JP2018502887A - ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体およびリーシュマニア症の処置のためのその使用 - Google Patents
ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体およびリーシュマニア症の処置のためのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、ピラゾロ−ピリミジン化合物、その反対の鏡像異性体、その塩、それを含んでなる組成物および例えば、リーシュマニア症、特に、内臓リーシュマニア症(VLとしても知られる)の処置におけるその使用を提供する。
リーシュマニア症は、感染した雌のサシチョウバエの咬傷により宿主に伝染する数種のリーシュマニアに由来する原虫寄生体によりヒトおよび動物に発生する。
FT−ラマンスペクトルは、1064nm Nd:YVO4励起レーザー、InGaAsおよび液体N2冷却Ge検出器、およびMicroStageを備えたNicolet NXR9650またはNXR 960分光計(Thermo Electron)を用いて収集した。スペクトルは総て、4cm−1分解能、64〜128スキャンにて、Happ−Genzelアポダイゼーション関数および2レベルゼロ埋めを用いて取得した。バンドの位置はOmnicソフトウエアを用いて決定し、各バンド位置の誤差範囲はおよそ±1cm−1である。
PXRDディフラクトグラムは、PANalytical X’Pert Pro回折装置を用い、Siゼロバックグラウンドウエハーにて取得した。ディフラクトグラムは総て、Cu Kα(45kV/40mA)線およびステップサイズ0.02°2θおよびX’celerator(商標)RTMS(Real Time Multi−Strip)検出器を用いて取得した。そうではないことが記載されない限り、不要な放射線を減らすためにニッケルフィルターを用いた。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(1/4°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱線除去スリット(1/4°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(1/4°)および0.04ラッドソーラースリット。ピークの位置は、Highscoreソフトウエアを用いて決定し、2θ角(2θ)に対して表される各ピーク位置の誤差範囲はおよそ±0.1°2θである。
DSCは、40mL/分のN2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計を用いて行った。DSCサーモグラムは、クリンプアルミパンにて15℃/分で取得した。
TGAサーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析計を用い、40mL/分のN2パージ下、PtまたはAlパンにて15℃/分で取得した。
一側面において、本発明は、「形態1」と呼称される式(I)の化合物の多形体を提供する。
一側面において、本発明は、「形態2」と呼称される式(I)の化合物の多形体を提供する。
各R1は、H、C(O)OL1R2、CL1R3OL1R2、C(O)L1R2またはP(O)(OL1R2)(OL1R3)から独立に選択され;
各L1は、結合またはXから独立に選択され;
Xは、C1−6アルキレン、C1−6ハロアルキレン、C4−6ヘテロシクリレン、フェニレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり、これらはそれぞれZから独立に選択される1〜4個の置換基で場合により置換されてもよく;
Zは、H、ハロ、C(O)L1R2、C(O)OL1R2、C(O)NHL1R2、C(O)N(L1R2)(L1R3)、NH2、OL1R2、NH(L1R2)、N(L1R2)(L1R3),またはP(O)(OL1R2)(OL1R3)であり;
a)各R2およびR3は、HまたはYから独立に選択され;
Yは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C4−6ヘテロシクリル、フェニルまたはC5−6ヘテロアリールであり、これらはそれぞれZから独立に選択される1〜4個の置換基で場合により置換されてもよいか;または
b)R2およびR3はともに結合されてリンカー基L1を形成し、結果として、それらが結合されている原子とともに、C4−6シクロアルキルまたは、C4−6ヘテロシクリル基を形成するか
のいずれかである)。
各R1は、H、C(O)OL1R2、CH(L1R3)OL1R2、CH2OL1R2、C(L1R3)(L1R4)OL1R2、C(O)L1R2、C(O)C(L1R2)=C(L1R3)L1R4 P(O)(OL1R2)(OL1R3)、C(O)OL1OP(O)(OL1R2)(OL1R3)、またはC(O)OL1℃(O)L1−L1OP(O)(OL1R2)(OL1R3)から独立に選択され;
各L1は、結合またはXから独立に選択され;
Xは、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C4−7シクロアルキレン、C5−7シクロアルケニレン、C4−7ヘテロシクロアルキレン、C5−C7ヘテロシクロアルケニレン、フェニレンまたはC5−6ヘテロアリーレンであり;これらはそれぞれZから独立に選択される1〜6個の置換基で場合により置換されてもよく;
各Zは、ハロ、C(O)L1R2、C(O)OL1R2、C(O)NHL1R2、C(O)N(L1R2)(L1R3)、OL1R2、N(L1R2)(L1R3)、CN、S(L1R2)、S(O)(L1R2)、SO2(L1R2)またはP(O)(OL1R2)(OL1R3)から独立に選択され;
a)各R2、R3およびR4は、HまたはYから独立に選択されるか;または
b)各R2、R3およびR4は、Yから独立に選択され、ここで、前記R2、R3およびR4のうち2つは付加的L1基を介してともに結合されて環式基を形成するか
のいずれかであり;
Yは、ZまたはC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C4−7シクロアルキル、C5−7シクロアルケニル、C4−7ヘテロシクロアルキル、C5−C7ヘテロシクロアルケニル、フェニルまたはC5−6ヘテロアリールであり、これらはそれぞれZから独立に選択される6個の置換基で場合により置換されてもよい)。
式(I)の化合物およびその塩は、本発明のさらなる側面を構成する下記の方法論により製造され得る。
当業者には、本明細書において治療という場合には、確立された病態の治療を意味することが認識されるであろう。しかしながら、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、病態によっては、特定の疾患の予防にもまた有用である。
