KR20130067486A - Ｃｋ2 억제제로서 피라졸로피리미딘 및 관련된 헤테로사이클 - Google Patents

Ｃｋ2 억제제로서 피라졸로피리미딘 및 관련된 헤테로사이클 Download PDF

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사일린 파마슈티칼스, 인크
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Abstract

본 발명은 단백질 키나제 CK2 활성(CK2 활성)을 억제하는 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 이 화합물 및 조성물은 암과 같은 증식성 장애뿐만 아니라 염증, 통증, 및 특정 면역학적 장애를 포함하는 다른 키나제 관련 질환을 치료하는데 유용하며, 다음의 화학식 II를 가진다:
[화학식 II]
Figure pct00635

Description

ＣＫ2 억제제로서 피라졸로피리미딘 및 관련된 헤테로사이클{PYRAZOLOPYRIMIDINES AND RELATED HETEROCYCLES AS CK2 INHIBITORS}
관련출원과의 상호참조
이 출원은 미국 특허 가출원 제61/266,801호(출원일: 2009년 12월 4일, 발명의 명칭: "PYRAZOLOPYRIMIDINES AND RELATED HETEROCYCLES AS KINASE INHIBITORS") 및 미국 특허 가출원 제61/354,165호(출원일: 2010년 6월 11일, 발명의 명칭: "PYRAZOLOPYRIMIDINES AND RELATED HETEROCYCLES AS CK2 INHIBITORS")의 우선권을 주장하며; 이들 기초출원은 본 명세서에 모든 목적을 위하여 그것의 전문이 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 부분적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 증식을 억제하는 것, 특정 키나제 활성을 조절하는 것을 포함하는 특정 생물학적 활성을 가지는 분자에 관한 것이다. 본 발명의 분자는, 예를 들어 단백질 키나제 CK2(본 명세서에서 CK2로 불림)를 조절하며, CK2 활성에 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 질환, 예를 들어 암, 염증성 질환, 감염성 장애, 통증, 면역학적 장애, 신경퇴행성 장애(예컨대 알츠하이머 병 및 파킨슨 병) 등을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 부분적으로 이러한 화합물 및 이 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제 CK2(이전엔 카세인 키나제 II로 불림, 본 명세서에서 "CK2"로서 지칭됨)는 아주 흔하고 매우 보존된 단백질 세린/트레오닌 키나제이다. 홀로효소(holoenzyme)는 전형적으로 2개의 촉매(알파 및/또는 알파') 서브유닛 및 2개의 조절(베타) 서브유닛으로 이루어진 테트라머 복합체로 발견된다. CK2는 다수의 생리적 표적을 가지며 세포 생존력의 유지를 포함하는 복잡한 연속적 세포 작용에 참여한다. 정상세포에서 CK2의 수준은 빽빽하게 조절되며, 세포 성장과 증식에서 중요한 역할을 하는 것으로 고려되었다. 특정 암 형태를 치료하는데 유용한 CK2의 억제제는 PCT/US2007/077464, PCT/US2008/074820, PCT/US2009/35609에서 설명된다.
CK2의 보급 및 중요성뿐만 아니라 그것의 서열의 진화적 분석은 진화적 스케일에서 그것이 고대 효소라는 것을 제안하며; 그것의 장수는 아주 많은 생화학적 과정에서 그것이 중요하게 된 이유, 및 숙주로부터의 CK2가 감염성 병원체(예를 들어, 바이러스, 원생동물)에 의해 그것의 생존 및 수명 주기 생화학적 시스템의 필수적인 부분으로서 끌어들여진 이유를 설명할 수 있다. 이 동일한 특징들은 CK2의 억제제가 본 명세서에서 논의되는 다양한 의학적 치료에서 유용한 것으로 믿어지는 이유를 설명한다. 문헌[Guerra & Issinger, Curr. Med. Chem., 2008, 15:1870 1886]에서 요약되는 바와 같이 CK2는 다수의 생물학적 과정에서 중요하기 때문에, 본 명세서에서 설명되는 화합물을 포함하는 CK2의 억제제는 다양한 질병 및 장애의 치료에 유용함에 틀림없다.
암 세포는 CK2의 상승을 나타내며, 최근의 증거는 CK2가 카파제-매개 분해로부터 조절 단백질을 보호함으로써 세포 내 아포토시스(apotosis)의 강력한 억제를 발휘한다는 것을 제안한다. CK2의 항-아포토시스 작용은 형질전환 및 종양형성에 참여하는 그것의 능력에 기여할 수 있다. 특히, CK2는 급성 및 만성 골수성 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종과 관련되었음을 나타내었다. 게다가, 향상된 CK2 활성은 결장, 직장 및 유방의 고형 종양, 폐 및 두경부의 편평세포암(SCCHN), 폐, 결장, 직장, 신장, 유방 및 전립선의 선암에서 관찰되었다. 작은 분자에 의한 CK2의 억제는 췌장 암 세포의 아포토시스, 및 간세포성 암 세포(HegG2, Hep3, HeLa 암 세포주); 및 작은 분자에 의한 CK2의 억제를 유발하는 것으로 보고되었고, -CK2 억제제는 TRAIL에 의해 유발된 아포토시스에 대해 RMS(황문근육종(Rhabdomyosarcoma)) 종양을 급격히 민감하게 하였다. 따라서 CK2 단독의, 또는 TRAIL 또는 TRAIL 수용체에 대한 리간드와 조합한 억제제는 어린이에게서 가장 흔한 연부조직육종인 RMS를 치료하는데 유용할 수 있다. 게다가, 상승된 CK2는 종양 형성의 공격성과 크게 관련된 것으로 발견되었고, 따라서 본 발명의 CK2 억제제에 의한 치료는 양성 병변이 악성 병변으로 진행하거나, 악성 병변에 대해 전이하는 경향을 감소시켜야 한다.
다른 키나제 및 신호전달 경로와 달리, 돌연변이가 조절 통제의 상실을 야기하는 구조적 변형과 종종 관련되는 경우, 증가된 CK2 활성 수준은 활성 수준에 영향을 미치는 변경에 의하는 것보다 오히려 활성 단백질의 상향조절 또는 과발현에 의해 일반적으로 야기되는 것으로 나타난다. Guerra 및 Issinger는 이것이 응집에 의한 조절에 기인할 수 있다고 상정하는데, 활성 수준이 mRNA 수준과 제대로 관련되지 않기 때문이다. CCHN 종양, 폐 종양, 유방 종양 및 다른 것들을 포함하는 다수의 암에서 과량의 CK2 활성이 나타났다.
결장직장암에서 상승된 CK2 활성은 증가된 악성종양과 관련되는 것으로 나타났다. CK2의 비정상 발현 및 활성은 유방암 세포에서 NF-카파B의 핵 수준 증가를 촉진하는 것으로 보고되었다. AML 및 CML이 있는 환자에서 CK2 활성은 아구악화(blast crisis) 동안 현저하게 증가되는데, 이는 CK2의 억제제가 이 질환에서 특히 유효하여야 한다는 것을 나타낸다. 다발성 골수종 세포 생존은 CK2의 고활성에 의존하는 것으로 나타났고, CK2의 억제제는 MM 세포에 대해 세포독성이 있다.
문헌은 CK2의 억제가 종양 세포에 대한 효능과 관련된다는 명백한 증거를 제공한다. 예를 들어, CK2 억제제는 뮤린 p190 림프종 세포의 성장을 억제한다. Bcr/Abl과 그것의 상호작용은 Bcr/Abl 발현 세포의 증식에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었는데, 이는 CK2의 억제제가 Bcr/Abl-양성 백혈병의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다. CK2의 억제제는 피부 유두종, 마우스에서 전립선 및 유방암 이종이식의 진행을 억제하며, 전립선-프로모터를 발현시키는 유전자이식 마우스의 생존을 연장시키는 것으로 나타났다.
다양한 비암성 질병 과정에서 CK2의 역할은 최근에 검토되었다. 이에 관하여 문헌[Guerra & Issinger, Curr. Med. Chem., 2008, 15:1870 1886]을 참조한다. 증가된 증거는 CK2가 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병 및 드물게는 신경퇴행성 질환, 예컨대 괌-파킨슨 치매, 염색체 18 결실 증후군, 진행성핵상마비, 쿠프병(Kuf's disease) 또는 피크병(Pick's disease)을 포함하는 중추 신경계에 위태로운 질병에 관련된다는 것을 나타낸다. tau 단백질의 선택적 CK2-매개 인산화반응은 알츠하이머병의 진행적 신경퇴행과 관련될 수 있다. 게다가, 최근 연구는 CK2가 기억 손상 및 뇌 허혈에 작용하며, 후자의 효과는 PI3K 생존 경로에 CK2의 조절 효과에 의해 명백하게 매개된다.
CK2는 또한 염증성 장애, 예를 들어 급성 또는 만성 염증성 통증, 사구체신염, 및 예를 들어 다발성 경화증(MS), 전신 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 및 소아 관절염을 포함하는 자가면역 질환의 조절에 관련되는 것으로 나타났다. 이는 세로토닌 5-HT3 수용채 채널의 기능을 긍정적으로 조절하며, 2형 헴 옥시게나제(heme oxygenase type 2)를 활성화하고, 뉴런의 산화질소 신타제 활성을 향상시킨다. 선택적 CK2 억제제는 통증 시험 전 척수 조직에 투여될 때 마우스의 통증 반응을 강하게 감소시키는 것으로 보고되었다. 그것은 RA 환자의 윤활액(synovial fluid)으로부터의 IIA형 포스포리파제 A2를 인산화하며, DEK(핵 DNA-결합 단백질)의 분비를 촉진하는데, 이는 소아 관절염 환자의 윤활액에서 발견되는 염증유발 분자이다. 따라서 CK2의 억제는 본 명세서에서 설명되는 것과 같은 염증 병리학의 진행을 조절할 것으로 기대되며, 본 명세서에서 개시되는 억제제는 동물 모델에서 통증을 효과적으로 치료하는 것으로 나타났다.
단백질 키나제 CK2는 또한 혈관계의 장애, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 층류 전단 응력(laminar shear stress) 및 저산소증에 작용하는 것으로 나타났다. CK2는 근골격 및 뼈 조직의 장애, 예컨대 심근세포 비대, 손상된 인슐린 신호전달 및 뼈 조직 무기물화에 작용하는 것으로 나타났다. 한 연구에서, CK2의 억제제는 배양 세포에서 성장 인자에 의해 유발되는 혈관신생을 늦추는데 효과적이었다. 게다가, 망막병증 모델에서, 옥트레오타이드(octreotide)(소마토스타틴 유사체)와 조합된 CK2 억제제는 신생혈관 다발을 감소시키고; 따라서 본 명세서에서 설명한 CK2 억제제는 소마토스타틴 유사체와 조합으로 망막병증을 치료하는데 효과적이다.
CK2는 또한 GSK, 트로포닌 및 미오신 경괘를 인산화하는 것으로 나타났으며; 따라서, CK2는 근골격 및 뼈 조직 생리학에서 중요하고, 근육 조직에 영향을 미치는 질병과 관련된다.
증거는 CK2가 또한 예를 들어 타일레리아 파르바(Theileria parva), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 헤르페토모나스 무스카룸 무스카룸(Herpetomonas muscarum muscarum), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii) 및 쉬스토소마 만소니(Schistosoma mansoni)와 같은 원생동물 기생충의 발생 및 생활환 조절에 관련된다는 것을 제안한다. 수많은 연구가 숙주 세포의 침해에 필수적인 원생동물 기생충의 세포 운동성 조절에서 CK2의 역할을 확인하였다. 리슈마니아 도노바니, 헤르페토모나스 무스카룸 무스카룸, 플라스모듐 팔시파룸, 트립파노소마 부루세이, 톡소플라스마 곤디 및 쉬스토소마 만소니로 감염된 숙주 내에서 CK2의 활성화 또는 CK2의 과량의 활성이 생기는 것으로 나타났다. 게다가 CK2의 억제는 트리파노소마 크루지에 의한 감염을 차단시키는 것으로 나타났다.
CK2는 또한 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV 1), 인유두종 바이러스, 및 단순포진 바이러스, 추가로 다른 바이러스 종류(예를 들어 인간 세포거대바이러스, C형 간염 및 B형 간염 바이러스, 보르나병 바이러스, 아데노바이러스, 콕삭키바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 및 수두 대상포진 바이러스)과 관련된 바이러스 단백질과 상호작용하고 및/또는 인산화하는 것으로 나타났다. CK2는 시험관 내 및 생체 내에서 HIV 1 역전사효소 및 프로테아제를 인산화하고, 활성화하고, 시미안-인간 면역결핍 바이러스(simian-human immunodeficiency virus : SHIV), HIV에 대한 모델의 병원성을 촉진시킨다. 따라서 CK2의 억제제는 HIV 감염 모델에서 병원성 효과를 감소시킬 수 있다. CK2는 또한 단순포진 바이러스 및 수많은 다른 바이러스에서 수많은 단백질을 인산화하며, 일부 증거는 바이러스가 그것의 필수 생활환 단백질에 대한 인산화 효소로서 CK2를 채택하였다는 것을 제안한다. 따라서 CK2의 억제는 바이러스 감염의 감염 및 진행을 제지하는 것으로 기대되는데, 이는 그 자체의 생활환에 대해 숙주의 CK2에 억제한다.
CK2는 그것이 영향을 미치는 생물학적 과정의 다양성이 드물며, 그것은 다른 방법으로도 대부분의 키나제와 상이하고: 그것은 본질적으로 활성이며, ATP 또는 GRP를 사용할 수 있고, 대부분의 종양 및 빠르게 증식하는 조직에서 상승된다. 게다가, 다수의 키나제 억제제는 많은 키나제를 억제하는 한편, 표적을 벗어난 효과의 가능성 또는 개개 피험자 사이의 다양성을 증가시키며, CK2의 독특한 구조적 특징은 매우 CK2-특이적인 억제제의 발견을 가능하게 한다. 모든 이런 이유에 대해, CK2는 약물 개발을 위한 특히 흥미로운 표적이며, 본 발명은 과량의, 비정상 또는 원치않는 수준의 CK2 활성에 의해 매개되거나 관련된 다양한 상이한 질병 및 장애를 치료하는데 유용한 매우 효과적인 CK2 억제제를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 CK2뿐만 아니라 하나 이상의 Pim 단백질에 활성이 되는 것으로 발견되었다. 화학식 II 및 II'의 화합물이 전형적으로 CK2에서 더 활성이며, 또한 Pim 키나제에서 덜 활성이라는 것이 현재 발견되었다. 이론에 의해 구속되지 않고, 상기 화합물의 생리적 활성은 CK2 상에서 그것의 활성으로부터 유래하는 것으로 믿어진다.
본 발명은 화학식 II 및 II'뿐만 아니라 화학식 IIa, IIa', II-Th 및 II-Th'의 신규 화합물, 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물과 관련된 화학식 II의 신규 화합물은 CK2 상에서 놀랍게 더 큰 활성을 나타내며, Pim 활성을 감소시켰고, 따라서 본 명세서에서 설명되는 것과 같은 CK2 억제에 선택적인 질환을 치료하기 위하여 유리하게 사용된다. 화학식 II의 화합물은 따라서 다른 키나제의 억제에 의해 야기되는 표적을 벗어난 효과의 감소된 가능성을 가지는 과량의 CK2의 활성에 의해 매개되는 또는 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 부분적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 증식을 억제하고, 혈관형성을 억제하고, 단백질 키나제 활성을 조절하는 것을 포함하는 특정 생물학적 활성을 가지는 화학적 화합물을 제공한다. 이 분자들은 단백질 키나제 CK2(CK2) 및/또는 PIM 활성을 조절하며, 전형적으로 화학식 II 또는 II'에서 나타나는 아민기가 없는 유사한 화합물보다 다른 키나제 이상의 CK2 활성에 대해 더 선택적이다. 이 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 ATP에서 단백질 또는 펩티드 기질로 감마 포스페이트 전달을 억제하고, 혈관형성을 억제하고, 세포 증식을 억제하고, 세포 아포토시스를 유발하는 것을 포함하는 생물학적 작용에 영향을 미친다. 본 발명은 또한 부분적으로 신규 화학적 화합물 및 그것의 유사체를 제공하기 위한 방법, 및 이 화합물들을 사용하는 방법을 제공한다. 또한 다른 치료제를 포함하는 다른 물질과 조합된 이 분자를 포함하는 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.
하기 화학식 I의 화합물은 Pim 및 CK2(PCT/US2010/035657)를 억제하는 것으로 나타났다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서 Z1-Z4를 함유하는 바이사이클릭 고리 시스템은 방향족이며;
Z1 및 Z2 중 하나는 C이며, Z1 및 Z2 중 나머지는 N이고;
Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N이며,
R5는 H 또는 R1일 수 있고;
R1은 H, 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C4 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시, 또는 -NR7R8이며,
R7 및 R8은 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,
또는 R7 및 R8은 -NR7R8의 N과 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5-8원 고리를 형성하며;
R2는 H, 할로, CN, 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C2-C4 알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고;
R3 및 R4는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
X는 NR6, O, 또는 S이며, R6는 H 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C2-C4 알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고;
Y는 O 또는 S이고;
W는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 NR9R10, -OR9, S(O)nR9, 선택적으로 치환된 탄소 연결 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 또는 CR9R10R11이며,
n은 0, 1 또는 2이고
R9 및 R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
또는 R9 및 R10은 -NR9R10의 N과 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5-8원 고리를 형성하며;
R11은 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 Pim 및 CK2를 억제하고, 종종 다른 키나제도 억제한다. 제약으로서 사용을 위해, 다른 경로 또는 표적에 최소의 영향을 가지는 하나의 주된 표적 효소 또는 수용체를 억제하는 화합물을 선택하는 것이 유리할 수 있는데, 표적을 벗어난 생화학적 효과는 예측하지 못한 부작용을 야기할 수 있기 때문이다. 화학식 I의 화합물과 관련된 화학식 II 및 II'의 화합물은 높은 CK2 활성 수준을 보유하며, 게다가 화학식 I과 같은 화합물 이외의 CK2에서 더 강력하고, 또한 그들은 전형적으로 Pim 키나제 이상으로 CK2에 대해 선택적이라는 것이 현재 발견되었다. 게다가, 광범위한 키나제에서 다른 키나제 이상으로 CK2에 대한 그것의 선택성은 또한 일반적으로 화학식 I의 화합물의 선택성 이상으로 개선되었다. 따라서 하기 화학식 II 또는 II'의 화합물은 본 명세서에서 설명하는 치료 방법에 대한 화합물의 특히 유용한 분류를 나타내는데, 그들이 CK2에 대해 선택적이며, 보다 소수의 다른 키나제를 억제하는데, 이는 부작용의 감소된 위험을 초래한다:
[화학식 II] [화학식 II']
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
상기 식에서:
Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5, 또는 CH를 나타내고;
각각의 R5는 할로, CN, R, -OR, -S(O)nR, -COOR, -CONR2, 및 -NR2로부터 독립적으로 선택되며,
각각의 R은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, NR2 중 2개의 R기는 함께 연결되어 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 고리 구성원으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
X는 O, S, 또는 NR2를 나타내며;
Y는 O 또는 S 또는 NR10이고;
R10은 H, CN, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C4 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시, 및 -NR7R8로부터 선택되며,
Z는 O 또는 S이고;
L은 결합, -CR7=CR8-, -C≡C-, -NR7-, -O-, -S(O)n-, 또는 (CR7R8)m, (CR7R8)m-NR7-, -(CR7R8)m-O-, 또는 -(CR7R8)m-S(O)n-일 수 있으며;
W는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -NR7R8, -OR7, S(O)nR7, CONR7R8, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 CR7R8R9이고,
각각의 R7 및 R8 및 R9는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6 다이알킬아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C4-C10 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R8 및 R9는 함께 =O(옥소) 또는 =N-OR7 또는 =N-CN일 수 있고;
또는 R7 및 R8은 -NR7R8의 N과 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
단, -NR7R8의 R7 및 R8 중 하나 이하는 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
R1A 및 R1B는 각각 독립적으로 H, 고리 구성원으로서 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 5-6원 아릴 고리이고;
또는 -NR1AR1B의 R1A 및 R1B는 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2이하의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-8원 모노사이클릭 또는 5-10원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭기를 형성할 수 있다;
및 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 II의 선호되는 부류의 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 화학식 IIa'의 화합물이다:
[화학식 IIa] [화학식 IIa']
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
상기 식에서 R2는 H, Me 또는 CF3이고; R4는 H, Me 또는 CF3이며; X는 O, S 또는 NH이고; Y는 O 또는 S이며; R1B는 화학식 II에서 설명된 것과 같고; L은 결합, -NR7-, -O-, 또는 -S(O)n-, (CR7R8)m이며, 또는 (CR7R8)m-NR7-일 수 있고; m은 1-4이며 n은 0-2이고; W는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 -NR7R8로부터 선택되며, R7 및 R8은 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 구체예는 티오펜-함유 화학식 II-Th 및 II-Th'의 화합물을 포함한다:
[화학식 II-Th]
Figure pct00006
또는
[화학식 II-Th']
Figure pct00007
RTh는 H, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, CN, S(O)0-2R, -SO2NR2, COOR, CONR2, 및 C(O)R로부터 선택되고,
각각의 R은 독립적으로 H, 할로, CN, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, C5-C8 헤테로사이클릴, C6-C10 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, C5-C6 헤테로알킬, 및 C6-C10 헤테로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 구성원이며;
동일 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R은 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리일 수 있고;
다른 구조적 특징은 상기 화학식 IIa에서 정의된 것과 같다.
본 발명은 화학식 II, II', IIa, IIa', II-Th, 및 II-Th'의 화합물뿐만 아니라 중성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 또한 이러한 화합물 + 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이 화합물의 사용 방법 및 본 명세서에서 추가로 설명되는 특정 질환의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
게다가, 본 발명은 상기 설명한 화합물의 제조에 유용한 하기 화학식 III의 중간체, 및 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 이 중간체의 사용 방법을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00008
상기 식에서 R1A, R1B, R2, R4, Z3, Z4 , L 및 W는 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같고, 또는 특정 구체예에서, 이것은 상기 화학식 IIa에서 정의한 대응하는 특징과 동일하며;
Z1 및 Z2 중 하나는 N을 나타내고, Z1 및 Z2의 나머지는 C를 나타내며;
2개의 고리 내부의 원은 고리가 둘 다 방향족이라는 것을 나타낸다.
본 방법은 화학식 III의 화합물을 두 화합물의 축합을 촉진하는 조건 하에서 하이단토인 또는 하기 화학식 IV의 유사한 5-원 헤테로사이클릭 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며:
[화학식 IV]
Figure pct00009
상기 식에서 R3, X, Y 및 Z는 화학식 II 또는 II'에 대해 정의한 바와 같다.
전형적으로, 본 반응 조건은 적당한 용매 및 염기, 선택적으로 촉매적 양의 염기를 포함할 것이지만, 화학양론적 또는 다량의 염기가 사용될 수 있다. 적당한 염기는 화학식 IV의 화합물을 탈양자화할 수 있어서 화학식 III의 화합물과 화학식 III의 알데하이드와 반응할 수 있는 2차 아민 축합을 촉진하여 이미늄 종을 형성할 수 있다. 적당한 염기는 C1-C4 알콕사이드, 금속 수화물, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필 에틸아민과 같은 3차 아민, DABCO, DBU 등을 포함하며; 적당한 2차 아민 염기는 피페리딘, 모폴린, 피페라진, N-메틸피페라진, 피롤리딘 등을 포함한다. 적당한 용매는 극성 비양성자성(aprotic) 용매, 예컨대 NMP, DMF, DMSO, DMA, 및 다이옥산;뿐만 아니라 양성자성 용매, 예컨대 C1-C10 알코올 및 다이올, 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메톡시에탄올 등을 포함한다. 이러한 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있으며, 이 용매들의 하나 이상과 덜 극성인 유기 용매의 혼합은 반응물의 가용성을 촉진할 수 있다. 이 반응을 위한 적당한 용매 및 염기의 선택은 당업자의 수준 내에서 용이하다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예에서, -L-W는 화학식 -S(O)1-2R의 기를 나타내며, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 유사한 기이고, 생성물은 동일한 -L-W기를 가지는 화학식 II 또는 II'의 화합물이다. 이러한 화합물은 화학식 II 또는 II'의 다른 화합물의 제조를 위해 편리하게 사용되는데, 화학식 -S(O)1-2R의 모이어티는 양호한 이탈기이고, 1차 또는 2차 아민과 같은 친핵체에 의해 용이하게 치환되어 다른 -L-W기를 도입할 수 있기 때문이다. 본 발명의 화합물을 합성하는 다른 방법은 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 W'-L'-H의 친핵성 화합물과 본 명세서에서 설명한 바와 같은 적당한 조건 하에서 반응시켜서, 화학식 V'의 화합물을 제공하는 것이다:
[화학식 V]
Figure pct00010
(상기 식에서 -L-W는 화학식 -S(O)1-2R의 기를 나타내며, R은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, C6-C10 아릴, C5-C6 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및C6-C12 헤테로아릴알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고;
다른 변수는 상기 화학식 III 및 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같다)
W'-L'-H
(상기 식에서 L'은 NR7, O 및 S로부터 선택되며;
W'는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 CR7R8R9이고,
R7, R8 및 R9는 화학식 II에 대해 상기 정의한 바와 같다.)
[화학식 V']
Figure pct00011
또한 본 명세서의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제, 또는 2이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에서 설명되는 것과 같은 치료 방법에 이용될 수 있다.
본 명세서의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 특정 키나제 단백질과 결합하고 억제하는데, 이는 그것의 약제학적 활성에 대한 기준이 되는 것으로 믿어진다. 특정 구체예에서, 본 단백질은 CK2 단백질, 예를 들어 서열 번호: 1, 2 또는 3의 아미노산 서열 또는 그것의 실질적으로 동일한 변이체를 포함하는 CK2 단백질이다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
후속하여 이들의 동일한 변이체는 이들 중 하나와 적어도 90%의 서열 상동성, 바람직하게는 적어도 90% 서열 동일성을 가지며; 전형적인 분석 조건 하에서 특정된 서열의 시험관 내 키나제 활성 수준의 적어도 50%를 가지는 단백질을 포함한다.
본 발명은 시험관 내 또는 생체 외에서 CK2 단백질의 활성을 조절하는 방법을 포함한다. 적당한 방법은 단백질을 단백질의 활성을 조절하기에 유효한 양으로 본 명세서에서 설명되는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 단백질 활성은 억제되며, 때때로 본 단백질은, 예를 들어 서열 번호: 1, 서열 번호: 2 또는 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CK2 단백질 또는 그것의 실질적으로 동일한 변이체를 포함하는 CK2 단백질이다. 특정 구체예에서, CK2는 세포 또는 조직에 있으며; 다른 구체예에서, 무세포 시스템에 있을 수 있다.
또한 세포 증식을 억제하는 방법쩜 제공되며, 이는 세포를 세포 증식을 억제하기 위해 유효한 양으로 본 명세서에서 설명하는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 세포는 때때로 세포주, 예컨대 암 세포주(예컨대 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 조혈암, 결장직장암, 피부암, 난소암 세포주)에 있다. 일부 구체예에서, 암 세포주는 유방암, 전립선암 또는 췌장암 세포주이다. 세포는 때때로 조직에 있으며, 피험자 내에 있을 수 있고, 때로는 종양 내에 있으며, 가끔은 피험자 내 종양에 있다. 특정 구체예에서, 본 방법은 세포 아포토시스를 유발하는 단계를 추가로 포함한다. 세포는 때때로 황반변성을 가지는 피험자로부터 유래한다.
또한 비정상 세포 증식과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법이 제공되는데, 이는 세포 증식성 질환을 치료하기에 유효한 양으로 필요한 피험자에게 본 명세서에서 설명하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 세포 증식성 질환은 종양 관련 암, 예를 들어 고체 또는 순환 종양(circulating tumor)이다. 암은 때때로 유방, 전립선, 췌장, 폐, 결장직장, 피부 또는 난소의 암이다. 일부 구체예에서, 세포 증식성 질환은 비종양 암, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 포함하는 조혈암이다. 세포 증식성 질환은 일부 구체예에서 황반변성이다.
본 발명은 또한 치료가 필요한 피험자 내의 이 키나제 중 하나 이상의 과량의 활성에 의해 매개된 본 명세서에서 설명하는 암 또는 염증성 장애 또는 다른 장애를 치료하기 위하여: 이러한 장애를 치료하기 위해 유용한 치료제의 치료적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계; 및 본 명세서에서 설명하는 분자를 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함하고, 예를 들어, 화합물은 치료제의 원하는 효과를 향상시키는데 유효한 양으로 CK2를 억제한다. 특정 구체예에서, CK2를 억제하는 분자는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 II' 또는 화학식 IIa 또는 화학식 IIa'의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 특정 구체예에서, CK2를 억제하는 분자에 의해 향상된 치료제의 원하는 효과는 세포 중 적어도 하나의 종류에서 아포토시스를 증가시킨다. 특정 구체예에서, 세포는 암 세포이며, 화합물은 CK2의 강력한 억제제인 화학식 II 또는 IIa의 화합물이다(예를 들어 약 100 nM 미만의 IC-50). 바람직하게는, 화합물은 Pim 상에서 약 30nM 미만의 IC-50을 가지며, 선택적으로 Pim 키나제 이상으로 CK2에 선택적이다. 특정 구체예에서, CK2의 억제를 위한 IC-50은 Pim 상의 활성보다 적어도 10배 더 낮고; 바람직한 구체예에서, 본 화합물은 약 100배 또는 그 이상으로 Pim-1, Pim-2 및 Pim-3 중 적어도 하나에 대해 그것의 IC-50보다 더 낮은 CK2에 대한 IC-50을 가진다.
일부 구체예에서, CK2를 억제하는 치료제 및 분자는 실질적으로 동시에 투여된다. CK2를 억제하는 치료제 및 분자는 피험자에 의해 함께 사용된다. 특정 구체예에서 CK2를 억제하는 치료제 및 분자는 하나의 약제학적 조성물에 조합될 수 있고; 다른 구체예에서 별개의 조성물로 투여될 수 있다.
또한 본 명세서에서 설명되는 화합물 및 분리된 단백질을 포함하는 물질의 조성물이 제공된다. 이 단백질은 때때로 CK2 단백질, 예컨대 서열 번호: 1, 서열 번호: 2 or 서열 번호: 3의 아미노산 서열 또는 그것의 실질적으로 동일한 변이체를 포함하는 CK2 단백질이다. 일부 구체예에서, 단백질은 Pim 단백질이다. 특정 조성물은 세포와 조합하여 본 명세서에서 설명하는 화합물을 포함한다. 세포는 암 세포주과 같은 세포주로부터 유래할 수 있다. 후자의 구체예에서, 암 세포주는 때때로 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 조혈암, 결장직장암, 피부암, 난소암의 세포주이다.
본 발명의 이런 및 다른 구체예는 하기의 설명에서 설명된다.
도 1은 본 명세서에서 설명하는 화학식 I의 화합물을 도시하고 또한 CK2(7 nM) 상 및 PIM1(351 nM)상의 IC50, 및 또한 다른 키나제에 대하여 이들 키나제에 대한 그것의 선택성을 도시하기 위한 108 키나제 패널의 억제 플롯을 도시한 도면;
도 2는 본 명세서에서 설명하는 화학식 II의 화합물을 도시한 것으로, 그것이 CK2 (3 nM) 상에서 더 강력하고, PIM1(1310 nM) 상에서 덜 강력한 것을 나타나며, 일반적으로 도 1의 화합물에서보다 다양한 키나제에 대해 더 선택적임을 나타낸 도면;
도 3은 티오펜 고리를 함유하는 본 발명의 특정 화합물을 제조하기 위한 합성 반응식을 도시한 도면;
도 4는 본 발명의 특정 피라졸로트라이아진의 합성을 도시한 도면;
도 5는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 피라졸로-트라이아진 고리 상에 다양한 친핵성 기를 도입하기 위한 합성 방법을 도시한 도면;
도 6은 본 발명의 특정 피라졸로-트라이아진 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 경로를 도시한 도면;
도 7은 다양한 이미다조-피라진 고리 시스템의 제조 및 본 발명의 특정 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 방법을 도시한 도면;
도 8은 본 발명의 범주 내에서 피라졸로-트라이아진 화합물의 다수의 변형을 도시한 도면;
도 9는 본 발명의 범주 내에서 특정 이미다조-피리다진의 제조 방법을 도시한 도면;
도 10은 추가적인 특징을 도입하기 위한 본 발명의 특정 치환된 화합물을 변형하기 위한 일반적 방법을 도시한 도면;
도 11은 본 발명의 치환체를 변형하기 위한 더 양호한 방법을 도시한 도면;
도 12는 본 발명의 특정 화합물을 제조하기 위한 대안의 합성 경로를 도시한 도면;
도 13은 대응하는 카복실산 화합물로부터 본 발명의 아미드 화합물의 형성을 도시한 도면;
도 14는 본 발명의 화합물에 특정 기를 도입하기 위한 환원성 아미노화를 도시한 도면.
본 발명의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 증식을 억제하고, 혈관형성을 감소시키고, 염증 반응 및 통증을 예방하거나 감소시키고, 특정 면역 반응을 조절하는 것을 포함하는 생물학적 활성을 발휘한다. 이러한 화합물은 본 명세서의 데이터에 의해 증명되는 바와 같이 CK2 활성을 조절한다. 따라서 이러한 화합물은 당업자에 의해 다양한 용도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 설명되는 화합물은, 예를 들어 (i) 키나제 활성(예를 들어, CK2 활성)의 조절, (ii) 세포 증식의 조절, (iii) 아포토시스의 조절, 및/또는 (iv) 장애와 관련된 세포 증식의 치료(예를 들어 단독으로 투여 또는 다른 분자와 공동 투여)를 위해 사용된다. 특히, 화학식 II 및 IIa의 화합물은 시험관내 또는 생체내 CK2 활성을 조절하고, 암, 특정 염증성 장애, 혈관 장애, 특정 골격 및 근육 장애, 및 원생동물 기생충 감염 및 일부 바이러스 감염과 같은 감염을 포함하는 과량의 또는 원치않는 CK2 활성 수준과 관련된 장애를 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
정의:
단수의 용어는 양의 제한을 의미하지 않고, 오히려 참조된 항목 중 적어도 하나의 존재를 의미한다. 단수의 용어는 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"와 상호 호환적으로 사용된다. 용어 "또는 " 또는 "및/또는"은 2개의 단어 또는 표현이 함께 또는 개별적으로 취해지는 것을 나타내는 기능적 단어로서 사용된다. 용어 "포함하는", "가지는", "포함하는" 및 "함유하는"은 조건을 두지 않은 용어로서 해석되어야 한다(즉, "제한되는 것은 아니지만 포함하는"을 의미한다). 동일 성분 또는 특성과 관련된 모든 범위의 종말점은 포괄적이며 독립적으로 조합가능하다.
용어 "본 발명의 화합물(들)", "이 화합물", "이러한 화합물(들)", "화합물(들)" 및 "본 화합물(들)"은 본 명세서에 개시된 구조식에 의해 포함되는 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, II', IIa, IIa', IIb, IIb', IIc, II-Th 및 II-Th를 의미하며, 그것의 구조가 본 명세서에 개시된 이 화학식 내에서 임의의 특정 화합물을 포함한다. 화합물은 그것의 화학적 구조 및/또는 화학적 명칭에 의해 확인될 수 있다. 화학적 구조 및 화학적 명칭이 상충될 때, 화학적 구조는 본 화합물의 동일성에 결정적이다. 더 나아가, 본 화합물은, CK2 단백질, Pim 단백질 또는 둘 다의 생물학적 활성을 조절, 즉 억제하거나 향상시킬 수 있고, 따라서 또한 "조절인자(들)(modulator)" 또는 "CK2 및/또는 Pim 조절인자(들)"로서 본 명세서에서 언급된다. 본 명세서에서 설명되는 임의의 특정 화합물, 즉 종을 포함하는 화학식 I, II, II', IIa, IIa', IIb, IIb', IIc, II-Th 및 II-Th의 화합물은 예시적인 "조절인자"이다.
본 명세서에서 설명되는 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 이중 결합 이성질체(즉, E 및 Z와 같은 기하학적 이성질체), 거울상체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 이성질체화된 입체이성질체 형태(예컨대 거울상체적으로 순수한 이성질체, E 및 Z 이성질체 등)뿐만 아니라 라세미 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 및 E 및 Z 이성질체의 혼합물을 포함하는 E 및 Z의 키랄 순도 또는 백분율의 다양한 정도로 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 도시되는 화학적 구조는 입체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수, 거울상체적으로 순수 또는 부분입체적으로 순수) 및 거울상체 및 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 예시된 화합물의 모든 가능한 거울상체 및 입체이성질체를 포함한다. 거울상체 및 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 분리 기법 또는 키랄 합성 기법을 사용하여 그것의 성분 거울상체 또는 입체이성질체로 분해될 수 있다. 본 발명은 각각의 이성질체화된 입체이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 다양한 정도의 키랄 순도의 입체이성질체 혼합물을 포함한다. 또한 다양한 부분입체이성질체를 포함한다. 다른 구조가 특정 이성질체를 도시하기 위하여 나타날 수 있지만, 단지 편의를 위한 것이며, 도시된 올레핀 이성질체로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않느다. 화학적 명칭이 화합물의 이성질체 형태를 특정하지 않을 때, 그것은 가능한 이성질체 형태 또는 본 화합물의 이성질체 형태의 혼합물 중 임의의 하나를 정의한다.
본 화합물은 또한 몇몇 호변체 형태로 존재할 수 있고, 한 호변체의 본 명세서에서 도시는 단지 편의를 위한 것이고, 또한 나타낸 형태의 다른 호변체를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에서 도시되는 화학적 구조는 예시되는 화합물의 모든 가능한 호변체 형태를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "호변체"는 서로에 대해 굉장히 용이하게 변화하여 그들이 평형상태에서 함께 존재할 수 있는 이성질체를 말한다. 예를 들어, 케톤 및 엔올은 한 화합물의 2개의 호변체 형태이다. 다른 예에서, 치환된 1,2,4-트라이아졸 유도체는 이하에 나타내는 적어도 3개의 호변체 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00015
본 발명의 화합물의 설명은 당업자에게 알려진 화학적 결합의 원칙에 의해 제한된다. 따라서, 기가 하나 이상의 다수의 치환체에 의해 치환될 수 있는 경우, 화학적 결합의 원칙을 준수하기 위하여 및 본질적으로 불안정하지 않은 및/또는 수성, 중성 및 몇몇의 알려진 생리학적 조건과 같은 주변 조건 하에서 불안정하게 될 수 있는 것으로 당업자에게 알려진 화합물을 제공하기 위하여 이러한 치환이 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 알려진 화학적 결합의 원칭에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착되며, 따라서 본질적으로 불안정한 화합물을 회피한다.
본 발명의 화합물은 종종 염의 제조를 가능하게 하기 위하여 이온화 가능한 기를 가진다. 그 경우에, 기준이 본 화합물로 구성되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 이 염들은 무기 또는 유기 산을 수반하는 산 부가염일 수 있고, 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우 염은 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 빈번하게, 본 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조되거나 사용된다. 산 부가 염의 형성을 위해 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 및 염기성 염의 형성을 위해 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 다양한 아민 등과 같은 적당한 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기가 당업계에 잘 알려져 있다. 적당한 염의 제조 방법은 당업계에 잘 확립되어 있다. 일부 경우에, 본 화합물은 산성과 염기성 작용기를 둘다 함유할 수 있으며, 이 경우에 그들은 2개의 이온화된 기를 가질 수 있고, 또한 순전하(net charge)를 가지지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염 및 그것의 조제물의 표준 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, 펜실베니아주 필라델피아에 소재한 Lippincott, Williams & Wilkins]를 포함하는 다양한 참고문헌에서 개시된다.
본 명세서에서 사용되는 "용매화합물"은 용매화에 의해 형성되는 화합물(용질의 분자 또는 이온을 가지는 용매 분자의 조합), 또는 용질 이온 또는 분자로 이루어진 응집물, 즉 하나 이상의 용매 분자를 가지는 본 발명의 화합물을 의미한다. 물이 용매일 때, 대응하는 용매화합물은 "수화물"이다. 수화물의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 반수화물(hemihydrat), 1수화물, 2수화물, 3수화물, 6수화물 등을 포함한다. 본 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 프로드러그가 용매화합물 형태로 존재할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 용매화합물은 본 화합물의 제조 부분 중 하나인 수화를 통해 또는 본 발명의 무수 화합물에 의한 천연 흡착을 통해 전형적으로 형성된다.
용어 "에스터"는 분자의 임의의 -COOH 작용이 -COOR 작용에 의해 대체되고, 에스터의 R 모이어티가, 제한되는 것은 아니지만, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 그것의 치환된 유도체를 포함하는 안정한 에스터 모이어티를 형성하는 임의의 탄소함유 기인 본 화합물의 임의의 에스터를 말한다. 본 발명 화합물의 가수분해 가능한 카복실이 가수분해 가능한 에스터기의 형태로 존재하는 화합물이다. 즉, 이 세스터는 약제학적으로 허용가능하고, 생체 내에서 대응하는 카복실산으로 가수분해될 수 있다. 이 에스터는, 저급 알카노일옥시알킬 에스터, 예를 들어 피발로일옥시메틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스터; 저급 알콕시카보닐알킬 에스터, 예를 들어 메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸, 및 1-아이소프로필카보닐옥시에틸 에스터; 저급 알콕시메틸 에스터, 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 락토닐 에스터, 벤조퓨란 케토 에스터, 티오벤조퓨란 케토 에스터; 저급 알카노일아미노메틸 에스터, 예를 들어 아세틸아미노메틸 에스터를 포함하는 통상적인 것일 수 있다. 벤질 에스터 및 시아노 메틸 에스터와 같은 다른 에스터가 또한 사용될 수 있다. 이 에스터의 다른 예는: (2,2-다이메틸-1-옥시프로필옥시)메틸 에스터; (1RS)-1-아세톡시에틸 에스터, 2-[(2-메틸프로필옥시)카보닐]-2-펜테닐 에스터, 1-[[(1-메틸에톡시)카보닐]-옥시]에틸 에스터; 아이소프로필옥시카보닐옥시에틸 에스터, (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일) 메틸 에스터, 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스터; 3,3-다이메틸-2-옥소뷰틸 에스터를 포함한다. 본 발명의 화합물의 가수분해가능한 에스터가 통상적인 방법을 사용하여 상기 화합물의 유리 카복실에서 형성될 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 대표적인 에스터는 피발로일옥시메틸 에스터, 아이소프로필옥시카보닐옥시에틸 에스터 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 에스터를 포함한다.
용어 "프로드러그"는 약제학적으로 활성인 화합물의 전구체를 의미하되, 전구체 그 자체는 약제학적으로 활성일 수도 있고 활성이 아닐 수도 있지만, 투여시 대사적으로 또는 다른 방법으로 관심의 약제학적으로 활성인 화합물 또는 약물로 보존될 것이다. 예를 들어, 프로드러그는 약제학적으로 활성인 화합물의 에스터, 에터 또는 아미드 형태일 수 있다. 다양한 종류의 프로드러그가 제조되었고, 다양한 약제에 대해 개시되었다. 예를 들어, 이에 관하여 문헌[Bundgaard, H. and Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989)]을 참조할 수 있다. 따라서 당업자라면 통상적으로 사용되는 유기 합성 기술로 이 프로드러그를 제조하는 방법을 알 수 있을 것이다.
"보호기"는 분자 내에서 반응성 작용기에 부착될 때 작용기의 반응을 가리거나, 감소시키거나 또는 막는 원자의 기를 의미한다. 보호기의 예는 문헌[Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971 1996)]에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포밀, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐("CBZ"), tert-뷰톡시카보닐("Boc"), 트라이메틸실릴("TMS"), 2-트라이메틸실릴 에탄설포닐("SES"), 트라이틸 및 치환된 트라이틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐("FMOC"), 나이트로-베라트릴옥시카보닐("NVOC") 등을 포함한다. 대표적인 하이드록시 보호기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시기가 아실화 또는 알킬화된 경우, 예컨대 벤질 또는 트라이틸 에터뿐만 아니라 알킬 에터, 테트라하이드로피란일 에터, 트라이알킬실릴 에터 및 알릴 에터를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한"은 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적당하고, 합리적인 이점/위험 비에 적합하며, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 그것의 의도된 사용에 효과적인 것을 의미한다.
"부형제"는 화합물이 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 비히클 또는 담체를 말한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 화합물의 환자에 투여될 때 유리한 결과가 달성되는 본 발명의 화합물의 양, 또 다르게는 생체내 또는 시험관내에서 원하는 활성을 소유하는 화합물의 양이다. 증식 장애의 경우에, 유리한 임상적 결과는 치료가 없을 때와 비교하여 환자의 질병 또는 장애와 관련된 증상의 정도 또는 중증도의 감소 및/또는 장수 및/또는 삶의 질의 증가를 포함한다. 예를 들어 암이 있는 피험자에 대해, "유리한 임상적 결과"는 치료가 없을 때와 비교하여 피험자의 종양 질량의 감소, 종양 성장 속도의 감소, 전이의 감소, 암과 관련된 증상의 중증도의 감소 및/또는 장수의 증가를 포함한다. 피험자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 질병 또는 질환의 종류 및 중증도 및 환자의 특성, 예컨대 일반적 건강상태, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 의존할 것이다. 또한 증식성 장애의 정도, 중증도 및 종류에 의존할 것이다. 당업자는 이들 및 다른 인자에 의존하여 적절한 투약량을 결정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 1가 하이드로카빌 라디칼, 및 이들의 조합을 포함하며, 이는 이들이 불포화일 때 단지 C와 H만을 함유한다. 예는 메틸, 에틸, 아이소뷰틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-뷰티닐 등을 포함한다. 각각의 이러한 기에서 탄소 원자의 총 수는 때때로 본 명세서에서 설명되며, 예를 들어 기가 10개 이하의 탄소 원자를 함유할 때, 그것은 1-10C 또는 C1-C10 또는 C1-10로서 표시될 수 있다. 헤테로원자(전형적으로 N, O 및 S)가 헤테로알킬기에서와 같이 탄소 원자를 대체하도록 할 때, 예를 들어 여전히 C1-C6로서 기록된 설명하는 기의 수는 고리의 백본 또는 설명되는 쇄에서 기 내의 탄소 원자 수 + 탄소 원자의 치환으로 포함되는 이러한 헤테로원자의 수를 나타낸다. 고리가 포함되는 경우, 3-원 고리로서 적어도 3개의 탄소 원자를 함유하는 기가 고리에 대해 가장 작은 크기인 것으로 이해된다.
