KR19980077684A - 항b형 간염 바이러스 활성 및 항암 활성을 갖는 신규한 제니핀 유도체 - Google Patents

항b형 간염 바이러스 활성 및 항암 활성을 갖는 신규한 제니핀 유도체 Download PDF

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문성환
최혜진
이수진
정재욱
정동훈
이승주
양정윤
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최건혁
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이병언
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Abstract

본 발명은 항 B형 간염 바이러스 활성 및 항암 활성을 갖는 하기 화학식 1의 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서
R1은 저급알콕시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 페닐티오, 아세틸티오, 또는 t-부틸, 페닐, 페녹시, 피리딜 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시를 나타내고, R2는 메톡시카보닐, 포르밀, 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸 또는 아세틸티오메틸을 나타내나, 단, R1이 아세틸옥시인 경우에 R2는 메톡시카보닐이 아니다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함으로써 B형 간염 및 암의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

항 B형 간염 바이러스 활성 및 항암 활성을 갖는 신규한 제니핀 유도체
본 발명은 항 B형 간염 바이러스 활성 및 항암 활성을 갖는 하기 화학식 1의 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체에 관한 것이다.
상기식에서
R1은 저급알콕시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 페닐티오, 아세틸티오, 또는 t-부틸, 페닐, 페녹시, 피리딜 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시를 나타내고, R2는 메톡시카보닐, 포르밀, 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸 또는 아세틸티오메틸을 나타내나, 단, R1이 아세틸옥시인 경우에 R2는 메톡시카보닐이 아니다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함으로써 B형 간염 및 암의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 2의 제니핀은 이리도이드계 천연물로서 간보호작용, RNA 및 단백질 생합성의 억제, 해독활성 등의 생체활성을 지니고 있으며, B형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 기작을 통해 B형 간염의 치료제로 작용한다고 보고되어 있다(참조:대한민국 특허공개 제 94-1886호). 이외에 제니핀은 항암제로서의 유효성도 보고되어 있다(참조:일본국 특허공개 제 80/164625호).
그러나, 상기 구조의 제니핀은 생체내에서 분해되어 디알데히드를 생성하면서 알부민 등 생체내 단백질의 아미노산 잔기와 결합함으로써 뇨, 변 및 각종 장기를 푸른 빛으로 변화시키고 면역독성을 유발시키는 등의 부작용을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 화합물과 유사한 구조를 갖는 것으로 제니핀의 유도체인 하기 화학식 3의 화합물을 언급할 수 있는데, 이 화합물은 고지혈증 치료제나 이담제로서 작용한다고 보고되어 있을 뿐아니라(국제특허공개 제 WO 92/06061호), 본 발명자들에 의해 B형 간염 바이러스를 억제하는 활성이 있는 것으로 확인되어 이미 대한민국 특허출원 제 95-38181호로 출원되어 있다.
이에 본 발명자들은 상기 선행기술을 바탕으로 하여 종래의 화합물에 비해 간염 및 암의 치료에 보다 효과적인 신규 화합물을 개발하고자 지속적이고 광범위한 연구를 수행하였으며, 그 결과 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물을 새로이 합성하고 이들의 항 바이러스 활성, 세포독성 및 항암활성을 측정함으로써 이들 화합물이 생체내에서 안정하여 청변하는 부작용이 없고 B형 간염 바이러스에 대한 저해활성과 더불어 항암 활성이 우수하여 이러한 목적에 부합됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 항 B형 간염 바이러스 활성 및 항암 활성이 우수한 화학식 1의 제니핀 유도체를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 이 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하여 B형 간염 또는 암을 치료하는데 사용할 수 있는 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
이하, 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.
본 발명은 항 B형 간염 바이러스 활성 및 항암 활성을 갖는 하기 화학식 1의 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서
R1은 저급알콕시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 페닐티오, 아세틸티오, 또는 t-부틸, 페닐, 페녹시, 피리딜 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-Cl2알카노일옥시를 나타내고, R2는 메톡시카보닐, 포르밀, 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸 또는 아세틸티오메틸을 나타내나, 단, R1이 아세틸옥시인 경우에 R2는 메톡시카보닐이 아니다.
우수한 항 B형 간염 바이러스 활성 및 항암 활성을 나타내는 상기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은, R1이 아세틸옥시인 경우에 R2가 아세틸티오메틸, 포르밀, 하이드록시이미노메틸 또는 메톡시이미노메틸인 화합물, R1이 아세틸티오인 경우에 R2가 메톡시카보닐, 아세틸티오메틸, 포르밀 또는 메톡시이미노메틸인 화합물, R1이 t-부틸아세틸옥시인 경우에 R2가 메톡시카보닐, 아세틸티오메틸 또는 포르밀인 화합물, R1이 이소니코티노일옥시인 경우에 R2가 메톡시카보닐 또는 아세틸티오메틸인 화합물, 또는 R1이 벤질옥시, 페닐티오, 피발로일옥시, 라로일옥시, 페닐아세틸옥시, 하이드로신나모일옥시, 페녹시아세틸옥시, 티오펜아세틸옥시 또는 벤조일옥시인 경우에 R2가 메톡시카보닐인 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 아스파라긴산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 염산염, p-톨루엔설폰산염 또는 구연산염 등과 같이 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 들 수 있으며, 그밖에도 이리도이드계 화합물의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 또는 염기와의 염 형태를 언급할 수 있다. 이들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 다음에 설명하는 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있다. 그러나 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 하기에 설명하는 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러가지 합성방법을 임의로 주합함으로써 극히 용이하게 제조할 수 있고 이러한 주합은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
1) 먼거 R1이 저급알콕시인 화학식 1의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
R1이 저급알콕시인 동시에 R2가 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 제니핀의 7번 탄소에 위치한 하이드록시메틸을 산화제 존재하에 포르밀로 전환시키고(단계 1) 수소가압하에 팔라듐/탄소를 사용하여 환원시켜 중간체 1을 제조한 다음(단계 2) 루이스산 촉매의 존재하에 저급알콜과 반응시킴으로써(단계 3) 제조할 수 있다.
상기식에서 R3는 저급알킬을 나타낸다.
