JPH06166672A - ６−メトキシインドール誘導体の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】６−メトキシインドール誘導体の新規製造法の
提供。 【構成】 （式中Ｒ₁は水素原子、アセチル基、メタンスルホニル
基、トルエンスルホニル基、３級ブトキシカルボニル基
またはベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ₂はハロ
ゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノメチル基、カルボ
キシル基、アセトキシ基またはメトキシカルボニル基を
示し、…は単結合または二重結合を示す）で表される６
−メトキシインドール誘導体を製造するにあたり、３−
メトキシカルボニル−６−メトキシインドールを出発原
料とする６−メトキシインドール誘導体の製造法。 【効果】３−メトキシカルボニル−６−メトキシインド
ールから容易にかつ高収率で医薬品製造の重要な中間体
である各種６−メトキシインドール誘導体を製造する方
法である。本法はＣＰＩユニットや種々の抗腫瘍活性物
質の合成に極めて有用な手段である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品製造における重
要な中間体である６−メトキシインドール誘導体の新規
合成法に関する。

【０００２】

【従来の技術】インドール誘導体は、医薬品における重
要な基本骨格であり、各方面から非常に多くの研究がな
されている。しかし、その内６−メトキシインドール誘
導体は、その製造上の困難さから医薬品として重要な中
間体であるにもかかわらず、その優れた合成法は現在ま
で開発されていない。この６−メトキシインドール誘導
体を重要な中間体とする医薬品としては、例えば血圧降
下剤として広く用いられているレセルピンの合成原料で
ある６−メトキシトリプタミンや、非常に強い抗腫瘍活
性を有する事で知られたＣＣ−１０６５の合成原料とな
る３−アセトキシメチル−２、３−ジヒドロ−６−メト
キシインドール等がある。更に詳しく言えばメトキシト
リプタミン類は、例えば５位に置換基の導入された５−
メトキシトリプタミン（Ｓｐｎｉｅｗｓｋｉ ｅｔ ａ
ｌ．ＣＡ ５５ １５４５８（１９６１））等の合成は
よく知られているが、６位に置換基の導入されたトリプ
タミンの一般的な合成法は確立されていない。また、６
−メトキシトリプタミンの前駆体である３−シアノメチ
ル−６−メトキシインドールの一般的合成法も知られて
いない。一方、ＣＣ−１０６５は１９７８年米国Ｕｐｊ
ｏｈｎ社によりＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｚｅｌｅｎ
ｓｉｓから単離された非常に強い抗腫瘍性抗生物質で一
般式（２） ［化２］

【０００３】

【化２】 に示すような構造を有している。この化合物の抗腫瘍効
果発現のメカニズムは、シクロプロピルインドール部位
（以下ＣＰＩユニットと略す）がＤＮＡのアデニン部位
へアルキル化する事によると考えられており、多くのＣ
ＰＩユニットの合成法の開発がなされている。（Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２５ ７０１ １９８７ 他）し
かし、未だ効率的な一般的合成の確立には至っていな
い。このＣＰＩユニットの重要中間体として３−アセト
キシメチル−２、３−ジヒドロ−６−メトキシインドー
ルがある。これらの例からも知られる様に、６−メトキ
シインドール誘導体の効率的な製造法が待望されてい
た。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
品として非常に重要な中間体である一般式（１）で表さ
れる６−メトキシインドール誘導体、特に６−メトキシ
トリプタミンおよび３−アセトキシメチル−２、３−ジ
ヒドロ−６−メトキシインドール誘導体の効率的かつ一
般的製造法を提供する事である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、先に３−
メトキシカルボニルインドールの効率的合成法について
報告した。（特開平４−２１６６９、Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｅｓ，３１ １４３１ １９９０）この知見を活か
し、６−メトキシインドール誘導体への製造法適用を鋭
意検討した結果、以下詳しく示すように、３−メトキシ
カルボニル−６−メトキシインドールを共通の出発原料
とし、各種反応に付す事により、効率的かつ一般的に一
般式（１）で表される６ーメトキシインドール誘導体を
製造する事を見い出し,本発明を完成した。即ち、本発
明は一般式（１） ［化３］

