KR20050023358A - 인돌 유도체 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

인돌 유도체 및 이를 함유하는 의약 Download PDF

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KR20050023358A KR10-2004-7021693A KR20047021693A KR20050023358A KR 20050023358 A KR20050023358 A KR 20050023358A KR 20047021693 A KR20047021693 A KR 20047021693A KR 20050023358 A KR20050023358 A KR 20050023358A
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Abstract

일반식( 1 )
(식중, R1, R2, R3 및 R4의 적어도 1개는 탄소수 1∼20의 알콕시기를 나타내고, 잔여는 수소원자, 탄소수 1∼6의 알킬기, 아세틸기 또는 히드록시기를 나타낸다. X 및 Y의 어느 하나는 -(CH2)nOH(n는 0∼30의 수를 나타낸다)를 나타내고, 다른 것은 수소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 하는 의약, 줄기세포 분화 촉진제.
본 발명의 인돌 유도체(1)는 신경 줄기 세포를 특이적으로 신경세포로 분화 유도하는 작용을 가지며, 신경세포의 탈락·변성에 의한 뇌기능 장해나, 신경장애의 예방·치료약 등의 의약으로서 유용하다.

Description

인돌 유도체 및 이를 함유하는 의약 {INDOLE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 우수한 신경세포 분화 유도작용을 가지며, 뇌세포를 포함한 전체 신경세포의 탈락 또는 상해에 의해 일으켜지는 뇌기능장해 및 신경장애 등의 예방, 치료약으로서 유용한 인돌 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
알츠하이머 치매증, 파킨슨 병은 신경세포의 변성 탈락에 의한 뇌기능 장해이다. 알츠하이머 치매증에 대해서는 안티콜린·에스테라제나 무스칼린 수용체 작동약을 이용한 치료가 행해지고 있다. 또한, 파킨슨병에 대해서는 도파민의 투여 또는 도파민형 작동약의 투여가 행해지고 있다. 그러나, 이들 약제에 의한 치료는 대증요법이며, 일시적으로 증상은 개선되지만, 병태의 진행을 멈추거나 늦추는 것은 아니다.
운동마비는 운동 중추로부터 근육에 이를 때까지의 운동신경의 장해에 의해 수의 운동(voluntary movement)이 될 수 없는 질환이다. 대뇌로부터 척수전각세포(脊髓前角細胞: anterior horn cell)에 이르는 상위 운동신경의 장해에 의한 것을 중추성 마비라 하고, 척수전각세포로부터 근육에 이르는 하위 신경의 장해에 의한 것을 말초성 마비라고 한다. 운동마비는 부위에 따라, 단마비(일지만의 마비), 편마비(일측상 하지 마비), 대마비(양하지의 마비), 사지마비로 나눌 수 있다. 각각의 증상에 맞는 치료법(리허빌리테이션, 신경 이식)이 시행되고 있지만, 장해가 있는 신경세포를 재생하는 치료약은 없다.
상기 질환의 예방·치료에 대해서, 신경 성장인자(NGF) 또는 뇌유래 신경 영양인자(BDNF) 등의 신경 영양 인자를 이용하는 것도 고려된다. 그러나, 이들 인자는 분자량이 큰 펩티드이기 때문에, 생체내에서 용이하게 분해를 하거나, 또는 혈액 뇌 관문(blood-brain barrier)을 통과할 수 없으므로, 투여방법이 현저히 한정되는 문제가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈액 뇌 관문을 통과할 수 있는 저분자량으로, 탈락·변성한 신경세포를 수복·재생하고, 각종 신경장애를 개선하는 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 이러한 실상을 감안하여 신경 줄기 세포(neural stem cell)를 신경세포로 분화 유도하는 저분자 화합물에 대해서 여러 가지로 탐색한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 인돌 유도체를 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(1)
(식중, R1, R2, R3 및 R4의 적어도 1개는 탄소수 1∼20의 알콕시기를 나타내고, 잔여는 수소원자, 탄소수 1∼6의 알킬기, 아세틸기 또는 히드록시기를 나타낸다. X 및 Y의 어느 한쪽은 -(CH2)nOH(n은 0∼30의 수를 나타낸다)를 나타내고, 다른 쪽은 수소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 하는 의약, 줄기세포 분화 촉진제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 인돌 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 인돌 유도체 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 뇌 장해 또는 신경장애의 처치방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 인돌 유도체 또는 그의 염의, 의약을 제조하기 위한 사용을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명의 인돌 유도체는 상기 일반식(1)로 표시되는 것이다. 식중, R1, R2, R3 및 R4로 표시되는 알콕시기는 탄소수 1∼20, 바람직하기로는 탄소수 1∼15의 것으로, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등을 들 수 있고, 특히 메톡시기가 바람직하다. 또한, 탄소수 1∼6의 알킬기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 부틸기 등을 들 수 있다.
또한, X 또는 Y중, n은 0∼30의 수이고, 특히 1∼20이 바람직하다. 본 발명의 인돌 유도체(1)로서는 R1, R2, R3 및 R4의 어느 하나가 탄소수 1∼10의 알콕시기이며, 잔여가 수소원자, X 또는 Y중의 n이 10∼20의 것이 바람직하다.
본 발명의 인돌 유도체(1)중, X가 -(CH2)nOH이고, Y가 수소원자의 것은 예를 들면, 다음 반응공정에 따라서 제조할 수 있다.
즉, 알콕시벤즈알데히드와 메틸 아지드 아세테이트를 반응시켜 아지드 에스테르(2)를 얻고, 이를 크실렌에 용해하여 환류함으로써 인돌 카르복실산 에스테르(3)로 한 후, 수산화나트륨 수용액에 가하여 환류함으로서 인돌 카르복실산(4)으로 하고, 이어서 동 분말 및 퀴놀린 존재하에 환류하여 알콕시인돌(5)를 얻는다. 이것에 N,N-디메틸포름아미드, 피로인산나트륨을 가하고, 환류하여 알데히드(6)로 하고, 이것과 알콕시벤젠술포닐클로라이드를 반응시킴으로서 알데히드(7)를 얻는다. 다음에, 이것과 벤질옥시알킬트리페닐포스포늄브로마이드를 반응시켜 알켄(8)을 얻고, 이를 수소화함으로서 화합물(9)로 한 후, 탈술포닐화함으로서 인돌 유도체(1-1)를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 인돌 유도체(1)중, X가 수소원자이고, Y가 -(CH2)nOH의 것은 예를 들면, 다음 반응 공정에 따라서 제조할 수 있다.
즉, 브로모-ω-알칸올류(11)의 히드록실기를 실릴기(TBDMSCl)로 보호하고, 다음에 브로모기를 리튬 아세틸리드(lithium acetylide)를 이용해 치환하여 알킨(13)을 얻는다. 한편, 아닐린(14)을 tert-부틸카르바민산으로 보호하고, 이를 요오드화하여 요오드화 방향족 카르바메이트 에스테르(16)를 얻는다. 다음에, 얻어진 요오드화 방향족 카르바민산 에스테르(16)와 알킨(13)을 Pd(PPh3)4, CuI 및 Et3 N를 이용하여 소노가시라 커플링(Sonogashira coupling)반응시킴으로서 방향족 카르바민산 유도체(17)를 얻는다. 다시, 히드록실기의 보호기를 제거하고, 아미노기 부분을 환화시킴으로서 인돌 유도체(1-2)를 얻을 수 있다. 이 반응에 있어서는 15당량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드가 필요하고, 사용되는 아닐린의 반응성에 따라 반응시간(24∼48시간)이 다르다.
전기 각 반응에서 얻어진 중간체 및 목적하는 인돌 유도체(1)는 유기 합성 화학에서 통상 이용되는 정제법, 예를 들면 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 걸어 분리, 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공할 수 있다.
본 발명의 인돌 유도체(1)는 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매 또는 수화물의 형태이어도 좋다. 또한, 이 화합물에는 각종의 이성체가 존재 할 수 있지만, 이들 모든 이성체도 본 발명에 포함된다.
인돌 유도체(1)의 염으로서는 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토류 금속염 등을 들 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 인돌 유도체(1) 또는 그의 염은 신경 줄기 세포를 특이적으로 신경세포로 분화 유도하는 작용을 가지며, 신경세포의 탈락·변성에 의한 뇌기능 장해(예를 들면, 알츠하이머 치매증, 파킨슨병 등)나, 신경장애(운동마비 등)의 예방·치료약 등의 의약 또는 줄기 세포 분화 촉진제로서 유용하다.
본 발명의 의약은 상기 인돌 유도체(1) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 것이며, 저분자이므로 경구투여 또는 비경구투여(근육내, 피하, 정맥내, 좌약 등)의 어느 것으로도 투여할 수 있다.
