DE69809967T2 - Genipin-derivate mit einer die leber schützenden aktivität - Google Patents
Genipin-derivate mit einer die leber schützenden aktivitätInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Genipin-Derivate, dargestellt durch die folgenden Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d, die eine die Leber schützende Aktivität besitzen:
- wobei,
- R&sub1; Methyl darstellt;
- R&sub2; Methyl, Pyridylcarbonyl, Benzyl oder Benzoyl darstellt;
- R&sub3; Azidomethyl, 1-Hydroxyethyl, Methyl, Hydroxy, Pyridylcarbonyl, Cyclopropyl, unsubstituiertes oder mit (1,3-Benzodioxolan-5-yl)carbonyl oder 3,4,5-Trimethoxybenzoyl substituiertes Aminomethyl, 1,3-Benzodioxolan-5-yl, unsubstituiertes oder mit 3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 2-Chlor-6- methyl-3-pyridyl substituiertes Ureidomethyl, unsubstituiertes oder mit 2-Acetylamino-2-ethoxycarbonylethyl substituiertes Thiomethyl, unsubstituiertes oder mit 3,4,5-Trimethoxybenzoyl substituiertes Oxymethyl darstellt;
- wobei
- R&sub4; Methoxy, Benzyloxy, Benzoyloxy, Phenylthio, unsubstituiertes oder mit t-Butyl, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl oder Thienyl substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanoyloxy darstellt;
- R&sub5; Methoxycarbonyl, Formyl, Hydroxyiminomethyl, Methoxyiminomethyl, Hydroxymethyl, Phenylthiomethyl oder Acetylthiomethyl darstellt;
- mit der Maßgabe, daß R&sub5; nicht Methoxycarbonyl ist, wenn R&sub4; Acetyloxy ist, und daß R&sub5; Methoxycarbonyl ist, wenn R&sub4; Methoxy ist;
- wobei
- R&sub6; ein Wasserstoffatom, Methyl oder Alkalimetall darstellt;
- R&sub7; Methyl oder Benzyl darstellt;
- R&sub8; ein Wasserstoffatom oder Methyl darstellt;
- R&sub9; Hydroxy, Methoxy, t-Butoxy, Benzyloxy, Nicotinoyloxy, Isonicotinoyloxy, 2-Pyridylmethoxy oder Hydroxycarbonylmethoxy darstellt;
- mit der Maßgabe, daß R&sub9; nicht Hydroxy oder Methoxy ist, wenn R&sub6; Methyl ist und R&sub8; ein Wasserstoffatom ist;
- wobei
- R&sub1;&sub0; Methyl darstellt;
- R&sub1;&sub1; Methyl oder Benzyl darstellt;
- R&sub1;&sub2; Pyridyl oder Pyridylamino darstellt, wovon jedes unsubstituiert ist oder mit Halogen, 2-Chlor-6- methyl-3-pyridyl, 2-Chlor-6-methyl-3-pyridylamino, 1,3-Benzodioxolanyl substituiert ist;
- R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Isopropyliden zusammen darstellen;
- deren pharmazeutisch verträgliche bzw. akzeptable Salze, oder Stereoisomere.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine der Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d umfassen und die in wirksamer Weise für die die Leber schützende Aktivität eingesetzt werden können.
- Es ist bekannt, daß die bekannten Iridoide Genipin, dargestellt durch die folgende Formel (A), und Aucubin, dargestellt durch die folgende Formel (B), Naturstoffe sind, und als Therapeutikum gegen Hepatitis B über den Mechanismus der Hemmung der HBV-Replikation wirken (siehe koreanische Offenlegungsschrift Nr. 94-1886 bzw. DE-A-43 23 567).
- Das Genipin der Formel (A) sowie das Aucubin der Formel (B) besitzen einige in-vivo-Aktivitäten, wie z. B. Leberschütz, Hemmung der Biosynthese von RNA und Protein, Entgiftung ebenso wie antivirale Aktivität. Insbesondere wurde offenbart, daß Genipin ebenfalls als ein Antitumormittel wirksam ist (japanische Offenlegungsschrift Nr. 80/164625). Jedoch können diese Verbindungen mit Aminosäureresten von Proteinen wie z. B. Albumin abgebaut werden. Durch eine solche Reaktionsreihe kann eine gewisse Farbänderung von Urin, Faeces und verschiedenen inneren Organen nach Blau ebenso wie Immuntoxizitäten induziert werden.
- Zu den Verbindungen, die eine ähnliche Struktur wie die erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, gehört neben Genipin und Aucupin auch die durch die folgende Formel (C) dargestellte Verbindung (siehe WO 92/06061 und EP-A-0505572):
- wobei
- R&sub1; Benzyloxyl, Hydroxy, Acetoxy oder Ethoxyethoxy darstellt und
- R&sub2; Benzoyloxymethyl, Methoxymethyl, t-Butyldimethylsilyloxymethyl, Carboxy oder Hydroxymethyl darstellt.
- In den oben angegebenen Literaturstellen wird beschrieben, daß die obige Verbindung der Formel (C) in wirksamer Weise als ein Therapeutikum gegen Hyperlipämie oder als ein Cholagog eingesetzt werden kann.