【０００６】

【化３】 （式中、Ｒ₁は水素原子、アセチル基、メタンスルホニ
ル基、トルエンスルホニル基、３級ブトキシカルボニル
基、またはベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ₂は
ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノメチル基、カ
ルボキシル基、アセトキシ基またはメトキシカルボニル
基を示し、…は単結合または二重結合を示す。）で表さ
れる６−メトキシインドール誘導体を製造するにあた
り、３−メトキシカルボニル−６−メトキシインドール
を出発原料とする事を特徴とする新規６−メトキシイン
ドール誘導体の製造法である。ここで、Ｒ₂のハロゲン
原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ
素原子を示す。以下本発明を詳しく説明する。例えば６
−メトキシトリプタミンは次式［化４］に示す方法によ
って製造できる。

【０００７】

【化４】 詳しく説明すると、まず、本発明者等が開発した３−メ
トキシカルボニルインドールの効率的合成法（特開平４
−２１６６９、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１１４３
１ １９９０）を利用してｍ−ニトロアニソールからイ
ンドールエステルを製造し、次いでこの化合物を無水テ
トラヒドロフラン中、−７８゜Ｃにて１時間、水素化ジ
イソブチルアルミニュウムで還元し、得られるアルコー
ル体（一般式（１）でＲ₁が水素原子、Ｒ₂が水酸基、…
が二重結合である化合物）をシアン化ナトリウムと共に
エタノール中、２時間加熱還流し、９６％の収率でシア
ノ体（一般式（１）においてＲ₁が水素原子、Ｒ₂がシア
ノ基、…が二重結合である化合物）へ容易に導く事が可
能である。この際、還元剤としては上記試薬以外にもリ
チウムアルミニュウムハイドライド等通常の還元剤も使
用される。この反応の際の温度は室温から−７８゜Ｃま
で使用されるが、好ましくは低温−５０゜Ｃ以下が望ま
しい。溶媒も非プロトン性の有機溶媒が通常用いられる
が好ましくはテトラヒドロフランおよびジエチルエーテ
ル等エーテル溶媒が望ましい。さらに、シアノ化におい
ても上記試薬以外にもシアン化カリウム等が使用可能で
ある。この際の温度は室温から用いる溶媒の沸点まで使
用出来るが、好ましくは５０゜Ｃから１００゜Ｃが望ま
しい。溶媒はある程度の溶解度が保障されるなら水溶媒
または有機溶媒、場合によってはそれらの混合溶媒が使
用される。好ましくは、アルコール溶媒である。次に、
ここで得られたシアノ体を例えば水素化アルミニウムリ
チウムの様な還元剤で還元する事でほぼ定量的にかつ容
易に６−メトキシトリプタミン（一般式（１）でＲ₁が
水素原子、Ｒ₂がアミノメチル基、…が二重結合である
化合物）を製造する事が出来る。この際、用いられる溶
媒としては、非プロトン性有機溶媒が好ましいが特には
テトラヒドロフラン等エーテル系溶媒が望ましい。次
に、例えばＣＰＩユニット合成の重要中間体である３−
アセトキシメチル−２、３−ジヒドロ−１−メタンスル
ホニル−６−メトキシインドールは次式［化５］に示す
方法によって製造できる。