하이드록시메틸을 포르밀로 전환시키는 단계에서 사용할 수 있는 산화제로는 피리디늄클로로크로메이트(PCC), 디메틸설폭사이드-디사이클로헥실카르보디이미드, 디메틸설폭사이드-아세틸안하이드라이드, 디메틸설폭사이드-트리플루오르아세틸안하이드라이드, 디메틸설폭사이드-염소옥살릴클로라이드, 디메틸설폭사이드-설포트리옥사이드-피리딘, 망간옥사이드-(펜탄, 디에틸에테르, 디메틸설폭사이드 또는 아세토니트릴의 용매) 및 오스뮴옥사이드 중에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.
또한, 단계 3에서 사용하는 루이스산 촉매로는 트리플루오로붕소디에틸에테르, 염화알루미늄 및 염화아연 중에서 선택된 1종 이상을 언급할 수 있다.
R1이 저급알콕시이고 R2가 하이드록시메틸, 아세틸티오메틸 또는 페닐티오메틸인 화학식 1의 화합물 중에서 먼저 R2가 하이드록시메틸인 화합물은 상기 반응식 1에서 제조된 화합물의 5번 탄소에 위치한 메톡시카보닐을 소듐보로하이드라이드 또는 디이소부틸 알루미늄하이드라이드의 존재하에 하이드록시메틸로 전환시킴으로써 제조할 수 있으며(단계 1), 수득된 화합물을 메탄설포닐클로라이드로 처리한 후 티올아세트산 또는 티오페놀과 반응시켜 R2가 각각 아세틸티오메틸이거나 페닐티오메틸인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다(단계 2). 그 과정은 하기 반응식 2에 나타내었다.
상기식에서,
R3는 앞에서 정의한 바와 같고,
R2a는 아세틸티오메틸 또는 페닐티오메틸을 나타낸다.
R1이 저급알콕시이고 R2가 포르밀, 하이드록시이미노메틸 또는 메톡시이미노메틸인 화학식 1의 화합물 중에서 먼저 R2가 포르밀인 화합물은 상기 반응식 2의 단계 1에서 제조된 화합물을 산화제 존재하에 산화시켜 제조할 수 있으며(단계 1), 이를 하이드록실아민 또는 메톡실아민과 반응시켜 R2가 각각 하이드록시이미노메틸이거나 메톡시이미노메틸인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다(단계 2). 그 과정은 하기 반응식 3에 나타내었다.
상기식에서,
R3는 앞에서 정의한 바와 같고,
R2b는 하이드록시이미노메틸 또는 메톡시이미노메틸을 나타낸다.
상기 반응식 3, 단계 1의 산화반응에서 산화제로는 반응식 1에 대해 언급한 바와 동일한 것을 사용할 수 있다.
2) R1이 아세틸옥시인 화학식 1의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
R1이 아세틸옥시인 동시에 R2가 아세틸티오메틸인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 2에서 제조된 것중 R2a가 아세틸티오메틸인 화합물을 p-톨루엔술폰산으로 처리한 다음(단계 1) 이를 피리딘 존재하에 아세트산무수물과 반응시켜 제조할 수 있다(단계 2).
상기식에서 R3는 앞에서 정의한 바와 같다.
R1이 아세틸옥시이고 R2가 포르밀, 하이드록시이미노메틸 또는 메톡시이미노메틸인 화학식 1의 화합물 중에서 먼저 R2가 포르밀인 화합물은 상기 반응식 3의 단계 1에서 제조된 화합물을 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 하기 중간체 3을 제조한 다음(단계 1) 피리딘 존재하에 아세트산무수물과 반응시켜 제조할 수 있다(단계 2). 또한, 수득된 화합물을 하이드록실아민 또는 메톡실아민과 반응시켜 R2가 각각 하이드록시이미노메틸이거나 메톡시이미노메틸인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다(단계 3). 그 과정은 하기 반응식 5에 나타내었다.
3) R1이 아세틸티오인 화학식 1의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
R1이 아세틸티오인 동시에 R2가 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 6 에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 1의 중간체 1을 피리딘 존재하에 아세트산무수물과 반응시킨 다음(단계 1), 피리티늄 p-톨루엔설포네이트(PPTS) 존재하에 티올아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다(단계 2).
R1이 아세틸티오이고 R2가 아세틸티오메틸인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 4에서 제조된 화합물을 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(PPTS) 존재하에 티올아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 아세틸티오이고 R2가 포르밀인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 5의 단계 2에서 제조된 화합물을 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 존재하에 티올아세트산과 반응시켜 제조할 수 있으며(단계 1), R2가 하이드록시이미노메틸이거나 메톡시이미노메틸인 화합물은 각각 단계 1에서 수득된 화합물을 하이드록실아민 또는 메톡실아민과 반응시켜 제조할 수 있다(단계 2).
상기식에서 R2b는 앞에서 정의한 바와 같다.
4) R2가 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
R1이 벤질옥시이고 R2가 메톡시카보닐인 화합물은 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 1의 중간체 1을 산촉매 존재하에 벤질알콜과 반응시켜 제조할 수 있으며, 이때 산촉매로는 반응식 1에 대해 언급한 바와 동일한 것을 사용할 수 있다.
R1이 페닐티오이고 R2가 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 6의 단계 1에서 제조된 화합물을 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 존재하에 티오페놀과 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 벤조일옥시이거나 t-부틸, 페닐, 페녹시, 피리딜 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시이고 R2가 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 1의 중간체 1을 피리딘 존재하에 벤조일클로라이드 또는 상응하는 알카노일클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서 R1a는 벤조일옥시, 또는 t-부틸, 페닐, 페녹시, 피리딜 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시를 나타낸다.
5) R1이 벤조일옥시이거나 t-부틸, 페닐, 페녹시, 피리딜 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시이고 R2가 아세틸티오메틸인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 4의 중간체 2를 피리딘 존재하에 벤조일클로라이드 또는 상응하는 알카노일클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서 R1a는 앞에서 정의한 바와 같다.
6) R1이 t-부틸아세틸옥시이고 R2가 포르밀인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 5의 중간체 3을 피리딘 존재하에 t-부틸아세틸클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 후술하는 실시예에서 보다 구체적으로 설명할 것이다.
한편, 본 발명에 따른 화합물의 대표적인 예를 하기 표 1에 나타내었다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 제니핀 유도체가 목적하는 바와 같은 항 B형 간염 바이러스 활성을 지니고 있으며, 치료제로 사용하기에 적합할 정도로 독성이 없는지 확인하기 위하여, 간염 바이러스의 복제억제효과, 세포독성시험 및 급성독성시험을 각각 수행하였다.