전형적으로, 고리가 포함될 때, 본 발명의 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환은 1-10C(알킬) 또는 2-10C(알케닐 또는 알키닐), 또는 3-10C를 함유한다. 바람직하게는 고리가 포함될 때 그들은 1-8C(알킬) 또는 2-8C(알케닐 또는 알키닐) 또는 3-8C를 함유한다. 때때로 그들은 1-4C(알킬) 또는 2-4C(알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 단일 기는 다양한 결합 중 한 종류 이상, 또는 하나 이상의 다양한 결합을 포함할 수 있고; 이러한 기는 그들이 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 때 용어 "알케닐"의 정의 내에 포함되고, 그들이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유할 때, 용어 "알키닐" 내에 포함되며; 그러나 단, 다양한 결합의 존재는 방향족 고리를 생성하지 않는다.
알킬, 알케닐 및 알키닐기는 종종 이러한 치환이 화학적으로 의미를 만드는 정도로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 "선택적으로 치환된"은 설명되는 특정 기 또는 기들이 비수소 치환체를 가지지 않을 수 있고, 또는 기 또는 기들이 하나 이상의 비수소 치환체를 가질 수 있다는 것을 나타낸다. 달리 특정되지 않는다면, 존재할 수 있는 이러한 치환체의 전체 수는 설명되는 기의 비치환 형태에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 선택적 치환체가 카보닐 산소(=O)와 같은 이중 결합을 통해 부착되는 경우, 기는 2개의 이용가능한 원자가를 취하며, 따라서 포함될 수 있는 치환체의 총 수는 이용가능한 원자가의 수에 따라서 감소된다.
"치환된"은 특정된 기 또는 라디칼을 변형시키기 위해 사용될 때, 특정된 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된다는 것을 의미한다.
특정된 기 또는 라디칼에서 포화된 탄소 원자를 치환하기에 유용한 치환체 기는, 제한되는 것은 아니지만, Ra, 할로, -O-, =O, -ORb, SRb, -S-, =S, -NRcRc, =NRb, =N ORb, 트라이할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2NRb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc를 포함하며, Ra는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 Ra이고; 각각의 Rc는 독리적으로 Rb이고 또 다르게는, 2개의 Rc는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 추가적인 헤테로원자 중 1 내지 4개를 선택적으로 포함할 수 있는 4 , 5 , 6 또는 7원 사이클로헤테로알킬을 형성할 수 있다. 특정 예에서, -NRcRc는 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리디닐 및 N 모폴리닐을 포함하는 것으로 의미된다. 다른 특정 예에서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-사이클로헤테로알킬, -알킬렌-C(O)ORb, -알킬렌-C(O)NRbRb, 및 -CH2-CH2-C(O)-CH3를 포함하는 것을 의미한다. 하나 이상의 치환체 기는 그들이 결합되는 원자와 함께 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬을 포함하는 사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
유사하게, 특정된 기 또는 라디칼 내 불포화된 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환체 기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Ra, 할로, -O-, -ORb, SRb, -S-, -NRcRc, 트라이할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)O-, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)O-, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)O-, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc를 포함하며, Ra, Rb 및 Rc는 앞서 정의되었다.
헤테로알킬 및 사이클로헤테로알킬기 내 질소 원자를 치환하는데 유용한 치환체 기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -Ra, -O-, -ORb, SRb, -S-, -NRcRc, 트라이할로메틸, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2Rb, -S(O)2O-, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2O-, -OS(O)2ORb, -P(O)(O-)2, -P(O)(ORb)(O-), -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(S)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb 및 -NRbC(NRb)NRcRc를 포함하며, Ra, Rb 및 Rc는 앞서 정의되었다.
알킬, 알케닐 및 알키닐기 대안으로 또는 추가로 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있고, 이것의 각각은 하나 이상의 R, 할로, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C≡CR, -COOR, -CONR2, OOCR, COR, 및 NO2에 의해 치환될 수 있고, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C10 헤테로사이클릴알킬, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각의 R은 하나 이상의(전형적으로 3개 이하) 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, C≡CR', COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로 선택적으로 치환되며, 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C3-C8 헤테로사이클릴, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다.
임의의 이 치환체들이 동일 또는 인접한 원자 상에 2개의 R 또는 R'기를 함유하는 경우(예를 들어, -NR2, 또는 -NR-C(O)R), 2개의 R 또는 R'기는 그들이 부착되는 치환체 기 내에서 선택적으로 원자(들)과 함께 5-8 고리 구성원을 가지는 고리를 형성할 수 있는데, 이는 고리 구성원(N, O 또는 S)으로서 다른 헤테로원자를 포함할 수 있고, 하나 이상의 할로, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C≡CR, -COOR, -CONR2, OOCR, COR, 및 NO2로 치환될 수 있으며, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C10 헤테로사이클릴알킬, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각의 R은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, C≡CR', COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로 선택적으로 치환되며, 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C3-C8 헤테로사이클릴, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, R' 상의 각각의 치환가능한 기는 하나 이상의(예를 들어 3개 이하) 할로, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, CN, C1-C4 알콕시, OH, OAc, NH2, C1-C4 알킬 아민, 다이(C1-C4 알킬)아민, NHAc, NHCOOMe, NHCOOEt, NHCOOtBu, NHSO2Me, SMe, SO2Me, SO2NH2, SO2NMe2, COOH, CONH2, COOMe, COOEt, CONHMe, 또는 CONMe2로 치환될 수 있다.
"아세틸렌" 치환체는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 알킬기에 대해 적당한 본 명세서에서 설명되는 기로 선택적으로 치환된 2-10C 알키닐기이며; 일부 구체예에서, 알키닐기는 화학식 -C≡C-Ra이며, Ra는 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이다.
각각의 Ra기는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며,각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7 -12 아릴알킬, 또는 C6 -12 헤테로아릴알킬이고, 이것의 각각은 할로, CN, C1-C4 알킬, C2-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬아미노, 다이(C1-C4 알킬)아미노, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며; 2개의 R'는 연결되어 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3-7원 고리를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, -C≡C-Ra의 Ra는 H 또는 Me이다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐", 및 "헤테로알키닐" 등은 대응하는 탄화수소(알킬, 알케닐 및 알키닐) 기와 유사하게 정의되지만, '헤테로'라는 용어는 백본 잔기 내에서 1-3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 그것의 조합을 함유하는 기를 의미하고; 따라서 대응하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기 중 적어도 하나의 탄소 원자는 특정된 헤테로원자 중 하나에 의해 치환되어 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐기를 형성한다. 알킬, 알케닐 및 알키닐기의 헤테로형태레 전형적이고 바람직한 크기는 일반적으로 대응하는 탄화수소기에 대한 것과 동일하며, 헤테로형태 상에 존재할 수 있는 치환체는 탄화수소기에 대해 상기 설명한 것과 같다. 화학적 안정성의 이유로, 달리 특정되지 않는다면, 옥소기가 나이트로 또는 설포닐기에서와 같이 N 또는 S로 존재하는 경우, 이러한 기는 2개 이상의 연속적 헤테로원자를 포함하지 않는다는 것이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬"이 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬기를 포함하는 한편, 용어 "사이클로알킬"은 본 명세서에서 고리 탄소 원자를 통해 연결된 탄소 고리 비방향족 기를 설명하기 위하여 사용될 수 있고, "사이클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해 분자와 연결된 탄소고리 비방향족 기를 설명하기 위하여 사용될 수 있다.
유사하게는, "헤테로사이클릴"은 고리 구성원으로서 적어도 하나의 헤테로원자(전형적으로 N, O 및 S로부터 선택됨)를 함유하며, C(탄소 연결) 또는 N(질소 연결)일 수 있는 고리 원자를 통해 분자와 연결되는 비방향족 사이클릭기를 설명하기 위하여 사용될 수 있고; "헤테로사이클릴알킬"은 링커를 통해 다른 분자와 연결되는 이러한 기를 설명하기 위하여 사용될 수 있다. 헤테로사이클릴은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있지만, 비방향족이다. 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬기에 적당한 크기 및 치환체는 알킬기에 대해 상기 설명한 것과 동일하다. 헤테로사이클릴기는 전형적으로 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고; N 또는 S는 헤테로사이클릭 시스템 내 이 원자들 상에서 흔히 발견되는 기로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 이 용어는 또한 부착된 고리가 방향족이 아니라면, 이중 결합 또는 2개를 함유하는 고리를 포함한다. 치환된 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴기는 또한 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리에 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하며, 단, 기의 부착 지점은 방향족/헤테로방향족 고리보다 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리에 대한 것이다.
알킬기와 유사하게, 본 명세서에서 설명한 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴기는 그것의 원자가 및 안정성 고려사항에 의해 허용되는 정도로 치환될 수 있으며, 당업자에 의해 잘 이해된다. 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 고리 또는 고리 시스템에 대한 치환체는 알킬기상의 배치에 적당한 본 명세서에서 설명되는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "아실"은 카보닐 탄소 원자의 2개의 이용가능한 원자가 위치 중 하나에 부착된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 기를 포함하며, 헤테로아실은 대응하는 기를 의미하되, 카보닐 탄소 이외의 적어도 하나의 탄소는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되었다. 따라서, 헤테로아실은, 예를 들어 -C(=O)OR 및 -C(=O)NR2뿐만 아니라 -C(=O)-헤테로아릴을 포함한다.
아실 및 헤테로아실기는 카보닐 탄소 원자의 개방 원자가를 통해 부착된 임의의 기 또는 분자에 결합된다. 전형적으로 그들은, 포밀, 아세틸, 피발로일, 및 벤조일을 포함하는 C1-C8 아실기이며, 메톡시아세틸, 에톡시카보닐, 및 4-피리디노일을 포함하는 C2-C8 헤테로아실기이다. 탄화수소기, 아릴기, 및 아실 또는 헤테로아실기를 포함하는 이러한 기의 헤테로형태는 아실 또는 헤테로아실기의 각각의 대응하는 성분에 대해 일반적으로 적당한 치환체로서 설명되는 치환체로 치환될 수 있다.
"방향족" 모이어티 또는 "아릴" 모이어티는 잘 알려진 방향성 특성을 가지는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 모이어티를 의미하며; 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 유사하게는, "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 O, S 및 N로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템을 말한다. 헤테로원자의 포함은 5-원 고리뿐만 아니라 6-원 고리의 방향성을 허용한다. 전형적인 헤테로방향족 시스템은 모노사이클릭 C5-C6 방향족 기, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 퓨란일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 테트라졸릴, 테트라지닐, 및 이미다졸릴을 포함하며, 이러한 모노사이클릭기 중 하나를 페닐 고리 또는 헤테로방향족 모노사이클릭기 중 임의의 하나와 융합하여 형성된 융합된 바이사이클릭 모이어티는 C8-C10 바이사이클릭기, 예컨대 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨란일, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸릴닐, 신놀리닐 등을 형성한다. 고리 시스템을 통한 전자 분포에 대해 방향성 특징을 가지는 임의의 모노사이클릭 또는 융합된 고리 바이사이클릭 시스템은 이 정의에 포함된다. 또한 분자의 나머지에 직접 부착되는 최소의 고리가 방향성 특징을 가지는 경우 바이사이클릭기를 포함한다. 전형적으로, 고리 시스템은 5-12 고리 구성원 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유한다. 빈번하게, 모노사이클릭 헤테로아릴은 5-6 고리 구성원 및 3개 이하의 이러한 헤테로원자를 함유하고, 바이사이클릭 헤테로아릴은 8-10개 고리 구성원 및 4개 이하의 이러한 헤테로원자를 함유한다. 이러한 고리 내 헤테로원자의 수 및 위치는 방향성 및 안정성의 잘 알려진 제한에 따르며, 안정성은 빠른 분해 없이 물에 노출되기에 충분히 안정한 헤테로방향족 기가 필요하다.
아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C12 아릴, C1-C8 아실, 및 이것의 헤테로형태를 포함하는 다양한 치환체로 치환될 수 있으며, 이것 각각은 그 자체가 추가로 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴에 대한 다른 치환체는 할로, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C≡CR, -COOR, -CONR2, OOCR, COR, 및 NO2를 포함하고, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C3-C8 헤테로사이클릴, C4-C10 헤테로사이클릴알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R은 알킬기에 대해 상기 설명한 것과 같다. 아릴 또는 헤테로아릴기 상의 치환체 기는 물론 이러한 치환체의 각 종류 또는 치환체의 각 성분에 대해 적당한 본 명세서에서 설명한 기로 추가로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어 아릴알킬 치환체는 아릴기에 대해 전형적인 본 명세서에서 설명되는 치환체로 아릴 부분 상에서 치환될 수 있고, 그것은 추가로 알킬기에 대해 전형적인 또는 적당한 본 명세서에서 설명되는 치환체로 알킬 부분 상에서 치환될 수 있다. 치환체 기가 동일 또는 인접한 원자 상에서 2개의 기를 함유하는 경우(예를 들어, -NR2, 또는 -NR-C(O)R), 2개의 R 기는 선택적으로 부착된 치환체 기에서 원자(들)과 함께 5-8 고리 구성원을 가지는 고리를 형성할 수 있고, 이는 R 그 자체에 대해 허용되는 바와 같이 치환될 수 있고, 고리 구성원으로서 추가적인 헤테로원자(N, O 또는 S)를 함유할 수 있다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 불포화된, 고리형 또는 비고리형 링커를 포함하는 알킬렌과 같은 연결기를 통하여 그것의 부착 지점에 결합된 방향족 및 헤테로방향족 고리 시스템을 말한다. 전형적으로 링커는 C1-C8 알킬 또는 그것의 헤테로 형태이다. 이 링커는 또한 카보닐 기를 포함하며, 따라서 그들이 아실 또는 헤테로아실 모이어티로서 치환체를 제공하도록 할 수 있다. 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기 내 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 아릴기에 대해 상기 설명한 동일한 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴알킬기는 아릴기에 대해 상기 정의된 기로 선택적으로 치환된 페닐 고리 및 비치환된 1 또는 2개의 C1-C4 알킬기 또는 헤테로알킬기로 또는 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하며, 알킬 또는 헤테로알킬기는 선택적으로 고리화되어 사이클로프로판, 다이옥솔란, 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 고리를 형성할 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴알킬기는 바람직하게는 아릴기 상에서 전형적인 치환체로서 상기 설명한 기로 선택적으로 치환된 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴기 및 비치환된 또는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬기 또는 헤테로알킬기로 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하고, 또는 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴 및 비치환된 또는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 또는 헤테로알킬기로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함하며, 알킬 또는 헤테로알킬기는 선택적으로 고리화되어 사이클로프로판, 다이옥솔란 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 고리를 형성할 수 있다.
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기가 선택적으로 치환된 것으로 설명되는 경우, 치환체는 기의 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 있을 수 있다. 알킬 또는 헤테로알킬 부분에 선택적으로 존재하는 치환체는 일반적으로 알킬기에 대해 상기 설명한 것과 같으며; 아릴 또는 헤테로아릴 부분에 선택적으로 존재하는 치환체는 일반적으로 아릴기에 대해 상기 설명한 것과 동일하다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴 알킬"은 그들이 비치환이라면 탄화수소기이며, 고리 및 알킬렌 또는 유사한 링커 내 탄소 원자의 총 수에 의해 설명된다. 따라서, 벤질기는 C7-아릴알킬기이며, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.
상기 설명한 "헤테로아릴알킬"은 연결기를 통해 부착되고, "아릴알킬"과 상이하며, 아릴 모이어티의 적어도 하나의 고리 원자 또는 연결기 내 하나의 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자인 아릴기를 포함하는 모이어티를 말한다. 헤테로아릴알킬기는 합쳐진 고리 및 링커 내 원자의 총 수에 따라서 본 명세서에서 설명되며, 그들은 헤테로알킬 링커를 통해서 연결된 아릴기; 탄화수소 링커를 통해서 연결된 헤테로아릴기, 예컨대 알킬렌; 및 헤테로알킬 링커를 통해 연결된 헤테로아릴기를 포함한다. 따라서, 예를 들어 C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시, 및 N-피롤릴메톡시를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬렌"은 2가의 탄화수소기를 의미하며; 그것이 2가이기 때문에, 2개의 다른 기와 함께 연결될 수 있다. 전형적으로 그것은 -(CH2)n-을 의미하며, n은 1-8이고, 바람직하게는 n은 1-4이며, 특정되는 경우라도, 알킬렌은 또한 다른 기에 의해 치환될 수 있으며, 다른 길이일 수 있고, 개방 원자가는 쇄의 반대편 말단에 있을 필요가 없다. 따라서 -CH(Me)- 및 -C(Me)2-는 또한 알킬렌으로 언급될 수 있으며, 사이클로프로판 1,1-다이일과 같은 사이클릭기일 수 있다. 알킬렌기가 치환되는 경우, 치환체는 본 명세서에서 설명되는 알킬기에 전형적으로 존재하는 것을 포함한다.
일반적으로 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬기 또는 치환체에 함유된 이 기 중 하나의 임의의 헤테로형태는 그 자체가 추가적인 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 치환체가 달리 설명되지 않는다면 이 치환체의 특성은 그 자체가 주요 치환체에 대하여 열거된 것과 유사하다. 따라서, 예를 들어 Rx의 구체예가 알킬인 경우, 이 알킬은 Rx에 대한 구체예로서 열거된 남은 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 이는 화학적 의미를 만들고, 이것은 그 자체가 알킬에 대해 제공된 크기 제한을 약화시키지 않으며; 예를 들어 알킬 또는 알케닐에 의해 치환된 알킬은 이 구체예에 대한 탄소 원자의 상한을 단순히 연장시키고, 포함되지 않는다. 그러나, 아릴, 아미노, 알콕시, =O 등에 의해 치환된 알킬은 본 발명의 범주 내에 포함되며, 이 치환체 기의 원자는 설명된 알킬, 알케닐 등 기를 설명하기 위하여 사용된 수로 카운트되지 않는다. 치환체의 수가 특정되지 않는 경우, 각각의 이러한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴기는 그것의 이용가능한 원자가에 따라서 다수의 치환체로 치환될 수 있으며; 특히 임의의 또는 모든 이들 기는, 예를 들어 그것의 이용가능한 원자가에서 플루오르 원자로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로원자"는 알킬, 아릴, 또는 아실과 같은 기의 유도체를 의미하며, 지정된 카보사이클리 기 중 적어도 하나의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되었다. 따라서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 및 아릴알킬의 헤테로원자는 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아실, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬이다. 옥소기가 N 또는 S에 부착되어 나이트로 또는 설포닐기를 형성하는 경우를 제외하고, 2개 이하의 N, O 또는 S 원자가 보통 연속적으로 연결된다는 것이 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 플루오로 및 클로로가 종종 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 "아미노"는 NH2를 의미하지만, 아미노가 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"으로서 설명되는 경우, 본 용어는 NR'R"를 포함하되, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 H이고, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬기 또는 이 기들 중 하나의 헤테로형태이며, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬기 또는 이 기들 중 하나의 헤테로형태는 대응하는 기에 대해 적당한 본 명세서에서 설명되는 치환체로 선택적으로 치환된다. 본 용어는 또한 R' 및 R"가 그들이 부착되는 N과 함께 포화, 불포화될 수 있는 3-8 원 고리 또는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족을 형성하며, 이는 알킬기에 대해 적당한 것으로 설명된 치환체로 선택적으로 치환되고, 또는 NR'R"이 방향족 기라면, 그것은 헤테로아릴기에 대해 전형적인 것을 설명된 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서와 같은 용어 "카보사이클", "카보사이클릴", 또는 "카보사이클릭"은 고리 내 탄소 원자만을 함유하는 사이클릭 고리를 의미하며, 한편 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 헤테로원자를 포함하는 고리를 말한다. 카보사이클릴은 완전히 포화 또는 부분적으로 포화될 수 있지만, 비방향족이다. 예를 들어, 카보사이클릴은 사이클로알킬을 포함한다. 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 구조는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 다양한 고리 시스템을 가지는 화합물을 포함하며; 이러한 시스템은 방향족, 헤테로사이클릭, 및 카보사이클릭 고리를 혼합할 수 있다. 혼합된 고리 시스템은 설명된 화합물의 나머지에 부착된 고리에 따라서 설명되며; 예를 들어, W가 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-1-일을 나타내는 경우, 기는 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 카보사이클릭기에 의해 포함되는 한편, 기 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-6-일은 선택적으로 치환된 방향족 기 내에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황과 같은 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원자를 말한다. 그것이 사슬 또는 고리의 백본 또는 골격의 부분일 때, 헤테로원자는 적어도 2가이어야 하고, 전형적으로 N, O, P, 및 S로부터 선택될 것이다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예시적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 1,3-다이옥솔란, 2,3-다이하이드로푸란, 피란, 테트라하이드로피란, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 1,3-다이하이드로-아이소벤조퓨란, 아이소옥사졸, 4,5-다이하이드로아이소옥사졸, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4 b]피리딘, 피페라진, 피라진, 모폴린, 티오모폴린, 이미다졸, 이미다졸리딘 2,4-다이온, 1,3-다이하이드로벤즈이미다졸-2-온, 인돌, 티아졸, 벤조티아졸, 티아다이아졸, 티오펜, 테트라하이드로 티오펜 1,1-다이옥사이드, 다이아제핀, 트라이아졸, 구아니딘, 다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로 1H-β-카볼린, 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로피란, 다이옥산, 락톤, 아지리딘, 아제티딘, 피페리딘, 락탐을 포함하며, 또한 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 다른 예시적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 푸란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 트라이아졸을 포함한다.
화합물의 구체예 :
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및/또는 프로드러그를 가진다:
[화학식 I]
Figure pct00016
상기 식에서 Z1 내지 Z4를 함유하는 바이사이클릭 고리 시스템은 방향족이며;
Z1 및 Z2 중 하나는 C이고, Z1 및 Z2의 나머지는 N이고;
Z3 및 Z4는 독립적으로 CR5 또는 N이며,
R5는 H 또는 R1일 수 있고;
R1은 H, 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C4 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시, 또는 -NR7R8이며,
R7 및 R8은 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고,
또는 R7 및 R8은 -NR7R8의 N과 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5-8원 고리를 형성하며;
R2는 H, 할로, CN, 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C2-C4 알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고;
R3 및 R4는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
X는 NR6, O, 또는 S이며, R6는 H 또는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, 및 C2-C4 알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고;
Y는 O 또는 S이며;
W는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 -NR9R10, -OR9, S(O)nR9, 선택적으로 치환된 탄소 연결 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 또는 CR9R10R11이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R9 및 R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
또는 R9 및 R10은 -NR9R10의 N과 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5-8원 고리를 형성하며;
R11은 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 2 또는 그 이상의 질소 원자를 함유하는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 특징으로 하며: 하나의 N 원자가 나타나고, Z1 및 Z2 중 하나는 또한 N이다. 관심의 특정 구체예에서, Z1는 N이고 Z2는 C이며; 다른 구체예에서, Z1는 C이고 Z2는 N이다.
선택적으로 Z3 및/또는 Z4는 또한 N일 수 있다. 특정 구체예에서, 그들은 둘 다 C이고; 다른 구체예에서 Z3는 N이며 Z4는 C이고; 다른 구체예에서 Z4는 N이고 Z3은 C이며; 한편 다른 구체예에서, Z3 및 Z4는 둘 다 N이다.
게다가, 본 발명의 화합물은 바이사이클릭기에 연결된 다른 헤테로사이클릭기를 함유하며, 추가적인 헤테로사이클릭기는 추가적인 카보닐 또는 티오카보닐(C=O 또는 C=S)에 더하여 고리 내에서 아미드 연결을 함유한다. 추가적인 헤테로사이클릭기는 바이사이클릭기의 5-원 고리에 연결된 엑소사이클릭(exocyclic) 메틸렌기(sp2 탄소)를 통해 바이사이클릭기에 연결된다.
이 추가적인 헤테로사이클릭기는 X를 함유하는데, 이는 NR6, O 또는 S일 수 있다. 특정 구체예에서, 그것은 NR6이며, R6는 종종 H 또는 Me와 같은 작은 알킬기이다. 바람직하게는 NR6는 NH이다. 다른 구체예에서, X는 O이다. 특정 구체예에서, X는 S이다.
이 추가적인 헤테로사이클릭기는 =Y로 치환되며; 일부 구체예에서, Y는 O이며, 일부 구체예에서 Y는 S이다.
추가적인 헤테로사이클릭기는 또한 NR3을 함유하며, 이 기에서 R3은 H 또는 Me과 같은 작은 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 그것은 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등과 같은 치환된 알킬기이다. 바람직하게는 R3은 H이다.
2개의 헤테로사이클릭기를 연결하는 sp2 탄소는 CR4이며, R4는 H 또는 작은 알킬일 수 있고; 바람직한 구체예에서, 그것은 H이다.
바이사이클릭기의 5-원 고리는 R2에 의해 치환된다. 이것은 H, 할로 또는 Me, Et과 같은 작은 알킬, CF3, -CH2OMe, 비닐, 또는 아세틸렌일 수 있다. 바람직한 구체예에서, R2는 H이다.
바이사이클릭기의 6-원 고리는 R1에 의해 치환된다. 이것은 H, 할로 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아민 또는 알콕시 기를 포함하는 다양한 기일 수 있다. 일부 구체예에서, 그것은 H, 할로, 또는 Me, Et과 같은 작은 알킬, CF3, -CH2OMe, 비닐, 또는 아세틸렌일 수 있다. 특정 구체예에서, R1은 H, 할로, Me, NHMe, NMe2, CF3, 또는 CN이다. 다른 구체예에서, R1은 -NR7R8이다. 다른 구체예에서, R8은 C3 -6 사이클로알킬이다.
바이사이클릭기의 6-원 고리는 또한 W기에 의해 치환된다. 이것은 상이한 특징의 범위를 나타낼 수 있는 한편, 원하는 단백질 키나제 조절 활성을 보유한다.특정 구체예에서, W는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이며, 종종 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택된다. 특히, 그것은 선택적으로 치환된 페닐 기일 수 있다. 특정 구체예에서, W는 2개 이하의 치환기로 치환된 페닐이며; 특정 구체예에서, 페닐 기는 적어도 하나의 H 이외의 기, 예컨대 F, Cl, Me, CF3, CN, OMe, COOH, 또는 COOMe에 의해 페닐이 바이사이클릭기에 연결되는 위치에 대하여 오르토 또는 메타 위치에서 치환된다.
W일 수 있는 치환된 페닐의 특정 구체예는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-카복시페닐 및 3-(COOMe)-페닐을 포함할 수 있다.
른 구체예에서, W는 화학식 -NR9R10의 기일 수 있으며, R9 및 R10은 상기 설명한 바와 같다. 전형적으로, R9 및 R10은 둘 다 H가 아니다. 특정의 이 구체예에서, R9는 H, Me, 또는 아실기, 예컨대 포밀, 아세틸, 메톡시아세틸, 벤조일, 또는 트라이플루오로아세틸일 수 있고; 이러한 아실화된 화합물은 키나제 억제제로서 활성일 수 있고, 또는 그들은 화합물에 대한 프로드러그로서 작용할 수 있으며, R9는 H이다. 이 구체예에서, R10은 선택적으로 치환된 알킬기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기, 예컨대 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 등일 수 있으며, 이는 선택적으로 치환될 수 있다. 적당한 선택적으로 치환된 알킬기는 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 뷰틸, 프로필, 아이소프로필, t-뷰틸, 플루오로에틸,, 메톡시에틸, 아이소뷰틸 등을 포함한다. 특정 구체예에서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 적어도 하나의 비-H 치환체 기에 의해 치환된다. R10은 또한 C1-C4 쇄를 통해 NR9에 연결된 이러한 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있고; 예를 들어, 그것은 이미다졸릴메틸, 페닐에틸, 등일 수 있다. 특정 구체예에서, 아릴은 페닐이고, 종종 부착에 대해 메타 또는 파라 위치에서 적어도 하나의 비-H 치환체에 의해 치환되며, 페닐은 NR9R10의 N에 연결된다.
이 아릴 또는 헤테로아릴기의 치환체는 할로, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시 기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴기, 예컨대 이미다졸, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 트라이아졸릴 등일 수 있고; 또는 그들은 C5-C8 헤테로사이클릭기 예컨대 모폴린, 피페리딘, 피페라진 등일 수 있다. 일부 구체예에서, R10으로 표현되는 아릴 고리(예컨대, 페닐)은 R'2N-(CH2)p-L-의 기로 치환되며, p는 0-3이며, L은 결합, O, S, 또는 NR"(R"은 H 또는 C1-C4 알킬)이고, 각각의 R'은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이며, 2개의 R'기는 선택적으로 고리화되어 고리를 형성하며, 고리 구성원으로서 추가적인 헤테로원자(N, O 또는 S)를 포함할 수 있다. R10의 이 형태의 대표적인 예는 다이메틸아미노; 4-메틸피페라지닐; 4-모폴리닐; 4-모폴리노메틸; 4-Me-피페라지노에틸; 다이메틸아미노메틸; 다이에틸아미노메틸; 다이메틸아미노에톡시 등을 포함한다.
대안으로, R10은 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기, 예컨대 선택적으로 치환된 벤질기일 수 있다. 화학식 I의 특정 구체예에서, R10은 선택적으로 치환된 탄소 연결 헤테로사이클릴이다.
대안으로, W는 -NR9R10일 수 있으며, R9 및 R10이 N과 함께 고리를 형성하는 경우, 일부 구체예에서, 추가적인 고리 구성원으로서 N, O 또는 S를 선택적으로 함유할 수 있는 선택적으로 치환된 5-8 원 고리이다. 예시적인 고리는 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 피롤리딘, 피롤리디논, 등을 포함한다. 특정 구체예에서, 이러한 고리 상의 치환체는 C1 -4 알킬 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, W는 H이다.
화학식 I에서,×및 Y 각각은 헤테로원자를 나타내며, 그들은 동일하거나 다를 수 있다. 일부 구체예에서, Y는 O인 한편, X는 S 또는 NH 또는 NMe 또는 O이며; 다른 구체예에서, Y는 S인 한편, X는 S, 또는 NH, 또는 NMe 또는 O이다. X가 NR6인 경우, R6는 H, 메틸, 에틸, 메톡시에틸 등일 수 있고; 바람직한 구체예에서, R6는 H이고 또는 Me이다.
본 발명의 화합물은 이하에서 구체적으로 설명되는 특징, 또는 이 특징들의 임의의 조합을 함유하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Z1는 N이며 Z2는 C이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Z3는 N이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Z4는 CR5이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, X는 NR6 또는 S이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R2는 H 또는 Me이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 둘 다 H이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R1은 H, Me, 할로, OMe, 또는 CF3이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, R1은 -NR7R8이되, R8은 C3 -6 사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Y는 O이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, Y는 S이다.
화학식 I의 특정 구체예에서, W는 -NH-A이되, A는 선택적으로 치환된 페닐이다. 상기 화합물의 대안의 구체예에서, W는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 이 종류의 특정 구체예에서, W는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 화학식 I의 특정 구체예에서, W는 H이다. 화학식 I의 다른 구체예에서, W는 -N9R10이되 R10은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 이하에서 나타내는 구조식 II 또는 II'를 가진다(IIa, IIa', IIb, IIb', II-TH, 및 II-TH'를 포함한다). 이 화합물은 CK2에 대해 전형적으로 더 선택적이지만, CK2 상에서 매우 강력하다.
[화학식 II]
Figure pct00017
또는
[화학식 II']
Figure pct00018
상기 식에서:
Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5, 또는 CH를 나타내고;
각각의 R5는 할로, -CN, -R, -OR, -S(O)nR, -COOR, -CONR2, 및 -NR2로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, NR2 중 2개의 R기는 함께 연결되어 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 고리 구성원으로 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 포함할 수 있으며;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
X는 O, S, 또는 NR2를 나타내며;
Y는 O 또는 S 또는 NR10이고;
R10은 H, CN, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C4 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시, 및 -NR7R8로부터 선택되며,
Z는 O 또는 S이고;
L은 결합, -CR7=CR8-, -C≡C-, -NR7-, -O-, -S(O)n-, 또는 (CR7R8)m, (CR7R8)m-NR7-, -(CR7R8)m-O-, 또는 -(CR7R8)m-S(O)n-일 수 있으며;
W는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -NR7R8, -OR7, S(O)nR7, CONR7R8, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 CR7R8R9이고,
각각의 R7 및 R8 및 R9는 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
또는 R8 및 R9는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =O(옥소) 또는 =N-OR7 또는 =N-CN일 수 있고;
또는 R7 및 R8은 단일 탄소 원자 상에서 또는 (CR7R8)m의 인접한 연결된 탄소 상에서 단독이든 또는 다른 기의 부분이든 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
또는 R7 및 R8은 -NR7R8의 N과 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
단, -NR7R8의 R7 및 R8 중 하나 이하는 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
R1A 및 R1B는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
또는 R1A 및 R1B는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 8-원 모노사이클릭 또는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 선택적인 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
및 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및/또는 프로드러그.
화학식 II 또는 II'의 한 구체예에서, 선택적으로 치환된 카보사이클릴은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이고; 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬은 선택적으로 치환된 C4-C10 사이클로알킬알킬이며; 선택적으로 치환된 헤테로알킬은 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 다이알킬아미노이다.
화학식 II 또는 II'의 한 구체예에서, -L-M은 -NHR7, -OR7, 또는 -S(O)nR7이며; n은 0, 1, 또는 2이고; R7은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 II 또는 II'의 한 구체예에서, -L-M은 -NR7R8이며; R7 및 R8은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 II 또는 II'의 한 구체예에서, -L-M은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 II 또는 II'의 한 구체예에서, R1A 및 R1B는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 고리 구성원으로서 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-6원 아릴 고리로부터 선택된다. 바람직하게는 화학식 II 또는 IIa 및 II' 또는 IIa'의 화합물 내 아민 기 -NR1AR1B는 -NH2, -NHMe, 또는 -NMe2이 아니다.
적절하게, R1A는 H, C1-C4 알킬, 및 C1-C6 아실로부터 선택될 수 있으며, 알킬 및 아실은 선택적으로 치환된다. 다수의 구체예에서, R1A은 H이며; 다른 구체예에서, 그것은 때때로 Me 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 구체예에서, R1A는 선택적으로 치환된 C1-C6 아실기, 특히 온화한 조건 하에서 용이하게 절단될 수 있는 것, 예컨대 메톡시아세틸, 하이드록시아세틸, 또는 알파-아미노 아실기이며, 이는 R1A이 H인 경우 화합물에 대한 프로드러그로서 작용할 수 있다.
종종, 이 아민 기-NR1AR1B 내 R1A는 H이며, R1B는 C2-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 기이다. 전형적으로, 이 아릴은 페닐이며; 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 고리를 의미하고; 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 헤테로원자, 및 선택적으로 6-8원 고리에 대해 고리 구성원으로서 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8원 고리를 의미하며, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고; 이 -알킬- 형태(아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬)는 전형적으로 NR1AR1B의 질소 원자에 (CH2)1-4와 같은 알킬렌 링커를 통해 연결된 특정된 사이클릭기를 포함한다. 특정 구체예에서, R1B는 3-8 고리 구성원을 가지는 적어도 하나의 고리를 포함한다.
적당한 R1B 기의 예는 에틸, 아이소프로필, t-뷰틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란일, 피페리디닐, 피롤리디닐, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 페닐 등을 포함하며, 이것의 각각은 3개 이하의 치환체로 비치환되거나 치환될 수 있다. 일부 바람직한 구체예는 사이클로프로필, 아이소프로필, t-뷰틸, 및 사이클로뷰틸을 포함한다.
치환된 R1B 기의 특정 예는 -COOH, -COOMe, -COOEt, -CONH2, -CONMe2로 치환된 2,2,2-트라이플루오로에틸,, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시에틸, 메톡시메틸, 2-아미노에틸, 2-(N-모폴리노)에틸, 3-하이드록시프로필, 3-다이메틸아미노프로필, 3-메톡시프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 아세틸, 벤조일, 페닐, 및
Figure pct00019
를 포함하되,
Q는 -OH, -OR, -COOH, -COOR, -NH2, -NHR, -NR2, -CONH2, -CONHR, -CONR2, -SR, -S(O)R, -SO2R, -SONR2, -C(O)R, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -OC(O)OR, -OC(O)NR2와 같은 작용기를 나타내고,
각각의 R은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬기이며, 동일 작용 기 상에 존재하는 2개의 R은 함께 5-8 원 선택적으로 치환된 고리를 형성할 수 있고, 이는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
1이상의 치환체가 이 R, R1A, 또는 R1B 기에 존재하는 경우, 종종 치환체는 할로, OR", N(R")2, S(O)mR", COOR", CON(R")2, CN, 페닐, 피리디닐, 피롤리디닐 등으로부터 선택되며, 각각의 R"는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, OH, C1-C4 알콕시, 할로, NH2, C1-C4 알킬아민, 및 다이(C1-C4)알킬 아민, 및 피페리딘, 피롤리딘, 모폴린, 또는 푸란으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; m은 0-2이다. 빈번하게, R1B는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 또는 아릴 고리와 같은 적어도 하나의 고리를 포함한다. 화학식 II 및 II'에서 아민 기 -NR1AR1B의 R1B의 바람직한 구체예는 사이클로프로필이며, R1A의 바람직한 구체예는 H이다.
화학식 II 및 II' 및 IIa 또는 IIa'의 화합물은 결합, -CR7=CR8-, -C≡C-, -NR7-, -O-, -S(O)n-, 또는 (CR7R8)n일 수 있고, 또는 그것은 -(CR7R8)m-NR7-, -(CR7R8)m-O-, 또는 -(CR7R8)m-S(O)n-일 수 있다. 전형적으로 L이 W의 헤테로원자에서 W에 부착되는 경우, L은 결합 또는 -(CR7R8)m과 같은 탄화수소 링커 중 하나일 수 있다. 그러나, 본 발명의 구체예가 화합물을 포함하되, -L-W는 마찬가지로 화학식 -NR7-NR7R8의 기이다. L에 대해 적당한 기의 일부 예는 -CH=CH-, -C≡C-, -NH-, NMe, -O-, -S-, -S(O)2-, 및 -CH2NH-를 포함한다. L이 W의 헤테로원자에서 W에 부착되는 경우, L은 종종 CH2 또는 (CH2)2이다.
도 1 및 도 2는 화학식 II의 화합물에 대해 발견된 개선된 선택성을 도시한다. 도 1은 CK2의 강력한 억제제인 화학식 I의 화합물을 도시한다. 108 키나제의 패널 억제에 대한 분석에서, 1마이크로몰 농도의 이 화합물은 다수의 다양한 키나제의 강력한 억제제이다. 비교에 의해, 도 2는 바이사이클릭 코어의 6-원 고리 상에 추가적인 치환체로서 치환된 아민 기를 가지는 화학식 II의 유사한 화합물을 나타낸다. 이 화합물은 도 1의 유사한 외관의 화합물보다 CK2 억제제로서 더 강력하며; PIM1의 억제제로서 덜 강력하고; 키나제 패널 분석이 나타내는 바와 같이, 도 1의 화합물보다 다수의 다른 키나제에서 덜 강력하다. 화학식 I의 비아미노화된 화합물에 의한 유사한 억제 수준을 나타내는 키나제 억제제의 비율과 비교할 때, 상대적으로 소수의 키나제가 화학식 II의 아민-치환 화합물에 의해 80%이상 억제된다. 이 개선된 선택성은 아민 치환체 기의 광범위한 배열에 대해 관찰되며, 표 1 및 표 2의 데이터 및 본 적용을 통한 추가적인 데이터가 증명하는 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 구체예는 하기 화학식 IIa 및/또는 IIa'의 화합물을 포함한다:
[화학식 IIa] [화학식 IIa']
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
상기 식에서 R2는 H, Me 또는 CF3이고;
Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5, 또는 CH를 나타내며;
각각의 R5는 할로, -CN, -R, -OR, -S(O)nR, -COOR, -CONR2, 및 -NR2로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 2개의 R기는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
R4는 H, CH3 또는 CF3이고;
X는 O, S 또는 NH이며;
Y는 O 또는 S이고;
R1B는 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
L은 결합, -NR7-, -O-, -S(O)n-, (CR7R8)m, 또는 -(CR7R8)m-NR7-이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
W는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 NR7R8로부터 선택되고,
각각의 R7 및 R8은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6 다이알킬아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C4-C10 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8은 단일 탄소 원자 상에서 또는 (CR7R8)m의 인접한 연결된 탄소 상에서 단독으로 또는 다른 기의 부분으로서 함께 고리 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며;
또는 R7 및 R8은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리 시스템을 형성하고;
단, -NR7R8의 R7 및 R8 중 하나 이하는 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IIa 또는 IIa'의 앞서 언급한 화합물에서, R2 및 R4는 H, CH3 및 CF3로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R2는 H이다. 일부 구체예에서, R4는 H이다.
화학식 Ia 또는 IIa'의 앞서 언급한 화합물에서, Y는 O 또는 S이다. 바람직한 구체예에서, Y는 O이다.
화학식 IIa 또는 IIa'의 앞서 언급한 화합물에서, X는 S, O 또는 NH일 수 있다. 빈번하게, X는 NH 또는 S이다. 특정 구체예에서, X는 NH이다.
화학식 IIa 또는 IIa'의 앞서 언급한 화합물에서, Z3 및 Z4는 종종 N 및 CH로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 이 고리 구성원 중 하나는 N이고 나머지는 CH이다. 대안의 구체예에서, Z3 및 Z4는 둘 다 N이다. 또 다른 구체예에서, Z3 및 Z4는 둘 다 CH이다.
화학식 IIa의 특정 구체예에서, Z3은 N일 수 있는 한편, Z4는 CH이고; 또는 Z3은 N일 수 있는 한편, Z4는 또한 N이다. 화학식 IIa'의 특정 구체예에서, Z3은 CH일 수 있는 한편 Z4는 N이고; 대안으로, Z3은 N일 수 있는 한편 Z4는 N 또는 CH이다.
화학식 IIa 또는 IIa'의 앞서 언급한 화합물에서, R3은 존재한다면, H 또는 선택적으로 치환된 알킬일 수 있다. 종종 R3은 H이다.
Z는 O 또는 S일 수 있고; 바람직한 구체예에서, Z는 O이다.
존재한다면 m은 빈번하게 1 또는 2이다.
화학식 IIa 및/또는 IIa'의 이 화합물에서, R2 및 R4는 빈번하게 둘 다 H이다.
화학식 IIa 및/또는 IIa'의 앞서 언급한 화합물에서, R1B는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 고리 구성원으로 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-6원 아릴 고리 일 수 있다. 일부 구체예에서, R1B는 C3-C6 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클릭기, 예컨대 피페리딘 또는 이 고리 중 하나로 치환된 C1-C3 알킬기이고, 그것은 선택적으로 치환된다. R1B의 특정 구체예는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 4-피페리디닐, 및 치환된 4-피페리디닐, 예를 들어 N-1에서 아세틸과 같은 아실기로 치환된 4-피페리디닐을 포함한다. 다른 구체예는 선택적으로 치환된 페닐을 포함한다.
화학식 IIa 또는 IIa'의 앞서 언급한 화합물에서, -L-M은 -NHR7, -OR7, 또는 -S(O)nR7이며; n은 0, 1, 또는 2이고; R7은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 IIa 또는 IIa'의 앞서 언급한 화합물에서, -L-M은 -NR7R8이며; R7 및 R8은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 IIa 또는 IIa', -L-M의 앞서 언급한 화합물에서, -L-M은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 IIa 및/또는 IIa'의 앞서 언급한 화합물에서, L은 전형적으로 결합 또는 NH이다. L이 NH일 때, W는 페닐, 페닐알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기일 수 있다.
화학식 IIa 및/또는 IIa'의 앞서 언급한 화합물에서, W는 빈번하게 선택적으로 치환된 페닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 또는 헤테로사이클릭기이다. 특정 예는 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 페닐메틸; 선택적으로 치환된 1-페닐에틸; 사이클로프로필메틸; 1-사이클로프로필에틸; 피페리디닐; 및 모폴리닐을 포함한다. W의 페닐 기의 일부 바람직한 치환체는 할로, CN, Me, CF3, OMe, OCF3, 및 헤테로아릴기, 예컨대 피라졸 또는 피롤 또는 이미다졸을 포함한다.
L이 결합일 때, W는 빈번하게 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기이다. 놀랍게 높은 가요성이 화학식 II, II', 및 IIa 또는 IIa'의 W에 의해 표시될 수 있는 기들 중에서 증명되었다. 아릴 및 헤테로아릴기는 W에 대해 적당하며, 비치환 또는 치환될 수 있다. 적당한 방향족 기의 예는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐(티오펜 고리), 퓨란일, 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸 티아다이아졸, 트라이아졸 등뿐만 아니라 인돌, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 벤조피라졸, 이미다졸, 피롤, 피라졸 등을 포함한다. 후가의 기(인돌, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 벤조피라졸, 이미다졸, 피롤, 피라졸)이 5-원 질소 헤테로사이클을 함유하며, 결과로서 C 또는 N 중 하나를 통해 L에 연결될 수 있다는 것을 주목한다. 일부 구체예에서, W는 5-원 고리를 포함하는 이 방향족 기 중 하나를 나타내고, W는 L에 5-원 고리의 N을 통해 부착되며, L은 결합이고, 따라서 W는 Z3 및 Z4를 함유하는 고리에 직접적으로 효과적으로 부착된다. 모든 이러한 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 적당한 치환체는 이러한 방향족 기에 적당하게 본 명세서에서 설명되는 것을 포함한다.
W가 방향족 기라면, L은 때때로 결합, NH, 또는 O이다. 관심의 특정 구체예는 화학식 II, II', IIa 또는 IIa'의 화합물이되, L은 결합 또는 NH이고, W는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 티에닐 고리이다. L이 결합인 경우의 구체예에서, 이는 종종 비치환된 L에 대한 부착 지점에 인접한 아릴 고리의 각 고리 원자의 위치에 대해 바람직하고(즉, 임의의 인접한 탄소(들)은 CH이다), 따라서 이러한 화합물 내 W 상의 선택적 치환체는 종종, 존재한다면 페닐 고리의 위치 3, 4, 또는 5(위치 1은 L과 부착하는 것으로 가정), 또는 L이 위치 2에 부착할 때 티에닐 고리의 위치 4 또는 5에 위치되며, L이 위치 3에 부착할 때 티에닐 기의 위치 5에 위치된다. 이 W의 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00022
상기 식에서 각각의 A는 부착된 분명한 H를 가지지 않는 탄소 상의 선택적 치환체(또는 고리 원자가가 더 많은 경우 하나 이상)의 존재를 나타낸다.
