BR122023023802A2 - Compostos azabenzimidazóis, seu uso como moduladores do receptor de ampa e composições farmacêuticas que os compreendem - Google Patents

Abstract

compostos azabenzimidazóis, seu uso como moduladores do receptor de ampa e composições farmacêuticas que os compreendem. são aqui fornecidos compostos de fórmula (i) e sais, n-óxidos ou solva-tos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, (i) também são aqui fornecidas composições farmacêuticas que compreendem os compostos de fórmula (i) e métodos de uso dos compostos de fórmula (i).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se aos compostos que têm propriedades de modulação de receptor de AMPA, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, processos químicos para a preparação desses compostos e o uso dos mesmos no tratamento de doenças associadas à atividade do receptor de AMPA em animais, particularmente, em seres humanos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro de mamíferos. A sinalização glutamatérgica participa de uma ampla faixa de funções neurais, incluindo a aprendizagem e a memória, a potenciação de longo prazo e a plasticidade sináptica.

[003] Os receptores de glutamato podem ser divididos em duas famílias. Os receptores de glutamato ionotrópicos formam canais iôni- cos que são ativados pela ligação de agonista, abrindo um poro através da membrana plasmática, através da qual os cátions podem fluir. Os receptores de glutamato metabotrópicos são receptores acoplados à proteína G, que ativam cascatas de transdução de sinal intracelular. Os receptores de glutamato ionotrópicos podem ser adicionalmente subdivididos em quatro subfamílias, com base na seletividade e homo- logia de sequência para agonistas exógenos. Estas subfamílias são o AMPA (ácido a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propiônico), NMDA (N-metil-D-aspartato), cainato e receptores Delta.

[004] O subtipo de AMPA de receptores de glutamato são canais iônicos de chaveamento por glutamato expressos principalmente em membranas pós-sinápticas de sinapses excitatórias no sistema nervo- so central. Receptores de AMPA se formamcomotetrâmeros de su- bunidades. Mamíferos expressamquatrosubunidades de receptor de AMPA, denominadas GluA1 a GluA4. Cadasubunidade de GluApode ser expressaemmúltiplas variantesjuncionais; as duas variantesjun- cionaismaisproeminentessão chamadas de flop e flip. As subunida- des de GluAformamlivrementehomo-tetrâmeros e hetero-tetrâmeros funcionais. A maiorparte do RNA que codificasubunidades de GluA2 é editadopós transcricionalmente, alterandoumaglutaminageneticamentecodificada para umaarginina. Esse RNA faz com que osreceptores de AMPA se formem, de preferência, com duas unidades de GluA2, e impedetambém a entrada de cálcio através do receptor ativado.

[005] No seuambiente natural, ostetrâmeros de GluAformadores de poros se associamdiretaouindiretamente com inúmeras proteínas auxiliares, que modificam o trânsito, a localização, características de chaveamento e a farmacologia do receptor de AMPA (AMPAR). Essassubunidadesauxiliaresincluemproteínas citoesqueléticas e de ancoramento, outrasproteínas de sinalização e várias proteínas transmembranares e intracelulares com função desconhecida. Aamplavariedade de proteínas que podemparticipar do receptor de AMPA aumentaenormemente a capacidade de um neurônio ajustar as características de resposta de suassinapses.

[006] As Proteínas Reguladoras do Receptor de AMPA Trans- membranares (TRAPs) são umafamília de proteínas recentementedescoberta, em que foidescoberto que se associam e modulamaatividade dos receptores de AMPA. Gill and Bredt., Neuropsychopharmacology 36(1): 362 a 363 (2011). Várias TRAPs exibemexpressão específica quantoà região no cérebro, o que leva à diferenciação fisiológica da atividade do receptor de AMPA. Por exemplo, osreceptores de AMPA dependentes de TRAP Y2estão localizados principalmente no cerebelo e no córtex cerebral, enquantoosreceptores de AMPA dependentesde TRAP Y8estão localizados principalmente no hipocampo.

[007] Receptores de AMPA medeiam a maior parte da neuro- transmissão rápida através de lacunas sinápticas. Dessa forma, a inibição ou a modulação negativa de receptores de AMPA é uma estratégia atraente para intervenção terapêutica em distúrbios do SNC caracterizados por atividade neuronal excessiva. Entretanto, uma vez que atividade do receptor de AMPA é tão ubíqua dentro do SNC, o antagonismo geral afeta a maioria das áreas do SNC, resultando em efeitos indesejados, como ataxia, sedação e/ou vertigem, que são compartilhados por todos os antagonistas de receptor de AMPA gerais conhecidos.

[008] A epilepsia afeta mais de 50 milhões de pessoas por todo o mundo, em que 30 a 40% dos pacientes tratados são resistentes às farmacoterapias atuais e apenas cerca de 8% dos pacientes tratados são mantidos livres de convulsão. Epilepsia é frequentemente definida como quando uma pessoa tem duas ou mais convulsões epiléticas não provocadas. A Liga Contra Epilepsia Internacional (ILAE) define como uma convulsão epilética "uma ocorrência transitória de sinais e/ou sintomas devido à atividade neuronal excessiva ou sincronizada anormal no cérebro". Acredita-se que as convulsões tenham inúmeras fatalidades subjacentes, o que aumenta a dificuldade no tratamento da epilepsia. As convulsões foram divididas de acordo com sua apresentação clínica, incluindo convulsões generalizadas (ausência, atônica, tônico-clônica (grande mal) e mioclônica), convulsões iniciais parciais simples e complexas, convulsões gelásticas, convulsões dacrísticas e o estado de mal epilético. As terapias atuais têm como alvo uma variedade de mecanismos, inclusive o agonismo do receptor de GABA (ácido Y-aminobutírico), bloqueadores do canal de cálcio tipo T, modulado- res do canal de sódio, modulação da proteína de vesícula sináptica SV2A e inibição de GABA transaminase. Mais recentemente, osantagonistas do receptor de AMPA têm sidoinvestigados para o tratamento de convulsões também.

[009] Antagonistas do receptor de AMPA são agentesanticonvul- sivantesconhecidos. Tipicamente, osantagonistas do receptor de AMPA têm janelas de dosagemterapêutica muitoestreitas; as doses necessárias para obteratividadeanticonvulsivantesão próximas ou se sobrepõem às doses em que osefeitosindesejadossão observados. (Michael A. Rogawski. "Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target" Epilepsy Currents 11.2 (2011).) Entretanto, certosagentesanticonvulsivantescomoTalampanel ((8R)-7-acetil-5-(4- aminofenil)-8,9-di-hidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5- h][2,3]benzodiazepina), selurampanel (BGG492) (N-[7-isopropil-6-(2- metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidro-2H-quinazolin-3- il]metanossulfonamida) e perampanel (5(2-cianofenil)-1'-fenil-2,3'- bipiridinil-6'(1'H)-ona) são, emgeral, antagonistas do receptor de AM- PA (não dependentes de TRAP/não seletivos). Entretanto, talantagonismogeralafeta a maioria das áreas do SNC, resultandoemefeitosindesejados.

[0010] Sabe-se que oglutamatocomo um neurotransmissorexci- tatório induz a neurotoxicidade, porexemplo, porexcitação anormal dos nervoscentrais. Neurotoxicidadeé umaalteração estruturaloufuncionaladversa no sistemanervoso e podeassumira forma de alterações bioquímicas brutasousutis, degeneração axonal, podaouramificação dendrítica, perdaourearranjo de sinapses, oumortecelular. Várias doenças nervosas envolvem um componenteneurotóxico, incluindo e não limitadasà isquemia cerebral, lesão da cabeça, lesão da medulaespinhal, doença de Alzheimer, doença Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), coreia de Huntington, distúrbio nervosorela- cionadoà AIDS, epilepsia, distúrbio mental, distúrbio de mobilidade, dor, espasticidade, distúrbio nervosoportoxinaemalimentos, várias doenças neurodegenerativas, várias doenças mentais, dorcrônica, enxaqueca, dor de câncer e neuropatiadiabética.

[0011] Substâncias que mostramumaação antagonistaaosrecep-toresdoneurotransmissorexcitatório são potencialmenteúteis para o tratamento das condições mencionadasacima. Por exemplo, o documento WO2000001376 sugere que inibidores da interação de glutama- to com o complexo de receptor de AMPA e/oucainatopodem ser úteis no tratamento de distúrbios desmielinizantescomoencefalite, encefa- lomielitedisseminadaaguda, polineuropatiadesmielinizanteaguda(síndrome de Guillain Barre), polineuropatiadesmielinizanteinflamatóriacrônica, esclerosemúltipla, doença de Marchifava-Bignami, mielinó- lisepontina central, síndrome de Devic, doença de Balo, mielopatia de HIV ou HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, um distúrbio desmielinizantesecundário; porexemplo, lúpus eritematoso do SNC, poliarterite nodosa, síndrome de Sjogren, sarcoidose, vasculite cerebral isolada, etc.

[0012] O hipocampoliga o sistemalímbico aocórtex frontal, ligando,assim, aemoção à cognição (Small et al, Nat. Rev Neurosci. 12:585 a 601, 2011). Uma meta-análise de estudos de neuro-patologiapós-morte sugere que o volume dohipocampoé reduzidoempacientes com distúrbios do humor (Harrison, Brain 125:1.428 a 1.449, 2002). Neurônios dohipocamposão particularmentesuscetíveis à atrofiarelacionadaaoestresse. Osestadospatológicos caracterizadosporatividadeexcessiva no hipocampopodem ser aprimoradosporumaintervenção terapêutica que reduzaseletivamenteaexcitabilidade do hipocampo. A modulação de excitabilidade neuronal no hipocampopodeproporcionar um benefício terapêutico emdistúrbios de humor.

[0013] O excesso de atividade do hipocampofoiobservadoem respostaaestímulos de carga emocionalempacientesbipolaresemcomparação com oscontroles (revistopor Chen et al., Bipolar Disord., 13:1 a 15, 2011). O tratamentocrônico com estabilizadores de humor, comolítio ouvalproato, reduziramaexpressão de superfície do receptor de AMPA no hipocampo (Du et al., J Neurosci 28: 68 a 79, 2008). Antidepressivostricíclicos podemdesencadeareuforiaempacientesbipolares (Nolen and Bloemkolk, Neuropsychobiology, 42 Suppl 1:117, 2000); esses tratamentospodemaumentaraexpressão da superfície do receptor de AMPA no hipocampo (Du et al., J Neurosci 24: 6578-6589, 2004.)