- Andererseits wurde von den Erfindern der vorliegenden Erfindung eine Reihe neuartiger Aucubin- und Genipin- Derivate anhand des wie oben erwähnten Standes der Technik synthetisiert, um Verbindungen zu entwickeln, die eine verbesserte Aktivität gegenüber den früheren Verbindungen bei der Hemmung von HBV auf weisen. Nachdem die antivirale Aktivität sowie die geringe Cytotoxizität der hergestellten neuartigen Verbindungen entdeckt wurde, wurde von den Erfindern der vorliegenden Erfindung eine Patentanmeldung bezüglich der neuartigen Verbindungen eingereicht (siehe koreanische Offenlegungsschrift Nr. 97-21072). In der WO-A-9817663, bei der es sich hinsichtlich der Verbindung der Formel I(b) um Stand der Technik handelt, werden bestimmte Genipin-Derivate offenbart, die eine Anti-Hepatitis-B-Virus-Aktivität besitzen.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben kontinuierlich und intensiv darauf hingearbeitet, neuartige Verbindungen mit weiter verbesserten Eigenschaften zu entwickeln, und konnten daher erfolgreich neue Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d gemäß der vorliegenden Erfindung synthetisieren. Durch Bestimmung der antiviralen Aktivität sowie der Cytotoxizität der Verbindungen konnte festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo so stabil sind, daß sie keine Nebenwirkungen, wie z. B. eine Farbänderung nach Blau, usw., induzieren und daß sie in wirksamer Weise zum Schutz der Leber eingesetzt werden können, da sie eine herausragende, die Leber schützende Aktivität bei geringer Cytotoxizität besitzen.
- Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Genipin-Derivate bereitzustellen, die eine herausragende, die Leber schützende Aktivität ebenso wie geringe Cytotoxizität besitzen.
- Es ist ebenfalls Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen zum Schutz der Leber bereitzustellen.
- Diese Aufgaben werden durch die Gegenstände der Ansprüche 1 bis 4 sowie des Anspruchs 9 gelost.
- Unter den Verbindungen der Formel (I)a mit einer potenten, die Leber schützenden Aktivität gehören zu den bevorzugten Verbindungen diejenigen, in denen R&sub1; Methyl darstellt, R&sub2; Benzyl oder Methyl darstellt und R&sub3; 1-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoylaminomethyl, N-Hydroxy-N-methylaminomethyl oder 3,4,5-Trimethoxyphenylureidomethyl darstellt.
- Unter den Verbindungen der Formel (I)b mit einer potenten, die Leber schützenden Aktivität gehören zu den bevorzugten Verbindungen diejenigen, in denen R&sub4; Acetyloxy darstellt, wenn R&sub5; Acetylthiomethyl, Formyl, Hydroxyiminomethyl oder Methoxyiminomethyl ist; R&sub4; Acetylthio darstellt, wenn R&sub5; Methoxycarbonyl, Acetylthiomethyl, Formyl oder Methoxyiminomethyl ist; R&sub4; t-Butylacetyloxy darstellt, wenn R&sub5; Methoxycarbonyl, Acetylthiomethyl oder. Formyl ist; R&sub4; Isonicotinoyloxy darstellt, wenn R&sub5; Methoxycarbonyl oder Acetylthiomethyl ist; R&sub4; Benzyloxy, Phenylthio, Pyvaroyloxy, Lauroyloxy, Phenylacetyloxy, Hydrosynamoyloxy, Phenoxyacetoyloxy, Thiophenacetyloxy oder Benzoyloxy darstellt, wenn R&sub5; Methoxycarbonyl ist.
- Unter den Verbindungen der Formel (I)c mit einer potenten, die Leber schützenden Aktivität gehören zu den bevorzugten Verbindungen diejenigen, in denen R&sub6; ein Wasserstoffatom, Methyl, Isopropyl oder Natrium darstellt, R&sub7; Methyl oder Benzyl darstellt, R&sub8; ein Wasserstoffatom oder Methyl darstellt und R&sub9; Hydroxy, Methoxy, t-Butoxy, Benzyloxy, Nicotinoyloxy, Isonicotinoyloxy, 2-Pyridylmethoxy oder Hydroxycarbonylmethoxy darstellt.
- Unter den Verbindungen der Formel (I)d mit einer potenten, die Leber schützenden Aktivität gehören zu den bevorzugten Verbindungen diejenigen, in denen R&sub1;&sub0; Methyl, R&sub1;&sub1; Methyl oder Benzyl, R&sub1;&sub2; 3-Pyridyl, 2-Chlor-6-methyl- 3-pyridyl, 3-Pyridylamino, 2-Chlor-3-pyridylamino, 2-Chlor-6-methyl-3-pyridylamino, 5,6-Dichlor-3-pyridylamino oder 1,3-Benzodioxolan-5-yl darstellt, und R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Isopropyliden zusammen darstellen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d können pharmazeutisch verträgliche bzw. akzeptable Salze bilden. Zu solchen Salzen gehört ein Salz mit pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Säuren wie z. B. Asparaginsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Citronensäure, usw., sowie ein Salz mit Säuren oder Basen, die allgemein bekannt sind und in herkömmlicher Weise auf dem technischen Gebiet der Verbindungen auf Iridoidbasis eingesetzt werden. Diese pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Salze lassen sich nach einem herkömmlichen Umsetzungsverfahren darstellen.
- Die Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d der vorliegenden Erfindung lassen sich nach den unten beschriebenen Verfahren darstellen. Es versteht sich jedoch, daß das Verfahren zur Darstellung der Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d nicht auf die unten erläuterten Verfahren beschränkt ist, da sich die Verbindung leicht dadurch darstellen läßt, daß die verschiedenen im Stand der Technik offenbarten Verfahren gegebenenfalls miteinander kombiniert werden, wobei eine solche Kombination üblicherweise vom Durchschnittsfachmann durchgeführt werden kann.
- Im folgenden ist das Reaktionsschema zur Darstellung der Verbindung der Formel (I)a angegeben.
- Die Definitionen für R&sub1;-R&sub3; sind wie oben angegeben.
- Im folgenden ist das Reaktionsschema zur Darstellung der Verbindung der Formel (I)b angegeben.
- Die Definitionen für R&sub4;-R&sub5; sind wie oben angegeben.
- Im folgenden ist das Reaktionsschema zur Darstellung der Verbindung der Formel (I)c angegeben.
- Die Definitionen für R&sub6;-R&sub9; sind wie oben angegeben.
- Im folgenden ist das Reaktionsschema zur Darstellung der Verbindung der Formel (I)d angegeben.