【０００８】

【化５】 詳しく説明すると、先に得られたシアノ体を水酸化カリ
ウムと共にエタノールと水との混合溶媒中、１０時間加
熱還流して相当するカルボン酸（一般式（１）でＲ₁が
水素原子、Ｒ₂がカルボキシル基、…が二重結合である
化合物）へと導き、さらにこのものを単離精製すること
なくカンファースルホン酸存在下、室温でメタノールに
て処理し収率９８％でエステル体（一般式（１）でＲ₁
が水素原子、Ｒ₂がメトキシカルボニル基、…が二重結
合である化合物）を製造する。本反応は有機化学上汎用
される加水分解およびエステル化反応であり、ここに示
した以外にも通常の条件で製造する事が出来る。次に、
このエステル体をアルゴン気流下、酢酸中、シアノ水素
化ホウ素化ナトリウムと反応させ、さらにこの生成物を
精製する事なく無水アセトニトリル中、４−ジメチルア
ミノピリジン存在下、塩化メタンスルホン酸並びにトリ
エチルアミンで室温にて処理し、メシレート誘導体（一
般式（１）でＲ₁がメタンスルホニル基、Ｒ₂がメトキシ
カルボニル基、…が単結合であるインドリン化合物）へ
変換する。ここでシアノ水素化ホウ素ナトリウム以外に
も水素化ホウ素ナトリウム等通常の還元剤で反応は進行
するが好ましくはシアノ化ホウ素ナトリウムが良い。溶
媒としては水、酢酸、塩酸、アルコール等が用いられる
が、好ましくは酢酸溶媒が良い。また、塩化メタンスル
ホン酸以外にも塩化トルエンスルホン酸、塩化ベンジル
オキシカルボニル基、塩化３級ブトキシカルボニル基等
通常よく用いられる保護基が使用できる。また、塩基と
しては、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、
ピリジン等の有機塩基が好ましい。溶媒としては、アセ
トニトリル、ジメチルスルホンアミド、ジメチルアセト
アミド等の極性有機溶媒が好ましい。温度は０゜Ｃから
１００゜Ｃまで可能であるが好ましくは０゜Ｃから室温
までの範囲である。次に、このメシレート誘導体をメタ
ノール中、１規定水酸化ナトリウムと共に２時間５５゜
Ｃに加熱し、さらに生じるカルボン酸を精製する事なく
ベンゼン中ジメチルホルムアミド存在下、塩化オキザリ
ルでカルボン酸クロリドとし、溶媒留去後、無水ベンゼ
ン中、４−ジメチルアミノピリジン存在下四臭化炭素並
びに２−メルカプトピリジンＮ−オキサイドのナトリウ
ム塩と４時間、アルゴン気流下加熱還流する事によりブ
ロム体（一般式（１）でＲ₁がメタンスルホニル基、Ｒ₂
がブロム基、…が単結合であるインドリン化合物）が製
造される。ここで、加水分解反応は上記以外の通常の方
法でも進行する。さらに、酸クロライドの生成法は上記
以外塩化チオニルでも進行するが、塩化オキザリルが好
ましい。この際、温度は０゜Ｃから用いる溶媒の沸点ま
で使用出来るが、好ましくは室温である。さらに本反応
で四臭化炭素の代わりに四塩化炭素を用いれば相当する
クロル体が生成する。続いてブロム体を酢酸中、酢酸水
銀ＩＩと共に１１０゜Ｃで２時間加熱還流する事により
目的物である３−アセトキシメチル−２，３−ジヒドロ
−１−メタンスルホニル−６−メトキシインドールが容
易に製造出来る。ここで、メタンスルホニル基は保護基
であり、通常の方法、例えばアルカリ等を用いて脱離す
ることが可能である。また溶媒は水、アルコール、酢
酸、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒が用いられる
が、好ましくは酢酸が望ましい。反応温度は室温から用
いられる溶媒の沸点まで使用出来るが、好ましくは１０
０゜Ｃ程度が望ましい。ここで得られた３−アセトキシ
メチル−２，３−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−６
−メトキシインドールはＷｉｅｒｅｎｇａ等の方法
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３ ５６２１ １
９８１）によりＣＣ−１０６５のＣＰＩユニットへ次式
［化６］で示されるような方法で変換され得る。