간염 바이러스의 복제에 대한 억제효과는 2.2.15. 세포를 이용하여 조사하였는데, 2.2.15. 세포계(참조:Sells et al., Journal of Virology, 62, 2836-2844, 1988)는 B형 간염 바이러스에 의해 감염된 간암세포로서 만성 HBV 감염의 모든 필수적인 바이러스적 특징을 정확하게 표본화하는 대표적인 표준세포이다. 즉, 2.2.15. 세포는 DNA 패턴이 안정되고 복제되는 바이러스가 높은 레벨로 존재하며, 바이러스 특이성 RNA 전사체 및 단백질이 적절한 크기 및 패턴으로 존재하고, 침투한 HBV 비리온이 고역가로 방출되는 장점을 가지고 있어서 HBV 에 대한 활성도를 평가하는데 매우 적절한 세포계로 인정되고 있다(참조:Korba and Milman, Antiviral Research, 15, p217-228, 1991).
본 발명에서는 먼저 2.2.15. 세포를 배양하고 본 발명의 신규 화합물로 처리한 다음, DNA 및 RNA의 추출, 겔 전기영동, HBV DNA의 혼성교잡분석(Hybrid-ization analysis) 과정을 통해 간염 바이러스의 복제에 대한 본 발명 화합물의 억제효과를 확인하였다. 그 결과, 비처리된 세포를 대조군으로 하고 비교물질로는 간염치료제로 널리 공지되어 있는 ddC(dideoxy cytidine)를 사용하였을 때, 본 발명에 따른 제니핀 유도체가 공지의 ddC에 버금가는 우수한 항복제효과를 가지고 있는 것으로 나타났다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 항 바이러스 효과가 세포성장에 미치는 일반적인 영향 때문인지를 확인하기 위해 중성 적 염료(neutral red dye) 포획법을 이용하여 세포독성시험을 수행하였는데, 그 결과 본 발명에 따른 화합물의 독성이 ddC 보다 현저히 낮은 것으로 확인되었다. 아울러 마우스를 실험동물로 하여 수행한 급성 독성시험으로부터도 공지 화합물인 제니핀에 비해 월등한 안전성을 보여주었다.
한편, 본 발명자들은 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 신규 제니핀 유도체의 항암 효과를 측정하였다. 항암 활성을 확인하는데 사용한 암세포들은 모두 4종으로서 인체 유래 암세포인 A549, HT-29, CCRF-CEM 과 마우스유래 암세포인 L1210이다. 이 중 A549 및 HT-29 세포는 배양용기에 붙어서 성장하며 L1210 및 CCRF-CEM 세포는 부유 상태로 성장하는 특성을 갖는다.
본 발명에서 항암 효과를 확인하는 방법으로는 고착암세포인 A549 및 HT-29의 경우에 공지 방법인 SRB 측정법(참조:J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1112, 1990)을 사용하였으며, 부유 암세포인 L1210 및 CCRF-CEM의 경우에 역시 공지방법인 MTT 측정법(참조:Cancer Research 48, 589-601, 1988)를 사용하였다. 대조물질로는 항암제로 널리 사용되는 5-FU(fluorouracil)을 사용하였는데, 실험결과 본 발명에 따른 화학식 1의 제니핀 유도체가 인체 유래 암세포인 CCRF-CEM 및 마우스 유래 암세포주인 L1210에 대해 선택적으로 우수한 항암활성을 나타내는 것으로 확인되었다.
이상의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 안전하면서도 우수한 B형 간염 치료효과 및 항암 효과를 지니고 있으므로, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 B 형 간염 치료제 또는 암 치료제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 치료제 조성물은 임상학적으로 투여시에 약제학적으로 허용되는 불활성담체와 화학식 1의 화합물을 배합하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약제학적 제제로 제형화시켜 투여 할 수 있다.
이러한 목적으로 적합하게 사용할 수 있는 약제학적으로 허용되는 불활성담체는 고체이거나 액체일 수 있으며 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질 중의 어느 하나 또는 그 이상일 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적당한 고체 또는 액체 담체의 구체적인 예로는 유당, 전분, 만니톨, 면실유 등을 언급할 수 있다.
B형 간염이나 암의 예방 및 치료 목적으로 사용됨에 있어서 본 발명의 약제학적 조성물은 활성화합물을 기준으로하여 초기에는 하루에 체중 킬로그람당 0.1 내지 100㎎의 투여량이 바람직하다. 그러나, 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야 할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있으며 특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 본 분야의 전문가에게 공지되어 있는 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 적은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황에 따라 최적의 효과가 나타날 때까지 조금씩 투약량을 증가시킨다. 편의에 따라, 하루 총 투약랑을 몇 회로 나누어 하루 동안 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-메톡시-5-메톡시카보닐-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c.d]인덴(1)의 합성
메틸(4aS,7aS)-1-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카르복실레이트 10g(44.2mmol)을 메틸렌클로라이드 600㎖에 녹이고 실온에서 피리디늄클로로크로메이트 19.06g(88.4mmol)을 가한 다음, 동온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통과시켜 여과한 다음 여과액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=3/1, v/v)로 정제하여 메틸(4aS,7aS)-7-포르밀-1-하이드록시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카르복실레이트 8.78g(수율 89%)을 수득하였다.
제조된 메틸(4aS,7aS)-7-포르밀-1-하이드록시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카르복실레이트 10g(44.6mmol)을 에탄올 300㎖에 녹인 후 상온에서 10% Pd/C(0.5g)를 가하고 수소분위기(1기압)하에 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 규조토를 통과시켜 여과한 후 감압하에 농축하였다. 농축된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1, v/v)로 정제하여 흰색 고체상의 메틸(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d]인덴-카르복실레이트 6.05g(수율 60%)을 수득하였다.
제조된 메틸(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d]인덴-카르복실레이트 2.3g(10.17mmol)을 무수메탄올 60㎖에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리플루오로붕소 디에틸에테르(48%) 2.3㎖를 가하고 서서히 실온으로 올리면서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후 포화 중조수로 중화시키고 감압하에 유기용매를 제거하였다. 수층을 에틸아세테이트로 두번 추출한 다음 추출액을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1, v/v)로 정제하여 오일상의 표제화합물 2.1g(수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.01-1.13(m,1H), 1.69(m,1H), 1.85(m,1H), 2.26(m,2H), 2.54-2.75(m,1H), 3.38(s,3H), 3.71(s,3H), 4.56(d,1H,J=1.28Hz), 5.73(d,1H,J=4.83Hz), 7.53(s,1H)
13C NMR(CDCl3) : 25.99, 30.01, 33.85, 39.73, 51.59, 51.68, 55.60, 99.78, 109.58, 110.51, 150.16, 168.18
실시예 2:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-하이드록시메틸-2-메톡시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(2)의 합성
실시예 1에서 합성한 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-메톡시-5-메톡시카보닐- 2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 1.05g(4.358mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 30㎖에 녹이고 용액의 온도를 -78℃로 냉각시켰다.