[0014] Em Gray's Neuropsychological Theory of Anxiety (2003), o septo e o hipocampoformam um "sistema de inibição comportamental" ativadodurante as situações de conflito que provocamansiedade. Um corolário destateoriaé que fármacos ansiolíticos atuam pela supressão deste "sistema de inibição comportamental". De fato, a microinfu- são intra-hipocampal de agonistas de GABAA é suficiente para replicarseusefeitosansiolíticos (Engin and Treit, BehavPharmacol 18:365374, 2007). Osansiolíticos tradicionais com umavariedade de mecanismos de ação, incluindoosantagonistas do receptor de GABAA, antagonistas do receptor de 5-HT1A e SSRIs, suprimem o ritmotetaestimuladopelotronco cerebral no hipocampo (McNaughton et al., BehavPharmacol 18: 329-346, 2007). Injeção direta de inibidores de excitabi-lidade neuronal no hipocampo de roedoresmostroureduzir o ritmoteta do hipocampo e produzir um fenótipo ansiolítico. Aadministração intra- hipocampal de ZD7288, um inibidor de canal de HCN, abrandou o rit-motetaestimuladopelotronco cerebral no ratoanestesiado e também aumentou a quantidade de tempo que osratosgastaramnosbraços abertos de um labirintoemcruzelevado (Yeung et al., Hippocampus 23:278-286, 2013). Aadministração intra-hipocampal de fenitoína, um inibidor de canal de sódio disparadoportensão e anticonvulsivante, mostrouefeitossimilaressobre a frequência doritmotetaestimuladopelotronco cerebral no ratoanestesiado e foiansiolítico no ratoconsciente (Yeung et al., Neuropharmacology 62: 155 a 160, 2012).

[0015] A hiperatividade do hipocampofoiobservadaempacientes que sofrem de esquizofrenia (Heckers and Konradi, Curr Top BehavNeurosci. 4:529-553, 2010). O grau de hiperatividadefoipositivamentecorrelacionado com a severidade dos sintomas (Tregellas et al., Am J Psychiatry 171: 549 a 556, 2014). O hipermetabolismo no hipocampo (esp. a região CA1) se correlaciona com a progressão da doença emindivíduos emrisco, e com a severidade da doença empacientesdiagnosticados com esquizofrenia (Schobel et al., Arch Gen Psych, 66:938-946, 2009). Aatividadeexcessiva, combinada com a sensibilidade de neurônios dohipocampo a danosexcitotóxicos, podelevarà redução observada no volume do hipocampoempacientesesquizofrênicos. A neuroproteção nosestágios iniciais e prodrômicos podemevitardanosprogressivos (Kaur and Cadenhead, Curr Top Behav Neu- rosci, 2010).

[0016] Tendo em vista aimportância clínica dos receptores de AMPA, a identificação dos compostos que modulam a função do receptor de AMPA representauma via atraente para o desenvolvimento de novosagentesterapêuticos. Tais compostossão fornecidosnapre-senteinvenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0017] São aqui fornecidos compostos que são moduladores do receptor de AMPA. Em um outro aspecto, são fornecidos aqui os compostos que modulam determinados receptores de AMPA dependentes de TRAP. Os compostos aqui descritos são adequados para o tratamento de condições envolvendo atividade do receptor de AMPA, e para o tratamento de condições que envolvem a modulação seletiva de atividade do receptor de AMPA dependente de TRAP, permitindo as- sim o tratamento de condições como, entre outras, a neurotransmissão anormal através de lacunas sinápticas, atividade neuronal excessiva, atividade neuronal excessivaousincronizada anormal no cérebro, neurotoxicidade (porexemplo, alterações estruturaisoufuncionaisadversas no sistemanervoso, alterações bioquímicas sutisoubrutas, degeneração axonal, podaouramificação dendrítica, perdaou rear- ranjo de sinapsesoumortecelular), excitabilidade neuronal no hipocampo,excitotoxicidade neuronal, hiperatividade do hipocampo e similares.

[0018] A invenção está direcionada para as modalidadespreferenciais e geraisdefinidas, respectivamente, pelasreivindicações independente e dependenteemanexoaestedocumento, que estão aquiincorporadas a título de referência. Um aspectodestainvenção se refere a compostos de fórmula (I):

[0019] na qual:

[0020] X é N ou CR6;

[0021] R1é um membroselecionado do grupo que consisteem:

[0022] H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, - CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C15, -N(alquila C1-5)2, -C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, - cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8, - NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)- azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, te- tra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila e piridinila, em que osanéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azeti- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furani- la e tienilasão cada, independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 substituintesselecionados a partir do grupoconsistindoem: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OHe -C(=O)Oalquila C1-5;

[0023] R2é selecionado do grupo que consisteem: em que cada R2é independentementeopcionalmentesubstituído com um membroselecionado a partir do grupo que consisteem: 3H, halo, - alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila.

[0024] R3é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, alquila C1-5,-S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, - (CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila;

[0025] em que R3ae R3bsão, cada um, independentementeselecionados do grupoconsistindoemH ealquila C1-5;

[0026] R4é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, -CH3, e -CF3;

[0027] R5é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, - alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -haloalquila1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, aze- tidinila e morfolinila; em que R5ae R5bsão, independentemente, sele-cionados do grupo que consisteem: -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5;

[0028] R6é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, -CHF2 e -Br; e

[0029] R7é H oualquila C1-5;

[0030] e saisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (I).

[0031] Modalidadesadicionaissão fornecidasporprofármacos farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Fórmula (I), e meta- bólitos farmaceuticamenteativos de compostos da Fórmula (I).

[0032] Em certasmodalidades, oscompostos da Fórmula (I) são compostosselecionados a partir das espécies descritasouexemplifi-cadasnadescrição detalhadaabaixo.

[0033] Em um outro aspecto, ainvenção se refere a enantiômeros e diastereômeros dos compostos da Fórmula (I), bemcomoseussaisfarmaceuticamenteaceitáveis.

[0034] Em um outro aspecto, ainvenção se refere a composições farmacêuticas, compreendendoumaquantidadeeficaz de aomenos um compostoselecionado a partir de compostos da Fórmula (I), saisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos de compostos da Fórmula (I), profármacos farmaceuticamenteaceitáveis de compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamenteativos de compostos da Fórmula (I).

[0035] Composições farmacêuticas, de acordo com ainvenção, podemcompreender, adicionalmente, um oumaisexcipientesfarma- ceuticamenteaceitáveis.

[0036] Em um outro aspecto, as modalidadesquímicas da presen-teinvenção são úteis comomoduladores do receptor de AMPA. Dessa forma, a invenção se refere a um método para modulação da atividade do receptor de AMPA, inclusive quandoesse receptor está em um indivíduo, compreendendoexpor o receptor de AMPA a umaquantidadeeficaz de aomenos um compostoselecionadodentrecompostos da Fórmula (I), saisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos e solvatos de compostos da Fórmula (I), profármacos farmaceuticamenteaceitáveis de compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamenteativos de compostos da Fórmula (I).

[0037] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratamento de um indivíduo que padeça de, ou que tenhasidodiagnosticado com, umadoença, um distúrbio ouumacondição médicamediada pela atividade do receptor de AMPA, compreendendo a administração aoindivíduo precisando de taltratamento de umaquan-tidadeeficaz de aomenos um compostoselecionado de compostos da Fórmula (I), saisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatoscompostos da Fórmula (I), profármacos farmaceuticamenteaceitáveis de compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamenteativos de compostos da Fórmula (I), Modalidadesadicionais de métodos de tratamentosão apresentadasnadescrição detalhada.

[0038] Em um outro aspecto, o método de estudo dos compostosisotopicamentemarcadosemestudosmetabólicos (de preferência com 14C), estudos de cinética da reação (porexemplo, com 2H ou3H), técnicas de detecção ouimageamento [comotomografiaporemissão de pósitrons (PET) outomografiacomputadorizadaporemissão de fóton único (SPECT)] incluindoensaios de distribuição de fármaco ousubstratonostecidos, ou no tratamentoradioativo dos pacientes. Por exemplo, um compostomarcado com 18F ou11C pode ser particular-mentepreferencial para estudos de PET ou SPECT.

[0039] Modalidadesadicionais da presenteinvenção incluemmétodos para produziroscompostos da Fórmula (I), saisfarmaceutica- menteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (I), profármacos farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamenteativos da Fórmula (I).

[0040] Um dos objetivos da presenteinvenção é superaroualiviarpelomenosuma das desvantagens das metodologiasconvencionais e/ou da técnica anterior, ouobterumaalternativaútil às mesmas.

[0041] Modalidades, características e vantagensadicionais da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhadaapresentada a seguir, e pormeio da prática da invenção.

[0042] Em um outro aspecto da presenteinvenção, são fornecidoscompostos da Fórmula (IA), bemcomosaisfarmaceuticamenteaceitáveis,N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (IA), profárma- cos farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Fórmula (IA) e metabólitos farmaceuticamenteativos da Fórmula (IA). Em um outro aspecto da presenteinvenção, são fornecidoscompostos da Fórmula (IE), bemcomosaisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolva- tos dos compostos da Fórmula (IE), profármacos farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Fórmula (IE) e metabólitos farmaceuti- camenteativos da Fórmula (IE). Em um outro aspecto, são aquifornecidascomposições farmacêuticas, compreendendoumaquantidadeeficaz de um composto da Fórmula (IA) ouFórmula (IE), bemcomosaisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (IA) ouFórmula (IE), profármacos farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Fórmula (IA) ouFórmula (IE) e metabóli- tosfarmaceuticamenteativos da Fórmula (IA) ouFórmula (IE). Em um outro aspecto, são aquifornecidoscompostos da Fórmula (IA) ouFórmula (IE), bemcomosaisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (IA) ouFórmula (IE), profárma- cos farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Fórmula (IA) ouFórmula (IE) e metabólitos farmaceuticamenteativos da Fórmula (IA) ouFórmula (IE) para o tratamento de qualquercondição aquidescrita.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0043] Em um aspecto, são fornecidos aqui os compostos da Fórmula (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou solvatos dos mesmos,

[0044] na qual:

[0045] X é N ou CR6;

[0046] R1é um membroselecionado do grupo que consisteem:

[0047] H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, -C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, -cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8, -NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)- azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, te- tra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienilaoupiridinila, em que osanéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azeti- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furani- la e tienilasão cada, independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 substituintesselecionados a partir do grupoconsistindoem: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OHe -C(=O)O alquila C1-5;

[0048] R2é selecionado do grupo que consisteem: em que R2é, independentemente, opcionalmentesubstituído por um membroselecionado do grupo que consisteem: 3H, halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila;

[0049] R3é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, alquila C1-5,-S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, - (CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila;

[0050] em que R3ae R3bsão, cada um, independentementeselecionados do grupoconsistindoemH ealquila C1-5;

[0051] R4é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, -CH3, e -CF3;

[0052] R5é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, - alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, azetidinila e morfolinila; em que R5ae R5bsão, independentemente, selecionados do grupo que consisteem: -alquila C1-5 e -haloalquila C15; e

[0053] R6é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, -CHF2 e -Br; e

[0054] R7é H ou -alquila C1-5;

[0055] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que X é N.

