0,31 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (30 μL, 0,62 mmoles) para fornecer o composto do título (75 mg, 53%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.95 (d, 1Hz), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29-4.36 (m, 2H), 4.16-4.28 (m, 3H), 3.58-3.85 (m, 4H), 2.36-2.51 (m, 2H).
< Exemplo 20> 4-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I -20) Etapa 1: Preparação de 3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00164] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (3,3-difluoro-pirrolidina-1-il) (pirrolidin-3-il) metanona (210 mg, 1,03 mmoles) foi reagido com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (172 mg, 1,03 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 507 mg, 1,33 mmoles) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,36 mL, 2,05 mmoles) para fornecer o composto intermediário 3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído (218 mg, 60%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00165] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (218 mg, 0,62 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (149 mg, 0,62 mmoles) e trietil-amina (0,13 mL, 0,93 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-carbonil) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (139 mg, 48%).
Etapa 3: Preparação de 4-(3-(3-(3,3-difluoropirrolidina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil)phtalazin-1 (2H)-ona
[00166] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (139 mg, 0,30 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (29 μL, 0,59 mmoles) para fornecer o composto do título (76 mg, 53%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.867.80 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.64-3.42 (m, 3H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.18 (t, 1H).
< Exemplo 21> (R)-N-(ciclopropil-metil)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro- ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidina-3-carboxamida; (I-21) Etapa 1: Preparação de (R)-N-(ciclopropil-metil)-1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidina-3- carboxamida
[00167] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N-(ciclopropil-metil) pirrolidina-3-carboxamida (300 mg, 1,78 mmoles) foi reagido com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (299 mg, 1,78 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 879 mg, 2,32 mmoles) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,63 mL, 3,57 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R)-N-(ciclopropil-metil)-1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidina- 3-carboxamida (266 mg, 47%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-N-(ciclopropil-metil)-1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidina-3-carboxamida
[00168] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (266 mg, 0,84 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (203 mg, 0,84 mmoles) e trietil-amina (0,18 mL, 1,26 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-N-(ciclopropil-metil)-1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidina-3-carboxamida (186 mg, 51%).
Etapa 3: Preparação de (R)-N-(ciclopropil-metil)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin- 1-il) metil) benzoil) pirrolidina-3-carboxamida
[00169] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (186 mg, 0,43 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (42 μL, 0,85 mmoles) para fornecer o composto do título (84 mg, 44%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36-8.34 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.477.39 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.82-3.53 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 3H), 2.22-1.96 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 2H), 2.24-2.02 (m, 2H).
< Exemplo 22> 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-22) Etapa 1: Preparação de 4-fluoro-3-(3-(pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzaldeído
[00170] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, azetidin-3-il-(pirrolidin-1-il) metanona (200 mg, 1,30 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (218 mg, 1,30 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 639 mg, 1,69 mmoles) e N,N- di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,45 mL, 2,59 mmoles) para fornecer o composto intermediário 4-fluoro-3-(3-(pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzaldeído (244 mg, 62%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00171] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (244 mg, 0,80 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (194 mg, 0,80 mmoles) e trietil-amina (0,17 mL, 1,21 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (172 mg, 51%).
Etapa 3: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00172] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (172 mg, 0,42 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (40 μL, 0,82 mmoles) para fornecer o composto do título (97 mg, 55%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.22 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30-3.44 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 4H).
< Exemplo 23> (R)-4-(3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-23) Etapa 1: Preparação de (R)-3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzaldeído
[00173] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-azetidin-3-il-(3-(dimetil-amino) pirrolidin-1-il) metanona (200 mg, 1,05 mmoles) foi reagido com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (176 mg, 2,05 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 515 mg, 1,36 mmoles) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,52 mL, 2,98 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R)-3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (150 mg, 42%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00174] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (150 mg, 0,44 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (106 mg, 0,44 mmoles) e trietil-amina (92 μL, 0,65 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (102 mg, 51%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00175] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (102 mg, 0,22 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (21 μL, 0,45 mmoles) para fornecer o composto do título (53 mg, 50%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.567.39 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H).
<Exemplo 24> (S)-4-(3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-24) Etapa 1: Preparação de (S)-3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzaldeído
[00176] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (S)-azetidin-3-il-(3-(dimetil-amino) pirrolidin-1-il) metanona (200 mg, 1,05 mmoles) foi reagido com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (176 mg, 2,05 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 515 mg, 1,36 mmoles) e N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,52 mL, 2,98 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S)-3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (150 mg, 42%).
Etapa 2: Preparação de (S,Z)-3-(3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00177] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (150 mg, 0,44 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (106 mg, 0,44 mmoles) e trietil-amina (92 μL, 0,65 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S,Z)-3-(3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (102 mg, 51%).
Etapa 3: Preparação de (S)-4-(3-(3-(3-(dimetil-amino) pirrolidina-1-carbonil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00178] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 2) (102 mg, 0,22 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (21 μL, 0,45 mmoles) para fornecer o composto do título (53 mg, 50%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.56- 7.39 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H).
< Exemplo 25> 4-(3-(3-(ciclobutil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-25) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(ciclobutil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00179] Ciclobutanona (42 μL, 0,57 mmoles) foi adicionada a uma solução de 4-(3-(3- amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (100 mg, 0,28 mmoles) em 1,2-dicloro-etano (2 mL) e agitada durante 30 min; a seguir, ácido acético (32 μL, 0,56 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto (118 mg, 0,56 mmoles) foram adicionados à mistura de reação à 0°C e agitou-se durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se NaOH (aq.) 2N e extraiu-se para dicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica, para fornecer o composto do título (82 mg, 72%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.21 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.99 (t, 2H), 1.69-1.46 (m, 4H).
< Exemplo 26> 4-(3-(3-(ciclopropil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-26) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(ciclopropil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00180] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com (1-etóxi-ciclopropóxi) trimetil-silano (51 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (248 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (152 mg, 68%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 1.32-1.36 (m, 1H), 0.64-0.72 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
< Exemplo 27> 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1 -carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-27) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00181] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com ciclopentanona (51 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (248 mg, 1,178 mmoles) para fornecer o composto do título (240 mg, 66%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (t, .1H), 4.00 (t, 1H), 3.54-3.70 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.43 (brs, 2H), 1.10-1.27 (m, 2H).
< Exemplo 28> 4-(3-(3-(ciclo-hexil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-28) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(ciclo-hexil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00182] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com ciclo-hexanona (59 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (203 mg, 82%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.673.58 (m, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.52 (d, 1H), 1.23-1.06 (m, 3H), 1.00-0.90 (m, 2H).
< Exemplo 29> (R)-4-(3-(3-(ciclopropil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-29) Etapa 1: Preparação de (R)-4-(3-(3-(ciclopropil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00183] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, (R)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (Exemplo 1) (200 mg, 0,54 mmoles) foi reagida com (1-etóxi-ciclopropóxi) trimetil-silano (49 μL, 0,54 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (142 mg, 65%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.06-1.73 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.39-0.13 (m, 4H).
< Exemplo 30> (R)-4-(3-(3-(ciclobutil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-30) Etapa 1: Preparação de (R)-4-(3-(3-(ciclobutil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00184] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, (R)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (Exemplo 1) (200 mg, 0,54 mmoles) foi reagida com ciclobutanona (41 μL, 0,54 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (163 mg, 72%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.99 (t, 2H), 1.69-1.46 (m, 4H).
< Exemplo 31> (R)-4-(3-(3-(ciclopentil-amino) pirrolidina-1 -carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-31) Etapa 1: Preparação de (R)-4-(3-(3-(ciclopentil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00185] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, (R)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (Exemplo 1) (200 mg, 0,54 mmoles) foi reagido com ciclopentanona (48 μL, 0,54 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (190 mg, 81%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.43 (brs, 2H), 1.10-1.27 (m, 2H).
< Exemplo 32> 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-32) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00186] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagido com acetona (42 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (123 mg, 55%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.17 (d, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 6H).
Exemplo 33> 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-33) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00187] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com ciclopropano-carbaldeído (42 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (153 mg, 66%). < H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.28-7.97 (m, 2H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.487.40 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 2H), 0.06 (m, 2H).
Exemplo 34> 4-(3-(3-(bis (ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-34) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(bis (ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00188] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com ciclopropano-carbaldeído (84 μL, 1,14 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (116 mg, 43%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.57 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.97-7.77 (m, 3H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.88-3.58 (m, 4H), 2.38-2.31 (m, 4H), 0.77 (m, 2H), 0.38 (s, 2H), 0.36 (s, 2H), 0.01 (s, 4H).
< Exemplo 35> 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-35) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00189] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com isobutiraldeído (52 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (194 mg, 83%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.164.12 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 0.91 (dd, 6H).
< Exemplo 36> 4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidróxi-propan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-36) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidróxi-propan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00190] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 1-hidróxi-propan-2-ona (39 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (82 mg, 35%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36-8.34 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.90-3.3.83 (m, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.02 (q, 3H).
< Exemplo 37> 4-(4-fluoro-3-(3-(neopentil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-37) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(neopentil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00191] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com pivalaldeído (62 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (185 mg, 77%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.34 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 0.91 (s, 9H).
< Exemplo 38> 4-(3-(3-((2,2-dimetil-ciclopentil) amino) azetidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona; (I-38) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-((2,2-dimetil-ciclopentil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00192] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 2,2-dimetilciclopentanona (72 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (99 mg, 39%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.93-7.79 (m, 3H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.90-3.68 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.68-1.28 (m, 5H), 1.01 (d, 3H), 0.84 (s, 3H).
< Exemplo 39> 2-((1 -(2-Fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1 -il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclopent-1-eno-carboxilato de etila; (I-39) Etapa 1: Preparação de 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclopent-1-eno-carboxilato de etila
[00193] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 2-oxociclopentano-carboxilato de etila (85 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (64 mg, 23%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 11.44 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.39-4.27 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 4H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
Exemplo 40> 4-(4-Fluoro-3-(3-(pentan-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) phtalazin-1 (2H)-ona; (I-40) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00194] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com pentan-3-ona (48 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (46 mg, 19%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 11.32 (br, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.06 (br, 1H), 1.38 (m, 4H), 0.87 (dd, 6H).
Exemplo 41> 4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-butan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -41) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-butan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00195] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 3-metil-butan-2-ona (61 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (125 mg, 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 11.22 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.527.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 9H).
Exemplo 42> 4-(3-(3-((1-ciclopropil-etil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-42) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-((1-ciclopropil-etil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00196] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 1-ciclopropil-etanona (56 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (239 mg, 43%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.527.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 1.93 (br, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.14 (m, 3H), 0.70-0.40 (m, 3H), 0.15-0.04 (m, 2H).
Exemplo 43> 4-(3-(3-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il-amino) azetidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-43) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il-amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00197] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com norcamfor (62 mg, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (48 mg, 19%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.37 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.09-4.26 (m, 1H), 3.70-3.91 (m, 2H), 3.61-3.69 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 2H), 1.73-1.94 (m, 2H), 1.48-1.71 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 4H).
Exemplo 44> 4-(3-(3-(s-butil-amino) azetidina-1 -carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-44) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(s-butil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00198] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com butan-2-ona (51 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (74 mg, 32%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.527.49 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.48-1.24 (m, 3H), 1.02-0.98 (m, 3H), 0.91-0.86 (m, 3H).
Exemplo 45> 4-(3-(3-((diciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-45) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-((diciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00199] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com diciclopropil-metanona (43 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (28 mg, 11%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.63 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 7.87-7.71 (m, 3H), 7.527.50 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 1.74 (br, 1H), 1.08 (t, 1H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.54-0.42 (m, 4H), 0.24-0.18 (m, 2H), 0.08-0.04 (m, 2H).