여기에 1.5M-디이소부틸 알루미늄하이드라이드 7.26㎖(10.895mmol)을 적가한 다음 서서히 0℃로 승온시키면서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 메탄올 3㎖와 포화된 소듐설페이트 수용액 1㎖를 가한 다음, 약간의 실리카겔과 무수 소듐설페이트를 가하고 30분간 교반한 후 규조토를 통과시켜 여과하였다.
여액을 농축시켜 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/1,v/v)로 정제하여 오일상의 표제화합물 0.92g(수율 99%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.13-1.30(m,1H), 1.57-1.73(m,1H), 1.82(m,1H), 2.02(m,1H), 2.48(m,1H), 2.61(m,1H), 2.80(t,1H,J=6.94Hz), 3.37(s,3H), 4.01(d,1H,J=12.16Hz), 4.11(d,1H,J=12.19Hz), 4.56(d,1H,J=1.33Hz), 5.65(d,1H,J=4.75Hz), 6.38(d,1H,J=7.45Hz)
13C NMR(CDCl3) : 30.07, 33.29, 33.54, 40.33, 51.47, 55.53, 63.81, 99.47, 109.22, 117.19, 136.48
MASS : 235[M+Na]+
실시예 3:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-아세틸티오메틸-2-메톡시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(3)의 합성
실시예 2에서 합성한 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-하이드록시메틸-2-메톡시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 1.0g(4.71mmol)을 메틸렌클로라이드 30㎖에 녹인 후 -20℃로 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 6.6㎖(47.11mmol)를 가하고 메탄설포닐클로라이드 1.1㎖(14.13mmol)를 서서히 적가한 다음 30분간 교반하였다. 동온도에서 티올아세트산 1.7㎖(47.11mmol)를 가한 후 서서히 실온으로 승온시키면서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화중조수, 포화식염수 순으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=20/1, v/v)로 정제하여 노란색 고체상의 표제화합물 0.67g(수율 53%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.13(m,1H), 1.53(m,1H), 1.75(m,1H), 2.0(m,1H), 2.25(m,1H), 2.26(s,3H), 2.51(m,1H), 2.71(m,1H), 3.29(s,3H), 3.43(d,1H,J=13.92Hz), 3.58(d,1H,J=13.87Hz), 4.47(d,1H,J=1.45Hz), 5.58(d,1H,J=4.83Hz), 6.31(s,1H)
13C NMR(CDCl3) : 29.96, 30.97, 31.85, 33.20, 34.45, 40.28, 51.63, 55.54, 99.23, 109.20, 112.96, 136.67, 196.00
MASS : 293[M+Na]+
실시예 4:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-하이드록시이미노메틸-2-메톡시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(4)의 합성
실시예 2에서 수득한 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-하이드록시메틸-2-메톡시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.843g(3.92mmol)을 메틸렌클로라이드 30㎖에 녹인 후 0℃에서 피리디늄클로로크로메이트 1.69g(7.83mmol)을 가하였다. 반응액의 온도를 서서히 실온으로 올리면서 1 시간동안 교반하였다. 반응액을 규조토를 통과시켜 여과한 후 여액을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=5/1, v/v)로 정제하여 흰색 고체상의 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-포르밀-2-메톡시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.33g(수율 40%)을 수득하였다.
제조된 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-포르밀-2-메톡시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 50㎎(0.238mmol)을 무수 메탄올 1㎖에 녹인 후 여기에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 41.3㎎(0.595mmol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고 에틸아세테이트에 녹인 후 포화식염수로 세척하였다. 그 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축한 다음, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=5/1, v/v)로 정제하여 흰색 고체상의 표제화합물 31㎎(수율 57%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.10(m,1H), 1.60(m,1H), 1.75(m,1H), 2.18(m,1H), 2.50-2.58(m,2H), 2.70(m,1H), 3.32(s,3H), 4.52(d,1H,J=1.2Hz), 5.65(d,1H,J=5.4Hz), 6.58(s,1H), 7.59(s,1H), 8.05(s,1H)
13C NMR(CDCl3) : 30.29, 32.06, 33.51, 39.68, 51.36, 55.62, 100.13, 109.50, 114.28, 145.11, 150.13
MASS : 225[M]+, 248[M+Na]+, 473[2M+Na]+
실시예 5:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-아세틸옥시-5-아세틸티오메틸-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(5)의 합성
실시예 3에서 수득한 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-아세틸티오메틸-2-메톡시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.6g(2.22mmol)을 0.1M-TsOH (in 테트라하이드로푸란/물/아세톤=4/2/1) 55.5㎖(5.55mmol)에 녹이고 40℃에서 이틀 동안 교반하였다. 유기용매를 감압하에 제거하고 에틸아세테이트로 녹인 후 포화중조수로 중화시켰다. 유기층을 분리하고 수층은 다시 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층과 에틸아세테이트 추출액을 합쳐 포화식염수로 세척한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/1, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-아세틸티오메틸-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.228g(수율 40%)을 수득하였다.
제조된 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-아세틸티오메틸-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d 인덴 196㎎(0.765mmol)을 피리딘 3㎖에 녹이고 아세트산무수물 0.145㎖(1.529mmol)를 가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압하에 유기용매를 제거하고 에테르에 녹였다. 이를 포화중조수, 포화식염수 순으로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=10/1, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 표제화합물 0.202㎎(수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.26(m,1H), 1.66(m,1H), 1.95(m,1H), 2.08(s,3H), 2.15(m,1H), 2.35(s,3H), 2.36(m,1H), 2.64(m,1H), 2.93(m,1H), 3.53(d,1H,J=13.98Hz), 3.67(d,1H,J=13.96), 5.76(d,1H,J=4.85Hz), 5.85(d,1H,J=0.99), 6.39(s,1H)
13C NMR(CDCl3) : 21.68, 29.82, 31.01, 31.73, 32.98, 34.34, 39.88, 51.50, 100.36, 101.95, 112.81, 136.54, 170.52, 195.96
MASS : 321[M+Na]+
실시예 6:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-아세틸옥시-5-포르밀-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(6)의 합성
(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-포르밀-2-메톡시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.96g(4.568mmol)을 0,1M-TsOH(in 테트라하이드로푸란/증류수/아세톤=4/2/1, 부피비) 91㎖(9.137mmol)에 녹이고 실온에서 하루동안 교반하였다. 유기용매를 감압하에 제거하고 에틸아세테이트르 녹인 후 포화중조수로 중화시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 다시 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기층과 에틸아세테이트 추출액을 합하여 포화식염수로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2/1, v/v)로 정제하여 흰색 고체상의 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-포르밀-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.71g(수율 79%)을 수득하였다.