[0056] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto de Fórmula (I), em que X é CR6.

[0057] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R6é H.

[0058] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1é H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)3-OH, -C(CH3)2OCH3, -(CH2)1-2-O-alquila C15, -CH(CH3)OCH3, -CH2SO2CH3, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, - C(=O)N(H)alquila C1-5, ou -C(=O)N(alquila C1-5)2.

[0059] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1é H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)3-OH, -(CH2)1-2-O-alquila C1-5, -C(CH3)2OCH3, ou -CH(CH3)OCH3.

[0060] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1é -cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, - CH(CH3)-cicloalquila C3-8, -NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH- ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienilaoupiridinila, em que osanéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azetidinila e piridinilasão cada um, independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consisteem: halo, -alquila C15, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OHe -C(=O)O alquila C1-5.

[0061] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, 1-fluorociclopropila, 3-fluorociclobutila, ciclopropanol, 2-furila, 3- metiloxetan-3-ila, 2-tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, 2- tienila, ciclopentilmetil, pirazin-2-ilmetil, -C(=O)NH-ciclopropila, -C(=O)- NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirrolidinilaou NH-ciclo-hexila.

[0062] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1é -cicloalquila C3-8, fenila, -CH2-fenila oupiridila, em que cadafenila, -CH 2-fenila, oupiridilaé opcionalmentesubstituída com 1 a 3 substituintes, independentementeselecionados do grupo que consisteem: halo, -alquila C1-5, haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5 e - OH.

[0063] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1é fenila, 2-clorofenila, 4-fluorofenila, 4- (difluorometil)fenila, 4-(trifluorometil)fenila, 4-(trifluorometóxi)fenila, 4- flúor-3-metil-fenila, -p-tolila, m-tolila, piridila, 2-cloro-4-piridila, 2-bromo- 4-piridila, 2-flúor-4-piridila, 2-[19F] flúor-4-piridila, 2-[18F]flúor-4-piridila, 5-flúor-2-piridila, 6-flúor-3-piridila, ou piridin-2-ol.

[0064] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R1é -alquila C1-5, -haloalquila C1-5 ou -cicloalquila C3-8, em que a cicloalquila C3-8 é opcionalmentesubstituída com halo.

[0065] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I)em que R2é em que cada R2é independentementeopcionalmentesubstituído com um membroselecionado a partir do grupo que consisteem: halo, - alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)O alquila C1-5 e fenila.

[0066] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R2é em que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membroselecionado do grupo que consisteem: halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila; e R7é H ou -CH3.

[0067] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R2é em que cada R2é independentementeopcionalmentesubstituído com um membroselecionado do grupo que consisteem: halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila; e R7é H ou -CH3.

[0068] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R2é 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol- 6-ila, 3-bromo-1H-indazol-5-ila, 3-flúor-1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-3- carbonitrila, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7- il)propan-1-ol, 4-cloro-1H-indazol-6-ila, 4-metil-1H-indazol-6-ila, 7- bromo-1H-indazol-5-ila, 7-fenil-1H-indazol-5-ila, 7-propil-1H-indazol-5- ila, 5-metil 1H-indazol-7-carboxilato, 1H-indazol-1-carboxilato de terc- butila, 1H-indol-5-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila ou 1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-ila.

[0069] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R2é indolin-2-ona, 7-metil-indolin-2-ona, 7-flúor- indolin-2-ona, 7-cloro-indolin-2-ona, indolina-2,3-diona, 1,3-di- hidropirrolo[2,3-b] piridin-2-ona, 1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona, 3H- 1,3-benzoxazol-2-ona, 4-flúor-3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 4-bromo-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona, 3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 4-metil-3H-1,3- benzotiazol-2-ona, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onaou 4-cloro-3H-1, 3- benzotiazol-2-ona.

[0070] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (U) em que R2é 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ila, 3-bromo- 1H-indazol-5-ila, 3-flúor-1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-3-carbonitrila, (E)- 3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 7- bromo-1H-indazol-5-ila, 7-fenil-1H-indazol-5-ila, 7-propil-1H-indazol-5- ila, 5-metil-1H-indazol-7-carboxilato, 1H-indazol-1-carboxilato de terc- butila, indolin-2-ona, 7-metil-indolin-2-ona, 7-flúor-indolin-2-ona, 7- cloro-indolin-2-ona, 3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 4-metil-3H-1,3- benzotiazol-2-ona, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, ou 4-cloro-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[0071] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R3é H, halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2 ou -OH.

[0072] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que R4é H, flúor ou -CH3.

[0073] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R5é H, -OH, halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, ou-haloalcóxi C1-5.

[0074] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R5é H.

[0075] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R6é H.

[0076] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R7é H.

[0077] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto de Fórmula (I) em que R3é H, -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5; R4é H, - CH3 ou F; e R5é H.

[0078] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R4é H. R3é H, halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, cicloalquila C3-6, ou-alcóxi C1-5; e R5é H, -CH3, -CHF2, -CH(CH3)2, - OH, -N(CH3)CH2CH2F, -N(CH3)2, -O-CH2CH2F, -OCH3, morfolinilaouazetidinila.

[0079] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), em que R5é H. R4é H; e R3é H, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -CF3, -CF2H, ou -CF2CH3.

[0080] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que

[0081] X é N;

[0082] R1é H, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, fenilaoucicloalquila C3-8, em que a cicloalquila e a fenilasão, cadauma, inde- pendentementeopcionalmentesubstituídas com 1 a 3 substituintes halo;

[0083] R2é

[0084] R3é H, alquila C1-5 ouhaloalquila C1-5.

[0085] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que

[0086] X é CR6, em que R6é H;

[0087] R1 é H, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, fenilaou cicloalquila C3-8, em que a cicloalquila e a fenilasão, cadauma, inde-pendentementeopcionalmentesubstituídas com 1 a 3 substituintes halo;

[0088] R2 é

[0089] cada R2é, independentemente, opcionalmentesubstituído com halo e alquila C1-5;

[0090] R3é H, alquila C1-5 ouhaloalquila C1-5; e

[0091] R4é H.

[0092] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto de Fórmula (I) tendo a Fórmula (IA):

[0093] na qual:

[0094] R1é alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, fenilaouciclo- alquila C3-8, em que a cicloalquila C3-8 e a fenilasão independentemen-teopcionalmentesubstituídas com 1 a 3 substituintes de halo;

[0095] R2é

[0096] R3 é H, alquila C1-5 ouhaloalquila C1-5;

[0097] e saisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (IA);

[0098] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), tendo a Fórmula (IE):

[0099] na qual:

[00100] R1é um membroselecionado do grupo que consisteem:

[00101] H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, -CH(CH3)OCH3, ou -C(=O)H, -cicloalquila C3-8, fenila e te-tra-hidrofuranila, em que osanéis -cicloalquila C3-8, fenila, tetra-hidrofuranilasão cada um, independentemente, opcionalmentesubsti- tuídos com substituintes halo 1-3;

[00102] R2 é selecionado do grupo que consisteem:em que R2é, independentemente, opcionalmentesubstituído por um membroselecionado do grupo que consisteem: halo e -alquila C1-5;

[00103] R3é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, -CN, - alquila C1-5, -haloalquila C1-5 e -alcóxi C1-5;

[00104] R5é selecionado do grupo que consisteem: H, -alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR5aR5b, azetidinila e morfolinila; R5ae R8asão, cada um, independentemente, alquila C1-5; e

[00105] R7é H;

[00106] e saisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (IE);

[00107] Uma modalidadeadicional da invenção é um composto da Fórmula (I), tendo a Fórmula (IE):

[00108] em que:

[00109] R1é um membroselecionado do grupo que consisteem:

[00110] -alcóxi C1-5, -(CH2)2C(=O)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, - C(=O)N(H)alquila C1-5, ou -C(=O)N(alquila C1-5)2, -(CH2)-cicloalquila C38, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8,-NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH- ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienilaoupiridinila, em que osanéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azetidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furanila e tienilasão cada um independentementeopcionalmentesubstituídos com 1 a 3 substituintesselecionados a partir do grupoconsistindoem: halo, - alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OH e -C(=O)O alquila C1-5; e

[00111] R2é selecionado do grupo que consisteem:

[00112] em que R2é, independentemente, opcionalmentesubstituídopor um membroselecionado do grupo que consisteem: 3H, halo, - alquila C1-5, -alquenila -C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH e C(=O)Oalquila C1-5.

[00113] Uma modalidadeadicional da presenteinvenção é um compostoconformemostradoabaixonaTabela 1. Tabela 1.

[00114] Uma modalidadeadicional da presenteinvenção é um compostoconformemostradoabaixonaTabela2. e saisfarmaceuticamenteaceitáveis, profármacos, ousolvatos dos mesmos.

[00115] Uma modalidadeadicional da invenção é umacomposição farmacêutica compreendendo:

[00116] (A) umaquantidadeeficaz de pelomenos um composto de Fórmula (I):

[00117] na qual:

[00118] X é N ou CR6;

[00119] R1é um membroselecionado do grupo que consisteem:

[00120] H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, - CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C15, -N(alquila C1-5)2, -C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, - cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8, - NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)- azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, te- tra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila e piridinila, em que osanéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azeti- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furani- la e tienilasão cada, independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 substituintesselecionados a partir do grupoconsistindoem: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OHe -C(=O)O al-quila C1-5;

[00121] R2é selecionado do grupo que consisteem: em que cada R2é independentementeopcionalmentesubstituído com um membroselecionado a partir do grupo que consisteem: 3H, halo, - alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila.

[00122] R3é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, alquila C1-5,-S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, - (CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila;

[00123] em que R3ae R3bsão, cada um, independentementeselecionados do grupoconsistindoemH ealquila C1-5;

[00124] R4é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, -CH3 e -CF3;

[00125] R5é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, - alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -haloalquila1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, aze- tidinila e morfolinila; em que R5ae R5bsão, independentemente, selecionados do grupo que consisteem: -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5;

[00126] R6é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, -CHF2 e -Br; e

[00127] R7é H oualquila C1-5;

[00128] e saisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (I);

[00129] e (B) aomenos um excipientefarmaceuticamenteaceitável.