【０００９】

【化６】

【００１０】

【実施例】次に、実施例において本発明を更に詳しく説
明するが、当然本発明はこれに拘束されるものではな
い。本実験に際し、融点はYanako微量融点測定装置を使
用して測定し、すべて未補正である。ＩＲスペクトルの
測定にはHitachi 260-10型は分光光度計及びJASCOIR−R
eport 100型分光光度計を用い、¹H −NMR スペクトル
は、JEOL-PMX-60（60ＭＨｚ）及びJEOL-GX-500（500 Ｍ
Ｈｚ）を使用し、内部標準物質としてテトラメチルシラ
ンを用いて測定した。更に低分解能マススペクトルは、
JMS-AX500 を、高分解能マススペクトルは、JMS-DX303
を使用して測定した。

【００１１】実施例１ ３−ヒドロキシメチル−６−メトキシインドール ３−メトキシカルボニル−６−メトキシインドール（50
1mg,2.44mmol) を無水THF(40ml)に溶解し、アルゴン気
流下、−７８℃で1.0M DIBAL( 15.0ml,15.0mmol) を滴
下し同温にて１時間撹拌した。反応終了後、−７８℃に
てH₂O(19.5ml) を滴下し、反応溶液を室温まで昇温さ
せ、同温にて３０分撹拌した。硫酸マグネシウムを加
え、更に３０分撹拌後、反応溶液をセライト濾過し、溶
媒留去後、得られる残留物をアルミナカラムクロマトグ
ラフィーにて分離精製し、ベンゼン−アセトン（１０：
３ｖ／ｖ）溶出部より目的化合物（434mg,100％）を淡
黄色粉末として得た。¹ H−NMR (CDCl₃) δ：3.80(3H,s,OMe)、4.85(2H,s,-CH ₂
OH)、6.84(1H,dd, J=2.5and 8.5Hz,C6-H) 、6.87(1H,d,
J=2.0Hz,C2-H) 、7.10(1H,d,J=2.5Hz,C7-H) 、7.61(1H,
d,J=8.5Hz,C4-H) and 7.95(1H,br s,NH) 、MS m/z Calc
d C₁₀H₁₁NO_2: 177.0790.Found ：177.0790.

【００１２】実施例２ ３−シアノメチル−６−メトキシインドール 実施例１で得られた化合物（434g）のエタノール溶液(2
0ml)にシアン化ナトリウム( 1.20ｇ，24.48mmol)を加
え、アルゴン気流下２時間加熱還流した。反応終了後、
反応溶液をセライト濾過し、溶媒留去後、得られる残留
物をアルミナカラムクロマトグラフィーにて分離精製
し、ジシクロメタン−ヘキサン（１０：１ｖ／ｖ）溶出
部より無色針状晶を得た。これをエタノールより再結晶
し、目的化合物（436mg ，96％）をm.p. 113-114℃の無
色針状晶として得た。 IR(CHCl₃)2250cm ^-1.¹H−NMR (CDCl₃) δ：3.80(2H,d,J
=1.0Hz,-CH₂ CN) 、3.85(3H,s,OMe)、6.85(1H,dd, J=2.3
and 8.5Hz,C5-H) 、6.87(1H,d,J=2.3Hz,C7-H)、7.11(1
H,br dt,J=1.0 and 2.5Hz,C2-H)、7.45(1H,d,J=8.5Hz,C
4-H) 、 and8.05(1H,br s,NH). MS m/z Calcd C₁₁H₁₀N₂
O：186.0793. Found ：186.0793.