本発明の方法における使用のために、式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、あるいは式(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は原体(bulk substance)として投与することができるが、通常は、例えば、薬剤が意図される投与経路および標準的な製薬プラクティスに関して選択された少なくとも1種類の薬学的に許容可能な担体との混合物にある、医薬製剤中に有効成分を提供することが好ましい。
本発明を記載する上で、化学元素は元素の周期表に従って識別される。本明細書で使用する略語および記号は、化学分野の熟練者によるこのような略語および記号の一般的使用に従う。本明細書で以下の略語が使用される:
ACN アセトニトリル
AIDS 後天性免疫不全症候群
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
aq. 水性
CDCl3 重水素化クロロホルム
CD3OD 重水素化メタノール
CO2 二酸化炭素
Conc. 濃
Cu Kα 銅K−α
DAD ダイオードアレイ検出
DAPI 4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
ee 鏡像体過剰率
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FT フーリエ変換
g グラム
Ge ゲルマニウム
h 時間
H2 水素
H2O 水
HCl 塩酸
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPMCAS 酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
InGaAs ヒ化インジウムガリウム
L リットル
ローソン試薬 2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド
M モル
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MOM メトキシメチルエーテル
MS 質量スペクトル
Na2CO3 重炭酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaHSO3 重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Nd ネオジム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NMR 核磁気共鳴法
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PBS−A ウシ血清アルブミン
Pd/C パラジウム炭素
Pg 保護基
PMA ホルボール12−ミリステート13−アセテート
PXRD 粉末X線回折
quant. 定量的
RT 室温
RTMS リアルタイムマルチストリップ
sat. 飽和
SEM 2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
SOCl2 塩化チオニル
sol. 溶液
ssNMR 固体核磁気共鳴
TFA トリフルオロ酢酸
TGA 熱重量分析
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラニル
TLC 薄層クロマトグラフィー
wt% 重量パーセンテージ
YVO4 オルトバナジン酸イットリウム
2θ 2θ角
中間体A、TFA塩:N−((1,4−トランス)−4−アミノシクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド、TFA塩
10Lの反応槽で、Et2O(2L)中、(1,4−トランス)−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(化合物14、スキーム3)(89g、779mmol、Aldrich Sigma)の溶液を5℃に冷却した後、Et2O(1L)中、二炭酸ジ−tert−ブチル(170g、779mmol)の溶液を2時間かけて滴下した。この反応混合物を5℃で2時間、室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、10%クエン酸溶液(3L)を加え、30分間撹拌した。不溶性固体を濾去し、相を分離した。水層をEt2O(1L)で洗浄した。水相を10℃に冷却し、固体NaOHで塩基性化し(pH14)、次いで、DCM(2×2L)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて固体を得た(110g、収率66%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 - 4.28 (1H, m), 3.48-3.28 (1H, m) , 2.68 - 2.57 (1H, m) , 2.01 - 1.89 (2H, m) , 1.89 - 1.69 (2H, m), 1.35 (9H, s)および1.28 - 1.05 (4H, m)。
この反応は2バッチで行った。−78℃で冷却したTHF(1.33L)中、((1,4−トランス)−4−アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(化合物15、ここで、Pgはtert−ブチルである)(30g、140mmol)の懸濁液に、n−ブチルリチウム(56mL、140mmol)を滴下した。得られた混合物を−78℃で20分間、−10℃で10分間撹拌した。−78℃に冷却した後、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(17.64mL、140mmol、Matrixから購入)を加えた。1.5時間撹拌後、それを室温まで温め、20分間撹拌した。この反応混合物をH2O(500mL)で希釈した後、2M HCl溶液(20mL)を加え、EtOAc(400mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固体(43.5g、収率83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (1H, d), 6.77 - 6.70 (1H, m), 3.30 - 3.23 (2H, m), 3.17 - 3.01 (2H, m), 2.70 - 2.56 (2H, m), 1.87 - 1.67 (4H, m), 1.36 (9H, s)および1.31 - 1.13 (4H, m)。