- Die Definitionen für R&sub1;&sub0;-R&sub1;&sub4; sind wie oben angegeben.
- Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d wurde gemäß dem Verfahren des Tetrachlorkohlenstoff-Modells [bezugnehmend auf: Philippe letteron et al., Biochemical Pharmacology, 39, 12, 2027-2034, 1990] sowie des D-Galactosamin-Modells [bezugnehmend auf: Koji Hase et al., Biol. Pharm. Bull., 20, 4, 381-385, 1997] gemessen.
- Tetrachlorkohlenstoff und D-Galactosamin sind als Verbindungen bekannt, die schwere Schäden an Leberzellen induzieren, da Tetrachlorkohlenstoff die Biosynthese von Protein in der Leber supprimiert und die Necrose von Leberzellen induziert und D-Glactosamin ebenfalls die Necrose von Leberzellen durch Veränderung der Struktur von Leberzellmembranen induziert.
- In der vorliegenden Erfindung wurden Ratten als Versuchstieren vier Tage lang die Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d oral verabreicht, wonach die die Leber schützende Wirkung durch Messen der Serum-ALT- bzw. -AST-Werte in den Versuchstieren untersucht wurde (bezugnehmend auf: Biol. Prarm. Bull., 20, 4, 38 1-385, 1997; Toxicology and Applied Pharmacology, 95, 1-11, 1988).
- Im folgenden ist die Berechnungsformel zur Bewertung der die Leber schützenden Eigenschaften der Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d angegeben;
- wobei in der obigen Formel
- die Kontrollgruppe die Gruppe bedeutet, an die Tetrachlorkohlenstoff oder D-Galactosamin verabreicht wird und bei der die Leberzellen geschädigt sind;
- die Normalgruppe die Gruppe bedeutet, an die eine normale Lösung verabreicht wird.
- In der folgenden Tabelle 1 sind die die Leber schützenden Wirkungen der Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d verglichen mit der bekannten die Leber schützenden Verbindung Silimarin aufgeführt. Tabelle 1
- * Verbindung (I)a steht für den in Beispiel 1 dargestellten (7R,3aS,7aS)-1-Azidomethyl-7-Benzyloxy-3,7,3a,7a-tetrahydro-6-oxainden-4-carbonsäuremethylester.
- Verbindung (I)b steht für das in Beispiel 3 dargestellte (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-Methoxy-5- methoxycarbonyl-2a,3,4,4a,7a,7b-hexa-hydro-2H-1,7- dioxacyclopent[c.d]inden.
- Verbindung (I)c steht für den in Beispiel 4 dargestellten (1S,5R,6S)-5-Benzyloxy-7-(t-butoxyiminomethyl)-4-oxa-bicyclo-[4.3.0]nona-2,7-dien-2- carbonsäuremethylester.
- Verbindung (I)d steht für den in Beispiel 7 dargestellten (1S,8S,12S)-2-[(3-Pyridyl)ureido]methyl- 4,4-dimethyl-3,5,11-trioxa-12-benzyloxy-tricyclo- [6.4.0.0< 2,6> ]dodec-9-en-9-carbonsäuremethylester.
- Andererseits wird die akute Toxizität der Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d in der Maus gemäß dem Standard für Wirkstofftoxizitätstests gemessen. Die Maus wird ausgewählt aus den 4 Wochen alten ICR-Mäusen und eine Dosierung von jeweils 250 mg/kg, 500 mg/kg, 1000 mg/kg und 2000 mg/kg der Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c bzw. (I)d nach Suspendieren der Verbindungen in Maisöl verabreicht. Tabelle 2 zeigt die akute Toxizität der Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d. Tabelle 2
- Demzufolge erwiesen sich die Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d als sehr sichere Materialien. Weiterhin wurde ein Cytotoxizitätstest durchgeführt, wobei zur Bestimmung das Verfahren der Aufnahme des Farbstoffs Neutralrot verwendet wurde. Dabei wurde festgestellt, daß die Toxizität der Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d deutlich geringer als die von Didesoxycytidin ist. Aus dem Tests auf akute Toxizität mit der Maus als Versuchstier ließ sich ebenfalls erkennen, daß die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber der bekannten Verbindung Genipin eine größere Sicherheit aufweist.
- Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d sicher und besitzen eine herausragende therapeutische Wirkung zum Schutz der Leber. Daher werden in der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zum Schutz der Leber bereitgestellt, die als aktive Bestandteile Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d, wie oben definiert, oder ihre pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen Salze umfassen.
- Zur Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für klinische Zwecke können sie in feste, halbfeste oder flüssige pharmazeutische Zubereitungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden, indem Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d mit pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen und inerten Trägern kombiniert werden.
- Die pharmazeutisch verträglichen bzw. akzeptablen inerten Träger, die für diesen Zweck verwendet werden können, können fest oder flüssig sein. Dabei kann es sich um einen oder mehrere Stoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verdünnungsmitteln, Geschmacksstoffen, Lösungsvermittlern, Gleitmitteln, Suspendiermitteln, Bindemitteln, Schwellmitteln, usw., handeln. Feste bzw. flüssige Träger, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, sind beispielsweise insbesondere Laktose, Stärke, Mannitol, Baumwollöl, usw.
