WO2004009545A1

WO2004009545A1 - インドール誘導体及びこれを含有する医薬

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Publication number: WO2004009545A1
Application number: PCT/JP2003/009244
Authority: WO
Inventors: Bang Luu; Djalil Coowar; Ellane Mohier; Masashi Yamada; Yukie Suma; Hiroto Suzuki
Original assignee: Meiji Dairies Corporation
Priority date: 2002-07-19
Filing date: 2003-07-22
Publication date: 2004-01-29
Also published as: US7307098B2; US20050261357A1; CA2490878C; CN1668587A; EP1533299A4; AU2003248091A1; JPWO2004009545A1; CA2490878A1; EP1533299A1; JP4520851B2

Description

明細書

—ル誘導体及びこれを含有する医薬技術分野

本発明は、優れた神経細胞分化誘導作用を有し、脳細胞を含む全神経細胞の脱落あるいは傷害によって引起される脳機能障害及び神経障害などの予防 ·治療薬として有用なインド一ル誘導体、並びにこれを有効成分とする医薬に関する。背景技術

アルツハイマー痴呆症、パーキンソン病は、神経細胞の変性脱落による脳機能障害である。アルツハイマー痴呆症に対しては、コ Tジ ·エステラーゼ阻害薬やムスカリン受容体作動薬を用いた治療が行われている。また、パーキンソン病に対しては、ド一パミンの投与あるいはドーパミン様作動薬の投与が行われている。しかし、これら薬剤による治療は対症療法であり、一時的に症状は改善されるが、病態の進行を止めたり遅らせたりするわけではない。

運動麻痺は、運動中枢から筋肉に至るまでの運動神経の障害によって随意運動ができない疾患である。大脳から脊髄前角細胞に至る上位運動神経の障害によるものを中枢性麻痺といい、脊髄前角細胞から筋肉に至る下位神経の障害によるものを末梢性麻痺という。運動麻痺は部位により、単麻痺（ー肢のみの麻痺）、片麻痺（一側上下肢の麻痺）、対麻痺（両下肢の麻痺）、四肢麻痺に分けられる。個々の症状に合った治療法（リハビリテーション、神経移植）が施されているが、障害のある神経細胞を再生する治療薬はない。

上記疾患の予防 ·治療に対して、神経成長因子（N G F ) あるいは脳由来神経栄養因子（B D N F ) などの神経栄養因子を用いることも考えられる。しかし、これらの因子は、分子量の大きいペプチドであるため、生体内で容易に分解を受け、また血液脳関門を通過できないことから、投与方法が著しく限定されるという問題がある。

従って、本発明の目的は、血液脳関門を通過し得る低分子量で、脱落 ·変性した神経細胞を修復 ·再生し、種々の神経障害を改善する化合物を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、斯かる実状に鑑み、神経幹細胞を神経細胞へと分化誘導する低分子化合物について種々の探索を行った結果、下記一般式（1 ) で表されるインドール誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、次の一般式（1 )

(式中、 R R²、 R³及び R⁴の少なくとも 1つは炭素数 1〜 2 0のアルコキシ基を示し、残余は水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、ァセチル基又は水酸基を示す。 X及び Yのいずれか一方は-（CH₂) _n0H ( nは 0〜 3 0の数を示す）を示し、他方は水素原子を示す）

で表わされるインドール誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とする医薬、幹細胞分化促進剤を提供するものである。

また、本発明は、前記一般式（1 ) で表わされるインドール誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。

また、本発明は、前記一般式（1 ) で表わされるインドール誘導体又はその塩を投与することを特徴とする脳障害又は神経障害の処置方法を提供するものである。

また、本発明は、前記一般式（1) で表わされるインドール誘導体又はその塩の、医薬を製造するための使用を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

本発明のインドール誘導体は、前記一般式（1) で表されるものである。式中、 RK RK R³及び R⁴で示されるアルコキシ基は、炭素数 1〜20、好ましくは炭素数 1〜1 5のもので、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。また、炭素数 1〜6のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。

また、 X又は Y中、 nは 0〜30の数であり、特に 1〜20が好ましい。

本発明のインド一ル誘導体（1) としては、 R R²、 R³及び R⁴のいずれか 1 つが炭素数 1〜1 0のアルコキシ基で、残余が水素原子、 X又は Y中の nが 1 0

〜20のものが好ましい。

本発明のインド一ル誘導体（1) のうち、 Xが-（CH₂)_n0Hで、 Yが水素原子のものは、例えば次の反応工程に従って製造することができる。

R = 2,3 or 4-MeO R = 4,5,6 or 7-MeO

NaOH (2 )

Δ

R = 4,5,6 or 7-MeO

R = 4,5,6 or 7-MeO

"BrPh₃ ⁺P' OBn

R = 4,5,6 or 7-MeO , n = 10, 12, 14, 16, 18

H₂, Pd/C (5%)

EtOH, RT

R = 4,5,6 or 7-MeO , n = 10, 12, 14， 16, 18 すなわち、アルコキシベンズアルデヒドとアジド酢酸メチルを反応させてアジドエステル（2 ) を得、これをキシレンに溶解して還流することによりインドールカルボン酸エステル（3 ) とした後、水酸化ナトリウム水溶液に加えて還流することによりインドールカルボン酸（4) とし、次いで銅粉及びキノリンの存在下に還流してアルコキシインドール（5) を得る。これに N, N—ジメチルホルムアミド、ピロリン酸ナトリウムを加えて還流してアルデヒド（6) とし、これとアルコキシベンゼンスルホニルク口リドを反応させることにより、アルデヒド

(7) を得る。次に、これとベンジルォキシアルキルトリフエニルホスフォニゥムブロミドを反応させてアルケン（8) を得、これを水素化することにより、ィ匕合物 (9) とした後、脱スルホニル化することにより、インドール誘導体 (1 -

1) を得ることができる。

また、本発明のインド一ル誘導体（1)のうち、 Xが水素原子で、 Yが-（CH₂)_n0H のものは、例えば次の反応工程に従って製造することができる。

Β

TBAF1M inTHF(15eq.)

75°C, 24h. +

(1-2) すなわち、プロモー ω—アル力ノール類（11)のヒドロキシル基をシリル基（Τ B D M S C 1 ) で保護し、次にブロモ基をリチウムァセチリドを用いて置換してアルキン ( 13) を得る。一方、ァニリン ( 14) を tert—プチルカルバミン酸で保護し、これをヨウ素化することにより、ヨウ素化芳香族力ルバミン酸エステル（16) を得る。次に、得られたヨウ素化芳香族力ルバミン酸エステル（16) とアルキン ( 13) を、 Pd (PPh₃) ₄、 Cul及び Et₃Nを用いてソノガシラカップリング反応させることにより、芳香族力ルバミン酸誘導体（17) を得る。更に、ヒドロキシル基の保護基をはずし、アミノ基部分を環化させることにより、インドール誘導体（1— 2 ) を得ることができる。この反応においては、 1 5当量のテトラプチルアンモニゥムフルオリドを必要とし、用いるァニリンの反応性により、反応時間（2 4 〜4 8時間）が異なる。

前記の各反応で得られる中間体及び目的のインドール誘導体（1 ) は、有機合成化学で通常用いられる精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ一等に付して、単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することができる。

本発明のインドール誘導体（1 ) は、薬学的に許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の形態であってもよい。また、該化合物には、各種の異性体が存在し得るが、これら全ての異性体も本発明に含まれる。

インドール誘導体（1 ) の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩などが挙げられる。

このようにして得られる本発明のインドール誘導体（1 ) 又はその塩は、神経幹細胞を特異的に神経細胞へと分化誘導する作用を有し、神経細胞の脱落 ·変性による脳機能障害（例えばアルツハイマー痴呆症、パーキンソン病等）や、神経障害（運動麻痺等）の予防 ·治療薬などの医薬、あるいは幹細胞分化促進剤として有用である。本発明の医薬は、前記インドール誘導体（1 ) 又はその塩を有効成分とするものであり、低分子であることから、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等）のいずれでも投与できる。

経口製剤を調製する場合には、賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとすることができる。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられ、結合剤としては、例えばポリピニルアルコール、ポリビニルエーテル、ェチルセルロースメチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ口ピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

崩壌剤としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキス卜ラン、ぺクチン等が；滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリェチレンダリコール、シリカ、硬化植物油等が；着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが；矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香酸、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングをすることもできる。

また、非経口投与製剤を調製するには、必要により p H調整剤、緩衝剤、保存剤等を添加し、通常の方法により製造すれば良い。溶液を容器に収納後、凍結乾燥等により固形製剤とし、用時調製の製剤とすることもできる。また、一投与量を容器に収納しても、多投与量を同一の容器に収納しても良い。

本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（ 1 ) で表される化合物として、 1 日 0 . 0 0 1〜 3 0 0 0 mg、特に 0 . 0 1〜 1 0 0 0 mgを、 1回又は数回に分けて投与するのが好ましい。実施例

次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例 1

(1-1) 2—アジドー 3— （2—メトキシフエニル）ーァクリル酸メチルエステル（2 a) の製造：

ナトリウムメトキシド（30%w/w, 22mL, 0.12mol, 4eQ)のメタノール（40mL)溶液を— 10°Cに冷却した。これに、 2—メトキシベンズアルデヒド（4g， 29.38mmol, lea)及びアジド酢酸メチル（13.5g, 0.12mmol, 4eQ)のメタノール（lOmL)混合物を、 1. 5時間かけて滴下して加えた。混合物を更に 1. 5時間、一 10°Cで攪拌し、氷水（lOOmL)に注ぎ、ェチルエーテル（lOOmL)で 3回抽出した。抽出液をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。へキサン一酢酸ェチル（90- 10)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで処理し、標記化合物（2 a) を黄色固体として得た（4.66g，収率 68%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.51

R (300MHz), δ ： 3.87 (s, 3H, H-ll), 3.91 (s, 3H, H-10), 6.89 (d, J=7.9Hz, 1H, H-6), 6.99 (t, J=7.7Hz, 1H, H-8), 7.32 (dt, J=7.9Hz, J=l.5Hz, 1H, H-7) , 7.40 (s, 1H, H-3), 8.19 (dd, J=7.7Hz, J=l.5Hz, 1H， H-9) .