【００１３】実施例３ ６−メトキシトリプタミン 水素化アルミニウムリチウム（52mg、1.37mmol) の無水
THF 懸濁液(5ml) に、実施例２で得られた３−シアノメ
チル−６−メトキシインドール（51mg、0.27mmol) の無
水THF 溶液（3ml)をアルゴン気流下、室温にて滴下し
た。同温にて１時間撹拌後、反応溶液にH₂O(0.05ml) 、
次に15％水酸化ナトリウム水溶液(0.05ml)、更にH₂O(0.
15ml) を加え３０分撹拌した。硫酸マグネシウム(3ｇ）
を加え１０分撹拌後、反応溶液をセライト濾過し、濾液
を濃縮して得られる残留物をアルミナカラムクロマトグ
ラフィーにて分離精製し、クロロホルムーメタノール
（２０：１ｖ／ｖ）溶出部より目的化合物（52mg、99
％）をm.p. 144-146℃の淡褐色針状晶として得た。¹ H−NMR (CDCl₃) δ：2.60(2H,t,J=6.0Hz,-CH ₂CH₂NH₂)
、3.41(2H,t,J=6.0Hz,-CH₂CH ₂NH₂) 、3.85(3H,s,OM
e)、6.80(1H,dd, J=2.0 and 8.5Hz,C5-H) 、6.87( 1H,b
r d,J=2.5Hz,C2-H)、6.98( 1H,br d,J=2.0Hz,C7-H)、7.
48(1H,d,J=8.5Hz,C4-H).

【００１４】実施例４ ３−メトキシカルボニルメチル−６−メトキシインドー
ル 実施例２で得られた３−シアノメチル−６−メトキシイ
ンドール（131mg,0.70mmol）と８５％水酸化カリウム
（395mg,7.04mmol) とをH₂O(2ml) 存在下、エタノール
(10ml)中アルゴン気流下10時間加熱還流した。反応終了
後、１５％水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を反応溶液に
加え、これをエーテルで洗浄した。水層を０℃にて１０
％硫酸で酸性（pH２）とし、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られる残留物（143mg)をカンファ
ースルホン酸（ 5mg，0.02mmol) 存在下、アルゴン気流
下室温中メタノールで１２時間処理し、反応終了後、溶
媒留去し得られる残留物をアルミナカラムクロマトグラ
フィーにて分離精製し、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン
（２：１ｖ／ｖ）溶出部より無色針状晶を得た。これを
ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶し、目的化合物（15
1mg ,98％）をm.p. 101-102℃の無色針状晶として得
た。¹ H−NMR (CDCl₃) δ：3.75(3H,s,-CO₂Me)、3.78(2H,s,-
CH ₂CO₂Me)、3.82(3H,s,OMe)、6.81(1H,dd, J=2.5 and
8.5Hz,C5-H)、6.82(1H,br s,C7-H)、7.01-7.03(1H, m,C
2-H) 、7.47(1H,d,J=8.5Hz,C4-H) 、7.98(1H,br s,NH).
Anal.Calcd forC₁₂H₁₃NO₃ ：C,65.74; H,5.98, N,6.3
9. Found：C,65.77; H,5.91; N,6.35 .

【００１５】実施例５ ３−メトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−１
−メタンスルホニル−６−メトキシインドール 実施例４で得られた３−メトキシカルボニルメチル−６
−メトキシインドール（101mg ，0.46mmol) の９８％酢
酸溶液（５ml) にアルゴン気流下、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（1.40g ，22.28mmol)を徐々に加え、室温に
て１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にH₂O(10ml)
を加え、更に０℃にて飽和炭酸カリウム水溶液でアルカ
リ性（pH８）とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られる残留物を無水アセトニトリル（５m
l）に溶解し、これにトリエチルアミン（0.20ml，1.43m
mol), 塩化メタンスルホン酸（0.05ml，0.65mmol) 並び
に４−ジメチルアミノピリジン（５mg，0.04mmol) をア
ルゴン気流下、０℃にて加え、室温にて10時間撹拌し
た。反応終了後、反応溶液にH₂O(10ml) を加え、これを
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離
精製し、ベンゼン−アセトン（10：２ｖ／ｖ）溶出部よ
り目的化合物（135mg ，98％）を淡褐色粉末として得
た。¹ H−NMR (CDCl₃) δ：2.82（3H,s,-SO₂Me)、2.45-2.80
(2H,m,-CH ₂CO₂Me) 、3.75(3H,s,-CO₂Me)、3.85(3H,s, O
Me)、4.15-4.23(1H,m,-CH-)、6.49(1H,dd, J=2.0and 8.
5Hz,C5-H) 、7.04(1H,d,J=2.0Hz,C7-H) 、7.27(1H,d,J=
8.5Hz,C4-H) . MS m/z:299(M⁺ ) 。