제조된 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-포르밀-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.71g(3.62mmol)을 피리딘 5㎖에 녹이고 아세트산무수물 0.68㎖(7.24mmol)을 가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압하에 유기용매를 제거하고 에테르에 녹였다. 이를 포화중조수, 포화식염수 순으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=3/1, v/v)로 정제하여 흰색 고체상의 표제화합물 0.605g(수율 70%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.02(m,1H), 1.66(m,1H), 1.88(m,1H), 2.01(s,3H), 2.28(m,1H), 2.56-2.72(m,2H), 2.9(m,1H), 5.78(s,1H), 5.85(d,1H,J=5.02), 7.15(s,1H), 9.3(s,1H)
13C NMR(CDCl3) : 21.60, 30.21, 30.37, 32.98, 39.44, 50.97, 101.85, 123.14, 159.24, 170.32, 190.86
MASS : 261[M+Na]+
실시예 7:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-아세틸티오메틸-2-t-부틸아세틸옥시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(7)의 합성
(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-아세틸티오메틸-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.1g(0.39mmol)을 피리 딘 2㎖에 녹이고 여기에 t-부틸아세틸 클로라이드 0.11㎖(0.78mmol)를 가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압하에 유기용매를 제거하고 에테르에 녹였다. 이를 포화중조수, 포화식염수 순으로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세데이트=10/1, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 표제화합물 0.112g(수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.08(s,9H), 1.26(m,1H), 1.68(m,1H), 1.98(m.1H), 2.06(m,1H), 2.21(s,2H), 2.36(s,3H), 2.37(m,1H), 2.65(m,1H), 2.91(m,1H), 3.54(d,1H,J=14.0Hz), 3.68(d,1H,J=13.98Hz), 5.74(d,1H,J=4.83Hz), 5.87(d,1H,J=0.83Hz), 6.40(s,1H)
13C NMR(CDCl3) : 29.83, 30.04, 31.00, 31.26, 31.73, 32.98, 34.36, 39.92, 48.38, 51.55, 100.31, 101.59, 112.83, 136.53, 171.76
MASS : 377[M+Na]+
실시예 8:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-라우로일옥시-5-메톡시카보닐-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(8)의 합성
메틸(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴-5-카르복실레이트 0.12g(0.53mmol)을 피리딘 2㎖에 녹이고 라우로일 클로라이드 0.245㎖(1.061mmol)를 가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압하에 유기용매를 제거하고 에틸아세테이트로 녹였다. 이를 포화중조수, 포화식염수 순으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=10/1, v/v)로 정제하여 흰색 고체상의 표제화합물 0.12g(수율 55%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 0.89(t,3H,J=6.42Hz), 1.18(m,1H), 1.28(s,16H), 1.63(m,2H), 1.64(m,1H), 1.75(m,1H), 1.96(m,1H), 2.25-2.38(m,3H), 2.61-2.79(m,2H), 2.91(m,1H), 5.82(d,1H,J=4.71Hz), 5.87(s,1H), 7.52(s,1H)
13C NMR(CDCl3) : 14.45, 23.04, 25.09, 29.46, 29.61, 29.69, 29.81, 29.88, 29.96, 32.28, 32.49, 33.66, 34.81, 39.49, 51.35, 51.70, 100.70, 101.93, 110.52, 149.86, 167.96, 173.09
MASS : 431[M+Na]+
실시예 9:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-메톡시카보닐-2-페닐아세틸옥시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(9)의 합성
메틸(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴-5-카르복실레이트 0.1g(0.442mmol), 페닐아세틸클로라이드 0.117㎖(0.884mmol) 및 피리딘 2㎖를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8에서와 동일하게 실시하여 연한 노란색 오일상의 표제화합물 0.136g(수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.16(m,1H), 1.72(m,1H), 1.94(m,1H), 2.31(m,1H), 2.58-2.79(m,2H), 2.96(m,1H), 3.77(s,2H), 3.79(s,3H), 5.77(d,1H,J=4.86Hz), 5.89(s,1H), 7.26-7.42(m,5H), 7.5(s,1H)
실시예 10:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-메톡시카보닐-2-페녹시아세틸옥시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(10)의 합성
메틸(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴-5-카르복실레이트 0.1g(0.442mmol), 페녹시아세틸클로라이드 0.122㎖(0.884mmol 및 피리딘 2㎖를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8에서와 동일하게 실시하여 연한 노란색 오일상의 표제화합물 0.135g(수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.27(m,1H), 1.73(M,1H), 1.98(m,1H), 2.32(m,1H), 2.59-2.81(m,2H), 3.0(m,1H), 3.77(s,3H), 4.68(s,2H), 5.72(d,1H,J=4.82Hz), 5.98(s,1H), 6.89-7.06(m,3H), 7.23-7.38(m,2H), 7.51(s,1H)
13C NMR(CDCl3) : 29.82, 32.45, 33.65, 39.34, 51.43, 51.74, 63.79, 65.85, 100.89, 102.91, 110.56, 115.15, 122.32, 130.00, 149.72, 158.20, 167.86, 168.45
MASS : 383[M+Na]+
실시예 11:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-벤조일옥시-5-메톡시카보닐-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디윽사사이클로펜트[c,d] 인덴(11)의 합성
메틸(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴-5-카르복실레이트 0.1g(0.442mmol), 벤조일 클로라이드 0.103㎖(0.884mmol) 및 피리딘 2㎖를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8에서와 동일하게 실시하여 흰색 고체상의 표제화합물 0.124g(수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.24(m,1H), 1.82(m,1H), 2.03(m,1H), 2.34(m,1H), 2.74(m,2H), 3.13(m,1H), 3.78(s,3H), 5.94(d,1H,J=5.3Hz), 6.10(d,1H,J=0.7Hz), 7.45-7.58(m,2H), 7.58 -7.64(m,2H), 8.05-8.08(m,2H)
13C NMR(CDCl3) : 29.95, 32.50, 33.68, 39.39, 51.54, 51.80, 100.86, 102.90, 110.54, 128.84, 130.13, 133.77, 149.87, 165.88, 168.01
MASS : 352[M+Na]+
실시예 12:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-아세틸티오메틸-2-벤조일옥시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(12)의 합셩