- Zur Verwendung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d als Medikamente zur Vorbeugung oder zum Schutz der Leber werden diese in der ersten Stufe vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Die Verabreichungsdosierung kann jedoch je nach den Erfordernissen des betreffenden Patienten, der Schwere der zu behandelnden Infektionen, der ausgewählten Verbindung, usw. variiert werden. Die bevorzugte, für einen bestimmten Krankheitszustand in Frage kommende Dosierung läßt sich vom Fachmann auf eine übliche Weise bestimmen. Im allgemeinen beginnt die therapeutische Behandlung mit einer unterhalb des Dosierungsoptimums liegenden Menge der aktiven Verbindung, wobei dann die Verabreichungsdosierung nach und nach erhöht wird, bis die optimale therapeutische Wirkung erreicht ist. Zweckmäßigerweise läßt sich die tägliche Gesamtdosierung in mehrere Portionen aufteilen und zu mehreren Zeitpunkten verabreichen.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele in größerer Ausführlichkeit erläutert. Es versteht sich jedoch, daß die Beispiele den Umfang der vorliegenden Erfindung veranschaulichen, jedoch in keiner Weise beschränken sollen. BEISPIEL 1 Synthese des (7R,3aS,7aS)-1-Azidomethyl-7-benzyloxy- 3,7,3a,7a-tetrahydro-6-oxainden-4-carbonsäuremethylesters (I)a
- (7R,3aS,7aS)-1-Hydroxymethyl-7-benzyloxy-3,7,3a,7a- tetrahydro-6-oxainden-4-carbonsauremethylester (3,66 g, 0,012 mol) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelost und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC abgekühlt. Triethylamin (8,1 ml, 0,058 mol) wurde dann tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben, die dann 30 min gerührt wurde. Danach wurde wiederum Methansulfonylchlorid (2,7 ml, 0,035 mol) zugegeben und die Reaktion nach 30 min beendet. Zum Beenden der Reaktion wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und die organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und mit normaler Kochsalzlösung gewaschen, danach getrocknet, gefiltert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml DMF gelöst, und nach Zugabe von Natriumazid (2,26 g, 0,035 mol) wurde über Nacht bei 50ºC gerührt. Nach Bestätigung der Umsetzung durch DC wurden Essigester/Hexan (1 : 2, v/v) sowie gesättigte Kochsalzlösung zu der Reaktionsmischung gegeben. Das Material in der organischen Schicht wurde getrocknet, gefiltert und konzentriert und die Titel Verbindung durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel : Hexan/Essigester = 1/10, v/v Rf = 0,25) erhalten. Man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff (3,16 g; Ausbeute 80%).
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;):
- δ 2,14 (m, 1H), 2,70 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 8,5, 16,8 Hz), 3,28 (dd, 1H, J = 8,1, 16,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,89 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 4,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,99 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 5,91 (s, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,72 (s, 1H) BEISPIEL 2 Synthese des (7R,3aS,7aS)-1-Aminomethyl-7-benzyloxy- 3,7,3a,7a-tetrahydro-6-oxainden-4-carbonsäuremethylesters (I)a
- Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung (0,557 g, 1,63 mmol) wurde in 5 ml Methanol gelöst und mit Zinnchlorid-1-hydrat (0,773 g, 4,08 mmol) versetzt. Nach 2stündigem Rühren wurde Vollständigkeit der Umsetzung bestätigt und das Lösungsmittel verdampft. Danach wurden Essigester und Wasser zu dem Rückstand gegeben und auf 0ºC abgekühlt, wonach zur Trennung der Schichten Natriumhydroxid zugegeben wurde. Nach Abtrennung der organischen Schicht wurde die Schicht zum Waschen mehrere Male mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und danach getrocknet, gefiltert und mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel : Methanol/Chloroform/Triethylamin = 1/10/0,1, v/v/v, Rf = 0,3) erhalten. Man erhielt die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,411 g; Ausbeute 80%).
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;):
- δ 2,13 (m, 1H), 2,70 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 2,90 (dd, 1H, J = 8,5, 16,8 Hz), 3,25 (dd, 1H, J = 8,1, 16,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,89 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,26 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 4,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 5,91 (s, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,72 (s, 1H) BEISPIEL 3 Synthese von (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-Methoxy-5-methoxycarbonyl-2a,3,4,4a,7a,7b-hexahyddro-2H-1,7-dioxacyclopent[c.d.]inden (I)b
- 10 g (44,2 mmol) (4aS,7aS)-1-Hyroxy-7-hydroxymethyl-1,4a,5,7a-tetrahydrocyclopenta[c]pyran-4-carbonsäuremethylester wurde in 600 ml Methylenchlorid gelöst und mit 19,06 g (88,4 mmol) Pyridiniumchlorchromat versetzt, und das Gemisch anschließend 2 Stunden gerührt. Nach dem Filtern der Reaktionsmischung wurde die filtrierte Lösung konzentriert und über Säulenchromatographie (Hexan/Essigester = 3/1 v/v) gereinigt, so daß 8,78 g des (4aS,7aS)-7-Formyl-1- hydroxy-1,4a,5,7a-tetrahydrocyclopenta[c]pyran-4- carbonsäuremethylesters erhalten wurde (Ausbeute: 89%).
- 10 g (44,6 mmol) der erhaltenen Verbindung wurden mit 300 ml Ethanol und 10% Pd/C (0,5 g) bei Raumtemperatur versetzt und das Gemisch danach 1 Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der konzentrierte Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Hexan/Essigester = 4/1, v/v) gereinigt, wonach 6,5 g des (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2- Hydroxy-2a,3,4,4a,7a,7b-hexahyro-2H-1,7-dioxacyclopent- [c,d]inden carbonsäuremethylesters als weißer Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 60%).
- 2,3 g (10,17 mmol) der erhaltenen Verbindung wurden in 60 ml wasserfreiem Methanol gelost und auf 0ºC abgekühlt. Danach wurden 2,3 ml Trifluorbordiethylether (48%) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0ºC abgekühlt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und das organische Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Nach zweifachem Extrahieren der wäßrigen Phase mit Essigester wurde die extrahierte Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, danach getrocknet und mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert. Der Rückstand wurde über Säulenchromatographie (Hexan/Essigester = 4/1, v/v) gereinigt, wonach 2,1 g der Titel Verbindung als Öl erhalten wurden (Ausbeute: 86%).