Exemplo 46> 4-(4-fluoro-3-(3-((4-metil-pentan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -46) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((4-metil-pentan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00200] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 4-metil-pentan-2-ona (57 mg, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (104 mg, 42%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.16 (q, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.194.17 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 3H), 2.78-2.76 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 3H), 0.92-0.86 (m, 6H).
Exemplo 47> 4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidróxi-butan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -47) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidróxi-butan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00201] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 3-hidróxi-butan-2-ona (49 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (60 mg, 25%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 3H), 0.12-0.95 (m, 3H).
Exemplo 48> 4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-2-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-48) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-2-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00202] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com pentan-2-ona (49 mg, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (113 mg, 51%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 5H), 1.02-0.98 (m, 3H), 0.92-0.88 (m, 3H).
Exemplo 49> 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(1-metil-ciclopropil) etil) amino) azetidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-49) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(1-metil-ciclopropil) etil) amino) azetidina-1 - carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00203] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 1-(1-metil-ciclopropil) etanona (63 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (37 mg, 16%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.507.49 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.15 (t, 1H), 3.84-3.73 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.41 (br, 1H), 1.10-1.07 (dd, 3H), 0.97-0.95 (d, 3H).
Exemplo 50> 4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoro-2-metil-propil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-50) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoro-2-metil-propil) amino) azetidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00204] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 3,3,3-trifluoro-2-metil-propanal (0,1 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (137 mg, 52%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.26 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 2H), 1.05-1.07 (m, 3H).
Exemplo 51> 4-(3-(3-(alil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-51) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(alil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona
[00205] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com acrilaldeído (38 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (147 mg, 66%). H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.447.42 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.13-5.03 (m, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.14 (d, 2H).
Exemplo 52> 4-(4-fluoro-3-(3-(isopentil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-52) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(isopentil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00206] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 3-metil-butanal (61 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (190 mg, 79%). H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.14 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.883.68 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (br, 1H), 1.38-1.35 (m, 2H), 0.90-0.88 (dd, 6H).
Exemplo 53> 4-(3-(3-(butil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-53) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(butil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00207] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com butiraldeído (51 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (198 mg, 85%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.447.41 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 5H).
Exemplo 54> 4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-but-2-en-1-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -54) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-but-2-en-1-il) amino) azetidina-1 - carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00208] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 3-metilbut-2-enal (55 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (146 mg, 61%). < H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.79-7.94 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 5.19 (brs, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
Exemplo 55> 4-(3-(3-((ciclopentil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-55) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-((ciclopentil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00209] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com ciclopentano-carbaldeído (61 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (178 mg, 72%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29-4.28 (m, .1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 1.981.95 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.18-1.16 (m, 2H).
Exemplo 56> 4-(4-fluoro-3-(3-((4,4,4-trifluoro-butil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -56) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((4,4,4-trifluoro-butil) amino) azetidina-1 - carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00210] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 4,4,4-trifluoro-butanal (72 mg, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (111 mg, 42%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H).
Exemplo 57> 4-(4-fluoro-3-(3-(pentil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-57) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(pentil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00211] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com pentanal (61 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (200 mg, 83%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.91 (t, 3H).
Exemplo 58> 4-(3-(3-((2-ciclopropil-etil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-58) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-((2-ciclopropil-etil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00212] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com 2-ciclopropil-acetaldeído (48 mg, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (240 mg, 69%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.30-4.29 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 2H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.46-0.42 (m, 2H), 0.06-0.04 (m, 2H).
Exemplo 59> 4-(4-fluoro-3-(3-(propil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-59) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(propil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00213] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 25 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 0,57 mmoles) foi reagida com propionaldeído (42 μL, 0,57 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (247 mg, 1,17 mmoles) para fornecer o composto do título (191 mg, 85%). H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 10.39 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.517.48 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.71-3.70 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 0.94-0.91 (m, 3H).
Exemplo 60> 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-4-il-metil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -60) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-il-metil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00214] Isonicotinaldeído (26 μL, 0,28 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-(3-(3- amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (100 mg, 0,28 mmoles) em 1,2-dicloro-etano (1,1 mL) e agitou-se durante 30 min; a seguir, ácido acético (31 μL, 0,54 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) foram adicionados à mistura de reação 0°C e agitou-se durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se NaOH (aq.) 2N e extraiu-se para dicloro- metano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-il-metil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (108 mg, 87%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-4-il-metil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00215] K2CO3 (51 mg, 0,48 mmoles) e iodo-metano (33 μL, 0,48 mmoles) foram adicionados a uma solução do composto intermediário (Etapa 1) (108 mg, 0,24 mmoles) em DMF (1,5 mL) e agitou-se durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se dicloro-metano e lavou-se com NH4Cl (aq.) saturado e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto do título (99 mg, 91%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.47 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.78-7.91 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.97-4.14 (m, 2H), 3.803.90 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 3H), 2.08 (s, 3H).
Exemplo 61> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-4-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-61) Etapa 1: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00216] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, (R)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (Exemplo 1) (100 mg, 0,28 mmoles) foi reagida com isonicotinaldeído (26 μL, 0,28 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (106 mg, 83%).
Etapa 2: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-4-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00217] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (106 mg, 0,23 mmoles) foi reagido com K2CO3 (51 mg, 0,48 mmoles) e iodo-metano (33 μL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (98 mg, 91%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.26 (t, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.19 (m, 1H).
< Exemplo 62> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-4-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-62) Etapa 1: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00218] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, (S)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (Exemplo 2) (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagida com isonicotinaldeído (33 μL, 0,23 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (106 mg, 83%)).
Etapa 2: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-4-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00219] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (106 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com K2CO3 (51 mg, 0,48 mmoles) e iodo-metano (33 μL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (98 mg, 91%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.26 (t, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.19 (m, 1H).
Exemplo 63> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-2-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-63) Etapa 1: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00220] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, (S)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (Exemplo 2) (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagida com picolinaldeído (33 μL, 0,23 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (85 mg, 81%).
Etapa 2: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-2-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00221] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (85 mg, 0,19 mmoles) foi reagido com K2CO3 (51 mg, 0,37 mmoles) e iodo-metano (23 μL, 0,37 mmoles) para fornecer o composto do título (79 mg, 88%). < H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 10.82 (s, 0.4H), 10.40 (s, 0.6H), 8.62 (dd, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.93 (m, 3H).
Exemplo 64> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-2-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-64) Etapa 1: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00222] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, (R)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (Exemplo 1) (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagida com picolinaldeído (33 μL, 0,23 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (85 mg, 81%).
Etapa 2: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-2-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00223] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (85 mg, 0,19 mmoles) foi reagido com K2CO3 (51 mg, 0,37 mmoles) e iodo-metano (23 μL, 0,37 mmoles) para fornecer o composto do título (79 mg, 88%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 10.82 (s, 0.4H), 10.40 (s, 0.6H), 8.62 (dd, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.93 (m, 3H).
< Exemplo 65> 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-2-il-metil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -65) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-il-metil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00224] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (100 mg, 0,28 mmoles) foi reagida com picolinaldeído (26 μL, 0,28 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-il-metil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (108 mg, 87%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-2-il-metil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00225] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (108 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com K2CO3 (51 mg, 0,48 mmoles) e iodo-metano (33 μL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (99 mg, 91%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.47 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78-7.89 (m, 3H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.954.06 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H), 2.18 (s, 3H).
Exemplo 66> 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-3-il-metil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-66) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-il-metil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00226] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (100 mg, 0,28 mmoles) foi reagida com nicotinaldeído (26 μL, 0,28 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-il-metil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (108 mg, 87%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-3-il-metil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00227] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (108 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com K2CO3 (51 mg, 0,48 mmoles) e iodo-metano (33 μL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (99 mg, 91%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.43-8.51 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79-7.90 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.39-3.56 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Exemplo 67> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-3-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-67) Etapa 1: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00228] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, (S)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (Exemplo 2) (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagida com nicotinaldeído (26 μL, 0,23 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (86 mg, 82%).
Etapa 2: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-3-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00229] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (86 mg, 0,19 mmoles) foi reagido com K2CO3 (52 mg, 0,38 mmoles) e iodo-metano (24uL, 0,38 mmoles) para fornecer o composto do título (98 mg, 91%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 10.36 (s, 0.4H), 10.01 (s, 0.6H), 8.46 (m, 3H), 7.73 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.13 (m, 5H), 1.87 (m, 1H).
Exemplo 68> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-3-il-metil) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-68)
[00230]Etapa 1: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-il-metil) amino) pirrolidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00231] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, (R)-4-(3-(3-amino-pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (Exemplo 1) (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagida com nicotinaldeído (26 μL, 0,23 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (86 mg, 82%).
Etapa 2: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridin-3-il-metil) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00232] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (86 mg, 0,19 mmoles) foi reagido com K2CO3 (52 mg, 0,38 mmoles) e iodo-metano (24uL, 0,38 mmoles) para fornecer o composto do título (98 mg, 91%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 10.36 (s, 0.4H), 10.01 (s, 0.6H), 8.46 (m, 3H), 7.73 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.13 (m, 3H), 1.87 (m, 1H).
Exemplo 69> 4-(3-(3-(ciclopropil (metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-69) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(ciclopropil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00233] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagida com (1-etóxi-ciclopropóxi) trimetil-silano (46 μL, 0,23 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário 4-(3-(3-(ciclopropil-amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (58 mg, 71%).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-(ciclopropil (metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00234] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (58 mg, 0,16 mmoles) foi reagido com K2CO3 (44 mg, 0,32 mmoles) e iodo-metano (33uL, 0,32 mmoles) para fornecer o composto do título (62 mg, 95%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.32-8.39 (d, 1H), 7.89-7.95 (d, 1H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.054.13 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 0.34-0.56 (m, 4H).
Exemplo 70> 4-(3-(3-(ciclopropil (etil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-70) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(ciclopropil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00235] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(3-(3-(ciclopropil-amino) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (58 mg, 71%).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-(ciclopropil (etil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00236] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (58 mg, 0,16 mmoles) foi reagido com K2CO3 (44 mg, 0,32 mmoles) e iodo-etano (33 μL, 0,32 mmoles) para fornecer o composto do título (58 mg,91%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.32-8.40 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.77-7.89 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95-4.24 (m, 4H), 3.73- 3.84 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 3H), 0.35-0.58 (m, 4H).
Exemplo 71> 4-(3-(3-(ciclobutil (metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-71) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(ciclobutil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00237] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagida com ciclobutanona (17 μL, 0,23 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário 4-(3-(3-(ciclobutil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (84 mg, 90%).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-(ciclobutil (metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00238] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (84 mg, 0,21 mmoles) foi reagido com K2CO3 (57 mg, 0,41 mmoles) e iodo-metano (25uL, 0,41 mmoles) para fornecer o composto do título (82 mg, 93%). H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.893.99 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.81-1.97 (m, 4H), 1.59-1.72 (m, 2H).
Exemplo 72> 4-(3-(3-(ciclopentil (prop-2-in-1 -il) amino) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-72) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00239] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagida com ciclopentanona (20 μL, 0,23 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmoles) para fornecer o composto intermediário 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona (74 mg, 77%).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-(ciclopentil (prop-2-in-1-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00240] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 60 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (74 mg, 0,18 mmoles) foi reagido com K2CO3 (49 mg, 0,35 mmoles) e solução 1N de brometo de propargila em tolueno (0,35 mL, 0,35 mmoles) para fornecer o composto do título (67 mg,81%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.32 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.517.48 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.29-4.25 (m, 3H), 4.12-3.99 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.83-1.51 (m, 6H), 1.41-1.30 (m, 2H)
Exemplo 73> 4-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1 -il) azetidina-1 -carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-73) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00241] 4-(4-Fluoro-3-(3-hidróxi-azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 6) (200 mg, 0,57 mmoles) foi dissolvida em dicloro-metano (2,5 mL) e 1,4- dioxano (1 mL). Periodinano de Dess-Martin (DMP, 484 mg, 1,14 mmoles) foi adicionado à 0°C, depois de agitação à temperatura ambiente durante 12 h. À mistura de reação adicionou-se dicloro-metano e lavou-se com hidróxido de sódio aquoso e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (162 mg, 81%).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-(3,3-difluoro-pirrolidina-1-il) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00242] 3,3-Difluoro-pirrolidina (43 μL, 0,46 mmoles) foi adicionada a uma solução do composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) em 1,2-dicloro-etano/metanol (2mL/1mL) e agitou-se durante 30 min; a seguir, ácido acético (31 μL, 0,54 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) foram adicionados à mistura de reação 0°C e agitou-se durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se NaOH (aq.) 2N e extraiu-se para dicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto do título (134 mg, 66%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.62 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.07-0.03 (m, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H).