(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-아세틸티오메틸-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.1g(0.39mmol), 벤조일 클로라이드0.91㎖(0.78mmol) 및 피리딘 2㎖를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8에서와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.105g(수율 75%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.32(m,1H), 1.75(m,1H), 2.07(m,1H), 2.27(m,1H), 2.36(m,3H), 2.43(m,1H), 2.72(m,1H), 3.08(m,1H), 3.59(d,1H,J=13.99Hz), 3.71(d,1H,J=13.92Hz), 5.89(d,1H,J=4.84Hz), 6.08(d,1H,J=0.86Hz), 6.43(s,1H), 7.47(m,1H), 7.60(m,1H), 8.07(m,1H)
13C NMR(CDCl3) : 29.87, 31.01, 31.75, 33.03, 34.41, 39.85, 51.85, 100.55, 102.89, 112.85, 128.81, 130.12, 130.32, 130.67, 136.50, 166.01
MASS : 383[M+Na]+
실시예 13:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-이소니코티노일옥시-5-메톡시카보닐-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인텐(13)의 합성
메틸(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴-5-카르복실레이트 0.1g(0.442mmol), 이소니코티노일 클로라이드 0.157g(0.884mmol) 및 피리딘 2㎖를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8에서와 동일하게 실시하여 표제화합물 0.129g(수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.21(m,1H), 1.82(m,1H), 2.04(m,1H), 2.38(m,1H), 2.78(m,2H), 3.13 (m,1H), 3.75(s,3H), 5.79(d,1H,J=5.49Hz), 6.10(s,1H), 7.54(s,1H), 7.82(m,2H), 8.82(d,1H,J=4.2Hz)
13C NMR(CDCl3) : 29.90, 32.42, 33.64, 39.32, 51.52, 51.85, 100.96, 103.57, 110.57, 123.26, 137.36, 149.72, 151.11, 164.52, 167.90
MASS : 332[M+H]+
실시예 14:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-아세틸티오메틸-2-이소니코티노일옥시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(14)의 합성
(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-5-아세틸티오메틸-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.1g(0.39mmol), 이소니코티노일클로라이드 0.139g(0.78mmol) 및 피리딘 2㎖를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 8에서와 동일하게 실시하여 연한 노란색 고체상의 표제화합물 0.071g(수율 50%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.25(m,1H), 1.66(m,1H), 1.94(m,1H), 2.11(m,1H), 2.26(s,3H), 2.32(m,1H), 2.62(m,1H), 3.10(m,1H), 3.48(d,1H,J=14.0Hz), 3.58(d,1H,J=13.97Hz), 5.79(d,1H,J=4.83Hz), 5.99(s,1H), 6.32(s,1H), 7.76(d,2H,J=5.88Hz), 8.72(d,2H,J=5.45Hz)
13C NMR(CDCl3) : 24.58, 25.75, 26.40, 27.75, 29.07, 34.54, 46.55, 95.44, 98.31, 107.66, 118.01, 131.22, 132.27, 145.82, 159.36, 190.66
MASS : 362[M+H]+
실시예 15:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-아세틸티오-5-메톡시카보닐-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(15)의 합성
메틸(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-하이드록시-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴-5-카르복실레이트 0.15g(0.663mmol)을 피리딘 3㎖에 녹이고 아세트산무수물 0.125㎖(1.326mmol)를 가한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압하에 유기용매를 제거하고 에틸아세테이트로 녹였다. 이를 포화중조수, 포화식염수 순으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=10/1, v/v)로 정제하여 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-아세틸옥시-5-메톡시카보닐-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.161g(수율 91%)을 수득하였다.
제조된 (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-아세틸옥시-5-메톡시카보닐-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 0.123g(0.458mmol)을 벤젠 5㎖에 녹이고, 티올아세트산 0.325㎖(4.584mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 0.047g(0.092mmol)을 가한 다음 하루밤 동안 환류교반하였다. 반응액의 온도를 실온으로 냉각시키고 에테르로 희석한 다음 포화중조수, 포화식염수 순으로 세척하고 유기층은 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=10/1, v/v)로 정제하여 표제화합물 0.078g(수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.18-1.32(m,1H), 1.66(m,1H), 1.77(m,1H), 2.21(m,1H), 2.29(s,3H), 2.55(m,1H), 2.65(m,1H), 2.94(m,1H), 3.65(s,1H), 5.48(d,1H,J=3.3Hz), 5.56(d,1H,J=4.86Hz), 7.43(s,1H)
13C NMR(CDCl3) : 31.40, 31.89, 32.64, 40.43, 51.10, 51.77, 86.41, 100.34, 110.62, 150.34, 168.01, 194.71
MASS : 307[M+Na]+
실시예 16:(2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-아세틸티오-5-아세틸티오메틸-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴(16)의 합성
(2S,2aR,4aS,7aR,5bS)-2-아세틸옥시-5-아세틸티오메틸-2a,3,4,4a,7a,7b-헥사하이드로-2H-1,7-디옥사사이클로펜트[c,d] 인덴 90㎎(0.302mmol)을 벤젠 3㎖에 녹이고, 티올아세트산 0.214㎖(3.016mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 31㎎(0.060mmol)을 가한 다음 이틀 동안 환류교반하였다. 반응액의 온도를 실온으로 냉각시키고 에테르로 희석한 후 이를 포화중조수, 포화식염수로 세척하고 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=15/1, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 표제화합물 52㎎(수율 55%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.37-1.49(m,1H), 1.67-1.75(m,1H), 1.87-1.94(m,1H), 2.11-2.19(m,1H), 2.36(m,1H), 2.37(2s,6H), 2.59(m,1H), 2.98(m,1H), 3.53(d,1H,J=13.97Hz), 3.64(d,1H,J=13.96Hz), 5.51(d,1H,J=3.32Hz), 5.53(d,1H,J=10.91Hz), 6.38(s,1H)
13C NMR(CDCl3) : 30.99, 31.41, 31.72, 31.77, 32.66, 34.65, 40.80, 51.32, 86.13, 99.98, 113.01, 137.00, 194.96, 195.96
MASS : 313[M+H]+
생물학적 실험예 1:간염바이러스 복제의 억제효과
공지의 방법(참조:Korba and Milman, Antiviral Res., 15, 217, 1991)에 따라 본 발명에 따른 화합물의 항 바이러스 효과를 확인하기 위한 시험을 수행하였으며, 그 과정을 간단히 기술하면 다음과 같다.