1³C NMR (75MHz) , δ ： 52.8KC-10), 55.57 (C-11), 110.44 (C-6) , 119.64, 120.35 (C-3, 8) , 122.02 (C-4), 125.05 (C-2), 130.56, 130.85 (C-7, 9), 157.56 (C-5), 164.23 (C-1).

(1-2) 2—アジドー 3— (3—メトキシフエ二ル) —アクリル酸メチルエステル（2 b) の製造：

(1-1) と同様にして、標記化合物（2 b) を得た（収率 45%)。

TLC ： ( exane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.53

>H NMR (300MHz), δ ： 3.84 (s, 3H, H-ll), 3.91 (s, 3H, H-10), 6.89 (s, 1H, H-3) , 6.92 (m, 1H, H - 7)， 7.30 (s, 1H, H-5) , 7.33 (m, 1H, H - 9) , 7.43 (m, 1H, H-8) . ¹³C NMR (75MHz), δ ： 52.9KC-10), 55.29 (C-11), 115.34, 115.48 (C-5, 7), 123.40 (C-9), 125.43 (C-3) , 125.53 (C-2) , 129.39 (C-8), 134.34 (C-4) , 159.44 (C-6) , 163.96 (C-1).

(1 -3) 2—アジド— 3— (4ーメトキシフエ二ル） —ァクリル酸メチルエステル（2 c) の製造：

(1-1) と同様にして、標記化合物（2 c) を得た（収率 72%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.51

】HNMR (300MHz) , δ ： 3.84 (s, 3Η, H-ll), 3.89 (s， 3H, H-10), 6.89 (s, 1H, H-3), 6.91 (d， J=9.1Hz, 1H， H-5, 9)， 7.79 (d, J=9.1Hz, 1H, H-6, 8) ·

I³C NMR (75MHz), <5 ： 52.73 (C-10), 55.31 (C-ll), 113.92 (C-6, 8), 123.07 (C-4),

125.69 (C-3), 125.96 (C-2) , 132.39 (C-5, 9), 160.50 (C-5) , 164.25 (C-1).

(2— 1)4—メトキシー 1 H_インドールー 2—カルボン酸メチルエステル（3 a) の製造：

アルゴン雰囲気下、（ 1一 1 ) で得られたアジドエステル（2 a) (3.7g, 15.86讓 ol， lea)をキシレン 25 OmUこ溶解した。この溶液を 1時間還流した後、減圧下に蒸発させた。得られた固体を、へキサン一酢酸ェチル（80-20)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで処理し、標記化合物（3 a) を白色固体として得た（2.85g, 収率 88%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.26

'Η NMR (300MHz), 6 ： 3.95 (s, 3H, H-9), 3.96 (s, 3H, H-10), 6.51 (d, J=8.1Hz, - 1H, H-5), 7.03 (d, J=8.1Hz, 1H, H - 7) , 7.24 (t, J=8.1Hz, 1H, H-6), 7.36 (s, 1H, H-3), 9.17 (s, 1H, H-l).

¹³C NMR (75MHz), δ ： 51.95(C-9), 55.32 (C - 10), 99.74 (C-5) , 104.84 (C-7) , 106.5KC-3), 118.96(C-3'), 125.78 (C-2) , 126.45(C-6), 138.31 (C-7' ) , 154.61 (C-4) , 162.51 (C-8).

(2 _ 2) 5—メトキシ— 1 H—インドール— 2—カルボン酸メチルエステル（3 b) の製造：

(2- 1) と同様にして、標記化合物（3 b) を得た（収率 34%)。

TLC ： (hexane-CH₂Cl₂ ： 5-5) Rf=0.11

'Η NMR (300MHz) , δ ： 3.85 (s, 3H, H-10), 3.94 (s, 3H， H-9), 7.00 (dd, J=8.9Hz, 1=2.2Hz, 1H, H-6), 7.08 (d, J=2.2Hz, 1H, H-4) , 7.14 (s, 1H, H-3), 7.32 (d, J=8.9Hz, 1H, H-7), 8.91 (s, 1H, H-l).

¹³C NMR (75MHz), δ : 51.94 (C-9) , 55.66 (C-10), 102.52 (C-4), 108.32 (C-3), 112.75(C-6), 117.09 (C-7), 127.47 (C-2), 127.81 (C-3'), 132.21 (C-7'), 154.72 (C-5), 162.35 (C-8).

(2— 3) 6—メトキシー 1 H—インド一ルー 2一力ルボン酸メチルエステル（3 c ) の製造：

(2- 1) と同様にして、標記化合物（3 c) を得た（収率 94%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.19 ¾ NMR (300MHz)， δ ： 3.85 (s, 3H, H-9) , 3.94 (s, 3H, H - 10) , 6.83 (dd, J=9.5Hz, J=2.2Hz, 1H, H-5), 6.84 (s, 1H， H-3) , 7.17 (d, J=2.2Hz, 1H, H - 7)， 7.55 (d, J=9.5Hz, 1H, H-4), 9.02 (s, 1H, H-l).

¹³C 匪 R (75MHz) , δ ： 51.83(C-9), 55.45 (C-10), 93.71 (C-7) , 109.18(C-3), 112.34(C-5), 121.81 (C-3'), 123.38 (C-4) , 125.99 (C-2), 138.03 (C-7'), 158.90 (C-6) , 162.50 (C-8).

(2 _ 4) 7—メトキシー 1 H—ィンドール— 2—カルボン酸メチルエステル（3 d) の製造：

(2-1) と同様にして、標記化合物（3 d) を得た（収率 27%)。

TLC ： (hexane-CH₂Cl₂ ： 5-5) Rf=0.30

Ή NMR (300MHz), δ ： 3.95 (s, 3H， H-9), 3.98 (s, 3H, H-10), 6.74 (d, J=7.9Hz, 1H, H-6), 7.08 (t, J=7.9Hz, 1H, H-5), 7.2 Us, 1H, H-3), 7.29 (d, J=7.9Hz, 1H, H-4), 9.09 (s, 1H， H-l).

¹³C 丽 R (75MHz)， δ ： 52.05 (C-9) , 55.50 (C-10), 104.24 (C-6) , 109.05 (C-3), 114.89(C-5), 121.31 (C-4), 126.93 (C-7'), 128.23 (C-3'), 128.71 (C-2) , 146.58 (C-7) , 162.32 (C-8).

(3— 1) 4—メトキシー 1 H—インドールー 2 _カルボン酸（4a) の製造：

(2- 1) で得られたカルボン酸エステル（3 a) (4g, 19.49mmol, led)を、水酸化ナトリウム水溶液（2M， 98mL, 0.20匪 ol, lOeQ)に加えた。この懸濁液を、反応混合物が均一になるまで、攪拌し加熱した後、 30分間加熱還流した。混合液を酸性にし、生成した沈殿を酢酸ェチル（lOOmL)で 3回抽出した。抽出液をあわせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物（4 a) を白色固体として得た（3.71g, 収率 99%)。

Ή NMR (300MHz), δ 3.91 (s, 3H, H - 9)， 6.55 (d, J=7.9Hz, 1H, H-5) , 7.06 (d, J=7.9Hz, 1H, H-7), 7.09 (s, 1H, H-3) , 7.19 (t, J=7.9Hz, 1H， H-6) , 11.79 (s, 1H, H— 1), 12.87 (s, 1H, H-8) .

¹³C NMR (75MHz), δ ： 55.40 (C-9) , 99.67 (05)， 104.87, 105.83 (C-3, 7), 118.38(C-3'), 125.76 (C-6), 127.42 (C-2) , 138.92 (C-7'), 154.09 (C-4), 162.97 (C-8) .

(3 -2) 5—メトキシ— 1 H—インドール— 2—力ルボン酸（4 b) の製造： (3 - 1) と同様にして、標記化合物（4 b) を得た（収率 99%)。

Ή NMR (300MHz) , δ ： 3.79 (s, 3H, H-9), 6.93 (dd, J=8.9Hz, J=2.2Hz, 1H, H-6), 7.03 (s, 1H, H-3), 7.13 (d, J=2.2Hz, 1H, H - 4) , 7.36 (d, J=8.9Hz, 1H, H-7), 11.64 (s, 1H, H-8), 12.86 (s, 1H, H-l).

^,3C NMR (75MHz), δ ： 55.12 (C-9), 101.89(C-4), 106.84 (C-3) , 113.26(C-6), 115.70(C-7), 127.06 (C-2), 128.52 (C-3'), 132.48 (C-7'), 153.73 (C-4), 162.65 (C-8) .

(3 - 3) 6—メトキシ— 1 H—インド一ル— 2—カルボン酸（4 c) の製造： - (3 - 1) と同様にして、標記化合物（4 c) を得た（収率 99%)。

]H NMR (300MHz), δ ： 3.81 (s, 3H, H-9), 6.75 (dd, J=8.8Hz, J=l.9Hz, 1H, H-5), 6.90 (s, 1H, H-3), 7.05 (d, J=l.9Hz, 1H, H-7), 7.55 (d, J=8.8Hz, 1H, H- 4)， 11.58 (s, 1H, H-l), 12.73(s, 1H, H-8).

¹³C NMR (75MHz), δ ： 55.00 (C-9) , 93.85 (C-7), 107.70 (C-3), 111.48 (C-5) , 121.10 (C-3'), 122.68 (C-4), 127.09 (C-2) , 138.22 (C-7'), 157.60 (C-6) , 162.62 (C-8) .

(3 -4) 7—メトキシ— 1H_インドール _ 2 _カルボン酸（4 d) の製造： (3 - 1) と同様にして、標記化合物（4 d) を得た（収率 96%)。 Ή NMR (300MHz) , δ ： 3.94 (s, 3H, H - 9) , 6.80 (d， J=7.8Hz, 1H, H-6)， 7.02 (d， J=7.8Hz, 1H, H-5), 7.11 (s, 1H, H-3) , 7.25 (d, J=7.8Hz, 1H, H— 3)， 11.65 (s, 1H, H - 8)， 12.82 (s, 1H, H-l).