【００１６】実施例６ ３−アセトキシメチル−２，３−ジヒドロ−１−メタン
スルホニル−６−メトキシインドール 実施例５で得られた化合物（135mg ，0.45mmol） をメ
タノール（５ml） に溶解後、1N水酸化ナトリウム水溶
液（２ml）存在下、アルゴン気流中５５℃にて２時間加
熱した。反応終了後、H₂O(10ml) を加え、反応溶液を０
℃にて１０％硫酸で酸性（pH２）とし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残留物を無水ベ
ンゼン（５ml) と無水ジメチルホルムアミド（３滴）に
溶解しアルゴン気流下、室温にて塩化オキザリル（0.40
ml,4.60mmol)で処理し１時間後、溶媒を留去し得られる
残留物を無水ベンゼン（５ml) に溶解し、これに４−ジ
メチルアミノピリジン（５mg、0.04mmol) 存在下、四臭
化炭素（225mg 、0.68mmol) 並びに２−メルカプトピリ
ジンＮ−オキシドのナトリウム塩（101mg 、0.68mmol)
と共に４時間アルゴン気流下加熱還流した。反応終了
後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮後、残留物
を酢酸（５ml) に溶解し酢酸水銀（II）（210mg 、0.66
mmol) とアルゴン気流下 110℃にて２時間加熱した。反
応終了後、溶媒を留去し、残留物をエーテル抽出した。
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得られる残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーに
て分離精製し、ベンゼン−アセトン（100 ：２ｖ／ｖ）
溶出部より目的化合物（110mg ，82％）を淡褐色粉末と
して得た。¹ H−NMR (CDCl₃) δ：2.05（3H,s,-OCOMe)、2.92(3H,s,
-SO₂Me)、3.80(3H,s,-OMe)、3.50-3.60(1H,m,-CHCH₂-)
、4.00-4.12(2H,m,-NCH₂-)、4.20(2H,dd, J=6.0and 1
1.0Hz,-CH ₂OAc) 、6.50(1H,dd, J=2.0 and 8.5Hz,C5-H)
、7.03(1H,d, J=2.0Hz,C7-H)、7.18(1H,d,J=8.5Hz). M
S m/z:299(M⁺ ) .

【００１７】実施例７ ３−アセトキシメチル−２，３−ジヒドロ−１−３級ブ
トキシカルボニル−６−メトキシインドール 実施例４で得られた化合物（251mg ，1.15mmol) を用
い、塩化メタンスルホン酸の代わりに塩化３級ブトキシ
カルボニルを用いた以外は、実施例５および実施例６と
同様に反応させ、目的化合物（298mg ，81％）を無色油
状物として得た。 ¹ H−NMR (CDCl₃) δ：1.60（9H,br s,-CMe₃)、2.08(3H,
s,-OCOMe)、3.50-3.60 (1H,m,-CHCH₂-)、3.80(3H,s,OM
e)、4.00-4.30(2H,dd,J=6.0 and 11.0Hz,-CH ₂OAc)、6.5
0(1H,dd,J=2.5 and 8.0Hz,C5-H)、7.06(1H,d,J=8.0Hz,C
4-H) 、7.50（1H,br s,C7-H). MS m/z Calcd C₁₇H₂₃NO
₅ ：321.1576(M⁺ ) . Found:321.1577.