경구 제제를 조제하는 경우에는 부형제, 한층 더 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 캅셀제, 용액제, 시럽제, 에릭실제, 유성 또는 수성의 현탁액제 등으로 할 수 있다.
부형제로서는 예를 들면, 락토오즈, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있으며, 결합제로서는 예를 들면, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스메틸셀룰로오스, 아라비아 검, 트래거캔스, 젤라틴, 쉘락, 히드록시 프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 스타치. 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 예를 들면, 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 칼슘 시트레이트, 덱스트란, 펙틴 등을 들 수 있고, 활택제로서는 예를 들면, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등을 들 수 있고, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되고 있는 것을 들 수 있으며, 교미교취제로서는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 이용된다. 이들의 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴 피복, 그 외 필요에 따라 적당히 코팅을 할 수 있다.
또한, 비경구투여 제제를 조제하기 위하여는 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 보존제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 따라 제조하면 좋다. 용액을 용기에 수납한 후, 동결건조 등에 의해 고형 제제로 하고, 용시 조제의 제제로 할 수도 있다. 또한, 일투여량을 용기에 수납하여도, 다수의 투여량을 동일한 용기에 수납하여도 좋다.
본 발명 의약의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라서 다르지만, 통상 성인의 경우, 일반식(1)로 표시되는 화합물로서 1일 0.001∼3000mg, 특히 0.01∼1000mg을 1회 또는 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(1-1) 메틸 2-아지드-3-(2-메톡시페닐)-아크릴레이트(2a)의 제조:
나트륨메톡시드(30 %w/w, 22 ㎖, 0.12 mo1, 4 eq)의 메탄올(40 ㎖) 용액을 -10℃로 냉각했다. 여기에, 2-메톡시벤즈알데히드(4g, 29.38 mmo1, 1 eq) 및 메틸 아지드 아세테이트(13.5 g, 0.12 mmol, 4 eq)의 메탄올(10 ㎖) 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 적하하여 가했다. 혼합물을 다시 1.5시간, -10℃에서 교반하고, 빙수(100 ㎖)에 붓고, 에틸에테르(100 ㎖)로 3회 추출했다. 추출액을 합하고, 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축했다. 헥산/에틸아세테이트(90/10)을 이용한 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 처리하여 표기 화합물(2a)을 황색 고체로서 얻었다(4.66 g, 수율 68%).
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.51
1H NMR(300 MHz), δ: 3.87(s, 3H, H-11), 3.91(s, 3H, H-10), 6.89(d, J=7.9Hz, 1H, H-6), 6.99(t, J=7.7Hz, 1H, H-8), 7.32(dt, J=7.9Hz, J=1.5Hz, 1H, H-7), 7.40(s, 1H, H-3), 8.19(dd, J=7.7Hz, J= 1.5Hz, 1H, H-9).
13C NMR(75 MHz), δ: 52.81(C-10), 55.57(C-11), 110.44(C-6), 119.64, 120.35(C-3, 8), 122.02(C-4), 125.05(C-2), 130.56, 130.85(C-7, 9), 157.56(C-5), 164.23(C-1).
(1-2) 메틸 2-아지드-3-(3-메톡시페닐)-아크릴레이트(2b)의 제조:
(1-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(2b)을 얻었다(수율 45%).
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.53
1H NMR(300 MHz), δ: 3.84(s, 3H, H-11), 3.91(s, 3H, H-10), 6.89(s, 1H, H-3), 6.92(m, 1H, H-7), 7.30(s, 1H, H-5), 7.33(m, 1H, H-9), 7.43(m, 1H, H-8).
13C NMR(75 MHz), δ: 52.91(C-10), 55.29(C-11), 115.34, 115.48(C-5, 7), 123.40(C-9), 125.43(C-3), 125.53(C-2), 129.39(C-8), 134.34(C-4), 159.44(C-6), 163.96(C-1).
(1-3) 메틸 2-아지드-3-(4-메톡시페닐)-아크릴레이트(2c)의 제조:
(1-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(2c)을 얻었다(수율 72%).
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.51
1H NMR(300 MHz), δ: 3.84(s, 3H, H-11), 3.89(s, 3H, H-10), 6.89(s, 1H, H-3), 6.91(d, J=9.1Hz, 1H, H-5, 9), 7.79(d, J=9.1Hz, 1H, H-6, 8).
13C NMR(75 MHz), δ: 52.73(C-10), 55.31(C-11), 113.92(C-6, 8), 123.07(C-4), 125.69(C-3), 125.96(C-2), 132.39(C-5, 9), 160.50(C-5), 164.25(C-1).
(2-1) 메틸 4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트(3a)의 제조:
아르곤 분위기하, (1-1)에서 얻어진 아지드 에스테르(2a)(3.7 g, 15.86 mmol, 1 eq)를 크실렌 250 ㎖에 용해했다. 이 용액을 1시간 환류한 후, 감압하에 증발시켰다. 얻어진 고체를 헥산/에틸아세테이트(80/20)을 이용한 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 처리하여 표기 화합물(3a)을 백색 고체로서 얻었다(2.85 g, 수율 88%).
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.26
1H NMR(300 MHz), δ: 3.95(s, 3H, H-9), 3.96(s, 3H, H-10), 6.51(d, J=8.1Hz, 1H, H-5), 7.03(d, J=8.1Hz, 1H, H-7), 7.24(t, J=8.1Hz, 1H, H-6), 7.36(s, 1H, H-3), 9.17(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 51.95(C-9), 55.32(C-10), 99.74(C-5), 104.84(C-7), 106.51(C-3), 118.96(C-3'), 125.78(C-2), 126.45(C-6), 138.31(C-7'), 154.61(C-4), 162.51(C-8).
(2-2) 메틸 5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트(3b)의 제조:
(2-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(3b)을 얻었다(수율 34%).
TLC: (hexane/CH2C12: 5/5) Rf=0.11
1H NMR(300 MHz), δ: 3.85(s, 3H, H-10), 3.94(s, 3H, H-9), 7.00(dd, J=8.9Hz, J=2.2Hz, 1H, H-6), 7.08(d, J=2.2Hz, 1H, H-4), 7.14(s, 1H, H-3), 7.32(d, J=8.9Hz, 1H, H-7), 8.91(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 51.94(C-9), 55.66(C-10), 102.52(C-4), 108.32(C-3), 112.75(C-6), 117.09(C-7), 127.47(C-2), 127.81(C-3'), 132.21(C-7'), 154.72(C-5), 162.35(C-8).
(2-3) 메틸 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트(3c)의 제조:
(2-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(3c)을 얻었다(수율 94%).
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.19
1H NMR(300 MHz), δ: 3.85(s, 3H, H-9), 3.94(s, 3H, H-10), 6.83(dd, J=9.5Hz, J=2.2Hz, 1H, H-5), 6.84(s, 1H, H-3), 7.17(d, J=2.2Hz, 1H, H-7), 7.55(d, J=9.5Hz, 1H, H-4), 9.02(s, 1H, H-1).
13C NMR(75 MHz), δ: 51.83(C-9), 55.45(C-10), 93.71(C-7), 109.18(C-3), 112.34(C-5), 121.81(C-3'), 123.38(C-4), 125.99(C-2), 138.03(C-7'), 158.90(C-6), 162.50(C-8).
(2-4) 메틸 7-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트(3d)의 제조:
(2-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(3d)을 얻었다(수율 27%).
TLC: (hexane/CH2Cl2: 5/5) Rf=0.30
1H NMR(300 MHz), δ: 3.95(s, 3H, H-9), 3.98(s, 3H, H-10), 6.74(d, J=7.9Hz, 1H, H-6), 7.08(t, J=7.9Hz, 1H, H-5), 7.21(s, 1H, H-3), 7.29(d, J=7.9Hz, 1H, H-4), 9.09(s, 1H, H-1).
13C NMR(75 MHz), δ: 52.05(C-9), 55.50(C-10), 104.24(C-6), 109.05(C-3), 114.89(C-5), 121.31(C-4), 126.93(C-7'), 128.23(C-3'), 128.71(C-2), 146.58(C-7), 162.32(C-8).
(3-1) 4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산(4a)의 제조:
(2-1)에서 얻어진 카르복실레이트(3a)(4 g, 19.49mmo1, 1 eq)를 수산화나트륨 수용액(2M, 98 ㎖, 0.20mmo1, 10 eq)에 가했다. 이 현탁액을 반응 혼합물이 균일하게 될 때까지, 교반하고, 가열한 후, 30분간 가열 환류했다. 혼합액을 산성으로 하고, 생성한 침전을 에틸아세테이트(100 ㎖)로 3회 추출했다. 추출액을 합하고, 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 표기 화합물(4a)을 백색 고체로서 얻었다(3.71 g, 수율 99%).