¹³C NMR (75MHz), δ ： 56.24 (C-9) , 105.02(C-6), 109.09 (C-3), 115.12(C-5), 121.55(C-4), 129.06, 129.24, 129.53 (C-2, 3', 7'), 147.65 (C-7) , 163.46 (C-8) . (4— 1) 4—メトキシ— iH—インドール（5 a) の製造：

(3— 1)で得られたカルボン酸（4 a) (3.65g, 19.09匪 ol, leu)、銅粉（849mg, 13.36mmol, 0.7eQ)及び新たに蒸留したキノリン（50mL)を、 2時間還流した。次に、この混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を氷に注ぎ、溶液を濃塩酸で pH4にし、酢酸ェチル（lOOmL)で 3回抽出した。抽出液をあわせ、 2 M塩酸 (lOOmL)で 3回、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、へキサン一酢酸ェチル (85- 15)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ一で処理し、標記化合物 (5 a) を白色固体として得た（2.64g，収率 94%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.4

'Η匪 R (300MHz) , δ ： 3.99 (s, 3H, H-8) , 6.57 (d, J=7.9Hz, 1H, H-5), 6.70 (t, J=2.5Hz, IH, H-3), 7.03 (t, J=7.9Hz, 1H， H-7) , 7.10 (t, J=2.5Hz, IH, H-2) , 7.16 (t, 1=1.9Hz, IH, H-6), 8.13 (s, IH, H-l).

¹³C丽 R (75MHz)， <5 ： 53.34 (C-8) , 99.59, 99.79 (C-3, 5), 104.52 (C-7), 118.56 (C— 3'), 122.73, 122.78 (C-2, 6), 137.25 (C-7' ) , 153.39 (C - 4).

(4-2) 5—メトキシー IH—インド一ル（5 b) の製造： (4- 1) と同様にして、標記化合物（5 b) を得た（収率 77%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.39

'Η丽 R (300MHz) , δ ： 3.87 (s, 3H, H - 8) , 6.50 (t, J=2, 8Hz， 1H, H-3) , 6.89 (dd, J=8.8Hz, J=2.4Hz, 1H， H-6) , 7.13 (d, J=2.4Hz, 1H, H - 4)， 7.19 (t, J=2.8Hz, 1H, H-2), 7.28 (d, J=8.8Hz, 1H, H-7) , 8.06 (s, 1H, H-l).

¹³C NMR (75MHz) , δ ： 55.86 (C-8), 102.34, 102.37 (C-3, 6), 111.70(C-4), 112.35 (C-7) , 124.87 (C-2), 130.12 (C— 3' )， 130.97 (C - 7' )， 154.20 (C-5).

(4-3) 6—メトキシ— 1 H—インドール（5 c) の製造：

(4- 1) と同様にして、標記化合物（5 c) を得た（収率 87%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.38

¾ NMR (300MHz), δ ： 3.87 (s, 3H， H-8), 6.52 (d, J=2.6Hz, 1H, H-3), 6.85 (m, 2H, H-5, 7), 7.08 (t, J=2.6Hz, 1H， H-2), 7.55 (d, J=9.1Hz, 1H, H - 4)， 7.99 (s, 1H, H-l).

¹³C NMR (75MHz)， δ ： 55.68 (C-8), 94.57 (C-7), 102.39 (C-3), 109.91 (C-5) ,

121.26(C-4), 122.15(C-3'), 123.09 (C-2) , 136.55 (C-7'), 156.40 (C-6) .

(4-4) 7—メトキシ— 1H—インドール（5 d) の製造：

(4- 1) と同様にして、標記化合物（5 d) を得た（収率 66%)。

TLC ： Oiexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.45

丽 R (300MHz) , δ ： 3.98 (s, 3H， H-8), 6.56 (t, J=2.7Hz, 1H， H-3), 6.67 (d, J=7.7Hz, 1H, H-6), 7.06 (t, J=7.7Hz, 1H, H-5), 7.19 (t, J=2.7Hz, 1H, H-2), 7.29 (d, J=7.7Hz, 1H, H-4) , 8.39 (s, 1H, H-l).

^,3C NMR (75MHz), <5 ： 57.63 (C-8), 104.04 (C-6) , 105.2KC-3), 115.76 (C-5),

122.47 (C-4), 125.98 (C-2), 128.79 (C-3'), 131.52 (C-7'), 148.52 (C-7).

(5 - 1 ) 4—メトキシ— 1 H—インドールー 3—カルバルデヒド (6 a) の製造：

0°Cにおいて、（4— 1)で得られたインドール（5 a) (1.7g, 11.55匪 ol， led)、及び N， N—ジメチルホルムアミド（4.5mL, 57.76mmol, 5eQ)の混合物を攪拌し、ここにピロリン酸ナトリウム（1.9mL， 13.86mmol, 1.2eQ)を滴下して加えた。得られた溶液を、 0 で0. 5時間、次いで 40°Cで 1時間攪拌した。氷、次いで水酸化ナトリウム水溶液（2M)を加え、混合物を還流下に加熱した。溶液を冷却し、酢酸ェチル（50mL)で 3回抽出した。抽出液をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、へキサン一酢酸ェチル（60-40)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで処理し、標記化合物（6 a) を白色固体として得た（1.72g，収率 85%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 6-4) Rf=0.24

'Η NMR (300MHz) , δ ： 4.00 (s， 3H, H- 9)， 6.72 (d, J=8.1Hz, 1H, H - 5) , 7.09 (d, J=8.1Hz, 1H， H-7), 7.21 (t, J=8.1Hz, 1H, H - 6) , 7.92 (d, J=3.1Hz, 1H, H-2) , 9.36 (s, 1H, H-l), 10.50 (s, 1H, H-8) .

^,3C NMR (75MHz)， δ ： 55.24 (C-9) , 102.18(C-5), 105.74 (C-7) , 115.49(C-3), 118.03 (C-3'), 123.46 (C-6) , 129.53 (C-2), 137.82 (C-7'), 153.75 (C-4) , 186.24 (C-8) .

(5- 2) 5—メトキシー 1 H—インド一ルー 3—カルバルデヒド（6 b) の製造：

(5-1) と同様にして、標記化合物（6b) を得た（収率 90%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 5-5) Rf=0.30

NMR (200MHz) , δ ： 3.83 (s， 3Η, Η-9)， 6.92 (dd, J=8.9Hz, J=2.5Hz, 1H, H-6) , 7.44 (d, J=8.9Hz, 1H, H-7), 7.63 (d, J=2.5Hz, 1H, H - 4) , 8.25 (s, 1H, H-2), 9.93(s, 1H, H-8), 12.06(s, 1H, H-l).

^,3C NMR (50MHz)， 6 ： 55.22 (C-9) , 102.46 (C-4) , 113.10, 113.19(C-6, 7),

117.97 (C-3), 124.82 (C-3' ) , 131.73 (C-7' ) , 138.29 (C-2) , 155.57 (C-5) , 184.72 (C-8) .

(5 - 3) 6—メトキシ一 1 H—インド一ルー 3—カルバルデヒド (6 c) の製造：

(5 - 1) と同様にして、標記化合物（6 c) を得た（収率 89%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 6-4) Rf=0.14

Ή NMR (300MHz) , <5 ： 3.82 (s, 3Η, Η- 9)， 6.85 (dd, J=8.6Hz, J=2.2Hz, 1H, H - 5)， 6.99 (d, ]=2.2Hz, 1H， H-7) , 7.98 (d, J=8.6Hz, 1H, H - 4)， 8.05 (s, 1H, H— 2)， 9.89 (s, 1H， H-8), 12.08 (s, 1H， H-l).

¹³C NMR (75MHz), δ ： 55.03 (C-9), 95.24 (C-7) , 111.56 (C-5), 117.94,

118.24 (C-3, 3'), 121.34 (C-4) , 137.00 (C-2), 137.92 (C-7'), 156.66 (C-6), 184.25 (C-8) .

(6 - 1 ) 4—メトキシー 1一 (4—メトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H一^ Γ ンドール一 3 _カルバルデヒド（7 a) の製造：

(5 - 1) で得られた化合物（6 a) (1.68g, 9.59mmol, led)のジクロロメ夕ン（20mL)溶液に、水酸化ナトリウムペレット（574mg， 14.34mmol, 1.5eQ)を加え、この混合物を室温で 30分間攪拌した。次いで、 4ーメトキシベンゼンスルホ二ルクロリド（2.96g， 14.34匪 ol, 1.5eQ)を加え、室温で 12時間攪拌した。次に、塩化アンモニゥム（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で 3回抽出した。抽出液をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、へキサン一酢酸ェチル（70-30)を用いたシリ力ゲルフラッシュクロマトグラフィ一で処理し、標記化合物（7 a) を白色固体として得た（3.15g，収率 97%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 6-4) Rf=0.45

】H丽 R (300MHz), δ ： 3.84 (s, 3H, H- 9)， 3.95 (s, 3H, H - 10), 6.99 (d, J=8.2Hz, 1H, H-5), 7.15 (d, J=9.0Hz, 2H, H-3", 5"), 7.41 (t, J=8.2Hz, 1H, H-6) , 7.61 (d, J=8.2Hz, 1H, H-7), 8.12 (d, J=9.0Hz， 2H, H-2", 6"), 8.40 (s, 1H, H-2) , 10.40 (s, 1H, H-8).

¹³C NMR (75MHz), δ ： 55.71, 55, 90 (C-9, 10), 105.47, 105.97 (C-5, 7), 115.21 (C-3", 5"), 116.43 (C-3'), 121.43 (C-3) , 126.82 (C-6), 127.20 (C-7'), 129.14(C-2), 129.86 (C-2", 6"), 135.28 (C-1"), 153.88 (C-4) , 164.32 (C-4"), 186.98(C-8).

(6- 2) 5—メトキシー 1— (4—メトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H—ィンドール— 3—カルバルデヒド（7 b) の製造：

(6- 1) と同様にして、標記化合物（7 b) を得た（収率 95%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 5-5) Rf=0.57

Ή NMR (300MHz), δ ： 3.81 (s, 3H, H - 9) , 3.84 (s, 3H, H-10), 6.93 (d, J=8.9Hz, 2H, H-3", 5"), 6.99 (dd, J=9.1Hz, J=2.5Hz, 1H, H-6), 7.71(d, J=2.5Hz, 1H, H- 4) , 7.81 (d, J=9.1Hz, 1H, H-7), 7.88 (d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6"), 8.17 (s, 1H, H-2), 10.05 (s, 1H, H-8).