A. 세포배양
2.2.15 세포를 5% 소태아혈청(Fetal Bovine Serum:FBS), 2mM 글루타민 및 50㎍/㎖ 젠타마이신 설페이트를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양 및 유지하였다. 통상의 방법으로 세포배양물의 G-418에 대한 저항성 및 마이코플라스마(Mycoplasma) 오염도를 조사하였다.
세포를 1×104/㎠의 농도로 다수-웰 조직배양평판(multi-well tissue culture plate)에 접종하고 합류(confluence)되도록 7일간 배양한 다음, HBV DNA level이 안정되도록 2 내지 3일간 합류상태를 유지시켰다. 시험화합물에 노출시키기 24시간 전에 배양배지를 교체하였다. 9일 간의 처리기간 동안 24시간 간격으로 배지를 교체하였으며, 시험화합물을 새 배지에 첨가하였다. 시험화합물의 첫번째 투여직전 및 3, 6, 9일 후의 배지를 취하여 HBV DNA 분석을 위해 -70℃에서 저장하였다. 그 후, 세포를 용해시키고 세포내(intracellular) HBV DNA를 분석하였다.
B. DNA 및 RNA의 추출
세포외(extracellular) HBV DNA를 분석하기 위해 배양배지 0.2㎖를 25℃의 1M NaOH/10×SSC (1×SSC =0.15M NaCl/0.015M 소듐시트레이트, pH 7.2)에서 20분간 반응시키고, 곧바로 슬롯 블롯(slot blot) 장치를 사용하여 20×SSC에 미리 적신 니트로셀룰로오스 막에 적용하였다. 시료를 1M Tris/2M NaCl (pH 7.2) 0.5㎖로 2회, 20×SSC 0.5㎖로 1회 세척하여 중화시킨 다음, 2×SSC로 다시 세척하고 80℃의 진공하에 1시간 동안 가열하였다. 통상, 지름 10㎝접시에 배양유지된 배양물은 6㎖ 용해완충액에 용해시키며, 세포외 DNA는 상기한 코르바 등(Korba et., 1991)의 방법에 따라 제조되었다.
C. 겔 전기영동
세포 DNA 시료(10㎍/1ane)를 제한효소 HindIII로 소화시키고(digestion) 1% 아가로오스겔에서 전기영동을 수행한 다음, 니트로셀룰로오스 막으로 전이시켰다.
D. HBV DNA의 혼성교잡 분석(Hybridization analysis)
제한효소 EcoRI으로 소화시키고 정제한 3.2kb 크기의 HBV DNA 단편에 새김눈 해독(nick translation)법을 이용하여 [32P] dCTP로 표지한 다음 혼성교잡의 탐침(hybridiz-ation probe)으로 사용하였다. 혼성교잡 및 후-세척(post-washing)의 조건은 코르바 등(Korba et al.,1989)의 방법을 참조하였고, 시료중의 HBV 핵산함량은 암비스 베타 스캐너(Ambis beta scanner)를 이용하여 측정하였다. 시료에 혼성교잡된32P 시그날의 상대량은 각각의 니트로셀룰로오스 막 필터(겔 또는 슬롯블롯)에 적용된 HBV DNA 표준량에 혼성교잡하는 시그날의 양과 비교하였다. 표준화곡선을 이용하여 상대적인 cpm 측정치로부터 HBV DNA 양을 구하였다.
세포내 및 세포외 HBV DNA 함량에는 고유변이(inherent variation)가 있으므로, HBV 비리온(virion) DNA의 경우 처리하지 않은 세포에서 형성된 HBV DNA 평균치의 3.5배 이상, 그리고 HBV DNA 복제중간체의 경우 3.0배 이상의 억제만이 통계학적으로 의미있는 것으로 간주하였다(P0.05). 각각의 세포 DNA 제조에 있어서 통합된(integr-ated) HBV DNA 레벨(본 실험에서 세포당 일정한 수치로 유지)은 세포내 HBV DNA 형성 레벨을 계산하여 블롯 혼성교잡 분석에 있어서의 기술적 고유변이를 제거하는데 이용하였다. 처리되지 않은 세포에서 세포외 HBV 비리온 DNA의 전형적인 값은 배양배지에서 ㎖당 50 내지 150pg의 범위이며 평균 약 75pg/㎖이고, 세포내 HBV DNA 복제 중간체(RI)는 세포 DNA ㎍당 50 내지 100pg의 범위이며, 평균 약 74pg/㎍이다. 본 발명에서 혼성교잡 분석의 결과, 세포 DNA ㎍당 1.0pg의 세포내 HBV DNA는 세포당 2 내지 3 게놈복사(genome copy)에 해당하고, 뱌양배지 ㎖당 1.0pg의 세포외 HBV DNA는 3×105바이러스 입자에 해당하였다.
이상 설명한 방법에 따라 HBV 복제에 대한 본 발명 화합물의 억제효과를 측정하였으며, 이때 비교물질로는 간염치료제 뿐 아니라 AIDS 치료제로도 그 효과가 뛰어난 것으로 공지되어 있는 ddC(dideoxy cytidine)를 선택하였고 비처리군을 대조군으로 하였다. 화학식 1로 표시된 신규 제니핀 유도체들의 항바이러스 활성을 측정한 결과는 표 2에 나타내었다.
생물학적 실험예 2:세포 독성 시험
세포 독성 시험은 본 발명에 따른 화합물의 항 바이러스 효과가 세포성장에 미치는 일반적인 영향때문인지를 확인하기 위한 것으로서 HSV 또는 HIV 등 바이러스와 숙주의 다양한 관계를 파악하는데 있어 널리 사용되는 세포 생존에 대한 표준 조사법인 중성 적 염료(neutral red dye) 포획법을 이용하였다.