0℃に℃冷却したDCM(732mL)中、((1,4−トランス)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(化合物16)(89g、238mmol)の溶液に、TFA(182mL、2377mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、Et2O(100mL)と共蒸発させ、白色固体(中間体A、TFA塩)(93.5g、定量的収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (3H, br s), 7.43 (1H d), 3.34 - 3.24 (2H, m), 3.16 - 3.05 (1H, m), 2.99 - 2.86 (1H, m), 2.72 - 2.56 (2H, m), 1.95 - 1.84 (4H, m)および1.43 - 1.21 (4H, m)。
2−(ベンジルアミノ)エタン−1−オール(1.88mL、13.22mmol、Aldrich)および(S)−2−メチルオキシラン(1.4mL、19.84mmol、Aldrich)を混合し、得られた混合物をマイクロ波オーブンにて100℃で1時間加熱した。過剰な(S)−2−メチルオキシランを真空下で除去し、所望の(S)−1−[ベンジル(2‐ヒドロキシエチル)アミノ]プロパン−2−オールを無色の油状物として得た(2.77g、定量的収率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.19 (5H, m), 4.42 - 4.35 (1H, m), 4.32 - 4.28 (1H, m), 3.77 - 3.65 (1H, m), 3.52 - 3.38 (2H, m), 2.60 - 2.46 (2H, m), 2.43 - 2.29 (2H, m)および1.01 (3H, d)。
MeOH(100mL)中、(S)−1−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロパン−2−オール(10.62g、50.74mmol)を、Pd/C(2.7g)の存在下で水素化した。この反応物を室温、大気圧、H2下で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮乾固して粗(S)−1−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロパン−2−オールを得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (2H, d), 8.02 (2H, d), 3.86 - 3.80 (1H, m), 3.61 - 3.47 (4H, m), 2.39 - 2.30 (1H, m), 2.07 - 1.98 (1H, m)および1.06 (3H, d)。
ACN(35mL)中、(S)−2−メチル−4−(4−ニトロベンゼンスルホニル)モルホリン(1g、3.5mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.586g、13.97mmol)の溶液に、1−プロパンチオール(1.26mL、13.97mmol)を室温で加え、得られた混合物を一晩撹拌した。MeOH中1.25M HCl(5当量)を加えた。揮発性物質を真空下で除去して粗(S)−2−メチルモルホリン塩酸塩を得た。この固体残渣をシクロヘキサンで繰り返し洗浄して極性副生成物を除去し、(S)−2−メチルモルホリン塩酸塩(中間体B*)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 102[MH+]
DMF(100mL)中、リン酸水素ジ−tert−ブチル、カリウム塩(15g、60.2mmol、Aldrich)の溶液に、2−ブロモエタノール(7.52g、60.2mmol、Aldrich)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩加熱した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.83 - 4.77 (1H, m), 3.86 - 3.80 (2H, m), 3.58 - 3.51 (2H, m), 1.42 (18H, s)
アセトニトリル(160mL)中、リン酸ジ−tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)(8g、31.5mmol)の混合物に、トリエチルアミン(13.16mL、94mmol)および炭酸ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)(12.09g、47.2mmol、Acros)を加えた。得られた黄色溶液を室温で3時間撹拌した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.55 - 4.49 (2H, m), 4.16 - 4.09 (2H, m), 2.81 (4H, s), 1.41 (18H, s)
例1
3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((3−((S)−2−メチルモルホリノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(式(I))の多形形態1および2;および
(a)(2,4−ジクロロピリミジン−5−イル)(2−メチルモルホリノ)メタノン(化合物3)
室温で、オキシ塩化リン(122.2mL、1.29mol)中、2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボン酸(化合物1)(26.7g、171mmol、Alfa Aesar)の撹拌混合物に、五塩化リン(128.1g、0.615mol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を115℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応物を室温に冷却し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をシクロヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(化合物2)を黄色油状物として得た(37.9g)。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 276[MH+]
−40℃で、乾燥THF(248mL)中、4−(2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニル)−2−メチルモルホリン(化合物3)(13.72g、49.7mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(3.1g、57.4mmol)を加えた。この反応混合物を−40℃で30分間撹拌した後、−10℃にゆっくり温めた。−10℃でさらなるナトリウムメトキシド(300mg、5.55mmol)を追加し、反応混合物をこの温度で20分間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。得られた粗材料(15g)を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 6/4から3/7へ)により精製し、(2−クロロ−4−メトキシピリミジン−5−イル)(2−メチルモルホリノ)メタノン(化合物4)(9.22g、収率68%)を得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 510[MH+]