[00130] Uma modalidadeadicional da invenção é umacomposição farmacêutica que compreendeumaquantidadeeficaz de aomenos um composto da Fórmula (IA), assimcomosaisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (IA), profár- macosfarmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Fórmula (IA) e metabólitos farmaceuticamenteativos da Fórmula (IA); e aomenos um excipientefarmaceuticamenteaceitável.

[00131] Uma modalidadeadicional da invenção é umacomposição farmacêutica que compreendeumaquantidadeeficaz de aomenos um compostonaFórmula (IE), assimcomosaisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (IE), profár- macosfarmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Fórmula (IE); e aomenos um excipientefarmaceuticamenteaceitável.

[00132] Uma modalidadeadicional da invenção é umacomposição farmacêutica que compreendeumaquantidadeeficaz de aomenos um compostonaTabela 1, assimcomosaisfarmaceuticamenteaceitáveis,N-óxidos ousolvatos dos compostos da Tabela 1, profármacos farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Tabela 1 e metabóli- tosfarmaceuticamenteativos da Tabela 1; e aomenos um excipientefarmaceuticamenteaceitável.

[00133] Uma modalidadeadicional da invenção é umacomposição farmacêutica que compreendeumaquantidadeeficaz de aomenos um compostonaTabela 2, assimcomosaisfarmaceuticamenteaceitáveis,N-óxidos ousolvatos dos compostos da Tabela 2, profármacos farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Tabela 2 e metabóli- tosfarmaceuticamenteativos da Tabela 2; e aomenos um excipientefarmaceuticamenteaceitável.

[00134] Também dentro do escopo da invenção estão osenantiô- meros e osdiastereômeros dos compostos da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)). Também dentro do escopo da invenção estão ossaisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos dos compostos da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)). Também dentro do escopo da invenção estão osprofármacos farmaceuti- camenteaceitáveis de compostos da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE) e metabólitos farmaceuticamenteativos dos compostos da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)).

[00135] Também dentro do escopo da invenção estão variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)), como, porexemplo, compostosdeuterados da Fórmula (I). Também dentro do escopo da invenção estão ossaisfarmaceutica- menteaceitáveis, N-óxidos ousolvatos das variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IB)). Também dentro do escopo da invenção estão osprofármacos farmaceuti- camenteaceitáveis das variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)) e metabólitos farmaceu- ticamenteativos das variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)).

[00136] Uma modalidadeadicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofreou que foidiagnosticado com umadoença, um distúrbio ouumacondição médica mediados pela ati-vidade do receptor de AMPA, que compreendeaadministração aoin-divíduo que necessita de taltratamento de umaquantidadeeficaz de aomenos um compostoselecionado a partir dos compostos da Fórmula (I):

[00137] na qual:

[00138] X é N ou CR ;

[00139] R1é um membroselecionado do grupo que consisteem:

[00140] H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, - CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C15, -N(alquila C1-5)2, -C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, - cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8, - NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)- azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, te- tra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila e piridinila, em que osanéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azeti- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furani- la e tienilasão cada, independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 substituintesselecionados a partir do grupoconsistindoem: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OHe -C(=O)O alquila C1-5;

[00141] R2é selecionado do grupo que consisteem: em que R2 é, independentemente, opcionalmente substituído por um membro selecionado do grupo que consiste em: 3H, halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila;

[00142] R3 é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-5,-S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila;

[00143] em que R3ae R3bsão, cada um, independentementeselecionados do grupoconsistindoemH ealquila C1-5;

[00144] R4é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, -CH3 e -CF3;

[00145] R5é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, - alquila C1-5, -alcóxi C1-5, -haloalquila1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, aze- tidinila e morfolinila; em que R5ae R5bsão independentementeselecionados do grupo que consisteem: -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5;

[00146] R6é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, -CHF2 e -Br; e

[00147] R7é H oualquila C1-5;

[00148] e saisfarmaceuticamenteaceitáveis, N-óxidos e solvatos dos mesmos, a um indivíduo que precisa dos mesmos.

[00149] O subtipo de AMPA de receptores de glutamatosão canaisiônicos de chaveamentoporglutamato expressos principalmenteemmembranaspós-sinápticas de sinapsesexcitatórias no sistemanervoso central. Receptores de AMPA se formamcomotetrâmeros de su- bunidades. Mamíferos expressamquatrosubunidades de receptor de AMPA, denominadas GluA1 a GluA4. No seuambiente natural, oste- trâmeros de GluAformadores de poros se associamdiretaouindiretamenteainúmeras proteínas auxiliares. Aamplavariedade de proteínas que podemparticipar do receptor de AMPA aumentaenormemente a capacidade de um neurônio ajustar as características de resposta de suassinapses.

[00150] Receptores de AMPA medeiam a maiorparte da neuro- transmissão rápida através de lacunas sinápticas. Entretanto, umavez que atividade do receptor de AMPA é tão ubíqua dentro do SNC, o an-tagonismogeralafeta a maioria das áreas do SNC, resultandoemefei- tosindesejados, como ataxia, sedação e/ouvertigem, que são com-partilhadosportodososantagonistas de receptor de AMPA geraisco-nhecidos.

[00151] Para contornarosproblemas com osefeitoscolateraisob-servadosacima, é aquiproposto que a modulação seletiva de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8forneça agentes te-rapêuticos eficazes que também evitamoureduzemosefeitoscolate-raisassociadosà administração de moduladores do receptor de AMPA não seletivos. TRAP Y8é principalmente expresso no hipocampo e no córtex, enquanto TRAP Y2 é primariamente expresso no cerebelo. Em um aspecto, a modulação de TRAP Y8 evita potencialmente a modulação de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y2, que são mais prevalentes no cerebelo, reduzindo, assim, os efeitos colaterais associados ao antagonismo de AMPA geral (não dependente de TRAP/não seletivo).

[00152] Por exemplo, a modulação sedativa de complexos de receptor de AMPA associados à TRAP Y8 é contemplada como um terapêutico anticonvulsão/antiepilético com efeitos colaterais reduzidos (por exemplo, sedação, ataxia e/ou vertigem) associados aos antagonistas de AMPA gerais (não dependentes de TRAP/não seletivos). De modo similar, a redução de superexcitabilidade do hipocampo, utilizando a modulação seletiva de complexos do receptor de AMPA associado à TRAP Y8, pode levar à normalização dos sintomas da esquizofrenia e pode proteger contra o declínio subsequente do volume do hipocampo. Em um exemplo adicional, atenuar seletivamente a excitabilidade do hipocampo, através da modulação de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8 pode fornecer benefício terapêutico a pacientes com distúrbio bipolar. Da mesma forma, a modulação seletiva de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8 no hipocampo pode proporcionar uma eficácia ansiolítica.

[00153] Consequentemente, são fornecidosnapresenteinvenção compostos que são moduladoresseletivos de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8.Compostos que são moduladores seletivos de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8 melhoram e/ou eliminam os efeitos colaterais (por exemplo, sedação, ataxia e/ou vertigem) de moduladores do receptor de AMPA (não dependentes de TRAP/não seletivos).

[00154] Em algumas modalidades, são aqui fornecidos, compostos que modulam seletivamente a atividade de complexos que compreendem receptores de GluA1 associados à proteína TRAP Y8.

[00155] Em uma modalidade, a modulação seletiva de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8 se refere ao antagonismo seletivo de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8. Em outra modalidade, a modulação seletiva de complexos de receptor de AMPA associados à TRAP Y8 se refere à inibição parcial seletiva de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8. Em uma outra modalidade, o antagonismo seletivo de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8 se refere à modulação alostérica negativa de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8.

[00156] A invenção se refere aos métodos de uso dos compostos aqui descritos para tratar indivíduos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio ou uma condição mediados pela atividade do receptor de AMPA. Esses métodos são realizados pela administração ao indivíduo do composto da invenção. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são seletivos para a modulação de complexos do receptor de AMPA associados à TRAP Y8.

[00157] Uma doença, distúrbio ou condição mediados pelo receptor de AMPA inclui e não estão limitados à isquemia cerebral, lesão da cabeça, lesão da medula espinhal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), coreia de Huntington, distúrbio nervosorelacionadoà AIDS, epilepsia, distúrbio mental, distúrbio de mobilidade, dor, espasticidade, distúrbio nervosoportoxinaemalimentos, várias doenças neurodegenerativas, várias doenças mentais, dorcrônica, enxaqueca, dor de câncer, neuropatiadiabética, encefalite, encefalomielitedisseminadaaguda, polineuropatiadesmie- linizanteaguda(síndrome de Guillain Barre), polineuropatiadesmieli- nizanteinflamatória crônica, esclerosemúltipla, doença de Marchifava- Bignami, mielinólise pontina central, síndrome de Devic, doença de Balo, mielopatia de HIV ou HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, um distúrbio desmielinizantesecundário (porexemplo, lúpus eritematoso do SNC, poliarterite nodosa, síndrome de Sjogren, sarcoi- dose, vasculiteisolada cerebral, etc), esquizofrenia, depressão e distúrbio bipolar. Em algumasmodalidades, a doença, distúrbio oucondição mediadospor AMPA é depressão, distúrbios de ansiedade, depressão ansiosa, distúrbio de estressepós-traumático, epilepsia, esquizofrenia,esquizofreniaprodrômica ou um distúrbio cognitivo.

[00158] Em um grupo de modalidades, umadoença, distúrbio oucondição mediadospelo receptor de AMPA é umacondição relacionada a hiperexcitabilidade do hipocampo. Em umamodalidade, são aquifornecidosmétodos para atenuarseletivamenteaatividade do hipo-campo no cérebro compreendendo a administração de compostosdescritosaqui a um indivíduo emnecessidade dos mesmos. Em umamodalidade, são aquifornecidosmétodos para o tratamento de umadoença, distúrbio oucondição mediadospelo receptor de AMPA que é depressão, compreendendoaadministração de compostosaquidescritos a um indivíduo emnecessidade dos mesmos. Como usadonapresenteinvenção, a depressão inclui e não se limitaà depressão principal, depressão psicótica, distúrbio depressivopersistente, de-pressão pós-parto, distúrbio afetivosazonal, depressão que é resistente a outros antidepressivos, depressão e mania associadasaodistúr- bio bipolar, distúrbio de estressepós-traumático e similares. Em outramodalidade, são aquifornecidosmétodos para o tratamento de umadoença, distúrbio oucondição mediadospelo receptor de AMPA, que é distúrbio de estressepós-traumático (PTSD) compreendendoaadmi-nistração de compostosaquidescritos a um indivíduo emnecessidade dos mesmos. Em umaoutramodalidade, são aquifornecidosmétodos para o tratamento de umadoença, distúrbio oucondição mediadospelo receptor de AMPA, que é epilepsia, esquizofreniaouesquizofreniaprodrômica, compreendendoaadministração de compostosaquidescritos a um indivíduo emnecessidade dos mesmos. Em aindaoutramodalidade, são aquifornecidosmétodos para o tratamento de umadoença, distúrbio oucondição mediadospelo receptor de AMPA, que é um distúrbio cognitivo que compreendeaadministração de compostosaquidescritos a um indivíduo emnecessidade dos mesmos. Como usadoaqui, o distúrbio cognitivoinclui e não está limitadoà disfunção cognitivaleve, amnésia, demência, delírio, disfunções cognitivasassociadas a distúrbios de ansiedade, distúrbios de humor, distúrbios psicóticos e similares.