W가 방향족 기인 경우, 치환체의 넓은 배열은 용이하게 용인되며 높은 수준의 키나제 활성을 제공한다. 적합한 치환체는 일반적으로 방향족 기 상에 위치에 적합한 것으로 본 명세서에서 설명되는 것을 포함한다. 이 방향족 기 W에 적합한 치환체의 일부는 할로(특히 F 또는 Cl), 알킬(예를 들어, C1-C4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필); 알콕시(특히 C1-C4 알킬옥시); 할로알킬(예를 들어, CF3, -CH2CF3); 할로알콕시(예를 들어 -OCF3, -OCF2H, OCH2CF3, 등); CN, -OH, 알키닐 (예를 들어, -CCH, CCMe 등); 헤테로사이클릴메틸 (예를 들어, N-피페리디닐메틸, N-피롤리디닐메틸, N-모폴리닐메틸, 등); 하이드록시메틸, 아미노메틸, 다이메틸아미노메틸, 메틸아미노메틸; 치환된 C1-C4 알콕시 예컨대 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 트라이플루오로에톡시, 2-(N-모폴리노)에톡시, 2-(N-피롤리디닐)에톡시, 2-(피페리디닐)에톡시, 등; 화학식 -C(O)-X의 아실기, 이 때 X는 OR, -NR2, 또는 -R를 나타내며, 각각의 R은 H 또는 C1-C4 알킬, 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴, 및 고리 구성원으로 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택적으로 치환된 구성원으로부터 독립적으로 선택되며, 하나의 기에서 2개의 R(예를 들어, -NR2 중 2개의 R')은 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-8 원 고리를 형성한다; 헤테로사이클릭기, 예컨대 모폴린, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 피롤리딘, 4-Me-N-피페라지닐, N-피페라지닐, 4-아세틸-N-피페라지닐 등을 포함한다.
통상적으로 방향족 기 W는 1-2개의 치환체를 가질 것이고, 또는 비치환될 것이며; 존재한다면 통상적으로 치환체는 상기 설명한 바와 같이 위치되고, 따라서 L이 부착된 인접한 고리 탄소(들)은 비치환된다(CH). L이 결합 이외일 때, W 상의 치환체는 임의의 위치에 있을 수 있고, 종종 W 내지 L의 부착 지점에 대해 위치 오르토 및/또는 파라에 있을 것이다.
대안으로, W는 피페리디닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 티오란일 등과 같은 헤테로사이클릭기일 수 있고, 이것의 각각은 비치환 또는 4개 이하의 치환체로 치환될 수 있다. 이 기의 적당한 치환체는 헤테로사이클릭기에 적합한 본 명세서에서 설명되는 것을 포함한다. 심지어 L이 NR 또는 NH일 때, W는 헤테로사이클릭기, 예컨대 1-피페리디닐 또는 4-모폴리닐일 수 있으며, L은 헤테로사이클릭기의 헤테로원자(N)뿐만 아니라 헤테로사이클릭기의 C와 연결된다는 것이 주목한다.
L이 NH인 경우, W는 또한 아릴알킬 또는 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클릴알킬일 수 있고, W의 알킬 부분은, 예를 들어 C1-C4일 수 있다. L이 알킬 부분을 포함하는 경우, 그것은 직쇄(예를 들어, 에틸렌, 프로필렌, 뷰틸렌)일 수 있고, 또는 잠재적으로 키랄 탄소 링커의 형성을 초래하는 치환된 알킬렌 쇄일 수 있다. L이 이 종류의 키랄 기인 경우, 예를 들어 L이 -CH(R)- 또는 -CH2-CH(R)-인 경우, R이 H가 아닌 경우(예를 들어, R은 메틸 또는 에틸이다), L은 R 입체배치 또는 S 입체배치 중 하나로 존재할 수 있으며, 그 용어는 그것의 통상적인 입체화학적 의미로 사용되고, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, L에 존재하는 이러한 키랄 중심은 S 입체배치로 있을 것이다. 다른 구체예에서, 그것은 R 배치로 있을 수 있다.
대안으로, W는 화학식의 기 또는 -NR7R8, -OR7, S(O)nR7, CONR7R8, 또는 CR7R8R9일 수 있고, 각각의 R7 및 R8 및 R9는 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; 또는 R7 및 R8은 -NR7R8의 N과 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 형성할 수 있다.
W가 -NR7R8인 경우, L은 빈번하게 결합이고, R7 및 R8은 -NR7R8의 N과 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 형성할 수 있다. 적당한 이러한 고리는, 예를 들어 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모폴리닐, 다이아제피닐, 및 모폴리닐을 포함하고, 이것의 각각은 상대적으로 물에서 안정한 구조를 형성하는 치환 정도로 치환될 수 있다. 적합한 치환체는, 예를 들어 옥소 (=O), C1-C4 알킬, -OH, -CN, 할로(특히 F 또는 Cl), -COOR, -CONR2, SR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, 하이드록시알킬, -OR, 메톡시알킬(예를 들어, 메톡시메틸)을 포함하며, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고, 하나의 기 상의 2개의 R은 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-8 원 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II 및 II' 및 IIa 또는 IIa'의 화합물의 일부 구체예에서, -L-W는 화학식 -NH-Ar의 기이며, Ar은 선택적으로 치환된 방향족 기를 나타낸다. 이 기에 대해 적합한 방향족 고리는 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐 (티오펜 고리), 퓨란일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조티에닐, 벤조피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸, 벤조티아졸, 등을 포함한다. 이 아릴 또는 헤테로아릴기에 적합한 치환체는 이러한 방향족 기에 적당한 본 명세서에서 설명되는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, W는 모노사이클릭 구조 내 3-8 고리 원자, 또는 바이사이클릭 구조 내 8-10 고리 원자를 전형적으로 함유하는 선택적으로 치환된 사이클로알킬기이다. 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-1-일, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데칼린 등, 등을 포함한다. 이 기는 본 며엣서에서 설명된 바와 같이 선택적으로 치환되며; 일부 구체예에서, 사이클로알킬 고리는 할로, 하이드록시, 옥소 (=O), -COOR, -CONR2, SR, -S(O)R, -SO2R, -NR2, 하이드록시알킬, -OR, 메톡시알킬(예를 들어, 메톡시메틸), C1-C4 알킬로부터 선택된 하나 이상(예를 들어 3개 이하) 기로 치환될 수 있고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며, 하나의 기 상에서 R은 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-8 원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 특정 구체예는 화학식 II-Th 및 II-Th'의 티오펜-함유 화합물을 포함한다:
[화학식 II-Th]
Figure pct00023
또는
[화학식 II-Th']
Figure pct00024
상기 식에서 RTh는 H, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, CN, S(O)0-2R, -SO2NR2, -COOR, -CONR2, 및 C(O)R로부터 선택되고,
각각의 R은 독립적으로 H, 할로, CN, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, C5-C8 헤테로사이클릴, C6-C10 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, C5-C6 헤테로알킬, 및 C6-C10 헤테로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 구성원이며;
동일 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R은 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리일 수 있고;
다른 구조적 특징은 상기 화학식 IIa에서 정의된 것과 같다.
화학식 II-Th 및 II-Th'의 티에닐 (티오펜) 고리는 티오펜 고리의 위치 2 또는 위치 3 중 하나에서 바이사이클릭 코어에 부찰될 수 있고, RTh로 치환된 위치가 위치 5에서 정의된 바와 같을 때, 고리 황은 위치 1이다. 일부 구체예에서, 연결은 티에닐 기의 위치 2에 있고, 대안의 구체예에서, 연결은 티에닐 기의 위치 3에 있다.
화학식 II-Th 및 II-Th'의 이 화합물에서, R2 및 R4는 빈번하게 둘 다 H이다.
화학식 II-Th 및 II-Th'의 상기 언급한 화합물에서, X는 바람직하게는 NH이다.
화학식 II-Th 및 II-Th'의 상기 언급한 화합물에서, Y는 빈번하게 0이다.
화학식 II-Th 및 II-Th'의 상기 언급한 화합물에서, Z3은 종종 N이다.
화학식 II-Th 및 II-Th'의 상기 언급한 화합물에서, Z4는 CH 또는 N일 수 있다.
화학식 II-Th 및 II-Th'의 상기 언급한 화합물에서, R1B는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 고리 구성원으로서 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-6원 아릴 고리일 수 있다. 일부 구체예에서, R1B는 C3-C6 사이클로알킬 또는 3-6원 헤테로사이클릭기, 예컨대 피페리딘 또는 이 고리 중 하나로 치환된 C1-C3 알킬기이며, 그것은 선택적으로 치환된다. R1B의 특정 구체예는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 4-피페리디닐, 및 치환된 4-피페리디닐, 예를 들어 N-1에서 아실기로 치환된 4-피페리디닐을 포함한다. 다른 구체예는 선택적으로 치환된 페닐을 포함한다.
이 화합물에서, RTH는 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴아미노, COOR, 또는 COONR2로 치환된 할로(F, Cl, Br), CF3, CN, C1-C6 알킬, C1-C3 알킬일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 IIa 또는 IIa'의 화합물은 화학식 IIb 또는 IIb'를 가진다:
[화학식 IIb]
Figure pct00025
또는
[화학식 IIb']
Figure pct00026
상기 식에서
R2 및 R4는 독립적으로 H, CH3 또는 CF3이며;
Z4는 N 또는 CH이고;
-L-M은 -NR8AR7, -NHR7, -OR7, 또는 -S(O)nR7이며;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R7은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며; 또는
R7 및 R8A는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 II는 화학식 IIc를 가진다:
[화학식 IIc]
Figure pct00027
상기 식에서,
X는 O, S, 또는 NR2이며;
R3은 -(CH2)-XC이고;
XC는 하이드록실 또는 화학식 a, b, c 또는 d를 가지는 기이며:
Figure pct00028
L1 및 L2는 각각 독립적으로 공유 결합, -O-, 또는 -NR3a-이며;
R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬렌-C(O)-O-R4a, 또는 알킬렌-O-C(O)-O-R4a이고;
R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이며;
L3은 공유 결합 또는 알킬렌이고;
Y는 OR5a, NR5aR6a, 또는 C(O)OR7a이며, 단, Y가 C(O)OR7a이라면, L3은 공유 결합이 아니며;
R5a, R6a, 및 R7a은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이고; 또는 대안으로, R5a 및 R6a는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
화학식 IIc의 한 구체예에서, X는 NR2이며; R3은 -(CH2)-XC이고; XC는 하이드록실 또는 화학식 b:
Figure pct00029
를 가지는 기이다.
화학식 IIc의 한 구체예에서, R2 및 R4는 수소이다.
화학식 IIc의 한 구체예에서, R1B는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이다.
화학식 IIc의 한 구체예에서, -L-W는 -OR7 또는 -NR7R8이다.
화학식 IIc의 한 구체예에서, R7은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R8은 H이다.
화학식 IIc의 한 구체예에서, R8은 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 IIc의 한 구체예에서, L3은 공유 결합이며; Y는 OR5a 또는 NR5aR6a이다.
본 발명의 화합물은 또한 본 명세서에서 설명되는 구조에 수반된 원자의 동위원소가 풍부한 것을 포함한다. 예를 들어 설명되는 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 H 원자가 더 무거운 수소 동위원소(듀테륨 또는 트라이튬)가 풍부한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 특히 임의의 앞서 언급한 화합물은 메틸 기(Me)를 함유하며, 천연의 풍부함 이상의 수준으로 듀테륨을 함유하는 풍부한 메틸 기가 사용될 수 있다. 예를 들어, -CH3는 -CH2D 또는 -CHD2 또는 -CD3에 의해 대체될 수 있으며, 각각의 D는 1H 대신 존재하는 듀테륨을을 나타내고, D가 화합물 샘플의 분자에 적어도 약 50%로 1H 대신 존재한다는 것을 나타낸다. 특정 관심은 -N(R)Me 또는 -NMe2를 포함하는 화합물이며, Me는 CD3로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서 설명되는 이 변형은 특히 흥미로운데, CH3 대신 CD3의 존재는 N-메틸 기의 대사 속도에 중요한 효과를 가지고, 따라서, CD3를 포함하는 화합물은 비풍부 화합물 이상의 약동학적 특성을 가질 수 있기 때문이다. 따라서, 본 명세서에서 설명한 알킬기는 듀테륨이 풍부한 것을 포함하는 것으로 의도되며, N 상의 메틸 기를 함유하는 화합물은 N 상의 듀테륨이 풍부한 메틸 기를 포함하는 것으로 특히 고려된다.
본 발명의 화합물은 종종 염으로서 제조가 가능하도록 이온화 가능한 기를 가진다. 그 경우에, 기준이 본 화합물로 구성되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 이 염들은 무기 또는 유기 산을 수반하는 산 부가염일 수 있고, 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우 염은 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 빈번하게, 본 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조되거나 사용된다. 산 부가 염의 형성을 위해 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 및 염기성 염의 형성을 위해 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 다양한 아민 등과 같은 적당한 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기가 당업계에 잘 알려져 있다. 적당한 염의 제조 방법은 당업계에 잘 확립되어 있다. 일부 경우에, 본 화합물은 산성과 염기성 작용기를 둘다 함유할 수 있으며, 이 경우에 그들은 2개의 이온화된 기 를 가질 수 있고, 또한 순전하를 가지지 않는다.
화합물의 유용성
다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되는 임의의 상기 설명한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 임의의 상기 설명한 화합물의 유효한 양을 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 암, 혈관 장애, 염증, 감염, 통증 또는 면역학적 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 의약으로서 유용하며, 본 명세서에서 설명되는 질환, 예컨대 암, 염증 질환, 감염, 통증 및 면역학적 장애를 치료하기 위한 의약을 포함하는 의약의 제조에 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료하다"는 질병 또는 질환의 증상을 개선시키고, 완화하고, 줄이고, 제거하는 것을 말한다. 본 명세서에서 설명되는 후보 분자 또는 화합물은 조제물 또는 의약에서 치료적 유효량으로 있을 수 있으며, 이는 생물학적 효과, 예컨대 특정 세포(예를 들어, 암 세포)의 아포토시스, 특정 세포 증식의 감소를 야기할 수 있고 또는 예를 들어 질병 또는 질환의 증상을 개선시키고, 완화하고, 줄이고, 제거하는 것을 야기할 수 있는 양이다. 본 용어는 또한 세포 증식 속도를 감소시키거나 중단시키는 것(예를 들어 종양 성장을 늦추거나 멈추게 하는 것) 또는 증식하는 암 세포의 수를 감소시키는 것(예를 들어 종양의 부분 또는 모두를 제거)을 말할 수 있다.
이 용어는 또한 미생물로 감염된 시스템(즉, 세포, 조직 또는 피험자) 내 미생물의 역가를 감소시키도록 적용될 수 있으며, 미생물 감염과 관련된 증상의 수 또는 증상의 효과를 감소시키고, 및/또는 시스템으로부터 미생물의 검출가능한 양을 제거한다. 미생물의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 바이러스, 박테리아 및 진균을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나제, 특히 CK2 활성 및/또는 Pim 활성을 조절하기 위한 활성을 가진다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 CK2 억제 대 Pim 억제의 차이를, 예를 들어 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10배 이상으로 Pim은 제외한, CK2의 활성을 특이적으로 억제한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Pim 억제 대 CK2 억제의 차이를, 예를 들어 more than 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10배 이상으로 CK2는 제외한 Pim의 활성을 특이적으로 억제한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 CK2뿐만 아니라 Pim의 활성을 억제한다.
본 발명의 화합물은 CK2 및/또는 Pim의 활성을 조절하기 위하여 사용될 수 있으며, 예를 들어 생체 내 또는 시험관 내에서, 예를 들어 세포 내 CK2 및/또는 Pim의 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 CK2의 활성을 변형하기 위하여 사용될 수 있으며, 예를 들어 Pim의 활성을 실질적으로 방해하거나 변경하기 않고 CK2의 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Pim의 활성을 조절하기 위하여 사용될 수 있으며, 예를 들어 CK2의 활성을 실질적으로 방해하거나 변경하기 않고 Pim의 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 CK2 및 Pim의 활성을 조절하기 위하여 사용될 수 있으며, 예를 들어 CK2 및Pim의 활성을 억제한다.
본 발명의 화합물은 따라서 원생동물 및 바이러스를 포함하는 특정 병원균에 의한 감염을 치료하는데 유용하다. 따라서 본 발명은 원생동물 기생충 장애, 예컨대
면역력이 약화된 환자에서 정신분열증, 편집증, 및 뇌염과 같은 신경 장애뿐만 아니라 샤가스병를 초래하는 원생동물 기생충병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또한 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV 1), 인유두종 바이러스(HPV), 단순포진 바이러스, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 인간 세포거대바이러스, C형 간염 및 B형 간염 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 보르나병 바이러스, 아데노바이러스, 콕삭키바이러스, 코로나바이러스 및 수두 대상포진 바이러스를 포함하는 다양한 바이러스 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이 장애를 치료하기 위한 방법은 화학식 II 또는 화학식 II'의 화합물의 유효량을 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아포토시스"는 내인성 세포 자멸 또는 자살 프로그램을 말한다. 자극을 촉발하기 위한 반응에서, 세포는 세포 수축, 세포막의 수포 및 염색체 응축 및 단편화를 포함하는 사건의 캐스케이드를 겪는다. 이 사건들은 막 결합 입자의 클러스터(아포토시스 바디)로의 세포 전환으로 끝이 나고, 이는 이후 마크로파지에 의해 포식된다.
본 발명은 부분적으로 본 명세서에 설명된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 본 명세서에서 설명한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 부분적으로 CK2와 상호작용하는 후보 분자를 식별하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 CK2 단백질 및 본 명세서에서 설명한 분자를 함유하는 조성물을 후보 분자와 접촉시키는 단계 및 단백질과 상호작용하는 본 명세서에 설명된 분자의 양을 조절함으로써 본 명세서에 설명된 분자의 양을 조절하는 후보 분자가 단백질과 상호작용하는 후보 분자로서 확인되는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
또한 특정 단백질 키나제 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 단백질 키나제는 아데노신 트라이포스페이트로부터 펩티드 또는 단백질 기질 내 세린 또는 트레오닌 아미노산(세린/트레오닌 단백질 키나제), 티로신 아미노산(티로신 단백질 키나제), 티로신, 세린 또는 트레오닌(이중 특이성 단백질 키나제) 또는 히스티딘 아미노산(히스티딘 단백질 키나제)으로 감마 포스페이트의 이동을 촉매한다. 따라서 단백질 키나제 단백질을 포함하는 시스템을 단백질 키나제의 활성을 조절하는(예를 들어 억제하는) 유효량으로 본 명세서에서 설명되는 화합물과 접촉시키는 것을 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 포함된다. 단백질 키나제의 활성은 단백질의 촉매적 활성이다(예를 들어, 아데노신 트라이포스페이트로부터 펩티드 또는 단백질 기질로 감마 포스페이트의 전달을 촉매함). 특정 구체예에서, 단백질 키나제 및 본 명세서에서 설명되는 화합물을 함유하는 조성물을, 본 화합물과 단백질 키나제가 상호작용하는 조건 하에서 후보 분자와 접촉시키는 단계, 단백질 키나제와 상호작용하는 화합물의 양이 후보 분자 없이 본 화합물과 단백질 키나제 사이의 대조(control) 상호작용에 대하여 조절되고, 이에 의해 대조 작용에 대한 단백질 키나제와 상호작용하는 화합물의 양을 조절하는 후보 분자가 단백질 키나제와 상호작용하는 후보 분자로서 식별되는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 이러한 구체예에서 시스템은 무세포 시스템 또는 세포를 포함하는 시스템(예를 들어 시험관 내)일 수 있다. 일부 구체예에서 단백질 키나제, 화합물 또는 분자는 고체상과 관련되어 있다. 특정 구체예에서, 화합물과 단백질 키나제 사이의 상호작용은 검출가능한 표지를 통해 검출되며, 일부 구체예에서, 단백질 키나제는 검출가능한 표지를 포함하며, 특정 구체예에서 화합물은 검출가능한 표지를 포함한다. 화합물과 단백질 키나제 사이의 상호작용은 때때로 검출가능한 표지 없이 검출된다.
또한 단백질 키나제 및 본 명세서에서 설명되는 화합물을 포함하는 물질의 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물 내 단백질 키나제는 세린-트레오닌 단백질 키나제이다. 일부 구체예에서, 조성물 내 단백질 키나제는 CK2의 서브유닛(예를 들어 촉매 서브유닛, SH2 도메인, SH3 도메인)이거나 또는 이것을 함유한다. 특정 구체예에서, 조성물은 무세포이며, 때때로 단백질 키나제는 재조합 단백질이다.
단백질 키나제는 예를 들어 포유류, 유인원 또는 인간으로부터의 세포와 같은 임의의 공급원으로부터 유래할 수 있다. 본 명세서에서 개시되는 화합물에 의해 억제될 수 있거나 또는 잠재적으로 억제될 수 있는 세린-트레오닌 단백질 키나제의 예는 제한없이 CK2 또는 CK2α2의 인간 형태를 포함한다. 세린-트레오닌 단백질 키나제는 인간 CK2에서 열거되는 것에 대응하는 위치에서 다음의 아미노산 중 하나 이상을 함유하는 서브패밀리의 구성원이다: 위치 45에서 류신, 위치 163에서 메티오닌 및 위치 174에서 아이소류신. 단백질 키나제에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 및 시약은 공공연하게 이용가능하다(예를 들어, World Wide Web URLs www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/ 및 www.Invitrogen.com, 각각 2009년 12월 2일에 마지막으로 방문함).
본 발며은 또한 부분적으로 비정상 세포 증식과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어 세포 증식 질환을 치료하기 위해 본 명세서에서 설명되는 화합물을 필요한 피험자에게 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 세포 증식 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 피험자는, 예를 들어 이종이식 종양(예를 들어 인간 종양)과 같은 종양을 선택적으로 함유하는 연구 동물(예를 들어, 설치류, 개, 고양이, 원숭이)일 수 있고, 또는 인간일 수 있다. 세포 증식 질환은 때때로 종양, 예를 들어 제한되는 것은 아니지만, 결장직장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 대장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 간, 신장, 혈액 및 심장의 암(예를 들어, 백혈병, 림프종, 암종)을 포함하는 고형 또는 순환 종양 또는 비종양 암이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 본 항암제 또는 명세서에서 추가로 설명되는 암을 치료하기 위해 사용되는 전형적으로 환자에게 투여되는 다른 약제, 예컨대 완화제(palliative agent)와 조합하여 사용될수 있다.
또한 염증 또는 통증과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 예를 들어, 통증을 치료하기 위한 유효량으로 필요한 피험자에게 본 명세서에서 설명한 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 통증을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 또한 염증을 치료하기 위한 유효량으로 필요한 피험자에게 본 명세서에서 설명한 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 염증을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 피험자는 연구 동물(예를 들어, 설치류, 개, 고양이, 원숭이)일 수 있고, 또는 인간일 수 있다. 염증 및 통증과 관련된 질환은, 제한 없이, 산 역류, 속 쓰림, 여드름, 알레르기 및 과민증, 알츠하이머병, 천식, 아테롬성 동맥경화증, 기관지염, 심장염, 셀리악병, 만성 통증, 크론병, 간경변, 대장염, 치매, 피부염, 당뇨병, 안구건조증, 부종, 기종, 습진, 섬유근육통, 위장염, 치은염, 심장 질환, 간염, 고혈압, 인슐린 저항증, 간질성 방광염, 관절 통증/관절염/류마티스성 관절염, 대사 증후군(X 증후군), 근염, 신염, 비만, 골감소증, 사구체신염(GN), 소아 방광 신장병, 및 I형 신결핵(NPHP), 골다공증, 파킨슨병, 괌-파킨슨 치매, 핵상 마비, 쿠프병, 및 피크병뿐만 아니라 기억 손상, 뇌 허혈 및 정신분열증, 치주염, 다발성동맥염, 다연골염, 건선, 경피증, 부비강염, 쇼그렌 증후군, 경련성 대장, 전신성 칸디다증, 건염, 요로 감염, 질염, 염증성 암(예를 들어, 염증성 유방암) 등을 포함한다.
통증 또는 염증에서 본 명세서의 화합물의 효과를 결정하고 모니터링하는 방법은 알려져있다. 예를 들어, 연구 동물에서 포르말린-자극된 통증 행동은 본 명세서에서 설명되는 화합물의 투여 후 모니터링되어 통증의 치료를 평가한다(예를 들어, 문헌[Li et al., Pain 115(1-2): 182-90 (2005)]). 또한, 염증전(pro-inflammatory) 분자의 조절(예를 들어, IL-8, GRO-알파, MCP-1, TNF알파 및 iNOS)은, 예를 들어 본 명세서에서 설명되는 화합물의 투여 후 모니터링되어 염증의 치료를 평가할 수 있다(예를 들어, 문헌[Parhar et al., Int J Colorectal Dis. 22(6): 601-9 (2006)]). 따라서 시스템을 통증 신호 또는 염증 신호의 활성을 조절하는데(예를 들어, 억제하는데) 유효한 양으로 본 명세서에서 설명되는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 화합물이 염증 또는 통증을 감소시키는지 여부를 결정하기 위한 방법이 제공된다.
또한 염증 또는 통증을 감소시키는 화합물을 확인하기 위한 방법이 제공되며, 이는 시스템을 화학식 II 또는 화학식 II'의 화합물과 접촉시키는 단계; 및 통증 신호 또느 염증 신호를 검출하고, 이에 의해 대조군 분자에 대한 통증 신호를 조절하는 화합물을 통증의 염증을 감소시키는 화합물로서 확인하는 단계를 포함한다. 통증 신호의 비제한적예는 포르말린 자극 통증 행동이며, 염증 신호의 예는 염증전 분자 수준을 제한 없이 포함한다. 따라서 본 발명은 부분적으로 피험자에서 혈관신생을 조절하기 위한 방법, 및 피험자에서 비정상 혈관신생과 관련된 질환, 증식성 당뇨병성 망막병증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
CK2는 아테롬성 동맥경화증의 병인에서 작용하는 것으로 나타났으며, 층류 전단 응력을 유지함으로써 아테롬성 동맥경화증을 예방할 수 있다. CK2는 혈관형성에서 작용하며, 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase : HDAC)의 저산소증 유발 활성화를 매개하는 것으로 나타났다. CK2는 또한, 예를 들어 심근세포 비대증, 심부전, 손상된 인슐린 신호전달 및 인슐린 저항증, 저인산혈증 및 부적합한 뼈 조직 무기물화를 포함하는 근골격 및 뼈 조직에 관한 질병에 관련된다.
따라서 한 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 설명되는 화학식 II 또는 II'의 화합물과 같은 CK2 억제제의 유효량을 이러한 치료가 필요한 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 각각의 이 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피험자에서 면역 반응을 조절하는 방법, 및 피험자에서 비정상 면역 반응과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 명세서의 화합물이 면역 반응을 조절하는지 여부를 결정하기 위한 방법이 제공되며, 이는 시스템을 본 명세서에서 설명한 화합물과 면역반응 또는 면역 반응과 관련된 신호를 조절하는(예를 들어 억제하는) 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다. 면역조절 활성과 관련된 신호는, 예를 들어 T-세포 증식의 자극, 예를 들어 인터류킨, 인터페론-γ 및 TNF를 포함하는 사이토카인의 억제 또는 유발을 포함한다. 면역조절 활성의 평가 방법은 당업계에 알려져 있다.
또한 피험자에서 비정상 면역반응과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이는 질환을 치료하기 위한 유효량으로 필요한 피험자아게 본 명세서에서 설명한 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 비정상 면역 반응을 특징으로 하는 질환은, 제한 없이, 장기 이식 거부, 천식, 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 중증근무력증, 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 다발성 근염, 혼합성 결합 조직 질환(mixed connective tissue disease : MCTD), 크론병, 및 괴사성 대장염을 포함하는 자가면역 장애를 포함한다. 특정 구체예에서, 면역 반응은 mTOR 경로 구성원 또는 관련된 경로의 구성원(예를 들어, mTOR, PI3 키나제, AKT)의 생물학적 활성을 조절하는(예를 들어 억제하는) 분자와 조합하여 본 명세서의 화합물을 투여함으로써 조절될 수 있다. 특정 구체예에서, mTOR 경로 구성원 또는 관련된 경로의 구성원의 생물학적 활성을 조절하는 분자는 라파마이신이다. 특정 구체예에서, 예를 들어 라파마이신과 같은 mTOR 경로 구성원 또는 관련된 경로의 구성원의 생물학적 활성을 조절하는 분자와 조합된 본 명세서에 설명된 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
조성물 및 투여 경로
또다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물(즉, 조제물)을 제공한다. 약제학적 조성물은 본 명세서에서 설명한 바와 같은 임의의 화학식 I, II, II', IIa, IIa', IIb, IIb', II-Th, 및 II-Th'의 화합물을, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 혼합하여 포함할 수 있다. 빈번하게, 조성물은 적어도 두 개의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법이 전형적으로 인간 환자에 대한 치료에서 사용될 것이지만, 그들은 또한 유사한 또는 동일한 질병을 치료하기 위하여 수의학 약제로 사용될 수 있다. 본 조성물은, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만, 영장류 및 가축 포유류를 포함하는 포유류를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 조성물은, 예를 들어 초식 동물을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 약물의 하나 이상의 기하학적 및 광학적 이성질체를 포함하되, 각 약물은 이성질체의 라세미 혼합물 또는 하나 이상의 정제된 이성질체이다.
본 발명에서 사용에 적당한 약제학적 조성물은 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 활성 성분이 함유된 조성물을 포함한다. 유효량의 결정은 특히 본 명세서에서 제공된 상세한 개시에 비추어 당압자의 능력 내에서 용이하다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에서 설명된 화합물에서 발견된 특정 치환체 모이어티에 의존하여 상대적으로 비독성인 산 또는 염기와 함께 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의미된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유할 때, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 니트(neat) 또는 적당한 불활성 용매 내 중 하나로 원하는 염기의 충분한 양과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염과 같은 염기 부가 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유할 때, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 니트 또는 적당한 불활성 용매 내 중 하나로 원하는 산의 충분한 양과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산일수소, 인산, 인산일수소, 인산이수소, 황산, 황산일수소, 요오드와수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래되는 것뿐만 아니라, 상대적으로 비독성인 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 아이소뷰티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래되는 염을 포함한다. 또한 알긴산 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투논산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조). 본 발명의 특정 특이적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염 중 하나로 전환되도록 하는 염기성과 산성 작용기를 함유한다.
적용가능한 염 형태의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 설페이트, 메탄설포네이트, 나이트레이트, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어 (+)-타르트레이트, (-)타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 그것의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산의 염을 포함한다. 이 염들은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 모 화합물로부터 분리하는 것에 의해 바람직하게는 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 다르다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 에스터는 비독성 에스터, 바람직하게는 알킬 에스터, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸 또는 펜틸 에스터를 의미하며, 이 중 메틸 에스터가 바람직하다. 그러나 원한다면 페닐-C1-5 알킬과 같은 다른 에스터가 사용될 수 있다. 특정 화합물의 에스터 유도체는 정온 동물의 혈류에 흡수될 때, 프로드러그로서 작용할 수 있고 이러한 방식으로 쪼개져서 약물 형태를 방출시키고 약물이 개선된 치료적 효능을 얻는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 등몰이며, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 등몰이며, 본 발명의 범주 내인 것으로 의도된다.
치료적 화합물로서 사용될 때, 본 명세서에서 설명되는 화합물은 종종 생리적으로 허용가능한 담체와 함께 투여된다. 생리적으로 허용가능한 담체는 화합물이 첨가되어 용해되거나 또는 달리 그것의 투여를 용이하게 하는 조제물을 말한다. 생리적으로 허용가능한 담체의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 물, 염수, 생리적으로 완충된 식염수를 포함한다.
달리 언급되지 않는다면, 본 명세서에서 도시되는 구조는 하나 이상의 이성질체 적으로 풍부한 원자의 존재하에서만 다른 화합물을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 듀테륨 또는 트라이튬에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외한 본 구조를 가지는 화합물이 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 이성질체의 비천연 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 방사성활성인 동위원소, 예를 들어 트라이튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성 활성이든 아니든 본 발명의 범주 내에 포함된다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 설명된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 생리적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 겪는 화합물이다. 추가적으로, 프로드러그는 생체 밖 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적당한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 위치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 조제될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 원한다면 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 제형(dosage form) 조제물로 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 직장, 또는 외용으로 투여될 수 있다. 단일 제형을 만들기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 포유류 숙주 및 특정 투여 방식에 의존하여 다르다. 외용 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온도입법(iontophoresis) 장치의 사용을 수반할 수 있다. 본 명세서에 사용한 것과 같은 용어 비경구는, 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 인퓨전 기법을 포함한다. 약물의 조제물은, 예를 들어 문헌[Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 펜실베니아주 이스톤에 소재한 Mack Publishing Co.; 1975]에서 논의된다. 약물 조제물의 다른 예는 문헌[Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, 뉴욕주 뉴욕시에 소재한 Marcel Decker, 1980]에서 발견될 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 알려진 기술에 따라서 조제될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어 1,3-뷰탄다이올 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 배지로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여 임의의 완하성 지방유가 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제에서 용도를 발견한다. 다이메틸 아세트아미드, 이온성 및 비이온성 세정제를 포함하는 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 상기 논의한 것과 같은 용매 및 습윤제의 혼합물이 또한 유용하다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 보통의 온도에서는 고체이지만 직장온도에서 액체인 코코아 버터, 합성 모노-, 다이 또는 트라이글리세라이드, 지방산 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 적당한 비자극적 부형제와 본 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있고 따라서직장에서 녹아서 약물을 방출시킬 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 본 발명의 화합물은 보통 표시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 보조제와 조합된다. 경구로 투여된다면, 본 발명의 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알카노산의 셀룰로스 에스터, 셀룰로스 알킬 에스터, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합될 수 있고, 다음으로 편리한 투여를 위해 정제되거나 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어된 방출 조제물을 함유할 수 있는데, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 내 활성 화합물의 분산물로 제공될 수 있기 때문이다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 제형은 또한 시트르산 나트륨, 마그네슘 또는 칼슘 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 추가적으로 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
치료적 목적을 위해, 비경구 투여를 위한 조제물은 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 이 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 조제물에서 사용을 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 하나 이상을 가지는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 면실 오일, 낙화생 오일, 참깨 오일, 벤질 알코올, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식이 당업계에 잘 널리 알려져 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 물과 같은 당업계에서 흔히 사용된 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
항암제와 조합하여 본 발명의 화합물의 이용하는 투약 섭생은 환자의 종류, 종, 연력, 체중, 성별 및 의학적 질환; 치료되는 질환의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정 화합물 또는 그것의 염 또는 에스터를 포함하는 다양한 인자에 따라서 선택된다. 이 인자의 고려는 본 병용 치료가 필요한 사람에게 주어지는 치료적 유효량을 결정하는 목적을 위해 당업자의 이해의 범위 내에서 용이하다.
[이 단락은 단락 0184-0187의 반복인 것으로 여겨진다]본 발명의 특정 구체예에서, 본 화합물은 화학식 Ia이며, 특정 구체예에서, 화학식 Ib의 화합물이다.
상기 설명한 화합물의 임의의 적당한 조제물은 당업계에 알려진 방법에 의해 투여를 위해 제조될 수 있다. 유용한 부형제 또는 담체의 선택은 투여되는 화합물의 원하는 투여 경로 및 물리적 특성을 기반으로 과도한 실험 없이 달성될 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로는, 제한되는 것은 아니지만, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 경피, 외용 및 피하 경로를 포함하여 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다. 치료되는 피험자에 따라서, 투여 방식 및 치료 종류가 요망되며, 예를 들어 방지, 예방, 치료; 화합물은 이 변수와 일치하는 방법으로 조제된다. 각 투여 경로에 적당한 조제물의 제조는 당업계에 알려져 있다. 이러한 조제 방법 및 기술의 요약은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, 펜실베니아주 이스톤에 소재한 Mack Publishing Co.]에서 발견된다. 각 물질 또는 2가지 물질 조합의 조제물은 빈번하게 희석제뿐만 아니라, 일부 경우에 보조제, 완충제, 보존제 등을 포함할 것이다. 투여되는 물질은 또한 리포솜 조성물 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사를 위해, 조제물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사 전 액체 내 용액 또는 현탁액에 적당한 고체 형태로서 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적당한 부형제는, 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 등을 포함한다. 이러한 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트 등과 같은 비독성 보조 물질의 양을 함유할 수 있다.
약물의 다양한 서방성 시스템이 또한 발명되었고, 본 발명의 화합물에 적용될 수 있다. 이것에 관하여 예를 들어, 미국특허 제5,624,677호를 참조하며, 이 방법은 본 명세서에 참고로 포함된다.
전신 투여는 또한 좌약, 경피 패치, 경점막 전달 및 비강내 투여의 사용과 같은 상대적으로 비침습성인 방법을 포함한다. 경구 투여는 또한 본 발명의 화합물에 적합하다. 당업계에서 이해되는 바와 같이 적합한 형태는 시럽, 캡슐, 정제이다.
동물 또는 인간 피험자에 투여를 위해, 상기 설명한 화합물의 적절한 투약량은 0.01-15 mg/kg이며, 때때로 0.1-10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 성인 환자에 대해 본 발명의 화합물의 적당한 투약량은 용량 당 1 내지 1000㎎, 빈번하게 10 내지 300㎎일 것이며, 투약량은 1일 당 1-4회 투여될 수 있다. 투약량 수준은 질환의 특성, 약물 효능, 환자의 질환, 실행자의 판단, 및 투여 빈도 및 방식에 의존하며; 이러한 변수의 최적화는 당업계의 통상적인 수준 내에 있다.
치료적 조합:
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 장애를 치료하는데 유용한 치료제의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 피험자에게 투여하고, 본 발명의 조절인자, 즉 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 동일 피험자에게 투여함으로써 암, 염증 및 면역 장애와 같은 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 치료제 및 조절인자는 별개의 약제학적 조성물로서 또는 단일 약제학적 조성물 중에서 혼합되어 "공동투여", 즉 함께 투여될 수 있다. "함께 투여"에 의해, 치료제 및 조절인자는 또한 상이1시간을 포함하여 별개로 및 다른 빈도로 투여될 수 있다. 조절인자는, 예컨대 경구, 정맥내, 근육내, 비강 등과 같은 임의의 알려진 경로에 의해 투여될 수 있고; 치료제는 또한 임의의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 다수의 구체예에서, 조절인자 및 치료제 중 적어도 하나 및 선택적으로 둘 다는 경구로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조절인자는 억제제이며, CK2 및 Pim 중 하나, 또는 그것 둘 다를 억제하여 본 명세서에서 설명하는 치료 효과를 제공한다.
특정 구체예에서, 상기 설명한 "조절인자"는 특정 4중식(quadruplex) 구조를 형성할 수 있는 DNA의 영역에 결합하는 것에 의해 작용할 수 있는 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 구체예에서, 치료제는 그 자체로 항암 활성을 가지지만, 그것의 활성은 조절인자와 조합하여 사용될 때 향상된다. 이 상승효과는 치료제가 더 낮은 투약량으로 투여되도록 하는 한편, 동등한 또는 더 높은 수준의 적어도 하나의 원하는 효과를 달성하도록 한다.
조절인자는 암을 치료하기 위해 개별적으로 활성이 있을 수 있다. 상기 설명한 조합 치료에 대해, 치료제와 조합되어 사용될 때, 조절인자의 투약량은 조절인자가 단독으로 사용되어 동일 질환 또는 피험자를 치료할 때 필요한 투약량보다 빈번하게 2배 내지 10배 더 낮을 것이다. 치료제와 조합되는 사용을 위한 조절인자의 적당한 양의 결정은 당업계에 알려진 방법에 의해 용이하게 결정된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 암이 치료되도록 환자에게 전형적으로 투여되는, 항암제 또는 다른 약제, 예컨대 완화제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 "항암제"는, 예를 들어 고전적 화학치료제뿐만 아니라 분자 표적화된 치료제, 생물학적 치료제 및 방사능치료제를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물이 다른 약제에 대해 항암제와 조합되어 사용될 때, 본 발명은, 예를 들어 동시, 시차, 또는 교대 치료를 제공한다. 따라서, 본발명의 화합물은 항암제와 동시에, 동일한 약제학적 조성물 내에서 투여될 수 있고; 본 발명의 화합물은 항암제 동시에, 별개의 약제학적 조성물로 투여될 수 있고; 본 발명의 화합물은 항암제 이전에 투여될 수도 있고, 또는 항암제가 본 발명 화합물 이전에, 예를 들면, 수초, 수분, 수시간, 수일 또는 수주의 시간 차이로 투여될 수 있다.
시차 치료의 예시에서, 본 발명의 화합물 치료 과정 후 항암제의 치료 과정 이 투여될 수 있고, 또는 반대의 순서의 치료가 사용될 수 있고, 각각의 성분에 의한 하나 이상의 연속하는 치료가 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 예시에서, 본 발명의 화합물 또는 항암제가 포유류에게 투여되는 반면, 다른 성분, 또는 그것의 유도체 생성물은 포유류의 혈류 내에 남을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 반면, 다른 항암제 또는 그것의 유도체 생성물은 혈류 내에 남아 있고, 또는 항암제가 투여될 수 있는 반면, 본 발명 화합물 또는 그것의 유도체는 혈류 내에 남아있다. 다른 예에서, 제2 성분이 결국 투여되고, 또는 대부분의 제1 성분, 또는 그의 유도체는 포유류의 혈류에 남는다.
본 발명의 화합물 및 항암제는 동일한 제형으로, 예를 들면, 둘 다 정맥투여 용액으로서 투여되거나, 또는 상이한 제형, 예를 들면, 하나의 화합물은 외용으로 투여되고 다른 하나는 경구로 투여될 수 있다. 당업자는 관련된 약물과 암의 특정한 특성을 기반으로 어떤 약제의 조합이 유용한 지를 판단할 수 있다.
본발명의 화합물과의 조합에 유용한 항암제는 당업자에게 알려진 임의의 부류로부터 선택되는 약제를 포함할 수 있고, 이에 제한되지는 않지만, 항미소관제 예컨대 다이터피노이드(diterpenoids) 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착체; 알킬화제 예컨대 질소 머스터드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 나이트로소유레아, 및 트라이아젠; 항생제 예컨대 안트라사이클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포아이소머라제 II 억제제 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사체 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-엽산 화합물; 토포아이소머라제 I 억제제 예컨대 캄포테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역치료제; 프로-아포토시스제; 및 세포 주기 신호전달 억제제; 이하에 설명하는 기타 약제를 포함한다.
항-미소관 또는 항-유사분열제는 상기 세포 주기의 M 또는 유사분열 상 도중 종양 세포 미소관에 대해 전형적으로 활성인 상 특이적 약제이다. 항-미소관제의 예시는 다이터피노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
식물 알칼로이드 및 터피노이드 유래 약제는 유사분열 억제제, 예컨대 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 빈오렐빈; 미세소관 폴리머 안정제, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀을 포함하는 탁산을 포함한다.
천연 공급원으로부터 유래한 터피노이드는 세포 주기의 G2/M 상에서 작동한다고 생각되는 상 특이적 항암제이다. 다이터피노이드는 이 단백질과의 결합에 의해 미소관의 p-튜뷸린 서브유닛을 안정화시킨다고 생각된다. 상기 단백질의 분해는 이후 유사분열 퇴보 및 이후의 세포 죽음으로 억제되는 것으로 보인다.
다이터피노이드의 예는 탁산, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀은 주목나무 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 분리된 천연 다이터핀 생성물이고 주사가능 용액 TAXOL(등록상표)로서 상업적으로 이용가능하다. 도세탁셀은 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이고, 유럽산 주목 나무의 침으로부터 추출된 자연적 전구체인 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된다. 도세탁셀은 TAXOTERE(등록상표)로서 주사가능 용액으로 상업적으로 이용가능하다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클(periwinkle) 식물로부터 유래한 상 특이적 항-신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜뷸린에 특이적으로 결합하여 상기 세포 주기의 M 상(유사분열)에 작용하다고 생각된다. 따라서, 결합된 튜뷸린 분자는 미소관으로 중합할 수 없다. 유사분열은 이후의 세포 죽음과 함께 중기에서 퇴보된다고 생각된다. 빈카알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 빈노렐빈을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 빈블라스틴, 빈카루코블라스틴 설페이트는 주사가능 용액으로서 VELBAN(등록상표)로서 상업적으로 이용가능하다. 빈크리스틴, 빈카루코블라스틴 22-옥소-설페이트는 주사가능 용액으로서 ONCOVIN(등록상표)로 상업적으로 이용가능하다. 빈노렐빈은 빈노렐빈 타르트레이트(NAVELBINE(등록상표))의 주사가능 용액으로서 상업적으로 이용가능하고, 반합성 빈카 알칼로이드 유도체이다.
백금 배위 착체는 비상 특이적 항암제이고, DNA와 상호작용한다. 백금 착체는 종양 세포로 들어가서, 수화를 격고 DNA과 쇄내 및 쇄간 가교를 형성하여 종양에 대해 해로운 생물학적 효과를 일으킨다고 생각된다. 백금계 배위 착체는 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 및 (SP-4-3)-(시스)-암민다이클로로-[2-메틸피리딘] 백금(II)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 시스플라틴, 시스-다이암민다이클로로백금은 주사가능 용액으로서 PLATINOL(등록상표)로서 상업적으로 이용가능하다. 카보플라틴, 백금, 다이암민[1,1-시클로뷰탄-디카복실레이트(2-)-0,0']는 주사가능 용액으로서 PARAPLATIN(등록상표)로서 상업적으로 이용가능하다.
알킬화제는 일반적으로 비-상 특이적 약제이고 전형적으로는 강한 친전자성이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 부분, 예컨대 포스페이트, 아미노, 설프히드릴, 하이드록실, 카복실, 및 이미다졸기를 통해 알킬화에 의해 DNA에 공유적 결합을 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 교란시켜 세포 죽음을 유도한다. 알킬화제의 예는 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판; 에틸렌이민 및 메틸멜라민 유도체, 예컨대 알트레타민 및 티오테파; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 및 우라무스틴; 나이트로소유레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 및 스테렙토조신; 트라이아젠 및 이미다조테트라진, 예컨대 다카바진, 프로카바진, 테모졸라미드, 및 테모졸로미드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드, 2-[비스(2-클로로에틸)-아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드 일수화물은 CYTOXAN(등록상표)로서 주사가능 용액 또는 정제로서 상업적으로이용가능하다. 멜팔란, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌은 ALKERAN(등록상표)로서 주사가능 용액 또는 정제로서 상업적으로 이용가능하다. 클로람부실, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-벤젠뷰탄산은 LEUKERAN(등록상표)정제로서 상업적으로 이용가능하다. 부설판, 1,4-뷰탄다이올 다이메탄설포네이트는 MYLERAN(등록상표) 정제로서 상업적으로 이용가능하다. 카르무스틴, 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-나이트로소유레아는 BiCNU(등록상표)로서 동결건조 물질의 단일바이알로서 상업적으로 이용가능하다. 5-(3,3-다이메틸-1-트라이아제노)-이미다졸-4-카복사미드는 DTIC-Dome(등록상표)로서 단일 바이알 물질로서 상업적으로 이용가능하다. 더 나아가, 알킬화제는 (a) 알킬화 유사 백금계 화학치료제, 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 및 (SP-4-3)-(시스)-암민다이클로로-[2-메틸피리딘] 백금(II); (b) 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판; (c) 에틸렌이민 및 메틸렌 유도체, 예컨대 알트레타민 및 티오테파; (d) 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 및 우라무스틴; (e) 나이트로소 유레아, 예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 및 스테렙토조신; (f) 트라이아젠 및 이미다조테트라진, 예컨대 다카바진, 프로카바진, 테모졸라미드, 및 테모졸로미드를 포함한다.