1H NMR(300 MHz), δ: 3.91(s, 3H, H-9), 6.55(d, J=7.9Hz, 1H, H-5), 7.06(d, J=7.9Hz, 1H, H-7), 7.09(s, 1H, H-3), 7.19(t, J=7.9Hz, 1H, H-6), 11.79(s, 1H, H-l), 12.87(s, 1H, H-8).
13C NMR(75 MHz), δ: 55.40(C-9), 99.67(C-5), 104.87, 105.83(C-3, 7), 118.38(C-3'), 125.76(C-6), 127.42(C-2), 138.92(C-7'), 154.09(C-4), 162.97(C-8).
(3-2) 5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산(4b)의 제조:
(3-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(4b)을 얻었다(수율 99%).
1H NMR(300 MHz), δ: 3.79(s, 3H, H-9), 6.93(dd, J=8.9Hz, J=2.2Hz, 1H, H-6), 7.03(s, 1H, H-3), 7.13(d, J=2.2Hz, 1H, H-4), 7.36(d, J=8.9Hz, 1H, H-7), 11.64(s, 1H, H-8), 12.86(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 55.12(C-9), 101.89(C-4), 106.84(C-3), 113.26(C-6), 115.70(C-7), 127.06(C-2), 128.52(C-3'), 132.48(C-7'), 153.73(C-4), 162.65(C-8).
(3-3) 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산(4c)의 제조:
(3-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(4c)을 얻었다(수율 99%).
1H NMR(300 MHz), δ: 3.81(s, 3H, H-9), 6.75(dd, J=8.8Hz, J=1.9Hz, 1H, H-5), 6.90(s, 1H, H-3), 7.05(d, J=1.9Hz, 1H, H-7), 7.55(d, J=8.8Hz, 1H, H-4), 11.58(s, 1H, H-l), 12.73(s, 1H, H-8).
13C NMR(75 MHz), δ: 55.00(C-9), 93.85(C-7), 107.70(C-3), 111.48(C-5), 121.10(C-3'), 122.68(C-4), 127.09(C-2), 138.22(C-7'), 157.60(C-6), 162.62(C-8).
(3-4) 7-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산(4d)의 제조:
(3-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(4d)을 얻었다(수율 96%).
1H NMR(300 MHz), δ: 3.94(s, 3H, H-9), 6.80(d, J=7.8Hz, 1H, H-6), 7.02(d, J=7.8Hz, 1H, H-5), 7.11(s, 1H, H-3), 7.25(d, J=7.8Hz, 1H, H-3), 11.65(s, 1H, H-8), 12.82(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 56.24(C-9), 105.02(C-6), 109.09(C-3), 115.12(C-5), 121.55(C-4), 129.06, 129.24, 129.53(C-2, 3', 7'), 147.65(C-7), 163.46(C-8).
(4-1) 4-메톡시-1H-인돌(5a)의 제조:
(3-1)에서 얻어진 카르복실산(4a)(3.65 g, 19.09 mmol, 1 eq), 동 분말(849 mg, 13.36 mmol, 0.7 eq) 및 새로 증류한 퀴놀린(50 ㎖)을 2시간 환류했다. 다음에, 이 혼합물을 냉각하고, 세라이트로 여과했다. 여액을 얼음에 붓고, 용액을 농염산으로 pH 4로 하고, 에틸아세테이트(100 ㎖)로 3회 추출했다. 추출액을 합하고, 2M 염산(100 ㎖)으로 3회, 포화 탄산수소나트륨, 그 다음에 식염수로 세정했다. 이 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축했다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(85/15)를 이용한 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 처리하여 표기 화합물(5a)을 백색 고체로서 얻었다(2.64 g, 수율 94%).
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.4
1H NMR(300 MHz), δ: 3.99(s, 3H, H-8), 6.57(d, J=7.9Hz, 1H, H-5), 6.70(t, J=2.5Hz, 1H, H-3), 7.03(t, J=7.9Hz, 1H, H-7), 7.10(t, J=2.5Hz, 1H, H-2), 7.16(t, J=7.9Hz, 1H, H-6), 8.13(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 53.34(C-8), 99.59, 99.79(C-3, 5), 104.52(C-7), 118.56(C-3'), 122.73, 122.78(C-2, 6), 137.25(C-7'), 153.39(C-4).
(4-2) 5-메톡시-1H-인돌(5b)의 제조:
(4-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(5b)을 얻었다(수율 77%).
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.39
1H NMR(300 MHz), δ: 3.87(s, 3H, H-8), 6.50(t, J=2, 8Hz, 1H, H-3), 6.89(dd, J=8.8Hz, J=2.4Hz, 1H, H-6), 7.13(d, J=2.4Hz, 1H, H-4), 7.19(t, J=2.8Hz, 1H, H-2), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H, H-7), 8.06(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 55.86(C-8), 102.34, 102.37(C-3, 6), 111.70(C-4), 112.35(C-7), 124.87(C-2), 130.12(C-3'), 130.97(C-7'), 154.20(C-5).
(4-3) 6-메톡시-1H-인돌(5c)의 제조:
(4-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(5c)을 얻었다(수율 87%).
TLC: (hexane-Ac0E t: 8/2) Rf=0.38
1H NMR(300 MHz), δ: 3.87(s, 3H, H-8), 6.52(d, J=2.6Hz, 1H, H-3), 6.85(m, 2H, H-5, 7), 7.08(t, J=2.6Hz, 1H, H-2), 7.55(d, J=9.1Hz, 1H, H-4)', 7.99(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 55.68(C-8), 94.57(C-7), 102.39(C-3), 109.91(C-5), 121.26(C-4), 122.15(C-3'), 123.09(C-2), 136.55(C-7'), 156.40(C-6).
(4-4) 7-메톡시-1H-인돌(5d)의 제조:
(4-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(5d)을 얻었다(수율 66%).
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.45
1H NMR(300 MHz), δ: 3.98(s, 3H, H-8), 6.56(t, J=2.7Hz, 1H, H-3), 6.67(d, J=7.7Hz, 1H, H-6), 7.06(t, J=7.7Hz, 1H, H-5), 7.19(t, J=2.7Hz, 1H, H-2), 7.29(d, J=7.7Hz, 1H, H-4), 8.39(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 57.63(C-8), 104.04(C-6), 105.21(C-3), 115.76(C-5), 122.47(C-4), 125.98(C-2), 128.79(C-3'), 131.52(C-7'), 148.52(C-7).
(5-1) 4-메톡시-1H-인돌-3-카르브알데히드(6a)의 제조:
0℃에서,(4-1)에서 얻어진 인돌(5a)(1.7 g, 11.55 mmol, 1 eq) 및 N,N-디메틸포름아미드(4.5 ㎖, 57.76 mmo1, 5 eq)의 혼합물을 교반하고, 여기에 피로인산나트륨 1.9 ㎖, 13.86 mmol, 1.2 eq)를 적하하여 가했다. 얻어진 용액을 0℃에서 0.5시간, 그 다음에 40℃에서 1시간 교반했다. 얼음, 이어서 수산화나트륨 수용액(2M)을 가하고, 혼합물을 환류하에 가열했다. 용액을 냉각하고, 에틸아세테이트(50 ㎖)로 3회 추출했다. 추출액을 합하고, 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축했다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(60/40)를 이용한 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 처리하여 표기 화합물(6a)을 백색 고체로서 얻었다(1.72 g, 수율 85%).
TLC: (hexane-Ac0E t: 6/4) Rf=0.24
1H NMR(300 MHz), δ: 4.00(s, 3H, H-9), 6.72(d, J=8.1Hz, 1H, H-5), 7.09(d, J=8.1Hz, 1H, H-7), 7.21(t, J=8.1Hz, 1H, H-6), 7.92(d, J=3.1Hz, 1H, H-2), 9.36(s, 1H, H-l), 10.50(s, 1H, H-8).
13C NMR(75 MHz), δ: 55.24(C-9), 102.18(C-5), 105.74(C-7), 115.49(C-3), 118.03(C-3'), 123.46(C-6), 129.53(C-2), 137.82(C-7'), 153.75(C-4), 186.24(C-8).
(5-2) 5-메톡시-1H-인돌-3-카르브알데히드(6b)의 제조:
(5-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(6b)을 얻었다(수율 90%).