【００１８】

【発明の効果】以上の様にして、本発明者等は３−メト
キシカルボニル−６−メトキシインドールから容易にか
つ高収率で医薬品製造の重要な中間体である各種６−メ
トキシインドール誘導体を製造する方法を見い出した。
また、本願発明で得られた３−アセトキシメチル−２，
３−ジヒドロ−６−メトキシインドール誘導体はＣＣ−
１０６５のＣＰＩユニットの重要中間体である。さら
に、本法はＣＰＩユニットの合成のみならず、種々の抗
腫瘍活性物質の合成に極めて有用な手段になると考えら
れる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） ［化１］ 【化１】 （式中Ｒ₁は水素原子、アセチル基、メタンスルホニル
   基、トルエンスルホニル基、３級ブトキシカルボニル基
   またはベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ₂はハロ
   ゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノメチル基、カルボ
   キシル基、アセトキシ基またはメトキシカルボニル基を
   示し、…は単結合または二重結合を示す）で表される６
   −メトキシインドール誘導体を製造するにあたり、３−
   メトキシカルボニル−６−メトキシインドールを出発原
   料とする事を特徴とする６−メトキシインドール誘導体
   の新規製造法。
2. 【請求項２】 ３−メトキシカルボニル−６−メトキシ
   インドールを還元し、一般式（１）においてＲ₁が水素
   原子、Ｒ₂が水酸基、…が二重結合である６−メトキシ
   インドール誘導体を製造する方法。
3. 【請求項３】 一般式（１）においてＲ₁が水素原子、Ｒ
   ₂が水酸基、…が二重結合である６−メトキシインドー
   ル誘導体の水酸基をシアノ基に置換し、一般式（１）に
   おいてＲ₁が水素原子、Ｒ₂がシアノ基、…が二重結合で
   ある６−メトキシインドール誘導体を製造する方法。
4. 【請求項４】 一般式（１）においてＲ₁が水素原子、Ｒ
   ₂がシアノ基、…が二重結合である６−メトキシインド
   ール誘導体を還元し、一般式（１）においてＲ₁が水素
   原子、Ｒ₂がアミノメチル基、…が二重結合である６−
   メトキシインドール誘導体を製造する方法。
5. 【請求項５】 一般式（１）においてＲ₁が水素原子、Ｒ
   ₂がシアノ基、…が二重結合である６−メトキシインド
   ール誘導体を加水分解し、一般式（１）においてＲ₁が
   水素原子、Ｒ₂がカルボキシル基、…が二重結合である
   ６−メトキシインドール誘導体を製造する方法。
6. 【請求項６】 一般式（１）においてＲ₁が水素原子、Ｒ
   ₂がカルボキシル基、…が二重結合である６−メトキシ
   インドール誘導体をエステル化し、一般式（１）におい
   てＲ₁が水素原子、Ｒ₂がメトキシカルボニル基、…が二
   重結合である６−メトキシインドール誘導体を製造する
   方法。
7. 【請求項７】 一般式（１）においてＲ₁が水素原子、Ｒ
   ₂がメトキシカルボニル基、…が二重結合である６−メ
   トキシインドール誘導体を還元し、かつメタンスルホニ
   ル基を導入し、一般式（１）においてＲ₁がメタンスル
   ホニル基、Ｒ₂がメトキシカルボニル基、…が単結合で
   ある６−メトキシインドール誘導体を製造する方法。
8. 【請求項８】 一般式（１）においてＲ₁がメタンスルホ
   ニル基、Ｒ₂がメトキシカルボニル基、…が単結合であ
   る６−メトキシインドール誘導体を脱炭酸並びにブロム
   化し、一般式（１）においてＲ₁がメタンスルホニル
   基、Ｒ₂がブロム基、…が単結合である６−メトキシイ
   ンドール誘導体を製造する方法。
9. 【請求項９】 一般式（１）においてＲ₁がメタンスルホ
   ニル基、Ｒ₂がブロム基、…が単結合である６−メトキ
   シインドール誘導体の臭素原子をアセトキシ基で置換
   し、一般式（１）においてＲ₁がメタンスルホニル基、
   Ｒ₂がアセトキシ基、…が単結合である６−メトキシイ
   ンドール誘導体を製造する方法。