¹³C NMR (75MHz) , <5 ： 55.82 (C-9, 10), 104.12 (C-4), 114.14 (C-6) , 114.94 (C-3", 5"), 116.16(C-7), 122.21 (C-3), 127.40 (C-3'), 128.70(C-7'), 129.57 (C-2", 6"), 135.23 (C-1"), 136.69 (C-2) , 157.80 (C-5), 164.51 (C-4"), 185.51 (C-8) . (6 - 3) 6—メトキシー 1一 (4ーメトキシベンゼンスルホニル) — 1 H—ィンドール— 3—カルバルデヒド（7 c) の製造：

(6— 1) と同様にして、標記化合物（7 c) を得た（収率 97%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 6-4) Rf=0.39

¾丽 R (300MHz) , δ ： 3.85 (s, 3H, H-9) , 3.99 (s, 3Η, Η-10), 7.07 (dd,

J=2.2Hz, 1H, H-5), 7. 18 (d, J=8.9Hz, 2H, H-3", 5"), 7.44 (d, J=2.2Hz, 1H, H-7) , 8. OKd, J=8.8Hz, 1H, H-4) , 8. 10 (d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6"), 8.77 (s, 1H， H-2) , 10.05 (s, 1H, H-8).

¹³C 靈 (75MHz)， δ ： 55.55, 55.88 (C-9, 10), 97.23 (C-7) , 113.53 (C-5) , 115.32 (C-3", 5"), 119. 12 (C-3'), 121.48 (C-3) , 122.41 (C-4) , 127.23 (C-7'), 129.69 (C-2", 6"), 135.42 (C-l"), 137.32 (C-2), 158.21 (C-6) , 164.30 (C-4"), 186.53 (C-8).

(7 - 1 ) 3 - ( 1 0—ベンジルォキシ— 1—デセニル) 一 4—メ卜キシ一 1一 (4ーメトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H—インド一ル（8 a、 n = 1 0 ) の製造：

アルゴン雰囲気下、 — 7 8°Cにおいて、 9一べンジルォキシノニル卜リフエ二ルホスフォニゥムブロミド（600mg, 1.04腿 ol, 1.2ed)の T H F (12mL)溶液に、 nBuLiのへキサン溶液（1.5M, 0.7mL, 1.04mmol， 1.2ea)を滴下して加えた。室温で 15分間攪拌した後、 0°Cにおいて、 tert—ブトキシカリウム（117mg， 1.04mmol, 1.2eQ)を加え、この溶液を 0°Cで 15分間攪拌した。次に、 _78°Cに冷却し、 (6-1) で得られたアルデヒド (7 a) (300mg, 0.87mmol, lea)の TH F (7mL) 溶液をゆっくり加えた。溶液を _78°Cで 1時間、次いで、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。混合液を塩化アンモニゥム飽和溶液（50mL)に注ぎ、ェチルエーテル（50mL) で 3回抽出した。有機相をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、へキサン一酢酸ェチル（90 - 10)〜（85-15)で溶出するシリ力ゲルで処理し、標記化合物（8 a、 n= 10)を白色固体として得た（362mg，収率 74%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.40

Ή丽 R (300MHz), δ ： 1.33 (s br, 8H， H-12 to 15)， 1.47 (m, 2H, H - 16), 1.62 (m, 2H， H-ll), 2.32 (Q, J=6.9HZ, 2H, H-10), 3.47 (t, J=6.9Hz, 2H, H-17), 3.77 (s, 3H, H-19), 3.86 (s, 3H, H-20), 4.51 (s, 2H, H-18), 5.70 (dt, J=10.6Hz, J=6.9Hz, 1H, H-9), 6.63 (d, J=7.8Hz, 1H， H - 5)， 6.80 (d, J=10.6Hz, 1H, H-8) , 6.86 (d, J=8.9Hz, 2H, H-3" , 5" ) , 7.16-7.37 (m, 6H, H - 7， H-2' ' ' to 6"'), 7.38 (s, 1H, H - 2), 7.58 (t, J=7.8Hz, 1H, H-6) , 7.80 (d, J=8.9Hz, 2H, H-2" , 6" ) .

1³C NMR (75MHz)， δ ： 26· 16 (C— 10), 29.18—29.76 (C— 11 to 16), 55.36, 55.58 (C— 19， 20), 70.49 (C-17), 72.84 (C-18), 103.87, 104.05 (C-3, 5), 106.57 (C-7) , 114.36 (C-3", 5"), 119.47 (C-3'), 120.53 (C-2), 122.46 (C-6) , 125.58 (C-8) , 127.43 (C-4'"), 127.60 (C-2" ' , 6" ' ) , 128.31 (C-2", 6"), 129.01 (C-3'", 5"'), 131.69(C-1"), 132.7KC-9), 136.56 (C-7' ) , 138.71 (C-l" ' ) , 154.87 (C-4), 163.65 (C-4").

(7-2) 3 - ( 10—ベンジルォキシ— 1—デセニル) 一 5—メトキシー 1一 (4ーメトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H Γンドール (8 b、 n= 10 ) の製造：

(7-1) と同様にして、標記化合物（8 b、 n= 10) を白色固体として得た（収率 65%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) f=0.49

¾醒 R (200MHz) , δ ： 1.31 (s br, 8H, H-12 to 15), 1.48 (m, 2H, H-16), 1.61 (i, 2H, H-ll), 2.30 (Q, J=6.9HZ, 2H, H-10), 3.46 (t, J=6.4Hz, 2H, H - 17), 3.77 (s, 3H, H-19), 3.82 (s, 3H, H-20) , 4.50 (s, 2H, H - 18)， 5.80 (dt, J=ll.3Hz, J=6.9Hz, 1H, H-9), 6.34 (d, J=ll.3Hz, 1H, H-8) , 6.85 (d, J=8.9Hz, 2H, H-3", 5"), 6.89-6.94 (m, 2H, H-4, 6) , 7.33 (m, 5H, H - 2' ' ' to 6"'), 7.45 (s, 1H, H - 2)， 7.78 (d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6"), 7.87 (d, J=9.6Hz, 1H, H-7) .

1³C NMR (50MHz), δ ： 26.24 (C-10), 29.52-29.82 (C-11 to 16), 55.71 (C-19, 20), 70.56 (C-17)， 72.92 (C-18) , 102.03 (C-4)， 113.91 (C-6)， 114.43 (C-3" , 5"), 114.60(C-3), 117.55(C-7), 119.42 (C-3'), 124.33 (C-2), 127.5KC-8), 127.68 (C— 2 '， 6'''), 128.39 (C-3'", 5"'), 128.99(C-2", 6"), 129.23 (C-4' "),

129.60 (C-7') 131.86(C-1"), 134.85(C-9), 138.53 (C-1"'), 156.35 (C-5) , 163.73 (C-4").

(7— 3) 3 ( 1 O一ベンジルォキシー 1—デセニル）一 6—メトキシ一 1一 (4ーメおニル）一 1 H—インドール (8 c, n= 10) の製造：

(7 - 1) と同様にして、標記化合物（8 c、 n= 1 0) を白色固体として得た（収率 91%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.32

Ή麗 R (300MHz) , δ ： 1.31 (s br, 8H, H-12 to 15), 1.48 (m, 2H, H-16), 1.61 (m, 2H, H-ll), 2.30 (Q, J=6.7HZ, 2H, H-10), 3.46 (t， J=6.6Hz, 2H, H-17), 3.78 (s, 3H, H-19), 3.88 (s, 3H, H-20) , 4.50 (s, 2H, H - 18), 5.79 (dt, J=ll.5Hz, J=6.7Hz, 1H, H-9), 6.35 (d, J=ll.5Hz, 1H, H-8), 6.87 (d, J=8.9Hz, 2H, H-3", 5"), 6.88 (m, 1H, H-5), 7.33 (m, 6H, H-4, H-2' ' ' to 6"'), 7.39 (s, 1H, H-2), 7.52 (d, J=2.0Hz, IE H-7), 7.80 (d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6"). ³C NMR (75MHz)， δ : 26.15 (C— 10) , 29.31— 29· 75 (C - 11 to 16), 55.59, 55.79 (C-19, 20), 70.48 (C- 17), 72.84 (C - 18), 97.92 (C-7), 112.25(C-5), 114.39 (C-3" , 5" ) , 117.54(C-4), 119.23 (C-3) , 120.02 (C-2) , 122.16(C-8), 124.73 (C-3'), 127.43-128.92 (C-2", 6", C-2'" to 6"'), 129.64 (C-1"), 134.73 (C-9), 135.60 (C-7'), 138.71 (C-l'"), 158.09 (C-5) , 163.70 (C-4").

(7 -4)

(7 - 1) と同様にして、以下の化合物を製造した。収率は、表 1に示すとおりである。

3― ( 1 2—ベンジルォキシ— 1―ドデセニル) — 4—メトキシ— 1一（4—メトキシベンゼンスルホニル) - 1 H—インドール (8 a、 n= 1 2)、

3一 (1 4 _ベンジルォキシ— 1—テトラデセニル) — 4—メトキシー 1— (4 ーメトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H—ィンドール（8 a、 n= 1 4)、

3 - ( 1 6—ベンジルォキシ— 1—へキサデセニル) 一 4ーメトキシ— 1一 (4

—メトキシベンゼンスルホニル) — 1 H—インド一ル（8 a、 n= 1 6)、

3 - ( 1 8—ベンジルォキシ— 1—ォク夕デセニル) — 4—メトキシ— 1— (4 ーメトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H—インドール（8 a、 n = 1 8)、

3 - ( 1 2—ベンジルォキシー 1―ドデセニル) _ 5—メトキシ一 1一 (4ーメトキシベンゼンスルホニル) — 1H—インドール (8 b、 n= 1 2)、

3 - ( 1 4一ベンジルォキシー 1ーテトラデセニル) — 5—メトキシ _ 1 _ (4 一メトキシベンゼンスルホニル) — 1 H—インド一ル（8 b、 n= 1 4)、

3一 ( 1 6一ベンジルォキシー 1一へキサデセニル) _ 5—メトキシ— 1— (4 ーメトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H—インドール（8 b、 n= 1 6)、

3 - ( 1 8一ベンジルォキシー 1一才クタデセニル) — 5—メトキシー 1一 (4 ーメトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H—ィンドール（8 b、 n= 1 8)、