Exemplo 74> 4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoro-piperidin-1-il) azetidina-1 -carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-74) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00243] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoro-piperidin-1-il) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00244] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com 4-fluoro-piperidina (43 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (145 mg, 72%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.91 (t, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
Exemplo 75> 4-(3-([1,3'-biazetidina]-1'-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (I-75) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00245] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73(Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-([1,3'-biazetidina]-1'-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)- ona
[00246] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com azetidina (28 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (113 mg, 74%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.10 (m, 4H), 1.95 (t, 2H).
Exemplo 76> 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-76) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00247] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00248] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com pirrolidina (38 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (159 mg, 85%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94 (t, 1H), 3.853.81 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.38 (d, 4H), 1.69 (s, 4H).
< Exemplo 77> 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-77) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00249] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00250] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com piperidina (43 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (162 mg, 85%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.62 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 1.55-1.49 (m, 6H).
< Exemplo 78> 4-(4-fluoro-3-(3-(4-metil-piperazin-1-il) azetidina-1 -carbonil) benzil) ftαlαzin-1(2H)-onα; (I-78) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00251] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(4-metil-piperazin-1-il) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00252] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com 1-metil-piperazina (50 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (90 mg, 45%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 6H), 2.59 (s, 3H).
< Exemplo 79> 4-(4-fluoro-3-(3-(fenil-amino) αzetidinα-1-cαrbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-79) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00253] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(fenil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona
[00254] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com anilina (42 μL, 0,46 mmoles), epóxido de titânio (IV) (Ti[OCH2 (CH3)4], 96 mL, 46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,0 mmoles) para fornecer o composto do título (43 mg, 22%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H).
< Exemplo 80> 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluoro-metil) ciclopropil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-80) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00255] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluoro-metil) ciclopropil) amino) azetidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00256] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com 1-(trifluoro-metil) ciclopropil-amina (74 mg, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro- hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (51 mg, 24%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.25 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 3H), 0.97-0.99 (m, 2H), 0.81-0.83 (m, 2H).
Exemplo 81> 4-(4-fluoro-3-(3-(prop-2-in-1-il-amino) αzetidinα-1-cαrbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-81) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00257] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(prop-2-in-1-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00258] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com propargil-amina (29 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (134 mg, 66%). H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.40 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.527.50 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.21 (m, 1H).
Exemplo 82> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metóxi-propan-2-il) amino) azetidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-82) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00259] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metóxi-propan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00260] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com (S)-1-metóxi-propano-2-amina (48 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (125 mg, 64%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.184.15 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
Exemplo 83> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metóxi-propan-2-il) amino) azetidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-83) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00261] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metóxi-propan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00262] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com (R)-1-metóxi-propano-2-amina (48 μL, 0,4 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (125 mg, 64%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.184.15 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
< Exemplo 84> 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(hidróxi-metil) ciclopropil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-84) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00263] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(hidróxi-metil) ciclopropil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00264] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com (1-amino-ciclopropil) metanol (40 mg, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (84 mg, 43%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.35-8.34 (m, 1H), 7.95-7.82 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.37-4.33 (m, 3H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 1.29-1.27 (m, 1H), 0.57-0.54 (m, 2H), 0.52-0.50 (m, 2H).
Exemplo 85> 4-(4-fluoro-3-(3-((1-metil-ciclopropil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -85) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00265] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-metil-ciclopropil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00266] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com 1-metil-ciclopropanamina (43 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (35 mg, 19%). H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.32-4.37 (m, 3H), 4.16 (t, 1H), 3.78-3.88 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.510.57 (m, 2H, 0.33-0.39 (m, 2H).
Exemplo 86> (R)-4-(3-(3-((3,3-dimetil-butan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-86) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00267] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73(Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de (R)-4-(3-(3-((3,3-dimetil-butan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00268] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com (R)-3,3-dimetil-butan-2-amina (55 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (110 mg, 55%). H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.39 (d, 1H), 7.87-8.38 (m, 3H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 3.71-3.90 (m, 3H), 2.17-2.27 (m, 1H), 0.94-0.98 (m, 12H).
Exemplo 87> (S)-4-(3-(3-((3,3-dimetil-butan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-87) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00269] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de (S)-4-(3-(3-((3,3-dimetil-butan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00270] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com (S)-3,3-dimetil-butan-2-amina (55 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (110 mg, 55%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.28 (d, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 3H), 0.88-0.86 (dd, 9H).
Exemplo 88> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-butan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -88) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00271] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-butan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00272] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com (R)-3-metil-butan-2-amina (53 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (113 mg, 58%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.39 (d, 1H), 7.83-8.38 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 4.63 (brs, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.76-3.86 (m, 3H), 2.44-2.46 (m, 1H), 1.64-1.67 (m, 1H), 0.86-0.96 (m, 9H).
< Exemplo 89> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-butan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -89) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00273] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metil-butan-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00274] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, esse composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com (S)-3-metil-butan-2-amina (53 μL, 0,46 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (113 mg, 58%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.537.47 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.94-0.83 (m, 9H).
azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-90) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona
[00275] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(metóxi-metil) ciclopropil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00276] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com 1-(metóxi-metil) ciclopropanamina (46 mg, 0,46 mmoles), e triacetóxi-boro- hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (78 mg, 39%) 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (br, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H), 0.53-0.51 (m, 2H).
< Exemplo 91> 4-(3-(3-(but-3-in-1-il-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-91) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00277] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-(but-3-in-1-il-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00278] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com but-3-in-1-amina (38 μL, 0,46 mmoles), e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (145 mg, 78%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.94-7.82 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 3H).
Exemplo 92> 4-(4-fluoro-3-(3-((2-metil-alil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-92) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00279] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((2-metil-alil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00280] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com 2-metil-prop-2-en-1-amina (35 μL, 0,46 mmoles), e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (83 mg, 45%). < H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.76-3.78 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.25 (s, 3H).
Exemplo 93> 4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidróxi-2,2-dimetil-propil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-93) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00281] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidróxi-2,2-dimetilpropil) amino) azetidina-1 - carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00282] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com 3-amino-2,2-dimetil-propan-1-ol (47 mg, 0,46 mmoles), e triacetóxi-boro- hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (24 mg, 12%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 11.53 (br, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.36-4.32 (m, 3H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 5H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
Exemplo 94> 1-(( (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) metil) ciclopropano-carbonitrila; (I-94) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00283] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) metil) ciclopropano-carbonitrila
[00284] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com 1-(amino-metil)-ciclopropano-carbonitrila (44 mg, 0,46 mmoles), e triacetóxi- boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (91 mg, 46%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 3H), 1.35 (s, 4H).
< Exemplo 95> 4-(4-fluoro-3-(3-((2,2,2-trifluoro-etil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -95) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00285] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((2,2,2-trifluoro-etil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00286] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com 2,2,2-trifluoro-etanamina (36 μL, 0,46 mmoles), e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (227 mg, 1,07 mmoles) para fornecer o composto do título (200 mg, 60%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H).
Exemplo 96> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-3-il-amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -96) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00287] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de (R)-t-butil-3-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) amino) pirrolidin-1-carboxilato
[00288] O composto intermediário (Etapa 1, 162 mg, 0,46 mmoles) foi adicionado a uma solução de (R)-t-butil-3-amino-pirrolidina-1-carboxilato (25 μL, 0,46 mmoles) em dicloro- metano (3 mL), metanol (1 mL) e agitou-se durante 30 min; a seguir, ácido acético (36 μL, 0,69 mmoles) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (144 mg, 0,69 mmoles) foram adicionados à mistura de reação à 0C e agitou-se durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se NaOH (aq.) 2N e extraiu-se para dicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer (R)-t-butil-3-((1-(2- fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) amino) pirrolidin-1- carboxilato (122 mg, 43%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00289] Ao composto intermediário (Etapa 2) (122 mg, 0,20 mmoles) em dicloro-metano (4 mL), resfriado para 0°C, adicionou-se solução 1,0 N de HCl (0,40mL, 0,40 mmoles), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se dicloro-metano e lavou-se com NaOH (aq.) 2N e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto do título (76 mg, 90%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.447.42 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.28 (s, 1H).
Exemplo 97> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-3-il-amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -97) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1 (2H)- ona
[00290] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 73 (Etapa 1) para fornecer o composto intermediário 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162%).
Etapa 2: Preparação de (S)-t-butil-3-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) pirrolidin-1-carboxilato
[00291] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 96 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (162 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com (S)-t-butil-3-aminopirrolidin-1-carboxilato (25 μL, 0,46 mmoles), e triacetóxi- boro-hidreto de sódio (144 mg, 0,69 mmoles) para fornecer o composto do título (122 mg, 43%).
Etapa 3: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00292] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 96 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (122 mg, 0,20 mmoles) foi reagido com solução 1,0 N HCl (0,40 mL, 0,40 mmoles)) para fornecer o composto do título (76 mg, 90%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.447.42 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.28 (s, 1H).
Exemplo 98> 1-((1 -(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1 -il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino)ciclopentano-carbonitrila; (I-98) Etapa 1: Preparação de 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclopentano-carbonitrila
[00293] Ciclopentanona (79 μL, 1,17 mmoles) foi adicionada a uma solução de 4-(3-(3- amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (200 mg, 1,17 mmoles) em 1,2-dicloro-etano (6 mL) e agitou-se durante 30 min; a seguir, ácido acético (67 μL, 1,17 mmoles) e cianeto de trimetil-silila (0,30 mL, 2,34 mmoles) foram adicionados à mistura de reação 0°Ce agitou-se durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se NaOH (aq.) 2N e extraiu-se para dicloro-metano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto do título (328 mg, 63%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.93-7.79 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 6H).
Exemplo 99> 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclobutano-carbonitrila; (I-99) Etapa 1: Preparação de 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclobutano-carbonitrila
[00294] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 98 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 1,17 mmoles) foi reagida com ciclobutanona (87 μL, 1,17 mmoles), cianeto de trimetil-silila (0,30 mL, 2,34 mmoles) para fornecer o composto do título (293 mg, 58%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H).
Exemplo 100> 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) propano-nitrila; (I-100) Etapa 1: Preparação de 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) propano-nitrila
[00295] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 98 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 1,17 mmoles) foi reagida com acetaldeído (70 μL, 1,17 mmoles), cianeto de trimetil-silila (0,30 mL, 2,34 mmoles) para fornecer o composto do título (336 mg, 71%). H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.94-7.79 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.41-4.17 (m, 4H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 3H), 1.42 (d, 3H).
Exemplo 101> 2-((1 -(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) butano-nitrila; (I-101) Etapa 1: Preparação de 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) butano-nitrila
[00296] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 98 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3, 200 mg, 1,17 mmoles) foi reagida com propionaldeído (84 μL, 1,17 mmoles), cianeto de trimetil-silila (0,30 mL, 2,34 mmoles) para fornecer o composto do título (294 mg, 60%). H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.40-4.16 (m, 4H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 1.791.68 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 3H).