항-종양 항생제는 DNA와 결합 또는 삽입한다고 생각되는 비-상 특이적 약제이다. 이것은 안정한 DNA 착체 또는 가닥 절단을 유도하여, 핵산의 통상적인 기능을 교란시켜 세포 죽음을 유도한다. 항-종양 항생제의 예는 안트라사이클린 예컨대 다우노루비신(리포솜 다우노루비신을 포함), 독소루비신(리포솜 독소루비신을 포함), 에피루비신, 이다루비신, 및 발루비신; 스트렙토마이세스-관련 약제 예컨대 블레오마이신, 악티노마이신, 미스라마이신, 미토마이신, 포르피로마이신; 및 미톡산트론을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 닥티노마이신은, 또한 악티노마이신 D로서도 공지되어 있고, COSMEGEN(등록상표)로서 주사가능 형태로 상업적으로 이용가능하다. 다우노루비신, (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트라이데옥시-a-L-릭소헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트라이하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 염산은 DAUNOXOME(등록상표)로서 리포솜 주사가능 형태로 또는 CERUBIDINE(등록상표)로서 주사제로서 상업적으로 이용가능하다. 독소루비신, (8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트라이데옥시-α-L-릭소헥소피라노실)옥시]-8-글라이콜로일, 7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트라이하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 염산은 RUBEX(등록상표) 또는 ADRIAMYCIN RDF(등록상표)로서 주사가능 형태로 상업적으로 이용가능하다. 블레오마이신, 스트렙토마이세스 베르티실러스(Streptomyces verticil/us)의 균주로부터 분리된 세포독성 글리코펩티드 항생제의 혼합물은 BLENOXANE(등록상표)로서 상업적으로 이용가능하다.
토포아이소머라제 억제제는 토포아이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄포테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸 및 벨로테칸; 토포아이소머라제 II 억제제, 예컨대 에토포사이드, 네티포사이드 및 암사크린을 포함한다.
토포아이소머라제 II 억제제는 맨드레이크 식물로부터 유래한 상 특이적 항-신생물제인 에피포도필로톡신을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 위상이성질효소 II 및 DNA와 삼원 착체를 형성하여 DNA 가닥 절단을 유발함으로써 세포 주기의 S 및 G2 상에서 세포에 영향을 미친다. 이후 가닥 절단이 축적되고 세포사 뒤따른다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포사이드, 테니포사이드, 및 암사크린을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 에토포사이드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]는 VePESID(등록상표)로서 주사가능 용액 또는 캡슐로서 상업적으로 이용가능하고 VP-16로서 통상 공지되어 있다. 테니포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]는 VUMON(등록상표)로서 주사가능 용액으로서 상업적으로 구입가능하고 VM-26로서 통상 공지되어 있다.
토포아이소머라제 I 억제제는 캄포테신 및 캄포테신 유도체를 포함한다. 토포아이소머라제 I 억제제의 예는, 캄포테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 벨로테칸 및 미국특허 제6,063,923호; 제5,342,947호; 제5,559,235호; 제5,491,237호 및 1997년 11월 24일에 출원된 계류 중인 미국특허 출원번호 제 08/977,217호에 기술된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-캄포테신의 다양한 광학 형태(즉, (R), (S) 또는 (R,S))를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸 HCl, (4S)-4, 11-다이에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)-카보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-다이온 염산은 주사가능 용액 CAMPT0SAR(등록상표)로서 상업적으로 이용가능하다. 이리노테칸은 그의 활성인 대사체 8N-38와 함께 위상이성질효소 I-DNA 착체에 결합하는 캄포테신 유도체이다. 토포테칸 HCl, (S)-10-[(다이메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-다이하이드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-다이온 일염산은 주사가능 용액 HYCAMTIN(등록상표)으로서 상업적으로 이용가능하다.
항대사체는 (a) 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 클라드리빈, 클로로데옥시아데노신, 클로파라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴 및 티오구아닌; (b) 피리미딘 유사체, 예컨대 플루오로유라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 사이타라빈, 아자시티딘, 에다트렉세이트, 플록수리딘, 및 트록사시타빈; (c) 항엽산제, 예컨대 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 및 트라이메트렉세이트를 포함한다. 항대사체는 또한 티미딜화 신타제 억제제, 예컨대 플루오로우라실, 랄티트렉세드, 카페시타빈, 플록수리딘 및 페메트렉세드; 및 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 예컨대 클라리빈, 클로파라빈 및 플루다라빈을 포함한다. 항대사체 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하고 이에 의해 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 상(DNA 합성)에 전형적으로 작용하는 상 특이적 항-신생물제이다. 따라서, S 상은 더 진행하지 않고 세포사가 뒤따른다. 항-대사체는 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 클라드리빈, 클로로데옥시아데노신, 클로파라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 플루오로우라실, 젬시타빈, 카페시타빈, 시타라빈, 아자시티딘, 에다트렉세이트, 플록슈리딘, 및 트록사시타빈; 항엽산제, 예컨대 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 및 트라이메트렉세이트를 포함한다. 시타라빈, 4-아미노-1-p-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논은 CYTOSAR-U(등록상표)로서 상업적으로 구입가능하고 Ara-C로서 통상 공지되어 있다. 머캅토퓨린, 1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온 일수화물은 PURINETHOL(등록상표)로서 상업적으로 이용가능하다. 티오구아닌, 2-아미노-1, 7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온은 TABLOID(등록상표)로서 상업적으로 이용가능하다. 젬시타빈, 2'-데옥시-2', 2'-디플루오로사이티딘 일염산 (p-이성질체)은 GEMZAR(등록상표)로서 상업적으로 이용가능하다.
호르몬 치료체는 (a) 안드로겐, 예컨대 플루옥시메스테론 및 테스토락톤; (b) 항안드로겐, 예컨대 바이칼루타미드, 사이프로테론, 플루타미드 및 니루타미드; (c) 아로마타제 억제제, 예컨대 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 포르메스탄, 및 레트로졸; (d) 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손 및 프레드니손; (e) 에스트로겐, 예컨대 다이에틸스틸베스트롤; (f) 항에스트로겐, 예컨대, 플루베스트란트, 랄옥시펜, 타목시펜 및 토레미핀; (g) LHRH 작용제 및 길항제, 예컨대 부세렐린, 고세렐린, 류프롤리드, 및 트라이프토렐린; (h) 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트; 및 (i) 갑상선 호르몬, 예컨대 레보티록신 및 리오티로닌을 포함한다. 호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 결핍 사이에 관계가 있는 암을 치료하기 위한 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예시는 안드로겐 예컨대 플루옥시메스테론 및 테스토락톤; 항안드로겐 예컨대 비칼루타미드, 시프로테론, 플루타미드, 및 닐루타미드; 아로마타제 억제제 예컨대 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 포르메스탄, 보라졸, 및 레트로졸; 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론; 에스트로겐 예컨대 디에틸스틸베스트롤; 항에스트로겐 예컨대 풀베스트란트, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 및 아이독시펜과 더불어 미국특허 제 5,681,835호, 제5,877,219호, 및 제6,207,716호에 기술된 바와 같은 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(selective estrogen receptor modulators : SERMS); 5α-환원효소 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드; 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 및 황체형성 호르몬(LH) 및/또는 여포 자극 호르몬(FSH) 방출을 자극하는 그의 유사체, 예를 들면 LHRH 작동제 및 길항제 예컨대 부세렐린, 고세렐린, 루프롤리드, 및 트립토렐린; 프로제스틴 예컨대 메드록시프로제스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트; 및 갑상선 호르몬 예컨대 레보티록신 및 리오티로닌을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화, 예컨대 세포 증식 또는 분화를 촉발하는 화학적 과정을 차단 또는 억제하는 억제제가다. 본발명에서 유용한 신호 전달 억제제는, 예를 들면, 수용체 티로신 키나제, 비-수용체티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 신호전달, 및 Ras 온코젠의 억제제를 포함한다.
분자 표적제는 (a) 수용체 티로신 키나제('RTK') 억제제, 예컨대 에를로티닙, 게피티닙, 및 네라티닙을 포함하는 EGFR의 억제제; 반데타닙, 세막시닙 및 세디라닙을 포함하는 VEGFR의 억제제; 및 PDGFR의 억제제를 포함하며; 추가로 라파티닙과 같이 다양한 수용체 자리에 작용하며, EGFR와 HER2 둘 다를 억제하는 RTK 억제제뿐만 아니라 이에 제한되는 것은 아니지만, 악시티닙, 순니티닙, 소라페닙 및 토세라닙을 포함하는 C-키트, PDGFR 및 VEGFR 각각에서 작용하는 억제제가 포함되며; 또한 이마티닙과 같은 BCR-ABL, c-키트 및 PDGFR의 억제제가 포함됨; (b) FKBP 결합제, 예컨대 면역억제 마크로라이드 항생제, 바필로마이신, 라파마이신(사이로리무스) 및 에베로리무스를 포함; (c) 유전자 치료제, 안티센스 치료제, 및 유전자 발현 조절인자, 예컨대 레티노이드 및 렉시노이드, 예를 들어 아다팔렌, 벡사로텐, 트랜스-레티논산, 9-시스-레티논산 및 N(4-하이드록시페닐)레틴아미드; (d) 알렘투주맙, 베카시주맙, 세툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 리툭시맙 및 트라스투주맙과 같은 단클론성 항체를 포함하는 표현형-관련 치료제; (e) 면역독소, 예컨데 겜투주맙 오조가마이신; (f) 방사능면역컨쥬게이트, 예컨대 131I-토시투모맙; 및 (g) 암 백신을 포함한다.
몇가지 단백질 티로신 키나제는 세포 성장 조절에 관여하는 다양한 단백질에서 특이적 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 넓게 수용체 또는 비-수용체 키나제로 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 티로신 키나제 도메인을 가지는 막관통 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장 조절에 관여하고 어떤 경우 성장 인자 수용체라고 칭해진다.
예를 들면 과-발현 또는 돌연변이에 의한 수많은 이들 키나제의 부적절한 또는 비제어된 활성화는 비제어된 세포 성장을 유발한다고 밝혀졌다. 따라서, 그러한 키나제의 일탈적인 활성은 악성 조직 성장과 연결되었다. 따라서, 그러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다.
성장 인자 수용체는, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체(EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFr), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFr), 면역글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인(TIE-2)를 갖는 티로신 키나제, 인슐린 성장 인자-I(IGFI) 수용체, 마크로파지 콜로니 자극 인자(cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체, Trk 수용체(TrkA, TrkB, 및 TrkC), 에프린(eph) 수용체, 및 RET 프로토온코젠을 포함한다.
성장 수용체의 몇가지 억제제는 개발 중이고 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고 뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 약제는, 예를 들면, 문헌[Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al., Drug Discov. Today (1997), 2(2):50-63; 및 Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기술되어 있다. 수용체 티로신 키나제 억제제의 특이적 예시는 수니티니브, 얼로티니브, 게피티니브, 및 이마티니브를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신은 비-수용체 티로신 키나제라고 지칭한다. 항암제의 표적 또는 잠재적 표적인, 본 발명에서 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK(초점 접착 키나제), 브루톤스(Brutons) 티로신 키나제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 그러한 비-수용체 키나제 및 약제는 문헌[Sinh, S. and Corey, S.J., J. Hematotherapy & Stem Cell Res. (1999) 8(5): 465-80; 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., Annual Review of Immunology. (1997) 15: 371-404]에 기술되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는 PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어뎁터 분자(Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 포함하는 다양한 효소 또는 어뎁터 단백질에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 교란시키는 약제이다. 항암제에 대한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌[Smithgall, T.E., J. Pharmacol. Toxicol. Methods. (1995), 34(3): 125-32]에서 논의되어 있다. MAP 키나제 캐스케이드의 차단제를 포함하는 세린/트레오닌 키나제의 억제제는 Raf 키나제(rafk), 미토겐 또는 세포외 조절되는 키나제(MEKs), 및 세포외 조절되는 키나제(ERKs)의 차단제; 및 PKCs (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 아이오타, 제타) 차단제를 포함하는 단백질 키나제 C 패밀리 멤버 차단제를 포함한다. IkB 키나제 패밀리(IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, AKT 키나제 패밀리 멤버, 및 TGF 베타 수용체 키나제. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제는 문헌[Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., J. Biochemistry. (1999) 126 (5): 799-803; Brodt, P, Samani, A, & Navab, R, Biochem. Pharmacol. (2000) 60:1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F., Cancer Surv. (1996) 27:41-64; Philip, P.A, and Harris, AL, Cancer Treat. Res. (1995) 78: 3-27; Lackey, K. et al. Bioorg. Med. Chem. Letters, (2000) 10(3): 223-226; 미국 특허 제6,268,391호; 및 Martinez-Lacaci, I., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1): 44-52]에 기술되어 있다. PI3-키나제, ATM, DNA-PK, 및 Ku의 차단제를 포함하는 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 멤버의 억제제가 또한 본발명에서 유용하다. 그러한 키나제는 문헌[Abraham, RT. Current Opin. Immunol. (1996), 8(3): 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S., Oncogene (1998) 17(25): 3301-8; Jackson, S.P., Int. J. Biochem. Cell Biol. (1997) 29(7):935-8; 및 Zhong, H. et al., Cancer Res. (2000) 60(6):1541-5]에서 논의되어 있다. 또한 본 발명에서 유용한 것은 미오-이노시톨 신호전달 억제제 이를테면 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체이다. 그러한 신호 억제제는 문헌[Powis, G., and Kozikowski A, (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed., Paul Workman and David Kerr, CRC Press 1994, London]에 기술되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또다른 그룹은 Ras 온코젠의 억제제이다. 그러한 억제제는 파르네실트란스퍼라제, 제라닐-제라닐 트랜스퍼라제, 및 CAAX 프로티아제 억제제와 더불어 항-센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역치료를 포함한다. 그러한 억제제는 야생형 돌연변이 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단하여 항증식제로서 작용함이 밝혀져 있다. Ras 온코젠 억제는 문헌[Scharovsky, O.G., Rozados, V.R, Gervasoni, SI, Matar, P., J. Biomed. Sci. (2000) 7(4): 292-8; Ashby, M.N., Curr. Opin. Lipidol. (1998) 9(2): 99-102; 및 Oliff, A., Biochim. Biophys. Acta, (1999) 1423(3):C19-30]에서 논의되어 있다.
상기한 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제는 신호 전달 억제제로서도 또한 작용할 수 있다. 신호 전달 경로 억제제의 이러한 그룹은 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체의 사용을 포함한다. 예를 들면 Imclone C225 EGFR 특이적 항체(Green, M.C. et al., Cancer Treat. Rev., (2000) 26(4): 269-286 참조); Herceptin(등록상표) erbB2 항체(Stern, DF, Breast Cancer Res. (2000) 2(3):176-183 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체(Brekken, R.A. et al., Cancer Res. (2000) 60(18):5117-24 참조).
비-수용체 키나제 혈관신생 억제제가 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 혈관신생 관련 VEGFR 및 TIE2의 억제제는 신호 전달 억제제에 대해 상기에서 논의되어 있다(두 수용체는 모두 수용체 티로신 키나제이다). 혈관신생은 일반적으로 erbB2/EGFR 신호전달과 연결되는데, erbB2 및 EGFR 억제제는 혈관신생, 주로 VEGF 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 따라서, erbB2/EGFR 억제제와 혈관신생 억제제의 병용은 합리적이다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 억제제는 본발명의 EGFR/erbB2 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, VEGFR(수용체 티로신 키나제)를 인식하지 않지만, 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제하는 인테그린 (알파v 베타3)의 소분자 억제제; 엔도스타틴 및 안지오스타틴(비-RTK)도 개시된 erb 패밀리 억제제와 조합하여 유용하다고 또한 입증될 수 있다. (문헌[Bruns, CJ et al., Cancer Res. (2000), 60(11): 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, & Derynck R., Science (1986) 232(4755):1250-53; Yen L. et al., Oncogene (2000) 19(31): 3460-9] 참조).
면역치료적 치료섭생에 사용되는 약제는 또한 화학식 I의 본 화합물과 조합하여 유용할 수 있다. erbB2 또는 EGFR에 대한 면역 반응을 발생시키는 수많은 면역학적 전략이 있다. 이들 전략은 일반적으로 종양 백신접종의 범위 내에 있다. 면역학적 접근의 효능은 소분자 저해제를 사용하여 erbB2/EGFR 신호전달 경로의 조합적 저해를 통해 크게 증가될 수 있다. erbB2/EGFR에 대한 면역학적/종양 백신 접근의 논의는 문헌[Reilly RT, et al., Cancer Res. (2000) 60(13):3569-76; 및 Chen Y, et al., Cancer Res. (1998) 58(9):1965-71]에서 찾을 수 있다.
프로-아포토시스 치료계획에 사용되는 약제(예를 들면, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)는 본발명의 조합에 또한 사용될 수 있다. 단백질의 Bcl-2 패밀리 멤버는 아폽토시스를 봉쇄한다. 따라서 bcl-2 상향 조절은 화학 저항증에 연관되었다. 연구에 의해 표피 성장 인자(EGF)는 bcl-2 패밀리의 항-아포토시스 멤버를 자극한다고 밝혀졌다. 따라서, 종양에서의 bcl-2 발현을 하향 조절하도록 설계된 전략은 임상적 이점이 입증되었고, 현재 II/III 상 시험 중이고, 말하자면 Genta's G3139 bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. bcl-2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 전략을 사용한 그러한 프로-아포토시스 전략은 문헌[Waters JS, et al., J. Clin. Oncol. (2000) 18(9): 1812-23; 및 Kitada S, et al. Antisense Res. Dev. (1994) 4(2): 71-9]에 논의되어 있다.
세포 주기 신호전달 저해제는 세포 주기의 제어에 관여하는 분자를 저해한다. 사이클린 의존성 키나제(CDK)로 불리는 단백질 키나제의 패밀리 및 사이클린이라고 지칭되는 단백질 패밀리와의 상호작용은 진핵성 세포 주기를 통해 진행을 제어한다. 상이한 사이클린/CDK 착체의 배위 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상 진행에 필수적이다. 세포 주기 신호전달의 몇가지 저해제가 개발 중이다. 예를 들면, CDK2, CDK4, 및 CDK6을 포함하는 사이클린 의존성 키나제 및 이에 대한 저해제의 예시는 예를 들면, 문헌[Rosania GR & Chang Y-T., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2): 215-30]에 기술되어 있다.
다른 분자 표적제는 FKBP 결합제, 이를테면 면역억제성 마크롤리드 항생제, 라파마이신; 유전자 치료제, 안티센스 치료제, 및 유전자 발현 모듈레이터 이를테면 레티노이드 및 렉시노이드, 예를 들면 아다팔렌, 벡사로텐, 트랜스-레티놀산, 9-시스레티놀산, 및 N-(4-하이드록시페닐)레티나미드; 표현형-지향 치료제, 다음을 포함함: 단클론성 항체 이를테면 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 이브리투모마브 티욱세탄, 리툭시맙, 및 트라스투주맙; 면역톡신 이를테면 젬투주마브 오조가미신, 방사능면역컨쥬게이트 이를테면 131-토시투모마브; 및 암 백신을 포함한다.
항종양 항생물질은 (a) 안트라사이클린, 예컨대 다우노루비신(리포솜의 다우노루비신을 포함), 독소루비신(리포솜의 독소루비신), 에피루비신, 이다루비신, 및 발루비신; (b) 스트렙토마이세스관련 약제, 예컨대 블레오마이신, 악티노마이신, 미트라마이신, 미토마이신, 포르피로마이신; 및 (c) 안트라센다이온, 예컨대 미톡산트론 및 픽산트론을 포함한다. 안트라사이클린은 3가지 작용 메커니즘을 가진다: DNA/RNA 가닥의 염기쌍 사이에 끼어드는 단계; 토포아이소머라제 II 효소를 억제하는 단계; 및 DNA 및 세포막을 손상시키는 철-매개된 자유 산소 라디칼을 만드는 단계. 안트라사이클린은 일반적으로 토포아이소머라제 II 억제제를 특징으로 한다.
단클론성 항체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 뮤린, 키메라, 또는 부분적 또는 완전히 인간화된 단클론성 항체를 포함한다. 이러한 치료적 항체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 표면 또는 세포 내부 중 하나에 종양 또는 암 항원과 관련된 항체를 포함한다. 이러한 치료적 항체는 또한, 제한되는 것은 아니지만 CK2와 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 표적 또는 경로에 관련된 항체를 포함한다. 치료적 항체는 추가로, 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물과 관련된 표적 또는 경로와 간접적으로 상호작용하는 표적 또는 경로와 관련된 항체를 포함할 수 있다. 한 변형에서, 치료적 항체는, 제한되는 것은 아니지만, 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알라시주맙 페골, 알렘투주맙, 알투모맙, 펜테테이트, 아나투모맙, 마페나톡스, 아폴리주맙, 바비툭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 메르탄신, 블리나투모맙, 브렌툭시맙 베도틴, 칸투주맙 메르탄신, 카투막소맙, 세툭시맙, 시타투주맙 보가톡스, 식스투무맙, 클리바투주맙, 테트락세탄, 코나투무맙, 다세투주맙, 데투모맙, 에크로멕시맙, 데드레콜로맙, 엘로투주맙, 에프라투주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피기투무맙, 프레솔리무맙, 갈릭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 이브리투모맙 티욱세탄, 인테투무맙, 이노투주맙 오조가마이신, 이플리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 루카투무맙, 루밀릭시맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 미투모맙, 나콜로맙, 타페나톡스, 나프투모맙 에스타페나톡스, 네시투무맙, 니모투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 파니투무맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라무시루맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 시브로투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타플리투모맙 팝톡스, 테나투모맙, 티실리무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀모류킨, 벨투주맙, 볼록시맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 및 자놀리무맙을 포함한다. 일부 구체예에서, 이러한 치료제는, 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 다클리주맙, 겜투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 판티투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙 및 트라스투주맙을 포함하며; 다른 구체예에서, 이러한 단클론성 항체는 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 리툭시맙 및 트라스투주맙을 포함마고; 대안으로 이러한 항체는 다클리주맙, 겜투주맙 및 판티투무맙을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 감염 치료에 유용한 치료적 항체는, 제한되는 것은 아니지만, 아펠리모맙, 에펑구맙, 엑스비비루맙, 펠비주맙, 포르아비루맙, 이발리주맙, 리비리루맙, 모타비주맙, 네박쿠맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 파노바쿠맙, 라피비루맙, 락시바쿠맙, 레가비루맙, 세비루맙, 테피바주맙, 투비루맙 및 우르톡사주맙을 포함한다. 추가 구체예에서, 치료적 항체는 염증 및/또는 자가면역 장애의 치료에서 유용하며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아달리무맙, 아틀리주맙, 아토롤리무맙, 아셀리주맙, 바피네우주맙, 바실릭시맙, 베르알리주맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 브리아키누맙, 카나키누맙, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 클레놀릭시맙, 닥클리주맙, 데노수맙, 엑클리주맙, 에도바코맙, 에팔리주맙, 에를리주맙, 페자키누맙, 폰톨리주맙, 프레설리무맙, 간테네루맙, 가빌리모맙, 골리무맙, 고밀릭시맙, 인플릭시맙, 이놀리모맙, 켈릭시맙, 레브릭키주맙, 레르델리무맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오말리주맙, 오텔릭시주맙, 파스콜리주맙, 프릴릭시맙, 레슬리주맙, 리툭시맙, 론탈리주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시팔리무맙, 시플리주맙, 솔란주맙, 스타물루맙, 탈리주맙, 타네주맙, 테플리주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 우스테키누맙, 베돌리주맙, 베팔리모맙, 비실리주맙, 자놀리무맙 및 졸리모맙 아리톡스를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 이러한 치료적 항체는, 제한되는 것은 아니지만, 아달리무맙, 바실릭시맙, 세르톨리주맙 페골, 에클리주맙, 에팔리주맙, 인플릭시맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙 및 오말리주맙을 포함한다. 대안으로 치료적 항체는 압식시맙 또는 라니비주맙을 포함할 수 있다. 일반적으로 치료적 항체는 비컨쥬게이트되거나 또는 방사성핵종, 사이토카인, 독소, 약물 활성화 효소 또는 약물 충전된 리포솜과 컨쥬게이트된다.
Akt 억제제는 1L6 하이드록시메틸-카이로-이노시톨-2-(R)-2-O-메틸-3-O-옥타데실-sn-글리세로카보네이트, SH-5-(Calbiochem Cat. No. 124008), SH-6(Calbiochem Cat. No. Cat. No. 124009), Calbiochem Cat. No. 124011, 트라이시리빈(NSC 154020, Calbiochem Cat. No. 124012), 10-(4'-(N-다이에틸아미노)뷰틸)-2-클로로페녹사진, Cu(II)Cl2(3-포밀크로몬 티오세미카바존), 1,3-다이하이드로-1-(1-((4-(6-페닐-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-7-일)페닐)메틸)-4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, GSK690693(4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(3S)-3-피페리디닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-뷰틴-2-ol), SR13668-((2,10-다이시카베톡-6-메톡시-5,7-다이하이드로-인돌로[2,3-b]카바졸), GSK2141795, 페리포신, GSK21110183, XL418, XL147, PF-04691502, BEZ-235[2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-다이하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오나이트릴], PX-866((아세트산(1S,4E,10R,11R,13S,14R)-[4-다이알릴아미노메틸렌-6-하이드록시-1-메톡시메틸-10,13-다이메틸-3,7,17-트라이옥소-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-2-옥사-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일에스터)), D 106669, CAL-101, GDC0941(2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘), SF1126, SF1188, SF2523, TG100-115[3-[2,4-다이아미노-6-(3-하이드록시페닐)프테리딘-7-일]페놀]을 포함한다. 예를 들어 BEZ-235, PX-866, D 106669, CAL 101, GDC0941, SF1126, SF2523과 같은 다수의 이 억제제는 또한 PI3K/mTOR 억제제로서 당업계에서 확인되며; PI-103[3-[4-(4-모폴리닐피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 하이드로클로라이드]와 같은 추가적인 예는 당업자에게 잘 알려져 있다. 추가적인 잘 알려진 PI3K 억제제는 LY294002[2-(4-모폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온] 및 보르트만닌을 포함한다. 당업자에게 알려진 mTOR 억제제는 템시롤리무스, 데포로리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 조타롤리무스 및 바이오리무스 A9를 포함한다. 이러한 억제제의 대표적인 서브셋(subset)은 템시롤리무스, 데포롤리무스, 조타롤리무스 및 바이오리무스 A9를 포함한다.
HDAC 억제제는 (i) 하이드록삼산, 예컨대 트라이코스타틴 A, 보리노스타트(수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA)), 파노비노스타트(LBH589) 및 벨리노스타트(PXD101) (ii) 사이클릭 펩티드, 예컨대 트라폭신 B, 및 뎁시펩티드, 예컨대 로미뎁신(NSC 630176), (iii) 벤즈아미드, 예컨대 MS-275-(3-피리딜메틸-N-{4-[(2-아미노페닐)-카바모일]-벤질}-카바메이트), CI994(4-아세틸아미노-N-(2아미노페닐)-벤즈아미드) 및 MGCD0103(N-(2-아미노페닐)-4-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)메틸)벤즈아미드), (iv) 친핵성 케톤, (v) 지방족 산 화합물, 예컨대 페닐뷰티레이트 및 발프론산을 포함한다.
Hsp90 억제제는 벤조퀴논 안사마이신, 예컨대 겔다나마이신, 17 DMAG(17-다이메틸아미노-에틸아미노-17-데메톡시겔다나마이), 타네스피마이신(17 AAG, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신), EC5, 레타스피마이신(IPI-504, 18,21-다이데하이드로-17-데메톡시-18,21-다이데옥소-18,21-다이하이드록시-17-(2-프로페닐아미노)-겔다나마이신), 및 허비마이신; 피라졸, 예컨대 CCT 018159(4-[4-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-일]-6-에틸-1,3-벤젠다이올); 마크롤라이드, 예컨대 라디코콜뿐만 아니라; BIIB021(CNF2024), SNX-5422, STA-9090 및 AUY922를 포함한다.
기타 약제는 알트레타민, 아르세닉 트라이옥사이드, 갈륨 나이트레이트, 하이드록시유레아, 레바미솔, 미토탄, 옥트레오타이드, 프로카바진, 수라민, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 광역학적 억제제, 예컨대 보르테조밉을 포함한다.
생물학적 치료제는 인터페론, 예컨대 인터페론-α2a 및 인터페론-α2b, 및 인터류킨, 예컨대 알데스류킨, 데니류킨 다이프티톡스, 및 오프렐베킨을 포함한다.
암 세포에 대해 작용하는 것으로 의도된 이 항암제에 더하여, 아르미포스틴, 덱스라존산 및 메스나와 같은 세포보호제, 파르미드로네이트 및 졸레드론산과 같은 포스포네이트, 및 에포에틴, 다르베포에틴, 필그라스팀, PEG-필그라스팀 및 사르그라모스팀과 같은 자극 인자를 포함하는 보호제 또는 부가적인 약제의 사용을 포함하는 병용 치료가 또한 생각된다.
실시예:
다음의 실시예는 본 발명을 예시하며 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 5- 클로로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-아민의 합성
Figure pct00030
반응 플라스크에, 5,7-다이클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(3g, 16 m㏖)을 수산화암모늄 용액(48㎖)과 함께 첨가하였다. 이질적 반응을 12시간 동안 85℃에서 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하였고, 물로 세척하였고, 밤새 진공 하에 건조시켰다. 생성물인 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 88% 수율로 회색 고체로 수집하였다. LCMS (M+1=169)
실시예 2. tert -뷰틸 5- 클로로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 카바메이트의 합성
Figure pct00031
반응 플라스크에, 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(2.4g, 14.1 m㏖)을 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.7g, 17 m㏖), 트라이에틸아민(2.4㎖, 17 m㏖) 및 DMAP(100㎎, 0.8 m㏖)와 함께 다이클로로메탄(35㎖)에 첨가하였다. 반응을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 DCM으로 희석하였고, 포화 NaHCO3 용액(3×)으로 세척한 후 염수(brine)로 세척하였다. 유기층을 분리하였고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였고 증발 건조시켰다. 생성물인 tert-뷰틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일카바메이트를 98% 수율로 회색 고체로서 수집하였다. LCMS (M-t-뷰틸 = 213)
실시예 3. tert - 뷰틸 5- 클로로 -3-포밀 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일카바메이트의 합성
Figure pct00032
DMF(36㎖) 중의 tert-뷰틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일카바메이트(3.7g, 13.8 m㏖)에 POCl3(7.7㎖, 82.9 m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 희석을 완료한 후, 반응을 실온으로 가온하였고, 8시간 동안 교반하였다. 다음으로 반응을 빙냉한 6N NaOH에 서서히 첨가하여 반응정지(quench)시켰다. 혼합물을 물로 희석한 다음 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 수 회 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일카바메이트를 27% 수율로 고체로서 수집하였다. TFA/DCM(1:1)을 사용하여 처음에 탈보호하지 않았다면 생성물은 LCMS 상에서 이온화하지 않는다. LCMS (M+1=197)
실시예 4. 7-아미노-5-(3- 클로로페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 카브알데하이드의 합성
Figure pct00033
Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일카바메이트(1.1g, 3.8 m㏖)를 3-클로로아닐린(2.4㎖, 22.6 m㏖) 및 p-톨루엔 설폰산 1수화물(73㎎, 0.4 m㏖)과 함께 1,4-다이옥산(15㎖)에 첨가하였다. 반응을 95℃에서 12시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였고 여과하였다. LCMS에 의해 회수한 고체의 분석을 생성물 질량(M+1 = 288)뿐만 아니라 클로로 아닐린 이민 질량(M+1 = 397)으로 나타내었다. 이 혼합물을 원하는 생성물로 완전히 전환시키기 위하여 고체를 6㎖의 MeOH/진한 HCl 용액(1:1) 중에 용해하였고, 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응을 빙냉한 6N NaOH에 서서히 첨가하여 반응정지시켰다. 혼합물을 물로 희석한 다음 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 수회 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 7-아미노-5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 38% 수율로 오렌지-레드 색 고체로 수집하였다. LCMS (M+1=288)
실시예 5. 5-((7-아미노-5-(3- 클로로페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00034
반응 바이알에, 7-아미노-5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(411㎎, 1.4 m㏖)를 하이단토인(143㎎, 1.4 m㏖) 및 피페리딘(141㎕, 1.4 m㏖)과 함께 에탄올(5.2㎖)에 첨가하였다. 반응을 마이크로웨이브 내에서 80℃로 60분 동안 가열하였다. 반응을 다음으로 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물 및 차가운 에탄올로 세척하였다. 물질을 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 5-((7-아미노-5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 54% 수율로 붉은색 고체로 회수하였다. LCMS (M+1 = 370)
실시예 6. N-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )피페리딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00035
반응 바이알에, 5-((7-아미노-5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(15㎎, 0.04 m㏖)을 HBTU(30㎎, 0.08 m㏖), DIEA(28㎕, 0.16 m㏖) 및 1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(18㎎, 0.08 m㏖)과 함께 DMF(0.2㎖)에 첨가하였다. 반응을 8시간 동안 실온에서 교반한 다음 95℃에서 4시간 동안 가열하였다. 다음으로 반응을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였고, 1N HCl 용액, 및 더 많은 물로 세척하였다. 물질을 다음에 5% DCM/MeOH 중에서 용해하였고, 분취 HPLC(prep HPLC)에 의해 정제하였다. 분리한 분획을 합하고, 증발 건조시켰다. 물질을 1㎖의 TFA/DCM(1:1) 중에 용해하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에서 증발에 의해 제거하였고 미정제 물질을 1N NaOH 다음에 물로 세척하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 밤새 진공 하에서 건조시켰다. 생성물인 N-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-4-카복사미드를 2% 수율로 고체로서 회수하였다. LCMS(M+1 = 481).
이하의 표 1은 화합물 A1 및 B1에 대해 열거한 실시예 5 및 6의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 1)
Figure pct00036
실시예 7. 5- 클로로 -N- 사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 아민의 합성
Figure pct00037
ACN 중의 5,7-다이클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(200㎎, 1.06 m㏖)에 Et3N(148㎕, 1.06 m㏖) 및 사이클로프로필아민(75㎕, 1.06 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 환류하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였고, DCM 중에서 용해하였고, 물로 세척하였다. 결과된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하여 156㎎의 5-클로로-N-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(70% 수율)을 얻었다. LCMS (M+1=209)
실시예 8. 5- 클로로 -7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00038
DMF 중의 5-클로로-N-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(156㎎, 0.75 m㏖)에 POCl3(205㎕, 2.25 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하여 과량의 POCl3를 반응정지시킨 다음 혼합물을 1M NaOH로 중화하였다. DCM을 첨가하였고 생성물을 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 얻었다. 일부 잔여 DMF를 제거할 수 없었다. LCMS (M+1=237)
실시예 9. 5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(사이클로프 로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00039
1,4-다이옥산 중의 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(177㎎, 0.75 m㏖)에 3-클로로아닐린(397㎕, 3.75 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 60분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 침전물을 여과하였고, 여과액을 분취 TLC(1%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 26㎎(11% 수율)의 5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 얻었다. LCMS (M+1=328)
실시예 10. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프 로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00040
EtOH 중의 5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(26㎎, 0.08 m㏖)에 하이단토인(8㎎, 0.08 m㏖) 및 피페리딘(8㎕, 0.08 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 일주일에 걸쳐 교반하였다. 불용물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 여과액을 MeOH 중에 용해하였고, 분취 HPLC에 의해 분리하여 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=410)
실시예 11. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-플루오로 페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00041
Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(0.2g, 0.59 m㏖)를 에탄올(2㎖) 중에서 현탁하였다. 3-플루오로아닐린(189㎎, 1.48 m㏖)을 첨가한 후 4M HCl/다이옥산(0.3㎖, 1.18 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔여물을 물(10㎖)로 희석하였고 6M NaOH의 첨가에 의해 pH를 12로 조절하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반한 다음, tert-뷰틸 사이클로프로필(5-(3-플루오로페닐아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트 및 대응하는 이민의 혼합물인 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 진공에서 건조시켰다. 이민을 메탄올(9㎖), 1,4-다이옥산(3.6㎖) 및 6M HCl(9㎖) 중에서 용해하고 60℃에서 5시간 동안 가열하여 가수분해시켰다. 용액을 얼음(50㎖)에 붓고, pH를 6M NaOH의 첨가에 의해 12로 조절하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하였고 진공에서 건조시켜 tert-뷰틸 사이클로프로필(5-(3-플루오로페닐아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트(172㎎, 93%)를 제공하였다. LCMS (M+1=312)
실시예 12. 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-플루오로 페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00042
하이단토인(69㎎, 0.69 m㏖) 및 피페리딘(69㎕, 0.69 m㏖)을 에탄올(1.1㎖) 중에서 용해시킨 7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-플루오로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(72㎎, 0.23 m㏖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 가열하였다. 15시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(5㎖)로 희석 후, 침전물을 수집하여, 1:1 에탄올:물(5㎖)로 세척하였다. 연한 황색 고체를 진공에서 건조시켜 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-플루오로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(3단계를 거쳐서 25㎎, 10%)을 제공하였다. LCMS (M+1=507)
실시예 11 및 실시예 12에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 다음의 표 2A에서 설명하는 화합물을 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 2B는 표 2A에서 열거하는 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 2A)
Figure pct00043
(표 2B)
Figure pct00044
실시예 13. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3,5-다이플루오로 페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00045
3,5-다이플루오로아닐린(29㎎, 0.22 m㏖), Cs2CO3(67㎎, 0.21 m㏖)을 1,4-다이옥산(1㎖) 중에 용해시킨 Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(50㎎, 0.15 m㏖)에 첨가하였다. 다음으로 라세미 BINAP(6㎎, 0.06 m㏖) 및 팔라듐(II) 아세테이트(4㎎, 0.04 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하였고 110℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에서 조사(irradiate)하였다. Et2O(3㎖)을 첨가하였고 용액을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 잔기를 (1.5㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1.5㎖) 중에서 용해하였다. 1시간 후, 용액을 공기의 흐름 하에 농축하였다. 잔여물을 20% 2-프로판올/헥산과 함께 분쇄하였다. 생성물을 여과하여 7-(사이클로프로필아미노)-5-(3,5-다이플루오로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(39㎎, 80%)를 수득하였다. LCMS (M+1=330)
실시예 13에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 다음의 표 3에서 설명하는 화합물을 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다.
(표 3)
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 14. (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3,5-다이플루오로 페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00048
하이단토인(28㎎, 0.28 m㏖) 및 피페리딘(42㎕, 0.42 m㏖)을 에탄올(1㎖) 중에 용해시킨 7-(사이클로프로필아미노)-5-(3,5-다이플루오로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(52㎎, 0.16 m㏖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 가열하였다. 12시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 물(2㎖)로 희석하였고, 침전물을 수집하였고, 1:1 에탄올:물(5㎖)로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3,5-다이플루오로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(3단계를 거쳐서 18㎎, 28%)을 제공하였다. LCMS (M+1=440)
다음의 표에서 설명하는 화합물을 실시예 14에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 4B는 표 4A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 4A)
Figure pct00049
Figure pct00050
(표 4B)
Figure pct00051
Figure pct00052
다음의 표 5에서 설명하는 화합물을 실시예 13 및 실시예 14와 유사한 화학 반응을 사용하여 이하의 일반 반응식에 따라서 제조하였다.
Figure pct00053
(표 5)
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 15. 5-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐아미노 )-7-( 사이클로프로필메틸아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00056
1㎖의 1,4 다이옥산 중의 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일 (사이클로프로필메틸) 카바메이트(50㎎, 0.14 m㏖)에 탄산세슘(65㎎, 0.2 m㏖), Pd (OAc)2(4㎎, 0.006 m㏖), (+)-BINAP(5㎎, 0.009 m㏖), 3-클로로-4-플루오로아닐린(31㎎, 0.21 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 다음으로 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하였고, 생성물을 에터로 추출하였다. 다음으로 유기층을 감압 하에 농축하였고, 미정제 생성물을 다이클로로메탄 및 트라이플루오로아세트산의 1:1 혼합물 중에서 실온에서 1시간 동안 용해하였다. 반응 혼합물을 10㎖의 다이클로로메탄과 함께 농축하였다. 반응 혼합물에, 에터/헥산(1:1)을 첨가하였고, 플라스크를 10분 동안 초음파처리한 다음 여과하여 황색 침전물을 얻었다. 침전물을 헥산으로 세척하여 5-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필메틸아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드를 수득하였다. LCMS (M+1=460)
실시예 16. 5-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프 로필메틸아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00057
1.0㎖의 에탄올 중의 5-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필메틸아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(40㎎, 0.09 m㏖)에 하이단토인(9㎎, 0.09 m㏖) 및 피페리딘(8㎕)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 가열하였고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였고, 에탄올로 세척하여 황색 분말로서 20㎎(31% 수율)(Z)-5-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필메틸아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2, 4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=442)
다음 표에서 설명하는 화합물을 실시예 15 및 실시예 16에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 6B는 표 6A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 6A)
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
(표 6B)
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 17. tert - 뷰틸 5- 아지도 -3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7- 일(사이클로프로필)카바메이트의 합성
Figure pct00063
다이메틸포름아미드 중의 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일 (사이클로프로필)카바메이트(500㎎, 1.5 m㏖)에 아지드 나트륨(150㎎, 2.3 m㏖)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 나누었다. 유기층을 수집하였고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였고, 고진공하에 농축하여 tert-뷰틸 5-아지도-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트를 수득하였다. 추가 정제 없이 미정제 생성물을 다음 단계에서 취하였다. LCMS (M+1=344)
실시예 18. 5-아미노-7-( 사이클로프로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00064
미정제 생성물, tert-뷰틸 5-아지도-3-포밀피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일 (사이클로프로필)카바메이트를 에탄올 중에서 탄소 상 10% wt 팔라듐을 사용하여 수소화를 받게 하였다. 반응을 3시간 동안 수소 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물로 초음파처리하였다. 황색 고체를 여과하였고, 감압 하에 건조시키고 (1:1) DCM/TFA 중에서 실온에서 1시간 동안 용해하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축하였고, 고진공 하에 건조시켜 생성물로서 5-아미노-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드을 310㎎(3단계에 거쳐서 95% 수율) 수득하였다. LCMS (M+1=218)
실시예 19. (Z)-5-((5-아미노-7-(사이클로프 로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00065
1.0㎖ 에탄올 중의 5-아미노-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(75㎎, 0.34 m㏖)에 하이단토인(34㎎, 0.34 m㏖) 및 피페리딘(33㎕)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 황색 침전물을 여과하였고, 에탄올로 세척하여 45㎎(44% 수율) Z)-5-((5-아미노-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=300)
실시예 20. 메틸 7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일카바메이트의 합성
Figure pct00066
1.0㎖ 테트라하이드로푸란 중의 5-아미노-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(50㎎, 0.23 m㏖)에 메틸 클로로포르메이트(35㎕, 0.46 m㏖) 및 DIEA(39㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 에틸 아세테이트/물로 나누었다. 유기층을 수집하였고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 고진공 하에 농축하여 메틸 7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일카바메이트를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 취하였다. LCMS (M+1=276)
실시예 21. (Z)-메틸 7-(사이클로프 로필아미노 )-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일카바메이트의 합성
Figure pct00067
1.0㎖ 에탄올 중의 메틸 7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일카바메이트(33㎎, 0.12 m㏖)에 하이단토인(12㎎, 0.12 m㏖) 및 피페리딘(11㎕)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 황색 침전물을 여과하였고, 에탄올로 세척하여 15㎎(40% 수율) (Z)-메틸 7-(사이클로프로필아미노)-3-((2, 5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴) 메틸) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일카바메이트를 수득하였다. LCMS (M+1=358)
실시예 22. N-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )사이클로프로판카 복사미드의 합성
Figure pct00068
1.0㎖ 테트라하이드로푸란 중의 5-아미노-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(단계 B)(58㎎, 0.266 m㏖)에 사이클로프로판 카보닐 클로라이드(38㎕, 0.419m㏖) 및 DIPEA(39.0㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 에틸 아세테이트와 물로 나누었고, 유기층을 황산 나트륨 하에 건조시키고 고진공에서 농축하여 N-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일) 사이클로프로판카복사미드를 수득하였다. 추가 정제없이 미정제 생성물을 다음 단계로 취하였다. LCMS (M+1=286)
실시예 23. (Z)-N-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )사이클로프로판카 복사미드의 합성
Figure pct00069
1.0㎖ 에탄올 중의 N-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일) 사이클로프로판카복사미드(74㎎, 0.26 m㏖)에 하이단토인(26㎎, 0.26 m㏖) 및 피페리딘(24㎕)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 농축하고 MeOH로 희석하였다. 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 14㎎(20% 수율) (Z)-N-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)사이클로프로판카복사미드를 수득하였다. LCMS (M+1=368)
다음의 표에서 설명하는 화합물을 실시예 20 및 실시예 16에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 7B는 표 7A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 7A)
Figure pct00070
(표 7B)
Figure pct00071
실시예 24. 5-((5-(클로로-7-(사이클로프 로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00072
Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(0.5g, 1.48 m㏖)를 빙초산(5㎖) 중에 용해하였다. NaOAC(1.21g, 14.8 m㏖) 및 하이단토인(356㎎, 3.56 m㏖)을 첨가하였고 반응을 4일 동안 110℃에 두었다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물(15㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과한 다음 에탄올(5㎖)과 함께, 다음으로 CH2Cl2(5㎖)와 함께 분쇄하여 (Z)-5-((5-(클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(202㎎, 43%)를 제공하였다. LCMS (ES): >85% 순도, m/z 319 [M+1]+.
실시예 25. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(4,4-다이플루오로피페리딘-1- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00073
(Z)-5-((5-(클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(25㎎, 0.08 m㏖)을 NMP(0.2㎖) 중에서 현탁하였다. 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(60㎎, 0.38 m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(67㎕, 0.38 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 140℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에서 방사선처리하였다. 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(5.9㎎, 14%)를 얻었다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 404 [M+1]+.
실시예 26. 5-(사이클로펜틸 아미노 )-7-(사이클로프 로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성 .