- ¹H NMR (CDCl&sub3;);
- δ 1,01-1,13 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,54-2,75 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,56 (d, 1H, J = 1,28 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 4,83 Hz) 7,53 (s, 1H)
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;);
- 25,99, 30,01, 33,85, 39,73, 51,59, 51,68, 55,60, 99,78, 109,58, 110,51, 150,16, 168,18 BEISPIEL 4 Synthese des (1S,5R,6S)-5-Benzyloxy-7-(t-butoxyiminomethyl)-4-oxabicyclo-[4.3.0]nona-2,7-dien-2-carbonsäuremethylesters (I)c
- (1S,5R,6S)-5-Benzyloxy-7-(t-butoxyiminomethyl)-4-oxa- bicyclo-[4.3.0]nona-2,7-dien-2-carbonsäuremethylester (0,63 g, 2,00 mmol) wurde in 11 ml eines Gemischs aus Methanol und Wasser (10/1, v/v) gelöst, anschließend wurde 0,34 g t-Butoxylamin-hydrochlorid (2,71 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, danach getrocknet, gefiltert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Essigester = 10/1, v/v) gereinigt, wonach 0,64 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 83%).
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;);
- δ 1,19 (s, 9H), 2,37-2,45 (m, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,38-3,40 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,63 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,06 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 7,83 (s, 1H)
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;);
- δ 27,84, 33,09, 39,34, 47,54, 51,51, 70,53, 79,13, 97,04, 112,04, 128,19, 128,26, 128,83, 136,79, 137,65, 138,21, 145,09, 152,33, 168,11
- MASSE: 386 [M + 1]&spplus; BEISPIEL 5 Synthese des (1S,5R,6S)-5-Benzyloxy-7-benzyloxyiminomethyl-4-oxabicyclo-[4.3.0]nona-2,7-dien-2-carbonsäuremethylesters (I)c
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Benzyloxyamin- hydrochlorid anstelle von t-Butoxylamin-hydrochlorid eingesetzt wurde (Ausbeute: 83%).
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;);
- δ 2,36-2,43 (m, 1H), 2,86-2,94 (m, 1H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,60 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 5,03 (s, 2H), 5,53 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,15 (s, 1h), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 7,94 (s, 1H)
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;);
- δ 33,52, 39,61, 47,08, 51,51, 70,79, 76,61, 97,72, 111,77, 128,16, 128,23, 128,29, 128,38, 128,76, 136,26, 137,68, 137,92, 139,61, 146,61, 152,44, 168,06
- MASSE: 420 [M + 1]&spplus;, 442 [M + 23]&spplus; BEISPIEL 6 Synthese des (1S,5R,6S)-5-Benzyloxy-7-hydroxycarbonylmethoxyiminomethyl-4-oxabicyclo-[4.3.0]nona-2,7-dien-2- carbonsäuremethylesters (I)c
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Hydroxycarbonylmethoxylamin anstelle von t-Butoxylaminhydrochlorid eingesetzt wurde (Ausbeute: 44%).
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;);
- δ 2,31-2,39 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,31-3,36 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,62 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 4,86 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,23 (bs, 1H), 7,29-7,36 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 7,98 (s, 1H)
- ¹³C NMR (75 MHz, CDCl&sub3;)
- δ 33,94, 39,75, 51,65, 70,56, 70,79, 97,65, 111,49, 128,31, 128,39, 128,77, 128,91, 135,72, 137,35, 141,57, 148,23, 152,63, 168,11, 174,75
- MASSE: 388 [M + 1]&spplus;, 410 [M + 23]&spplus; BEISPIEL 7 Synthese des (1S,8S,12S)-2-[(3-Pyridyl)ureido]methyl- 4,4-dimethyl-3,5,11-trioxa-12-benzyloxy-tricyclo- [6.4.0.0< 2,6> ]dodec-9-en-9-carbonsäuremethylesters (I)d
- Nicotinsäurehydrochlorid (296 mg, 2,40 mmol) wurde in 2 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 2 ml Oxalsäurechlorid versetzt und das Gemisch unter Rühren am Rückfluß 3 Stunden erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Toluol suspendiert und mit Natriumazid (468 mg, 7,2 mmol) versetzt und das Gemisch unter Rühren am Rückfluß über Nacht unter Bildung von 3-Pyridylisocyanat erhitzt. Zu der oben erhaltenen Lösung wurde (1S,8S,12S)-2-Aminomethyl-4,4-dimethyl-3,5,11-trioxa-12-benzyloxy-tricyclo- [6.4.0.0< 2,6> ]dodec-9-en-9-carbonsäuremethylester gegeben, und danach wurden 2 ml Pyridin zugetropft und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigester versetzt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- sowie gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Konzentrieren mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde der Rückstand über Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Essigester = 2/1, v/v) gereinigt, wonach 550 mg der Titel Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 90%).
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;);
- δ 1,27 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,20 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H, J = 9,8, 14,2 Hz), 4,29 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 4,56 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,21 (m, 6H), 7,34 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,19 (brs, 1H), 8,35 (brs, 1H) BEISPIEL 8 Synthese des (1S,8S,12R)-2-[(5,6-Dichlor-3-pyridyl)- ureido]methyl-4,4-dimethyl-3,5,11-trioxa-12-benzyloxy- tricyclo-[6.4.0.0< 2,6> ]dodec-9-en-9-carbonsäuremethyl- eaters (I)d
- Das Verfahren wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 5,6-Dichlornicotinsäure-hydrochlorid (691 mg, 3,6 mmol) anstelle von Nicotinsäure-hydrochlorid sowie (1S,8S,12R)-2-Aminomethyl-4,4-dimethyl-3,5,11-trioxa-12- benzyloxytricyclo-[6.4.0.0< 2,6> ]dodec-9-en-9-carbonsäuremethylester (467 mg, 1,2 mmol) anstelle des (1S,8S,12S)-2-Aminomethyl-4,4-dimethyl-3,5,11-trioxa-12- benzyloxytricyclo-[6.4.0.0< 2,6> ]dodec-9-en-9-carbonsäuremethylesters eingesetzt wurde. Man erhielt die Titelverbindung (Ausbeute: 40%).