<Exemplo 102> 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino)-3-metil-butano-nitrila; (I-102) Etapa 1: Preparação de 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino)-3-metil-butano-nitrila
[00297] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 98(Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 1,17 mmoles) foi reagida com isobutilaldeído (0,1 mL, 1,17 mmoles), cianeto de trimetil-silila (0,30 mL, 2,34 mmoles) para fornecer o composto do título (294 mg, 58%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.34 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.39-4.15 (m, 4H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.46-3.39 (dd, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.04-0.87 (m, 6H).
Exemplo 103> 2-ciclopropil-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1- il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) acetonitrila; (I-103) Etapa 1: Preparação de 2-ciclopropil-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) acetonitrila
[00298] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 98 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 1,17 mmoles) foi reagida com ciclopropano-carbaldeído (79 μL, 1,17 mmoles), cianeto de trimetil-silila (0,30 mL, 2,34 mmoles) para fornecer o composto do título (409 mg, 81%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.93-7.78 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.40-4.17 (m, 4H), 4.01-3.79 (m, 3H), 3.42-3.37 (dd, 1H), 1.17 (m, 1H), 0.65-0.42 (m, 4H).
Exemplo 104> 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluoro-metil) ciclobutil) amino) αzetidinα-1-cαrbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-104) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluoro-metil) ciclobutil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00299] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 98 (Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 3) (200 mg, 1,17 mmoles) foi reagida com ciclobutanona (79 μL, 1,17 mmoles), trifluoro-metil-trimetil-sillano (0,30 mL, 2,34 mmoles) para fornecer o composto do título (328 mg, 63%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.26 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 3H), 0.97-0.99 (m, 2H), 0.81-0.83 (m, 2H).
Exemplo 105> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-105) Etapa 1: Preparação de (S)-4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzaldeído
[00300] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (S)-N-metil-N-(pirrolidin-3-il) pirimidin-2-amina (200 mg, 1,12 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (188 mg, 1,12 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 553 mg, 1,46 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,40mL, 2,24 mmoles) para fornecer (S)-4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (154 mg, 43%).
Etapa 2: Preparação de (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil (pirimdin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00301] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (154 mg, 0,47 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (114 mg, 0,47 mmoles), trietil-amina (98 μL, 0,47 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil (pirimdin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (107 mg, 51%).
Etapa 3: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona)
[00302] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (107 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (23 μL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (55 mg, 50%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9.96 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.43 (dd, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.52 (q, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.10 (s, 1.3H), 3.04 (s, 1.7H), 2.21 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Exemplo 106> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -106) Etapa 1: Preparação de (S)-4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído
[00303] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (S)-N-etil-N-(pirrolidin-3-il) pirimidina-2-amina (200 mg, 1,12 mmoles) foi reagido com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (175 mg, 1,04 mmoles), hexafluoro- fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametil-urônio (HBTU, 512 mg, 1,35 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,36 mL, 2,08 mmoles) para fornecer (S)-4-fluoro-3-(3- (etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (149 mg, 42%).
Etapa 2: Preparação de (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00304] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, composto intermediário (Etapa 1) (149 mg, 0,43 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (105 mg, 0,43 mmoles), trietil-amina (92 μL, 0,66 mmoles) para fornecer (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (102 mg, 51%).
Etapa 3: Preparação de (S)-4-(3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00305] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (102 mg, 0,22 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (21 μL, 0,45 mmoles) para fornecer o composto do título (53 mg, 50%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.63 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.32 (dd, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.13 (dt, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.93 (dt, 3H).
Exemplo 107> 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -107) Etapa 1: Preparação de 4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzaldeído
[00306] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, N-(azetidin-3-il)-N-metil-pirimidin-2-amina (200 mg, 1,12 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (204 mg, 1,22 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, HBTU, 600 mg, 1,58 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,42 mL, 2,44 mmoles) para fornecer 4-fluoro-3-(3- (metil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzaldeído (149 mg, 42%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1 - carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00307] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (202 mg, 0,65 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (156 mg, 0,65 mmoles), trietil-amina (0,13 mL, 0,96 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (169 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(metil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00308] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (169 mg, 0,39 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (38 μL, 0,79 mmoles) para fornecer o composto do título (89 mg, 51%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8.53 (dd, 1H), 8.31 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 4H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.21 (s, 3H).
Exemplo 108> 4-(4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -108) Etapa 1: Preparação de 4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzaldeído
[00309] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11(Etapa 1). Portanto, N-(azetidin-3-il)-N-etil-pirimidin-2-amina (200 mg, 1,12 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (188 mg, 1,12 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 553 mg, 1,45 mmoles), N, N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,39 mL, 2,24 mmoles) para fornecer 4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzaldeído (195 mg, 53%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1- carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00310] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (195 mg, 0,59 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (144 mg, 0,59 mmoles), trietil-amina (0,12 mL, 0,89 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (161 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00311] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (161 mg, 0,36 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (36 μL, 0,73 mmoles) para fornecer o composto do título (84 mg, 51%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8.53 (dd, 1H), 8.31 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.44-4.28 (m, 4H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 2H), 1.18 (t, 3H).
Exemplo 109> 4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-109) Etapa 1: Preparação de 4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzaldeído
[00312] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, N-(azetidin-3-il)-pirimidina-2-amina (220 mg, 1,46 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (246 mg, 1,46 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 722 mg, 1,90 mmoles), N,N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,51 mL, 2,93 mmoles) para fornecer 4-fluoro-3-(3- (pirimidin-2-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzaldeído (233 mg, 53%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00313] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (233 mg, 0,78 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (188 mg, 0,78 mmoles), trietil-amina (0,16 mL, 1,16 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (197 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00314] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (197 mg, 0,47 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (46 μL, 0,95 mmoles) para fornecer o composto do título (104 mg, 51%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 7.45 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.63-6.62 (m, 2H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.80 (t, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H).
Exemplo 110> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -110) Etapa 1: Preparação de (S)-4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído
[00315] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (S)-N-(pirrolidin-3-il) pirimidin-2-amina (300 mg, 1,82 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (307 mg, 1,82 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 900 mg, 2,38 mmoles), N,N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,64 mL, 3,65 mmoles) para fornecer (S)-4-fluoro-3-(3- (pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (252 mg, 44%). benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00316] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (252 mg, 0,80 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (195 mg, 0,80 mmoles), trietil-amina (0,17 mL, 1,20 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (138 mg, 40%).
Etapa 3: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00317] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (138 mg, 0,32 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (32 μL, 0,65 mmoles) para fornecer o composto do título (73 mg, 51%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.74 (d, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.32 (dd, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (q, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.03 (dd, 0.4H), 3.84 (m, 0.6H), 3.73 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
Exemplo 111> (S)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina- 1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-111) Etapa 1: Preparação de (S)-3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzaldeído
[00318] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (S)-6-cloro-N-metil-N-(pirrolidin-3-il) piridazin-3-amina (120 mg, 0,71 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (118 mg, 0,71 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 348 mg, 0,91 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,25mL, 1,41 mmoles) para fornecer (S)-3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (115 mg, 45%).
Etapa 2: Preparação de (S,Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00319] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (115 mg, 0,31 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (77 mg, 0,31 mmoles), trietil-amina (66 μL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S,Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (85 mg, 56%).
Etapa 3: Preparação de (S)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00320] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (85 mg, 0,18 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (17 μL, 0,36 mmoles) para fornecer o composto do título (46 mg, 52%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.68 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.05 (q, 1H), 6.83 (q, 1H), 5.57 (m, 0.4H), 5.39 (m, 0.6H), 4.29 (d, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.91 (s, 1.5H), 2.96 (s, 1.5H), 2.24 (m, 2H).
Exemplo 112> (S)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-112) Etapa 1: Preparação de (S)-3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00321] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (S)-6-cloro-N-(pirrolidin-3-il) piridazin-3-amina (200 mg, 1,01 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (169 mg, 1,01 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 496 mg, 1,31 mmoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,35mL, 2,01 mmoles) para fornecer (S)-3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (158 mg, 45%).
Etapa 2: Preparação de (S,Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00322] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11(Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (158 mg, 0,45 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato e dimetila (109 mg, 0,45 mmoles), trietil-amina (95 μL, 0,68 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S,Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (117 mg, 56%).
Etapa 3: Preparação de (S)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00323] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (117 mg, 0,25 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (25 μL, 0,50 mmoles) para fornecer o composto do título (64 mg, 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.83 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.27 (dd, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.02 (m, 1H).
Exemplo 113> (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-113) Etapa 1: Preparação de (S)-4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzaldeído
[00324] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (S)-N-metil-N-(pirrolidin-3-il) piridazin-3-amina (200 mg, 1,22 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (204 mg, 1,22 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 600 mg, 1,58 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0.42 mL, 2,43 mmoles) para fornecer (S)-4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (172 mg, 45%).
Etapa 2: Preparação de (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00325] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (172 mg, 0,55 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (132 mg, 0,55 mmoles), trietil-amina (0,12 mL, 0,55 mmoles) para fornecer o composto intermediário (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (132 mg, 56%).
Etapa 3: Preparação de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00326] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (132 mg, 0,31 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (30 μL, 0,61 mmoles) para fornecer o composto do título (71 mg, 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.68 (d, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
Exemplo 114> 4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) azetidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-114) Etapa 1: Preparação de 3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzaldeído
[00327] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, N-(azetidin-3-il)-6-cloro-piridazin-3-amina (200 mg, 1,08 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (182 mg, 1,08 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 534 mg, 1,40 mmoles), N,N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,38mL, 2,17 mmoles) para fornecer 3-(3-((6-cloro-piridazin- 3-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (184 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00328] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (184 mg, 0,55 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (133 mg, 0,55 mmoles), trietil-amina (0,12 mL, 0,83 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (146 mg, 59%).
Etapa 3: Preparação de 4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00329] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (146 mg, 0,33 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (32 μL, 0,66 mmoles) para fornecer o composto do título (82 mg, 54%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.16 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.094.05 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H).
Exemplo 115> 4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-115) Etapa 1: Preparação de 3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00330] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, N-(azetidin-3-il)-6-cloro-N-metil-piridazin-3-amina (200 mg, 1,00 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (169 mg, 1,00 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 496 mg, 1,31 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,35 mL, 2,01 mmoles) para fornecer 3- (3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (179 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) azetidina-1 - carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00331] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (179 mg, 0,51 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (124 mg, 0,51 mmoles), trietil-amina (0,11 mL, 0,77 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (140 mg, 59%). carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00332] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (140 mg, 0,30 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (30 μL, 0,60 mmoles) para fornecer o composto do título (78 mg, 54%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.16 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.094.05 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.06 (s, 3H).
Exemplo 116> 4-(3-(3-(ciclobutil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-116) Etapa 1: Preparação de 3-(3-(ciclobutil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00333] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, N-(azetidin-3-il)-N-ciclobutil-pirimidin-2-amina (500 mg, 2,44 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (411 mg, 2.44 mmoles), hexafluoro- fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N, N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 1,2 g, 3,18 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,86 mL, 4,89 mmoles) para fornecer 3-(3-(ciclobutil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (442 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(3-(3-(ciclobutil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00334] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (442 mg, 1,24 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (302 mg, 1,24 mmoles), trietil-amina (0,26 mL, 1,87 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(3-(3-(ciclobutil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (288 mg, 49%).
Etapa 3: Preparação de 4-(3-(3-(ciclobutil (pirimidin-2-il) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00335] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11(Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (288 mg, 0,62 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (60 μL, 1,22 mmoles) para fornecer o composto do título (124 mg, 42%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8.46-8.44 (m, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.527.49 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.17-4.13 (m, 1H), 2.25-2.01 (m, 5H).