Figure pct00074
Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(1.0 eq, 105㎎, 0.312 m㏖)를 바이알에서 DMF(1㎖) 중에 용해하였다. K2CO3(1.5 eq, 64㎎, 0.463 m㏖) 및 사이클로펜틸아민(1.5 eq, 46㎕, 0.465 m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가량의 사이클로펜틸아민(1.5 eq, 46㎕, 0.465 m㏖)을 첨가하였고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 결과된 침전물을 여과하였고 건조시켜 130㎎의 고체를 제공하였다. 이 고체를 다이옥산(4㎖) 중의 HCl 4N 중에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올(1㎖) 및 수성 6N HCl(2㎖)을 첨가하였고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 후속하여 밤새 60℃에서 교반하여 이민 가수분해를 완료하였다. 반응을 6N NaOH로 중화하였고, 화합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 휘발물을 증발시키고, 물질을 에틸아세테이트 중에서 분쇄하여 고체를 형성하였다. 여과에 의해 고체로서 5-(사이클로펜틸아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 분리하였다(21mg). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 286 [M+H]+.
실시예 27. 5-((5-( 사이클로펜틸아미노 )-7-( 사이클로프로필아미노 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성.
Figure pct00075
5-(사이클로펜틸아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(1.0 eq, 20㎎, 0.070 m㏖)를 에탄올(0.3㎖) 중에서 하이단토인(2.8 eq, 20㎎, 0.20 m㏖)과 함께 바이알 내에서 혼합하였다. 피페리딘(2.9 eq, 20㎕, 0.202 m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하였고, 에탄올로 세척하였고, 건조시켰다. (Z)-5-((5-(사이클로펜틸아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 고체로서 분리하였다(25㎎, 100%). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 368 [M+H]+.
다음의 표 6에서 열거한 화합물은 실시예 25, 실시예 26, 및 실시예 27이다.
(표 8)
Figure pct00076
실시예 28. (R,Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성.
Figure pct00077
(Z)-5-((5-(사이클로펜틸아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 제조하기 위하여 사용한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 (R,Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 제조하였다. 화합물을 고체로서 분리하였다(84㎎, 75% 수율). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 372 [M+H]+.
실시예 29. (Z)-5-((5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플 루오로아세테이트의 합성 .
Figure pct00078
5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(1.0 eq, 113㎎, 0.335 m㏖)를 바이알 내에서 DMF(1㎖) 중의 트랜스-tert-뷰틸 4-아미노사이클로헥실카바메이트(1.0 eq, 81㎎, 0.335 m㏖) 및 K2CO3(5.0 eq, 232㎎, 1.68 m㏖)와 혼합하였다. 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 고체를 여과하였고 건조시켰다. 화합물을 에탄올(2㎖) 중에서 하이단토인(3.0 eq, 100㎎), 피페리딘(3.0 eq, 100㎕)으로 85-90℃에서 4.5시간 동안 처리하였다. 물을 첨가하였고, 고체를 여과하고 건조시켰다. 미정제 고체를 메틸렌 클로라이드(5㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1㎖) 중에서 현탁하였고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 증발시켰다. 잔여물을 메탄올 및 물 중에서 용해하였고, 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 제네바(genevac) 증발 후 (Z)-5-((5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트를 황색 고체(96㎎, 56% 수율)로 분리하였다. LCMS (ES):>99% 순도, m/z 397 [M+H]+. 2개의 이성질체를 검출하였다(비율: 97.5% 및 2.5%).
다음의 화합물을 실시예 26, 실시예 27, 실시예 28 및 실시예 29에서 사용한것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 9B는 표 9A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 9A)
Figure pct00079
Figure pct00080
(표 9B)
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 30. N-((1r,4r)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )사이클로헥실)아세트아미드의 합성
Figure pct00083
(Z)-5-((5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(1.0 eq, 10㎎, 0.0196 m㏖) 및 DIEA(1.2 eq, 4㎕, 0.0229 m㏖)를 NMP(0.1㎖) 중에서 용해하였다. 아세트산 무수물(1.0 eq, 2㎕, 0.0211 m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하였고, 결과된 침전물을 여과하였고, 건조시켜 고체로서 N-((1r,4r)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드를 제공하였다(8㎎). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 439 [M+H]+.
실시예 31. 3-((1r,4r)-4-(7-( 사이클로프로필아미노 )-3-((Z)-(2,5- 다이옥소이 미다졸리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 ) 사이클로헥실 ) 1,1-다이메틸유레아 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00084
(Z)-5-((5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(10㎎) 및 DIEA(1.2 eq, 4.1㎕)를 건조 NMP(0.1㎖) 중에서 혼합하였다. 다이메틸카밤산 클로라이드(1.0 eq, 1.8㎕)를 첨가하였고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 NMP(1.5㎖) 및 몇 방울의 물로 희석하였다. 화합물을 분취 HPLC로 정제하였고, Genevac에서 증발 후 분리하였다. 3-((1r,4r)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)사이클로헥실) 1,1-다이메틸유레아 2,2,2-트라이플루오로아세테이트. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 468 [M+H]+. Z:E 비: 86:13.
다음의 분자를 적합한 아민 및 무수물 또는 아실클로라이드, 설파모일 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 30 및 실시예 31에서 설명한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제하였고 Genevac 증발 후 분리하였고, LCMS로 특징 규명하였다. 표 10B는 표 10A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 10A)
Figure pct00085
(표 10B)
Figure pct00086
표 10의 다음의 분자는 실시예 26, 실시예 27, 실시예 28 및 실시예 29와 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다.
(표 10)
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 32. tert - 뷰틸 5-( 벤질티오 )-3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일( 사이클로프로필 ) 카바메이트의 합성
Figure pct00089
다이아이소프로필에틸아민(256㎕, 1.48 m㏖)을 에탄올(2.5㎖)에서 현탁한 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(250㎎, 0.74 m㏖)에 첨가하였다. 벤질 머캅탄(191㎕, 1.48 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 2분 후 균질화하였다. 10분 후, 반응을 에탄올(3㎖)로 희석하였고, 침전물을 여과하였고, 에탄올(10㎖)로 세척하여 tert-뷰틸 5-(벤질티오)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(148㎎, 47%)를 수득하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 425 [M+1]+.
실시예 33. 5-((5-(벤질티오)-7-(사이클로프 로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00090
하이단토인(67㎎, 0.67 m㏖) 및 피페리딘(66㎕, 0.67 m㏖)을 에탄올(1.1㎖) 중에 용해시킨 tert-뷰틸 5-(벤질티오)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(95㎎, 0.22 m㏖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 가열하였다. 15시간 후, 반응을 실온으로 냉각하였고, 물(5㎖)로 희석하였고, 침전물을 수집하였고, 1:1 에탄올:물(10㎖)로 세척한 다음 에탄올(3㎖)로 세척하였다. 밝은 황색 고체를 진공에서 건조시켜 (Z)-5-((5-(벤질티오)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(75㎎, 66%)를 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 507 [M+1]+.
5-((5-(벤질티오)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(60㎎, 0.15 m㏖)을 다이클로로메탄(1㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1㎖) 중에서 용해하였다. 1시간 후, 용액을 공기의 흐름 하에서 농축하였다. 잔여물을 Et2O(3㎖)와 함께 분쇄하였고 침전물을 수집하여 (Z)-5-((5-(벤질티오)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(59㎎, 98%)을 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 407 [M+1]+.
(표 11)
Figure pct00091
실시예 34. 5-((5- 클로로 -7-( 사이클로프로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00092
EtOH 중의 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(440㎎, 1.86 m㏖)에 티아졸리딘-2,4-다이온(458㎎, 3.91 m㏖) 및 피페리딘(208㎕, 2.05 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물에 아이소프로판올(3㎖)을 218 mg 티아졸리딘-2,4-다이온 및 94㎕의 페리딘과 함께 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 증가시켰고, 반응을 그 온도에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과한 한편 가열하고 MeOH 중에서 용해하였다. 반응 혼합물에, 1M HCl(1㎖)를 첨가하였고, 혼합물을 초음파 처리하였다. 침전물을 여과하였고, MeOH로 세척하여 황색 분말로서 340㎎(54% 수율) 5-((5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=336)
실시예 35. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프 로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00093
NMP 중의 5-((5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온(20㎎, 0.06 m㏖)에 3-클로로아닐린(38㎕, 0.36 m㏖) 및 몇 개 과립의 p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 반응을 180℃에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 분취 HPLC에 의해 다음으로 분취 TLC(1%MeOH/DCM)에 의해 정제하여 황색 고체로서 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=427)
실시예 36. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(아이소 뷰틸아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00094
NMP 중의 5-((5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온(30㎎, 0.09 m㏖)에 2-메틸프로판 1-아민(20㎎, 0.268 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하였고, 분취 HPLC에 의해 정제하여 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(아이소뷰틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=373)
실시예 36에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 다음의 표에서 설명하는 화합물을 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 12B는 표 12A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 12A)
Figure pct00095
Figure pct00096
(표 12B)
Figure pct00097
Figure pct00098
실시예 37. tert -뷰틸 5- 클로로 -3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프 로필 )카바메이트의 합성
Figure pct00099
메틸렌 클로라이드(80㎖) 중의 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(4.52g, 19.15 m㏖)에 트라이에틸아민(3.2㎖, 23 m㏖), 다이메틸아미노피리딘(350㎎, 2.87 m㏖), 및 다이-t-뷰틸다이카보네이트(12.53g, 57.44 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮겼고, H2O로 1× 세척하였고, 염수로 2× 세척하였고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 유성의 잔여물을 제공하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(0%-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 5.68g (88% 수율)의 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 (사이클로프로필)카바메이트를 수득하였다. LCMS (M+1= 337)
실시예 38. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-하이드록 시페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00100
14㎖의 1,2-다이메톡시에탄/ EtOH의 2:1 혼합물 중의 5 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 (사이클로프로필)카바메이트(650㎎, 1.93 m㏖)에 3-하이드록시페닐 보론산(399㎎, 2.89 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(112㎎, 0.096 m㏖), 및 Na2CO3(2.9㎖, 5.79 m㏖)의 2M 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하였고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(0%-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 400㎎의 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트를 제공하였다. (52%). LCMS (M+1=395)
실시예 39. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-하이드록 시페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00101
메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트(400㎎, 1.01 m㏖)에 TFA(10㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하였고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(0%-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 103㎎의 7-(사이클로프로필아미노)-5-(3하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 제공하였다(35%). LCMS (M+1=295)
실시예 40. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-하이드록 시페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00102
EtOH(2㎖) 중의 7-(사이클로프로필아미노)-5-(3하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(100㎎, 0.340 m㏖)에 피페리딘(67 ㎕, 0.680 m㏖), 및 하이단토인(34㎎, 0.34 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 50℃에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하였고, 70㎎의 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 제공하였다. (55%). LCMS (M+1=377)
다음의 표에서 설명하는 화합물을 실시예 38, 실시예 39, 및 실시예 40에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 13B는 표 13A에서 열거하는 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 13A)
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
(표 13B)
Figure pct00108
Figure pct00109
5-(7-( tert - 뷰톡시카보닐(사이클로프로필)아미노 )-3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5-일)-2- 플루오로벤조산의 합성
Figure pct00110
[실시예 38]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 441)
실시예 41. 5-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure pct00111
[실시예 39]와 동일한 방법. LCMS (M+1=341)
실시예 42. 7-( 사이클로프로필아미노 )-5-(4- 플루오로 -3-( 모폴린 -4- 카보닐 ) 페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00112
DMF(3㎖) 중의 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-플루오로벤조산(75㎎, 0.22 m㏖ 0에 EDCI(46㎎, 0.24 m㏖), HOBt (33㎎, 0.24 m㏖), 및 모폴린(21㎎, 0.24 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 포화 탄산수소나트륨으로 1×, 염수로 2× 세척하였고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였고, 증발건조시켜 92㎎의 7-(사이클로프로필아미노)-5-(4-플루오로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 제공하였다. LCMS (M+1=410)
실시예 43. 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(4-플루오로-3-(모폴린-4-카보닐)페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00113
[ 실시예 40]과 동일한 방법. LCMS (M+1=492)
실시예 42 및 실시예 43에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 다음의 표에서 설명하는 화합물을 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 14B는 표 14A에서 열거되는 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 14A)
Figure pct00114
(표 14B)
Figure pct00115
실시예 44. tert -뷰틸 사이클로프로필(5-(2-플루오로피리딘-4- 일 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00116
29㎖의 1,2-다이메톡시에탄/ EtOH의 2:1 혼합물 중의 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(1g, 3 m㏖)에 2-플루오로피리딘-4-보론산(500㎎, 3.55 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(173㎎, 0.15 m㏖), 및 Na2CO3(4.4㎖, 8.9 m㏖)의 2M 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 8시간 동안 교반하였다. 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하였고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(35% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 324 mg tert-뷰틸 사이클로프로필(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트(28% 수율)를 제공하였다. LCMS (M+1=398)
실시예 45. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(2-플루오로피리딘-4- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00117
메틸렌 클로라이드(3㎖) 중의 tert-뷰틸 사이클로프로필(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트(320㎎, 0.82 m㏖)에 TFA(3㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하였고, 1N NaOH를 잔기에 첨가하여 염기성으로 만들었다. 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 180㎎의 7-(사이클로프로필아미노)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(74%)을 제공하였다. LCMS (M+1=298)
실시예 46. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(2-플루오로피리딘-4- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00118
EtOH(1㎖) 중의 7-(사이클로프로필아미노)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 30㎎, 0.1 m㏖)에 피페리딘(13 ㎕, 0.1 m㏖), 및 티아졸리딘-2,4-다이온(12㎎, 0.1 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척하고 다음으로 에탄올로 세척하였다. 회수한 고체를 20% 메탄올/다이클로로메탄으로 세척에 의해 추가로 정제하여 9㎎의 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온(23%)을 제공하였다. LCMS (M+1=397)
다음의 표에서 설명하는 화합물을 실시예 44, 실시예 45, 및 실시예 46에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 15B는 표 15A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 15A)
Figure pct00119
(표 15B)
Figure pct00120
실시예 47. 5-((7-( 사이클로프로필아미노 )-5-(2- 플루오로피리딘 -4-일) 피라졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -3-일)메틸렌)-2- 티옥소티아졸리딘 -4-온의 합성
Figure pct00121
EtOH(1㎖) 중의 7-(사이클로프로필아미노)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 30㎎, 0.1 m㏖)에 피페리딘(13 ㎕, 0.1 m㏖), 및 로다닌(13㎎, 0.1 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하였고, 물로 세척한 다음 에탄올로 세척하였다. 회수한 고체를 20% 메탄올/다이클로로메탄으로 세척에 의해 추가로 정제하여 15㎎의 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-2-티옥소티아졸리딘-4-온]을 제공하였다(35%). LCMS (M+1=413)
(표 16)
Figure pct00122
실시예 48. tert -뷰틸 4-(5- 클로로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00123
반응 플라스크에, 5,7-다이클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(896㎎, 4.8 m㏖)을 tert-뷰틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(954㎎, 4.8 m㏖), 트라이에틸아민(664㎕, 4.8 m㏖), 및 아세토나이트릴(16㎖)과 함께 첨가하였다. 반응을 100℃에서 12시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰고, 물로 희석하였고, 여과하였고, 물로 세척하였다. 생성물인 tert-뷰틸 4-(5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 정량적 수율로 고체로서 수집하였고, 진공 하에서 밤새 건조시켰다. LCMS (M+1= 352)
실시예 49. tert -뷰틸 4-(5- 클로로 -3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00124
DMF(36㎖) 중의 tert-뷰틸 4-(5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.7g, 4.8 m㏖)에, POCl3(7.7㎖, 82.9 m㏖)를 실온에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 8시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응을 빙냉한 6N NaOH에 서서히 첨가하여 반응정지시켰다. 혼합물을 물로 희석하였고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 몇 번 세척한 다음 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 tert-뷰틸 4-(5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 48% 수율로 고체로서 수집하였다. LCMS (M+1= 380)
실시예 50. tert -뷰틸 4-(5-(3- 클로로페닐아미노 )-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00125
Tert-뷰틸 4-(5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(876㎎, 2.3 m㏖)를 3-클로로아닐린(1.5㎖, 13.9 m㏖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(44㎎, 0.23 m㏖)과 함께 1,4-다이옥산(6㎖)에 첨가하였다. 반응을 95℃에서 12시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였고 여과하였다. 고체를 1N NaOH로 세척한 후 물로 세척한 다음 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 tert-뷰틸 4-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화에 의해 추가 정제 후 수집하였다(74% 수율). LCMS (M+1=471)
실시예 51. tert -뷰틸 4-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00126
반응 플라스크에, tert-뷰틸 4-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(811㎎, 1.7 m㏖)를 하이단토인(172㎎, 1.7 m㏖) 및 피페리딘(170㎕, 1.7 m㏖)과 함께 에탄올(6.3㎖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 12시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고 물 및 차가운 에탄올로 세척하였다. 물질을 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 tert-뷰틸 4-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화에 의한 추가 정제 후 67% 수율로 적색 고체로서 회수하였다. LCMS (M+1 = 553)
실시예 52. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(피페리딘-4- 일아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00127
Tert-뷰틸 4-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(640㎎, 1.2 m㏖)를 10㎖의 TFA/DCM(1:1) 중에 용해하였고, 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 빙냉 6N NaOH에 첨가에 의해 반응정지시켰다. 혼합물을 물로 희석한 다음 수층을 디캔팅하였다. 유기층을 헥산으로 희석하였고, 여과하였다. 생성물인 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 정량적 수율로 고체로서 수집하였다. LCMS (M+1 = 453)
실시예 53. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-(사이클로프로판카 보닐 )피페리딘-4- 일아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00128
THF 중의 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온(30㎎, 0.066 m㏖)에 사이클로프로필 카보닐 클로라이드(5 ㎕, 0.04 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 다음으로 반응 혼합물을 농축하였고, MeOH로 희석하였고, 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-(사이클로프로판카보닐)피페리딘-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=521)
실시예 54. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1- 피발로일 피페리딘-4- 일아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00129
[실시예 53]과 동일한 방법. LCMS (M+1=537)
실시예 55. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-(3,3-다이 메틸butanoyl )피페리딘-4- 일아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00130
[실시예 53]과 동일한 방법. LCMS (M+1=551)
실시예 56. 4-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일아미노 )-N,N-다이메틸피페리딘-1-카복사미드의 합성
Figure pct00131
[실시예 53]과 동일한 방법. LCMS (M+1=524)
실시예 57. 메틸 4-(5-(3- 클로로페닐아미노 )-3-((2,5- 다이옥소이미다졸리딘 -4-일 리 덴) 메틸 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일아미노 )피페리딘-1- 카복실레이트의 합성
Figure pct00132
용매로서 사용한 DMF를 제외하고 [실시예 53]과 동일한 방법. LCMS (M+1=511)
실시예 58. 메틸 2-(4-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일아미노)피페리딘-1- 일)아세테이트의 합성
Figure pct00133
용매로서 사용한 DMF를 제외하고 [ 실시예 53]과 동일한 방법. LCMS (M+1=525)
실시예 59. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(1-(2- 하이드록시프로필 )피페리딘-4-일 아미 노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00134
DMF 중의 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(30㎎, 0.066 m㏖)에 1-클로로2-프로판올(7㎕, 0.13 m㏖) 및 요오드화 칼륨(11.0㎎,0.066 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하였고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, MeOH로 희석하였고, 분취 HPLC로 정제하여 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-(2-하이드록시프로필)피페리딘-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=511)
실시예 60. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4- 일아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00135
[실시예 59]와 동일한 방법. LCMS (M+1=497)
실시예 61. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-(피리딘-2- 일메틸 )피페리딘-4-일아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00136
DMF 중의 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온(30㎎, 0.066 m㏖)에 2-(브로모메틸) 피리딘 수소 브로마이드(26.0㎎, 0103 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, MeOH로 희석하였고, 분취 HPLC에 의해 정제하여 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=544)
실시예 62. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-아이소 프로필 피페리딘-4- 일아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00137
THF 및 AcOH(4.8㎎, 0.08 m㏖) 중의 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온(20㎎, 0.04 m㏖)에 아세톤(2.0㎖, 0.2 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(85.0㎎, 0.4 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고 황산나트륨으로 건조시켰다. 다음으로 혼합물을 MeOH로 희석하였고, 분취 HPLC로 정제하여 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2, 4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=495)
실시예 63. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-에틸피페리딘-4- 일아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00138
THF 및 AcOH(4.8㎎, 0.08 m㏖) 중의 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온(30㎎, 0.06 m㏖)에 아데트알데하이드(2.0㎖, 0.2 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(85.0㎎, 0.4 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, MeOH로 희석하였고, 분취 HPLC로 정제하여 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-에틸피페리딘-4-일아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2, 4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=481)
실시예 64. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-아이소뷰틸피페리딘-4- 일아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00139
THF 및 AcOH(4.8㎎, 0.08 m㏖) 중의 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(피페리딘-4-일아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온(30㎎, 0.06 m㏖)에 아이소뷰트릴데하이드(2.2㎖, 0.2 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(85.0㎎, 0.4 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, MeOH로 희석하였고, 분취 HPLC로 정제하여 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(1-아이소뷰틸피페리딘-4-일아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2, 4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=509)
다음의 표에서 설명하는 화합물을 상기 설명한 실시예에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 17B는 표 17A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 17A)
Figure pct00140
Figure pct00141
(표 17B)
Figure pct00142
실시예 65. 7-(벤질 티오 )-5- 클로로피라졸로 [1,5-a]피리미딘의 합성
Figure pct00143
반응 플라스크에, 5,7-다이클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(4.1g, 22 m㏖)을 벤질 머캅탄(2.8㎖, 22 m㏖), 트라이에틸아민(3.1㎖, 22 m㏖), 및 아세토나이트릴(71㎖)과 함께 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음 물로 희석하였고, 여과하였고 물로 세척하였다. 생성물인 7-(벤질티오)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 진공 하에서 밤새 건조시킨 후 96% 수율로 고체로서 수집하였다. LCMS (M+1= 276)
실시예 66. 7-(벤질 티오 )-N-(3- 클로로페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-아민의 합성
Figure pct00144
반응 플라스크에, 다이옥산(3.1㎖, 12.5 m㏖), 및 에탄올(42㎖) 중에서 7-(벤질티오)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(3.45g, 12.5 m㏖)를 3-클로로아닐린(3.3㎖, 31.3 m㏖)와 함께 첨가하였다. 반응을 12시간 동안 환류로 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 과량의 용매를 진공 하에서 제거하였고, 잔여물을 물로 희석하였다. 혼합물을 3N NaOH로 염기성으로 만들었고, 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물인 7-(벤질티오)-N-(3-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민을 진공 하에서 밤새 건조시킨 후 90% 수율로 고체로서 수집하였다. LCMS (M+1= 376)
실시예 67. 7-(벤질 티오 )-5-(3- 클로로페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00145
DMF(42㎖) 중의 7-(벤질티오)-N-(3-클로로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민(4.1g, 11.3 m㏖)에, POCl3(6.3㎖, 67.6 m㏖)를 밤새 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 다음으로 반응을 빙냉 6N NaOH에 서서히 첨가하여 반응정지시켰다. 혼합물을 물로 희석하였고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 몇 번 세척한 다음 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 7-(벤질티오)-5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 고체로서 83% 수율로 수집하였다. LCMS (M+1= 395)
실시예 68. 5-((7-(벤질티오)-5-(3- 클로로페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00146
반응 플라스크에, 하이단토인(933㎎, 9.3 m㏖) 및 피페리딘(920㎕, 9.3 m㏖)과 함께 7-(벤질티오)-5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(3.7g, 9.3 m㏖)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 3일 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물, 50% 에탄올/물로 세척한 다음 100% 에탄올로 세척하였다. 물질을 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 5-((7-(벤질티오)-5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 황색 고체로서 92% 수율로 회수하였다. LCMS (M+1 = 477)
실시예 69. 5-((7-(벤질설피닐)-5-(3- 클로로페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00147
반응 플라스크에, 5-((7-(벤질티오)-5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(4.1g, 8.6 m㏖)을 m-클로로퍼벤조산(5.9g, 34.4 m㏖)과 함께 다이클로로메탄(86㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 다이클로로메탄으로 세척한 다음 밤새 진공 하에서 건조시켰다. 생성물인 5-((7-(벤질설피닐)-5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 정량적 수율로 연한 황색 고체로서 회수하였다. LCMS (M+1 = 493)
다음의 표에서 설명하는 화합물을 상기 설명한 실시예에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 18B는 표 18A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 18A)
Figure pct00148
(표 18B)
Figure pct00149
실시예 70. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(2-하이드록시에틸 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00150
NMP 중의 5-((7-(벤질설피닐)-5-(3-클로로페닐아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온(15㎎, 0.0304 m㏖)에 2-아미노에탄올(14.6 ㎕, 0.242 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 메탄올로 세척하여 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(2-하이드록시에틸아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온 LCMS (M+1=414)을 수득하였다. 유사한 생성물(이하에 나타냄)을 또한 물의 첨가에 의해 침전물로서 얻은 한편, 다른 반응을 분취 HPLC에 의해 정제하여 대응하는 생성물을 수득하였다.
실시예 71. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(피리딘-3- 일메틸아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00151
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=461)
실시예 72. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(피리딘-4- 일메틸 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00152
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=461)
실시예 73. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(2-(다이메틸아미노)에틸 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00153
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=441)
실시예 74. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(아이소 프로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00154
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=412)
실시예 75. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(2-하이드록 시 프로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00155
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=428)
실시예 76. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(사이클로뷰틸 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00156
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=424)
실시예 77. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(2- 모폴리노에틸 아미노) 피라졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00157
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=483)
실시예 78. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(피리딘-2- 일메틸 아미노) 피라졸 로[ 1,5-a]피리미딘 -3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00158
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=461)
실시예 79. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(3-(다이메 틸 아미노)-2,2-다이 메 틸프로필아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00159
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=483)
실시예 80. tert -뷰틸 2-((5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일아미노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00160
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=553)
실시예 81. tert -뷰틸 4-((5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00161
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=568)
실시예 82. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 , 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00162
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=452)
실시예 83. 5-((7-(1H-피라졸-3- 일아미노 )-5-(3- 클로로페닐 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00163
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=436)
실시예 84. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(피롤리딘-3- 일 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00164
[실시예 70]과 동일한 방법. LCMS (M+1=439)
다음 표에서 설명하는 화합물을 실시예 70에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 19B는 표 19A에서 열거하는 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 19A)
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
(표 19B)
Figure pct00169
Figure pct00170
실시예 85. tert -뷰틸 3-(5- 클로로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일아미노 )벤조에이트의 합성
Figure pct00171
반응 플라스크에, 5,7-다이클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.6g, 8.2 m㏖)을 tert-뷰틸 3-아미노벤조에이트(1.7g, 8.7 m㏖), 트라이에틸아민(1.2㎖, 8.6 m㏖), 및 t-뷰틸 알코올(22㎖)과 함께 첨가하였다. 반응을 100℃에서 6시간 동안 가열한 다음 물로 희석하였고, 여과하였고 물로 세척하였다. 생성물인 tert-뷰틸 3-(5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조에이트를 진공 하에서 밤새 건조시킨 후 정량적 수율로 고체로서 수집하였다. LCMS (M+1= 345)
실시예 86. tert -뷰틸 3-(5-(3- 클로로페닐아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일아미노 )벤조에이트의 합성
Figure pct00172
반응 플라스크에, 다이옥산(2.6㎖, 10.4 m㏖), 및 t-뷰틸 알코올 (41㎖) 중에서 tert-뷰틸 3-(5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조에이트(2.9g, 8.2 m㏖)를 3-클로로아닐린(2.2㎖, 20.6 m㏖), 4N HCl와 함께 첨가하였다. 반응을 100℃에서 2일 동안 교반시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석하였고, 3N NaOH로 염기성으로 만들고, 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물인 tert-뷰틸 3-(5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조에이트를 진공 하에서 밤새 건조 시킨 후 55% 수율로 고체로서 수집하였다. LCMS (M+1= 436)
실시예 87. tert -뷰틸 3-(5-(3- 클로로페닐아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일아미노 )벤조에이트의 합성
Figure pct00173
DMF(8.2㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(5-(3-클로로페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조에이트(965㎎, 2.2 m㏖)에, POCl3(1.2㎖, 13.3 m㏖)를 실온에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 다음으로, 반응을 빙냉 6N NaOH에 서서히 첨가하여 반응정지시켰다. 혼합물을 물로 희석하였고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 몇 번 세척한 다음 밤새 진공 하에서 건조시켰다. 생성물인 tert-뷰틸 3-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조에이트를 용리액으로서 5% 아세톤/다이클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 후 고체로 12% 수율로 수집하였다. LCMS (M+1= 464)
실시예 88. tert -뷰틸 3-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일아미노 )벤조에이트의 합성
Figure pct00174
반응 플라스크에, tert-뷰틸 3-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조에이트(122㎎, 0.3 m㏖)를 하이단토인(26㎎, 0.3 m㏖) 및 피페리딘(26㎕, 0.3 m㏖)과 함께 에탄올(1.3㎖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 내에서 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물, 50% 에탄올/물로 세척한 다음 100% 에탄올로 세척하였다. 물질을 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 tert-뷰틸 3-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조에이트를 고체로서 69% 수율로 회수하였다. LCMS (M+1 = 546)
실시예 89. 3-(5-(3- 클로로페닐아미노 )-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조산의 합성
Figure pct00175
Tert-뷰틸 3-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조에이트(97㎎, 0.2 m㏖)를 2㎖의 TFA/DCM(1:1) 중에서 용해하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 용매 및 TFA를 질소 흐름 하에 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 물로 희석시킨 다음 혼합물을 여과하였다. 생성물인 3-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조산을 고체로 85% 수율로 수집하였다. LCMS (M+1 = 490)
실시예 90. tert -뷰틸 4-(3-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00176
반응 플라스크에, 3-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조산(30㎎, 0.06 m㏖)을 HOBt (9.2㎎, 0.06 m㏖), 트라이에틸아민(8.4㎕, 0.06 m㏖) 및 tert-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(11.2㎎, 0.06 m㏖)와 함께 DMF(0.5㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 EDC(11.5㎎, 0.06 m㏖)를 첨가하였다. 반응을 추가 1시간 동안 교반한 다음 물로 희석하였고 여과하였다. 회수한 고체를 물로 더 세척한 다음 에탄올로 세척하였다. 생성물인 tert-뷰틸 4-(3-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조일)피페라진-1-카복실레이트를 고체로서 73% 수율로 수집하였다. LCMS (M+1 = 658)
실시예 91. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐 아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00177
Tert-뷰틸 4-(3-(5-(3-클로로페닐아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)벤조일)피페라진-1-카복실레이트(27㎎, 0.04 m㏖)를 2㎖의 TFA/DCM(1:1) 중에 용해하였고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 용매 및 TFA를 질소 흐름 하에 증발에 의해 제거하였다. 잔여물을 물로 희석한 다음 혼합물을 여과하였다. 회수한 고체를 물로 세척한 다음 50% 에탄올로 세척하였다. 생성물인 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 고체로서 21% 수율로 수집하였다. LCMS (M+1 = 558)
실시예 92. 5-((5-(3- 클로로페닐아미노 )-7-(3-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐 아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00178
[실시예 90]와 동일한 방법. LCMS (M+1=586)
다음의 표에서 설명하는 화합물을 상기 설명한 예에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 20B는 표 20A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 20A)
Figure pct00179
Figure pct00180
(표 20B)
Figure pct00181
실시예 93. 3-((7- 클로로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )메틸)벤조나이트릴의 합성
Figure pct00182
반응 플라스크에, 5,7-다이클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(452㎎, 2.4 m㏖)을 (3-시아노벤질)아연(II) 브로마이드(6㎖, 3.75 m㏖, DMF 중에서 0.625M), Pd(PPh3)4 (110㎎, 0.1 m㏖), 및 DMF(10㎖)과 함께 첨가하였다. 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 및 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였고, 잔여물을 용리액으로서 35% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물인 3-((7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)벤조나이트릴을 64% 수율로 회수하였다. LCMS (M+1= 269)
실시예 94. 3-((7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )메틸)벤조나이트릴의 합성
Figure pct00183
반응 플라스크에, 3-((7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)벤조나이트릴(400㎎, 1.5 m㏖)을 사이클로프로필아민(115㎕, 1.6 m㏖), 트라이에틸아민(230㎕, 1.6 m㏖), 및 아세토나이트릴(3㎖)과 함께 첨가하였다. 반응을 실온에서 8시간 동안 80℃에서 교반한 다음 실온으로 냉각시켰고, 물로 희석하였고, 여과하였고, 물로 세척하였다. 생성물인 3-((7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)벤조나이트릴을 진공 하에서 밤새 건조시킨 후 고체로서 83% 수율로 수집하였다. LCMS (M+1= 290)
실시예 95. 3-((7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )메틸)벤조나이트릴의 합성
Figure pct00184
DMF(0.6㎖) 중의 3-((7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)벤조나이트릴(69㎎, 0.24 m㏖)에 POCl3(130㎕, 1.4 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음으로, 반응을 빙냉 6N NaOH에 첨가에 의해 반응정지시켰다. 혼합물을 물로 희석하였고 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 물로 몇 번 세척한 다음 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 3-((7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)벤조나이트릴을 고체로서 37% 수율로 수집하였다. LCMS (M+1= 318)
실시예 96. 3-((7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )메틸)벤조나이트릴의 합성
Figure pct00185
반응 플라스크에, 3-((7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)벤조나이트릴(28㎎, 0.09 m㏖)을 하이단토인(9㎎, 0.09 m㏖) 및 피페리딘(9㎕, 0.09 m㏖)과 함께 에탄올(0.5㎖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 30분 동안 마이크로웨이브에서 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 물, 50% 에탄올/물로 세척한 다음 100% 에탄올로 세척하였다. 물질을 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 3-((7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)벤조나이트릴을 고체로서 34% 수율로 회수하였다. LCMS (M+1 = 400)
(표 21)
Figure pct00186
실시예 97. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-하이드록 시페닐 ) 피라졸 로[ 1,5-a]피리미딘 -7-일) 카바메이트의 합성
Figure pct00187
14㎖의 1,2-다이메톡시에탄/EtOH의 2:1 혼합물 중의 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 (사이클로프로필)카바메이트(650㎎, 1.93 m㏖)에 3-하이드록시페닐 보론산(399㎎, 2.89 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (112㎎, 0.096 m㏖), 및 Na2CO3의 2M 수용액(2.9㎖, 5.79 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 교반하였다. 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하였고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(0%-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 400㎎의 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트를 제공하였다(52%). LCMS (M+1=395)
실시예 98. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-하이드록 시페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00188
메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트(400㎎, 1.01 m㏖)에 TFA(10㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하였고, 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(0%-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 103㎎의 7-(사이클로프로필아미노)-5-(3하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 제공하였다. (35%). LCMS (M+1=295)
실시예 99. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-하이드록 시페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00189
EtOH(2㎖) 중의 7-(사이클로프로필아미노)-5-(3하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(100㎎, 0.34 m㏖)에 피페리딘(67 ㎕, 0.68 m㏖), 및 하이단토인(34㎎, 0.34 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 50℃에서 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하여 70㎎의 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-하이드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(55%)를 제공하였다. LCMS (M+1=377)
실시예 100. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-(트라이플 루오로메톡시 )페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00190
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1=463)
실시예 101. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-(트라이플 루오로메톡시 )페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00191
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1=363)
실시예 102. 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-(트라이플 루오로메톡시 )페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00192
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 445)
실시예 103. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-(하이드록 시메틸 )페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00193
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 409)
실시예 104. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-(하이드록 시메틸 )페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00194
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 309)
실시예 105. 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-(하이드록 시메틸 )페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00195
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 391)
실시예 106. 메틸 3-(7-( tert - 뷰톡시카보닐(사이클로프로필)아미노 )-3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5-일) 벤조에이트의 합성
Figure pct00196
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 437)
실시예 107. 메틸 3-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )벤조에이트의 합성
Figure pct00197
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 337)
실시예 108. 메틸 3-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )벤조에이트의 합성
Figure pct00198
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 419)
실시예 109. 메틸 tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-(메틸설포닐)페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00199
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 457)
실시예 110. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-(메틸설포닐)페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00200
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 357)
실시예 111. 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-(메틸설포닐)페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00201
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 439)
실시예 112. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-(N-메틸 sulfamoyl )페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00202
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 472)
실시예 113. 3-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )-N-메틸벤젠설폰아미드의 합성
Figure pct00203
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 372)
실시예 114. 3-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )-N-메틸벤젠설폰아미드의 합성
Figure pct00204
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 454)
실시예 115. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-(메틸설폰아미도)페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00205
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 472)
실시예 116. N-(3-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )페닐)메탄 설폰아미드의 합성의 합성
Figure pct00206
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 372)
실시예 117. N-(3-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )페닐)메탄 설폰아미드의 합성
Figure pct00207
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 454)
실시예 118. tert -뷰틸 사이클로프로필(5-(3-(다이메 틸 아미노)페닐)-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00208
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 422)
실시예 119. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-(다이메 틸 아미노)페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00209
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 322)
실시예 120. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-(다이메틸아미노)페닐)￢ 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00210
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 404)
실시예 121. tert -뷰틸 5-(3-시아노 페닐 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 (사이클로프 로필 )카바메이트
Figure pct00211
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 404)
실시예 122. 3-(7-( 사이클로프로필아미노 )-3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 - 5-일) 벤조나이트릴의 합성
Figure pct00212
[ 실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 304)
실시예 123. 3-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )벤조나이트릴의 합성
Figure pct00213
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 386)
실시예 124. tert -뷰틸 사이클로프로필(5-(3-플루오로 페닐 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00214
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 397)
실시예 125. 7-( 사이클로프로필아미노 )-5-(3- 플루오로페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00215
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 297)
실시예 126. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-플루오로 페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00216
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 379)
실시예 127. tert - 뷰틸 사이클로프로필(3- 포밀 -5-(피리딘-3-일) 피라졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -7-일) 카바메이트의 합성
Figure pct00217
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 380)
실시예 128. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(피리딘-3- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00218
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 280)
실시예 129. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(피리딘-3- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00219
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 362)
실시예 130. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(피리딘-4- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00220
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 380)
실시예 131. 7-( 사이클로프로필아미노 )-5-(피리딘-4-일) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 280)
실시예 132. 5-((7-( 사이클로프로필아미노 )-5-(피리딘-4-일) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00222
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 362)
실시예 133. tert - 뷰틸 사이클로프로필(5-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일) 카바메이트의 합성
Figure pct00223
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 398)
실시예 134. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(2-플루오로피리딘-4- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00224
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 298)
실시예 135. 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(2-플루오로피리딘-4- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00225
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 380)
실시예 136. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(4-하이드록 시페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00226
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 395)
실시예 137. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(4-하이드록 시페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00227
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 295)
실시예 138. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(4-하이드록 시페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00228
[ 실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 377)
실시예 139. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-(모폴리노 메틸 )페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00229
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 478)
실시예 140. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-(모폴리노 메틸 )페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00230
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 378)
실시예 141. 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(3-(모폴리노 메틸 )페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00231
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 460)
실시예 142. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(3-((4-메틸피페라진-1- 일 )메틸)페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00232
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 491)
실시예 143. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-((4-메틸피페라진-1- 일 )메틸)페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00233
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 391)
실시예 144. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(3-((4-메틸피페라진-1- 일 )메틸)페닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00234
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 473)
실시예 145. tert - 뷰틸 5-(3-( 아세트아미도메틸 ) 페닐 )-3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일( 사이클로프로필 ) 카바메이트의 합성
Figure pct00235
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 450)
실시예 146. N-(3-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )벤질)아세트아미드의 합성
Figure pct00236
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 350)
실시예 147. N-(3-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )벤질)아세트아미드의 합성
Figure pct00237
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 432)
실시예 148. 5-(3-(아미노 메틸 )페닐)-7-(사이클로프 로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00238
tert-뷰틸 5-(3-(아세트아미도메틸)페닐)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(50㎎, 0.111 m㏖)에 1,4-다이옥산 및 1㎖의 H2O 중에서 1㎖의 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰고 H2O로 희석하였다. 반응 혼합물에, 5M NaOH를 첨가하여 >10로 pH를 조절하였고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 수집하였고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 24㎎의 5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(70%)을 제공하였다. LCMS (M+1=308)
실시예 149. 5-((5-(3-(아미노메틸)페닐)-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00239
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 390)
다음의 표에서 설명한 화합물을 실시예 98 및 실시예 99에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 22B는 표 22A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 22A)
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
(표 22B)
Figure pct00244
Figure pct00245
실시예 150. 메틸 5-(7-(tert- 뷰톡시카보닐 (사이클로프 로필 )아미노)-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )티오펜-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00246
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 443)
실시예 151. 메틸 5-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )티오펜-2-카복실레이트
Figure pct00247
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 343)
실시예 152. 메틸 5-(7-( 사이클로프로필아미노 )-3-((2,5- 다이옥소이미다졸리딘 -4- 일리덴 ) 메틸 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2- 카복실레이트의 합성
Figure pct00248
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 425)
실시예 153. tert -뷰틸 5-(5-시아노티오펜-2- 일 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 (사이클로프 로필 )카바메이트
Figure pct00249
[실시예 97]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 410)
실시예 154. 5-(7-( 사이클로프로필아미노 )-3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5-일)티오펜-2- 카보나이트릴의 합성
Figure pct00250
[실시예 98]과 동일한 방법. LCMS (M+1= 310)
실시예 155. 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )티오펜-2- 카보나이트릴의 합성
Figure pct00251
[실시예 99]와 동일한 방법. LCMS (M+1= 392)
실시예 156. 5-(7-(tert- 뷰톡시카보닐 (사이클로프 로필 )아미노)-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산의 합성
Figure pct00252
30㎖의 1,2-다이메톡시에탄/EtOH의 2:1 혼합물 중의 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 (사이클로프로필)카바메이트(1g, 2.97 m㏖)에 2-카복시티오펜-5-보론산(766㎎, 4.45 m㏖), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (171㎎, 0.148 m㏖), 및 Na2CO3의 2M 수용액(4.45㎖, 8.91 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰고 2N NaOH와 에틸 아세테이트로 나누었다. 층을 분리하였고, 수층을 진한 HCl로 pH<3으로 산성화하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(3×). 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고, 증발 건조시켜 450㎎의 5-(7-(tert-뷰톡시카보닐(사이클로프로필)아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산을 제공하였다. 제1 에틸 아세테이트층에 있는 일부 추가 물질을 실리카겔 크로마토그래피(0%-20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 다른 550㎎의 5-(7-(tert-뷰톡시카보닐(사이클로프로필)아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산(79%)를 제공하였다. LCMS (M+1=429)
실시예 157. 5-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산의 합성
Figure pct00253
5-(7-(tert-뷰톡시카보닐(사이클로프로필)아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산(1g, 2.33 m㏖)에 다이옥산 및 다른 5㎖의 다이옥산 중의 8㎖의 4M HCl를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였고, 실온으로 냉각시켰고, CH2Cl2와 H2O로 나누었다. 층 사이에 형성된 에멀젼을 여과하였고 H2O로 세정하였다. 회수한 고체를 진공 하에서 건조시켜 627㎎의 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산을 적색 고체로서 제공하였다(82%). LCMS (M+1=329)
실시예 158. 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )-N-(3-메톡시 프로필 )티오펜-2-카복사미드의 합성
Figure pct00254
5분 동안 사전 교반한 2㎖의 DMF 중의 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산(30㎎, 0.091 m㏖), EDCI(19㎎, 0.10 m㏖), Et3N(14㎕, 0.10 m㏖), 및 HOBt (14㎎, 0.10 m㏖)에 3-메톡시프로필아민(10 ㎕, 0.10 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하였고, H2O, 염수, MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고, 증발 건조시켜 30㎎의 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-N-(3-메톡시프로필)티오펜-2-카복사미드(83%)를 제공하였다. LCMS (M+1=400)
실시예 159. 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )-N-(3-메톡시 프로필 )티오펜-2-카복사미드의 합성
Figure pct00255
EtOH(1㎖) 중의 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-N-(3-메톡시프로필)티오펜-2-카복사미드(30㎎, 0.075 m㏖)에 피페리딘(20 ㎕, 0.150 m㏖), 및 하이단토인(10㎎, 0.075 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 형성한 고체를 여과에 의해 분리하여 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-N-(3-메톡시프로필)티오펜-2-카복사미드를 제공하였다. LCMS (M+1=482)
실시예 160. 5-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )티오펜-2-카복사미드의 합성
Figure pct00256
2㎖의 DMF 중의 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산(40㎎, 0.122 m㏖), HATU (70㎎, 0.183 m㏖), HOBt (4㎎, 0.024 m㏖) 및 DIEA(85 ㎕, 0.488 m㏖)에 암모늄 클로라이드(20㎎, 0.366 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시시키고, 여과하고 나서, 증발 건조시켜 42㎎의 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복사미드(100%)를 제공하였다. LCMS (M+1=328).
실시예 161. 5-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )티오펜-2-카복사미드의 합성
Figure pct00257
[실시예 159]와 동일한 방법. LCMS (M+1=410)
다음의 표에서 설명하는 화합물을 실시예 158 및 실시예 159에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 23B는 표 23A에 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 23A)
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
(표 23B)
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
실시예 162. 4-(7-( tert - 뷰톡시카보닐(사이클로프로필)아미노 )-3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5-일)티오펜-2- 카복실산의 합성
Figure pct00274
Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)카바메이트(0.5g, 1.48 m㏖) 및 상업적으로 이용가능한(Combi-Blocks) 2-카복시티오펜-4-보론산 피나콜 에스터(754㎎, 2.97 m㏖)를 아세토니트릴 중에서 용해하였다. 2M Na2CO3(1㎖)를 첨가하였고, 용액을 N2의 흐름으로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2dppf-CH2Cl2(60㎎, 0.07 m㏖)를 첨가하였고, 반응을 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 용액을 1.5N NaOH(80㎖)로 희석하였고 셀라이트를 거쳐서 여과하였다. 여과액의 pH를 6M HCl의 첨가에 의해 pH=3으로 조절하였다. 결과된 침전물을 여과하였고, 진공 건조시켜 4-(7-(tert-뷰톡시카보닐(사이클로프로필)아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산(473㎎, 74%)을 황갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 429 [M+1]+.
실시예 163. 4-(7-(사이클로프 로필 )아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산의 합성
Figure pct00275
4-(7-(Tert-뷰톡시카보닐(사이클로프로필)아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산(473㎎, 1.10 m㏖)을 다이클로로메탄(5㎖) 및 트라이플루오로아세트산(3㎖) 중에서 용해하였다. 1시간 후, 진한 적색 용액을 공기의 흐름 하에 농축하였다. 적색 오일을 Et2O(5㎖)와 함께 분쇄하였고, 침전물을 여과하여 4-(7-(사이클로프로필)아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산(321㎎, 88%)을 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 329 [M+1]+.
실시예 164. (Z)-4-(7-(사이클로프로필)아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )티오펜-2-카복실산의 합성
Figure pct00276
하이단토인(292㎎, 2.92 m㏖) 및 피페리딘(285㎕, 2.89 m㏖)을 에탄올(5㎖) 중에 용해시킨 4-(7-(사이클로프로필)아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산(315㎎, 0.96 m㏖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 가열하였다. 15시간 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 다음 물(10㎖)로 희석하였다. pH를 1N HCl의 첨가에 의해 pH=3으로 조절하였다. 황색 침전물을 수집하였고, 1:1 에탄올:물(10㎖)로 세척한 다음 에탄올(10㎖)로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 (Z)-4-(7-(사이클로프로필)아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산(362㎎, 92%)을 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 411 [M+1]+.