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;);
- δ 1,36 (s, 1H), 1,46 (2s, 6H), 2,28 (m, 1H), 2,48 (dd, 1H, j = 6,2, 14,2 Hz), 3,05 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,40 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,55 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,13 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 5,38 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 5, 6 (bs, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2,5 Hz) BEISPIEL 9 Synthese des (1S,8Ss,12R)-2-[(2-Chlor-3-pyridyl)- ureido]methyl-4,4-dimethyl-3,5,11-trioxa-12-methoxytricyclo-[6.4.0,0< 2,6> ]dodec-9-en-9-carbonsäuremethylesters (I)d
- Genipin (5 g, 22,1 mmol) wurde in 250 ml Methanol gelost, mit einer katalytischen Menge Trifluorbordiethylether versetzt und das Gemisch 3 Stunden gerührt, wonach zur Beendigung der Reaktion gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben wurde. Nach Entfernen des Methanols im Vakuum wurde mit Essigester extrahiert und danach getrocknet, gefiltert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. (3aS,7aS)-1- Hydroxymethyl-7-methoxy-3,7,3a,7a-tetrahydro-6-oxa- inden-4-carbonsäuremethylester wurde als Öl erhalten (5,26 g, 7S : 7R = 1 : 3).
- Das Verfahren wurde in derselben Weise wie in Beispiel 7 unter Verwendung der erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 2-Chlornicotinsäure-hydrochlorid (567 mg, 3,6 mmol) anstelle von Nicotinsäure-hydrochlorid eingesetzt wurde (Ausbeute: 85%).
- ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;)
- δ 1,43 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,50 (dd, 1H, J = 6,8, 14,5 Hz), 3,33 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,43 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,71 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,10 (bs, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H, J = 1,6, 4,6 Hz), 8,53 (dd, 1H, J = 1,6, 8,2 Hz)
- Ein Test zum Nachweis der Anti-HBV-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde nach einem bekannten Assayverfahren durchgeführt (siehe Korba und Milman, Antiviral Res., 15, 217, 1991). Der Assay wird im folgenden kurz beschrieben.
- 2.2.15.-Zellen wurden in RPM-11640-Kulturmedium mit 5% fötalem Rinderserum (Fetal Bovine Serum, FBS), 2 mM Glutamin und 50 ug/ml Gentamicinsulfat kultiviert und gehalten. Die Resistenz der Zellkultur gegenüber G418 sowie der Grad der Verunreinigung mit Mycoplasmen wurden mittels herkömmlicher Methoden untersucht.
- Zellen (1 · 10&sup4;/cm²) wurden in eine Multi-Well-Gewebskulturplatte gegeben, 7 Tage konfluent kultiviert und danach 2 oder 3 Tage konfluent gehalten, um das HBV-DNA-Niveau zu stabilisieren. Danach wurde das Kulturmedium 24 Stunden, bevor die Zellen der Testverbindung ausgesetzt wurden, ausgetauscht. Während der 9tägigen Behandlung wurde das Kulturmedium in 24stündigen Zeitabständen ausgetauscht und danach die Testverbindung dem frischen Kulturmedium zugegeben. Das Kulturmedium wurde unmittelbar vor der ersten Zugabe der Test Verbindung sowie nach 3, 6 bzw. 9 Tagen gesammelt und vor der HBV-DNA-Analyse bei -70ºC gelagert. Danach wurden die Zellen zur Analyse der intrazellulären HBV-DNA lysiert.
- Zur Analyse der extrazellulären HBV-DNA wurde 0,2 ml Kulturmedium in 1M NaOH/10 · SSC (1 · SCC = 0,15M NaCl/0,015M Natriumcitrat, pH 7,2) 20 Minuten bei 25ºC inkubiert und unmittelbar danach auf eine zuvor in 20 · SSC getränkte Nitrocellulosemembran unter Verwendung einer Slot-Blot-Apparatur auf getragen. Die Probe wurde zweimal mit 0,5 ml 1M Tris/2M NaCl (pH 7,2) und einmal mit 0,5 ml 20 · SSC zur Neutralisierung gewaschen und danach wiederum mit 2 · SSC gewaschen und eine Stunde im Vakuum bei 80ºC erhitzt. Im allgemeinen werden Zellen, die in einer Kulturschale mit 10 cm Durchmesser kultiviert und gehalten wurden, in 6 ml Lysepuffer gelöst und die extrazelluläre DNA nach dem Verfahren von Korba et al., 1991 präpariert.
- Pro Spur wurden 10 ug der zellulären DNA-Probe mit dem Restriktionsenzym Hind III verdaut. Die verdaute Probe wurde dann auf ein 1%iges Agarosegel zur Elektrophorese auf getragen und danach auf eine Nitrocellulosemembran übertragen.
- Ein durch EcoR I-Verdau und anschließende Reinigung erhaltenes 3,2 kb großes HBV-DNA-Fragment wurde unter Verwendung des Nick-Translationsverfahrens mit [³²P] dCTP markiert. Das markierte Fragment wurde als Hybridisierungssonde verwendet. Die Bedingung für die Hybridisierung und das anschließende Waschen wurden unter Bezugnahme auf das Verfahren von Korba et al., 1991 kontrolliert und der HBV-Nucleinsäuregehalt in der Testprobe wurde mit einem Ambis-Beta-Scanner bestimmt. Die relative Radioaktivität von an die Testprobe hybridisiertem ³²P wurde mit derjenigen von an die Standard-HBV-DNA-Menge, die auf jeden Nitrocellulosemembranfilter aufgetragen wurde (Gel bzw. Slot-Blot), hybridisiertem ³²P verglichen. Aus der Kalibrierungs kurve wurde die dem relativen Cpm-Wert entsprechende HPV-DNA-Menge berechnet.