Exemplo 117> 4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-117) Etapa 1: Preparação de 4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzaldeído
[00336] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, N-(azetidin-3-il) piridazin-3-amina (200 mg, 1,33 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (224 mg, 1,33 mmoles), hexafluoro-fosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N, N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 656 mg, 1,73 mmoles), N, N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,46 mL, 2,66 mmoles) para fornecer 4-fluoro-3-(3-(piridazin- 3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzaldeído (203 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00337] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (203 mg, 0,68 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (164 mg, 0,68 mmoles), trietil-amina (0,14 mL, 1,02 mmoles) para fornecer o composto intermediário (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (172 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00338] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (172 mg, 0,41 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (40 μL, 0,82 mmoles) para fornecer o composto do título (93 mg, 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.68 (brs, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.61-4.42 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H).
Exemplo 118> (R)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-118) Etapa 1: Preparação de (R)-3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00339] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-6-cloro-N-(pirrolidin-3-il) piridazin-3-amina (200 mg, 1,00 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (169 mg, 1,00 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 496 mg, 1,31 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,35 mL, 2,01 mmoles) para fornecer (R)-3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (179 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00340] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (179 mg, 0,51 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (124 mg, 0,51 mmoles), trietil-amina (0,1 mL, 0,77 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (146 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00341] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (146 mg, 0,31 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (30 μL, 0,31 mmoles) para fornecer o composto do título (78 mg, 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.85 (s, 0.6H), 10.61 (s, 0.4H), 8.43 (m, 1H), 7.79-7.66 (m, 3.5H), 7.32 (m, 1.5H), 7.15-6.98 (m, 2H), 6.69 (d, 0.4H), 6.58 (d, 0.6H), 5.37 (t, 1H), 4.65 (m, 0.4H), 4.58 (m, 0.6H), 4.26 (d, 2H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.43 (m, 0.5H), 3.25 (dd, 0.5H), 2.32 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
Exemplo 119> (R)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina- 1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-119) Etapa 1: Preparação de (R)-3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzaldeído
[00342] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-6-cloro-N-metil-N-(pirrolidin-3-il) piridazin-3-amina (200 mg, 0,94 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (158 mg, 0,94 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 463 mg, 1,22 mmoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,33mL, 1,88 mmoles) para fornecer (R)-3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (174 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) metil) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00343] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (174 mg, 0,48 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (116 mg, 0,48 mmoles), trietil-amina (0,1 mL, 0,72 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) metil) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (140 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(3-(3-((6-cloro-piridazin-3-il) (metil) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00344] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (140 mg, 0,29 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (29 μL, 0,59 mmoles) para fornecer o composto do título (74 mg, 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.42 (s, 0.6H), 10.29 (s, 0.4H), 8.46 (m, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.58 (m, 0.5H), 5.41 (m, 0.5H), 4.29 (s, 0.8H), 4.28 (s, 1.2H), 3.92 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 0.5H), 3.26 (dd, 0.5H), 2.99 (s, 1.2H), 2.94 (s, 1.8H), 2.32-2.04 (m, 2H).
Exemplo 120> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -120) Etapa 1: Preparação de (R)-4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído
[00345] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N-(pirrolidin-3-il) pirimidin-2-amina (200 mg, 1,22 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (205 mg, 1,22 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 600 mg, 1,58 mmoles), N,N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,42mL, 2,44 mmoles) para fornecer (R)-4-fluoro-3-(3- (pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (195 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00346] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (195 mg, 0,62 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (150 mg, 0,62 mmoles), trietil-amina (0,13 mL, 0,94 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (163 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00347] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (163 mg, 0,38 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (37 μL, 0,76 mmoles) para fornecer o composto do título (88 mg, 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.73 (s, 0.6H), 10.51 (s, 0.4H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (dd, 2H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (q, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.63 (m, 0.4H), 4.53 (m, 0.6H), 4.27 (s, 0.8H), 4.26 (s, 1.2H), 4.02 (dd, 0.4H), 3.88-3.68 (m, 1.6H), 3.62 (dd, 0.4H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.26 (d, 0.6H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.081.95 (m, 1H).
Exemplo 121> (R)-4-(3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-121) Etapa 1: Preparação de (R)-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00348] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N-etil-N-(pirrolidin-3-il) pirimidin-2-amina (220 mg, 1,14 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (158 mg, 0,94 mmoles), hexafluoro- fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 564 mg, 1,49 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,40 mL, 2,29 mmoles) para fornecer (R)-3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (200 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00349] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (200 mg, 0,58 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (141 mg, 0,58 mmoles), trietil-amina (0,12 mL, 0,87 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (163 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(3-(3-(etil (pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00350] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (163 mg, 0,36 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (34 μL, 0,72 mmoles) para fornecer o composto do título (87 mg, 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.43 (s, 0.5H), 10.38 (s, 0.5H), 8.47 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.81-7.68 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.37-5.18 (m, 1H), 4.29 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 2.5H), 3.27 (t, 0.5H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.22 (t, 1.5H), 1.16 (t, 1.5H).
Exemplo 122> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -122) Etapa 1: Preparação de (R)-4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído
[00351] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N-(pirrolidin-3-il) piridazin-3-amina (200 mg, 1,34 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (225 mg, 1,34 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 660 mg, 1,74 mmoles), N,N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,47 mL, 2,68 mmoles) para fornecer (R)-4-fluoro-3-(3- (piridazin-3-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (214 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00352] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (214 mg, 0,68 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (165 mg, 0,68 mmoles), trietil-amina (0,14 mL, 1,02 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (179 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00353] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (179 mg, 0,42 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (41 μL, 0,84 mmoles) para fornecer o composto do título (97 mg, 52%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.88 (s, 0.6H), 10.49 (s, 0.4H), 8.58 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, 0.4H), 6.63 (d, 0.6H), 5.30 (m, 0.4H), 5.00 (m, 0.6H), 4.28 (s, 0.8H), 4.26 (s, 1.2H), 4.02 (m, 0.6H), 3.87 (m, 1.4H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 0.5H), 3.25 (m, 0.5H), 2.43-2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
Exemplo 123> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-123) Etapa 1: Preparação de (R)-4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzaldeído
[00354] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N-metil-N-(pirrolidin-3-il) piridazin-3-amina (200 mg, 1,12 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (188 mg, 1,12 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 553 mg, 1,46 mmoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,39mL, 2,24 mmoles) para fornecer (R)-4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (187 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00355] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (187 mg, 0,57 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (138 mg, 0,57 mmoles), trietil-amina (0,12mL, 0,86 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (155 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil (piridazin-3-il) amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00356] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (155 mg, 0,35 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (34 μL, 0,70 mmoles) para fornecer o composto do título (83 mg, 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.70 (s, 0.6H), 10.25 (s, 0.4H), 8.61 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.74 (m, 0.4H), 5.52 (m, 0.6H), 4.29 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 3.92 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 0.4H), 3.24 (dd, 0.6H), 2.99 (s, 1.2H), 2.94 (s, 1.8H), 2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-124)
Etapa 1: Preparação de (R)-4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído
[00357] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N-(pirrolidin-3-il) tiazol-2-amina (200 mg, 1,18 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (198 mg, 1,18 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 582 mg, 1,54 mmoles), N,N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,42 mL, 2,36 mmoles) para fornecer (R)-4-fluoro-3-(3-(tiazol- 2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (170 mg, 45%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00358] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (170 mg, 0,53 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (128 mg, 0,53 mmoles), trietil-amina (0,11 mL, 0,80 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (125 mg, 54%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00359] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (125 mg, 0,29 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (28 μL, 0,57 mmoles) para fornecer o composto do título (67 mg, 52%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.71 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
Exemplo 125> (R)-4-(3-(3-((5-etinil-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-125) Etapa 1: Preparação de (R)-3-(3-((5-etinil-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00360] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-5-etinil-N-(pirrolidin-3-il) pirimidin-2-amina (230 mg, 1,22 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (205 mg, 1,22 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 602 mg, 1,59 mmoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,43 mL, 2,44 mmoles) para fornecer (R)-3-(3-((5-etinil-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (210 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(3-(3-((5-etinil-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00361] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (210 mg, 0,62 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (150 mg, 0,62 mmoles), trietil-amina (0,13 mL, 0,93 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(3-(3-((5-etinil-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (164 mg, 58%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(3-(3-((5-etinil-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00362] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (164 mg, 0,36 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (36 μL, 0,72 mmoles) para fornecer o composto do título (103 mg, 61%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.10-.93 (dd, 1H), 8.41-8.38 (m, 3H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.03 (m, 0.5H), 3.85-3.39 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 0.5H), 3.19 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 1H), 2.17-1.93 (m, 1H).
Exemplo 126> (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino) pirimidin-5-carbonitrila; (I-126) Etapa 1: Preparação de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il) amino) pirimidina-5-carbonitrila
[00363] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11(Etapa 1). Portanto, (R)-2-(pirrolidin-3-il-amino) pirimidin-5-carbonitrila (230 mg, 1,22 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (205 mg, 1,22 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 602 mg, 1,59 mmoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,43 mL, 2,44 mmoles) para fornecer (R)-3-(3-((5-etinil-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (210 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oxoisofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino) pirimidin-5-carbonitrila
[00364] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (210 mg, 0,63 moles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (150 mg, 0,63 mmoles), trietil-amina (0,13 mL, 0,93 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-2-((1- (2-fluoro-5-((3-oxoisofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino) pirimidin- 5-carbonitrila (164 mg, 58%).
Etapa 3: Preparação de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino) pirimidin-5-carbonitrila
[00365] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (164 mg, 0,36 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (164 mg, 0,36 mmoles) para fornecer o composto do título (103 mg, 61%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9.93-9.81 (m, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 3H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.05-4.00 (m, 0.5H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 0.5H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H).
Exemplo 127> (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino) nicotino-nitrila; (I-127) Etapa 1: Preparação de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il) amino) nicotino-nitrila
[00366] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-2-(pirrolidin-3-il-amino) nicotino-nitrila (300 mg, 1,59 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (205 mg, 1,22 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 785 mg, 2,07 mmoles), N, N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,55 mL, 3,18 mmoles) para fornecer (R)-2-((1-(2-fluoro-5- formil-benzoil) pirrolidin-3-il) amino) nicotino-nitrila (275 mg, 51%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oxoisofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino) nicotino-nitrila
[00367] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (275 mg, 0,81 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (196 mg, 0,81 mmoles), trietil-amina (1,7 mL, 1,22 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oxoisofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino) nicotino-nitrila (155 mg, 42%).
Etapa 3: Preparação de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino) nicotino-nitrila
[00368] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (155 mg, 0,34 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (34 μL, 0,68 mmoles) para fornecer o composto do título (78 mg, 49%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.85 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.10 (m, 2H).
Exemplo 128> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-il-amino) pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -128) Etapa 1: Preparação de (R)-4-fluoro-3-(3-(piridin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído
[00369] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N-(pirrolidin-3-il) piridin-2-amina (250 mg, 0,92 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (154 mg, 0,92 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 453 mg, 1,19 mmoles), N,N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,32 mL, 1,83 mmoles) para fornecer (R)-4-fluoro-3-(3- (piridin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (178 mg, 62%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00370] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (178 mg, 0,57 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (138 mg, 0,57 mmoles), trietil-amina (0,12 mL, 0,85 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (144 mg, 59%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-il-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00371] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (144 mg, 0,34 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (33 μL, 0,67 mmoles) para fornecer o composto do título (91 mg, 61%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.35-8.31 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 4.67-4.30 (m, 1H), 4.38-4.31 (d, 2H), 3.98-3.12 (m, 5H), 2.35-2.19 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H).
Exemplo 129> (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino)-N,N-dimetil-nicotinamida; (I-129) Etapa 1: Preparação de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il) amino)-N,N- dimetil-nicotinamida
[00372] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N,N-dimetil-2-(pirrolidin-3-il-amino) nicotinamida (320 mg, 1,36 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (300 mg, 1,36 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 673 mg, 1,77 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,48 mL, 2,73 mmoles) para fornecer (R)-2-((1-(2-fluoro-5-formil-benzoil) pirrolidin-3-il) amino)-N,N-dimetil-nicotinamida (220 mg, 42%). benzoil) pirrolidin-3-il) amino)-N,N-dimetil-nicotinamida
[00373] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (220 mg, 0,57 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (139 mg, 0,57 mmoles), trietil-amina (0,2 mL, 0,86 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oxoisofuran-1 (3H)-ilideno) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino)-N,N-dimetil-nicotinamida (109 mg, 38%).