TLC: (hexane/AcOEt: 5/5) Rf=0.30
1H NMR(200 MHz), δ: 3.83(s, 3H, H-9), 6.92(dd, J=8.9Hz, J=2.5Hz, 1H, H-6), 7.44(d, J=8.9Hz, 1H, H-7), 7.63(d, J=2.5Hz, 1H, H-4), 8.25(s, 1H, H-2), 9.93(s, 1H, H-8), 12.06(s, 1H, H-l).
13C NMR(50 MHz), δ: 55.22(C-9), 102.46(C-4), 113.10, 113.19(C-6, 7), 117.97(C-3), 124.82(C-3'), 131.73(C-7'), 138.29(C-2), 155.57(C-5), 184.72(C-8).
(5-3) 6-메톡시-1H-인돌-3-카르브알데히드(6c)의 제조:
(5-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(6c)을 얻었다(수율 89%).
TLC: (hexane/AcOEt: 6/4) Rf=0.14
1H NMR(300 MHz), δ: 3.82(s, 3H, H-9), 6.85(dd, J=8.6Hz, J=2.2Hz, 1H, H-5), 6.99(d, J=2.2Hz, 1H, H-7), 7.98(d, J=8.6Hz, 1H, H-4), 8.05(s, 1H, H-2), 9.89(s, 1H, H-8), 12.08(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 55.03(C-9), 95.24(C-7), 111.56(C-5), 117.94, 118.24(C-3, 3'), 121.34(C-4), 137.00(C-2), 137.92(C-7'), 156.66(C-6), 184.25(C-8).
(6-1) 4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르브알데히드(7a)의 제조:
(5-1)에서 얻어진 화합물(6a)(1.68 g, 9.59 mmol, 1 eq)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에 수산화나트륨 펠렛(574 mg, 14.34 mmo1, 1.5 eq)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 이어서, 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드(2.96 g, 14.34mmo1, 1.5 eq)를 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 이어서, 염화암모늄(100 ㎖)을 가하고, 에틸아세테이트(100 ㎖)로 3회 추출했다. 추출액을 합하고, 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축했다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(70/30)을 이용한 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 처리하여 표기 화합물(7a)을 백색 고체로서 얻었다(3.15 g, 수율 97%).
TLC: (hexane/AcOEt: 6/4) Rf=0.45
1H NMR(300 MHz), δ: 3.84(s, 3H, H-9), 3.95(s, 3H, H-10), 6.99(d, J=8.2Hz, 1H, H-5), 7.15(d, J=9.0Hz, 2H, H-3", 5"), 7.41(t, J=8.2Hz, 1H, H-6), 7.61(d, J=8.2Hz, 1H, H-7), 8.12(d, J=9.0Hz, 2H, H-2', 6"), 8.40(s, 1H, H-2), 10.40(s, 1H, H-8).
13C NMR(75 MHz), δ: 55.71, 55,90(C-9, 10), 105.47, 105.97(C-5, 7), 115.21(C-3", 5"), 116.43(C-3'), 121.43(C-3), 126.82(C-6), 127.20(C-7'), 129.14(C-2), 129.86(C-2", 6"), 135.28(C-l"), 153.88(C-4), 164.32(C-4"), 186.98(C-8).
(6-2) 5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르브알데히드(7b)의 제조:
(6-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(7b)을 얻었다(수율 95%).
TLC: (hexane-Ac0E t: 5/5) Rf=0.57
1H NMR(300 MHz), δ: 3.81(s, 3H, H-9), 3.84(s, 3H, H-I0), 6.93(d, J=8.9Hz, 2H, H-3", 5"), 6.99(dd, J=9.1Hz, J=2.5Hz, 1H, H-6), 7.71(d, J=2.5Hz, 1H, H-4), 7.81(d, J=9.1Hz, 1H, H-7), 7.88(d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6"), 8.17(s, 1H, H-2), 10.05(s, 1H, H-8).
13C NMR(75 MHz), δ: 55.82(C-9, 10), 104.12(C-4), 114.14(C-6), 114.94(C-3", 5"), 116.16(C-7), 122.21(C-3), 127.40(C-3'), 128.70(C-7'), 129.57(C-2", 6"), 135.23(C-l"), 136.69(C-2), 157.80(C-5), 164.51(C-4"), 185.51(C-8).
(6-3) 6-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르브알데히드(7c)의 제조:
(6-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(7c)을 얻었다(수율 97%).
TLC: (hexane/AcOEt: 6/4) Rf=0.39
1H NMR(300 MHz), δ: 3.85(s, 3H, H-9), 3.99(s, 3H, H-10), 7.07(dd, J=8.8Hz, J=2.2Hz, 1H, H-5), 7.18(d, J=8.9Hz, 2H, H-3", 5"), 7.44(d, J=2.2Hz, 1H, H-7), 8.01(d, J=8.8Hz, 1H, H-4), 8.10(d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6"), 8.77(s, 1H, H-2), 10.05(s, 1H, H-8).
13C NMR(75 MHz), δ: 55.55, 55.88(C-9, 10), 97.23(C-7), 113.53(C-5), 115.32(C-3", 5"), 119.12(C-3'), 121.48(C-3), 122.41(C-4), 127.23(C-7'), 129.69(C-2", 6"), 135.42(C-1"), 137.32(C-2), 158.21(C-6), 164.30(C-4"), 186.53(C-8).
(7-1) 3-(10-벤질옥시-1-데세닐)-4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8a, n=10)의제조:
아르곤 분위기하, -78℃에서, 9-벤질옥시노닐트리페닐포스포늄 브로마이드(600 mg, 1.04 mmol, 1.2 eq)의 THF(12 ㎖) 용액에, nBuLi의 헥산 용액(1.5M, 0.7 ㎖, 1.04 mmol, 1.2 eq)를 적하하여 가했다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 0℃에서, tert-브톡시칼륨(117mg, 1.04mmo1, 1.2 eq)를 가하고, 이 용액을 0℃에서 15분간 교반했다. 다음에, -78℃로 냉각하고, (6-1)에서 얻어진 알데히드(7a)(300 mg, 0.87 mmol, 1 eq)의 THF(7 ㎖) 용액을 천천히 가했다. 용액을 -78℃에서 1시간, 이어서 0℃에서 1.5시간 교반했다. 혼합액을 염화암모늄 포화 용액(50 ㎖)에 붓고, 에틸에테르(50 ㎖)로 3회 추출했다. 유기상을 합하고, 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축했다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(90/10)∼(85/15)로 용출하는 실리카겔로 처리하여 표기 화합물(8a, n=10)을 백색 고체로서 얻었다(362 mg, 수율 74%).
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.40
1H NMR(300 MHz), δ: 1.33(s br, 8H, H-12 to 15), 1.47(m, 2H, H-16), 1.62(m, 2H, H-11), 2.32(q, J=6.9Hz, 2H, H-10), 3.47(t, J=6.9Hz, 2H, H-17), 3.77(s, 3H, H-19), 3.86(s, 3H, H-20), 4.51(s, 2H, H-18), 5.70(dt, J= 10.6Hz, J=6.9Hz, 1H, H-9), 6.63(d, J=7.8Hz, 1H, H-5), 6.80(d, J=10.6Hz, 1H, H-8), 6.86(d, J=8.9Hz, 2H, H-3", 5"), 7.16-7.37(m, 6H, H-7, H-2'" to 6'''), 7.38(s, 1H, H-2), 7.58(t, J=7.8Hz, 1H, H-6), 7.80(d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6").
13C NMR(75 MHz), δ: 26.16(C-10), 29.18-29.76(C-11 to 16), 55.36, 55.58(C-19, 20), 70.49(C-17), 72.84(C-18), 103.87, 104.05(C-3, 5), 106.57(C-7), 114.36(C-3", 5"), 119.47(C-3'), 120.53(C-2), 122.46(C-6), 125.58(C-8), 127.43(C-4'''), 127.60(C-2''', 6'''), 128.31(C-2", 6"), 129.01(C-3''', 5'''), 131.69(C-l"), 132.71(C-9), 136.56(C-7'), 138.71(C-1'''), 154.87(C-4), 163.65(C-4").
(7-2) 3-(10-벤질옥시-1-데세닐)-5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8b, n=10)의 제조:
(7-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(8b, n=10)을 백색 고체로서 얻었다(수율 65%).
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.49
1H NMR(200 MHz), δ: 1.31(s br, 8H, H-12 to 15), 1.48(m, 2H, H-16), 1.61(m, 2H, H-11), 2.30(q, J=6.9Hz, 2H, H-I0), 3.46(t, J=6.4Hz, 2H, H-17), 3.77(s, 3H, H-19), 3.82(s, 3H, H-20), 4.50(s, 2H, H-18), 5.80(dt, J=11.3Hz, J=6.9Hz, 1H, H-9), 6.34(d, J= 11.3Hz, 1H, H-8), 6.85(d, J=8.9Hz, 2H, H-3'', 5''), 6.89-6.94(m, 2H, H-4, 6), 7.33(m, 5H, H-2'''to 6'''), 7.45(s, 1H, H-2), 7.78(d, J=8.9Hz, 2H, H-2'', 6''), 7.87(d, J=9.6Hz, 1H, H-7).