- Da dem Gehalt an intrazellulärer und extrazellulärer HBV-DNA einige Variationen innewohnen, wurde lediglich eine mehr als 3,5fache Hemmung im Fall der HBV-Virion- DNA bzw. mehr als 3,0fache Hemmung im Fall von HBV-DNA- Replikations Zwischenprodukten aus der Durchschnittsmenge an in der unbehandelten Zelle gebildetem HBV-DNA als statistisch signifikant (P < 0,05) in dem aktuellen Experiment angesehen. Die Menge an HBV-DNA, die jeweils während der DNA-Herstellung in der Zelle integriert wurde (und die für jede Zelle in dem aktuellen Experiment jeweils konstant ist), wurde zur Berechnung der Menge an gebildeter intrazellulärer HBV-DNA verwendet, womit die der Blot-Hybridisationsanalyse innewohnenden technischen Variationen beseitigt werden können. Typische Werte für die extrazelluläre HBV- Virion-DNA in den unbehandelten Zellen lagen zwischen 50 und 150 pg/ml Kulturmedium bei einem Durchschnittswert von etwa 75 pg/ml. Intrazelluläre HBV-DNA- Replikationszwischenprodukte (RI) in den unbehandelten Zellen reichten von 50 bis 100 pg/ug zellulärer DNA bei einem Durchschnittswert von etwa 74 pg/ug. Anhand der Ergebnisse der in der vorliegenden Erfindung durchgeführten Hybridisationsanalyse entsprach 1,0 pg intrazelluläre HBV-DNA/ug zelluläre DNA 2 bis 3 Genomkopien pro Zelle, und 1,0 pg extrazelluläre HBV-DNA/ml Kulturmedium entsprach 3 · 10&sup5; Viruspartikeln.
- Gemäß dem wie oben erläuterten Verfahren wurde die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die HBV-Replikation analysiert. Hierbei wurde die nichtbehandelte Gruppe als Kontrolle und ddC (Didesoxycytidin), das als potentes Therapeutikum gegen Hepatitis ebenso wie gegen AIDS bekannt ist, als Vergleichsverbindung verwendet. Die antiviralen Aktivitäten der Genipin-Derivate der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d sind in der folgenden Tabelle 3 beschrieben.
- Ein Cytotoxizitätstest wurde durchgeführt, um zu bestimmen, ob die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung ihre Ursache in dem allgemeinen Einfluß auf das Zellwachstum hat oder nicht. In diesem Experiment wurde das Verfahren der Aufnahme des Farbstoffs Neutralrot verwendet. Dabei handelt es sich um ein Standardverfahren, das breite Anwendung bei der Untersuchung der Zellviabilität findet, mit der sich die verschiedenen Beziehungen zwischen Viren wie z. B. HSV oder HIV und dem Wirtsorganismus verstehen lassen.
- Der Cytotoxizitätstest wurde in einer 96-Well-Gewebekulturplatte durchgeführt. Die Zellen wurden kultiviert und mit den Testverbindungen in der gleichen Weise wie im biologischen Beispiel 1 behandelt, und die Experimente wurden jeweils dreimal bei 4 verschiedenen Konzentrationen wiederholt. Da sich die relative Toxizität aus der aufgenommenen Menge an Neutralrotfarbstoff bestimmen läßt, wurde eine quantitative Analyse unter Verwendung der Absorption des internalisierten Farbstoffs bei 510 nm (A&sub5;&sub1;&sub0;) durchgeführt. Die Testergebnisse hinsichtlich der Cytotoxizität sind ebenfalls in der folgenden Tabelle 3 beschrieben.
- Hemmwirkung der Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d auf die HBV-Replikation in einer Kultur von 2.2.15-Zellen, Cytotoxizität und SI (Selektivitätsindex, IC&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0;)
- * Verbindung (I)a steht für den in Beispiel 1 dargestellten (7R,3aS,7aS)-1-Azidomethyl-7-Benzyloxy-3,7,3a,7a-tetrahydro-6-oxainden-4-carbonsäuremethylester.
- Verbindung (I)b steht für das in Beispiel 3 dargestellte (2S,2aR,4aS,7aR,7bS)-2-Methoxy-5- methoxycarbonyl-2a,3,4,4a,7a,7b-hexa-hydro-2H-1,7- dioxacyclopent[c.d]inden.
- Verbindung (I)c steht für den in Beispiel 4 dargestellten (1S,5R,6S)-5-Benzyloxy-7-(t-butoxyiminomethyl)-4-oxy-bicyclo-[4.3.0]nona-2,7-dien-2- carbonsäuremethylester.
- Verbindung (I)d steht für den in Beispiel 7 dargestellten (1S,8S,12S)-2-[(3-Pyridyl)ureido]- methyl-4,4-dimethyl-3,5,11-trioxa-12-benzyloxy- tricyclo[6.4.0.0< 2,6> ]dodec-9-en-9-carbonsäuremethylester.
- Wie aus den Ergebnissen der Tabelle 3 ersichtlich ist, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I)a, (I)b, (I)c und (I)d eine potente Hemmaktivität gegenüber der HBV-Replikation, und ihre Sicherheit wurde in bemerkenswerter Weise gegenüber der bekannten Verbindung ddC verbessert. Daher ist zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäße Verbindung bevorzugt bei der Behandlung von Hepatitis B einsetzen läßt.