3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((4−メトキシ−5−(2−メチルモルホリン−4−カルボニル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(化合物5)(6.81g、13.4mmol)を乾燥THF(250mL)に溶かした。ローソン試薬を一度に加え(9.47g、23.4mmol)、得られた混合物を45℃で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液の添加により急冷した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/シクロヘキサン/EtOAc/MeOH 37.5/37.5/20/5)により精製し、3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((4−メトキシ−5−(2−メチルモルホリン−4−カルボノチオイル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(化合物6)(6.25g、収率89%)を帯黄色固体として得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 526[MH+]
3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((4−メトキシ−5−(2−メチルモルホリン−4−カルボノチオイル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(化合物6)(6.25g、11.9mmol)をジオキサン(80mL)に溶かした後、ヒドラジン水和物55%(23mL、238mmol)を加え、この反応物を90℃で2日間撹拌した。溶媒を真空下で除去して粗固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc/MeOH 75/20/5)により精製して式Iaの化合物を得、これは、式Iの化合物とその反対の鏡像異性体のラセミ混合物である。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 492[MH+]
ラセミ混合物式Iaの単一の鏡像異性体を、分取キラルHPLCを用いたキラル分割により得た:キラルパックIA(25×3cm)、5mm、EtOH/MeOH/DCM 45/45/10+0.1%イソ−プロパノール、流速36mL/分、DAD検出220nm、MeOH/DCM 1/1に溶解したサンプル(13mg/mL)、各注入57mgサンプル。この分割により、これらの量が得られた:鏡像異性体1(1.888g、ee>99%、収率32.2%)および鏡像異性体2(式Iの化合物)(2.015g、ee=98.6%、目的生成物、収率34.4%)。鏡像異性体的に富化された材料の鏡像体過剰率は、以下の分析方法に従い、キラルHPLCにより決定した:250mmキラルパックIA、5mm径、EtOH/MeOH/DCM=45/45/10+0.1%イソプロパノール、1mL/分、220nm。鏡像異性体1、Rt=8.6分;鏡像異性体2、Rt=13.2分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.97 (1H, br s), 8.83 (1H, br s), 7.35 (1H, d), 7.19 (1H, br s), 3.87 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.71 - 3.54 (4H, m), 3.36 - 3.26 (2H, m), 3.14 (1H, br s), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.71 - 2.61 (2H, m), 2.56 - 2.46 (1H, m), 1.96 - 1.88 (4H, m), 1.41 - 1.26 (4H, m)および1.15 (3H, d)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 492[MH+]
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 492[MH+]
上記の方法(鏡像異性体2)を用いて得られた式(I)の化合物は多形形態1である。
3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((3−((S)−2−メチルモルホリノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(形態1、10mg、0.02mmol)を水(1ml)と合わせた。温度を40℃と5℃の間で循環させながら懸濁液を72時間撹拌した。この懸濁液を室温で1時間平衡化(熟成)した。固体を真空濾過により単離し、3時間風乾し、3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((3−((S)−2−メチルモルホリノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド、形態2を得た。
(a)4−エトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸(化合物8)
EtOH(512mL)中、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチル(化合物7)(25g、107.5mmol、Alfa Aesar)の撹拌懸濁液に、1M NaOH水溶液(215mL、215mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。0℃で冷却した後、濃HCl(25mL)を加えた。EtOHを減圧下で蒸発させ、残渣を濾過し、H2O(2×100mL)で洗浄し、45℃で一晩真空乾燥させた。水相からさらなる沈澱が見られ、これを濾過し、H2O(2×50mL)で洗浄し、真空炉にて40℃で一晩乾燥させた。両固体を合わせて4−エトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸(化合物8)(19.7g、収率85%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 215[MH+]