[00159] Em algumasmodalidades, aadministração de um composto da invenção, ousalfarmaceuticamenteaceitável domesmo, é efi-caznaprevenção da doença; porexemplo, a prevenção de umadoença, condição oudistúrbio em um indivíduo que pode ser predispostoà doença, condição oudistúrbio mas aindanão experimentaouapresenta a patologiaousintomatologia da doença.

[00160] Modalidades, características e vantagensadicionais da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhadaapresentada a seguir, e pormeio da prática da invenção.

[00161] A invenção pode ser compreendidamaiscompletamenteporreferência à descrição apresentada a seguir, incluindo o seguinteglossário de termos e osexemplosnaconclusão. Por umaquestão de brevidade, as descrições das publicações, inclusive patentes, citadasnesterelatório descritivoestão aquiincorporadas a título de referência. Certas definições

[00162] Como usado na presente invenção, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados na presente invenção em seu sentido aberto e não limitador.

[00163] O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Em algumas modalidades, qualquer grupo alquila é um grupo alquila C1C6. Em algumas modalidades, qualquer grupo alquila é um grupo alquila C1-C4. Os exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, iso-hexila e grupos que, à luz da técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente mencionados.

[00164] O termo "haloalquila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia e tendo ao menos um dos hidrogênios substituído por halogênio. Em algumas modalidades, um grupo haloalquila é um grupo haloalquila C1-C6. Em algumas modalidades, um grupo haloalquila é um grupo haloalquila C1-C4. Um substituinte exemplificador é flúor. Os grupos alquila substituídos preferidos da invenção incluem grupos alquilas tri- halogenados como grupos trifluorometila. Haloalquila inclui e não se limita a -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2-CF3 e similares.

[00165] O termo "cicloalquila" se refere a grupos de hidrocarboneto monocíclicos e não aromáticos, tendo de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares.

[00166] O termo "alcóxi" inclui um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada com um oxigênio terminal ligando o grupoalquilaao resto da molécula. Em algumasmodalidades, um grupoalcóxi é um grupoalcóxi C1-C6. Em algumasmodalidades, um grupoalcóxi é um grupoalcóxi C1-C4. Alcóxi incluimetoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, bu- toxila, t-butoxila, pentoxila e assimpordiante.

[00167] O termo"haloalcóxi" inclui um grupoalquila de cadeia linear ouramificada com um oxigênio terminal ligando o grupoalquilaaoresto da molécula e tendo aomenos um dos hidrogênios substituído por um halogênio. Em algumasmodalidades, um grupohaloalcóxi é um grupohaloalcóxi C1-C6. Em algumasmodalidades, um grupohaloalcó- xi é um grupohaloalcóxi C1-C4. Haloalcóxi inclui e não está limitado a - OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2Cl, -O-CH2-CF3 e similares.

[00168] Ostermos "tiofenila" e "tienila" são usados de maneira in- tercambiável.

[00169] O termo"halogênio" representacloro, flúor, bromo ouiodo. O termo "halo" representacloro, flúor, bromo ouiodo.

[00170] Ostermos "benzila" e -CH2-fenila e são usados de forma intercambiável

[00171] O termo"substituído" significa que o grupoou a porção es-pecificadoapresenta um oumaissubstituintes. O termo"não substituí-do"significa que o grupoespecificadonão apresentaquaisquersubsti- tuintes. O termo "opcionalmentesubstituído" significa que o grupoes-pecificadoé não substituído ousubstituído por um oumaissubstituin- tes. Quando o termo"substituído" é usado para descrever um sistemaestrutural, a substituição destina-se aocorreremqualquerposição do sistemapermitida pela valência. Nos casosem que umaporção ougrupoespecificadonão é expressamenteobservadocomosendoop-cionalmentesubstituído ousubstituído com qualquersubstituintees-pecificado,compreende-se que essetipo de porção ougrupo se destina a ser não substituído.

[00172] Ostermos "para", "meta", e "orto" têm ossignificadoscon-formecompreendidonatécnica. Dessa forma, porexemplo, um grupofenilatotalmentesubstituído temsubstituintesem ambas as posições "orto" (o) adjacentesaoponto de ligação do anel de fenila, ambas as posições "meta" (m) e umaposição "para" (p) transversalmenteaoponto de fixação. Para esclareceradicionalmente a posição dos substi- tuintes no anelfenila, as 2 posições ortodiferentesserão designadascomoorto e orto' e as 2 posições meta diferentescomo a posição meta e meta', comoilustradoabaixo.

[00173] Ao se referiraossubstituintesem um grupopiridila, ostermos "para", "meta" e "orto" referem-se à ligação de um substituinteemrelação aoponto de ligação do anelpiridila. Por exemplo, aestruturaabaixoé descritacomo com 3-piridila com o substituinte X1naposição orto, o substituinte X2naposição meta e o substituinte X3naposição para:

[00174] Para fornecerumadescrição maisconcisa, algumas das expressões quantitativasaquiapresentadasnão são qualificadas com o termo "cerca de". Para proporcionarumadescrição maisconcisa, algumas das expressões quantitativasaquiapresentadasnão estão qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que, se o termo "cerca de" for usadoexplicitamenteounão, toda e qualquerquantidadeaquiapresentadadestina-se a referir-se ao valor real fornecido,destinando-se também a se referirà aproximação aesse valor fornecido que seria razoavelmenteinferida com base natécnica, inclu- indoequivalentes e aproximações devidoàs condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido. Sempre que um rendimento for apresentadocomoporcentagem, esserendimentorefere-se aumamassa da entidade para a qual o rendimentoé dado, com respeitoà quantidademáxima da mesmaentidade que poderia ser obtida sob condições estequiométricas específicas. As concentrações que são fornecidascomoporcentagens se referem a razões entre massas, excetoem que indicadoemcontrário.

[00175] Ostermossolução "tamponada" ousolução "tampão" são usados de modo intercambiável napresenteinvenção, de acordo com o significadopadrão dos mesmos. As soluções tamponadassão usadas para controlar o pH de um meio, e suaescolha, uso e função são conhecidosaosversadosnatécnica. Consulte, porexemplo, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Enciclopedia of Chemistry, página 261, 5â edição (2005), que descreve, entre outros, soluções tampão e como as concentrações dos constituintes do tampão se relacionam ao pH do tampão. Por exemplo, uma solução tamponada é obtida pela adição de MgSO4 e NaHCO3 a uma solução em uma razão 10:1 em p/p, para manter o pH da solução a cerca de 7,5.

[00176] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula aqui apresentada podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isôme- ros ópticos dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mesmos, são considerados dentro do escopo da fórmula. Assim, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, um ou mais formas atropisoméricas e misturas dos mesmos. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), comotautômeros, oucomoatropisômeros.

[00177] Ficatambém entendido que compostos que têm a mesmafórmula molecular, porém diferemnanaturezaousequência da ligação de seusátomos ounadisposição de seusátomos no espaço, são de-nominados"isômeros". Isômeros que diferemnadisposição de seusátomos são denominados"estereoisômeros".

[00178] Estereoisômeros que não são imagens emespelhouns dos outros são denominados"diastereômeros" e aqueles que são imagens emespelhonão sobreponíveis uns dos outros são denominados"enantiomêros". Quando um compostopossui um centroassimétrico, porexemplo, ele se liga a quatrogruposdiferentes, e um par de enan- tiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seucentroassimétrico e é descritopelasregras de sequenciamento R- e S- de Cahn e Prelog, ou pela maneirana qual a molécula gira o plano da luz polarizada e designadacomodextrorro- tatória oulevorrotarória (istoé, comoisômeros (+) ou (-) respectivamente). Um compostoquiralpodeexistircomo um enantiômero individual oucomoumamistura dos mesmos. Uma misturacontendoproporções iguais de enantiomêros é denominada de "misturaracêmica".

[00179] "Tautômeros" referem-se a compostos que são formas in- tercambiáveis de umaestrutura de compostoespecífico e que podemvariar no deslocamento dos átomos de hidrogênio e elétrons. Assim, duas estruturaspodemestaremequilíbrio através domovimento de elétrons p e um átomo (normalmente H). Por exemplo, enóis e cetonassão tautômeros, porquesão rapidamenteinterconvertidospelotrata-mento com ácido ou base. Um outro exemplo de tautomerismosão as formasaci-e nitro de fenilanitrometano, que são de modo semelhanteformadaspelotratamento com ácido ou base.

[00180] As formastautoméricas podem ser relevantes para aobtenção da reatividadequímica ideal e atividadebiológica de um com- posto de interesse.

[00181] Oscompostosdestainvenção podempossuir um oumaiscentrosassimétricos; tais compostospodem, portanto, ser produzidoscomoestereoisômeros (R) -ou (S) individuaisoucomoumamistura dos mesmos.

[00182] Excetoem que indicadoemcontrário, a descrição ounomenclatura de um compostoespecífico no relatório descritivo e nasreivindicações destina-se aincluirosenantiomêros individuais e as misturas, racêmicas oucasocontrário, dos mesmos. Osmétodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bemconhecidosnatécnica.

[00183] Certosexemploscontêm estruturasquímicas que são re-presentadascomo um enantiômero absoluto, mas destinam-se aindicar o material de enantiopuro que é de configuração desconhecida. Nesses casos, (R*) ou (S*) é usado no nome para indicar que aeste- reoquímica absoluta do estereocentrocorrespondenteé desconhecida. Assim, um compostodesignadocomo (R*) refere-se a um compostoenantiopuro com umaconfiguração absoluta (R) ou (S). Nos casosem que aestereoquímica absolutafoiconfirmada, as estruturassão nomeadasusando (R) e (S).