Claims (10)
1. Genipin-Derivat dargestellt durch die folgende Formel (I)a, das eine die
Leber schützende Aktivität besitzt:
wobei,
R&sub1; Methyl darstellt;
R&sub2; Methyl, Pyridylcarbonyl, Benzyl oder Benzoyl darstellt;
R&sub3; Azidomethyl, 1-Hydroxyethyl, Methyl, Hydroxy, Pyridylcarbonyl,
Cyclopropyl, unsubstituiertes oder mit (1,3-Benzodioxolan-5-
yl)carbonyl oder 3,4,5-Trimethoxybenzoyl substituiertes
Aminomethyl, 1,3-Benzodioxolan-5-yl, unsubstituiertes oder mit 3,4,5-
Trimethoxyphenyl oder 2-Chloro-6-methyl-3-pyridyl substituiertes
Ureidomethyl, unsubstituiertes oder mit 2-Acetylamino-2-
ethoxycarbonylethyl substituiertes Thiomethyl, unsubstituiertes
oder mit 3,4,5-Trimethoxybenzoyl substituiertes Oxymethyl
darstellt;
dessen pharmazeutisch verträgliche bzw. akzeptable Salze, oder
Stereoisomere.
2. Genipin-Derivat dargestellt durch die folgende Formel (I)b, das eine die
Leber schützende Aktivität besitzt:
wobei,
R&sub4; Methoxy, Benzyloxy, Benzoyloxy, Phenylthio, unsubstituiertes
oder mit t-Butyl, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl oder Thienyl
substituiertes C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanoyloxy darstellt;
R&sub5; Methoxycarbonyl, Formyl, Hydroxyiminomethyl,
Methoxyiminomethyl, Hydroxymethyl, Phenylthiomethyl oder
Acetylthiomethyl darstellt;
mit der Maßgabe, dass R&sub5; nicht Methoxycarbonyl ist, wenn R&sub4; Acetyloxy
ist, und dass R&sub5; Methoxycarbonyl ist, wenn R&sub4; Methoxy ist;
dessen pharmazeutisch verträgliche bzw. akzeptable Salze, oder
Stereoisomere.
3. Genipin-Derivat dargestellt durch die folgende Formel (I)c, das eine die
Leber schützende Aktivität besitzt:
wobei
R&sub6; ein Wasserstoffatom, Methyl oder Alkalimetall darstellt;
R&sub7; Methyl oder Benzyl darstellt;
R&sub8; ein Wasserstoffatom oder Methyl darstellt;
R&sub9; Hydroxy, Methoxy, t-Butoxy, Benzyloxy, Nicotinoyloxy,
Isonicotinoyloxy, 2-Pyridylmethoxy oder Hydroxycarbonylmethoxy
darstellt;
mit der Maßgabe, dass R&sub9; nicht Hydroxy oder Methoxy ist, wenn R&sub6;
Methyl ist und R&sub8; ein Wasserstoffatom ist;
dessen pharmazeutisch verträgliche bzw. akzeptable Salze, oder
Stereoisomere.
4. Genipin-Derivat dargestellt durch die folgende Formel (I)d, das eine die
Leber schützende Aktivität besitzt:
wobei
R&sub1;&sub0; Methyl darstellt;
R&sub1;&sub1; Methyl oder Benzyl darstellt;
R&sub1;&sub2; Pyridyl oder Pyridylamino darstellt, wovon jedes
unsubstituiert ist oder mit Halogen, 2-Chloro-6-methyl-3-pyridyl, 2-
Chloro-6-methyl-3-pyridylamino, 1,3-Benzodioxolanyl
substituiert ist;
R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder
Isopropyliden zusammen darstellen;
dessen pharmazeutisch verträgliche bzw. akzeptable Salze, oder
Stereoisomere.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; Methyl darstellt, R&sub2; Benzyl oder
Methyl darstellt, und R&sub3; 1-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 3,4,5-
Trimethoxybenzoylaminomethyl, N-Hydroxy-N-methylaminomethyl oder
3,4,5-Trimethoxyphenylureidomethyl darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub4; Acetyloxy darstellt, wenn R&sub5;
Acetylthiomethyl, Formyl, Hydroxyiminomethyl oder
Methoxyiminomethyl ist; R&sub4; Acetylthio darstellt, wenn R&sub5; Methoxycarbonyl,
Acetylthiomethyl, Formyl oder Methoxyiminomethyl ist; R&sub4; t-Butylacetyloxy
darstellt, wenn R&sub5; Methoxycarbonyl, Acetylthiomethyl oder Formyl ist; R&sub4;
Isonicotinoyloxy darstellt, wenn R&sub5; Methoxycarbonyl oder
Acetylthiomethyl ist; R&sub4; Benzyloxy, Phenylthio, Pyvaroyloxy, Lauroyloxy,
Phenylacetyloxy, Hydrosynamoyloxy, Phenoxyacetyloxy, Thiophenacetyloxy oder
Benzoyloxy darstellt, wenn R&sub5; Methoxycarbonyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub6; ein Wasserstoffatom, Methyl,
Isopropyl oder Natrium darstellt, R&sub7; Methyl oder Benzyl darstellt, R&sub8; ein
Wasserstoffatom oder Methyl darstellt, und R&sub9; Hydroxy, Methoxy, t-
Butoxy, Benzyloxy, Nicotinoyloxy, Isonicotinoyloxy, 2-Pyridylmethoxy
oder Hydroxycarbonylmethoxy darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R&sub1;&sub0; Methyl darstellt, R&sub1;&sub1; Methyl oder
Benzyl darstellt, R&sub1;&sub2; 3-Pyridyl, 2-Chloro-6-methyl-3-pyridyl, 3-
Pyridylamino, 2-Chloro-3-pyridylamino, 2-Chloro-6-methyl-3-
pyridylamino, 5,6-Dichloro-3-pyridylamino oder 1,3-Benzodioxolan-5-yl
darstellt, und R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; jeweils unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder Isopropyliden zusammen darstellen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Schutz der Leber, die die in
einem der vorstehenden Ansprüche offenbarte Verbindung als aktiven
Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen bzw.
akzeptablen inerten Träger umfasst.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der inerte
Träger einer oder mehrere sind, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend
aus Lactose, Stärke, Manitol und Baumwollsamenöl.
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