3 - ( 1 2—ベンジルォキシ— 1一ドデセニル) 一 6—メトキシ一 1一 (4—メトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H—インドール（8 c、 n= 1 2)

(8 - 1 ) 10— [4—メトキシー 1一（4ーメトキシベンゼンスルホニル) ― H—インドール— 3—ィル]—デカン一 1一オール（9 a、 n= 10) の製造

(7— 1) で得られたアルケン（8 a、 n= 10 ) (350mg, 0.62匪 ol， led)のエタノール（6mL)溶液に、 P d— C (5%, 35mg, 10mol%)を加えた。混合液を水素 1 気圧下、室温で 4時間攪拌した。次に、混合物をセライトで濾過した後、濃縮した。残渣を、へキサン一酢酸ェチル（70- 30)を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理し、標記化合物（9 a、 n= 10) を白色固体として得た (277mg, 収率 93%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.13

¾丽 R (300MHz), (5 ： 1.27 (s br, 12H, H - 10 to 15)， 1.59 (m, 4H, H-9, 16), 2.76 (t, J=7.3Hz, 2H, H-8), 3.64 (t, J=6.2Hz, 2H, H - 17), 3.78 (s, 3H, H - 18), 3.85 (s, 3H, H - 19)， 6.61 (d, J=8.2Hz, 1H, H-5) , 6.85 (d, J=8.9Hz, 2H, H-3" , 5" ) , 7.15 (s, 1H, H-2), 7.18 (t, J=8.2Hz, 1H, H - 6) , 7.56 (d, J=8.2Hz, 1H, H-7) , 7.77 (d, J=8.9Hz, 2H, H-2" , 6" ) .

¹³C NMR (75MHz), δ ： 25.72 (C-15), 26.85 (C-9), 29.34-29.80 (C-8, 10 to 14), 32.79 (C-16), 55.18, 55.55 (C— 18, 19)， 63.09 (C— 17), 103.55 (C-5), 106.62 (C-7), 114.25 (C-3", 5"), 120.59(C-3), 121.24 (C-6) , 124.10(C-3'), 125.27 (C-2) , 128.93 (C-2", 6"), 129.83 (C-l"), 136.95 (C-7'), 154.62 (C-4) , 163.50 (C-4"). (8 - 2) 1 0— [5—メトキシ— 1一（4—メトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H—インド一ルー 3—ィル]—デカン一 1—オール（9 b、 n= 10) の製造：

(8 - 1) と同様にして、標記化合物（9 b、 n= 1 0) を白色固体として得た（収率 84%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.21

¾ NMR (200MHz) , δ ： 1.29 (s br, 12H, H-10 to 15), 1.60 (m, 4H， H-9, 16), 2.58 (t, J=7.4Hz, 2H, H-8), 3.64 (t, J=6.4Hz, 2H, H - 17)， 3.77 (s, 3H, H-18), 3.82 (s, 3H, H-19), 6.83 (d， J=8.9Hz, 2H, H-3" , 5"), 6.88-6.93 (m, 2H, H-4, 6), 7.24 (s, 1H, H-2), 7.86 (d, J=9.6Hz, 1H, H-7), 7.75 (d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6").

1³C NMR (50MHz) , δ ： 24.92 (C - 15), 25.79 (C-9), 28.71 (C-8), 29.42 - 29.59 (C - 10 to 14), 32.85 (C-16), 55.63, 55.76 (C-18, 19), 63.10 (C - 17)， 102.31 (C-4), 113.20 (C-6) , 114.31 (C-3" , 5"), 114.74 (C-7)， 123.56 (C-2) , 123.95 (C-3) , 128.92 (C-2", 6"), 129.87 (C-7'), 130.19 (C-3'), 132.35 (C-l"), 156.31 (C-5) , 163.58 (C-4").

(8 - 3) 10— [6—メトキシー 1― (4ーメトキシベンゼンスルホニル） - 1 H—インドール一 3—ィル]—デカン一 1一オール（9 c、 n= 1 0) の製造：

(8 - 1 ) と同様にして、標記化合物（9 c、 n= 1 0) を白色固体として得た（収率 80%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.21

'HNMR (300MHz), δ ： 1.28 (s br, 12H, H - 10 to 15), 1.58 (m, 4H, H-9, 16), 2.58 (t, J=7.3Hz, 2H, H-8), 3.63 (t, J=6.6Hz, 2H, H-17), 3.78 (s, 3H, H-18), 3.87 (s, 3H, H-19), 6.85 (d, J=8.9Hz, 2H, H-3", 5"), 6.86 (m, 1H, H-5) , 7. 17 (s, 1H, H-2) , 7.32 (d, J=8.6Hz, 1H, H— 4)， 7.52 (d, 1=2.2Hz, 1H, H - 7)， 7.77 (d, J=8.9Hz, 2H, H-2" , 6" ) .

¹³C NMR (75MHz), δ ： 24.89 (C-15), 25.70 (C-9), 28.81 (C-8) , 29.34-29.52 (C-10 to 14), 32.77 (C - 16)， 55.56, 55.78 (C-18, 19), 63.03 (C— 17)， 98.22 (C-7), 111.88 (C-5) , 114.28(C-3", 5"), 119.94 (C-4) , 121.29 (C-2), 123.60 (C-3) , 125.09 (C一 3'), 128.85 (C-2", 6"), 129.84(C-1"), 136.39 (C-7'), 157.87 (C-6) , 163.53 (C-4" ) .

(8 - 4)

(8 - 1 ) と同様にして、以下の化合物を製造した。収率は、表 2に示すとおりである。

1 2 _ [4—メトキシー 1一（4—メトキシベンゼンスルホニル) - 1 H f ンド一ルー 3一^ fル]—ドデカン— 1—オール (9 a、 n = 1 2)、

1 4 - [4—メトキシー 1一（4 _メトキシベンゼンスルホニル) - 1 H—インド一ルー 3—ィル]—テトラデカン— 1—オール（9 a、 n = 1 4)、

1 6 _ [4—メトキシー 1一（4 _メトキシベンゼンスルホニル)― 1 H—インド —ルー 3—ィル]一へキサデカン— 1—オール (9 a、 n= 1 6)、

1 8— [4—メトキシー 1— (4—メトキシベンゼンスルホニル) - 1 H—ィンド一ルー 3—ィル]一才クタデカン— 1一オール (9 a、 n= 1 8)、

1 2 _ [5—メトキシー 1一（4ーメトキシべンゼンスルホニル) - 1 H—ィンドール一 3 rル]一ドデカン一 1一オール (9 b、 n= 12)、

14— [5 -メトキシ— 1一（4 _メトキシベンゼンスルホニル) H—ィンドール _ 3—ィル]ーテトラデカン _ 1—オール (9 b、 n= 14)、

16 _ [5—メトキシー 1— (4—メトキシベンゼンスルホニル) 一 1 H—インドール— 3—ィル]一へキサデカン一 1一オール（9 b、 n= 16)、

1 8— [5—メトキシー 1— (4ーメトキシベンゼンスルホニル)一 1 H—インド一ルー 3—ィル]—ォク夕デカン一 1一オール (9 b、 n = 1 8)、

12 _ [6—メトキシ— 1— (4ーメトキシベンゼンスルホニル) 1 H—インドール一 3一ィル]一ドデカン一 1—オール (9 c、 n= 12) 表 2

(9 - 1 ) 1 0- ( 5—メトキシ— 1 H_インドール— 3—ィル）一デカン一 1 -オール（1一 1 a、 n= 10) の製造：

(1-1 a, n=10) アルゴン雰囲気下、 Otにおいて、（8— 2) で得られたインド一ル（9 b、 n = 10 ) (288mg, 0.61匪 ol, led)の乾燥メタノール（lOmL)溶液に、リン酸水素二ナトリウム（173mg, 1.22匪 ol， 2ea)及びナトリウム ·アマルガム（6%, 5g)を加えた。混合物を室温で 12時間攪拌した後、塩化アンモニゥム（50mL)飽和溶液で急冷し、ェチルエーテル（50mL)で 3回抽出した。抽出液をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、へキサン一酢酸ェチル（80-20) 〜（75- 25)で溶出するシリカゲルで処理し、標記化合物（1一 1 a、 n= l 0) を白色結晶として得た（155mg, 収率 84%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 6-4) Rf=0.38

^!H NMR (200MHz) , δ ： 1.30 (s br, 12H, H - 10 to 15), 1.57 (m, 2H, H-16), 1.7 Km, 2H, H-9), 2.71 (t, J=7.4Hz, 2H, H— 8)， 3.64 (t, J=6.4Hz, 2H, H - 17), 3.88 (s, 3H, H-18), 6.85(dd, J=8.9Hz, 1=2.2Hz, 1H, H-6) , 6.94 (s, 1H, H-2) , 7.05 (d, J=2.2Hz, 1H, H— 4), 7.24 (d, J=8.9Hz, 1H, H - 7)， 7.86 (s, 1H, H— 1).

1³C NMR (50MHz), δ ： 25.22 (C-15), 25.79 (C-9) , 29.48-29.64 (C-10 to 14), 30.04 (C-8), 32.87 (C— 16)， 56.08 (C - 18), 63· 15 (C— 17), 101.15(C-4), 111.75, 111.92(C-6, 7), 116.95 (C-3) , 121.99 (C-2) , 128.08 (C - 3' )， 131.65 (C-7'), 153.82 (C-5) .

(9 - 2) 1 0— （4—メトキシー 1 H—インドールー 3—ィル) 一デカン— 1 -オール（1一 l b、 n= 10) の製造：

(9- 1) と同様にして、標記化合物（1— 1 b、 n= 10) を白色結晶として得た（収率 85%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 6-4) Rf=0.43

Ή NMR (300MHz) , δ ： 1.31 (s br, 12H, H - 10 to 15), 1.57 (m, 2H, H-16), 1.68 (m, 2H, H-9), 2.87(t, J=7.5Hz, 2H, H - 8)， 3.64 (t, J=6.2Hz, 2H, H - 17), 3.92 (s, 3H, H - 18), 6.48 (d, J=7.8Hz, 1H, H-5) , 6.82 (s, 1H, H-2), 6.94 (d, J=7.8Hz, 1H, H - 7), 7.07 (t, J=7.8Hz, 1H, H-6), 7.88 (s, 1H, H-l). ^,3C NMR (75MHz), δ ： 25.73 (C-15), 26.87 (C-9) , 29.43-29.60 (C-10 to 14), 31.15 (C-8), 32.79 (C-16), 55.08 (C - 18), 63.10 (C- 17)， 99.25 (C-7) , 104.32 (C-5) , 117.46(C-3), 117.84 (C-3' ) , 119.68 (C-6) , 122.52 (C-2), 138.10 (C-7'), 155.02 (C-4).