13C NMR(50 MHz), δ: 26.24(C-10), 29.52-29.82(C-11 to 16), 55.71(C-19, 20), 70.56(C-17), 72.92(C-18), 102.03(C-4), 113.91(C-6), 114.43(C-3'', 5''), 114.60(C-3), 117.55(C-7), 119.42(C-3'), 124.33(C-2), 127.51(C-8), 127.68(C-2''', 6"'),128.39(C-3"', 5'''), 128.99(C-2'', 6''), 129.23(C-4'''), 129.60(C-7'), 131.86(C-l''), 134.85(C-9), 138.53(C-1'''), 156.35(C-5), 163.73(C-4'').
(7-3) 3-(10-벤질옥시-1-데세닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8c, n=10)의 제조:
(7-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(8c, n=10)을 백색 고체로서 얻었다(수율 91%).
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.32
1H NMR(300 MHz), δ: 1.31(s br, 8H, H-12 to 15), 1.48(m, 2H, H-16), 1.61(m, 2H, H-11), 2.30(q, J=6.7Hz, 2H, H-10), 3.46(t, J=6.6Hz, 2H, H-17), 3.78(s, 3H, H-19), 3.88(s, 3H, H-20), 4.50(s, 2H, H-18), 5.79(dt, J=11.5Hz, J=6.7Hz, 1H, H-9), 6.35(d, J= 11.5Hz, 1H, H-8), 6.87(d, J=8.9Hz, 2H, H-3'', 5''), 6.88(m, 1H, H-5), 7.33(m, 6H, H-4, H-2'" to 6'''), 7.39(s, 1H, H-2), 7.52(d, J=2.0Hz, 1H, H-7), 7.80(d, J=8.9Hz, 2H, H-2'', 6'').
13C NMR(75 MHz), δ: 26.15(C-10), 29.31-29.75(C-11 to 16), 55.59, 55.79(C-19, 20), 70.48(C-17), 72.84(C-18), 97.92(C-7), 112.25(C-5), 114.39(C-3", 5"), 117.54(C-4), 119.23(C-3), 120.02(C-2), 122.16(C-8), 124.73(C-3'), 127.43-128.92(C-2", 6", C-2'" to 6'''), 129.64(C-1"), 134.73(C-9), 135.60(C-7'), 138.71(C-1'''), 158.09(C-5), 163.70(C-4").
(7-4)
(7-1)과 동일하게 하여 이하의 화합물을 제조했다. 수율은 표 1에 나타낸 바와 같다.
3-(12-벤질옥시-1-도데세닐)-4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8a, n=12),
3-(14-벤질옥시-1-테트라데세닐)-4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8a, n=14),
3-(16-벤질옥시-1-헥사데세닐)-4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8a, n=16),
3-(18-벤질옥시-1-옥타데세닐)-4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8a, n=18),
3-(12-벤질옥시-1-도데세닐)-5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8b, n=12),
3-(14-벤질옥시-1-테트라데세닐)-5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8b, n=14),
3-(16-벤질옥시-1-헥사데세닐)-5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8b, n=16),
3-(18-벤질옥시-1-옥타데세닐)-5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8b, n=18),
3-(12-벤질옥시-1-도데세닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌(8c, n=12)
표 1
(8-1) 10-[4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-데칸-1-올(9a, n=10)의 제조:
(7-1)에서 얻어진 알켄(8a, n= 10)(350 mg, 0.62 mmol, l eq)의 에탄올(6 ㎖) 용액에, Pd/C(5%, 35 mg, 10 mol%)를 가했다. 혼합액을 수소 1기압하, 실온에서 4시간 교반했다. 다음에, 혼합물을 세라이트로 여과한 후, 농축한 잔사를 헥산/에틸아세테이트(70/30)를 이용한 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피로 처리하여 표기 화합물(9a, n=10)을 백색 고체로서 얻었다(277 mg, 수율 93%).
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.13
1H NMR(300 MHz), δ: 1.27(s br, 12H, H-10 to 15), 1.59(m, 4H, H-9, 16), 2.76(t, J=7.3Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.2Hz, 2H, H-17), 3.78(s, 3H, H-18), 3.85(s, 3H, H-19), 6.61(d, J=8.2Hz, 1H, H-5), 6.85(d, J=8.9Hz, 2H, H-3", 5"), 7.15(s,1H, H-2), 7.18(t, J=8.2Hz, 1H, H-6), 7.56(d, J=8.2Hz, 1H, H-7), 7.77(d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6").
13C NMR(75 MHz), δ: 25.72(C-15), 26.85(C-9), 29.34-29.80(C-8, 10 to 14), 32.79(C-16), 55.18, 55.55(C-18, 19), 63.09(C-17), 103.55(C-5), 106.62(C-7), 114.25(C-3", 5"), 120.59(C-3), 121.24(C-6), 124.10(C-3'), 125.27(C-2), 128.93(C-2'', 6"), 129.83(C-1"), 136.95(C-7'), 154.62(C-4), 163.50(C-4").
(8-2) 10-[5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일l-데칸-1-올 (9b, n=10)의 제조:
(8-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(9b, n=10)을 백색 고체로서 얻었다(수율 84%).
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.21
1H NMR(200 MHz), δ: 1.29(s br, 12H, H-10 to 15), 1.60(m, 4H, H-9, 16), 2.58(t, J=7.4Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.4Hz, 2H, H-17), 3.77(s, 3H, H-18), 3.82(s, 3H, H-19), 6.83(d, J=8.9Hz, 2H, H-3", 5"), 6.88-6.93(m, 2H, H-4, 6), 7.24(s, 1H, H-2), 7.86(d, J=9.6Hz, 1H, H-7), 7.75(d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6").
13C NMR(50 MHz), δ: 24.92(C-15), 25.79(C-9), 28.71(C-8), 29.42-29.59(C-10 to 14), 32.85(C-16), 55.63, 55.76(C-18, 19), 63.10(C-17), 102.31(C-4), 113.20(C-6), 114.31(C-3", 5"), 114.74(C-7), 123.56(C-2), 123.95(C-3), 128.92(C-2", 6"), 129.87(C-7'), 130.19(C-3'), 132.35(C-1"), 156.31(C-5), 163.58(C-4").
(8-3) 10-[6-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-데칸-1-올 (9c, n=10)의 제조:
(8-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(9c, n=10)을 백색 고체로서 얻었다(수율 80%).
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.21
1H NMR(300 MHz), δ: 1.28(s br, 12H, H-10 to 15), 1.58(m, 4H, H-9, 16), 2.58(t, J=7.3Hz, 2H, H-8), 3.63(t, J=6.6Hz, 2H, H-17), 3.78(s, 3H, H-18), 3.87(s, 3H, H-19), 6.85(d, J=8.9Hz, 2H, H-3'', 5"), 6.86(m, 1H, H-5), 7.17(s, 1H, H-2), 7.32(d, J=8.6Hz, 1H, H-4), 7.52(d, J=2.2Hz, 1H, H-7), 7.77(d, J=8.9Hz, 2H, H-2", 6").
13C NMR(75 MHz), δ: 24.89(C-15), 25.70(C-9), 28.81(C-8), 29.34-29.52(C-10 to 14), 32.77(C-16), 55.56, 55.78(C-18, 19), 63.03(C-17), 98.22(C-7), 111.88(C-5), 114.28(C-3", 5"), 119.94(C-4), 121.29(C-2), 123.60(C-3), 125.09(C-3'), 128.85(C-2", 6"), 129.84(C-1"), 136.39(C-7'), 157.87(C-6), 163.53(C-4").
(8-4)
(8-1)과 동일하게 하여 이하의 화합물을 제조했다. 수율은 표 2에 나타낸 바와 같다.