실시예 165. (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(5-(2,6-다이 메틸모폴린 -4-카보닐)티오펜-3- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00277
(Z)-4-(7-(사이클로프로필)아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티오펜-2-카복실산(1.0 eq, 34㎎, 0.0828 m㏖)을 NMP(0.5㎖) 중의 HOBt.H2O(2.0 eq, 22㎎, 0.163 m㏖), 2,6 다이메틸모폴린(이성질체 혼합물, 4.0 eq, 41㎕, 0.333 m㏖), DIEA(2.0 eq, 29㎕, 0.166 m㏖)로 바이알 중에서 혼합하였다. EDCI(2.0 eq, 32㎎, 0.166 m㏖)를 첨가하였고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 결과된 침전물을 여과하였고, 건조시켰다. 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 중에서 분쇄하였고, 여과하였고, 진공에서 건조시켜 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(5-(2,6-다이메틸모폴린-4-카보닐)티오펜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 황색 고체로서 제공하였다(26㎎, 62% 수율). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 508 [M+1]+.
다음의 화합물을 실시예 165에서 설명한 화학과 유사한 조건을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 24B는 표 24A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 24A)
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
(표 24B)
Figure pct00281
실시예 166. 5-( 하이드록시메틸 )티오펜-2- 보론산의 합성
Figure pct00282
5-(하이드록시메틸)티오펜-2-보론산을 특허 WO2007/118137에서 설명한 방법에 따라서 상업적으로 이용가능한 5-포밀티오펜-2-보론산(Combi-Blocks)로부터 제조하였다.
실시예 167. tert - 뷰틸 사이클로프로필(3- 포밀 -5-(5-( 하이드록시메틸 )티오펜-2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일) 카바메이트의 합성
Figure pct00283
주의: 첨가 전 DME 및 2M Na2CO3를 별개의 플라스크 내에서 N2 흐름으로 탈기하였다. Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)카바메이트(1.5g, 4.45 m㏖)를 DME(40㎖) 중에서 용해하였다. 미정제 5-(하이드록시메틸)티오펜-3-보론산(1.4g, 8.9 m㏖)을 첨가한 후 Pd(PPh3)4(510㎎, 0.45 m㏖)을 첨가하였고, 최종적으로 2M Na2CO3(6.7㎖, 13.3 m㏖)를 첨가하였다. 반응을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAC(100㎖)와 0.5N HCl(100㎖) 사이로 나누었다. 수층을 EtOAC(2×75㎖)로 추출하였다. 유기물을 염수(250㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(30-45% EtOAc/헥산)를 통해 정제한 다음 헥산(3×10㎖)과 함께 분쇄하여 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(5-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트(984㎎, 53%)를 회색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 415 [M+1]+.
실시예 168. 5-(5-(브로모 메틸 )티오펜-2- 일 )-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00284
수소 브로마이드(물 중에서 48%, 5㎖)를 다이클로로메탄(5㎖) 중에서 현탁한 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(5-(하이드록시메틸)티오펜-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트(980㎎, 2.4 m㏖)에 적가하였다. 첨가 시 용액은 즉시 진한 갈색으로 균질하게 되었다.반응을 40℃로 4시간 동안 가열한 다음, 다이클로로메탄(10㎖)으로 희석하였다. 액체를 디캔팅하였고 끈끈한 잔여물을 다이클로로메탄으로 세척하였다(3×10㎖). 합한 액체를 포화 NaHCO3(20㎖) 및 염수(20㎖)로 연속적으로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 헥산과 함께 분쇄한 다음 플래시 컬럼 크로마토그래피(10-20% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 5-(5-(브로모메틸)티오펜-2-일)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(300㎎, 34%)를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 378 [M+1]+.
실시예 169. (Z)-5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(5-피롤리딘-1- 일메틸 )티오펜-2- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00285
탄산칼륨(30㎎, 0.20 m㏖)을 DMF(0.7㎖) 중에 용해시킨 5-(5-(브로모메틸)티오펜-2-일)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(25㎎, 0.07 m㏖)에 첨가하였다. 피롤리딘(6㎕, 0.07 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 물(3㎖)을 첨가하였고, 오렌지 색 침전물을 여과하였고, 진공에서 건조시켜 7-(사이클로프로필아미노)-5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(13㎎, 54%)을 제공하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES): >85% 순도, m/z 368 [M+1]+.
하이단토인(3㎎, 0.03 m㏖) 및 피페리딘(3㎕, 0.03 m㏖)을 에탄올(0.5㎖) 중에 용해시킨 7-(사이클로프로필아미노)-5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(12㎎, 0.03 m㏖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 가열하였다. 15시간 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 다음 물로 희석하였다(3㎖). 침전물을 수집하였고, 1:1 에탄올:물(3㎖)로 세척하였고, 진공에서 건조시켜 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(5-피롤리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 제공하였다(2단계에 걸쳐 2.8㎎, 9%). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 450 [M+1]+.
다음 표에서 설명한 화합물을 실시예 168 및 실시예 169에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 25B는 표 25A에 열거된 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 25A)
Figure pct00286
(표 25B)
Figure pct00287
실시예 170. 5-(하이드록 시메틸 )티오펜-3-보론산의 합성
Figure pct00288
5-(하이드록시메틸)티오펜-3-보론산을 특허 WO2007/118137에서 설명한 방법에 따라서 상업적으로 이용가능한 5-포밀티오펜-3-보론산(Combi-Blocks)로부터 제조하였다.
실시예 171. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(5-(하이드록 시메틸 )티오펜-3- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00289
주의: 첨가 전 DME 및 2M Na2CO3를 별개의 플라스크 내에서 N2 흐름으로 탈기하였다. Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)카바메이트(750㎎, 2.22 m㏖)를 DME(22㎖) 중에서 용해하였다. 미정제 5-(하이드록시메틸)티오펜-3-보론산(880㎎, 5.57 m㏖)을 첨가한 후 Pd(PPh3)4(256㎎, 0.22 m㏖)을 첨가하였고, 최종적으로 2M Na2CO3(3.3㎖, 6.60 m㏖)를 첨가하였다. 반응을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAC(100㎖)와 0.5N HCl(100㎖) 사이로 나누었다. 수층을 EtOAC(2×75㎖)로 추출하였다. 유기물을 염수(250㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(30-45% EtOAc/헥산)를 통해 정제한 다음 헥산(3×10㎖)과 함께 분쇄하여 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(5-(하이드록시메틸)티오펜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트(638㎎, 69%)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.34 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.18 (s, 1H), 4.93(bs, 2H), 3.30 (dddd, 1H, J = 6.8, 6.8, 3.6, 3.6 Hz), 2.15 (bs, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.85-0.92 (m, 2H), 0.63-0.70 (m, 2H). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 415 [M+1]+.
실시예 172. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(5-(하이드록시메틸)티오펜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 2,2,2,-트라이플 루오로아세테이트의 합성
Figure pct00290
Tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(5-(하이드록시메틸)티오펜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트(20㎎, 0.05 m㏖)를 다이클로로메탄(0.5㎖) 및 트라이플루오로아세트산(0.5㎖) 중에서 용해하였다. 1시간 후, 용액을 공기의 흐름 하에 농축하였다. 잔여물을을 분취 HPLC를 통해 정제하여 7-(사이클로프로필아미노)-5-(5-(하이드록시메틸)티오펜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(4.8㎎, 23%)를 제공하였다.
실시예 173. 5-(5-(브로모 메틸 )티오펜-3- 일 )-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00291
수소 브로마이드(물 중에서 48%, 2.5㎖)를 다이클로로메탄(3.5㎖) 중에서 현탁한 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-5-(5-(하이드록시메틸)티오펜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)카바메이트(561㎎, 1.35 m㏖)에 적가하였다. 첨가 시 용액은 즉시 진한 갈색으로 균질하게 되었다. 반응을 40℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 다이클로로메탄(10㎖)으로 희석하였다. 액체를 디캔팅하였고 끈끈한 잔여물을 다이클로로메탄(3×10㎖)으로 세척하였다. 합한 액체를 포화 NaHCO3(20㎖) 및 염수(20㎖)로 연속적으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 헥산과 함께 분쇄하였고 다음으로 플래시 컬럼 크로마토그래피(15-40% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 5-(5-(브로모메틸)티오펜-3-일)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(105㎎, 20%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.26 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.80 (s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.65 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 1.03 1.09 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 2H). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 378 [M+1]+.
실시예 174. (Z)-5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(5-피롤리딘-1- 일메틸 )티오펜-3- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00292
탄산칼륨(30㎎, 0.20 m㏖)을 DMF(0.7㎖) 중에 용해시킨 5-(5-(브로모메틸)티오펜-3-일)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(25㎎, 0.07 m㏖)에 첨가하였다. 피롤리딘(6㎕, 0.07 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 50℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 물(3㎖)을 첨가하였고, 오렌지 색 침전물을 여과하였고, 진공에서 건조시켜 7-(사이클로프로필아미노)-5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)티오펜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(13㎎, 54%)를 제공하였고 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES): >85% 순도, m/z 368 [M+1]+.
하이단토인(3㎎, 0.03 m㏖) 및 피페리딘(3㎕, 0.03 m㏖)을 에탄올(0.5㎖) 중에 용해시킨 7-(사이클로프로필아미노)-5-(5-(피롤리딘-1-일메틸)티오펜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(12㎎, 0.03 m㏖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 가열하였다. 15시간 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(3㎖)로 희석하였다. 침전물을 수집하였고, 1:1 에탄올:물(3㎖)로 세척하였고 진공에서 건조시켜 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(5-피롤리딘-1-일메틸)티오펜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(2단계에 걸쳐 2.8㎎, 9%)을 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 450 [M+1]+.
다음 표에서 설명한 화합물을 실시예 174에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 26B는 표 26A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 26A)
Figure pct00293
(표 26B)
Figure pct00294
도 3에서 도시한 화학 반응을 메틸 기에 의해 치환된 유사체 7을 제조하기 위해 사용할 수 있다. 메틸 케톤 3을 위해 상업적으로 이용가능한 보론산 1을 스즈키 반응 조건 하에서 tert-뷰틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트 2와 반응시킬 수 있다. 이 화합물 3을 반응성 아미노화 조건, 미국 2007/244094호에서 설명한 반응 조건 또는 문헌[European Journal of Medicinal Chemistry, vol 32, 1997, 143 150]에서 설명한 반응 조건 하에서 다양한 치환된 아민 4와 반응시켜 화합물 4를 제조할 수 있다. 화합물 5를 빌스마이어(Vilsmeier) 조건 하에서 알데하이드 6으로 전환시킬 수 있다. 화합물 6을 에탄올 중에서 하이단토인 및 피페리딘과 반응에 의해 화합물 7로 전환할 수 있다.
다음의 표 27의 분자를 유사한 화학 반응을 사용하여 제조할 수 있다.
(표 27)
Figure pct00295
실시예 175. 6-브로모-N-사이클로 프로필이미다조 [1,2-a]피라진-8-아민의 합성
Figure pct00296
다이아이소프로필에틸아민(2.4㎖, 13.62 m㏖) 및 사이클로프로필아민(943㎕, 13.62 m㏖)을 2-프로판올(9㎖) 중에 용해시킨 상업적으로 이용가능한(Ark Pharm, Inc.) 6,8-다이브로모이미다조[1,2-a]피라진(2.51g, 9.08 m㏖)에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 오일욕 중에 두었다. 4.5시간 후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 갈색 잔여물을 다이클로로메탄(50㎖)과 물(50㎖)로 나누었다. 유기층을 물(50㎖) 다음으로 염수(50㎖)로 추가로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 짧은 플러그의 실리카겔(40% EtOAc/헥산)을 거쳐서 여과를 통해 정제하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 6-브로모-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민(2.19g, 95%)을 연한 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 1.2 Hz ), 7.44 (d, 1H, J = 1.2 Hz ), 6.26 (bs, 1H), 3.02 (dddd, 1H, J = 7.2, 7.2, 7.2, 3.6 Hz), 0.89-0.95(m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 254 [M+1]+.
실시예 176. tert -뷰틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일(사이클로프로필)카바메이트의 합성
Figure pct00297
6-브로모-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민(0.5g, 1.98 m㏖)을 다이클로로메탄(8㎖) 중에 용해하였다. 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(733㎎, 3.35 m㏖), DMAP(5㎎, 0.02 m㏖) 및 피리딘(0.4㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 12시간 후, 용액을 EtOAC(50㎖)로 희석한 다음 1N HCl(50㎖), 1N NaOH(50㎖), 및 염수(50㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 헥산과 함께 분쇄하였고 (5㎖) tert-뷰틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일(사이클로프로필)카바메이트(337㎎, 48%)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.18 (s, 1H), 7.78-(d, 1H, J = 0.8 Hz ), 7.67 (d, 1H, J = 0.8 Hz ), 3.25 (dddd, 1H, J = 6.8, 6.8, 3.6, 3.6 Hz), 1.20 (s, 9H), 0.78-0.86 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H). LCMS (ES): >90% 순도, m/z 354 [M+1]+.
실시예 177. 6-브로모-8-(사이클로프 로필아미노 )이미다조[1,2-a]피라진-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00298
옥시염화인(V)(3.9㎖, 42.68 m㏖)을 0℃에서 무수 DMF(16㎖)에 적가하였다. 6-브로모-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민(900㎎, 3.56 m㏖)을 무수 DMF(24㎖) 중에서 용해하였고 2분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 85℃ 오일욕에서 5시간 동안 두었다. 용액을 0℃로 냉각시키고 진한 HCl(30㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 pH=10 w/ 3N NaOH(~175㎖)로 염기화하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3×250㎖)으로 추출하였고, 유기층을 염수(500㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 6-브로모-8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카브알데하이드(490㎎, 49%)를 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 282 [M+1]+.
실시예 178. tert -뷰틸 6-브로모-3-포밀이미다조[1,2-a]피라진-8-일(사이클로프 로필 )카바메이트의 합성
Figure pct00299
다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.16g, 5.30 m㏖) 및 DMAP(21㎎, 0.18 m㏖)를 다이클로로메탄(15㎖) 중에서 6-브로모-8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카브알데하이드(994㎎, 3.50 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 2.5시간 후, 용액을 EtOAC(100㎖)와 물(100㎖)로 나누었다. 수층을 EtOAC(2×75㎖)로 추가로 추출하였다. 유기층을 염수(250㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 tert-뷰틸 6-브로모-3-포밀이미다조[1,2-a]피라진-8-일(사이클로프로필)카바메이트(1.17g, 87%)를 갈색 발포체(foam)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.05(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.37(s, 1H), 3.25(dddd, 1H, J = 6.8, 6.8, 4.0, 4.0 Hz), 1.22(s, 9H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.69-0.75(m, 2H). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 382 [M+1]+.
실시예 179. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-(3-트라이플 루오로메톡시 )페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00300
Tert-뷰틸 6-브로모-3-포밀이미다조[1,2-a]피라진-8-일(사이클로프로필)카바메이트(130㎎, 0.34 m㏖), 3-(트라이플루오로메톡시)페닐 보론산(105㎎, 0.51 m㏖), 3M Na2CO3(1.1㎖, 3.4 m㏖) 및 DME(4.5㎖)를 합쳤다. 용액을 N2의 흐름으로 10분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4를 첨가하였고, 용액을 2시간 동안 환류하였다. 용액을 다이클로로메탄(25㎖)과 물(25㎖) 간에 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(2×25㎖)으로 추가로 추출하였다. 유기물을 염수(50㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(30-45% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-(3-트라이플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(96㎎, 61%)를 연한 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 463 [M+1]+.
실시예 180. tert -뷰틸 사이클로프로필(6-(3-트라이플 루오로메톡시 )페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00301
Tert-뷰틸 사이클로프로필(6-(3-트라이플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(77%)를 실시예 179와 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 435 [M+1]+.
실시예 181. tert -뷰틸 사이클로프로필(6-(3-플루오로 페닐 )-3-포밀이미다조[1,2-a]피라진-8- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00302
Tert-뷰틸 사이클로프로필(6-(3-플루오로페닐)-3-포밀이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(28%)를 실시예 183과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 435 [M+1]+.
실시예 182. tert - 뷰틸 사이클로프로필(3- 포밀 -6-(3-( 모폴리노메틸 ) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -8-일) 카바메이트의 합성
Figure pct00303
Tert-뷰틸 6-브로모-3-포밀이미다조[1,2-a]피라진-8-일(사이클로프로필)카바메이트(100㎎, 0.26 m㏖), 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질]모폴린(118㎎, 0.39 m㏖), 3M Na2CO3(1.3㎖, 2.60 m㏖) 및 DME(3.5㎖)를 합하였다. 용액을 N2의 흐름으로 10분 동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4를 첨가하였고, 용액을 2시간 동안 환류하였다. 수층을 다이클로로메탄(2×25㎖)으로 추가로 추출하였다. 유기물을 염수(50㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 분취 TLC(5% MeOH/다이클로로메탄)를 통해 정제하여 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-(3-(모폴리노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(60㎎, 48%)를 얻었다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 478 [M+1]+.
실시예 183. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-((트라이메 틸 실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-8- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00304
15㎖ 압력 튜브 내에서 무수 DMF(2.2㎖) 중에 용해시킨 tert-뷰틸 6-브로모-3-포밀이미다조[1,2-a]피라진-8-일(사이클로프로필)카바메이트(250㎎, 0.66 m㏖)에 트라이에틸아민(912㎕, 6.56 m㏖)을 첨가하였다. 용액을 N2의 흐름으로 10분 동안 탈기하였다. 트라이메틸실릴아세틸렌(927㎕, 6.56 m㏖), Pd(PPh3)4(76㎎, 0.07 m㏖), 및 요오드화구리(I)(25㎎, 0.13 m㏖)를 첨가하였고, 반응을 밀봉하였고, 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응을 EtOAC(50㎖)로 희석한 다음 10% 염수(4×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4를 통해 건조시켰고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-((트라이메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(186㎎, 71%)를 갈색 거품으로 된 고체를 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 400 [M+1]+.
실시예 184. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-((페닐에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-8- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00305
Tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-((페닐에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(64%)를 실시예 183과 유사한 방식으로 합성하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 403 [M+1]+.
실시예 185. tert -뷰틸 사이클로프로필(6-에티닐-3-포밀이미다조[1,2-a]피라진-8- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00306
탄산칼륨(86㎎, 0.63 m㏖)을 메탄올(2.5㎖) 중에 용해시킨 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-((트라이메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(50㎎, 0.13 m㏖)에 첨가하였다. 2시간 후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔여물을 다이클로로메탄(10㎖)과 물(10㎖)로 나누었다. 수층을 다이클로로메탄(2×10㎖)으로 추가로 추출하였다. 유기물을 염수(30㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 tert-뷰틸 사이클로프로필(6-에티닐-3-포밀이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(20㎎, 50%)를 황색 거품이 있는 고체로서 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 327 [M+1]+.
실시예 186. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-6-(3-트라이플 루오로메톡시 )페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00307
하이단토인(33㎎, 0.33 m㏖) 및 피페리딘(33㎕, 0.33 m㏖)을 에탄올(0.5㎖) 중에서 현탁한 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-(3-트라이플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(50㎎, 0.11 m㏖)에 첨가하였다. 반응을 밀봉하였고, 80℃에서 12시간 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다. 침전물을 여과하였고, 에탄올(3㎖)로 세척하여 (Z)-tert-뷰틸 사이클로프로필(3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-6-(3-트라이플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(18㎎, 30%)를 연한 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 545 [M+1]+.
실시예 187. 5-((8-사이클로 프로필아미노 )-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐) 이미다조[1,2-a]피라진-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00308
Tert-뷰틸 사이클로프로필(3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-6-(3-트라이플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(15㎎, 0.03 m㏖)를 다이클로로메탄(0.5㎖) 및 트라이플루오로아세트산(0.5㎖) 중에서 용해하였다. 1시간 후, 용액을 공기의 흐름 하에 농축하였다. 잔여물을 분취 HPLC를 통해 정제하여 (Z)-5-((8-사이클로프로필아미노)-6-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐) 이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(0.9㎎, 8%)를 제공하였다.
실시예 188. tert -뷰틸 사이클로프로필(3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-6-(페닐에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-8- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00309
하이단토인(24㎎, 0.24 m㏖) 및 피페리딘(24㎕, 0.24 m㏖)을 에탄올(1㎖) 중에 용해시킨 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-((페닐에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(24㎎, 0.06 m㏖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 12시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하였고, 에탄올(3㎖)로 세척하여 (Z) tert-뷰틸 사이클로프로필(3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-6-(페닐에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(12㎎, 43%)를 오렌지/황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 485 [M+1]+.
실시예 189. (Z)-5-((8-(사이클로프 로필아미노 )-6-(페닐에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00310
(Z)-Tert-뷰틸 사이클로프로필(3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-6-(페닐에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(12㎎, 0.03 m㏖)를 다이클로로메탄(0.3㎖) 및 트라이플루오로아세트산(0.3㎖) 중에서 용해하였다. 1시간 후, 용액을 공기의 흐름 하에서 농축하였다. 잔여물을 Et2O와 함께 분쇄하였고 여과하여 (Z)-5-((8-(사이클로프로필아미노)-6-(페닐에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(6㎎, 63%)를 연한 황색 고체로 수득하였다.
실시예 190. (Z)-5-((8-(사이클로프로필아미노)-6-(3-모폴리노 메틸 )페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플 루오로아세테이트의 합성
Figure pct00311
하이단토인(152㎎, 1.50 m㏖) 및 피페리딘(150㎕, 1.50 m㏖)을 에탄올(1㎖) 중에 용해시킨 tert-뷰틸 사이클로프로필(3-포밀-6-(3-(모폴리노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(60㎎, 0.13 m㏖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 4일 동안 가열한 다음 물(10㎖)로 희석하였다. 상청액을 디캔팅하였고, 다이클로로메탄(2×15㎖)으로 추출하였다. 유기물을 염수(30㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과시켰고 진공에서 황색 고체로 농축하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 560 [M+1]+.
미정제 고체를 다이클로로메탄(0.5㎖) 및 트라이플루오로아세트산(0.5㎖) 중에서 용해하였다. 1시간 후, 용액을 공기의 흐름 하에서 농축하였다. 잔여물을 분취 HPLC를 통해 정제하여 (Z)-5-((8-(사이클로프로필아미노)-6-(3-모폴리노메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(2단계를 거쳐서 5.5㎎, 8%)를 제공하였다.
실시예 191. (Z)-5-((8-사이클로 프로필아미노 )-6-(3-플루오로 페닐 )이미다조[1,2-a]피라진-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00312
하이단토인(18㎎, 0.17 m㏖) 및 피페리딘(17㎕, 0.17 m㏖)을 에탄올(0.3㎖) 중에 용해시킨 tert-뷰틸 사이클로프로필(6-(3-플루오로페닐)-3-포밀이미다조[1,2-a]피라진-8-일)카바메이트(23㎎, 0.06 m㏖)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 진공에서 황색 고체로 농축하였다. 미정제 고체를 다이클로로메탄(0.5㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1.5㎖) 중에서 용해하였다. 1시간 후, 용액을 공기의 흐름 하에서 농축하였다. 잔여물을 에탄올과 함께 분쇄하였고, 여과하여 (Z)-5-((8-사이클로프로필아미노)-6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 오렌지/황색 고체로 제공하였다(2단계에 걸쳐 2.4㎎, 10%).
실시예 192. 관련 화합물의 제조.
다음 표의 화합물을 당업자에게 명백한 적합한 출발물질을 선택함으로써 상기 설명한 방법에 의해 제조하였다. 표 28B는 표 28A에서 열거되는 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 28A)
Figure pct00313
(표 28B)
Figure pct00314
도 7에서 설명하는 화학 반응을 사용하여 트라이플루오로메틸 기에 의해 치환된 유사체를 제조하였다. 상업적으로 이용가능한 2-아미노-3,5-다이브로모피라진 및 상업적으로 이용가능한 3-브로모 1,1,1-트라이플루오로아세톤을 다이옥신과 같은 용매 중에서(WO2003/82817에서 이전에 설명한 조건) 50℃에서 함께 반응시켜, 화합물 3을 제조할 수 있다. 화합물 3은 아민 R1NH2와 반응하여 4를 얻을 수 있다. 이 물질은 4를 Boc2O과 같은 시약과 반응시킴으로써 boc 기에 의해 보호되어 5를 얻을 수 있다. 이 물질은 빌스마이어 조건 하에 POCl3의 존재에서 6으로 추가로 변환될 수 있다. 화합물 6을 보론산 또는 에스터 W-B(OR3)2와 같은 다양한 시약과 스즈키 조건 하에 반응시켜 분자 7을 형성할 수 있다.
7의 다른 유사체를 6과 아민 또는 아닐린 R5R6NH, 알코올 또는 페놀 R5OH, 티올 또는 티오페놀 R5SH과 함께 염기 또는 산의 존재하에서 가열함으로써 제조할 수 있다.
일반 방법
달리 특정되지 않는다면, 화합물의 다양한 치환은 본 발명의 화학식 II/II' 화합물과 동일한 방법으로 정의된다.
도 4 및 도 5에서 설명한 화학반응을 사용하여 화학식 II의 다양한 치환된 화합물을 제조하였다.
치환된 아미노피라졸 1을 아이소티오시아테이트 2와 반응시켜 중간체 3을 형성하였다. 화합물 3을 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 4로 고리화할 수 있다. 화합물 4를 염기의 존재하에 R7할로에 의해 알킬화할 수 있다. 화합물 5를 옥시염화인을 사용하여 화합물 6으로 변환할 수 있다. 분자 7을 NMP 또는 DMF와 같은 용매 중에서 분자 6에 아민 R7R8NH의 첨가에 의하여 제조할 수 있다. 화합물 7을 DMF 및 옥시염화인과 빌스마이어 반응 조건 하에서 반응시킴으로써 화합물 8을 얻을 수 있다. 알데하이드 8을 그리나드(Grignard) 시약 R4MgX와 반응 후, DCC와 같은 산화제 또는 스원(Swern) 반응 조건을 사용하는 반응에 의해 치환된 케톤 8b로 2단계로 변환할 수 있다.
화합물 8 및 8a 또는 8b및 8a를 에탄올과 같은 용매 중에서 피페리딘과 같은 염기의 존재하에 가열 시 반응시켜 화합물 9를 형성할 수 있다. 메타-클로로퍼벤조산 또는 옥손과 같은 산화제에 의한 9의 산화 로 화합물 10을 제공할 수 있으며, 설피딘(n = 0), 설폭사이드(n=1) 또는 설폰(n=2)의 가변적 양을 함유한다.
도 5에서 도시하는 화학 반응을 사용하여 화학식 II의 다양한 치환된 유사체를 제조할 수 있다.
화합물 10을 실온에서 혼합하거나 아민 R7R8NH과 함께 가열하여 화합물 11을 형성할 수 있다. 화합물 10을 하이드라진 R7R8N-NH2와 반응시켜 화합물 12를 형성할 수 있다. 화합물 10을 NaH 또는 K2CO3와 같은 염기의 존재하에서 알코올 또는 페놀 R7OH와 반응시켜 화합물 13을 형성할 수 있다. 화합물 10을 염기와 함께 또는 염기 없이 티올 또는 티오페놀 R7SH과 반응시켜 화합물 14를 형성할 수 있다.
도 6에서 설명한 화학반응을 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 치환된 유사체를 제조할 수 있다. 보론 에스터 또는 보론산 W-B(OR7)2 또는 유기 주석 화합물 W-Sn(R7)3과 트라이(2-푸릴)포스핀, 구리(I)티오펜-2-카복실레이트 및 Pd2dba3의 존재 하에서 또는 문헌[Organic Letters 2002, vol 4(6), pp. 979-981]에서 이전에 설명한 조건을 사용하여 화합물 7을 반응시킬 수 있다. 화합물 15를 도 4에서 설명한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 화합물 18로 변환할 수 있다.
실시예 193. 2-( 메틸티오 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-4(3H)-온의 합성
Figure pct00315
물질을 미국특허 제3,846,423호에서 공개된 방법에 따라서 제조하였다. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 183 [M+H]+으로 특징지었다.
실시예 194. 4- 클로로 -2-(메틸 티오 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진의 합성
Figure pct00316
자기 교반기를 장착한 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4(3H)-온(1.0 eq, 10.43g, 57.24 m㏖)을 아세토나이트릴(100㎖) 중에서 현탁하였다. 염화옥시인(4.0 eq, 21㎖, 229.4 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.05 eq, 8.4㎖, 60.27 m㏖)를 첨가하였고, 혼합물을 LCMS가 반응의 완료를 나타내는 시간인 3.5시간 동안 환류에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 서서히 미정제 얼음(최종 약 600㎖의 부피)에 부었다. 고체를 여과하였고, 물로 세척하였고, 진공 오븐에서 건조시켜 4-클로로-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진을 황갈색 고체로서 얻었다(8.15g, 71% 수율). LCMS (ES):>97% 순도, m/z 201 [M+H]+.
실시예 195. N-사이클로 프로필 -2-(메틸 티오 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-아민의 합성
Figure pct00317
4-클로로-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진(1.0 eq, 6.26g, 31.19 m㏖)을 무수 NMP(50㎖) 중에서 현탁하였다. 사이클로프로필아민(1.5 eq, 3.2㎖, 46.26 m㏖)을 주사기를 통해 적가하였다. 내부 온도를 47℃로 상승시켰다. 혼합물을 1시간 동안 어떤 외부 냉각 없이 교반하였다. 추가량의 사이클로프로필아민(1ml)을 첨가하였고, 혼합물을 다른 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 교반 하에 물(500㎖)에 서서히 부었다. 결과된 고체를 여과하였고, 물로 세척하였고, 진공오븐하에서 건조시켜 N-사이클로프로필-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-아민을 황갈색 고체로서 제공하였다(5.44g, 79% 수율). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 222 [M+H]+.
다음의 분자를 실시예 195와 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다.
(표 29)
Figure pct00318
Figure pct00319
실시예 196. 4-(사이클로프 로필아미노 )-2-(메틸 티오 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00320
N-사이클로프로필-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-아민(1.0 eq, 3.10g, 14.00 m㏖)을 질소 분위기 하에 무수 DMF(50㎖) 중에 용해하였다. 옥시염화인(5.0 eq, 6.4㎖, 69.9 m㏖)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 내부 온도를 45℃로 상승시켰다. 반응을 오일욕 내 70℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음욕으로 냉각시킨 6N NaOH(150㎖)의 용액에 적가하였다. 첨가 속도를 조절하여 16℃ 이하의 수성 NaOH 내부 온도를 유지하였다. 첨가 속도를 조절하여 수성 NaOH의 내부 온도를 16℃ 이하로 유지하였다. 첨가의 마지막에, 혼합물에 6N HCl을 서서히 첨가함으로써 중화하여 pH= 5-6에 도달하였다. 결과된 고체를 여과하였고, 물로 세척하였고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-카브알데하이드를 황갈색 고체로서 분리하였다(9.26g, 93%). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 250 [M+H]+.
다음의 분자를 실시예 196과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 화합물을 LCMS에 의해 특징 짓는다.
(표 30)
Figure pct00321
실시예 197. (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸 티오 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00322
4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-카브알데하이드(1.0 eq, 3.00g, 12.03 m㏖)을 에탄올(40㎖) 중에서 현탁하였다. 하이단토인(1.5 eq, 1.81g, 18.08 m㏖) 및 피페리딘(1.5 eq, 1.78㎖, 18.01 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 격렬한 마그네틱 교반 하의 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물의 냉각 후, 침전물을 여과하였고, 에탄올로 세척한 다음, 에탄올 및 물(1:1)로 세척하였다. 진공에서 건조시킨 후, (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 황색 고체로 분리하였다(3.80g, 95%). LCMS (ES):>85% 순도, m/z 332 [M+H]+.
다음의 분자를 실시예 197과 유사한 화학반응을 사용하여 제조하였다. 화합물을 LCMS에 의해 특징짓는다.
(표 31)
Figure pct00323
실시예 198. (Z)-5-((4-( 사이클로프로필아미노 )-2-( 메틸설포닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a][1,3,5]트라이아진 -8-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프 로필아미노 )-2-(메틸설피닐) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00324
(Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(1.0 eq, 3.00g, 9.05 m㏖)을 다이클로로메탄(150㎖) 중에서 현탁하였다. m-cpbA(77% 순도 등급, 5.0 eq, 10.1g, 45.06 m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 다이클로로메탄(500㎖)의 첨가에 의해 희석하였다. 고체를 여과하였고 다이클로로메탄으로 세척하였다. (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 (1:1) 혼합물을 건조시킨 후 황색 고체로서 분리하였다(2.67g, 81%). LCMS (ES):>85% 순도, m/z 364 [M+H]+ and m/z 398 [M+H]+. 혼합물을 분자의 임의의 분리없이 다음단계를 위해 사용하였다.
설폰 및 설폭옥사이드의 다음의 혼합물을 실시예 198과 유사한 화학반응을 사용하여 제조하였다. 화합물을 LCMS에 의해 특징짓는다.
(표 32)
Figure pct00325
Figure pct00326
실시예 199. (Z)-5-((2-(3- 클로로페닐아미노 )-4-(사이클로프로필아미노)￢ 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성.
Figure pct00327
(Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(15㎎)의 (1:1) 혼합물을 NMP(0.2㎖) 중에서 3-클로로아닐린(0.1㎖)과 혼합하였고, 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하였고, 결과된 고체를 여과하였고, 건조시켜 (Z)-5-((2-(3-클로로페닐아미노)-4-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 고체로서 제공하였다(7㎎). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 411 [M+H]+.
실시예 200. (Z)-5-((4-(사이클로프 로필아미노 )-2-(사이클로프로필메틸아미노)-피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00328
(Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(36㎎)의 (1:1) 혼합물을 NMP(0.2㎖)에서 현탁하였다. 사이클로프로필메틸아민(88㎕)을 첨가하였고 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 메틸렌 클로라이드를 첨가하였고, 결과된 침전물을 여과하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 중에서 분쇄한 후, (Z) 5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(사이클로프로필메틸아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온을 황색 고체로 분리하였다. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 355 [M+H]+.
실시예 201. (Z)-5-((2-(3-클로로페녹시)-4-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성.
Figure pct00329
바이알 내에서 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(1.0 eq, 25㎎, 0.0704 m㏖)의 (1:1) 혼합물을 NMP(0.2㎖) 중의 3-클로로페놀 (5.0 eq, 45㎎, 0.35 m㏖) 및 K2CO3(5.0 eq, 48㎎, 0.347 m㏖)과 합하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 결과된 고체를 여과하였고, 건조시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 중의 분쇄 후 여과로 (Z)-5-((2-(3-클로로페녹시)-4-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 황갈색 고체로 제공하였다(20㎎, 69%). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 412 [M+H]+.
실시예 202. (1r,4r)-4-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-2- 일아미노 )-N-메틸사이클로헥 산카복사미드의 합성 .
Figure pct00330
(1r,4r)-4-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-2-일아미노)사이클로헥산카복실산(1 eq, 12㎎, 0.028 m㏖)을 NMP(0.4㎖) 중에서 메틸 아민 하이드로클로라이드(8 eq, 15㎎, 0.225 m㏖), HOBt.H2O(2 eq, 8㎎, 0.056 m㏖), DIEA(4 eq, 14㎕, 0.113 m㏖) 및 EDCI(4 eq, 22㎎, 0.113 m㏖)과 혼합하였다. 혼합물을 70℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 침전물을 여과하여 (1r,4r)-4-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-2-일아미노)-N-메틸사이클로헥산카복사미드를 얻었다. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 440 [M+H]+.
실시예 203. (1r,4r)-4-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-2- 일아미노 )사이클로헥 산카복사미드의 합성
Figure pct00331
(1r,4r)-4-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-2-일아미노)사이클로헥산카복실산(1 eq, 12㎎, 0.028 m㏖)을 NMP(0.4㎖) 중에서 암모늄 클로라이드(8 eq, 12㎎, 0.225 m㏖), HOBt.H2O(2 eq, 8㎎, 0.056 m㏖), DIEA(4 eq, 14㎕, 0.113 m㏖) 및 EDCI(4 eq, 22㎎, 0.113 m㏖)과 혼합하였다. 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 침전물을 여과하여 (1r,4r)-4-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-2-일아미노)사이클로헥산카복사미드를 얻었다. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 426 [M+H]+.
실시예 204. (Z)-5-((2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실 아미노 )-4-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00332
(Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(1.0 eq, 16㎎, 0.0451 m㏖)의 (1:1) 혼합물을 NMP(0.4㎖) 중에서 트랜스 1,4-다이아미노사이클로헥산(20.0 eq, 103㎎, 0.902 m㏖)과 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 물 및 메탄올을 첨가하였고, 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하였다. Genevac 증발로 (Z)-5-((2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-4-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(15㎎)를 제공하였다. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 398 [M+H]+.
실시예 205. tert -뷰틸 사이클로프로필(2-(3-(트라이플 루오로메톡시 )페닐) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-4- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00333
다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(327㎎, 1.50 m㏖) 및 DMAP(6㎎, 0.05 m㏖)를 다이클로로메탄(4㎖) 중에 용해시킨 N-사이클로프로필 2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-아민(221㎎, 1 m㏖)에 첨가하였다. 15시간 후, 용액을 EtOAC(100㎖)로 희석하였고, 물(3×100㎖) 및 염수(100㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였고 진공에서 오렌지 색 오일로 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 tert-뷰틸 사이클로프로필(2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일)카바메이트(368㎎, 79%)를 얻었다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 322 [M+1]+.
실시예 206. tert -뷰틸 사이클로프로필(2-(3-(트라이플 루오로메톡시 )페닐) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-4- 일 )카바메이트의 합성
Figure pct00334
주의: THF를 10분 동안 분별 플라스크에서 N2의 흐름으로 탈기하였다. Tert-뷰틸 사이클로프로필(2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일)카바메이트(100㎎, 0.31 m㏖), 3-(트라이플루오로메톡시)페닐 보론산(154㎎, 0.74 m㏖), 트라이(2-푸릴)포스핀 (86㎎, 0.37 m㏖), 구리(I) 티오펜-2-카복실레이트(167㎎, 0.88 m㏖), Pd2dba3(24㎎, 0.03 m㏖)을 합하였다. 플라스크를 비우고, N2로 다시 채웠다. THF(3.7㎖)를 첨가하였고, 반응을 50℃에서 5일 동안 가열하였다. 용액을 Et2O(40㎖)로 희석하였고 10% NH4OH(3×30㎖)로 세척하였다. 유기층을MgSO4로 건조시키고, 여과하였고 진공에서 농축하였다. 고체 잔여물을 Et2O와 함께 분쇄하였고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였고 플래시 컬럼 크로마토그래피(2.5-5% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 tert-뷰틸 사이클로프로필(2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일)카바메이트(116㎎, 85%)를 얻었다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 436 [M+1]+.
실시예 207. 4-(사이클로프 로필아미노 )-2-(3-(트라이플 루오로메톡시 )페닐) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00335
Tert-뷰틸 사이클로프로필(2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-4-일)카바메이트을 다이클로로메탄(0.7㎖) 및 트라이플루오로아세트산(0.7㎖) 중에서 용해하였다. 1시간 후, 용액을 공기의 흐름 하에 농축하여 미정제 4-(사이클로프로필아미노)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-카브알데하이드를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 336 [M+1]+. 4-(사이클로프로필아미노)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-카브알데하이드(87㎎, 0.26 m㏖)을 DMF(0.8㎖) 중에서 용해하였다. 옥시염화인(V)(318㎕, 3.47 m㏖)을 적가하였고, 반응을 70℃로 가열하였다. 6시간 후, 용액을 0℃로 냉각한 6M NaOH(~10㎖)에 적가하였다. 12N HCl의 첨가에 의해 pH를 7로 조절하였다. 침전물을 여과하였고, 진공에서 건조시켜 4-(사이클로프로필아미노)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-카브알데하이드(71㎎, 75%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 364 [M+1]+.
실시예 208. (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(3-(트라이플 루오로메톡시 )페닐) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00336
(Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 실시예 197에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 446 [M+1]+.
다음의 화합물을 적절한 시약을 사용하여 실시예 199, 실시예 200, 실시예 201, 실시예 202, 실시예 203, 실시예 204, 실시예 205, 실시예 206, 실시예 207 및 실시예 208에서 설명한 화학반응을 사용하여 제조하였다. 이러한 화합물의 일반적 제조방법은 본 명세서에서 도 3-14에 포함된다. 2개의 반응성 아미노기를 함유하는 시약을 mono-Boc 보호된 것으로 일반적으로 사용하였다. 정제 전 보호기를 메틸렌 클로라이드 중에서 트라이플루오로아세트산과 반응하였다. 물 또는 메탄올의 첨가 후 화합물을 여과에 의해 분리하였다. 일부 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제하였고, Genevac에서 증발 후 TFA 염으로서 분리하였다. 화합물을 LCMS에 의해 특징 짓는다. 도 33B는 표 33A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 33A)
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
(표 33B)
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
반응식 1
다음의 표에서 설명한 화합물을 도 7에서 설명한 화학반응을 사용하여 제조하였다.
(표 34)
Figure pct00359
다음의 분자를 실시예 206, 실시예 207 및 실시예 208와 유사한 화학반응을 사용하여 제조할 수 있다.
(표 35)
Figure pct00360
도 8에서 설명한 분자를 실시예 201에서 설명한 화학반응을 사용하고, K2CO3 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 제조하였다.
기타
도 9에서 설명한 화학 반응을 사용하여 화학식 11의 유사체를 제공할 수 있다. 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 1을 특허 WO2009/100375에서 설명된 제조 방법과 유사한 조건을 사용하여 2와 반응시켜 화합물 3을 형성할 수 있다. 화합물 3을 아민 R8R7NH와 반응시켜 화합물 4를 형성할 수 있다. 염기의 존재 하에서, 또는 전이 금속 촉매 변환, 예컨대 화학식 WB(OR)2의 보론산 또는 에스터와 스즈키 커플링에 의해 아민, 아닐린, 알코올, 페놀 또는 페놀과 친핵성 치환으로 화합물 4를 화합물 5로 전환시킬 수 있다. LiAlH4로 환원에 의해 화합물 5를 화합물 6로 전환할 수 있다. 알코올 6을 DCC로 산화에 의해 또는 스원 조건 하에서 알데하이드 7로 변환할 수 있다. 화합물 5를 그리나드 시약 R4MgX에 의해 예시된 유기금속 시약과 반응시켜 2차 알코올 8을 형성할 수 있다. 6을 7로 변환하기 위하여 사용한 조건과 유사한 조건 하에서 이 화합물을 알킬케톤 9로 변활할 수 있다. 화합물 7 및 9는 둘 다 에탄올과 같은 용매 중 및 피페리딘과 같은 염기의 존재에서 10과 축합에 의해 화합물 11로 변환될 수 있다
다음의 표에서 설명하는 화합물을 도 9에서 설명하는 화학 반응을 사용하여 제조할 수 있다.
도 10 내지 14는 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 다른 합성 방법을 예시한다.
(표 36)
Figure pct00361
Figure pct00362
실시예 209. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00363
단계 A. 아세토나이트릴 중의 5,7-다이클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(200㎎, 1.06 m㏖)에 Et3N(148㎕, 1.06 m㏖) 및 사이클로프로필아민(75㎕, 1.06 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였고, 다이클로로메탄 중에서 용해하였고, 물로 세척하였다. 결과된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 156㎎의 5-클로로-N-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(70% 수율)을 얻었다. LCMS (M+1=209)
Figure pct00364
단계 B. DMF 중의 5-클로로-N-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(156㎎, 0.75 m㏖)에 POCl3(205㎕, 2.25 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음을 첨가하여 POCl3를 반응정지시킨 다음, 혼합물을 1 M NaOH로 중화하였다. 다이클로로메탄을 첨가하였고, 생성물을 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드을 수득하였다. 일부 잔여 DMF를 제거할 수 없었다. LCMS (M+1=237)
Figure pct00365
단계 C. 1,4-다이옥산 중의 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(177㎎, 0.75 m㏖)에 3-클로로아닐린(397㎕, 3.75 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 내 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 침전물을 여과하였고, 여과액을 TLC(1% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 제거하여 26㎎(11% 수율)의 5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 수득하였다. LCMS (M+1=328)
Figure pct00366
단계 D. EtOH 중의 5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(26㎎, 0.08 m㏖)에 하이단토인(8㎎, 0.08 m㏖) 및 피페리딘(8㎕, 0.08 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하였고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 여과액을 메탄올 중에서 용해하였고, HPLC에 의해 정제하여 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=410)
실시예 210. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(아이소 뷰틸아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00367
단계 A. EtOH 중의 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(440㎎, 1.86 m㏖)에 티아졸리딘-2,4-다이온(458㎎, 3.91 m㏖) 및 피페리딘(208㎕, 2.05 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 3㎖ 아이소프로판올을 218 mg 티아졸리딘-2,4-다이온, 94㎕ 피페리딘과 함께 아침에 첨가하였다. 온도를 90℃로 증가시키고 밤새 두었다. 침전물을 여과한 한편 가열하고 메탄올 중에서 용해하였다. 1㎖의 1M HCl을 첨가하였고, 혼합물을 초음파 처리하였다. 침전물을 여과하였고 메탄올로 세척하여 340㎎(54% 수율) 5-((5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온을 황색 분말로서 수득하였다. LCMS (M+1=336)
Figure pct00368
단계 B. N-메틸피롤리디논 (NMP) 중의 5-((5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온(30㎎, 0.09 m㏖)에 2-메틸프로판 1-아민(20㎎, 0.268 m㏖)을 첨가하였다. 반응을 130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하였고 HPLC에 의해 제조하여 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(아이소뷰틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=373)
실시예 211. 5-((7-( 사이클로프로필아미노 )-5-(2- 하이드록시프로필아미노 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -3-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00369
실시예 210에 대해 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+1=375)
실시예 212. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(다이에틸아 미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00370
실시예 210에 대해 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+1=373)
실시예 213. 5-((7-( 사이클로프로필아미노 )-5-( 다이메틸아미노 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -3-일)메틸렌) 티아졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00371
실시예 210에 대해 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+1=345)
실시예 214. 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(메틸(1-메틸피롤리딘-3- 일 )아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00372
실시예 210에 대해 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+1=414)
실시예 215. 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(2-플루오로 에틸,아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00373
실시예 210에 대해 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+1=363)
실시예 216. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(4-메틸 1,4-다이아제판 1- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00374
실시예 210에 대해 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+1=414)
실시예 217. 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(2-(다이에틸아 미노)에틸아미노 )- 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00375
실시예 210에 대해 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (M+1=416)
실시예 218. 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00376
NMP 중의 5-((5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온(20㎎, 0.06 m㏖)에 3-클로로아닐린(38㎕, 0.36 m㏖) 및 소수의 과립 p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 반응을 마이크로웨이브 내 180℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하였고, HPLC 다음으로 분취 TLC(1% 메탄올/다이클로로메탄)에 의해 제조하여 5-((5-(3-클로로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+1=427)
실시예 219. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-2,5-다이 메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00377
단계 A. 실시예 209, 단계 B에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 7-(사이클로프로필아미노)-2,5-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 N-사이클로프로필-2,5-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민으로부터 제조하였다. LCMS (M+1=231)
Figure pct00378
단계 B. DMF 중의 7-(사이클로프로필아미노)-2,5-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(0.25 m㏖)에 티아졸리딘-2,4-다이온(88㎎, 0.75 m㏖) 및 피페리딘(25㎕, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 제조하여 5-((7-(사이클로프로필아미노)-2,5-다이메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=330)
실시예 220. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)티아졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00379
단계 A. 실시예 219, 단계 A에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여, 7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 N-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민으로부터 제조하였다. LCMS (M+1=203)
Figure pct00380
단계 B. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 메탄올로 세척하고, 공기 건조시키는 것을 제외하고 실시예 219, 단계 B에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여, 표제 화합물을 7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드로부터 제조하였다. LCMS (M+1=302)
실시예 221. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00381
단계 A. EtOH 중의 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(400㎎, 1.70 m㏖)에 하이단토인(186mg, 1.86m㏖) 및 피롤리딘(14㎕, 0.17m㏖)을 첨가하였다. 반응을 70℃에서 일주일에 걸쳐 교반하였다. 침전물을 여과하였고 공기 건조시켜 180mg (33% 수율) 5-((5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=319)
Figure pct00382
단계 B. 1,4-다이옥산 중의 5-((5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(30㎎, 0.09 m㏖)에 1-(피리딘-2-일)피페라진(58㎕, 4.10 m㏖) 및 Et3N(13㎕, 0.09 m㏖)을 첨가하였다. 다음으로 반응을 마이크로웨이브 내 120℃에서 35분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 혼합물을 메탄올 중에서 용해하였다. 고체를 여과에 의해 분리한 다음 공기 건조시켜 11㎎(26% 수율) 5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=446)
실시예 222. 5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(4-에틸피페라진-1- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00383
실시예 221, 단계 B에 대해 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여, 다음의 변경에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 혼합물을 메탄올 중에서 용해하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에 농축하여 황색 고체로서 18㎎(48% 수율)의 생성물을 제공하였다. LCMS (M+1=397)
실시예 223. (Z)-5-((4-( 사이클로프로필아미노 )-2-(3,4- 다이메틸벤질아미노 )피라졸로[ 1,5-a][1,3,5]트라이아진 -8-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성.