室温にて、DCM(46mL)中、4−エトキシ−2−(メチルスルファニル)ピリミジン−5−カルボン酸(化合物8)(5g、23mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(8.34mL、115mmol)を滴下した。この反応混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエン(35mL)を加え、残渣を真空で数時間濃縮した(3回)。残渣を乾燥THF(45mL)で希釈し、DIPEAを加え(4.9mL、28mmol)、この反応物を0℃に冷却した。5分後、2−メチルモルホリン(中間体B)(3.3g、32mmol、Enamineから市販)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(100mL)で洗浄した。水相をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、5.3gの粗材料を得た。これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 298[MH+]
(4−エトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)(2−メチルモルホリノ)メタノン(化合物9)(5.3g、18mmol)の撹拌懸濁液に、THF(125mL)中、ローソン試薬(12.5g、31mmol)を加えた。この反応混合物を45℃で加熱し、1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(125mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(250mL)で洗浄した。水相をEtOAc(3×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 7/3)により精製し、(4−エトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)(2−メチルモルホリノ)メタンチオン(化合物10)(4.48g、収率80%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 314[MH+]
1,4−ジオキサン(95mL)中、(4−エトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)(2−メチルモルホリノ)メタンチオン(化合物10)(4.48g、14.3mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(55%w/w、8.1mL、143mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で24時間撹拌した。さらなるヒドラジン水和物を追加し(55%w/w、4.1mL、72mmol)、この反応物をさらに24時間60℃で撹拌した。この反応物を10%HCl水溶液(39mL)およびH2O(408mL)で急冷した後、DCM(400mL、次いで、3×300mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて2−メチル−4−(6−(メチルチオ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)モルホリン(化合物11)(2.58g、収率68%)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 266[MH+]
2−メチル−4−(6−(メチルチオ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)モルホリン(化合物11)(2.58g、9.72mmol)をTHF(100mL)に溶かした。3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(3.55mL、38.9mmol)、次いで、p−トルエンスルホン酸一水和物(185mg、0.1当量、0.97mmol)を加えた。得られた混合物を65℃で一晩撹拌した。溶媒の半分を減圧下で蒸発させ、反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とで分配した。水層をEtOAcで抽出した(4回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて固体残渣を得、これをEt2Oで摩砕し、2−メチル−4−(6−(メチルチオ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)モルホリン(12a、ここで、PgはTHPである)を青白い固体を得た(2.7g、収率79%)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 350[MH+]
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 382[MH+]
2−メチル−4−(6−(メチルスルホニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン− DMSO(62mL)中、−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)モルホリン(化合物12、ここで、PgはTHPである)(2.37g、6.21mmol)および中間体A(3.14g、8.07mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(4.33mL、24.85mmol)を加えた。この混合物を100℃に加熱し、2日間撹拌した後、Et2OとH2Oの間で分配した。水相をEt2Oで洗浄した(2回)。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc/MeOH 60/30/10)により精製し、3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((3−(2−メチルモルホリノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(化合物13、ここで、PgはTHPである)(2.15g、収率60%)を得た。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 576[MH+]