12-[4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-도데칸-1-올(9a, n=12),
14-[4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-테트라데칸-1-올(9a, n=14),
16-[4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-헥사데칸-1-올(9a, n=16),
18-[4-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-옥타데칸-1-올(9a, n=18),
12-[5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-도데칸-1-올(9b, n=12),
14-[5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-테트라데칸-1-올(9b, n=14),
16-[5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-헥사데칸-1-올(9b, n=16),
18-[5-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-옥타데칸-1-올(9b, n=18),
12-[6-메톡시-1-(4-메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일]-도데칸-1-올(9c, n=12)
표 2
(9-1) 10-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-데칸-1-올 (l-1a, n=10)의 제조:
아르곤 분위기하, 0℃에서 (8-2)에서 얻어진 인돌(9b, n=10)(288 mg, 0.61 mmol, 1 eq)의 건조 메탄올(10 ㎖) 용액에, 인산수소2나트륨(173 mg, 1.22 mmo1, 2 eq) 및 나트륨·아말감(6%, 5 g)을 가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 교반한 후, 염화암모늄(50 ㎖) 포화 용액으로 급냉하고, 에틸에테르(50 ㎖)로 3회 추출했다. 추출액을 합하고, 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축했다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(80/20)∼(75-25)로 용출하는 실리카겔로 처리하여 표기 화합물(1-1a, n=10)을 백색 결정으로서 얻었다(155 mg, 수율 84%).
TLC: (hexane/AcOEt: 6/4) Rf=0.38
1H NMR(200 MHz), δ: 1.30(s br, 12H, H-l0 to 15), 1.57(m, 2H, H-16), 1.71(m, 2H, H-9), 2.71(t, J=7.4Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.4Hz, 2H, H-17), 3.88(s, 3H, H-18), 6.85(dd, J=8.9Hz, J=2.2Hz, 1H, H-6), 6.94(s, 1H, H-2), 7.05(d, J=2.2Hz, 1H, H-4), 7.24(d, J=8.9Hz, 1H, H-7), 7.86(s, 1H, H-l).
13C NMR(50 MHz), δ: 25.22(C-15), 25.79(C-9), 29.48-29.64(C-10 to 14), 30.04(C-8), 32.87(C-16), 56.08(C-18), 63.15(C-17), 101.15(C-4), 111.75, 111.92(C-6, 7), 116.95(C-3), 121.99(C-2), 128.08(C-3'), 131.65(C-7'), 153.82(C-5).
(9-2) 10-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-데칸-1-올(1-1b, n=10)의 제조:
(9-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(1-1b, n=10)을 백색 결정으로서 얻었다(수율 85%).
TLC: (hexane/AcOEt: 6/4) Rf=0.43
1H NMR(300 MHz), δ: 1.31(s br, 12H, H-10 to 15), 1.57(m, 2H, H-16), 1.68(m, 2H, H-9), 2.87(t, J=7.5Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.2Hz, 2H, H-17), 3.92(s, 3H, H-18), 6.48(d, J=7.8Hz, 1H, H-5), 6.82(s, 1H, H-2), 6.94(d, J=7.8Hz, 1H, H-7), 7.07(t, J=7.8Hz, 1H, H-6), 7.88(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 25.73(C-15), 26.87(C-9), 29.43-29.60(C-10 to 14), 31.15(C-8), 32.79(C-16), 55.08(C-18), 63.10(C-17), 99.25(C-7), 104.32(C-5), 117.46(C-3), 117.84(C-3'), 119.68(C-6), 122.52(C-2), 138.10(C-7'), 155.02(C-4).
(9-3) 14-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-테트라데칸-1-올(1-1b, n=14)의 제조:
(9-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(1-1b, n=14)을 백색 결정으로서 얻었다(수율 99%).
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.25
1H NMR(300 MHz), δ: 1.27(s br, 12H, H-10 to 19), 1.57(m, 2H, H-20), 1.68(m, 2H, H-9), 2.86(t, J=7.3Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.4Hz, 2H, H-2l), 3.92(s, 3H, H-22), 6.47(d, J=7.8Hz, 1H, H-5), 6.82(s, 1H, H-2), 6.94(d, J=7.8Hz, 1H, H-7), 7.07(t, J=7.8Hz, 1H, H-6), 7.88(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 25.72(C-19), 26.88(C-9), 29.42-29.69(C-10 to 18), 31.18(C-8), 32.80(C-20), 55.07(C-22), 63.10(C-2l), 99.23(C-7), 104.31(C-5), 117.45(C-3), 117.88(C-3'), 119.65(C-6), 122.52(C-2), 138.08(C-7'), 155.02(C-4).
(9-4) 10-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-데칸-1-올(1-1c, n=10)의 제조:
(9-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(1-1c, n=10)을 백색 결정으로서 얻었다(수율 84%).
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.14
1H NMR(300 MHz), δ: 1.30(s br, 12H, H-10 to 15), 1.56(m, 2H, H-16), 1.69(m, 2H, H-9), 2.71(t, J=7.3Hz, 2H, H-8), 3.64(m, 2H, H-17), 3.85(s, 3H, H-18), 6.79(dd, J=8.6Hz, J=2.2Hz, 1H, H-5), 6.85(s, 1H, H-2), 6.87(m, 1H, H-7), 7.47(d, J=8.6Hz, 1H, H-4), 7.81(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz), δ: 25.20(C-15), 25.71(C-9), 29.39-29.57(C-10 to 14), 30.14(C-8), 32.79(C-16), 55.69(C-18), 63.08(C-17), 94.62(C-7), 108.95(C-5), 117.11(C-3), 119.56, 119.71(C-2, 4), 122.12(C-3'), 137.04(C-7'), 156.37(C-6).
(9-5)
(9-1)과 동일하게 하여 이하에 나타내는 인돌 유도체(1-1)를 제조하였다. 모든 화합물이 백색 결정으로서 얻어지고, 수율은 표 3에, 분석 데이터는 표 4∼6에 나타난 바와 같다.
12-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-도데칸-1-올(1-1a, n=12),
14-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-테트라데칸-1-올(1-1a, n=14),
16-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-헥사데칸-1-올(1-1a, n=16),
18-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-옥타데칸-1-올(1-1a, n=18),
12-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-도데칸-1-올(1-1b, n=12),
16-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-헥사데칸-1-올(1-1b, n=16),
18-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-옥타데칸 1-올(1-1b, n=18),
12-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-도데칸-1-올(1-1c, n=12)
14-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-테트라데칸-1-올(1-1c, n=14),
16-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-헥사데칸-1-올(1-1c, n=16)
표 3
표 4
표 5
표 6
실시예 2
(1) tert-부틸-헥사데칸-15-이닐옥시디메틸실란(13a)의 제조:
0℃에서 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 리튬 아세틸리드(3.1 g, 33.2 mmol, 1.5 eq)의 DMSO(15 ㎖) 용액에 (14-브로모테트라데실옥시)-tert-부틸디메틸실란(8.9 g, 21.4 mmol, 1 eq)의 DMSO(10 ㎖) 용액을 적하하였다. 이 용액을 실온에서 6시간 교반한 후, 포화 염화칼륨 수용액(100 ㎖)에 붓고, 헥산(100 ㎖)으로 3회 추출했다. 추출액을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(용리액: 헥산/CH2Cl2=80/20)로 처리하여 표기 화합물을 무색 액체로서 얻었다(6.12 g, 수율 81 %).
분자량: (C22H44OSi) 352.67.
TLC: (hexane/CH2C12 : 9/1) Rf=0.38.
1H NMR(300 MHz, CDC13), δ: 0.04(s, 6H, H-17, 18), 0.90(s, 9H, H-20, 21, 22), 1.25-1.55(m, 24H, H-3 to 13), 1.93(t, J=2.5Hz, 1H, H-16), 2.15(td, J=7.0Hz, J=2.7Hz, 2H, H-14), 3.59(t, J=6.6Hz, 2H, H-1).
13C NMR(75 MHz, CDC13), δ: -5.28(C-17, 18), 18.38(C-14), 18.41(C-19), 25.96(C-20, 21, 22), 28.48-29.61(C-3 to 13), 32.86(C-2), 63.33(C-1), 67.98(C-16), 84.80(C-15).
(2-1) tert-부틸 (2-요오도-3-메톡시페닐)-카르바메이트(16a)의 제조:
-20℃에서, tert-부틸(3-메톡시페닐)-카르바민산(5 g, 22.4 mmol, 1 eq)의 건조 디에틸에테르(50 ㎖) 용액에 t-BuLi의 펜탄 용액(35 ㎖, 49.3 mmo1, 2.2 eq)를 가하고, 3시간 교반했다. -78℃에서, 이 혼합액에 요오드(6.83 g, 26.9 mmol, 1.2 eq)의 디에틸에테르(60 ㎖) 용액을 가하고, 전체를 실온까지 서서히 가온하고, 20시간 교반했다. Na2S2O3의 포화 수용액(100 ㎖)을 가한 후, 이 혼합물을 디에틸에테르(l00 ㎖)로 3회 추출했다. 추출액을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔(용리액: 헥산/AcOEt= 90/10)로 처리하여 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다(5.755 g, 수율 74%).