Etapa 3: Preparação de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il) amino)-N,N-dimetil-nicotinamida
[00374] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (109 mg, 0,22 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (22 μL, 0,44 mmoles) para fornecer o composto do título (39 mg, 35%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
Exemplo 130> (R)-4-(3-(3-((5-bromo-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-130) Etapa 1: Preparação de (R)-3-(3-((5-bromo-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzaldeído
[00375] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-5-bromo-N-(pirrolidin-3-il) pirimidina-2-amina (320 mg, 1,32 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (221 mg, 1,32 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 649 mg, 1,71 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,46 mL, 2,63 mmoles) para fornecer (R)-3-(3-((5-bromo-pirimidin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzaldeído (274 mg, 53%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-bromo-pirimidin-2-il) amino-pirrolidina- 1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00376] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11(Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (274 mg, 0,70 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (169 mg, 0,70 mmoles), trietil-amina (0,15 mL, 1,04 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-bromo-pirimidin-2-il) amino-pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (217 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-bromo-pirimidin-2-il) amino-pirrolidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00377] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (217 mg, 0,43 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (45 μL, 0,86 mmoles) para fornecer o composto do título (131 mg, 59%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9.93-9.81 (m, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 3H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.05-4.00 (m, 0.5H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 0.5H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H).
Exemplo 131> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluoro-metil) piridin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-131) Etapa 1: Preparação de (R)-4-fluoro-3-(3-((5-(trifluoro-metil-piridin-2-il) amino-pirrolidina- 1-carbonil) benzaldeído
[00378] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N-(pirrolidin-3-il)-5-(trifluoro-metil-2-amina (200 mg, 0,86 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (145 mg, 0,86 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 426 mg, 1,12 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,31 mL, 1,72 mmoles) para fornecer (R)-4-fluoro-3-(3-((5-(trifluoro-metil-piridin-2-il) amino-pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (174 mg, 53%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluoro-metil-piridin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00379] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (174 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (111 mg, 0,46 mmoles), trietil-amina (96 μL, 0,69 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluoro-metil-piridin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (139 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluoro-metil) piridin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00380] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (139 mg, 0,28 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (28 μL, 0,56 mmoles) para fornecer o composto do título (85 mg, 59%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
Exemplo 132> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluoro-metil) piridin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-132) Etapa 1: Preparação de (R)-4-fluoro-3-(3-((4-(trifluoro-metil) piridin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído
[00381] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N-(pirrolidin-3-il)-4-(trifluoro-metil) piridin-2-amina (200 mg, 0,86 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (145 mg, 0,86 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N, N’, N’-tetrametil-urônio (HBTU, 426 mg, 1,12 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,31 mL, 1,72 mmoles) para fornecer (R)-4-fluoro-3-(3-((4-(trifluoro-metil) piridin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (174 mg, 53%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluoro-metil) piridin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona
[00382] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (174 mg, 0,46 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (111 mg, 0,46 mmoles), trietil-amina (96 μL, 0,69 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluoro-metil) piridin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isofuran-1 (3H)-ona (139 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluoro-metil) piridin-2-il) amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00383] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (139 mg, 0,28 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (28 μL, 0,56 mmoles) para fornecer o composto do título (85 mg, 59%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
Exemplo 133> 4-(3-(3-(benzil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-133) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-(benzil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00384] Brometo de benzila (0,10 mL, 0,86 mmoles) e K2CO3 (119 mg, 0,86 mmoles) foram adicionados a uma solução do produto do Exemplo 3 (150 mg, 0,43 mmoles) em dimetil-formamida (DMF, 8 mL) e agitou-se durante 8 horas à 80°C. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob vácuo, adicionou-se dicloro-metano e lavou-se com uma solução de bicarbonato de sódio e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto do título (86 mg, 45%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.17 (s, 1H), 8.47-8.46 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.547.50 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 5H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.89-3.73 (m, 5H).
Exemplo 134> 4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoro-propil) amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -134) Etapa 1: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoro-propil) amino) azetidina-1 - carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00385] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 133(Etapa 1). Portanto, 4-(3-(3-amino-azetidin-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (150 mg, 0,43 mmoles) foi reagida com 3-bromo-1,1,1-trifluoro-propano (0,25 mL, 0,86 mmoles), K2CO3 (119 mg, 0,86 mmoles) para fornecer o composto do título (98 mg,51%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H).
Exemplo 135> (R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-135) Etapa 1: Preparação de (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il-metano-sulfonato
[00386] O composto intermediário do Exemplo 5 (S)-4-(4-fluoro-3-(3-hidróxi-pirrolidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (539 mg, 1,25 mmoles), em dicloro-metano (7 mL) resfriado para 0°C, foram adicionados trietil-amina (0,1 mL, 1,50 mmoles), cloreto de metano-sulfonila (MsCL, 0,11 mL, 1,38 mmoles), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se dicloro-metano e levou-se com bicarbonato de sódio aquoso e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo para fornecer (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il- metano-sulfonato (434 mg, 78%).
Etapa 2: Preparação de (R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00387] Ao composto intermediário (Etapa 1) (434 mg, 0,97 mmoles) em dimetil- formamida (DMF, 5 mL) foram adicionados azetidina (0,20 mL, 2,93 mmoles), Li2CO3 (216 mg, 2,93 mmoles) e a mistura foi agitada à 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se dicloro-metano e lavou-se com cloreto de amônio aquoso e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto do título (117 mg, 45%). 7.46-7.35 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H).
Exemplo 136> (R)-4-(3-([1,3'-bipirrolidina]-1'-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-136) Etapa 1: Preparação de (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il-metano-sulfonato
[00388] O composto intermediário (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 135 (Etapa 1) em um rendimento de 78% (434 mg).
Etapa 2: Preparação de (R)-4-(3-([1,3'-bipirrolidina]-1'-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona
[00389] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 135 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (434 mg, 0,97 mmoles) foi reagido com pirrolidina (0,22 mL, 2,93 mmoles), Li2CO3 (216 mg, 2,93 mmoles) para fornecer o composto do título (130 mg, 32%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.35 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.40 (t, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
Exemplo 137> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-137) Etapa 1: Preparação de (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il-metano-sulfonato
[00390] O composto intermediário (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) pirrolidin-3-il metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 135 (Etapa 1) em um rendimento de 78% (434 mg).
Etapa 2: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00391] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 135(Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (434 mg, 0,97 mmoles) foi reagido com piperidina (0,10 mL, 2,93 mmoles), Li2CO3 (216 mg, 2,93 mmoles) para fornecer o composto do título (88 mg,21%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.75-3.59 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 0.5H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.97 (t, 0.5H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 3H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.51-1.29 (m, 6H).
Exemplo 138> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p-tolil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-138) Etapa 1: Preparação de (R)-4-fluoro-3-(3-(p-tolil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído
[00392] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-4-fluoro-3-(3-(p-tolil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (200 mg, 1,13 mmoles) foi reagido com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (190 mg, 1,13 mmoles), hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 559 mg, 1,48 mmoles), N, N-di-isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,40 mL, 2,27 mmoles) para fornecer (R)-4-fluoro-3-(3-(p-tolil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (230 mg, 62%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p-tolil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00393] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (230 mg, 0,70 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (170 mg, 0,70 mmoles), trietil-amina (0,15 mL, 1,10 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p-tolil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (190 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p-tolil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00394] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (190 mg, 0,43 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (42 μL, 0,86 mmoles) para fornecer o composto do título (129 mg, 66%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.88 (dd, 2H), 6.48 (dd, 2H), 5.60 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (m, 1H).
Exemplo 139> (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(fenil-amino) pirrolidina-1 -carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-139) Etapa 1: Preparação de (R)-4-fluoro-3-(3-(fenil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído
[00395] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 1). Portanto, (R)-N-fenil-pirrolidin-3-amina (200 mg, 1,23 mmoles) foi reagida com ácido 2-fluoro-5-formil-benzóico (207 mg, 1,23 mmoles), hexafluoro-fosfato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU, 607 mg, 1,60 mmoles), N, N-di- isopropil-etil-amina (DI PEA, 0,43 mL, 2,46 mmoles) para fornecer (R)-4-fluoro-3-(3-(fenil- amino) pirrolidina-1-carbonil) benzaldeído (238 mg, 62%).
Etapa 2: Preparação de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(fenil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona
[00396] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (238 mg, 0,76 mmoles) foi reagido com (3-oxo-1,3-di-hidro-isobenzofuran-1-il) fosfonato de dimetila (185 mg, 0,76 mmoles), trietil-amina (0,16 mL, 1,14 mmoles) para fornecer o composto intermediário (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(fenil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzilideno) isobenzofuran-1 (3H)-ona (200 mg, 61%).
Etapa 3: Preparação de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(fenil-amino) pirrolidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00397] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 11 (Etapa 3). Portanto, o composto intermediário (Etapa 2) (200 mg, 0,47 mmoles) foi reagido com hidrazina monoidratada (46 μL, 0,94 mmoles) para fornecer o composto do título (136 mg, 66%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.39-8.34 (m, 1H), 7.97-7.70 (m, 3H), 7.50-7.33 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.70-6.57 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.953.79 (m, 1H), 3.72-3.47 (m, 2H), 3.41-3.16 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H).
Exemplo 140> 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-140) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00398] Ao composto intermediário (Exemplo 7) 4-(4-fluoro-3-(3-(hidróxi-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (460 mg, 1,25 mmoles) em dicloro-metano (7 mL), resfriado para 0°C, foram adicionados trietil-amina (0,1 mL, 1,50 mmoles), cloreto de metano-sulfonila (MsCL, 0,11 mL, 1,38 mmoles), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se dicloro-metano e lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo para fornecer (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato (417 mg, 75%).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00399] Ao composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles), em 1,4-dioxano (5 mL), adicionou-se pirrolidina (0,27 mL, 4,00 mmoles) e a mistura foi agitada à 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se dicloro-metano e lavou-se com cloreto de amônio aquoso e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto do título (138 mg,35%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9.85 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.497.47 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 4.14-4.10 (t, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.48 (s, 4H), 1.77 (s, 4H).
Exemplo 141> 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-141) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140
[00400] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil)(Etapa 1) em um rendimento de 75% (417 mg).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00401] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com piperidina (0,44 mL, 4,00 mmoles) para fornecer composto do título (138 mg, 35%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9.94 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.23 (t, 1H), 4.26 (s, 2H), 7.13-4.09 (t, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.42 (s, 2H).
Exemplo 142> 4-(3-(3-(azetidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-142) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00402] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417 mg).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-(azetidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00403] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com azetidina (0,28 mL, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (154 mg, 41%). < H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (t, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.69 (m, 3H), 2.14 (t, 2H).
Exemplo 143> 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-143) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazina-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00404] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417 mg).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00405] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com ciclopropil-amina (0,28 mL, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (206 mg, 54%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.03 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.527.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.57 (br, 1H), 0.45-0.41 (m, 2H), 0.29-0.26 (m, 2H).
Exemplo 144> 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -144) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazina-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00406] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417mg).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00407] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com isopropil-amina (0,34 mL, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (234 mg, 61%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.20 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.517.49 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.84-3.81 (dd, 1H), 3.75-3.71 (dd, 1H), 2.88-2.69 (m, 4H), 1.05-1.03 (dd, 6H).