(9 - 3) 14- (4—メトキシ一 1 H—インドール— 3 _ィル）ーテトラデカン— 1 _オール（l— l b、 n= 14) の製造：

(9 - 1) と同様にして、標記化合物（1一 1 b、 n= 1 ) を白色結晶として得た（収率 99%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.25

¹腿 R (300MHz) , δ ： 1.27 (s br, 12H, H - 10 to 19), 1.57 (m, 2H， H-20) , 1.68 (m, 2H, H-9), 2.86 (t, 1=1.3Hz, 2H, H- 8)， 3.64 (t, J=6.4Hz, 2H， H-21), 3.92 (s, 3H, H - 22), 6.47 (d, J=7.8Hz, 1H, H-5) , 6.82 (s, 1H， H-2), 6.94 (d, J=7.8Hz, 1H, H-7), 7.07 (t, J=7.8Hz, 1H, H-6) , 7.88 (s, 1H, H_l).

¹³C NMR (75MHz), <5 ： 25.72 (C-19), 26.88 (C-9), 29.42-29.69 (C-10 to 18): 31.18 (C-8), 32.80 (C - 20)， 55.07 (C - 22)， 63.10 (C - 21)， 99.23 (C-7) , 104.31 (C-5) , 117.45 (C-3), 117.88 (C-3'), 119.65 (C-6), 122.52 (C-2), 138.08 (C-7'), 155.02 (C-4) .

(9 - 4) 1 0— (6—メトキシ一 1 H—ィンドール— 3—ィル) 一デカン一 1 一ォ一ル（1— l c、 n= 1 0) の製造：

(9 - 1) と同様にして、標記化合物（1 _ 1 c、 n= 1 0) を白色結晶として得た（収率 84%)。

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.14

¾ NMR (300MHz), <5 ： 1.30 (s br, 12H, H-10 to 15), 1.56 (m, 2H, H-16), 1.69 (m, 2H, H-9), 2.71(t, J=7.3Hz, 2H, H-8) , 3.64 (m, 2H, H - 17), 3.85 (s, 3H, H-18),

6.79 (dd， J=8.6Hz, J=2.2Hz, 1H, H-5)， 6.85 (s, 1H, H-2)， 6.87 (m, 1H, H-7)，

7.47 (d, J=8.6Hz, 1H, H-4) , 7.81 (s, 1H, H— 1). ¹³C丽 R (75MHz) , δ： 25.20 (C-15) , 25.71 (C-9) , 29.39-29.57 (C-10 to 14) , 30.14 (C-8) , 32.79(C-16), 55.69 (C— 18), 63.08 (C-17)， 94.62 (C-7), 108.95(C-5), 117.11 (C-3), 119.56, 119.7KC-2, 4), 122.12(C-3'), 137.04 (C-7') , 156.37 (C-6) .

(9 - 5)

(9 - 1) と同様にして、以下に示すインドール誘導体（1一 1) を製造した。いずれの化合物も白色結晶として得られ、収率は表 3に、分析データは表 4〜6 に示すとおりである。

12 - (5—メトキシー 1 H—インドール— 3—ィル） -ドデカン一 1一オール (1 - 1 a, n= 12)、

14 - (5—メトキシー 1 H_インドール一 3—ィル） —テトラデカン一 1—ォ —ル (1 - 1 a、 n = 14)、

16— (5—メトキシ— 1 H—インド一ルー 3—ィル） —へキサデカン— 1—ォール (1— l a、 n= 1 6)、

18一 (5—メトキシ一 1H—インドール一 3—ィル）一才クタデカン一 1ーォ —ル（1一 l a、 n= 1 8)、

12— (4—メトキシ一 1H—インド一ル— 3 fル）一ドデカン— 1—オール (1一 l b、 n= 12)、

16 - (4—メトキシ一 1 H—インドール一 3—ィル) 一へキサデカン— 1—ォール（1— l b、 n= 1 6)、

1 8 - (4ーメトキシ一 1 H—インドール一 3—ィル) 一ォク夕デカン一 1—ォール ( 1一 1 b、 n= 1 8)、

1 2— (6—メトキシ一 1 H—インドール一 3 _ィル) 一ドデカン一 1一オール (1— l c、 n= 12)

14- (6—メトキシ一 1 H—インドールー 3—ィル）一テ卜ラデカン一 1—ォール（1一 l c、 n=14)、 1 6 - (6—メトキシ一 1 H—ィンドール一 3—ィル) — 1ーォール（l— l c、 n= 16)

表 3

WL :0 '62Έ： Ν '66'OL： Η '88· ：0 Puno」

OZ'Z :0 'Z88： ' IQ Oi： H 'S0'8Z :0 ρθΐΒ|ηο|Β0

： (%) sisA|euv

(9 '0Ν Η⁶0) S'SIH (001· ON^0LH^0LO) ε'09Ι· (8S '+ΙΛΙ) 9-gi.fr： (Iョ） Slfll 81·

(セ 6S0Z 3)oiu 62 (W9fr6

)LUU8Z2 (99SS8S 3)oiug22 (£99092 3)LUU, 0S ^XBUJY (θ|μΐ!υο ΘθΕ) ΛΠ

OoS6-f6： d-ui

68 Z :0 'Z9'8： N 'β ΟΙ Ή '9 ΙΙ :〇 puno^

9δ·8 :0 '1·9·ε： Ν '99·(Η： Η 'IVII :0 paiB|no|EO

： (%) S|SA[BUV

(9 'ON H⁶0) '■ (OOl 'OU^0lH⁰ⁱO) S,09l> (SS '+ΙΛΙ) S' 86 (Iョ） SIAI 91-

(681^893)LUU 62： ( 2C8Z

)oiU8Z2 ： (03061/2 3)oiU9SS ： {6^1£Ζ 3)LUU 0S ： ^XBUI乂： (e|! !UOieoB) ΛΠ

0。S6~26： d ui

セ 8·8 :0 ' 1·8'ε Ν '6セ ·01： Η '98-9Ζ :3 puno^

06·8 :0 '06·ε ·Ν ' ε οι. Η 'εβ'θ :0 ^ yeo

： (%) S|SA|BUV

(9 'ON Η⁶〇） e'9 l： (001· 'ON^0LH^0LO) 09l '■ (92 ) 9'692： (Iョ） SW I

(0021793)uuuz62： (0/91^8

)uuu8 S (08SSZ23)LUUSSS (OMSW 3)LUU Z02 ^XBUJY (eiuimoiaoB) ΛΠ

Oo88-Z8： d-ui

Ι·ε·6 :0 '" ： N 'Sに (H： H '£V9l -0 puno^

S9'6 :0 ： N 'εθ'ΟΙ·： H '609 :0 paiB|no|BO

： (o/₀) s|sA|euv

(9 '0Ν^ζΗ⁶0) S'Sセ !■： (001 'ΟΝ⁰¹Η⁰¹0) ε'091·： (82 '+ΙΛΙ)セ SS： (Iョ） SIAI

(928993)UUU86S： (908

)LUU8Z2 (1-969923)oiu9SS (£686223)LUU903 Y (e|!Jl!U0i90B) ΛΠ

0_οε»-28： d-ui

IVOl :0 ' l9 ： N '6 6： H '69"9Ζ :0 Puno

99 I :0 '39 ： N 'S9'6： H ' l-S'9Z :0 psiB|n。|e。

： (o/₀) sjsA|eu

ΌΝ Η⁶Ο) s'stn (oo i Όη^{ον 0ί}ο) ε,09ΐ·： ( '+ΙΑΙ) ,εοε (ιョ) SIAI OL Bl-l

(99179173)LUU 6S (Z69Z9

)LUU8/S (οεθΒΙ-S 3)aiU93S (1-60602 3)aiugoS Y (θ,ο οΒ) 八门

Oo9Z-SZ： d-ui

S jSX|6UV

s拏 600/£00idf/ェ:) d S1?S600l700Z OAV 表 6

R Analysis

m.p 88-89°C

UV (acetonitrile) 206nm(e 189323) 228nm(s 279970) 275nm(e 56545) 292nm(s 57990)

1-1c 6-MeO 10 MS (El) 303.3 (M⁺ 31) 160.3 (C₁₀H₁₀NO, 100) 145.3 (C₉H₇NO 8)

Analysis (%)

calculated C: 75.21 , H: 9.63, N: 4.62, O: 10.55

found C: 75.51, H: 9.80, N: 4.48, O: 10.21

m.p： 95-96°C

UV (acetonitrile) λ 204nm(e 165544) 229nm(e 252631) 276nm(s 39748) 294πητι(ε 44272)

12 MS (El) 331.4 (Μ+, 32) 160.3 (C₁₀H₁₀NO 100) 145.3 (C₉H₇NO, 7)

Analysis (%)

calculated C: 76.09, H: 10.03 N: 4.23, O: 9.65

found C: 76.31, H: 10.16 N: 4.17, O: 9.36 実施例 2

(1) tert—プチルーへキサデカン 5一ィニルォキシ—ジメチルシラン ( 3 a) の製造：

0°Cにおいて、 N, N—ジメチルェタン一 1 2—ジァミンリチウムァセチリド（3. lg 33.2醒 ol, 1.5ed)の DMS O (15mL)溶液に、（14—プロモーテトラデシルォキシ）一tert—ブチル一ジメチルシラン（8.9g 21.4匪 ol le )の DM SO (lOmL)溶液を滴下した。この溶液を室温で 6時間撹拌した後、飽和塩化カリゥム水溶液（lOOmL)に注ぎ、へキサン（lOOmL)で 3回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトダラフィ一（溶離液：へキサン一 CH₂C1₂=80- 20) で処理し、標記化合物を無色液体として得た（6.12g, 収率 81%)。丽： (C₂₂H₄₄0Si) 352.67.