Figure pct00384
NMP(106 ㎕, 0.4 M, 1.5 eq, 0.042 m㏖) 중의 (3,4-다이메틸페닐)메탄아민 용액을 유리 반응 바이알에 옮겼다. NMP(100㎕, 0.282M, 1.0 eq, 0.0282 m㏖) 중의 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 (1:1) 혼합물의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. NMP를 첨가하였고(0.7㎖) 용액을 분취 HPLC 정제를 받도록 하였다. Genevac 증발로 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(3,4-다이메틸벤질아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 고체로 제공하였다(5.8㎎). LCMS (ES):>85% 순도, m/z 419 [M+H]+.
실시예 224. (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(1-(피리딘-2- 일)에틸아미노 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성.
Figure pct00385
(Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(1.0 eq, 3.6g, 10.08 m㏖)의 (2:1) 혼합물을 2-프로판올(40㎖) 중에서 현탁하였다. Rac-1-피리디닐-2-일-에틸아민(2.0 eq, 2.47g, 20.22 m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 90℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켰고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 진공 오븐 내 건조 후, (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(1-(피리딘-2-일)에틸아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 연한 황색 고체로 분리하였다(3.60g, 88%). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 406 [M+H]+.
다음의 표에서 화합물을 실시예 223, 실시예 224, 실시예 199 및 실시예 200에서 설명한 방법을 사용하여 제조하였다. 아민 시약을 염으로서 사용하였을 때, DIEA의 화학양론적 양을 반응 혼합물에 첨가하였다. 표 37B는 표 37A에서 열거하는 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 37A)
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
(표 37B)
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
실시예 225. (Z)-5-((4-( 사이클로프로필아미노 )-2-(1H- 이미다조 l-1-일) 피라졸로 [ 1,5-a][1,3,5]트라이아진 -8-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성.
Figure pct00434
(Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(10㎎, 0.028 m㏖)의 혼합물을 아이소프로판올(1㎖) 중에서 이미다졸(6㎎, 0.084 m㏖)과 혼합하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 결과된 고체를 여과하였고 아이오프로판올로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(1H-이미다조l-1-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 황섹 고체로 제공하였다. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 352 [M+H]+.
실시예 226. (Z)-1-(4-( 사이클로프로필아미노 )-8-((2,5- 다이옥소이미다졸리딘 -4- 일리덴 ) 메틸 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5] 트라이아진 -2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-카복실산의 합성.
Figure pct00435
(Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(10㎎, 0.028 m㏖)의 혼합물을 아이소프로판올(1㎖) 중에서 1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산(20㎎, 0.140 m㏖)과 혼합하였다. 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 가열 하에 교반하였다. 용매를 제거하여 미정제 혼합물로서 (Z)-1-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산를 제공하였고, 추가 정제 없이 다음 단계로 취하였다. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 446 [M+H]+
실시예 227. (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(5-(4-에틸 피페라진 -1-카보닐)-1H-벤조[d]이미다조l-1- 일 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성.
Figure pct00436
DMF(2㎖) 중의 (Z)-1-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실산(15㎎, 0.034 m㏖)에 EDCI(65㎎, 0.34 m㏖), HOBt (46㎎, 0.34 m㏖), 및 1-에틸피페라진(44 ㎕, 0.34 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, PTFE 필터를 통해 여과하였고, 질량 관련 LC/MS에 의해 정제하여 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(5-(4-에틸피페라진-1-카보닐)-1H-벤조[d]이미다조l-1-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 TFA 염으로 제공하였다. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 542 [M+H]+.
실시예 228. (Z)-1-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-2- 일 )-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 의 합성 .
Figure pct00437
(Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(20㎎, 0.056 m㏖)의 혼합물을 아이소프로판올(2㎖) 중에서 1H-이미다졸-4-카브알데하이드(16㎎, 0.168 m㏖)와 혼합하였다. 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 용매를 회전증발에 의해 제거하여 미정제 혼합물로서 (Z)-1-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-2-일)-1H-이미다졸-4-카브알데하이드를 제공하여 추가 정제 없이 다음 단계로 취하였다.
LCMS (ES):>95% 순도, m/z 380 [M+H]+
실시예 229. (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(4-(피롤리딘-1- 일메틸 )-1H-이미다조 l -1- 일 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성.
Figure pct00438
DCE(1㎖) 중의 (Z)-1-(4-(사이클로프로필아미노)-8-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-2-일)-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(7㎎, 0.018 m㏖)에 피롤리딘(10㎎, 0.144 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(36㎎, 0.144 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 가열 하에 교반하였다. DMSO(1㎖)로 희석하고, PTFE 필터를 통해 여과하였다. 질량 관련 LC/MS에 의해 정제하여 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-이미다조l-1-일)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 TFA 염으로 제공하였다. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 435 [M+H]+
다음의 표에서 화합물을 실시예 225 내지 229에서 설명한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 표 33B는 표 38A에서 열거하는 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 38A)
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
(표 38B)
Figure pct00442
실시예 230. (Z)-5-((2-(3-클로로페녹시)-4-(사이클로프 로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성.
Figure pct00443
바이알 내에서 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(1.0 eq, 25㎎, 0.0704 m㏖)의 (1:1) 혼합물을 NMP(0.2㎖) NMP(0.2㎖)중의 3-클로로페놀 (5.0 eq, 45㎎, 0.35 m㏖) 및 K2CO3(5.0 eq, 48㎎, 0.347 m㏖)과 합하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 결과된 고체를 여과하고 건조시켰다. 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물 중에서 분쇄 후 여과하여 (Z)-5-((2-(3-클로로페녹시)-4-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 황갈색 고체로 제공하였다(20㎎, 69%). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 412 [M+H]+.
다음의 화합물을 실시예 230에서 설명한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 표 39B는 표 39A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 39A)
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
(표 39B)
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
실시예 231. (Z)-5-((2-( 벤질옥시 )-4-( 사이클로프로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성.
Figure pct00454
벤질 알코올 (14.2 ㎕, 0.138 m㏖)을 NMP(0.2㎖) 중에서 용해하였다. 수소화나트륨(60%, 5.5㎎, 0.138 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 및 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(10㎎, 0.027 m㏖)의 (1:1) 혼합물을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 회전 증발기에서 농축 후, 메탄올의 첨가로 침전물을 형성하여 여과하고 건조시켰다. (Z)-5-((2-(벤질옥시)-4-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 고체로 분리하였다(5.6㎎). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 392 [M+H]+.
다음의 화합물을 실시예 231과 유사한 질환을 사용하여 제조하였다. 표 40B는 표 40A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 40A)
Figure pct00455
(표 40B)
Figure pct00456
실시예 232. 3-((1r,4r)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 ) 사이클로헥실 )-1,1-다 이메틸유 레아 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00457
(Z)-5-((5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(10㎎) 및 DIEA(1.2 eq, 4.1㎕)를 건조 NMP(0.1㎖) 중에서 혼합하였다. 다이메틸카밤산 클로라이드(1.0 eq, 1.8㎕)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 NMP(1.5㎖) 및 몇 방울의 물과 희석하였다. 화합물을 분취 HPLC에 의해 정제하였고,genevac에서 증발 후 분리하였다. 3-((1r,4r)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)사이클로헥실)-1,1-다이메틸유레아 2,2,2-트라이플루오로아세테이트. LCMS (ES):>95% 순도, m/z 468 [M+H]+. Z:E 비: 86:13.
실시예 233. N-((1r,4r)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )사이클로헥실)아세트아미드의 합성
Figure pct00458
(Z)-5-((5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(1.0 eq, 10㎎, 0.0196 m㏖) 및 DIEA(1.2 eq, 4㎕, 0.0229 m㏖)을NMP(0.1㎖) 중에서 용해하였다. 아세트산 무수물 (1.0 eq, 2㎕, 0.0211 m㏖)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하였고, 결과된 침전물을 여과하고 건조시켜 N-((1r,4r)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)사이클로헥실)아세트아미드를 고체로 제공하였다(8㎎). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 439 [M+H]+.
실시예 234. N-((1r,4r)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((Z)-(2,5-다 이옥소이미다졸 리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 ) 사이클로헥실 ) 프로피온아미드2 ,2,2- 트라이플루오로아세테이트의 합성 .
Figure pct00459
(Z)-5-((5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(1.0 eq, 10㎎, 0.0195 m㏖)를 NMP(0.05㎖) 중에서 현탁하였다. 프로피온산(1.2 eq, 0.4M 용액 60㎕, 0.0234 m㏖), HOBt (1.5 eq, 4㎎, 0.030 m㏖), DIEA(2.5 eq, 8㎕, 0.048 m㏖) 및 EDCI(1.5 eq, 6㎎, 0.03 m㏖)의 NMP 용액을 첨가하였고, 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 및 NMP를 첨가하였고, 생성물을 분취 HPLC에 의 해 정제하였다. Genevac 증발은 N-((1r,4r)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((Z)-(2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)사이클로헥실)프로피온아미드2,2,2-트라이플루오로아세테이트(2.8㎎)를 제공하였다. LCMS (ES):>90% 순도, m/z 453 [M+H]+.
실시예 235. (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-((1r,4r)-4-(아이소 뷰틸아미노 )사이클로헥실 아미노 ) 피라졸로 [1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4- 다이온 2,2,2- 트라이플루오로아세테이트의 합성.
Figure pct00460
(Z)-5-((2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-4-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(1.0 eq, 10㎎, 0.025 m㏖)를 다이클로로에탄 중에서 현탁하였다. 아이소뷰티르알데하이드(4 eq, 9.2㎕, 0.101 m㏖), DIEA(1.0 eq, 0.025 m㏖) 및 NaBH(OAc)3(4 eq, 21㎎, 0.101 m㏖)를 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 NMP로 희석하였고 분취 HPCL 정제를 받게 하였다. Genevac 증발로 (Z)-5-((4-(사이클로프로필아미노)-2-((1r,4r)-4-(아이소뷰틸아미노)사이클로헥실아미노)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진-8-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 2,2,2-트라이플루오로아세테이를 고체로 제공하였다(4.6㎎). LCMS (ES):>90% 순도, m/z 454 [M+H]+.
다음 표의 화합물을 실시예 232 내지 235 및 실시예 30 및 31에서 설명한 방법을 사용하고, 적절한 출발 아민 및 카복실산, 아실 클로라이드, 설파모일 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 아이소시아네이트 및 클로로포르메이트를 사용하여 제조하였다. 표 41B는 표 41A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 41A)
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
(표 41B)
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
실시예 236. (Z)-5-((5-(3-클로로페녹시)-7-(사이클로프 로필 아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성.
Figure pct00470
바이알 내에서 Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(1.0 eq, 49㎎, 0.145 m㏖)를 NMP(0.2㎖), 3-클로로페놀(5.0 eq, 93㎎, 0.274 m㏖) 및 탄산칼륨(5.0 eq, 100㎎, 0.723 m㏖)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 결과된 끈끈한 물질을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 휘발물을 진공에서 제거하였다. LCMS 모니터링이 반응의 완료를 표시하는 시간인 1시간 동안 실온에서 결과된 NMP 용액을 다이옥산(5㎖) 중에서 HCl 4N 용액과 반응시켰다. 반응을 물 및 6N NaOH로 처리하였고, 실온에서 밤새 교반하였다. 교체를 여과하였고, 건조시켜 고체로서 미정제 5-(3-클로로페녹시)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 얻었다(31㎎). 물질을 바이알 내에서 에탄올(1㎖) 중의 하이단토인(30㎎), 피페리딘(30㎕)과 함께 90℃에서 7시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하였고, 물질을 여과하였고, 에탄올, 에탄올/물로 세척하였고, 건조시켰다. (Z)-5-((5-(3-클로로페녹시)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온 을 고체로 분리하였다(2단계에 거쳐서 43㎎, 38%). LCMS (ES):>95% 순도, m/z 411 [M+H]+.
다음의 화합물을 실시예 236에서 설명한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 표 42B는 표 42A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 42A)
Figure pct00471
(표 42B)
Figure pct00472
실시예 237. 4-(2-(2- 클로로 -3- 나이트로페녹시 )에틸) 모폴린의 합성
Figure pct00473
2-클로로-3-나이트로페놀(1g, 5.8 m㏖)을 DMF(6㎖) 중에 용해하였다. K2CO3(1.6g, 11.5 m㏖)을 첨가하였고, 용액은 황색에서 적색으로 변하였다. 4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드(1.07g, 5.8 m㏖)를 첨가하였고, 용액을 15시간 동안 교반시켰다. 반응을 H2O(30㎖)에 붓고 EtOAC(3×30㎖)로 추출하였다. 유기물을 1N NaOH(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과하였고, 진공에서 농축하여 4-(2-(2-클로로-3-나이트로페녹시)에틸)모폴린(1.4g, 87%)을 금색 오일로 제공하였다.
다음의 표에서 설명하는 화합물을 실시예 237에서 예시한 것과 유사한 화학반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다.
Figure pct00474
실시예 238. 2- 클로로 -3-(2-모폴리노 에톡시)아닐린의 합성
Figure pct00475
4-(2-(2-클로로-3-나이트로페녹시)에틸)모폴린(873㎎, 3.1 m㏖)을 톨루엔(12㎖) 중에 용해하였다. 암모늄 포르메이트(866㎎, 13.7 m㏖)를 H2O(12㎖) 중에서 용해하였고 첨가하였다. 철 가루(<10 마이크론, 766㎎, 13.7 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 120℃ 오일욕에 두었다. 1.25시간 후, 용액을 23℃로 냉각시켰고, 10% MeOH/다이클로로메탄(250㎖)로 용리하여 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-클로로-3-(2-모폴리노에톡시)아닐린(503㎎, 75%)을 금색 오일로 제공하였다.
다음의 표에서 설명하는 실시예 238에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다.
Figure pct00476
실시예 239. 2- 클로로 -4-(1H-피라졸-1- 일)아닐린의 합성
Figure pct00477
2-클로로-4-요오도아닐린(760㎎, 3 m㏖), N, N'-다이메틸에틸렌다이아민(96㎕, 0.9 m㏖), 1H-피라졸 (430㎎, 6.3 m㏖)을 DMF(3.8㎖) 중에 용해하였다. Cs2CO3(1.86g, 5.7 m㏖) 및 CuI(57㎎, 0.3 m㏖)를 첨가하였고, 반응을 140℃ 오일욕에 두었다. 3시간 후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔여물을 다이클로로메탄으로 희석하였고 플래시 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/다이클로로메탄)를 통해 정제하여 2-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린(540㎎, 93%)을 골든 브라운색 오일로 제공하하였고, 밤새 -20℃에서 결정화하였다.
다음의 표에서 설명한 화합물을 실시예 239에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다.
Figure pct00478
실시예 240. 1-(3- 클로로 -4-나이트로 페닐 )-4-메틸피페라진의 합성
Figure pct00479
2-클로로-4-플루오로나이트로벤젠 (1g, 5.7 m㏖)을 DMF(10㎖) 중에서 용해하였다. 1-메틸피페라진(760㎕, 6.8 m㏖) 다음으로 K2CO3(1.57g, 11.4 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 100℃ 오일욕 중에 두었다. 1시간 후, 용액을 23℃로 냉각시킨 다음, H2O(75㎖)에 첨가하였다. 침전물을 여과하였고, H2O(
Figure pct00480
25㎖)로 세척한 다음, 밤새 건조시켜(50℃, 25 mmHg) 1-3-클로로-4-나이트로페닐)-4-메틸피페라진(1.28g, 88%)을 옥수수 색 고체로 제공하였다.
다음의 표에서 설명한 화합물을 실시예 240에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다.
Figure pct00481
실시예 241. 2- 클로로 -4-(4-메틸피페라진-1- 일)아닐린의 합성
Figure pct00482
1-3-클로로-4-나이트로페닐)-4-메틸피페라진(414㎎, 1.62 m㏖)을 톨루엔(6.5㎖) 중에 용해하였다. 암모늄 포르메이트(461㎎, 7.3 m㏖)를 H2O(6.5㎖) 중에서 용해하였고 첨가하였다. 철가루(<10 마이크론, 408㎎, 7.3 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 120℃ 오일욕에 두었다. 1.25시간 후, 용액을 23℃로 냉각시켰고, 10% MeOH/다이클로로메탄(250㎖)으로 용리하여 셀라이트 패드를 거쳐서 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였고, 잔여물을 H2O(25㎖) 및 EtOAC(25㎖)로 나누었다. 수층을 EtOAC(6×25㎖)로 추가로 추출한 다음 다이클로로메탄(3×25㎖)으로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축하여 2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(157㎎, 43%)를 연한 갈색 고체로 얻었다.
다음의 표에서 설명한 화합물을 실시예 241에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다.
Figure pct00483
실시예 242. (Z)- tert - 뷰틸 5- 클로로 -3-((2,5 di옥소이미다졸리딘 -4- 일리덴 )메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일( 사이클로프로필 ) 카바메이트의 합성
Figure pct00484
Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(5.05g, 15 m㏖)를 무수 THF(100㎖) 중에서 용해하였다. 다이에틸 2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일포스포네이트(5.33g, 22.5 m㏖) 및 NaOt-bu(1.87g, 19.5 m㏖)를 다음으로 첨가하였다. 3일 동안 23℃에서 교반한 후, 추가적인 다이에틸 2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일포스포네이트(3.5g) 및 NaOt-bu(1.44g)를 첨가하였다. 추가적인 24시간 교반 후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔여물을 4시간 동안 i-PrOH(50㎖) 및 물(250㎖) 중에서 교반한 다음 여과하여 미정제 tert-뷰틸 5-클로로-3-((2,5다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(5.64g, 90%)를 Z:E 이성질체의 혼합물로(5.3:1) 얻었다. 미정제 고체를 i-PrOH(110㎖)로 희석하였고 환류로 가열하였다. 용액을 여과한 다음 냉각시켜 (Z)-tert-뷰틸 5-클로로-3-((2,5다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(3.58g, 57%)를 연한 오렌지색 고체로 2회 수확으로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.37 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (bs, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.26 (dddd, 1H, J = 6.8, 6.8, 3.2, 3.2 Hz), 1.43(s, 9H), 0.87-0.94 (m, 2H), 0.62-0.68-(m, 2H). LCMS (ES): >90% 순도, m/z 419 [M+1]+.
다이에틸 2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일포스포네이트를 문헌[Meanwell, et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 6897]의 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 243. (Z)-5-((5- 클로로 -7-( 사이클로프로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00485
(Z)-tert-뷰틸 5-클로로-3-((2,5di옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(3.20g, 7.66 m㏖)를 다이클로로메탄(30㎖) 중에서 현탁하였다. 트라이플루오로아세트산(30㎖)을 서서히 첨가하였고, 용액은 균질하게 되었다. 1시간 후, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔여물을 Et2O(100㎖) 중에서 분쇄하였고, 연한 황색 고체를 여과하여 (Z)-5-((5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(2.42g, 99%)을 얻었다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 319 [M+1]+.
실시예 244. (Z)-N-(3-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00486
(Z)-5-((5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(75㎎, 0.23 m㏖)을 1,4-다이옥산(1.6㎖) 중에서 현탁하였다. 다음으로 N-(3-아미노페닐)아세트아미드(52㎎, 0.35 m㏖), Cs2CO3(105㎎, 0.32 m㏖), (±)-BINAP(9㎎, 0.06 m㏖) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (7㎎, 0.04 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하였고, 마이크로웨이브 내 120℃에서 30분 동안 조사하였다. H2O(8㎖)을 첨가하였고, 침전물을 여과하였고, 건조시켰다. 미정제 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2.5-3.5% MeOH/다이클로로메탄)를 통해 정제하여 (Z)-N-(3-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)페닐)아세트아미드(12㎎, 12%)를 밝은 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 433 [M+1]+.
다음의 표에서 설명한 화합물을 실시예 242 내지 244에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 43B는 표 43A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 43A)
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
(표 43B)
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
실시예 245. (Z)-4-(7-( 사이클로프로필아미노 )-3-((2,5- 다이옥소이미다졸리딘 -4- 일리덴 ) 메틸 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )-N-(2-( 다이에틸아미노 )에틸)-3- 플루오로벤즈아미드 2,2,2,- 트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00497
(Z)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)-3-플루오로벤조산(25㎎, 0.06 m㏖)을 DMF(0.2㎖) 중에서 현탁하였다. EDCI(13㎎, 0.7 m㏖), HOBt(11㎎, 0.7 m㏖), 트라이에틸아민(10㎕, 0.7 m㏖), 및 N,N-다이에틸에틸렌다이아민(8㎕, 0.7 m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. 반응을 65℃로 가열하였다. 1시간 후, 용액을 DMSO(1㎖)로 희석하였고 역상 HPLC로 정제하여 (Z)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)-N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-3-플루오로벤즈아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(29㎎, 76%)를 수득하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 536 [M+1]+.
다음의 표에서 설명한 화합물을 실시예 245에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 44B는 표 44A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 44A)
Figure pct00498
Figure pct00499
(표 44B)
Figure pct00500
실시예 246. 4-(7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00501
5-클로로-N-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(208㎎, 1 m㏖)을 EtOH(1㎖) 중에서 현탁하였다. 4-아미노벤조나이트릴(236㎎, 2 m㏖) 다음으로 진한 HCl(125㎕, 1.5 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 95℃ 오일욕 중에 두었다. 22시간 후, 추가적인 진한 HCl을 첨가하였다(62㎕). 추가 24시간 후, 반응을 23℃로 냉각시켰고, 필터 케이크를 EtOH(2㎖)로 세척하여 4-(7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(205㎎, 63%)를 연한 갈색 고체로 얻었다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 291 [M+1]+.
실시예 247. 4-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )벤조나이트릴의 합성
Figure pct00502
4-(7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(205㎎, 0.62 m㏖)를 무수 DMF(1㎖) 중에서 용해하였고, 용액을 외부 얼음욕에 의해 0℃로 냉각시켰다. POCl3(115㎕, 1.25 m㏖)를 내부 온도를 <5℃로 유지하면서 적가하였다. 첨가 후, 빙욕을 제거하였다. 5시간 후, 용액을 H2O(20㎖)에 붓고 pH를 6N NaOH의 첨가에 의해 11로 조절하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였고, 침전물을 여과하였다. 미정제 생성물을 EtOH(7㎖)와 함께 분쇄하고, 여과하 후, 고진공(1 mmHg) 하에서 건조시켜 4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴(129㎎, 64%)를 오렌지색 고체로 제공하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 319 [M+1]+.
실시예 248. (Z)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )벤조나이트릴의 합성
Figure pct00503
4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴(75㎎, 0.24 m㏖)을 EtOH(2.4㎖) 중에서 현탁하였다. 하이단토인(36㎎, 0.35 m㏖) 및 피페리딘(36㎕, 0.35 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 80℃로 가열하였다. 15시간 후, 용액을 여과하는 한편 가온하고, 필터 케이크를 따뜻한 EtOH(3㎖)로 세척하여 (Z)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴(76㎎, 80%)을 밝은 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 401 [M+1]+.
다음의 표에서 설명한 화합물을 실시예 246 내지 248에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 45B는 표 45A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 45A)
Figure pct00504
(표 45B)
Figure pct00505
Figure pct00506
실시예 249. tert -뷰틸 5-(2-브로모-4-시아노 페닐아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 (사이클로프 로필 )카바메이트의 합성
Figure pct00507
Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(225㎎, 0.67 m㏖) 및 4-아미노-3-브로모벤조나이트릴(197㎎, 1 m㏖)을 무수 THF(4.5㎖) 중에서 용해하였다. 나트륨 tert-부톡사이드(96㎎, 1 m㏖)를 일 부분으로 첨가하였다. 1.5시간 후 반응을 H2O(25㎖)에 붓고 EtOAC(3×30㎖)로 추출하였다. 유기물을 염수(1×100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조 후, 여과시키고 나서 진공에서 농축하였다. 황갈색 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)을 통해 정제하여 tert-뷰틸 5-(2-브로모-4-시아노페닐아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(106㎎, 32%)를 연한 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 497 [M+1]+.
실시예 250. 3-브로모-4-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )벤조나이트릴의 합성
Figure pct00508
Tert-뷰틸 5-(2-브로모-4-시아노페닐아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(105㎎, 0.21 m㏖)를 다이클로로메탄(2㎖) 중에서 용해하였고, 트라이플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 농축건조시켰고 잔여물을 Et2O와 함께 분쇄하였다. 황색 고체를 수집하였고, 건조시켜 3-브로모-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(72㎎, 67%)를 제공하였다.
실시예 251. (Z)-3-브로모-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )벤조나이트릴의 합성
Figure pct00509
4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(72㎎, 0.14 m㏖)를 EtOH(2.4㎖) 중에서 현탁하였다. 하이단토인(17㎎, 0.17 m㏖) 및 피페리딘(33㎕, 0.34 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 80℃로 가열하였다. 15시간 후, 용액을 여과하는 한편 가온하였고, 필터 케이크를 따뜻한 EtOH(3㎖)로 세척하여 (Z)-3-브로모-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴(60㎎, 89%)을 밝은 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 479 [M+1]+.
다음의 표에서 설명한 화합물을 실시예 249 내지 251에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 46B는 표 46A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 46A)
Figure pct00510
Figure pct00511
(표 46B)
Figure pct00512
실시예 252. (Z)-4-(7-( 사이클로프로필아미노 )-3-((1- 메틸 -2,5- 다이옥소이미다졸리딘 -4- 일리덴 ) 메틸 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 ) 벤조나이트릴의 합성
Figure pct00513
3-메틸이미다졸리딘-2,4-다이온을 문헌[Eur. JOC 2002, 1763]에서 설명한 방법에 따라서 제조하였다.
4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴(51㎎, 0.16 m㏖)을 EtOH(1.6㎖) 중에서 현탁하였다. 3-메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(28㎎, 0.24 m㏖) 및 피페리딘(24㎕, 0.24 m㏖)을 첨가하였고, 반응을 80℃로 가열하였다. 15시간 후, 용액을 H2O(2㎖)로 희석하였고, 여과하였다. 필터 케이크를 50% H2O/50% EtOH(3㎖)로 세척한 다음 진공에서 건조시켜(~1mmHg) (Z)-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((1-메틸-2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴(45㎎, 68%)을 밝은 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ES): >90% 순도, m/z 415 [M+1]+.
다음의 표에서 설명한 화합물을 실시예 252에서 예시한 것과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 47B는 표 47A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 47A)
Figure pct00514
Figure pct00515
(표 47B)
Figure pct00516
실시예 253. (Z)-3-클로로-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일옥시 )벤조나이트릴의 합성
Figure pct00517
(Z)-tert-뷰틸 5-클로로-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(75㎎, 0.18 m㏖)를 무수 DMF(0.6㎖) 중에서 용해하였다. 3-클로로-4-하이드록시벤조나이트릴(41㎎, 0.27 m㏖) 및 K2CO3(75㎎, 0.54 m㏖)를 첨가하였다. 24시간 후, H2O(3.5㎖)를 반응에 첨가하였고, 밝은 황색 침전물을 여과하였고, 건조시켰다. 미정제 고체를 다이클로로메탄(1㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1㎖) 중에서 용해하였다. 1시간 후, 반응을 농축건조시켰고, 잔여물을 Et2O(3㎖)와 함께 분쇄하였고, 여과하였고 (Z)-3-클로로-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시)벤조나이트릴(2단계에 거쳐서 45㎎, 57%)을 밝은 황색 고체로 제공하였다.
실시예 254. (Z)-5-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)-3-(하이드록 시메틸 )이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00518
아세토나이트릴(15㎖) 및 피리딘(1.5㎖) 중의 (Z)-5-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(500㎎, 1.17 m㏖)에 포름알데하이드(37% aq)(5.0㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 5분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 결과된 고체를 여과하였다. 물로 세척하였고, 진공 하에서 건조시키고 450㎎(84%)의 (Z)-5-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-3-(하이드록시메틸)이미다졸리딘-2,4-다이온을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 458 [M+1]+.
실시예 255. (Z)-5-((4-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)-2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)메톡시)-5-옥소펜타논산의 합성
Figure pct00519
피리딘(4.5㎖) 중의 (Z)-5-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-3-(하이드록시메틸)이미다졸리딘-2,4-다이온(100㎎, 0.218 m㏖)에 글루타르 무수물(125㎎, 1.095 m㏖), 및 DMAP(3㎎, 0.022 m㏖)을 첨가하였다. 반응이 완료되기 전 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 글루타르 무수물(125㎎, 1.095 m㏖) 및 DMAP(3㎎, 0.022 m㏖)을 첨가하였고, 75℃에서 추가적인 16시간 동안 교반하였다. 0℃로 빙욕 내에서 냉각시키고, pH 페이퍼에 의해 pH가 3미만이 될 때까지 6M HCl을 첨가하였다. 고체를 여과하였고, 0.1M HCl로 세척하였다. 진공 하에서 건조시켜 40㎎(32%)의 (Z)-5-((4-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)메톡시)-5-옥소펜타논산을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 572 [M+1]+.
실시예 256. (Z)-(4-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)-2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)메틸 3-(4-메틸피페라진-1- 일 ) 프로파노에이트의 합성
Figure pct00520
DMF(3㎖) 중의 (Z)-5-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-3-(하이드록시메틸)이미다졸리딘-2,4-다이온(100㎎, 0.218 m㏖)에 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파논산(75㎎, 0.436 m㏖), 다이사이클로헥실카보다이이미드(90㎎, 0.436 m㏖), 및 DMAP(4.0㎎, 0.33 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하였고 1× 물, 3× 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였고 실리카겔에 흡착시켰다. 미정제 물질을 0-10% MeOH/CH2Cl2 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 용매를 제거하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하여 35㎎(26%)의 (Z)-(4-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)메틸 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로파노에이트를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 612 [M+1]+.
실시예 257. (Z)-(4-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)-2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)메틸 2-아미노아세테이트의 합성
Figure pct00521
DMF(3㎖) 중의 (Z)-5-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-3-(하이드록시메틸)이미다졸리딘-2,4-다이온(100㎎, 0.218 m㏖)에 Boc-Gly-OH(153㎎, 0.873 m㏖), 다이사이클로헥실카보다이이미드(180㎎, 0.873 m㏖), 및 DMAP(13㎎, 0.109 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하였고 1M HCl로 1×, 다음에 염수로 3× 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였고 실리카 겔 상에 흡착하였다. 미정제 물질을 5-15% EtOAc/CH2Cl2 구배로 용리하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 용매를 제거하였다. 잔여물에 4M HCl/다이옥산(4㎖)을 첨가하였고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 HCl/다이옥산을 제거하였다. 잔여물에 다이에틸 에터를 첨가하였고, 현탁액을 초음파처리하였다. 결과된 고체를 여과하였고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 진공 하에서 건조시켜 23㎎(21%)의 (Z)-(4-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)-2,5-다이옥소이미다졸리딘-1-일)메틸 2-아미노아세테이트 수소 클로라이드를 황색 고체로 제공하였다. (LCMS (ES): >95% 순도, m/z 515 [M+1]+.
다음의 분자를 상기 실시예의 합성과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 48B는 표 48A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 48A)
Figure pct00522
(표 48B)
Figure pct00523
Figure pct00524
실시예 258. 5-((5-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00525
파르(Parr) 압력 반응 용기 내 (Z)-5-((5-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(40㎎, 0.091 m㏖)에 아세트산(6.0㎖) 및 10% Pd/C(20㎎)을 첨가하였다. 반응 용기를 55 psi에서 3일 동안 Parr 진탕기 상에 두었다. 셀라이트를 통해 여과하였고, 질량 관련 LC/MS에 의해 정제하여 5-((5-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸)이미다졸리딘-2,4-다이온을 TFA 염으로 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 444 [M+1]+.
실시예 259. 2- 클로로 -4-(7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )페놀의 합성
Figure pct00526
EtOH(10㎖) 중의 5-클로로-N-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(500㎎, 2.396 m㏖)에 4-아미노-2-클로로페놀 (516㎎, 3.59 m㏖) 다음에 진한 HCl(0.218㎖, 2.64 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 환류 온도에서 교반하였다. 회전증발기 상에서 5㎖의 EtOH를 제거한 후 5㎖의 다이에틸 에터를 첨가하였다. 결과된 고체를 여과하였고, 다이에틸 에터로 세정하였다. 질소 하에서 건조시켜 582㎎(77%)의 2-클로로-4-(7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)페놀을 HCl 염으로서 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 316 [M+1]+.
실시예 260. 5-(3- 클로로 -4-하이드록 시페닐아미노 )-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00527
0℃로 냉각시킨 DMF(4.5㎖) 중의 2-클로로-4-(7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)페놀 (582㎎, 1.84 m㏖)에 옥시염화인(0.514㎖, 5.52 m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하는 한편 45℃로 3시간에 걸쳐 가온하였다. 이것을 0℃로 냉각시켰고 2M NaOH의 빙냉 용액에 서서히 적가하는 한편 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 결과된 고체를 여과하였고, 물로 세척하여 412㎎(65%)의 5-(3-클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 제공하였다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 344 [M+1]+.
실시예 261. 5-(3- 클로로 -4-(3-( 다이메틸아미노 ) 프로폭시 ) 페닐아미노 )-7-( 사이클로프로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00528
DMF(3㎖) 중의 5-(3-클로로-4-하이드록시페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(100㎎, 0.291 m㏖)에 K2CO3(100㎎, 0.727 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하였고 2M HCl로 추출하였다. 수층을 2M NaOH로 14의 pH로 염기화하였고 EtOAc로 2× 추출하였다. 유기층을 염수로 3× 세척하였고, MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 10%-30% MeOH/EtOAc 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하여 45㎎(36%)의 5-(3-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 제공하였다. LCMS (ES): m/z 429 [M+1]+.
실시예 262. (Z)-5-((5-(3- 클로로 -4-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00529
EtOH(3㎖) 중의 5-(3-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(79㎎, 0.184 m㏖)에 피페리딘(22㎕, 0.221 m㏖) 다음에 하이단토인(21㎎, 0.202 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하였고, 잔여물을 3㎖의 물로 희석하였다. 현탁액을 초음파 처리하였고, 결과된 고체를 여과하였고, 물로 세척한 다음 EtOH/물의 1:1 혼합물로 세척하였다. 물질을 진공 하에 건조시켜 62㎎의 (Z)-5-((5-(3-클로로-4-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 제공하였다. LCMS (ES): m/z 511 [M+1]+ .
표 49a에서 열거한 화합물을 상기 설명한 방법에 따라서 제조하였다. 표 49B는 표 49A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 49A)
Figure pct00530
(표 49B)
Figure pct00531
실시예 263. 7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(메틸 티오 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00532
다이메틸포름아미드 중의 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(4.0g, 16.87 m㏖)에 나트륨 티오메톡사이드(3.54g, 50.5 m㏖)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 물을 첨가하였고, 15분 동안 교반하였고, 백색 침전물을 여과하였고, 건조시켜 7-(사이클로프로필아미노)-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(3.60g, 86% 수율)을 수득하였다. LCMS (M+1=249)
실시예 264. (Z)-5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(메틸 티오 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00533
상기 생성물 7-(사이클로프로필아미노)-5-(메틸티오) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드를 20.0㎖ 에탄올 중에 용해하였고, 하이단토인(2.82g, 28.17 m㏖) 및 피페리딘(2.70㎖)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 황색 침전물을 여과하였고, 에탄올로 세척하였고, 건조시켜 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(메틸티오) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2, 4-다이온 4.18g을 수득하였다(90% 수율). LCMS (M+1=331)
실시예 265. (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-메틸설포닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00534
40.0㎖ 다이클로로메탄 중의 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(메틸티오) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2, 4-다이온(단계 B) (4.2g, 12.68 m㏖)에 메타-클로로페록시벤조산(8.75g, 50.7 m㏖s)을 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다른 10.0㎖의 다이클로로메탄을 첨가하였고, 10분 동안 초음파처리한 다음 황색 침전물을 여과하여 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(메틸설포닐) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온(3.7g, 73% 수율)을 수득하였다. LCMS (M+1=363)
실시예 266. (S,Z)-5-((5-(1-(3-클로로페닐)에틸아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00535
200 ㎕ NMP 중의 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(메틸설포닐) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온(단계 c)(10㎎, 0.0275 m㏖)에 (S)-1-(3-클로로페닐)에탄아민(23.2㎕, 0.165 m㏖)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하였고, MeOH로 희석하여 분취 HPCL로 정제하여 (S,Z)-5-((5-(1-(3-클로로페닐)에틸아미노)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=438)
이하에 나타내는 벤질 아민 유사체를 상기 예시한 방법 또는 실시예 27, 28, 및 29에서 이전에 설명한 방법을 사용하여 제조하였다. 표 50B는 표 50A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 50A)
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
(표 50B)
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
실시예 267. 5,7- 다이클로로 -6- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성
Figure pct00549
질소 가스 분위기 하에, 나트륨(3.5g, 151 m㏖)을 첨가하여 적은 부분으로 에탄올(125㎖)에 첨가하였고, 모든 나트륨이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 에탄올(20㎖) 및 다이에틸 메틸말로네이트(26㎖, 153 m㏖) 중의 3-아미노피라졸(12.5g, 150 m㏖) 용액을 상기 용액에 연속적으로 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 10시간 환류하였고, 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에 여과하였다. 고체에 찬 5N HCl을 첨가하였고, 결과된 고체를 진공하에 여과에 의해 수집하였다. 중간체인 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-다이올을 회색 고체로서 72% 수율(17.9g)로 회수하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 사용하였다. LCMS (M+1=166)
질소 가스 분위기 하에, 옥시염화인(160㎖, 1.72 mol) 및 다이메틸아닐린(16㎖, 132 m㏖)을 상기 제조한 중간체에 연속적으로 첨가하였다(16g, 97 m㏖). 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열한 다음 과량의 POCl3을 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 3N NaOH 용액으로 염기성으로 만들었고(pH = 9-10) 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×). 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였고, 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피(100% DCM)에 의해 정제하여 15.8 그램의 고체 황색 생성물, 5,7-다이클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(81% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1=203)
실시예 268. 5- 클로로 -7-(사이클로프 로필아미노 )-6-메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00550
반응 플라스크에, 5,7-다이클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(5g, 25 m㏖)을 사이클로프로필 아민(1.8㎖, 25 m㏖), 트라이에틸아민(3.5㎖, 25 m㏖), 및 아세토나이트릴(87㎖)과 함께 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 85℃에서 추가 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였고, 여과하였고 염수로 세척하였다. 중간체, 5-클로로-N-사이클로프로필-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 추가로 정제하여 4.8 그램의 백색 고체(86% 수율)를 제공하였다. LCMS (M+1= 223)
DMF(59㎖) 중에서 상기 분리한 중간체(3.6g, 16 m㏖)에 실온에서 옥시염화인(9㎖, 96 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 10시간 동안 교반한 다음 6N NaOH 용액에 추가로 반응정지시켰다. 혼합물을 6N HCl로 pH = 7-9로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였고, 물로 세척하였다. 생성물인 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 백색 고체를 73%로 수득하였다(2.9g). LCMS (M+1= 251)
실시예 269. tert -뷰틸 5- 클로로 -3-포밀-6-메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7- 일 (사이클로프 로필 )카바메이트의 합성
Figure pct00551
메틸렌 클로라이드(22㎖) 중의 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(2.9g, 11.7 m㏖)에 트라이에틸아민(2㎖, 14 m㏖), 다이메틸아미노피리딘(100㎎, 0.8 m㏖), 및 다이-t-뷰틸다이카보네이트(3.1g, 14 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮겼고, H2O로 1× 세척하였고, 염수로 2× 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고, 증발 건조시켜 유성의 잔여물을 제공하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 밝은 오렌지색 고체(3.6g, 88% 수율), tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트를 수득하였따. LCMS (M+1= 351)
실시예 270. 3- 클로로 -4-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀-6-메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )벤조나이트릴의 합성
Figure pct00552
4-아미노-3-클로로벤조나이트릴(52㎎, 0.34 m㏖), Cs2CPO3(130㎎, 0.4 m㏖)에 1,4-다이옥산(1.1㎖) 중에 용해시킨 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(100㎎, 0.29 m㏖)를 첨가하였다. 라세미 BINAP(11㎎, 0.017 m㏖) 및 팔라듐(II) 아세테이트(8㎎, 0.011 m㏖)를 다음에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하였고 마이크로웨이브 내 110℃에서 60분동안 조사하였다. Et2O(3㎖)를 첨가하였고, 용액을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 잔여물을 다이클로로메탄(1.5㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1.5㎖) 중에서 용해하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 공기 흐름 하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(3% 아세톤/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물, 3-클로로-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴을 수득하였다(34㎎, 33% 수율). LCMS (M+1=367)
실시예 271. 3-클로로-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-6-메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일아미노 )벤조나이트릴의 합성
Figure pct00553
하이단토인(2.7㎎, 0.027 m㏖) 및 3-클로로-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴(10㎎, 0.027 m㏖)을 피페리딘(3㎕, 0.03 m㏖)과 함께 에탄올(0.4㎖) 중에서 용해하였다. 반응을 80℃에서 가열하였다. 10시간 후, 반응을 실온으로 냉각시켰고, 물로 희석하였고, 침전물을 수집하였고, 물, 1:1 에탄올:물, 다음으로 에탄올로 세척하였다. 밝은 황색 고체를 진공에서 건조시켜 3-클로로-4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)벤조나이트릴(7㎎, 58% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1=449)
다음의 분자를 상기 예의 합성과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 51B는 표 51A에 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타내었다.