Exemplo 145> 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-145) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazina-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00408] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417 mg).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00409] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com ciclopropil-metil-amina (0,34 mL, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (189 mg, 48%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.36 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.517.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.24 (m, 3H), 4.13 (t, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.48-2.46 (dd, 2H), 1.61 (br, 1H), 0.95-0.91 (m, 1H), 0.510.46 (m, 2H), 0.12-0.09 (m, 2H).
Exemplo 146> 4-(4-fluoro-3-(3-((isobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-146) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazina-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00410] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417 mg).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((isobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00411] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com 2-metil-propan-1-amina (0,40 mL, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (207 mg, 52%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.69 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.507.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.23 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
Exemplo 147> 4-(3-(3-((t-butil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-147) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazina-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00412] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417mg).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-((t-butil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00413] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com 2-metil-propan-2-amina (0,42 mL, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (71 mg, 18%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.49 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.527.48 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 2.90-2.75 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
Exemplo 148> 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-148) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazina-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00414] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417mg).
Etapa 2: Preparação de 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00415] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com ciclobutil-amina (0,43 mL, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (138 mg, 35%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.33 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.507.48 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.11 (t, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 5H).
Exemplo 149> 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-il-amino) metil) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -149) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazina-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00416] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417 mg).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-il-amino) metil) azetidina-1 - carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00417] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com propargil-amina (0,27 mL, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (163 mg, 43%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.517.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.28-4.24 (m, 3H), 4.12 (t, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.45 (br, 1H).
Exemplo 150> 4-(4-fluoro-3-(3-((fenil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-150) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazina-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00418] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417mg).
Etapa 2: Preparação de 4-(4-fluoro-3-(3-((fenil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00419] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com anilina (0,36 mL, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (45 mg, 11%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 11.25 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.517.49 (dd, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 3H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.39-3.78 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H).
Exemplo 151> 1-((((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) metil) amino) metil) ciclopropano-carbonitrila; (I-151) Etapa 1: Preparação de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazina-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00420] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417mg).
Etapa 2: Preparação de 1-((((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) metil) amino) metil) ciclopropano-carbonitrila
[00421] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com 1-(amino-metil) ciclopropano-carbonitrila (384 mg, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (121 mg, 29%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.82-7.95 (m, 3H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4,21 (t, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 3H), 2.682.70 (m, 2H), 1.20 (s, 2H), 0.95 (s, 2H).
Exemplo 152> 1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) metil) amino) ciclopropano-carbonitrila; (I-152) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato
[00422] O composto intermediário (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidina-3-il) metil-metano-sulfonato foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 1) em um rendimento de 75% (417mg).
Etapa 2: Preparação de 1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) metil) amino) ciclopropano-carbonitrila
[00423] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 140 (Etapa 2). Portanto, o composto intermediário (Etapa 1) (417 mg, 0,94 mmoles) foi reagido com 1-amino-ciclopropano-carbonitrila (474 mg, 4,00 mmoles) para fornecer o composto do título (44 mg, 11%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.39 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.537.49 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.27-4.09 (m, 2H), 3.86-3.69 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
Exemplo 153> 4-(3-(3-((ciclopropil (prop-2-in-1-il) amino) metil) azetidina- 1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-153) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-((ciclopropil (prop-2-in-1-il) amino) metil) azetidina-1 - carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00424] A 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (Exemplo 144) (126 mg, 0,52 mmoles) em dimetil-formamida (DMF, 3 mL) foram adicionados Na2CO3 (63 mg, 1,56 mmoles), 3-bromo-prop-1-in (0,16 mL, 2,60 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, adicionou-se dicloro-metano e lavou-se com cloreto de amônio aquoso e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, evaporadas sob vácuo e purificadas usando-se cromatografia com sílica para fornecer o composto do título (190 mg, 82%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 11.08 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.517.49 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.34-0.31 (m, 2H).
Exemplo 154> 4-(3-(3-((ciclopropil (metil) amino) metil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-154) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-((ciclopropil (metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00425] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 153 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 144) 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil)-ftalazin-1(2H)-ona (150 mg, 0,34 mmoles) foi reagido com Na2CO3 (78 mg, 0,74 mmoles) e iodeto de metila (46 μL, 0,74 mmoles) para fornecer o composto do título (121 mg, 85%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.91 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.517.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.340.26 (m, 2H).
Exemplo 155> 4-(3-(3-((ciclopropil (etil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-155) Etapa 1: Preparação de 4-(3-(3-((ciclopropil (etil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00426] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 153 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 144) 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil)-ftalazin-1(2H)-ona (150 mg, 0,34 mmoles) foi reagido com Na2CO3 (78 mg, 0,74 mmoles) e iodeto de etila (49 μL, 0,74 mmoles) para fornecer o composto do título (113 mg,77%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.517.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.34-0.26 (m, 2H).
Exemplo 156> Cloridrato de 4-(3-(3-(ciclobutil-amino) azetidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-156) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(3-(3-(ciclobutil-amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00427] Ao composto intermediário (Exemplo 25) 4-(3-(3-(ciclobutil-amino) azetidina-1-(100 mg, 0,25 mmoles), em dicloro-metano (3 mL) resfriado para 0°C, foi adicionada solução 1N de ácido clorídrico (0,50 mL, 0,50 mmoles). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 1 h, o solventes foram evaporados para fornecer o composto do título (102 mg, 93%). < H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.21 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.99 (t, 2H), 1.69-1.46 (m, 4H).
Exemplo 157> Cloridrato de 4-(3-(3-(ciclopropil-amino) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-157) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(3-(3-(ciclopropil-amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00428] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 26) 4-(3-(3-(ciclopropil- ciclopropil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,50 mL, 0,50 mmoles) para fornecer o composto do título (97 mg, 91%). < H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 1.32-1.36 (m, 1H), 0.64-0.72 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
Exemplo 158> Cloridrato de 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-158) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00429] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 27) 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (117 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,48 mL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (99 mg, 90%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.60 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (t, .1H), 4.00 (t, 1H), 3.54-3.70 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.43 (brs, 2H), 1.10-1.27 (m, 2H).
Exemplo 159> Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -159) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1 - carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00430] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 32) 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil- amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,50 mL, 0,50 mmoles) para fornecer o composto do título (102 mg, 95%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.154.10 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.17 (d, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 6H).
Exemplo 160> Cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-160) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1 - carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00431] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 33) 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,50 mL, 0,50 mmoles) para fornecer o composto do título (98 mg, 89%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.28-7.97 (m, 2H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 2H), 0.06 (m, 2H).
Exemplo 161> Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -161) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00432] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 35) 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil- amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,48 mL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (101 mg, 95%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.164.12 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 0.91 (dd, 6H).
Exemplo 162> Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((1 -hidróxi-propan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-162) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidróxi-propan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00433] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 36) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidróxi- propan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,48 mL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (91 mg, 85%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.36-8.34 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.90-3.3.83 (m, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.02 (q, 3H).
Exemplo 163> Cloridrato de 4-(3-(3-(butil-amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-163) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(3-(3-(butil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00434] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 53) 4-(3-(3-(butil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,48 mL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (104 mg, 98%). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 5H).
Exemplo 164> Cloridrato de 4-(3-( [1,3'-biazetidina]-1'-carbonil)-4-fluoro- benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-164) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(3-([1,3'-biazetidina]-1'-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00435] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 75) 4-(3-([1,3'-biazetidine]-1'- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,50 mL, 0,50 mmoles) para fornecer o composto do título (88 mg, 82%). 1H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.10 (m, 4H), 1.95 (t, 2H).
Exemplo 165> Cloridrato de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1 -metóxi-propan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-165) Etapa 1: Preparação de cloridrato de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metóxi-propan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00436] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 83) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1- metóxi-propan-2-il) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (117 mg, 0,23 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,46 mL, 0,46 mmoles) para fornecer o composto do título (93 mg, 88%). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.184.15 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
Exemplo 166> Cloridrato de 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin- 1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclobutano-carbonitrila; (I-166) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclobutano-carbonitrila
[00437] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 99) 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4- di-hidro-ftalazin-1-il) metil) benzoil) azetidin-3-il) amino) ciclobutano-carbonitrila (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,46 mL, 0,46 mmoles) para fornecer o composto do título (86 mg, 79%). < H-RMN (MeOD, 400 MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H).
Exemplo 167> Cloridrato de (R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirrolidina-1-carbonil)- 4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-167) Etapa 1: Preparação de cloridrato de (R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirrolidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00438] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 135) (R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,48 mL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (99 mg, 93%). < H-RMN (DMSO, 400 MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.917.80 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.772.61 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H).
Exemplo 168> Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il-metil) azetidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-168) Etapa 1: Preparação de cloridato de 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il-metil) azetidina-1 - carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00439] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156(Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 140) -(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1- il-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,46 mL, 0,46 mmoles) para fornecer o composto do título (96 mg, 91%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9.85 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 4.144.10 (t, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.48 (s, 4H), 1.77 (s, 4H).
Exemplo 169> Cloridato de 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il-metil) azetidina- 1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-169) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il-metil) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00440] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 142) 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin- 1-il-metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,46 mL, 0,46 mmoles) para fornecer o composto do título (105 mg, 97%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 9.94 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.46 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.23 (t, 1H), 4.26 (s, 2H), 7.134.09 (t, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.42 (s ,2H).
Exemplo 170> Cloridrato de 4-(3-(3-(azetidin-1-il-metil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-170) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(3-(3-(azetidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1 (2H)-ona
[00441] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 143) 4-(3-(3-(azetidin-1-il-metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,48 mL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (101 mg, 95%). < H-RMN (400 MHz, MeOD): δ 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.13 < t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (t, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.69 (m, 3H), 2.14 (t, 2H).
Exemplo 171> Cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-171) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00442] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 25) 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,50 mL, 0,50 mmoles) para fornecer o composto do título (99 mg, 91%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.03 (s, 1H), 9.18 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.57 (br, 1H), 0.45-0.41 (m, 2H), 0.29-0.26 (m, 2H).
Exemplo 172> Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-172) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00443] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 145) 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil- amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,48 mL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (95 mg, 89%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.20 (br, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.51-7.49 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.84-3.81 (dd, 1H), 3.75-3.71 (dd, 1H), 2.88-2.69 (m, 4H), 1.05-1.03 (dd, 6H).
Exemplo 173> Cloridrato de 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1 -carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I -173) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina- 1 -carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00444] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 146) 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,46 mL, 0,46 mmoles) para fornecer o composto do título (94 mg, 90%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.36 (br, 1H), 9.18 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.24 (m, 3H), 4.13 (t, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.48-2.46 (dd, 2H), 1.61 (br, 1H), 0.95-0.91 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.12-0.09 (m, 2H).
Exemplo 174> Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((isobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-174) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((isobutil-amino) metil) azetidina-1- carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00445] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 147) 4-(4-fluoro-3-(3-((isobutil- amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,23 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,46 mL, 0,46 mmoles) para fornecer o composto do título (101 mg, 93%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.69 (br, 1H), 9.20 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.23 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
Exemplo 175> Cloridrato de 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1- carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-175) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1 - carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00446] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 149) 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,48 mL, 0,48 mmoles) para fornecer o composto do título (99 mg, 91%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.33 (br, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.11 (t, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 5H).
Exemplo 176> Cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-il-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; (I-176) Etapa 1: Preparação de cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-il-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[00447] Esse composto foi feito usando-se o procedimento descrito para o Exemplo 156 (Etapa 1). Portanto, o composto intermediário (Exemplo 150) 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2- yn-1-il-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmoles) foi reagido com solução 1N de ácido clorídrico (0,50 mL, 0,50 mmoles) para fornecer o composto do título (96 mg, 88%). < H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.28-4.24 (m, 3H), 4.12 (t, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.45 (br, 1H).
Experimento 1> Teste in Vitro para Atividade Antitumoral
[00448] Para avaliar o teste in vitro, os compostos da invenção (de I-1 a I-155) foram determinados como se segue e exibidos nas Tabelas 1, 2, 3, 4 e 5.