분자량: (C12H16IN03) 349.17.
TLC: (hexane/AcOEt: 8/2) Rf=0.59.
융점: 69-71℃
1H NMR(300 MHz, CDC13), δ: 1.53(s, 9H, H-11, 12, 13), 3.88(s, 3H, H-7), 6.53(dd, J=8.4Hz, J=1.3Hz, 1H, H-6), 7.04(s, 1H, H-8), 7.25(td, J=8.4Hz, J=0.4Hz, 1H, H-5), 7.73(dd, J=8.4Hz, J= 1.3Hz, 1H, H-4).
13C NMR(75 MHz, CDC13), δ: -28.3(C-11, 12, 13), 56.5(C-7), 80.95(C-10), 90.10(C-2), 105.40(C-4), 112.5(C-6), 129.63(C-5), 13.76(C-l), 153.39(C-3), 158.23(C-9).
(2-2) tert-부틸 (2-요오도-6-메톡시페닐)카르바메이트(16b)의 제조:
(2-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(16b)을 얻었다(수율 46%).
(2-3) tert-부틸 (2-요오도-4-메톡시페닐)카르바메이트(16c)의 제조:
(2-1)과 동일하게 하여 표기 화합물(16c)을 얻었다(수율 26%).
(3-1) tert-부틸 {2-[16-(tert-부틸디메틸실란옥시)-헥사데칸-1-이닐]-4-메톡시페닐}-카르바메이트(17a, n=14)의 제조:
tert-부틸-헥사데칸-15-이닐옥시디메틸실란(757 mg, 2.15 mmol, 1.5 eq), tert-부틸 (2-요오도-4-메톡시페닐)-카르바메이트(500 mg, 1.43 mmo1, 1 eq), [Pd(PPh3)2C12](45 mg, 0.064 mmol, 0.05 eq), CuI(12 mg, 0.064 mmo1, 0.05 eq) 및 Et3N(5 ㎖)의 혼합물을 24시간 환류했다. 반응혼합물에 물(50 ㎖) 및 AcOEt(60 ㎖)를 가하고, 세라이트(celite)로 여과했다. 여액을 AcOEt(100 ㎖)로 3회 추출했다. 추출액을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 헥산/AcOEt=98/2)로 처리하여 표기 화합물을 담황색 액체로서 얻었다(754 mg, 수율 92%).
분자량: (C34H59NO4Si) 573.92.
TLC: (hexane/AcOEt: 9/1) Rf=0.49.
1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ: 0.04(s, 6H, H-30, 31), 0.89(s, 9H, H-33, 34, 35), 1.26-1.70(m, 24H, H-17 to 28), 1.50(s, 9H, H-32, 33, 34), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H, H-16), 3.59(t, J=6.6Hz, 2H, H-29), 3.76(s, 3H, H-7), 6.81(m, 2H, H-3, 5), 7.07(s, H-8), 7.96(d, J=8.8Hz, 1H, H-6).
13C NMR(75 MHz, CDCl3), δ: -5.28(C-30, 31), 18.35(C-32), 19.55(C-16), 25.78(C-33, 34, 35), 25.96(C-27), 28.34-29.64(C-17 to C-26), 32.87(C-28), 55.52(C-7), 63.32(C-29), 76.05(C-14), 80.29(C-10), 97.29(C-15), 115.01(C-5), 116.06(C-6), 118.96(C-3), 133.12(C-1), 152.69(C-4), 154.32(C-9).
(3-2)
(3-1)과 동일하게 하여 이하의 화합물을 제조했다. 수율은 표 7에 나타낸 바와 같다.
tert-부틸 {2-[18-(tert-부틸디메틸실란옥시)-옥타데칸-1-이닐]-4-메톡시페닐}카르바메이트 (17a, n=16),
tert-부틸 {2-[16-(tert-부틸디메틸실란옥시)-헥사데칸-1-이닐]-3-메톡시페닐}카르바메이트(17b, n=14),
tert-부틸 {2-[18-(tert-부틸디메틸실란옥시)-옥타데칸-1-이닐]-3-메톡시페닐}카르바메이트(17b, n=16),
tert-부틸 {2-[16-(tert-부틸디메틸실란옥시)-헥사데칸-1-이닐]-6-메톡시페닐}카르바메이트(17c, n=14)
tert-부틸 {2-[18-(tert-부틸디메틸실란옥시)옥타데칸-1-이닐]-6-메톡시페닐}카르바메이트(17c, n=16)
표 7
(4-1) 14-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-테트라데칸-1-올(1-2a, n=14)의 제조:
TBAF의 1M THF 용액(5.1 ㎖, 5.11 mmol, 15 eq) 및 tert-부틸 {2-[16-(tert-부틸디메틸실란옥시)헥사데시닐]-4-메톡시페닐}카르바메이트(195 mg, 0.34 mmol, l eq)의 혼합물을 24시간 환류했다. THF를 제거한 후, 잔사를 물 50 ㎖로 희석하고, AcOEt(50 ㎖)로 3회 추출했다. 추출액을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축했다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 헥산/AcOEt= 70/30)로 처리하여 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다(79.1 mg, 수율 81 %).
분자량: (C23H37NO2) 359.55.
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.3.
융점: 68-69 ℃.
1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ: 1.26(s br, 20H, H-10 to 19), 1.52-1.72(m, 4H, H-9, 20), 2.72(t, J=7.4Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.6Hz, 2H, H-21), 3.84(s, 3H, H-22), 6.16(s, 1H, H-3), 6.77(dd, J=8.8Hz, J=2.2Hz, 1H, H-6), 7.0(d, J=2.2Hz, 1H, H-4), 7.17(d, J=8.8Hz, 1H, H-7), 7.78(s, 1H, H-1).
13C NMR(75 MHz, CDCl3), δ: 25.71(C-19), 28.35(C-8), 29.22-29.58(C-9 to 18), 32.79(C-20), 55.90(C-22), 63.08(C-21), 99.33(C-3), 101.99(C-6), 110.67(C-7), 110.83(C-4), 129.31(C-3'), 130.90(C-7'), 140.89(C-2), 154.07(C-5).
원소분석(%): C23H37NO2 로서,
계산치; C=76.83, H=10.37, N=3.9
실측치; C=76.99, H=10.51, N=3.82.
MS: 359.3(M+, 63), 173.9(C11H13NO, 66), 160.1(C10H11 NO, 100).
UV: (acetonitrile): λmax: 219nm(ε 25575), 294nm(ε 6951), 306nm(ε 4292).
(4-2)
(4-1)과 동일하게 하여 이하에 나타내는 인돌 유도체(1-2)를 얻었다. 수율은 표 8에 나타낸 바와 같다.
16-(5-메톡시-1-인돌-2-일)-헥사데칸-1-올(1-2a, n=16):
분자량: (C25H41NO2) 387.60
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.29.
1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ: 1.26(s br, 24H, H-10 to 21), 1.52-1.72(m, 4H, H-9, 22), 2.72(t, J=7.4Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.6Hz, 2H, H-23), 3.84(s, 3H, H-24), 6.16(s, 1H, H-3), 6.76(dd, J=8.8Hz, J=2.2Hz, 1H, H-6), 7.01(d, J=2.2Hz, 1H, H-4), 7.17(d, J=8.8Hz, 1H, H-7), 7.77(s, 1H, H-1).
13C NMR(75 MHz, CDCl3), δ: 25.71(C-21), 28.35(C-8), 29.22-29.58(C-9 to 20), 32.79(C-22), 55.90(C-24), 63.08(C-23), 99.33(C-3), 101.99(C-6), 110.67(C-7), 110.83(C-4), 129.31(C-3'), 130.90(C-7'), 140.89(C-2), 154.07(C-5).
원소분석(%): C25H41NO2로서,
계산치; C=77.47, H=10.66, N=3.61
실측치; C=77.64, H=10.84, N=3.43.
14-(4-메톡시-1H-인돌-2-일)-테트라데칸-1-올(1-2b, n= 14):
분자량: (C23H37NO2) 359.55
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.37.
1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ: 1.26(s br, 20H, H-10 to 19), 1.52-1.75(m, 4H, H-9, 20), 2.73(t, J=7.6Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.9Hz,. 2H, H-21), 3.95(s, 3H, H-22), 6.33(s, 1H, H-3), 6.50(d, J=7.9Hz, 1H, H-5), 6.93(d, J=7.9Hz, 1H, H-7), 7.04(t, J=7.9Hz, 1H, H-6), 7.91(s, 1H, H-1).