[00184] Oscompostos da invenção podemtambém existircomo"rotâmeros", ouseja, isômeros conformacionais que ocorremquando a rotação levando a conformações diferentesé impedida, resultandoemumabarreira de energiarotacional a ser superada para converter de um isômero conformacional para outro.

[00185] Os símbolos e são usados como significando o mesmo arranjo espacial nas estruturas químicas mostradas nesse documento. De maneira análoga, os símbolos 111111111111 e são usa dos como significando a mesma disposição espacial nas estruturas químicas mostradas no presente documento.

[00186] A linha ondulada "~w" indica o ponto de fixação ao restante da molécula.

[00187] Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar também hidratos, solvatos, e polimorfos destes compostos, e misturas dos mesmos, ainda que tais formas não estejam explicitamente mencionadas. Determinados compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE) ou sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)) podem ser obtidos sob a forma de solvatos. Os solvatos incluem os formados a partir da interação ou complexação de compostos da invenção com um ou mais solventes, em solução ou como um sólido ou forma cristalina. Em algumas modalidades, o solvente é água e os solvatos são hidratos. Além disso, determinadas formas cristalinas de compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE) ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IE)) podem ser obtidos como cocristais. Em certas modalidades da invenção, os compostos da Fórmula (I) foram obtidos em uma forma cristalina. Em outras modalidades, as formas cristalinas dos compostos da Fórmula (I) tinham natureza cúbica. Em outras modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) foram obtidos em uma forma cristalina. Em ainda outras modalidades, os compostos da Fórmula (I) foram obtidos em uma de várias formas polimórficas, como uma mistura de formas cristalinas, como uma forma polimórfica, ou como uma forma amorfa. Em outras modalidades, os compostos da Fórmula (I) se convertem em solução entre uma ou mais formas cristalinas e/ou formas polimórficas.

[00188] Referência a um composto, na presente invenção, representa uma referência a qualquer um dentre: (a) a forma realmente citada de tal composto e (b) qualquer uma das formas de tal composto no meio em que o composto está sendo considerado quando nomea- do. Por exemplo, a referência napresenteinvenção a um compostocomo R-COOH, abrange a referência a qualquer um dentre, porexemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) e R-COO-(sol). Neste exemplo, R- COOH(s) se refereaocompostosólido, já que poderiaestar, porexemplo,em um tableteoualgumaoutracomposição oupreparação farmacêutica sólida; R-COOH(sol) se refereà forma não dissociada do compostoem um solvente; e R-COO-(sol) se refereà forma dissociada do compostoem um solvente, como a forma dissociada do compostoem um ambienteaquoso, queresta forma dissociadasejaderivada de R- COOH, a partir de um sal do mesmo, ou a partir de qualqueroutraentidade que gere R-COO-mediantedissociação no meiosendoconsiderado. Em outro exemplo, umaexpressão como "exporumaentidadeaocomposto da fórmula R-COOH" refere-se à exposição dessa entidadeà forma, ouàs formas, do composto R-COOH que existe, ouexistem, no meioem que essaexposição ocorre. Em ainda um outro exemplo, umaexpressão como "reagirumaentidade com um composto de fórmula R-COOH" refere-se à reação de (a) essaentidadeemumaoumaisformasquimicamenterelevantes dessa entidade que existe no meioem que essareação ocorre, com (b) umaoumaisformasquimicamenterelevantes do composto R-COOH que existe no meioem que essareação ocorre. Nesse sentido, se essaentidadeestiver, porexemplo, em um ambienteaquoso, compreende-se que ocomposto R-COOH está nessemesmomeio e, portanto, a entidadeestá sendoexposta a espécies como R-COOH(aq) e/ou R-COO-(aq), em que osubscrito "(aq)" corresponde a "aquoso", de acordo com seusignificadoconvencionalnaquímica e bioquímica. Um grupofuncional de ácido carboxílico foiescolhidonestesexemplos de nomenclatura; estaescolhanão temintenção, entretanto, de ser umalimitação, mas é meramenteumailustração. Deve-se compreender que exemplosanálogos podem ser obtidosemtermos de outros gruposfuncionais incluindo, mas não se limitando a, hidroxila, membros de nitrogênio básico comoaquelesemaminas, e qualquer outro grupo que interajaou se transforme de acordo com modosconhecidos no meio que contém o composto. Essasinterações e transformações incluem, mas não se limitam a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, inclusive hidrólise, solvatação, inclusive hidratação, protonação e desproto- nação. Não são fornecidosnapresenteinvenção exemplosadicionaisnessesentido, pois essasinterações e transformações em um dado meiosão conhecidaspeloversadonatécnica.

[00189] Em outro exemplo, um compostozwiteriônico é abrangidoaquirecorrendo-se um composto que é conhecidoporformar um zwi- teríon, ainda que istonão estejaexplicitamentemencionadonasua forma zwiteriônica. Termos comozwiteríon, zwiteríons, e seu(s) com- posto(s) zwiteriônico(s) sinônimo(s) é(são) nomespadrão aceitos pela IUPAC que são bemconhecidos e fazemparte dos grupospadrão de nomescientíficos definidos. Nesse sentido, o nomezwiteríon é atribuídoà identificação de nome CHEBI:27369 peloDicionário de EntidadesQuímicas de Interesse Biológico (ChEBI, ou Chemical Entities of Biological Interest) de entidadesmoleculares. Como é geralmentebemconhecido, um zwiteríon oucompostozwiteriônico é um compostoneutro que em cargas de unidadeformais de sinaloposto. Às vezes, esses compostossão chamadospelotermo "saisinternos". Outras fontesreferem-se aestescompostoscomo"íons dipolares", emboraesteúltimo termosejaconsideradoporoutrasfontescomo um nomeinapropriado. Como um exemploespecífico, o ácido aminoetanoico (o aminoácido glicina) tem a fórmula H2NCH2COOH, e existeemalgunsmeios (nessecasoemmeiosneutros) sob a forma do zwiterion+H3NCH2COO-. Oszwiteríons, compostoszwiteriônicos, saisinternos e íons dipolaresnossignificadosconhecidos e bemestabelecidosdes-testermosestão dentro do escopodestainvenção, como seria apreci- ado peloselementosversadosnatécnica, emqualquercaso. Pelo fato de não haver necessidade de nomeartoda e qualquer das modalidades que seriamreconhecidaspeloselementosversadosnatécnica, nenhumaestrutura dos compostoszwiteriônicos que estão associadas com oscompostosdestainvenção são explicitamentefornecidasaqui. Entretanto, elasfazerparte das modalidadesdestainvenção. Nenhumexemploadicionalnessesentidoé fornecidoaquiporque as interações e transformações em um dado meio que levamàs várias formas de um dado compostosão conhecidaspor um versadonatécnica.

[00190] Qualquerfórmula aquiapresentada se destina, também, a representar tanto formasnão identificadascomoformasisotopicamen- teidentificadas dos compostos. Oscompostosisotopicamenteidentifi-cadostêm estruturasrepresentadaspelasfórmulas aquiapresentadas, excetopelofato de que um oumaisátomos são substituídos por um átomo que temumamassaatômica ou um número de massaselecio-nados.Exemplos de isótopos que podem ser incorporadosemcompostos da invenção incluemisótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio,oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, como2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I, respectivamente. Esses compostosisotopicamenteidentificadossão úteis emestudosme-tabólicos(de preferência, com 14C), estudos de cinética da reação (porexemplo, com 2H ou3H), técnicas de detecção ouimageamento [comotomografiaporemissão de pósitrons (PET, ou positron emission tomography) outomografiacomputadorizadaporemissão de fóton único (SPECT, ou single-photon emission computed tomography)] inclusive ensaios de distribuição de fármaco ousubstratoemtecidos, ou no tra-tamentoradioativo de pacientes. Em particular, um compostomarcado com 18F ou11C pode ser particularmentepreferencial para estudos de PET ou SPECT. Adicionalmente, a substituição porisótopos maispe-sados,comodeutério outrítio (istoé, 2H, 3H) pode render certas van- tagensterapêuticas resultantes de maiorestabilidademetabólica, porexemplomaiormeia-vidain vivoouredução nosrequisitos de dosa-gem.Oscompostosisotopicamenteidentificados dessa invenção e osprofármacos dos mesmospodemgeralmente ser preparadosmediante a realização de procedimentosreveladosnosesquemasounosexemplos e naspreparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagenteisotopicamentemarcadoprontamentedisponível, por um reagentenão isotopicamentemarcado.

[00191] Em referência a qualquerfórmula aquiapresentada, a seleção de umaporção específica a partir de umalista de possíveis espécies para umavariável especificadanão se destina a definir a mesmaescolha da espécie para a variável aparecendoem outro ponto. Em outraspalavras, quandoumavariável aparecemais de umavez, aescolha das espécies a partir de umalistaespecificadaé independente da escolha da espécie para a mesmavariável em outro lugar da fórmula,excetoem que especificadoemcontrário.

[00192] De acordo com as considerações interpretativasanterior-mentemencionadasquantoaatribuições e nomenclatura, deve-se compreender que a referência explícita napresenteinvenção a um conjunto implica, quando for quimicamentesignificativo e excetoem que indicadoemcontrário, referência independente a modalidadesdesse conjunto, e fazreferência a toda e qualquer das possíveis modalidades dos subconjuntos do conjunto explicitamentereferenciado.

[00193] A título de um primeiroexemplonaterminologia de substi- tuinte, se o substituinte S1exemplo for um de S1 e S2, e o substituinte S2exemplo for um de S3 e S4, então, essasatribuições se referemàs mo-dalidadesdestainvenção dadas de acordo com as escolhas S1exemploé S1 e S2exemplo é S3; S1exemploé S1 e S2exemplo é S4; S1exemploé S2 e S2exemplo é S3; S1exemploé S2 e S2exemplo é S4; e equivalentes de cadaumadestasescolhas. A terminologiamaiscurta "S1exemplo é umadentre S1 e S2, e S2exemplo é umadentre S3 e S4" é consequentementeusadanapresen-teinvenção porumaquestão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O primeiroexemploanteriormentemencionadonaterminologia de substituinte, que é declaradoemtermosgenéricos, se destinaailustrar as várias atribuições de substituinteaquidescritas. A convenção precedente dada aqui para substituintes se estende, quandoaplicável, a membroscomo R1, R2, R2a, R3, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R7, X, X1, Y, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, HAL e HAL3, e qualquer outro símbolo de substituintegenérico utilizadonapresenteinvenção.