MeOH(15mL)中、1.25M HClに、3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((3−(2−メチルモルホリノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(化合物13、ここで、PgはTHPである)(2.15g、3.73mmol)を加え、この反応物を65℃で1時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、H2OとEtOAcとで分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc/MeOH 75/20/5)により精製し、式Iの化合物とその反対の鏡像異性体(式Ia)のラセミ混合物を得た(1.48g、ラセミ化合物の収率81%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.93 (1H, br s), 8.85 (1H, br s), 7.37 (1H, d), 7.18 (1H, br s), 3.88 (1H, dd), 3.78 - 3.56 (5H, m), 3.34 - 3.24 (2H, m), 3.18 (1H, br s), 2.91 - 2.82 (1H, m), 2.76 - 2.60 (2H, m), 2.59 - 2.49 (1H, m), 2.02 - 1.87 (4H, m), 1.42 - 1.28 (4H, m)および1.17 (3H, d)。
MS(+veイオンエレクトロスプレー):m/z 492[MH+]
(a)(2,4−ジクロロピリミジン−5−イル)[(S)(2−メチルモルホリノ)]メタノン(化合物3 * [化合物3、(S)鏡像異性体])
25℃で、オキシ塩化リン(2Kg、13.02mol、Qingxian Keruixi)中、2,4−ジヒドロキシピリミジン−5−カルボン酸(化合物1)(254g、1.6mol、Shanghai Bide)の懸濁液に、五塩化リン(1190g、5.70mol、sinoreagent)を少量ずつ加えた。この反応混合物を115℃に加熱し、16時間撹拌した。この反応物を27℃に冷却し、揮発性物質を真空下で除去し、黄色の半固体を得た。この粗生成物に石油エーテル(700mL)を加えたところ、沈澱が生じた。この混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル(200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニルクロリド(化合物2)を黄色油状物として得た(268g、収率78%)。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (1H, s), 4.33 - 4.25 (1H, m), 3.95 - 3.68 (1H, m), 3.58 - 3.37 (3H, m), 3.17 - 2.64 (2H, m), 1.20 - 0.98 (3H, m)。
−40℃にてN2下、乾燥THF(2L)中、(S)−(2,4−ジクロロピリミジン−5−イル)(2−メチルモルホリノ)メタノン(化合物3*)(188g、680.9mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(40.5g、748.9mmol、Beijing Feilongrui)を少量ずつ加えた。この反応混合物を−40℃で1時間撹拌し、さらにナトリウムメトキシド(9.2g)を一度に加えた。この反応混合物を−40℃で1時間撹拌した後、1時間、−10℃まで徐々に温めた。この反応混合物を5〜10℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)で急冷し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1000mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 20/1から1/1へ)精製し、2画分の(2−クロロ−4−メトキシピリミジン−5−イル)[(S)(2−メチルモルホリノ)]メタノン(化合物4* [化合物4、(S)鏡像異性体])(75g、収率38%および30g、収率14%)を黄色油状物として得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ: 8.03 (1H, s), 7.49 - 7.31 (2H, m), 3.91 - 3.60 (5H, m), 3.48-3.11 (9H, m), 2.68 - 2.62 (2H, m), 1.98 - 1.96 (4H, m), 1.43 - 1.29 (4H, m), 1.16 - 1,01 (3H, s)。
3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((4−メトキシ−5−[(S)−(2−メチルモルホリン−4−カルボニル)]ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(化合物5*)(117g、229.6mmol)を乾燥THF(1700mL)に溶かした。ローソン試薬(162.5g、401.8mmol、Qingxian Keruixi)を少量ずつ加え、得られた混合物を2時間45℃で撹拌した。この反応混合物を25℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(800mL)の添加により急冷した。この反応混合物を室温で10分間撹拌した後、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1000mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/1から20/1へ)により精製し、3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((4−メトキシ−5−[(S)−(2−メチルモルホリン−4−カルボノチオイル)]ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(化合物6*)(91g、収率74%)を緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.11 - 8.04 (1H, m), 7.48 - 7.31 (2H, m), 5.34 - 5.11 (1H, m), 3.96 - 2.84 (13H, m), 2.73 - 2.59 (2H, m), 2.00 - 1.78 (4H, m), 1.44 - 1.27 (4H, s), 1.21 - 1.02 (3H, m)。