TLC ： (hexane-CH₂Cl₂ ： 9-1) Rf=0.38.

'Η醒 R (300MHz, CDC1₃), δ ： 0.04 (s, 6H, H - 17， 18)， 0.90 (s, 9H, H - 20， 21, 22)， 1.25-1.55 (in, 24H, H-3 to 13), 1.93 (t, J=2.5Hz, 1H, H - 16), 2.15 (td, J=7.0Hz， 1=2.7Hz, 2H, H-14), 3.59 (t, J=6.6Hz, 2H, H-l).

¹³C NMR (75MHz, CDC1₃), δ ： -5.28(C-17, 18), 18.38 (C - 14), 18.41 (C - 19), 25.96 (C-20, 21, 22), 28.48-29.61 (C-3 to 13), 32.86 (C-2), 63.33 (C-1), 67.98 (C-16), 84.80 (C - 15).

(2— 1) (2—ョ一ドー 3—メトキシフエニル）一力ルバミン酸 tert—プチルェステル（16 a) の製造：

一 2 O において、 tert—ブチル（3—メトキシフエニル）一力ルバミン酸（5g， 22.4匪 ol， led)の乾燥ジェチルエーテル（50mL)溶液に、 t- BuLiのペンタン溶液 -(35mL, 49.3匪 ol， 2.2eQ)を加え、 3時間撹拌した。一- 78 において、この混合液にヨウ素（6.83g, 26.9顔 ol, 1.2eQ)のジェチルエーテル（60mL)溶液を加え、全体を室温まで徐々に温め、 20時間撹拌した。 Na₂S₂0₃の飽和水溶液（lOOmL)を加えた後、この混合物をジェチルェ一テル（lOOmL)で 3回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル（溶離液：へキサン一 Ac0Et = 90- 10) で処理し、標記化合物を白色固体として得た

(5.755g, 収率 74%)。

MW ： (C₁₂H₁₆IN0₃) 349.17.

TLC ： (hexane-AcOEt ： 8-2) Rf=0.59. m. p. ： 69-71°C.

Ή NMR (300MHz, CDC"), δ ： 1.53 (s, 9H, H-ll, 12, 13), 3.88 (s, 3H, H— 7)， 6.53 (dd, J=8.4Hz, J=l.3Hz, 1H, H- 6) , 7.04 (s, 1H, H-8) , 7.25 (td, J=8.4Hz, J=0.4Hz, 1H, H-5), 7.73 (dd, J=8.4Hz, J=l.3Hz, 1H, H - 4) .

^I C NMR (75MHz, CDC1₃), 6 ： -28.3(C-11, 12, 13), 56.5(C-7), 80.95 (C-10), 90.10(C-2), 105.40 (C-4), 112.5(C-6), 129.63 (C-5), 13.76(C-1), 153.39(C-3), 158.23 (C-9) .

(2 - 2) (2—ョード— 6—メトキシフエ二ル）一力ルバミン酸 tert—プチルェステル（16 b) の製造：

(2- 1) と同様にして、標記化合物（16 b) を得た（収率 46%)。

(2 - 3) (2—ョードー 4—メトキシフエ二ル) —力ルバミン酸 tert—プチルェステル（16 c) の製造：

(2- 1) と同様にして、標記化合物（16 c) を得た（収率 26%)。

(3 - 1 ) { 2一 [16 - (tert—ブチル—ジメチルシラノキシ） —へキサデカン _ 1ーィニル] 一 4ーメトキシフエ二ル} 一力ルバミン酸 tert—ブチルエステル (1 7 a, n = 14) の製造：

tert—ブチルーへキサデカン一 15—ィニルォキシージメチルシラン（757mg, 2.15腿 ol， 1.5eQ) 、（ 2—ョードー 4ーメトキシフエニル）力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（500mg, 1.43匪 ol， lea), [Pd (PPh₃)₂Cl₂] (45mg, 0.064龍 ol, 0· 05en)、 Cul (12mg, 0.064匪 ol， 0.05eQ)及び Et₃N (5mL)の混合物を 24時間還流した。反応混合物に水（50mL)及び AcOEt (60mL)を加え、セライト (celite)で濾過した。濾液を AcOEt (lOOmL)で 3回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：へキサン一 AcOEt = 98-2) で処理し、標記化合物を淡黄色液体として得た

(754mg, 収率 92%)。

蕭： (C₃₄H₅₉N0₄Si) 573.92.

TLC ： (hexane-AcOEt ： 9-1) Rf=0.49.

¾ NMR (300MHz, CDC1₃), <5 ： 0.04 (s, 6H, H - 30， 31), 0.89 (s, 9H, H- 33, 34, 35)， 1.26-1.70 (m, 24H, H - 17 to 28)， 1.50 (s, 9H, H - 32, 33, 34)， 2.48 (t, J=6.9Hz， 2H, H— 16)， 3.59 (t, J=6.6Hz, 2H, H - 29)， 3.76 (s, 3H, H-7) , 6.81 (m, 2H, H-3, 5) , 7.07 (s, H-8), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H, H-6) .

¹³C麗 R (75MHz, CDC ), <5 ： -5.28 (C-30, 31), 18.35 (C - 32), 19.55 (C— 16)， 25.78 (C-33, 34, 35), 25.96 (C - 27)， 28.34-29.64 (C-17 to C-26), 32.87 (C— 28)， 55.52 (C-7) , 63.32 (C-29) , 76.05 (C - 14)， 80.29 (C— 10)， 97.29 (C- 15)， 115.01 (C-5) , 116.06(C-6), 118.96(C-3), 133.12(C-1), 152.69 (C-4), 154.32 (C-9).

(3- 2)

(3 - 1) と同様にして、以下の化合物を製造した。収率は、表 7に示すとおりである。

{ 2 - [1 8 - (tert—ブチル一ジメチルシラノキシ）一才クタデカン一 1—ィニル] —4—メトキシフエ二ル} 一力ルバミン酸 tert—ブチルエステル (1 7 a, n = 16)、

{ 2一 [16 - (tert—ブチル—ジメチルシラノキシ）一へキサデカン— 1—ィニル] 一 3—メトキシフエ二ル} —カルバミン酸 tert—ブチルエステル（ 1 7 b、 n= 14)、

{ 2一 [1 8 - (tert—プチルージメチルシラノキシ) 一ォク夕デカン一 1—ィニル] 一 3—メトキシフエ二ル} 一力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（17 b、 n= 16)、

{2- [1 6- (tert—ブチル- - 1—ィニル] — 6—メトキシフエ二ル} -カルバミン酸 tert—ブチルエステル（ 1 7 c、 n= 14)

{ 2— [1 8- (tert—ブチル- ジメチルシラノキシ）一才クタデカン一 1ーィニル] 一 6—メトキシフエ二ル} -カルバミン酸 tert—ブチルエステル（ 1 7 c、 n= 16) 表 7

(4- 1) 14 - (5—メトキシ一 1H—インドール一 2—ィル）一テトラデカンー 1一オール (1— 2 a、 n= 14) の製造：

TB AFの 1 M THF溶液（5. lmL, 5.11匪 ol, 15eq)及び { 2 - [1 6 - (tert —プチルージメチルシラノキシ）一へキサデシニル] 一 4ーメトキシフエ二ル} 一力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（195mg， 0· 34腿 ol， led)の混合物を、 24 時間還流した。 THFを除去した後、残渣を水 50mLで希釈し、 AcOEt (50niL)で 3回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (溶離液：へキサン _AcOEt =

70-30) で処理し、標記化合物を白色固体として得た（79. lmg，収率 81%)。

丽：（C₂₃H₃₇N0₂) 359.55.

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.3.

m. p. ： 68-69°C.

Ή NM (300MHz, CDC1₃), δ ： 1.26 (s br, 20H, H - 10 to 19), 1.52-1.72 (m, 4H, H-9, 20), 2.72 (t, J=7.4Hz, 2H, H - 8)， 3.64 (t, J=6.6Hz, 2H, H - 21)， 3.84 (s, 3H, H-22) , 6.16 (s, 1H, H-3) , 6.77 (dd, J=8.8Hz, J=2.2Hz, 1H, H-6) , 7.0 (d, J=2.2Hz, 1H, H-4), 7.17 (d, J=8.8Hz, 1H, H-7) , 7.78 (s, 1H， H-l).

1³C丽 R (75MHz, CDC1₃)， δ ： 25.71 (C-19)， 28.35 (C— 8) , 29.22-29.58 (C-9 to 18) , 32.79 (C - 20)， 55.90 (C-22) , 63.08 (C- 21), 99.33 (C - 3)， 101.99(C-6), 110.67 (C-7) , 110.83(C-4), 129.3KC-3'), 130.90 (C-7'), 140.89(C-2), 154.07 (C-5). analysis (%) : C₂₃H₃₇N0₂として、 calculated； C=76.83, H=10.37, N=3.9

found； C=76.99, H=10.51, N=3.82.

MS ： 359.3 (M⁺, 63), 173.9 (C„H₁₃N0, 66), 160.1 (C₁₀H„NO, 100).

UV： (acetonitrile)： λ _Χ： 219nm (ε 25575), 294nm (ε 6951), 306nm (ε 4292). (4-2)

(4-1) と同様にして、以下に示すインドール誘導体（1— 2) を得た。収率は、表 8に示すとおりである。

16― (5—メトキシー 1H—インドールー 2—ィル）一へキサデカン— 1—ォール (1 - 2 a, n = 16 )：

MW ： (C₂₅H₄₁N0₂) 387.60

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.29.

^]H NMR (300MHz, CDC1₃), δ ： 1.26 (s br, 24H, H-10 to 21), 1.52-1.72 (m, 4H, H-9, 22), 2.72 (t, J=7.4Hz, 2H, H-8) , 3.64 (t, J=6.6Hz, 2H, H - 23), 3.84 (s, 3H, H-24) , 6.16 (s, 1H, H-3) , 6.76 (dd, J=8.8Hz, J=2.2Hz, 1H, H - 6)， 7. OKd, J=2.2Hz, 1H, H - 4)， 7.17 (d, J=8.8Hz, 1H, H - 7)， 7.77 (s, 1H, H - 1).