13C NMR(75 MHz, CDCl3), δ: 25.71(C-19), 28.18(C-8), 29.19-29.59(C-9 to 18), 32.79(C-20), 55.29(C-22), 63.10(C-21), 96.46(C-3), 99.58(C-7), 103.86(C-5), 119.14(C-3'), 121.59(C-6), 137.10(C-7'), 138.45(C-2), 152.59(C-4).
원소분석(%): C23H37NO2로서,
계산치; C=76.83, H=10.37, N=3.9
실측치; C=76.90, H=10.45, N=3.79.
16-(4-메톡시-1H-인돌-2-일)-헥사데칸-1-올(1-2b, n=16):
분자량: (C25H41NO2) 387.60
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.37.
1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ: 1.25(s br, 24H, H-10 to 21), 1.52-1.73(m, 4H, H-9, 22), 2.73(t, J=7.6Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.9Hz, 2H, H-23), 3.94(s, 3H, H-24), 6.33(s, 1H, H-3), 6.50(d, J=7.9Hz, 1H, H-5), 6.93(d, J=7.9Hz, 1H, H-7), 7.03(t, J=7.9Hz, 1H, H-6), 7.89(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz, CDCl3), δ: 25.72(C-21), 28.18(C-8), 29.19-29.62(C-9 to 20), 32.79(C-22), 55.29(C-24), 63.10(C-23), 96.47(C-3), 99.58(C-7), 103.85(C-5), 119.14(C-3'), 121.59(C-6), 137.11(C-7'), 138.45(C-2), 152.59(C-4).
원소분석(%): C25H41NO2 로서
계산치; C=77.47, H=10.66, N=3.61
실측치; C=77.40, H=10.82, N=3.46.
1 4-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-테트라데칸-1-올(1-2c, n=14):
분자량: (C23H37NO2) 359.55
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.48.
1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ: 1.26(s br, 20H, H-10 to 19), 1.52-1.73(m, 4H, H-9, 20), 2.74(t, J=7.7Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.6Hz, 2H, H-21), 3.95(s, 3H, H-22), 6.21(s, 1H, H-3), 6.58(d, J=7.8Hz, 1H, H-6), 6.98(t, J=7.8Hz, 1H, H-5), 7.14(d, J=7.8Hz, 1H, H-4), 8.12(s, 1H, H-l).
13C NMR(75 MHz, CDCl3), δ: 25.72(C-19), 28.05(C-8), 28.88-29.59(C-9 to 18), 32.79(C-20), 55.21(C-22), 63.09(C-21), 99.75(C-3), 101.07(C-6), 112.63(C-4), 119.80(C-5), 122.58(C-3'), 130.08(C-7'), 139.60(C-2), 145.50(C-7).
원소분석(%): C23H37NO2 로서
계산치; C=76.83, H=10.37, N=3.9
실측치; C=75.51, H=10.30, N=3.40.
16-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)-헥사데칸-1-올(1-2c, n=16):
분자량: (C25H41NO2) 387.60
TLC: (hexane/AcOEt: 7/3) Rf=0.49.
1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ: 1.26(s br, 24H, H-10 to 21), 1.52-1.73(m, 4H, H-9, 22), 2.74(t, J=7.7Hz, 2H, H-8), 3.64(t, J=6.6Hz, 2H, H-23), 3.95(s, 3H, H-24), 6.20(s, 1H, H-3), 6.58(d, J=7.8Hz, 1H, H-6), 6.98(t, J=7.8Hz, 1H, H-5), 7.14(d, J=7.8Hz, 1H, H-4), 8.13(s, 1H, H-1).
13C NMR(75 MHz, CDCl3), δ: 25.72(C-21), 28.23(C-8), 29.27-29.61(C-9 to 20), 32.79(C-22), 55.24(C-24), 63.09(C-23), 99.76(C-3), 101.04(C-6), 112.62(C-4), 119.80(C-5), 122.59(C-3'), 130.06(C-7'), 139.62(C-2), 145.52(C-7).
원소분석(%): C25H41NO2 로서
계산치; C=77.47, H=10.66, N=3.61
실측치; C=77.65, H=10.92, N=3.32.
표8
시험예 1
Weiss와 Reynolds(1996) 방법에 준하여 ES 세포로부터 신경 줄기 세포를 생성하였다. 즉, 마우스 태아로부터 선조체를 적출하고, EGF(20 ng/㎖)를 함유하는 배양액중에 세포를 분산시키고, 5% CO2 및 37℃의 환경하에서 5일간 배양하였다. 그런 다음, Dissociation Medium(Sigma 사제) 중, 400 rpm의 조건에서 5분간 원심을 행하여 신경 줄기 세포의 덩어리인 Neurospheres를 얻었다. 이 Neurospheres를 배양액 중에 분산시키고, 동일 조건에서 배양하여 secondary-Neurospheres를 얻었다.
24 웰 플레이트 내에 넣어진 멸균 커버·유리를 폴리오르니친 용액(30 ㎍/㎖)으로 밤새 처리한 후, 인산 완충액으로 3회 세정하고, 각 커버·유리에 Neurospheres가 20∼50개가 되도록 접종하였다. 에탄올로 10-6M의 농도에 조정한 피검화합물을 적용하고, Neurospheres가 충분히 분화하는 기간(통상 24시간) 배양했다. 피검화합물로서는 실시예에서 얻어진 각종 인돌 유도체를 이용하고 피검화합물을 이용하지 않은 것을 콘트롤로 했다.
충분히 분화한 Neurospheres를 4% 파라포름알데히드에 고정하고, 인산 완충액으로 세정한 후, 5분간 0.5% Triton-X100을 가하고, 다시 인산 완충액으로 세정하였다. 신경세포를 표지한 마우스·모노클론 항체의 항MAP2(2a+2b)(Sigma 사), 올리고덴드로사이트를 표지한 마우스·모노클론 항체의 항O4(Boeringher 사) 및 아스트로사이트를 표지한 토끼·폴리클론 항체의 항GFAP(DAKO 사)를 가하고, 실온에서 1시간 또는 4℃로 밤새 배양했다. 항마우스 IgM 항체 및 형광 지시약을 가하고 실온에서 1시간 배양하고, 인산 완충액으로 세정한 후, 공초점 현미경상에 커버·유리를 설치하고, Neurospheres의 분화를 관찰하였다. 결과를 표 9에 나타낸다.
표 9
R X= -(CH2)nOHn Y= -(CH2)nOHn 콘트롤에 대한 신경세포(%) 분화유도
콘트롤 100 +
1-1b 4-MeO 16 133 +
1-1a 5-MeO 14 143 ++
16 168 ++
18 169 ++
1-1c 6-MeO 16 135 ++
18 156 ++
1-2a 4-MeO 16 135 ++
1-2b 5-MeO 14 147 ++
16 184 ++
1-2c 7-MeO 16 128 +
표 9의 결과로부터 본 발명의 인돌 유도체(1)는 신경 줄기 세포의 덩어리인 Neurospheres를 신경세포로 분화 유도하는 작용을 가지는 것이 확인되었다.
본 발명의 인돌 유도체(1) 또는 그의 염은 신경 줄기 세포를 특이적으로 신경세포로 분화 유도하는 작용을 가지며, 신경세포의 탈락·변성에 의한 뇌기능 장해(예를 들면, 알츠하이머 치매증, 파킨슨병 등)나, 신경장애(운동마비 등)의 예방·치료약 등의 의약, 줄기세포 분화 촉진제 등으로 유용하다.

Claims (8)

  1. 다음 일반식(1)
    (식중, R1, R2, R3 및 R4의 적어도 1개는 탄소수 1∼20의 알콕시기를 나타내고, 잔여는 수소원자, 탄소수 1∼6의 알킬기, 아세틸기 또는 히드록시기를 나타낸다. X 및 Y의 어느 하나는 -(CH2)nOR(n은 0∼30의 수를 나타낸다)를 나타내고, 다른 것은 수소원자를 나타낸다)
    로 표시되는 인돌 유도체 또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(1)에서, R1, R2, R3 및 R4의 어느 하나가 탄소수 1∼10의 알콕시기이고, 잔여가 수소원자, n이 10∼20인 인돌 유도체 또는 그의 염.
  3. 청구항 1 또는 2 기재의 인돌 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약.
  4. 제 3항에 있어서 뇌기능 장해 또는 신경장애의 예방·치료약인 의약.
  5. 청구항 1 또는 2 기재의 인돌 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 줄기 세포분화 촉진제.
  6. 청구항 1 또는 2 기재의 인돌 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  7. 청구항 1 또는 2 기재의 인돌 유도체 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 뇌기능 장해 또는 신경장애의 처치 방법.
  8. 청구항 1 또는 2 기재의 인돌 유도체 또는 그의 염의 의약을 제조하기 위한 사용.
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