(표 51A)
Figure pct00554
Figure pct00555
(표 51B)
Figure pct00556
실시예 272. 5- 클로로 -7-( 사이클로프로필아미노 )-2- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00557
반응 플라스크에, 5,7-다이클로로-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(2g, 10 m㏖)을 사이클로프로필 아민(0.7㎖, 10 m㏖), 트라이에틸아민(1.4㎖, 10 m㏖), 및 아세토나이트릴(30㎖)과 함께 첨가하였다. 반응을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰고, 물로 희석하였고, 여과하였고 물로 세척하였다. 중간체, 5-클로로-N-사이클로프로필-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 진공 하에서 건조시켜 1.85 그램의 백색 고체를 제공하였다(83% 수율). LCMS (M+1= 223)
DMF(31㎖) 중에서 상기 분리한 중간체(1.9g, 8.3 m㏖)에 옥시염화인(4.6㎖, 49.7 m㏖)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반한 다음 6N NaOH 용액에 첨가함으로써 반응정지시켰다. 혼합물의 pH를 6N HCl로 pH = 7-9로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였고, 물로 세척하였다. 생성물인 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 백색 고체로 80% 수율(1.7g)로 얻었다. LCMS (M+1= 251)
실시예 273. tert - 뷰틸 5- 클로로 -3- 포밀 -2- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일( 사이클로프로필)카바메이트의 합성
Figure pct00558
메틸렌 클로라이드(13㎖) 중의 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(1.7g, 6.7 m㏖)에 트라이에틸아민(1.1㎖, 8 m㏖), 다이메틸아미노피리딘(100㎎, 0.8 m㏖) 및 다이-t-뷰틸다이카보네이트(1.8g, 8 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 갈대기에 옮기고, H2O로 1×, 염수로 2× 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고, 증발 건조시켜 방치 시 고체화된 유성 잔여물을 제공하였다. 생성물인 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트를 회색 고체로 82% 수율(1.9g)로 회수하였다. LCMS (M+1= 351)
실시예 274. 5-(4-(1H-피라졸-1- 일 )페닐 아미노 )-7-(사이클로프 로필아미노 )-2-메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00559
4-(1H-피라졸-1-일)아닐린(54㎎, 0.34 m㏖)에 대해, Cs2CO3(130㎎, 0.4 m㏖)를 1,4-다이옥산(1.1㎖) 중에 용해시킨 tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(100㎎, 0.29 m㏖)에 첨가하였다. 다음으로 라세미 BINAP(11㎎, 0.017 m㏖) 및 팔라듐(II) 아세테이트(8㎎, 0.011 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하였고, 마이크로웨이브 내 110℃에서 60분 동안 조사하였다. Et2O(3㎖)를 첨가하였고, 용액을 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 잔여물을 다이클로로메탄(1.5㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1.5㎖)에서 용해하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 공기 흐름하에 1시간 동안 농축하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피(15% 아세토ne/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물인 5-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(24㎎, 23% 수율)을 수득하였다. LCMS (M+1=374)
실시예 275. 5-((5-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 )-2-메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00560
하이단토인(3㎎, 0.03 m㏖) 및 5-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(12㎎, 0.03 m㏖)을 피페리딘(3㎕, 0.03 m㏖)과 함께 에탄올(0.4㎖) 중에서 용해하였다. 반응을 마이크로웨이브 내 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 다음으로 반응을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였고, 침전물을 수집하였고, 물, 1:1 에탄올:물, 다음으로 에탄올로 세척하였다. 황색 고체를 진공에서 건조시켜 5-((5-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-7-(사이클로프로필아미노)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(9.5㎎, 65% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1=456)
(표 52)
Figure pct00561
실시예 276. 7- 클로로 -5-( 메틸티오 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6- 카보나이트릴의 합성
Figure pct00562
질소 가스 분위기 하에, 2-시아노-3,3-비스메틸티오-2-프로페논 메틸 에스터(6g, 29.5 m㏖)를 3-아미노피라졸(2.6g, 31 m㏖)과 함께 에탄올(40㎖)에 첨가하였고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류하였다. 반응을 다음에 실온으로 냉각시켰고, 침전물을 여과에 의해 진공 하에 수집하였다. 고체를 에탄올로 세척하였고, 진공 하에 건조시켜 7-하이드록시-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴을 67% 수율(4.1g)로 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (M+1=207)
질소 가스 분위기 하에, 옥시염화인(9.4㎖, 101.3 m㏖) 및 다이메틸아닐린(2.6㎖, 20.3 m㏖)을 중간체인 7-하이드록시-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴에 연속적으로 첨가하였고, 상기와 같이 제조하였다(4.1g, 19.7 m㏖). 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열한 다음 과량의 POCl3을 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 3N NaOH 용액(pH = 9-10)으로 염기성으로 만들었고, 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 생성물인 7-클로로-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴(80% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1=225)
실시예 277. 7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀-5-(메틸 티오 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6- 카보나이트릴의 합성
Figure pct00563
반응 플라스크에, 7-클로로-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴(3.1g, 13.7 m㏖)을 사이클로프로필 아민(0.96㎖, 13.7 m㏖), 트라이에틸아민(1.9㎖, 13.7 m㏖), 및 아세토나이트릴(30㎖)과 함께 첨가하였다. 반응을 85℃에서 10시간 동안 교반한 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였고, 여과하였고, 물로 세척하였다. 중간체인 7-(사이클로프로필아미노)-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴을 에틸 아세테이트 헥산으로부터 재결정화에 의해 추가로 정제하여 3그램을 89% 수율로 제공하였다. LCMS (M+1= 246)
DMF(45㎖) 중에서 상기 분리한 중간체(3g, 12.2 m㏖)에 옥시염화인(13.7㎖, 146 m㏖)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 10 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 6N NaOH 용액에 첨가에 의해 반응정지시켰다. 혼합물의 pH를 6N HCl로 pH = 7-9로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였고, 물로 세척하였다. 생성물인 7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴을 고체로서 38% 수율(1.28g)로 얻었다. LCMS (M+1= 274)
실시예 278. 7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-5-(메틸설피닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴 및 7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-5-(메틸설포닐) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6- 카보나이트릴의 합성
Figure pct00564
하이단토인(366㎎, 3.7 m㏖) 및 7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴(1g, 3.7 m㏖)을 피페리딘(3.7㎖, 3.7 m㏖)과 함께 에탄올(18.5㎖) 중에서 용해하였다. 반응을 80℃에서 가열하였다. 10시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였고, 침전물을 수집하였고, 물, 1:1 에탄올:물, 다음으로 에탄올로 세척하였다. 황색 고체를 진공에서 건조시켜 중간체인 7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-5-(메틸티오)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴(1.1g, 83% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1=356)
중간체(1.1g, 3.04 m㏖)를 다이클로로메탄(12㎖) 중에서 m-클로로퍼벤조산(1.9g, 7.6 m㏖)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고, 다이클로로메탄으로 세척한 다음 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 생성물인 7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-5-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴 및 7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-5-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴을 정량적 수율로 황색 고체로 회수하였다. LCMS (M+1 = 372) 및 LCMS (M+1 = 388)
실시예 279. 5-(1-(3-클로로페닐)에틸아미노)-7-(사이클로프 로필아미노 )-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6- 카보나이트릴의 합성
Figure pct00565
7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-5-(메틸설포닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴 및 7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-5-(메틸설피닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴(20㎎)의 혼합물을 i-프로판올(0.5㎖) 중에서 (R)-1-(3-클로로페닐)에탄아민(33㎎)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 1시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 물로 희석하였고, 여과하였고, 물 다음에 20% 에탄올/물 혼합물로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 2㎎의 생성물인 5-(1-(3-클로로페닐)에틸아미노)-7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보나이트릴을 제공하였다. LCMS (M+1=463)
다음의 분자를 상기 실시예의 합성과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 53b는 표 53a에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 53A)
Figure pct00566
Figure pct00567
(표 53B)
Figure pct00568
실시예 280. 2-(4-(7-( 사이클로프로필아미노 )-3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5-일)피페라진-1-일) 니코티노나이트릴의 합성
Figure pct00569
반응 플라스크에, 2-(피페라진-1-일)니코티노나이트릴(22㎎, 0.11 m㏖)을 DMF(0.5㎖) 중에서 탄산칼륨(32㎎, 0.23 m㏖)과 함께 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(27㎎, 0.11 m㏖)와 혼합하였다. 반응을 95℃에서 12시간 동안 가열한 다음 물과 에틸 아세테이트로 나누었다. 유기층을 물로 세척한 다음 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 여과하였고, 증발 건조시켰다. 생성물인 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)니코티노나이트릴을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화 후 35% 수율(16㎎)로 회수하였다. LCMS (M+1=389)
실시예 281. 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )피페라진-1- 일 )니코티노나이트릴의 합성
Figure pct00570
하이단토인(4㎎, 0.04 m㏖) 및 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)니코티노나이트릴(16㎎, 0.04 m㏖)을 피페리딘(4㎕, 0.04 m㏖)과 함께 에탄올(0.5㎖) 중에서 용해하였다. 반응을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 다음에 반응을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였고, 침전물을 수집하였고, 물, 1:1 에탄올:물, 다음으로 에탄올로 세척하였다. 황색 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화에 의해 추가로 정제하였고, 진공에서 건조시켜 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)니코티노나이트릴(2㎎, 21% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1=471)
다음의 분자를 상기 실시예의 합성과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 54B는 표 54A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 54A)
Figure pct00571
(표 54B)
Figure pct00572
실시예 282. 2-(4-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀-6-메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )피페라진-1- 일 )니코티노나이트릴의 합성
Figure pct00573
Tert-뷰틸 5-클로로-3-포밀-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(사이클로프로필)카바메이트(60㎎, 0.17 m㏖)를 i-프로판올(1㎖) 중에서 2-(피페라진-1-일)니코티노나이트릴(64㎎, 0.34 m㏖)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 (1:1) TFA/DCM(4㎖) 중에서 용해하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 증발건조시켰고, 3N NaOH로 반응정지시키고, 여과하였고, 물로 세척하였고, 진공 하에서 건조시켰다. 생성물인 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)니코티노나이트릴을 용리액으로서 5% 아세톤/다이클로로메탄을 사용하여 분취 TLC에 의해 추가로 정제하였다(40㎎, 58% 수율). LCMS (M+1=403)
실시예 283. 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-6-메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )피페라진-1- 일 )니코티노나이트릴의 합성
Figure pct00574
하이단토인(7.5㎎, 0.08 m㏖) 및 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)니코티노나이트릴(15㎎, 0.04 m㏖)을 피페리딘(8㎕, 0.08 m㏖)과 함께 에탄올(0.5㎖) 중에서 용해하였다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 내에서 가열하였다. 반응을 다음으로 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였고, 침전물을 수집하였고 물, 1:1 에탄올:물, 다음으로 에탄올로 세척하였다. 황색 고체를 진공에서 건조시켜 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)니코티노나이트릴(3㎎, 17% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1=485)
실시예 284. 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,4-다이옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)-6-메틸 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )피페라진-1- 일 )니코티노나이트릴의 합성
Figure pct00575
반응 플라스크에서, 티아졸리딘-2,4-다이온(9㎎, 0.08 m㏖) 및 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)니코티노나이트릴(15㎎, 0.04 m㏖)을 피페리딘(8㎕, 0.08 m㏖)과 함께 에탄올(0.5㎖) 중에서 용해하였다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 내에서 가열하였다. 다음으로 반응을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였고, 침전물을 수집하였고 물, 1:1 에탄올:물, 다음으로 에탄올로 세척하였다. 황색 고체를 진공에서 건조시켜 2-(4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,4-다이옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-일)니코티노나이트릴(10㎎, 54% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1=502)
다음의 분자를 상기 실시예의 합성과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 55B는 표 55A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 55A)
Figure pct00576
(표 55B)
Figure pct00577
실시예 285. tert - 뷰틸 5- 클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일(2- 모폴리노프로필 ) 카바메이트의 합성
Figure pct00578
반응 플라스크에, 5,7-다이클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(3.2g, 17 m㏖)을 2-모폴리노프로판-1-아민(2.4g, 17 m㏖), 트라이에틸아민(2.3㎖, 17 m㏖), 및 아세토나이트릴(56㎖)과 함께 첨가하였다. 반응을 85℃에서 12시간 동안 교반시킨다음 실온으로 냉각시켰고, 물로 희석하였고, 여과하였고 물로 세척하였다. 중간체인 5-클로로-N-(2-모폴리노프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 진공 하에서 건조시켜 3.8 그램의 회색 고체를 제공하였다(77% 수율). LCMS (M+1= 296)
메틸렌 클로라이드(50㎖) 중의 5-클로로-N-(2-모폴리노프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(3.8g, 13 m㏖)에 트라이에틸아민(2.1㎖, 15 m㏖), 다이메틸아미노피리딘(200㎎, 1.6 m㏖), 및 다이-t-뷰틸다이카보네이트(3.3g, 15 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮겼고, H2O로 1×, 염수로 2× 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 여과하였고, 증발 건조시켜 방치 시 고형화된 유성의 잔여물을 제공하였다. 생성물인 tert-뷰틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(2-모폴리노프로필)카바메이트를 회색 고체로 39% 수율로 회수하였다(5.1 m㏖). LCMS (M+1= 396)
실시예 286. N5 -(5- 클로로 -2-플루오로 페닐 )- N7 -(2-모폴리노 프로필 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5,7-다이아민의 합성
Figure pct00579
tert-뷰틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(2-모폴리노프로필)카바메이트(396㎎, 1 m㏖), 5-클로로-2-플루오로아닐린(145㎕, 1.2 m㏖), 및 LiHMDS(THF 중에서 2.2㎖, 2.2 m㏖)에 X-Phos(11㎎, 0.024 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(18㎎, 0.02 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하였고, 마이크로웨이브 내에서 65℃에서 60분 동안 조사하였다. 반응을 1N HCl(2㎖)로 반응정지시킨 다음 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 수집하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 여과하였고, 증발 건조시켰다. 미정제 잔여물을 다이클로로메탄(2㎖) 및 트라이플루오로아세트산(2㎖) 중에서 용해하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 질소 흐름 하에 농축하였다. 미정제 물질을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화한 다음 실리카겔 크로마토그래피(75% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물인 N5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N7-(2-모폴리노프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-다이아민(84㎎, 21% 수율)을 수득하였다. LCMS (M+1=405)
실시예 287. 5-(5- 클로로 -2-플루오로 페닐아미노 )-7-(2-모폴리노 프로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드 의 합성
Figure pct00580
반응 플라스크에서, N5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N7-(2-모폴리노프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-다이아민(84㎎, 0.21m㏖)을 DMF(0.9㎖) 중에 용해시킨 다음 옥시염화인(58㎕, 0.62 m㏖)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨 다음 6N NaOH 용액에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 6N HCl로 pH = 7-9로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 회수하였고, 물로 세척하였다. 생성물인 5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-모폴리노프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드를 분취 TLC(5% 아세톤/다이클로로메탄)에 의해 정제하여 37㎎의 원하는 생성물을 수득하였다(41% 수율). LCMS (M+1=433)
실시예 288. 5-((5-(5- 클로로 -2- 플루오로페닐아미노 )-7-(2- 모폴리노프로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌) 이미다졸리딘 -2,4- 다이온의 합성
Figure pct00581
하이단토인(7㎎, 0.07 m㏖) 및 5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-모폴리노프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드(15㎎, 0.035 m㏖)을 피페리딘(7㎕, 0.07 m㏖)과 함께 에탄올(0.5㎖) 중에서 용해하였다. 반응을 마이크로웨이브 내에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 다음으로 실온으로 냉각시켰고, 물로 희석하였고, 침전물을 수집하였고, 물, 1:1 에탄올:물, 다음으로 에탄올로 세척하였다. 황색 고체를 진공에서 건조시켜 5-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-(2-모폴리노프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온(5㎎, 28% 수율)를 제공하였다. LCMS (M+1=515)
다음의 분자를 상기 실시예의 합성과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 56B는 표 56A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 56A)
Figure pct00582
(표 56B)
Figure pct00583
실시예 289. tert -뷰틸 4-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-포밀 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00584
다이메틸포름아미드 중에서 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(500㎎, 2.11 m㏖)에 1-Boc-피페라진(1.17g, 6.33 m㏖), 탄산칼륨(583mg, 4.21m㏖) 및 다이 아이소프로필 에틸아민(0.41㎖, 2.5 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 물을 첨가하고 백색 침전물을 여과하여 tert-뷰틸 4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일) 피페라진-1-카복실레이트(655㎎, 80% 수율)를 수득하였다. LCMS (M+1=387)
실시예 290. (Z)-5-((7-(사이클로프 로필아미노 )-5-(피페라진-1- 일 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00585
상기 생성물 tert-뷰틸 4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일) 피페라진-1-카복실레이트(250㎎, 0.645 m㏖)를 2.0㎖ 에탄올 중에 용해하였고, 하이단토인(129㎎, 1.288 m㏖) 및 피페리딘(127㎕)을 첨가하였다. 반응을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 황색 침전물을 여과하였고, 에탄올로 세척하였고, 건조시켜 (Z)-tert-뷰틸 4-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(264㎎, 87% 수율). 상기 생성물을 DCM: TFA의 1:1 혼합물 중에서 추가로 용해하였고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 건조시켜 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(피페라진-1-일) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2, 4-다이온의 황색 고체를 수득하였다. LCMS (M+1=369)
실시예 291. (Z)-5-((5-(4-(2-사이클로프로필아세틸)피페라진-1- 일 )-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 일 )메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온의 합성
Figure pct00586
50.0 ㎕ NMP 중의 (Z)-5-((7-(사이클로프로필아미노)-5-(피페라진-1-일) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-일) 메틸렌) 이미다졸리딘-2,4-다이온(단계 B)(10㎎, 0.027 m㏖)에 HOBT (4.4㎎,0.032 m㏖), 사이클로프로필 아세트산(0.02M NMP 용액 중에서 60 ㎕), DIPEA(9.5㎕, 0.067 m㏖) 및 EDC(7.8㎎, 0.040 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하였고, HPLC에 의해 제조하여 (Z)-5-((5-(4-(2-사이클로프로필아세틸)피페라진-1-일)-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)메틸렌)이미다졸리딘-2,4-다이온을 수득하였다. LCMS (M+1=451)
다음의 표 57a에서 열거한 화합물을 상기 설명한 방법에 따라서 제조하였다. 표 57B는 표 57A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 57A)
Figure pct00587
(표 57B)
Figure pct00588
실시예 292. tert - 뷰틸 5- 아지도 -3- 포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7-일( 사이클로프로필 ) 카바메이트의 합성
Figure pct00589
다이메틸포름아미드 중의 5-클로로-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(4.0g, 16.87 m㏖)에 아지드 나트륨(1.56g, 23.9 m㏖)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 물을 첨가하였고, 백색 침전물을 여과하였고, 건조시켜 5-아지도-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(2.95g, 75% 수율)를 수득하였다. LCMS (M+1=244)
실시예 293. 5-아미노-7-(사이클로프 로필아미노 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00590
상기 생성물 5-아지도-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(1.09g, 4.46 m㏖)를 에탄올 중에서 탄소 상 10% wt 팔라듐을 사용하여 수소화 처리 하였다. 반응을 수소 하에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물로 초음파처리하였다. 밝은 황색 고체를 여과하였고, 건조시켜 생성물로 5-아미노-7-(사이클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드를 750㎎ 수득하였다(85% 수율). LCMS (M+1=218)
실시예 294. (Z)-N-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure pct00591
1.0㎖ 테트라하이드로푸란 중의 5-아미노-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(단계 B) (30㎎, 0.138 m㏖)에 질소 하에서 교반하면서, 2-플루오로 벤조일 클로라이드(33㎕, 0.275m㏖) 및 DIPEA(28.8㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에 반응을 에틸 아세테이트와 물로 나누었고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 고진공에서 농축하여 N-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-플루오로벤즈아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 1.0㎖ 에탄올 중에서 추가로 용해하였고, 하이단토인(41.2㎎, 0.411 m㏖) 및 피페리딘(40.0㎕)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 황색 침전물을 여과하였고, 에탄올로 세척하여 10㎎(40% 수율, 2단계)(Z)-N-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2, 5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴) 메틸) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일)-2-플루오로벤즈아미드를 수득하였다. LCMS (M+1=422)
실시예 295. (Z)-4-시아노-N-(7-(사이클로프 로필아미노 )-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5- 일 )벤즈아미드의 합성
Figure pct00592
1.0㎖ 아세토나이트릴 중의 5-아미노-7-(사이클로프로필아미노) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카브알데하이드(단계 B) (30㎎, 0.138 m㏖)에 HATU (104㎎, 0.273 m㏖), 3-시아노 벤조산(30㎎, 0.203 m㏖) 및 DIPEA(48.0㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 밝은 황색 침전물을 여과하였고, 아세토나이트릴로 세척하여 4-시아노-N-(7-(사이클로프로필아미노)-3-포밀피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일) 벤즈아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 1.0㎖ 에탄올 중에서 추가로 용해하였고, 하이단토인(10㎎, 0.01 m㏖) 및 피페리딘(9.5㎕)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하였고, 에탄올로 세척하여 7㎎(40% 수율, 2 단계) (Z)-4-시아노-N-(7-(사이클로프로필아미노)-3-((2,5-다이옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤즈아미드를 수득하였다. LCMS (M+1=429)
다음의 화합물을 대응하는 산, 클로로포르메이트 또는 아이소시아네이트와 함께 상기 실시예의 합성과 유사한 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 모든 화합물을 LCMS로 특징 규명하였다. 표 58B는 표 58A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 58A)
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
(표 58B)
Figure pct00600
Figure pct00601
다음의 화합물을 본 명세서에서 설명하는 화학 반응을 사용하여 제조하였다. 표 59B는 표 59A에서 열거한 화합물의 생물학적 활성을 나타낸다.
(표 59A)
Figure pct00602
Figure pct00604
(표 59B)
Figure pct00605
Figure pct00606
표 60의 다음의 화합물을 본 명세서에서 설명하는 화학 반응을 사용하여 제조하였다.
(표 60)
Figure pct00607
Figure pct00608
이하에 나타내는 스즈키 커플링 반응 조건을 사용하여 화합물 1의 보론산 2와 반응에 의해 화합물 3을 제조하였다(반응식 2).
Figure pct00609
반응식 2
다음의 화합물은 미리 정해질 수 있다. 표 61은 반응식 2에서 설명하는 화학 반응을 사용하여 제조될 수 있다.
(표 61)
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
화합물 5(이하의 반응식 3에서 나타냄)를 미국특허 2004/0019058에서 설명한 화학 반응을 사용하여 화합물 4로부터 제조하엿다. 화합물 5를 상기 설명한 중간체 및 화학 반응을 사용하여 분자 6으로 변환할 수 있다. N,N-다이메틸바르비투르산과 같은 시약 및 팔라듐 촉매를 사용하는 6의 탈보호는 7을 야기할 수 있다.
Figure pct00614
반응식 3
화합물 7(이하의 반응식 4에서 나타냄)을 당업자에게 알려진 화학 반응을 사용하여 분자 8, 9, 10, 11 및 12로 변환할 수 있다.
Figure pct00615
반응식 4
표 62의 다음의 화합물을 본 명세서에서 설명하는 화학 반응을 사용하여 제조할 수 있다:
(표 62)
Figure pct00616
스즈키 커플링 반응 조건을 사용하여 화합물 1의 보론산 2와 반응에 의해 화합물 3을 제조하였다(이하의 반응식 5에서 나타냄).
Figure pct00617
반응식 5
표 63에서 다음의 화합물을 반응식 5에서 설명하는 화학 반응을 사용하여 제조할 수 있다.
(표 63)
Figure pct00618
환원성 아미노화 조건을 사용하여 화합물 1의 반응에 의해 화합물 2를 제조하였다(이하의 반응식 6에서 나타냄).
Figure pct00619
반응식 6
표 64에서 다음의 화합물을 반응식 6에서 설명한 화학 반응을 사용하여 제조할 수 있다:
(표 64)
Figure pct00620
생물학적 시험 방법:
생물학적 실시예 A
CK2 분석 방법
본 명세서에서 설명하는 화합물의 조절 활성을 다음의 방법에 의해 무세포 CK2 분석으로 시험관내에서 평가하였다.
50 ㎕의 최종 반응 부피에서, CK2ααββ(4 ng, 8.5 mU)를 DMSO(1㎕, 2부피%), 20 mM MOPS pH 7.2, 10 mM EGTA, 0.15 M NaCl, 10 mM DTT, 0.002% Brij-35, 200 μM RRRDDDSDDD, 10 mM Mg아세테이트, ATP 15 uM 및 0.33부피%([γ-33P]ATP: 저장액 1mCi/100㎕; 3000Ci/m㏖(Perkin Elmer)) 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 반응을 40분 동안 23℃에서 유지하였다. 반응을 100㎕의 0.75% 인산으로 반응정지시킨 다음 포스포셀룰로스 필터 플레이트(Millipore, MSPH-N6B-50)에 옮기고 이것을 통해 여과하였다. 각 웰을 0.75% 인산으로 4회 세척한 후, 신틸레이션 유체(20㎕)를 각 웰에 첨가하였고, 왈락 루미네센스 카운터(Wallac luminescence counter)를 사용하여 잔여 방사능을 측정하였다.
생물학적 실시예 B
PIM- 1 분석 방법
다음의 방법을 본 발명의 PIM-1 키나제 활성 분석을 위하여 사용하였다. ㄷ도 1 및 도 2에서 언급한 키나제 패널에 대해 M-1 및 다른 PIM 키나제를 분석하는 다른 방법뿐만 아니라 다양한 키나제에 대한 활성을 분석하는 방법이 당업계에 알려져 있다.
50㎕의 최종 반응 부피에서, 재조합 PIM-1(1 ng)을 12 mM MOPS pH 7.0, 0.4 mM EDTA, 글리세롤 1%, brij 35 0.002 %, 2-머캅토에탄올 0.02 %, BSA 0.2 mg/ml, 100 uM KKRNRTLTK, 10 mM Mg아세테이트, 15 uM ATP, [γ-33P-ATP](특이적 활성 대략 500 cpm/pmol), DMSO 4% 및 필요한 농도에서 시험 억제제 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 마그네슘 ATP 혼합물의 첨가에 의해 반응을 시작하였다. 23℃에서 40분 인큐베이션 후, 반응을 100㎕ 0.75% 인산의 첨가에 의해 반응정지시키고, 표지한 펩티드를 포스포셀룰로스 필터 플레이트를 통한 여과에 의해 수집하였다. 플레이트를 0.075% 인산(웰 당 100 ㎕)으로 4회 세척한 다음 신틸레이션 유체(웰 당 20 ㎕)의 첨가 후, 신틸레이션 카운터에 의해 카운트를 측정하였다.
생물학적 실시예 C
PIM -2 분석 방법
DMSO(2 ㎕) 중에서 용해하고 희석한 시험 화합물을 10 ㎕의 5× 반응 완충제(40mM MOPS pH 7.0, 5mM EDTA), 10㎕의 재조합 인간 PIM2 용액(희석 완충제 중에 용해시킨 4 ng PIM-2(20 mM MOPS pH 7.0; EDTA 1 mM; 5% 글리세롤; 0.01% Brij 35; 0.1%; 0.1% 2-머캅토에탄올; 1 ㎎/㎖ BSA)) 및 8㎕의 물을 포함하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 10㎕의 ATP 용액(49% (15 mM MgCl2; 75 uM ATP)1%([γ-33P]ATP: 저장액 1mCi/100㎕; 3000Ci/m㏖(Perkin Elmer)) 및 10㎕의 기질 펩티드 용액(RSRSSYPAGT, 1 mM의 농도에서 물 중에 용해함)의 첨가에 의해 반응을 시작하였고, 반응을 10분 동안 30℃에서 유지하였다. 반응을 100㎕의 0.75% 인산으로 반응정지시킨 다음 포스포셀룰로스 필터 플레이트(Millipore, MSPH-N6B-50)에 옮기고 이것을 통해 여과하였다. 각 웰을 0.75% 인산으로 4회 세척한 후, 신틸레이션 유체(20㎕)를 각 웰에 첨가하였고, 왈락 루미네센스 카운터를 사용하여 잔여 방사능을 측정하였다.
생물학적 실시예 D
세포 증식 조절 활성
알마르 블루(Alamar Blue) 염료(4℃에서 저장, 웰 당 20 ㎕ 사용)를 사용하는 대표적인 세포 증식 분석 프로토콜을 하기에 설명한다.
96-웰 플레이트 설정 및 화합물 처리
a. 세포를 분열 및 트립신화.
b. 혈구계를 사용하여 세포를 카운트.
c. 100㎕의 배지 중에서 웰 당 4,000-5,000개 세포를 플레이팅하고 다음의 플레이트 배치에 따라서 96-웰 플레이트에 씨딩. B10 내지 B12에만 세포 배양물 배지를 부가. 웰 B1 내지 B9는 세포는 있지만 부가된 화합물이 없다.
Figure pct00621
d. 상기 플레이트 배치에서 나타난 농도에서 각 웰에 대해 100㎕의 2× 약물 희석. 동시에, 100㎕의 배지를 대조군 웰(웰 B10 내지 B12)에 부가. 총 부피는 200㎕/웰이다.
e. 습한 인큐베이터 내 4일 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션.
f. 20㎕ 알마르 블루 시약을 각 웰에 첨가.
g. 습한 인큐베이터 내 4시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션.
h. 544㎚의 여기 파장 및 590㎚의 방출 파장에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 형광을 기록.
이 분석에서, 세포를 대략 4일 동안 시험 화합물과 함께 배양하고, 다음으로 염료를 세포에 부가하고, 비환원 염료의 형광을 대략 4시간 후 검출하였다. 다른 종류의 세포를 분석에서 이용할 수 있다(예를 들어, HCT 116 인간 결장직장 암 세포, PC-3 인간 전립선 암 세포, MDA-MB231 인간 유방암 세포, K-562 인간 만성 골수성 백혈병 세포, MV-4 인간 급성 골수성 백혈병 세포, 및 BxPC3 인간 췌장 선암 세포).
본 발명의 화합물 활성을 이들의 시험관 내에서 시험하였고, 세포 분석을 이하의 표 A1 및 A2에서 요약한다. 표 A1 및 A2에서 열거한 화합물은 상기 설명한 실시예 및 종이다.
(표 A1)
Figure pct00622
(표 A2)
Figure pct00623
상기 특허, 특허 출원, 간행물 및 문헌의 인용은 임의의 앞서 언급한 것이 적절한 선행 기술이라는 허용은 아니며, 또는 그것이 이 간행물 또는 문헌들의 내용 또는 날짜에 대한 어떤 허용을 구성하는 것도 아니다. 더 나아가, 본 명세서에 인용된 특허, 특허 출원, 간행물 및 문헌의 내용은 그들 각각 및 모두가 참고로 구체적으로 포함되는 동일한 정도로 그것 전체가 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
본 발명의 기본 양태로부터 벗어나지 않고 변형이 만들어질 수 있다. 본 발명이 하나 이상의 특정 구체예에 의해 실질적으로 상세하게 설명되었지만, 당업자는 이 출원에 구체적으로 개시된 구체예에 대해 변화가 만들어질 수 있으며, 또한 이 변형 및 개선은 본 발명의 정신과 범주 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 본 명세서에 예시적으로 설명된 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들)이 없을 때 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 명세서의 각 예에서 임의의 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"은 다른 2개의 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 따라서 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로 사용되며, 제한이 아니고, 나타내고 설명한 특징의 동등물 또는 그것의 부분은 배제되지 않으며, 다양한 변형이 본 발명의 범주 내에서 가능하다는 것이 인식된다.
SEQUENCE LISTING <110> CYLENE PHARMACEUTICALS, INC. <120> PYRAZOLOPYRIMIDINES AND RELATED HETEROCYCLES AS CK2 INHIBITORS <130> CYLE-060/02WO <150> US 61/266,801 <151> 2009-12-04 <150> US 61/354,165 <151> 2010-06-11 <160> 6 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 391 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ser Gly Pro Val Pro Ser Arg Ala Arg Val Tyr Thr Asp Val Asn 1 5 10 15 Thr His Arg Pro Arg Glu Tyr Trp Asp Tyr Glu Ser His Val Val Glu 20 25 30 Trp Gly Asn Gln Asp Asp Tyr Gln Leu Val Arg Lys Leu Gly Arg Gly 35 40 45 Lys Tyr Ser Glu Val Phe Glu Ala Ile Asn Ile Thr Asn Asn Glu Lys 50 55 60 Val Val Val Lys Ile Leu Lys Pro Val Lys Lys Lys Lys Ile Lys Arg 65 70 75 80 Glu Ile Lys Ile Leu Glu Asn Leu Arg Gly Gly Pro Asn Ile Ile Thr 85 90 95 Leu Ala Asp Ile Val Lys Asp Pro Val Ser Arg Thr Pro Ala Leu Val 100 105 110 Phe Glu His Val Asn Asn Thr Asp Phe Lys Gln Leu Tyr Gln Thr Leu 115 120 125 Thr Asp Tyr Asp Ile Arg Phe Tyr Met Tyr Glu Ile Leu Lys Ala Leu 130 135 140 Asp Tyr Cys His Ser Met Gly Ile Met His Arg Asp Val Lys Pro His 145 150 155 160 Asn Val Met Ile Asp His Glu His Arg Lys Leu Arg Leu Ile Asp Trp 165 170 175 Gly Leu Ala Glu Phe Tyr His Pro Gly Gln Glu Tyr Asn Val Arg Val 180 185 190 Ala Ser Arg Tyr Phe Lys Gly Pro Glu Leu Leu Val Asp Tyr Gln Met 195 200 205 Tyr Asp Tyr Ser Leu Asp Met Trp Ser Leu Gly Cys Met Leu Ala Ser 210 215 220 Met Ile Phe Arg Lys Glu Pro Phe Phe His Gly His Asp Asn Tyr Asp 225 230 235 240 Gln Leu Val Arg Ile Ala Lys Val Leu Gly Thr Glu Asp Leu Tyr Asp 245 250 255 Tyr Ile Asp Lys Tyr Asn Ile Glu Leu Asp Pro Arg Phe Asn Asp Ile 260 265 270 Leu Gly Arg His Ser Arg Lys Arg Trp Glu Arg Phe Val His Ser Glu 275 280 285 Asn Gln His Leu Val Ser Pro Glu Ala Leu Asp Phe Leu Asp Lys Leu 290 295 300 Leu Arg Tyr Asp His Gln Ser Arg Leu Thr Ala Arg Glu Ala Met Glu 305 310 315 320 His Pro Tyr Phe Tyr Thr Val Val Lys Asp Gln Ala Arg Met Gly Ser 325 330 335 Ser Ser Met Pro Gly Gly Ser Thr Pro Val Ser Ser Ala Asn Met Met 340 345 350 Ser Gly Ile Ser Ser Val Pro Thr Pro Ser Pro Leu Gly Pro Leu Ala 355 360 365 Gly Ser Pro Val Ile Ala Ala Ala Asn Pro Leu Gly Met Pro Val Pro 370 375 380 Ala Ala Ala Gly Ala Gln Gln 385 390 <210> 2 <211> 391 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ser Gly Pro Val Pro Ser Arg Ala Arg Val Tyr Thr Asp Val Asn 1 5 10 15 Thr His Arg Pro Arg Glu Tyr Trp Asp Tyr Glu Ser His Val Val Glu 20 25 30 Trp Gly Asn Gln Asp Asp Tyr Gln Leu Val Arg Lys Leu Gly Arg Gly 35 40 45 Lys Tyr Ser Glu Val Phe Glu Ala Ile Asn Ile Thr Asn Asn Glu Lys 50 55 60 Val Val Val Lys Ile Leu Lys Pro Val Lys Lys Lys Lys Ile Lys Arg 65 70 75 80 Glu Ile Lys Ile Leu Glu Asn Leu Arg Gly Gly Pro Asn Ile Ile Thr 85 90 95 Leu Ala Asp Ile Val Lys Asp Pro Val Ser Arg Thr Pro Ala Leu Val 100 105 110 Phe Glu His Val Asn Asn Thr Asp Phe Lys Gln Leu Tyr Gln Thr Leu 115 120 125 Thr Asp Tyr Asp Ile Arg Phe Tyr Met Tyr Glu Ile Leu Lys Ala Leu 130 135 140 Asp Tyr Cys His Ser Met Gly Ile Met His Arg Asp Val Lys Pro His 145 150 155 160 Asn Val Met Ile Asp His Glu His Arg Lys Leu Arg Leu Ile Asp Trp 165 170 175 Gly Leu Ala Glu Phe Tyr His Pro Gly Gln Glu Tyr Asn Val Arg Val 180 185 190 Ala Ser Arg Tyr Phe Lys Gly Pro Glu Leu Leu Val Asp Tyr Gln Met 195 200 205 Tyr Asp Tyr Ser Leu Asp Met Trp Ser Leu Gly Cys Met Leu Ala Ser 210 215 220 Met Ile Phe Arg Lys Glu Pro Phe Phe His Gly His Asp Asn Tyr Asp 225 230 235 240 Gln Leu Val Arg Ile Ala Lys Val Leu Gly Thr Glu Asp Leu Tyr Asp 245 250 255 Tyr Ile Asp Lys Tyr Asn Ile Glu Leu Asp Pro Arg Phe Asn Asp Ile 260 265 270 Leu Gly Arg His Ser Arg Lys Arg Trp Glu Arg Phe Val His Ser Glu 275 280 285 Asn Gln His Leu Val Ser Pro Glu Ala Leu Asp Phe Leu Asp Lys Leu 290 295 300 Leu Arg Tyr Asp His Gln Ser Arg Leu Thr Ala Arg Glu Ala Met Glu 305 310 315 320 His Pro Tyr Phe Tyr Thr Val Val Lys Asp Gln Ala Arg Met Gly Ser 325 330 335 Ser Ser Met Pro Gly Gly Ser Thr Pro Val Ser Ser Ala Asn Met Met 340 345 350 Ser Gly Ile Ser Ser Val Pro Thr Pro Ser Pro Leu Gly Pro Leu Ala 355 360 365 Gly Ser Pro Val Ile Ala Ala Ala Asn Pro Leu Gly Met Pro Val Pro 370 375 380 Ala Ala Ala Gly Ala Gln Gln 385 390 <210> 3 <211> 255 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Tyr Glu Ile Leu Lys Ala Leu Asp Tyr Cys His Ser Met Gly Ile 1 5 10 15 Met His Arg Asp Val Lys Pro His Asn Val Met Ile Asp His Glu His 20 25 30 Arg Lys Leu Arg Leu Ile Asp Trp Gly Leu Ala Glu Phe Tyr His Pro 35 40 45 Gly Gln Glu Tyr Asn Val Arg Val Ala Ser Arg Tyr Phe Lys Gly Pro 50 55 60 Glu Leu Leu Val Asp Tyr Gln Met Tyr Asp Tyr Ser Leu Asp Met Trp 65 70 75 80 Ser Leu Gly Cys Met Leu Ala Ser Met Ile Phe Arg Lys Glu Pro Phe 85 90 95 Phe His Gly His Asp Asn Tyr Asp Gln Leu Val Arg Ile Ala Lys Val 100 105 110 Leu Gly Thr Glu Asp Leu Tyr Asp Tyr Ile Asp Lys Tyr Asn Ile Glu 115 120 125 Leu Asp Pro Arg Phe Asn Asp Ile Leu Gly Arg His Ser Arg Lys Arg 130 135 140 Trp Glu Arg Phe Val His Ser Glu Asn Gln His Leu Val Ser Pro Glu 145 150 155 160 Ala Leu Asp Phe Leu Asp Lys Leu Leu Arg Tyr Asp His Gln Ser Arg 165 170 175 Leu Thr Ala Arg Glu Ala Met Glu His Pro Tyr Phe Tyr Thr Val Val 180 185 190 Lys Asp Gln Ala Arg Met Gly Ser Ser Ser Met Pro Gly Gly Ser Thr 195 200 205 Pro Val Ser Ser Ala Asn Met Met Ser Gly Ile Ser Ser Val Pro Thr 210 215 220 Pro Ser Pro Leu Gly Pro Leu Ala Gly Ser Pro Val Ile Ala Ala Ala 225 230 235 240 Asn Pro Leu Gly Met Pro Val Pro Ala Ala Ala Gly Ala Gln Gln 245 250 255 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> CK2 Assay substrate peptide <400> 4 Arg Arg Arg Asp Asp Asp Ser Asp Asp Asp 1 5 10 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Pim-1 Assay substrate peptide <400> 5 Lys Lys Arg Asn Arg Thr Leu Thr Lys 1 5 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> PIM-2 Assay substrate peptide <400> 6 Arg Ser Arg Ser Ser Tyr Pro Ala Gly Thr 1 5 10

Claims (61)

  1. 하기 화학식 II 또는 II'의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및/또는 프로드러그:
    [화학식 II] [화학식 II']
    Figure pct00624
    또는
    Figure pct00625

    상기 식에서:
    Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5, 또는 CH를 나타내고;
    각각의 R5는 할로, -CN, -R, -OR, -S(O)nR, -COOR, -CONR2, 및 -NR2로부터 독립적으로 선택되며,
    각각의 R은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 대안으로 2개의 R기는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 고리 구성원으로 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
    X는 O, S, 또는 NR2를 나타내며;
    Y는 O 또는 S 또는 NR10이고;
    R10은 H, CN, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C4 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시, 및 -NR7R8로부터 선택되며,
    Z는 O 또는 S이고;
    L은 결합, -CR7=CR8-, -C≡C-, -NR7-, -O-, -S(O)n-, 또는 (CR7R8)m, (CR7R8)m-NR7-, -(CR7R8)m-O-, 또는 -(CR7R8)m-S(O)n-일 수 있으며;
    W는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -NR7R8, -OR7, S(O)nR7, CONR7R8, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10 알키닐, 또는 CR7R8R9이고,
    각각의 R7 및 R8 및 R9는 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며;
    또는 R8 및 R9는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 =O(옥소) 또는 =N-OR7 또는 =N-CN일 수 있고;
    또는 R7 및 R8은 단일 탄소 원자 상에서 또는 (CR7R8)m의 인접한 연결된 탄소 상에서 단독이든 또는 다른 기의 부분이든 함께 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    또는 R7 및 R8은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    단, -NR7R8의 R7 및 R8 중 하나 이하는 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 m은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이며;
    R1A 및 R1B는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는
    R1A 및 R1B는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 8-원 모노사이클릭 또는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 II'의 화합물인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 N인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z4는 CH인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 CH인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 또는 제6항에 있어서, Z4는 N인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 둘 다 H인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, -CH3, 할로, OCH3, 또는CF3인 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 O 또는 S인 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O인 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NH인 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O 또는 S인 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 선택적으로 치환된 카보사이클릴은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이며;
    상기 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬은 선택적으로 치환된 C4-C10 사이클로알킬알킬이고;
    상기 선택적으로 치환된 헤테로알킬은 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬아미노, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 다이알킬아미노인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합 또는 NH인 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, W는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L-M은 -NHR7, -OR7, 또는 -S(O)nR7이며;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R7은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬인 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L-M은 -NR7R8이며;
    R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L-M은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1A는 H이며, R1B는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 고리 구성원으로서 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-6원 아릴 고리로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIa 또는 IIa'을 가지는 것인 화합물:
    [화학식 IIa] [화학식 IIa']
    Figure pct00626
    또는
    Figure pct00627

    상기 식에서 R2는 H, CH3 또는 CF3이고;
    Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR5, 또는 CH를 나타내며;
    각각의 R5는 할로, -CN, -R, -OR, -S(O)nR, -COOR, -CONR2, 및 -NR2로부터 독립적으로 선택되고,
    각각의 R은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 2개의 R기는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    R4는 H, CH3 또는 CF3이고;
    X는 O, S 또는 NH이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    R1B는 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
    L은 결합, -NR7-, -O-, -S(O)n-, (CR7R8)m, 또는 -(CR7R8)m-NR7-이고;
    m은 1, 2, 3, 또는 4이며;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    W는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 -NR7R8로부터 선택되며,
    각각의 R7 및 R8은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6 다이알킬아미노, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C4-C10 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R8은 단일 탄소 원자 상에서 또는 (CR7R8)m의 인접한 연결된 탄소 상에서 단독이든 또는 다른 기의 부분이든 함께 고리 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하거나; 또는
    R7 및 R8은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리 시스템을 형성하되;
    단, -NR7R8의 R7 및 R8 중 하나 이하는 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  22. 제21항에 있어서, R2, R4 및 R5는 각각 H인 것인 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, X는 NH이고 Y는 O인 것인 화합물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1B는 C3-C8 사이클로알킬 또는 C4-C8 사이클로알킬알킬인 것인 화합물.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Z3은 N 또는 CH인 것인 화합물.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Z4는 N 또는 CH인 것인 화합물.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z3 및 Z4는 둘 다 N이거나 또는 Z3 및 Z4는 둘 다 CH인 것인 화합물.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, L은 NH인 것인 화합물.
  29. 제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, W는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 티에닐인 것인 화합물.
  30. 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, W는 선택적으로 치환된 페닐알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 것인 화합물.
  31. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L-M은 -NHR7, -OR7, 또는 -S(O)nR7이며;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R7은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬인 것인 화합물.
  32. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    -L-M은 -NR7R8이며;
    R7 및 R8은 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 것인 화합물.
  33. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, -L-M은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 것인 화합물.
  34. 제21항에 있어서, 하기 화학식 II-Th 또는 II-Th'를 가지는 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II-Th]
    Figure pct00628
    또는
    [화학식 II-Th']
    Figure pct00629

    RTh는 H, 할로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, CN, S(O)0-2R, -SO2NR2, -COOR, -CONR2, 및 C(O)R로부터 선택되고,
    각각의 R은 독립적으로 H, 할로, CN, 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 다이(C1-C6)알킬아미노, C3-C8 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알킬알킬, C5-C8 헤테로사이클릴, C6-C10 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, C5-C6 헤테로알킬, 및 C6-C10 헤테로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 구성원이며;
    동일 원자 또는 인접한 원자 상의 2개의 R은 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리일 수 있다.
  35. 제34항에 있어서, Y는 O이고, X는 NH 또는 S인 것인 화합물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, R2 및 R4는 각각 H인 것인 화합물.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, RTH는 CONR2인 것인 화합물.
  38. 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1B는 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸인 것인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIb 또는 화학식 IIb'를 가지는 것인 화합물:
    [화학식 IIb]
    Figure pct00630
    또는
    [화학식 IIb']
    Figure pct00631

    상기 식에서
    R2 및 R4는 독립적으로 H, CH3 또는 CF3이며;
    Z4는 N 또는 CH이고;
    -L-M은 -NR8AR7, -NHR7, -OR7, 또는 -S(O)nR7이며;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R7은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나; 또는
    R7 및 R8A는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 고리 구성원으로서 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
  40. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIc를 가지는 것인 화합물:
    [화학식 IIc]
    Figure pct00632

    상기 식에서,
    X는 O, S, 또는 NR2이며;
    R3은 -(CH2)-XC이고;
    XC는 하이드록실 또는 하기 화학식 a, b, c 또는 d를 가지는 기이며:
    Figure pct00633
    ;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 공유 결합, -O-, 또는 -NR3a-이고;
    R1a 및 R2a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알킬렌-C(O)-O-R4a, 또는 알킬렌-O-C(O)-O-R4a이며;
    R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
    L3은 공유 결합 또는 알킬렌이며;
    Y는 OR5a, NR5aR6a, 또는 C(O)OR7a이되, 단, Y가 C(O)OR7a이라면, L3은 공유 결합이 아니고;
    R5a, R6a, 및 R7a은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 대안으로, R5a 및 R6a는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
  41. 제40항에 있어서,
    X는 NR2이며;
    R3은 -(CH2)-XC이고;
    XC는 하이드록실 또는 하기 화학식 b를 가지는 기인 것인 화합물:
    [화학식 b]
    Figure pct00634
    .
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, R2 및 R4는 수소인 것인 화합물.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R1B는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬인 것인 화합물.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, -L-W는 -OR7 또는 -NR7R8인 것인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R8은 H인 것인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 페닐인 것인 화합물.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, L3은 공유 결합이며; Y는 OR5a 또는 NR5aR6a인 것인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 본 명세서에서 개시된 종으로부터 선택된 것인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 항암제인 것인 약제학적 조성물.
  52. 세포 내에서 세포를 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 및/또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는, 카세인 키나제 2 활성 및/또는 Pim 키나제 활성을 조절하기 위한 방법.
  53. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 및/또는 프로드러그의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 카세인 키나제 2 활성 및/또는 Pim 키나제 활성과 관련된 질환 또는 질병의 치료방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 질환 또는 질병은 암, 혈관 장애, 염증, 병원성 감염, 면역학적 장애, 신경퇴행성 장애 및 그것의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 치료방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 암은 결장직장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 결장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 간, 신장, 혈액 및 심장의 암인 것인 치료방법.
  56. 제53항에 있어서, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및/또는 프로드러그를 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 치료제는 항암제인 것인 치료방법.
  58. 세포 증식을 억제하기 위한 방법으로서, 세포를 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및/또는 프로드러그와 상기 세포의 증식을 억제하기 위한 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함하는 것인, 세포 증식을 억제하기 위한 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 세포는 피험자에서 암 세포주 또는 종양 내에 있는 것인 세포 증식을 억제하기 위한 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 암 세포주는 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 조혈암, 결장직장암, 피부암, 난소암 세포주인 것인 치료방법.
  61. 피험자에서 혈관신생을 억제하는 방법으로서, 상기 혈관형성을 억제하기 위한 유효한 양으로 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 및/또는 프로드러그를 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 혈관신생을 억제하는 방법.
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