[00194] Além disso, quandomais de umaatribuição for dada a qualquermembroousubstituinte, as modalidadesdestainvenção compreendemosvários agrupamentos que podem ser feitos a partir das atribuições mencionadas, tomadasindependentemente, bemco-moequivalentes das mesmas. A título de um segundoexemplosobre a terminologia dos substituintes, se for aquidescrito que osubstituinteSexemploé um dentre S1, S2 e S3, estalistagem se refere a modalidadesdestainvenção para as quaisSexemploé S1; Sexemploé S2; Sexemploé S3; Sexemploé um dentre S1 e S2; Sexemploé um dentre S1 e S3; Sexemploé um dentre S2 e S3; Sexemploé um dentre S1, S2 e S3; e Sexemploé qualquerequivalente de cadaumadestasescolhas. A terminologiamaiscurta "Sexemploé um dentre S1, S2 e S3" é consequentementeusadanapresenteinvenção porumaquestão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O segundoexemploanteriormentemencionadonaterminologia de substituinte, que é declaradoemtermosgenéricos, se destinaailustrar as várias atribuições de substituinteaquidescritas. A convenção precedente dada aqui para substituintes se estende, quandoaplicável, a membroscomo R1, R2, R2a, R3, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R7, X, X1, Y, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, HAL e HAL3, e qualquer outro símbolo de substituintegenérico aquiusado.

[00195] A nomenclatura "Ci-j" com j >i, quandoaplicadanapresenteinvenção a umaclasse de substituintes, se destina a fazerreferência a modalidadesdestainvenção para as quaistodo e qualquernúmero de membros de carbono, de i a j inclusive i e j, é realizadaindependentemente. A título de exemplo, o termo C1-3 se refereindependentemente a modalidades que têm um membro de carbono (C1), modalidades que têm doismembros de carbono (C2), e a modalidades que têm três membros de carbono (C3).

[00196] O termo Cn-malquila se refere a umacadeiaalifática, seja linear ouramificada, com um número total N de membros de carbonona cadeia que satisfaz n < N < m, com m > n. Qualquer dissubstituinte mencionado na presente invenção se destina a abranger as várias possibilidades de ligação quando mais do que uma de tais possibilidades são permitidas. Por exemplo, a referência ao dissubstituinte -A-B-, em que A # B, refere-se na presente invenção ao tipo de dissubstituin- te com A ligado a um primeiro elemento substituído e B ligado a um segundo elemento substituído, referindo-se também ao tipo de dissub- stituinte com A ligado a um segundo elemento substituído e B ligado ao primeiro elemento substituído.

[00197] A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmula (IA) e (IE)), de preferência daqueles descritos acima e dos compostos específicos exemplificados na presente invenção, e métodos de tratamento com o uso de tais sais.

[00198] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado ou passível de aprovação por um órgão fiscalizador do governo federal ou estadual ou órgão correspondente em outros países além dos Estados Unidos, ou que é mencionado na farmacopeia dos Estados Unidos ou outra farmacopeia reconhecida de modo geral para uso em animais, mais particularmente em seres humanos.

[00199] Um "salfarmaceuticamenteaceitável" se destina a significar um sal de um ácido ou base livre de compostosrepresentadospelaFórmula (I) (bemcomopelasFórmulas (IA) e (IE)) que são atóxicos, biologicamentetoleráveis ou, de outro modo, biologicamenteadequados para administração aoindivíduo. Ele devepossuiraatividadefar-macológicadesejada do composto original. Consulte, para umareferência geral, G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Osexemplos de saisfarmacologicamenteaceitáveis são aquelesfarmacologicamenteeficazes e adequadosaocontato com ostecidos de pacientessemcausartoxicidade, irritação ourespostaalérgica indevidas. Um composto da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)) podepossuir um gruposuficientementeácido, um gruposuficientementebásico, ou ambos ostipos de gruposfuncionais e, emconformidade, reagir com várias bases inorgânicas ouorgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um salfarmaceuticamenteaceitável.

[00200] Exemplos de saisfarmaceuticamenteaceitáveis incluemsulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono- hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, capri- latos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propio- latos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumara- tos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clo- robenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, me- toxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y—hidroxibutiratos, gli- colatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno- 1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.

[00201] Quando oscompostos da Fórmula (I) (bemcomo da Fórmula (IA) e (IE)) contêm um nitrogênio básico, o salfarmaceuticamen- teaceitável desejadopode ser preparadoporqualquermétodo adequadodisponível natécnica. Por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, comoácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, comoácido acético, ácido feni- lacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbi- co, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succíni- co, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácidooxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmíti- co, ácido láurico, um ácido piranosidílico, comoácido glucurônico ouácido galacturônico, um alfa-hidroxiácido, comoácido mandélico, ácido cítrico ouácido tartárico, um aminoácido, comoácido aspártico ouácidoglutâmico, um ácido aromático, comoácido benzoico, ácido 2- acetoxibenzoico, ácido naftoicoouácido cinâmico, um ácido sulfônico, comoácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanos- sulfônico, ácido etanossulfônico e qualquermisturacompatível de áci-dos,comoaquelasapresentadasaquicomoexemplos, bemcomoquaisquer outros ácidos e misturas dos mesmos que sejam vistos co-moequivalentesoucomosubstitutosaceitáveis, à luz da técnica nestatecnologia.

[00202] Se o composto da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)) for um ácido, como um ácido carboxílico ouácido sulfônico, o salfarmaceuticamenteaceitável desejadopode ser preparadopormeio de qualquermétodo adequado, porexemplo, mediante o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ouorgânica, comoumaamina(primária, secundária outerciária), um hidróxido de metal alcali- no, hidróxido de metal alcalino-terroso, qualquermisturacompatível de bases comoaquelasoferecidasaquicomoexemplos, e quaisqueroutras bases e misturas das mesmas, que são consideradasequivalen-tesousubstitutosaceitáveis à luz da técnica nestatecnologia. Exem-plosilustrativos de saisadequadosincluemsaisorgânicos derivados de aminoácidos, comoN-metil-D-glucamina, lisina, colina, glicina e ar- ginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminasprimárias, secundárias e terciárias, e aminascíclicas, comotrometamina, benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina e piperazina, e saisinorgânicos deri-vados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

[00203] A invenção refere-se também a profármacos farmaceutica- menteaceitáveis (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE), e aosmétodos para tratamentoempregando tais profármacos farmaceuticamenteaceitáveis. O termo"profármaco" significa um precursor de um compostodesignado que, após aadministração a um indivíduo, produz o compostoin vivoatravés de um processoquímico oufisiológico, comosolvólise ouclivagemenzimática, ou sob condições fisiológicas (porexemplo, um profármaco ao ser trazido para o pH fisiológico é convertido no composto da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)). Uma "pró-droga farmaceuticamenteaceitável" é umapró-droga que é não tóxica, biologicamentetolerável e, de outro modo, biologicamenteadequada para administração aoindivíduo. Osprocedimentosilustrativos para a seleção e preparação de derivados de profármacos adequadossão descritos, porexemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[00204] Exemplos de profármacos incluemcompostos com um resíduo de aminoácido, ouumacadeia de polipeptídeos com doisoumais (porexemplo, dois, três ouquatro) resíduos de aminoácidos, co- valentementeligadosatravés de umaligação amidaouéster a um grupo livre amino, hidroxilaouácido carboxílico de um composto da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)). Osexemplos de re-síduos de aminoácido incluemosvinteaminoácidos de ocorrência natural, comumentedesignadosporsímbolos com três letras, bemcomo 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulinahomociste- ína, homoserina, ornitina e metioninasulfona.

[00205] Tiposadicionais de profármacos podem ser produzidos, porexemplo, mediante a derivatização dos gruposcarboxila livres de es-truturas da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)), comoamidasouésteres alquílicos. Exemplos de amidasincluemaquelasderivadas de amônia, C1-6alquilaminas primárias e di(C1-6alquil)aminassecundárias. As aminassecundárias incluemporções de anel de hete- rocicloalquilaou de heteroarila com 5 ou 6 membros. Exemplos de amidasincluemaquelasderivadas de amônia, C1-3 alquilaminasprimárias, e di(C1-2 alquil)aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluemésteres de C1-7alquila, C5-7cicloalquila, fenila e de fenil(C1-6alquila). Osésteres preferenciaisincluemésteres metílicos. Osprofármacos podemtambém ser preparadosmediante a derivatização de grupos hi- droxila livres com o uso de gruposincluindo hemi-succinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonilas, de acordo com procedimentoscomoaquelesdescritosem Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115 a 130. Derivados de carbamato de gruposhidroxila e amino também dão pró-drogas. Osderivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato de gruposhidroxi- la também podemdarpró-drogas. A derivatização de gruposhidroxilacomoéteres (acilóxi)metílicos e (acilóxi)etílicos, em que o grupoacilapode ser um éster alquílico, opcionalmentesubstituído com umaoumaisfuncionalidadeséter, aminaouácido carboxílico, ouem que o grupoacilaé um éster de aminoácido conformedescritoacima, tam- bém é útil para resultarempró-drogas. Osprofármacos dessetipopodem ser preparadosconformedescritoem Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18. Aminas livres também podem ser derivati- zadascomoamidas, sulfonamidasoufosfonamindas. Todasessasporções pró-droga podemincorporargruposincluindofuncionalidadeséter, amina e ácido carboxílico.

[00206] A presenteinvenção refere-se também aosmetabólitos farmaceuticamenteativos dos compostos da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)), osquaistambém podem ser usadosnosmétodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamenteativo" significa um produtofarmacologicamenteativo do metabolismo, no corpo, de um composto da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE) con-formeaplicável) ou um sal do mesmo. As pró-drogas e osmetabólitos ativos de um compostopodem ser determinadas (determinados) com o uso de técnicas rotineirasconhecidasoudisponíveis natécnica. Ver, porexemplo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011 a 2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765 a 767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220 a 230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224 a 331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

[00207] Oscompostos da Fórmula (I) (bemcomo das Fórmulas (IA) e (IE)) e seussaisfarmaceuticamenteaceitáveis, profármacos farma- ceuticamenteaceitáveis e metabólitos farmaceuticamenteativos da presenteinvenção são úteis comomoduladores do receptor de AMPA nosmétodos da invenção. Como tais moduladores, oscompostospo-dematuarcomoantagonistas, agonistasouagonistasinversos. O termo "moduladores" incluem ambos inibidores e ativadores, em que "ini-bidores" se referem a compostos que diminuem, evitam, inativam, dessensibilizamouinfrarregulamaexpressão ouatividade do receptor de AMPA, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facili-tam,sensibilizam, ousuprarregulam a expressão ouatividade de receptor de AMPA.