1³C NMR (75MHz, CDC1₃) , <5 ： 25.71 (C-21)， 28.35 (C-8)， 29.22-29.58 (C-9 to 20)， 32.79 (C— 22), 55.90 (C— 24)， 63.08 (C-23) , 99.33 (C-3) , 101.99 (C— 6)， 110.67 (C-7) , 110.83(C-4), 129.31 (C-3'), 130.90 (C-7' ) , 140.89 (C-2), 154.07 (C-5) . analysis (%) : C₂₅H₄₁N0₂として、 calculated； C=77.47, H=10.66, N=3.61

found； C=77.64, H=10.84, N=3.43.

14- (4ーメトキシー 1 H— ^ Tンドール一 2 fル）ーテトラデカン— 1—ォール（1一 2 b、 n= 14) ：

丽：（C₂₃H₃₇N0₂) 359.55

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.37.

Ή NMR (300MHz, CDC"), d ： 1.26 (s br, 2 OH, H-10 to 19), 1.52-1.75 (m, 4H, H-9, 20) , 2.73 (t, 1=1.6Hz, 2H, H— 8)， 3.64 (t, J=6.9Hz, 2H, H-21), 3.95 (s, 3H, H-22), 6.33 (s, 1H, H-3), 6.50 (d, J=7.9Hz, 1H, H-5) , 6.93 (d, J=7.9Hz, 1H, H - 7)， 7.04 (t, J=7.9Hz, 1H, H-6) , 7.91 (s, 1H, H-l).

¹³C丽 R (75MHz, CDC1₃) , δ ： 25.71 (C-19) , 28.18 (C-8) , 29.19-29.59 (C-9 to 18)， 32.79 (C - 20), 55.29 (C - 22), 63.10 (C-21), 96.46 (C-3), 99.58 (C-7), 103.86 — (C - 5), 119.14 (C-3'), 121.59 (C-6) , 137.10 (C-7'), 138.45 (C-2), 152.59 (C-4) . analysis (%) ·· C₂₃H₃₇N0₂として、 calculated； C=76.83, H=10.37, N=3.9

found； C=76.90, H=10.45, N=3.79.

1 6 - (4—メトキシー 1 H—インド一ルー 2—ィル）一へキサデカン一 1—ォ —ル（l— 2 b、 n= 1 6) ：

丽： (C₂₅H₄₁N0₂) 387.60

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.37.

Ή NMR (300MHz, CDC ), δ ： 1. 5 (s br, 24H, H-10 to 21), 1.52-1.73 (m, 4H, H-9, 22), 2.73 (t, 1=1.6Hz, 2H, H-8) , 3.64 (t, J=6.9Hz, 2H, H-23), 3.94 (s, 3H， H - 24), 6.33 (s, 1H, H - 3), 6.50 (d, J=7.9Hz, 1H, H- 5), 6.93 (d, J=7.9Hz， 1H, H-7), 7.03(t, J=7.9Hz, 1H, H - 6) , 7.89 (s, 1H, H - 1).

¹³C NMR (75MHz, CDC1₃) , δ ： 25.72 (C-21) , 28.18 (C-8) , 29.19-29.62 (C-9 to 20) , 32.79 (C— 22)， 55.29 (C-24), 63.10(C-23), 96.47 (C-3), 99.58 (C-7), 103.85

(C-5) , 119.14 (C-3'), 121.59(C-6), 137.11 (C-7' ) , 138.45 (C-2) , 152.59 (C-4). analysis (%) : C₂₅H₄₁N0₂として、 calculated； C=77.47, H=10.66, N=3.61

found； C=77.40, H=10.82, N=3.46.

14一（7—メトキシー 1H—インドールー 2—ィル）一テトラデカン一 1一才ール ( 1一 2 c、 n = 14 ) ：

匿：（C₂₃H₃₇N0₂) 359.55

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.48.

Ή NMR (300MHz, CDC1₃), δ ： 1.26 (s br, 20H, H - 10 to 19), 1.52-1.73 (m, 4H， H-9, 20) , 2.74 (t, J=7.7Hz, 2H, H-8) , 3.64 (t, J=6.6Hz, 2H, H - 21)， 3.95 (s, 3H, H-22) , 6.21 (s, 1H, H-3) , 6.58 (d, J=7.8Hz, 1H, H- 6), 6.98 (t, J=7.8Hz, 1H, H-5), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1H, H - 4) , 8.12 (s, 1H, H-l).

¹³C丽 R (75MHz, CDC1₃)， δ ： 25.72 (C-19)， 28.05 (C-8)， 28.88-29.59 (C-9 to 18)， 32.79 (C - 20), 55.21 (C - 22), 63.09 (C-21), 99.75 (C-3), 101.07(C-6), 112.63 (C一 4)， 119.80 (C-5), 122.58 (C-3'), 130.08 (C-7'), 139.60 (C-2) , 145.50 (C-7). analysis (%) : C₂₃H₃₇N0₂として、 calculated； C=76.83, H=10.37, N=3.9

found； C=75.51, H=10.30, N=3.40.

16— （7—メトキシー 1 H—インドール— 2—ィル） —へキサデカン一 1一才 —ル（1— 2 c、 n= 16) ：

丽： (C₂₅H₄₁N0₂) 387.60

TLC ： (hexane-AcOEt ： 7-3) Rf=0.49.

Ή NMR (300MHz, CDC1₃), δ ： 1.26 (s br, 24H, H-10 to 21), 1.52-1.73 (m, 4H, H-9, 22), 2.74 (t, J=7.7Hz, 2H, H-8), 3.64 (t, J=6.6Hz, 2H, H - 23), 3.95 (s, 3H, H-24) , 6.20 (s, 1H, H-3) , 6.58 (d, J=7.8Hz, 1H, H-6) , 6.98 (t, J=7.8Hz, 1H, H-5), 7.14 (d, 1=1.8Hz, 1H, H— 4)， 8.13 (s, 1H, H-l).

¹³C NMR (75MHz, CDC1₃) , δ ： 25.72 (C-21) , 28.23 (C-8) , 29.27-29.61 (C— 9 to 20)， 32.79 (C— 22), 55.24 (C-24) , 63.09 (C-23) , 99.76 (C-3), 101.04 (C-6) , 112.62 (C-4) , 119.80(C-5), 122.59 (C-3'), 130.06 (C-7'), 139.62 (C-2), 145.52 (C-7). analysis (%) : C₂₅H₄₁N0₂として、 calculated； C=77.47, H=10.66, N=3.61

found； C=77.65, H=10.92, N=3.32. 表 8

試験例 1 『

Weissと Reynolds (1996)の方法に準じて、 E S細胞から神経幹細胞の作成を行つた。すなわち、マウス胎児より線条体を摘出し、 EGF (20ng/mL) を含む培養液中に細胞を分散させ、 5%C〇₂及び 3 7°Cの環境下で 5日間培養を行った。その後、 Dissociation Medium (Sigma社製）中、 400rpmの条件で 5分間遠心を行い、神経幹細胞の塊である Neurospheresを得た。この Neurospheresを培養液中に分散させ、同一条件で培養を行い、セカンダリー Neurospheresを得た。

24穴のプレート内に入れた滅菌カバー ·ガラスをポリオル二チン溶液（30 /mL) で一晩処理した後、リン酸緩衝液で 3回濯ぎ、各カバー ·ガラスに Neurospheresが 20〜 50個になるように植えた。エタノールで 1 0-⁶Mの濃度に調整した被検化合物を適用し、 Neurospheresが十分に分化する期間（通常 24 時間）培養した。被検化合物としては、実施例で得られた各種インドール誘導体を用い、被検化合物を用いないものをコントロールとした。

十分に分化した Neurospheresを 4 %パラ ·ホルムアルデヒドで固定し、リン酸緩衝液で洗浄後、 5分間 0 . 5 % Tr i ton- X100を加え、再びリン酸緩衝液で洗浄を行った。神経細胞を標識するマウス ·モノクロナール抗体の抗 MAP2 (2a+2b) (S igma社）、ォリゴデンドロサイトを標識するマウス ·モノクローナル抗体の抗 04 (Boer ingher社）及びァストロサイトを標識するゥサギ ·ポリクロナール抗体の抗 GFAP (DAK0社）を加え、室温で 1時間あるいは 4 °Cで一晩培養した。抗マウス IgM 抗体及び蛍光指示薬を加え室温で 1時間培養し、リン酸緩衝液で洗浄した後、共焦点顕微鏡上にカバー ·ガラスを設置し、 Neurospheresの分化を観察した。結果を表 9に示す。

表 9

表 9の結果より、本発明のインドール誘導体（1 ) は、神経幹細胞の塊である Neurospheresを神経細胞へと分化誘導する作用を有することが確認された。産業上の利用可能性

本発明のインドール誘導体（1 ) 又はその塩は、神経幹細胞を特異的に神経細胞へと分化誘導する作用を有し、神経細胞の脱落 ·変性による脳機能障害（例えばアルツハイマー痴呆症、パーキンソン病等）や、神経障害（運動麻痺等）の予防 ·治療薬等の医薬、幹細胞分化促進剤などとして有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 次の一般式（1 )

(式中、 R R²、 R³及び R⁴の少なくとも 1つは炭素数 1〜2 0のアルコキシ基を示し、残余は水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、ァセチル基又は水酸基を示す。 X及び Yのいずれか一方は _ (CH₂) _n0H ( nは 0〜3 0の数を示す）を示し、他方は水素原子を示す）

で表わされるィンドール誘導体又はその塩。

2 . 一般式（1 ) において、 R R²、 R³及び R⁴のいずれか 1つが炭素数 1〜 1 0のアルコキシ基で、残余が水素原子、 nが 1 0〜 2 0である請求項 1記載のィンドール誘導体又はその塩。

3 . 請求項 1又は 2記載のィンドール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。

4 . 脳機能障害又は神経障害の予防 ·治療薬である請求項 3記載の医薬。

5 . 請求項 1又は 2記載のィンドール誘導体又はその塩を有効成分とする幹細胞分化促進剤。

6 . 請求項 1又は 2記載のインドール誘導体又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

7 . 請求項 1又は 2記載のィンドール誘導体又はその塩を投与することを特徴とする脳機能障害又は神経障害の処置方法。

8 . 請求項 1又は 2記載のインドール誘導体又はその塩の、医薬を製造するための使用。