3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((4−メトキシ−5−[(S)−(2−メチルモルホリン−4−カルボノチオイル)]ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(化合物6*)(91g、173.1mmol、Beijing Innochem)をジオキサン(1200mL)に溶かした後、ヒドラジン水和物85%(173.2g、3.5mol)を加え、この反応物を90℃で18時間撹拌した。この混合物を25℃に冷却し、H2O(800mL)およびEtOAc(800mL)を加え、この混合物を25℃で20分間撹拌した。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×1500mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×2000mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣にEtOAc(400mL)を加え、27℃で1時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ケークをEtOAc(100mL)で洗浄し、濾液を真空で乾燥させて粗固体を得た。次に、この固体をメタノール(400mL)からの再結晶により精製し、3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((3−((S)−2−メチルモルホリノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(式I)(40g、47%)を明緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.93 (1H, s), 8.82 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.14 (1H, s), 3.86 (1H, dd), 3.73 - 3.55 (5H, m), 3.31-3.09 (3H, m), 2.90 - 2.81 (1H, m), 2.66 - 2.50 (3H, m), 1.92 (4H, s br), 1.39 - 1.29 (4H, m), 1.15 (3H, d)
3−((S)−2−メチルモルホリノ)−6−(((1,4−トランス)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)シクロヘキシル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−カルボン酸2−(ホスホノオキシ)エチル
または
3−((S)−2−メチルモルホリノ)−6−(((1,4−トランス)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)シクロヘキシル)アミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸2−(ホスホノオキシ)エチル
または
3−((S)−2−メチルモルホリノ)−6−(((1,4−トランス)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)シクロヘキシル)アミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸2−((ジ−tert−ブトキシホスホリル)オキシ)エチル
i)DMF(160mL)中、3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((3−((S)−2−メチルモルホリノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミド(例1)(6.7g、13.63mmol)の混合物に、水素化ナトリウム、鉱油中60%分散物(0.818g、20.45mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌した。その後、この混合物に(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)炭酸2−((ジ−tert−ブトキシホスホリル)オキシ)エチル(中間体C)(8.08g、20.45mmol)を加え、それを一晩60℃に加熱した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 - 8.94 (1H, m), 7.82 - 7.63 (1H, m), 7.36 (1H, d), 4.59 - 4.46 (2H, m), 4.23 - 4.11 (2H, m), 3.93 - 3.61 (6H, m), 3.34 - 3.25 (2H, m), 3.22 - 3.10 (1H, m), 3.03 - 2.91 (1H, m), 2.72 - 2.58 (3H, m), 2.02 - 1.87 (4H, m), 1.45 - 1.31 (22H, m)および1.16 (3H, d)
または
3−((S)−2−メチルモルホリノ)−6−(((1,4−トランス)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)シクロヘキシル)アミノ)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−カルボン酸2−(ホスホノオキシ)エチル
(例2)
0℃に冷却した、DCM(200mL)中、3−((S)−2−メチルモルホリノ)−6−(((1,4−トランス)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)シクロヘキシル)アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−カルボン酸2−((ジ−tert−ブトキシホスホリル)オキシ)エチル(13.75g、17.82mmol)の混合物に、Et2O中、2N HCl(89mL、178mmol)を滴下した(添加時間=20分)。得られた混合物を室温まで徐々に冷却し、室温で一晩撹拌した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.08 - 8.96 (1H, m), 7.88 - 7.62 (1H, m), 7.40 - 7.26 (1H, m), 7.02 - 5.95 (2H, br s), 4.55 - 4.42 (2H, m), 4.22 - 4.09 (2H, m), 3.95 - 3.60 (6H, m), 3.34 - 3.24 (2H, m), 3.22 - 3.09 (1H, m), 3.03 - 2.92 (1H, m), 2.73 - 2.58 (3H, m), 2.01 - 1.84 (4H, m), 1.49 - 1.27 (4H, m)および1.17 (3H, d)
マクロファージ内リーシュマニア・ドノバン(Leishmania donovani)アッセイ