1. Determinação dos Níveis de PAR Celular
[00449] O ensaio para PAR celular foi realizado para medir a atividade inibidora de PARP celular dos compostos na presente invenção. Células de câncer cervical humano Hela, cultivadas em Meio Essencial Mínimo com Sais Balanceados de Earle (MEM/EBSS) contendo FBS à 10% , foram semeadas em placas de cultura de células com 96 cavidades, e foram incubadas durante 1 dia, à 37° C, sob atmosfera de CO2 à 5%. Depois que os compostos da invenção, diluídos em série em DMSO, eles foram adicionados a cada cavidade, e, então, foi provocado dano ao ADN por adição de solução de H2O2 em H2O. Os níveis de PAR celular foram determinados e a CE50 foi calculada por uso de anticorpo de PAR e solução de detecção. Tabela 1
Figure img0045
Figure img0046
[00450] De acordo com a Tabela 1 acima, os compostos na presente invenção exibiram potente atividade inibidora de PARP celular no teste de PAR celular.
2. Teste de Viabilidade Celular (MDA-MB-436)
[00451] O teste de viabilidade celular foi realizado por uso de linhagem de células MDA- MB-436 para medir a citotoxicidade de compostos na presente invenção. A linhagem de células de câncer de mama MDA-MB-436 foi semeada em placas com 96 cavidades, à 37°C, sob atmosfera de CO2 à 5%, usando DMEM/F12 (Gibco) contendo FBS à 10% (Hyclone). Depois de incubação durante 24 horas, as células foram tratadas com os compostos da invenção em várias concentrações durante 6 dias. O meio foi trocado a cada 3 dias. 6 dias depois, foi usado um reagente fluorescente para determinar os valores de CI50. Tabela 2
Figure img0047
Figure img0048
[00452] De acordo com a Tabela 2 acima, os compostos na presente invenção exibiram potente inibição do crescimento de células de câncer no ensaio de citotoxicidade de células usando a linhagem de células de câncer de mama MDA-MB-436.
3. Ensaio de Viabilidade Celular (Capan-1)
[00453] O ensaio de viabilidade celular foi realizado por uso da linhagem de células Capan-1 para medir a citotoxicidade de compostos na presente invenção. A linhagem de células de câncer pancreático Capan-1 foi semeada em placas com 96 cavidades à 37° C, sob atmosfera de CO2 à 5% , usando-se I MDM (Sigma) contendo FBS à 10% (Hyclone). Depois de incubação durante 24 horas, as células foram tratadas com os compostos da invenção em várias concentrações durante 10 dias. Depois de incubação durante 7 dias, o meio foi trocado. 10 dias depois, foi usado um reagente fluorescente para determinar os valores CI 50. Tabela 3
Figure img0049
[00454] De acordo com a Tabela 3 acima, os compostos na presente invenção exibiram potente inibição do crescimento de células de câncer no ensaio de citotoxicidade de células usando a linhagem de células de câncer pancreático Capan-1.
4. Ensaio de Viabilidade Celular (LNCaP)
[00455] O ensaio de viabilidade celular foi realizado usando a linhagem de células LNCaP para medir a citotoxicidade de compostos na presente invenção. A linhagem de células de câncer de próstata LNCaP foi semeada em placas com 96 cavidades à 37°C, sob atmosfera de CO2 à 5% , usando RPMI-1640 (Hyclone) contendo FBS à 10% (Hyclone). Depois de incubação durante 24 horas, as células foram tratadas com os compostos da invenção em várias concentrações, durante 11 dias. O meio foi trocado a cada 3 a 4 dias. 11 dias depois, foi usado um reagente fluorescente para determinar os valores CI50. Tabela 4
Figure img0050
[00456] De acordo com a Tabela 4 acima, os compostos na presente invenção exibiram potente inibição do crescimento de células de câncer no ensaio de citotoxicidade de células usando a linhagem de células de câncer de próstata LNCaP
5. Ensaio com Enzima Tankyrase-1
[00457] O ensaio com enzima tankyrase-1 foi realizado para determinar a atividade inibidora de compostos da presente invenção. A reação enzimática foi conduzida por revestimento da placa com substratos de tankyrase-1, e, a seguir, a placa foi lavada. Os compostos na presente invenção, diluídos em série em DMSO, foram adicionados ao tampão de reação que ativam tankyrase-1, e incubados durante 1 hora, à temperatura ambiente. Depois de se interromper a reação, a placa foi lavada, e estreptavidina-HRP foi adicionada a cada cavidade. CI 50 foi calculado por adição de substrato quimioluminescente e lendo-se imediatamente a amostra em uma leitora de microplacas (Biotek). Tabela 5
Figure img0051
Figure img0052
[00458] De acordo com a Tabela 5 acima, os compostos na presente invenção exibiram forte atividade inibidora contra tankyrase-1.
Experimento 2> Teste in Vivo para Atividade Antitumoral
[00459] Para avaliar a eficácia antitumoral in vivo, os compostos da invenção (I -80 ~ 171) foram determinados como um resultado a seguir.
[00460] Células de câncer pancreático humano Capan-1 foram estabelecidas como xenoenxertos subcutâneos por injeção de 8 x 106 células aos flancos de camundongos nus Balb/c fêmeas adultos. Os camundongos com tumores estabelecidos (160-250 mm3) foram selecionados para estudo (n=6/grupo de tratamento). Os compostos de teste foram formulados em DW e administrados oralmente (po) em uma dose de 30~200 mg/Kg. O veículo isoladamente foi administrado a grupos de controle. Os animais foram dosados 5 dias por semana (segunda-feira à sexta-feira) durante 3 semanas consecutivas.
[00461] Os animais foram pesados e o tamanho do tumor foi determinado duas vezes por semana por medições com calibre, e os volumes dos tumores foram calculados (volume = [l x w2]/2 (mm3), em que l e w se referem às dimensões maior e menor coletadas em cada medição). Os volumes de tumores médios de cada grupo foram calculados. A mudança no volume de tumor tratado médio foi dividida pela mudança no volume de tumor de controle médio, multiplicado por 100 e subtraído de 100%, para dar a inibição de crescimento de tumor para cada grupo. Tabela 6
Figure img0053
Figure img0054
[00462] Conforme pode ser visto a partir da Tabela 6, os compostos selecionados exibiram inibição de crescimento de tumor útil.
Experimento 3> Fármaco-Cinética em Camundongo
[00463] Para avaliar o teste fármaco-cinético, os compostos da invenção (de I-25 a I1171) foram determinados como se segue. Amostras de sangue foram coletadas 15, 30, 60, 120, 240, 480, 1.140 minutos. A quantificação foi feita por uso de um método de LC- MS/MS específico para o composto selecionado. Os parâmetros de fármaco-cinética foram calculados usando programa de computador para análise compartimental WinNonLinnon. Tabela 7
Figure img0055
[00464] Conforme pode ser visto a partir da Tabela 7, os compostos selecionados exibiram fármaco-cinética significativa em camundongos machos Balb/c.
Experimento 4> Teste de Solubilidade
[00465] Para avaliar a solubilidade, os compostos da invenção (I-159, I-161 e I-171)foram determinados, como se segue. Os compostos foram dissolvidos em água (1 mL, 10 mL e 100 mL), à 25° C, sob pressão atmosférica. Tabela 8
Figure img0056
[00466] Conforme pode ser visto a partir da Tabela 8, os compostos da invenção exibiram solubilidade significativa.
[00467] Será entendido que a invenção revelada e definida neste relatório descritivo se estende a todas combinações alternativas de duas ou mais características individuais mencionadas ou evidentes a partir do texto ou do desenhos. Todas essas combinações diferentes constituem vários aspectos alternativos da invenção.
Aplicabilidade I ndustrial
[00468] Os compostos da presente invenção são altamente ativos na supressão de PARP e, de acordo com suas composições farmacêuticas, espera-se que sejam úteis para aplicações terapêuticas, que são aperfeiçoadas por supressão de atividade de PARP, e câncer com gene BRCA1, BRCA2 e de fusão ERG mutados, em tratamento isoladamente ou de combinação com radiação e com radioterapia.

Claims (30)

1. Composto, representado pela Fórmula I, uma mistura racêmica do mesmo, um enantiômero do mesmo, um diastereoisômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula I]
Figure img0057
caracterizado por na presente Fórmula I: n ser 1 ou 2,
Figure img0058
m será 0, 1 ou 2, L será metileno, carbonila, NRc2CO, NRc3, CONRc4 ou CH2NRc5 em que Rc2, Rc3, Rc4 e Rc5 será, cada um de maneira independente, hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6- alquinila ou C3-8-cicloalquila, RX será hidrogênio, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, metila, etila ou ciclopropila, RY será hidrogênio, dimetilamida, ciano, hidroxila, trifluoro-metila, halo, etiléster, dimetilamina, metila, metoximetila ou propargila, Z será, C1-6-alquila, C1-6-metóxi-alquila, C2-6-alquinila, C3-8-cicloalquila, ciclo-C6-10-aromático ou heterociclo com 3-8 membros tendo 1-3 nitrogênios,
Figure img0059
p e q serão, cada um de maneira independente, 1 ou 2, W será CRd1Rd2 ou NRd3 em que Rd1, Rd2 e Rd3 serão, cada um demaneira independente, hidrogênio, flúor ou metila, em que, quando R for
Figure img0060
R1, R2 e R3 serão, cada um de maneira independente, hidrogênio, metila ou etila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: L ser NRc2CO em que Rc2 é hidrogênio, metila, etila ou propila, e
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3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o presente R ser
Figure img0062
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: representado pela Fórmula I ser selecionado a partir do grupo consistindo nos seguintes compostos: 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)- ona; (R)-4-(3-(3-(ciclopropil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; (R)-4-(3-(3-(ciclopentil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluoro-metil) ciclopropil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; cloridrato de 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil) ftalazin-1(2H)-ona; e cloridrato de 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona.
5. Composto, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo consistindo de: 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)- ona; (R)-4-(3-(3-(ciclopropil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin 1(2H)-ona; (R)-4-(3-(3-(ciclopentil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin- 1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin- 1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona; 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil) ciclopropil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin- 1(2H)-ona; 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona; 4-(3-(3 -(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona; 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin- 1(2H)-ona; cloridrato de 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil) -4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4- fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona; cloridrato de 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona; e cloridrato de 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser (R)-4-(3-(3-(ciclopropil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser (R)-4-(3-(3-(ciclopentil-amino) pirrolidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)- ona.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluoro-metil) ciclopropil) amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)- ona.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)- ona.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin- 1(2H)-ona.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)- ona.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser cloridrato de 4-(3-(3-(ciclopentil-amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin- 1(2H)-ona.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-metil) amino) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutil-amino) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin- 1(2H)-ona.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser cloridrato de 4-(3-(3-((ciclopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser cloridrato de 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropil-amino) metil) azetidina-1-carbonil) benzil) ftalazin-1(2H)-ona.
23. . Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser cloridrato de 4-(3-(3-(((ciclopropil-metil) amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4- fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto ser cloridrato de 4-(3-(3-((ciclobutil-amino) metil) azetidina-1-carbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-ona.
25. Composição farmacêutica para o tratamento de cânceres, caracterizada por compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por os cânceres serem causados por defeito de gene BRCA1, BRCA2 e de fusão ERG.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por os cânceres serem selecionados a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer colo-retal, tumor do cérebro, câncer de próstata e Sarcoma de Ewing.
28. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para tratamento de cânceres.
29. Uso do composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por os cânceres serem causados por defeito de gene BRCA1, BRCA2 e de fusão ERG.
30. Uso do composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por os cânceres serem selecionados a partir do grupo consistindo em câncer de mama, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer colo-retal, tumor do cérebro, câncer de próstata e Sarcoma de Ewing.
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