독성실험은 96-웰 조직배양평판에서 수행하였다. 세포를 생물학적 실험예 1에서와 동일하게 배양하고 시험화합물로 처리하였는데, 이때 4가지 농도에서 3배 수로 시험하였다. 염료의 포획정도로부터 상대적인 독성을 결정할 수 있으므로 내부이행(internalized)된 염료의 흡광도(A510)를 이용하여 졍랑분석하였다. 세포독성 시험결과를 표 2에 나타내었다.
화합물 번호 ED50(μM) IC50(μM) SI
5 50 210 4.2
9 30 45 1.33
10 40 50 1.25
15 25 100 4.0
ddC 15 30 2.0
표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 B형 간염바이러스의 복제에 대하여 우수한 활성을 나타낼 뿐아니라, 화합물에 의한 독성이 현저히 개선되었으므로 B형 간염의 치료에 매우 바람직하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
생물학적 실험예 3:항암 효과
본 발명에 따른 화합물의 항암효과는 고착 암세포인 A549 및 HT-29에 대해 공지 방법인 SRB측졍법(참조:J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1112, 1990)을 수행하고, 부유암세포인 L1210 및 CCRF-CEM에 대해 역시 공지방법인 MTT측졍법(참조:Cancer Research 48, 589-601, 1988)를 수행함으로써 확인하였으며, 과정을 간단히 기술하면 다음과 같다.
A. SRB(sulforhodamine B)측정법
인체 유래 폐암세포인 A549와 인체 유래 결장암세포인 HT-29를 5% 소태아 혈청(Fetal Bovine Serum) 및 각각 50㎍/㎖ 농도의 페니실린과 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양 유지하였고 실험전에 마이코플라스마 오염여부를 확인하였다.
10,000개의 A549 세포와 6,000개의 HT-29 세포를 각각 96-웰 미세평판의 각 웰에 분주한 후 24시간 동안 CO2배양기(5% CO2농도, 온도 37℃)에서 배양하였다. 각 웰의 배양 배지를 버리고 각 약물이 여러가지 원하는 농도로 희석된 새로운 배지를 100㎖씩 넣었다. 72시간동안 배양한 후 배지를 버리고 동일한 농도의 화합물을 포함하는 신선한 배지로 갈아준 뒤 24시간동안 배양하였다. 배양이 끝난 뒤 배양액을 버리고 10% 트리클로로아세트산 100㎖를 가한 후 4℃에서 1시간동안 고정시키고 증류수로 3-4회 세척해주었다. 0.4% SRB 용액(1% 초산에 용해된 상태) 100㎖를 가하고 상온에서 30분간 염색한 다음 1% 초산으로 3 내지 4회 세척해주었다. 각 웰에 10mM 트리스 완충액(Tris pH 10.5)100㎖를 가하고 10 내지 20분간 교반한 후 흡광도(A520)를 측정하여 항암 효과를 정량 분석하였다. B. MTT[3-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazoliumbromide] 측정법 마우스 유래 백혈구 암세포인 L1210과 인체 유래 백혈구 암세포인 CCRF-CEM을 L1210의 경우 10% 소태아 혈청(Fetal Bovine Serum), CCRF-CEM의 경우 15% 소태아 혈청을 함유하며 동시에 각각 50㎍/㎖ 농도의 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640배지에서 배양 유지하였고 실험전에 마이코플라스마 오염여부를 확인하였다.
L1210 세포와 CCRF-CEM 세포를 96-웰 미세평판의 각 웰에 각각 6,000개 세포, 10,000개 세포씩 분주한 후 24시간동안 배양하였다. 그 후, 각 약물이 여러가지 원하는 농도로 희석된 새로운 배지 50㎕를 가하고 L1210 세포의 경우에는 48시간, CCRF-CEM 세포의 경우에는 96시간동안 배양하였다. 각 웰에 10㎕의 MTT용액(인산 완충 생리식염수에 5㎎/㎖ 농도로 조제)을 가하고 4시간동안 배양한 후 배지를 제거하였다. 100㎕의 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 가하고 흡광도(A540)를 측정하여 항암 효과를 분석하였다.
이상 설명한 방법에 따라 4종 암세포들에 대한 4종 화합물(8, 11, 13, 15)의 항암효과를 측정한 결과는 표 3에 나타내었다. 이때, 대조물질로는 항암제로 널리 사용되는 5-FU(fluorouracil)을 사용하였는데, 실험결과 본 발명에 따른 화합물의 항암효과는 대조 물질인 5-FU와 비교할 때 A549 및 HT-29의 2종류 암세포에는 효과가 없는 반면 L1210 및 CCRF-CEM 암세포들에 대해서는 좋은 효과를 나타내었다.
표 3의 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물은 인체 유래 암세포주인 CCRF-CEM 및 마우스 유래 암세포주인 L1210에 선택적으로 높은 항암활성을 나타내고 있다. 따라서 혈액암 계통에 선택적인 치료 약물로서 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체:
    [화학식 1]
    상기식에서 R1은 저급알콕시, 벤질옥시, 벤조일옥시, 페닐티오, 아세틸티오, 또는 t-부틸, 페닐, 페녹시, 피리딜 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시를 나타내고, R2는 메톡시카보닐, 포르밀, 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 하이드록시메틸, 페닐티오메틸 또는 아세틸티오메틸을 나타내나, 단, R1이 아세틸옥시인 경우에 R2는 메톡시카보닐이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 아세틸옥시인 경우에 R2가 아세틸티오메틸, 포르밀, 하이드록시이미노메틸 또는 메톡시이미노메틸인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 아세틸티오인 경우에 R2가 메톡시카보닐, 아세틸티오메틸, 포르밀 또는 메톡시이미노메틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 t-부틸아세틸옥시인 경우에 R2가 메톡시카보닐, 아세틸티오메틸 또는 포르밀인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 이소니코티노일옥시인 경우에 R2가 메톡시카보닐 또는 아세틸티오메틸인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 벤질옥시, 페닐티오, 피발로일옥시, 라로일옥시, 페닐아세틸옥시, 하이드로신나모일옥시, 페녹시아세틸옥시, 티오펜아세틸옥시 또는 벤조일옥시인 경우에 R2가 메톡시카보닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하고, 이를 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합시킨 치료제 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, B형 간염 치료를 목적으로 하는 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 암치료를 목적으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 암이 혈액암임을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서, 불활성 담체가 유당, 정분, 만니톨 및 면실유 중에서 선택된 1종 이상인 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2021162478A1 (ko) * 2020-02-14 2021-08-19 사회복지법인 삼성생명공익재단 게니핀 및 엘레스클로몰을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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