マクロファージ内リーシュマニアアッセイは、de Rycker et al (Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):2913-22. doi: 10.1128/AAC.02398-12. Epub 2013 Apr 9 Comparison of a high-throughput high-content intracellular Leishmania donovani assay with an axenic amastigote assay. De Rycker M, Hallyburton I, Thomas J, Campbell L, Wyllie S, Joshi D, Cameron S, Gilbert IH, Wyatt PG, Frearson JA, Fairlamb AH, Gray DW.)に記載されているように正確に行った。簡単に述べれば、1μlの化合物を384ウェル無菌中間プレートに予め分注した。単一点スクリーニングについては、陽性対照としてアムホテリシンBを24列目の全ウェルに(終濃度2μM)、また、DMSOを23列目に加えた。10点効力決定については、3つの希釈曲線のうちの1つを、最高濃度を50μMとして作製し、各プレートにアムホテリシンBの対照曲線を含めた。対照は次の通り:11および12列目:DMSO、23および24列目:アムホテリシンB(終濃度2μM)。これらの中間プレートに、100μlのTHP−1培地を加え、完全な混合を確保するためにプレートを>5分間振盪した。THP−1細胞(8,000/ウェル、50μl)を黒色透明底の384ウェルプレート(Corning)に10nM PMAの存在下で播種した。室温で20分後、プレートを加湿インキュベーター内、5%CO2下、37℃で75時間インキュベートした。その後、細胞を1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン(PBS−A)を添加した450μl無菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、総てのウェルに多重感染度5で無鞭毛体を加えた(無鞭毛体40,000個/ウェル)。室温で40分後、プレートをインキュベーターに戻した。無鞭毛体をマクロファージの存在下で16時間インキュベートした。次に、残留している細胞外無鞭毛体をウェル当たり1mL PBS−Aのオーバーフロー洗浄で除去し(洗浄バッファーは、それが分注されている際にウェルの丈夫から吸引される)、次いで、Matrix Hydra DTピペティングステーションを用いて25μlの希釈済み化合物を加えた。化合物の最終希釈率は200倍であった。プレートを72時間インキュベートした後、洗浄し(250μl PBS−A)、固定した(4%(v/v)ホルムアルデヒド−PBS、30分、室温)。固定後、ウェルを250μlのPBSで洗浄し、染色し(PBS+0.1%(v/v)Triton X−100中、10μg/mL DAPI、0.4μgmL−1 HCS Cellmask Deep Red、30分、RT)、250μlのPBSで洗浄した。最終的に、PBS+0.05%(v/v)チメロサールをウェルに加え、プレートを密閉し、ハイコンテント顕微鏡(GE IN Cell 1000またはGE IN Cell 2000)にて対物レンズ10倍で像を得た。画像解析は、GE IN Cell Analyzer 1000ワークステーションで、「マルチターゲット分析」モジュールを用いて行った。セグメンテーションの設定は次の通りであった:核:最小面積:142.384μm2、感度:81、方法:トップ−ハット;細胞:特徴的な領域:2500μm2、感度:60、方法:マルチスケールトップ−ハット;オルガネラ(無鞭毛体):粒径1〜3、3スケール、感度:90、細胞全体の検出。各ウェルについて、i)THP−1細胞総数(細胞傷害性の読み出し)およびii)細胞当たりの無鞭毛体の平均数(効力の読み出し)を両方ともpEC50値として計算した。
式(I)の化合物、その反対の鏡像異性体および両方のラセミ混合物を、それぞれマクロファージ内リーシュマニア・ドノバンアッセイで試験した。
Claims (15)
- 下記式(I)を有する化合物3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((3−((S)−2−メチルモルホリノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミドまたはその塩:
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 下記式(I)を有する、請求項1に記載の式(I)の化合物:
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも1種類の薬学的に許容可能な担体とともに含んでなる、医薬組成物。
- (a)請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、(b)少なくとも1種類の付加的治療薬とを含んでなる、組合せ。
- 療法における使用のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- リーシュマニア症の治療または予防における使用のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- リーシュマニア症の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 必要とする哺乳動物に請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量を投与することを含んでなる、リーシュマニア症の治療または予防の方法。
- リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症である、請求項7に記載の使用のための化合物。
- リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症である、請求項8に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項9に記載の治療または予防の方法。
- リーシュマニア症が内臓リーシュマニア症である、請求項9または12に記載の治療または予防の方法。
- 下記3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((3−((R)−2−メチルモルホリノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミドの化合物またはその塩:
- (a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩と、(b)3,3,3−トリフルオロ−N−((1,4−トランス)−4−((3−((R)−2−メチルモルホリノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロパン−1−スルホンアミドである式(I)の化合物の反対の鏡像異性体またはその塩とを含んでなる、混合物。
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