[00208] O termo"veículo farmaceuticamenteaceitável" se referea um diluente, adjuvante, excipienteouveículo com o qual o composto da invenção é administrado. Um "excipientefarmaceuticamenteaceitável" refere-se aumasubstância que é não tóxica, biologicamentetolerável e, de outro modo, biologicamenteadequada para administração a um indivíduo, comoumasubstância inerte, adicionada a umacomposição farmacológica ou, de outro modo, usadacomoveículo, carreadoroudiluente para facilitar a administração de um agente, e que é compatível com o mesmo. Exemplos de excipientesincluemcarbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietilenoglicóis.

[00209] O termo"indivíduo" incluisereshumanos. Ostermos"humano", "paciente" e "indivíduo" são aquiusados de forma intercambiá- vel.

[00210] O termo "tratar" ou "tratamento" de qualquerdoença oudistúrbio se refere, emumamodalidade, aatenuar a doença oudistúrbio (istoé, interrompendooureduzindo o desenvolvimento da doença ou de aomenos um dos sintomasclínicos da doença). Em umaoutramodalidade "tratar" ou "tratamento" refere-se aatenuaraomenos um parâmetro físico, que podenão ser discernível peloindivíduo. Em aindaoutramodalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a modular a doença oudistúrbio, tanto fisicamente, (porexemplo, estabilização de um sintomadiscernível), quantopsicologicamente (porexemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em aindaoutramodalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a protelar o início da doença oudistúrbio.

[00211] Nos métodos de tratamento de acordo com a presenteinvenção, umaquantidadeterapeuticamenteeficaz de um agentefarmacêutico de acordo com a presenteinvenção é administradaa um indivíduo padecendo de, oudiagnosticado com, essetipo de doença, distúrbio oucondição. Uma "quantidadeterapeuticamenteeficaz" significaumaquantidadeou dose suficiente para produzir de modo geral o benefício terapêutico ouprofilático empacientesprecisando de taltratamento para a doença, o distúrbio ou a condição designados. As quantidadeseficazesou doses dos compostos da presenteinvenção podem ser determinadaspormeio de métodos rotineiros, comomodelagem,estudos de aumento de dose ou testes clínicos, e aolevaremconsideração osfatoresrotineiros, porexemplo o modo ou a rota de administração ou de aplicação de medicamentos, a farmacocinética docomposto, a gravidade e o curso da doença, do distúrbio ou da condição, a terapia anterior ouexistente do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e suaresposta a fármacos, bemcomo o julgamento do médicoresponsável pelotratamento. Um exemplo de dose está nafaixa de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de compostopor kg de peso corporal doindivíduo, pordia, de preferência cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, oucerca de 1 a 35 mg/kg/dia, emunidades de dosagemúnicas oudivididas (porexemplo, duas, três ouquatrovezesaodia). Para um ser humano de 70 kg, umafaixailustrativa de dosagemadequadaé de cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, ou de cerca de 10 mg a cerca de 2,5 g/dia.

[00212] "Compostos da presenteinvenção" e expressões equivalentessão consideradoscomoenglobandocompostos da Fórmula (I) conformedescritoaqui, cujaexpressão incluiossaisfarmaceutica- menteaceitáveis e ossolvatos, porexemplo, hidratos, em que o con-textopermitir. De modo similar, a referência aintermediários, querse-jamounão reivindicados, devemenglobarseussais e solvatos, quan- do o contextopermitir.

[00213] Uma vezocorrida a melhora da doença, do distúrbio ou da condição dopaciente, a dose pode ser ajustada para tratamentopre-ventivoou de manutenção. Por exemplo, a dosagemou a frequência de administração, ou ambos, podem ser reduzidoscomoumafunção dos sintomas, até um nível em que sejamantido o efeitoterapêutico ouprofilático desejado. É claro que, se ossintomastiveremsidoaliviadosaté um nível adequado, o tratamentopodecessar. Ospacientespodem, no entanto, requerertratamentointermitente a longoprazoaoocorrerqualquerrecorrência dos sintomas.

[00214] Além disso, oscompostos da invenção podem ser usadosemcombinação com ingredientesativosadicionais no tratamento das condições acima. Osingredientesativosadicionaispodem ser co- administradosseparadamente com um composto da invenção ouincluídos com essetipo de agenteemumacomposição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção. Em umamodalidadeexemplificado- ra, osingredientesativosadicionaissão os que são conhecidosoudescobertoscomosendoeficazes no tratamento de condições, distúrbios,oudoenças mediadas pela atividade da orexina, como um outro modulador de orexinaou um compostoativo contra um outro alvoassociado a condição, distúrbio, oudoença particular. A combinação podeservir para aumentaraeficácia (porexemplo, pela inclusão nacombinação de um composto que intensifica a potência ouefetividade de um agenteativo de acordo com a invenção), diminui um oumaisefeitoscolaterais, oudiminui a dose necessária doagenteativo de acordo com a invenção.

[00215] Oscompostos da invenção são usados, sozinhosouemcombinação com um oumaisingredientesativosadicionais, para formularcomposições farmacêuticas da invenção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) umaquantidadeeficaz de ao menos um composto de acordo com ainvenção; e (b) um excipientefarmaceuticamenteaceitável.

[00216] As formas de liberação das composições farmacêuticas contendoumaoumaisunidades de dosagem dos agentesativospodem ser preparadas com o uso de excipientesfarmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidasou que venham a tornar-se disponíveis aosversadosnatécnica. As composições podem ser ad-ministradasnosmétodos da invenção porumarota de liberação ade-quada,porexemplo, pelas vias oral, parenteral, retal, tópica ou ocular, ouporinalação.

[00217] A preparação podeestar sob a forma de tabletes, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas ousupositórios. De preferência, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica ouad-ministração oral.

[00218] Para administração oral, oscompostos da invenção podem ser fornecidos sob a forma de tabletesoucápsulas, ou sob a forma de umasolução, emulsão oususpensão. Para preparar as composições para via oral, oscompostospodem ser formulados para resultaremumadosagem de, porexemplo, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca de 35 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente. Por exemplo, umadosagemdiária total de cerca de 5 mg a 5 g diariamentepode ser realizada pela dosagemumavez, duas vezes, três ouquatrovezespor dia.

[00219] Ostabletes de uso oral podemincluir um composto de acordo com a presenteinvenção misturadoaexcipientesfarmaceuti- camenteaceitáveis comodiluentesinertes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agenteslubrificantes, agentesadoçantes, agentesflavorizantes, agentescorantes e agentesconservantes. As cargas inertesadequadasincluemcarbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose, açúcar de amido, glicose, metilcelulose, es- tearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. Exemplos de excipi- enteslíquidos para uso oral incluemetanol, glicerol, água e similares. Amido, polivinilpirrolidona (PVP), amidoglicolato de sódio, celulose mi- crocristalina e ácido algínico são agentes de desintegração adequa-dos.Osagentes de ligação podemincluir amido e gelatina. O agentelubrificante, casoestejapresente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico outalco. Caso sejadesejado, ostabletespodem ser revestidos com um material comomonoestearato de glicerilaou dies- taerato de glicerila, para retardaraabsorção no trato gastrointestinal, oupodem ser revestidos com um revestimentoentérico.

[00220] As cápsulas para administração oral incluemcápsulas de gelatina dura oumacia. Para prepararcápsulas de gelatina dura, compostos da invenção podem ser misturadosa um diluentesólido, se- missólido oulíquido. As cápsulas de gelatinamaciapodem ser preparadasmediante a misturação docomposto da presenteinvenção com água, um óleo, comoóleo de amendoimouóleo de oliva, parafinalíquida,umamistura de mono- e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeiacurta, polietilenoglicol 400, oupropilenoglicol.

[00221] Oslíquidos para administração oral podemestar sob a forma de suspensões, soluções, emulsões ouxaropes, oupodem ser lio- filizadosouapresentados sob a forma de um produto seco para re-constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais composições líquidas podem, opcionalmenteconter: excipientes far- maceuticamenteaceitáveis comoagentes de suspensão (porexemplo, sorbitol, metilcelulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e similares); veícu-losnão aquosos, porexemplo, óleo (porexemplo, óleo de amêndoa ouóleo de coco fracionado), propilenoglicol, álcool etílico, ouágua; con- servantes (porexemplo, p-hidroxibenzoato de metilaou de propilaouácido sórbico); agentesumectantescomolecitina; e, se desejado, agentesflavorizantesoucorantes.

[00222] Osagentesativos da presenteinvenção podem, também, ser administradospor vias não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal, sob a forma de um supositório. Para uso parenteral, inclusive pelasrotasintravenosa, intramuscular, intraperitoneal ousubcutânea, oscompostos da invenção podem ser fornecidosemsoluções oususpensões aquosasestéreis, tamponadasa um pH e umaisotonicidadeadequados, ouemóleo pa- renteralmenteaceitável. Veículos aquososadequadosincluemsolução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Estasformasserão apresentadas sob a forma de dose unitária, comoampolasoudispositivos de injeção descartáveis, emformas com múltiplas doses, comoemfrascos dos quais a dose adequadapode ser retirada, ouemuma forma sólida oupré-concentrada que pode ser usada para prepararumaformulação injetável. As doses ilustrativas para infusão estão nafaixa de cerca de 1 a 1.000.mu.g/kg/minuto de composto, misturado a um car- readorfarmacêutico aolongo de um período nafaixa de vários minutos a vários dias.

[00223] Para administração tópica, oscompostospodem ser misturados com um veículo farmacêutico a umaconcentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de medicamento para veículo. Um outro modo de administraroscompostos da invenção pode usar umaformulação ememplastro para obter-se aplicação transdérmica.

[00224] Oscompostos da presenteinvenção podem, alternativamente, ser administradosemmétodos destainvenção pormeio de inalação, através das rotas nasal ou oral, porexemploemumaformulação para aspersão também contendo um carreadoradequado.

[00225] Exemplos de compostosúteis emmétodos da invenção se- rão agora descritasporreferência aosesquemassintéticos ilustrativosquanto a suapreparação geral, abaixo, e osexemplosespecíficos emseguida. Osversadosnatécnica reconhecerão que, para obterosvárioscompostos da presenteinvenção, osmateriais de partidapodem ser adequadamenteselecionados de modo que ossubstituintesmaisdesejadossejamlevadosatravés dos esquemas de reação com ousemproteção, conforme for adequado, para resultar no produtodesejado.Alternativamente, pode ser necessário oudesejável empregar, emlugar do substituintemaisdesejado, um grupoadequado que possa ser carreadoatravés dos esquemas de reação e substituído con-formeadequado com o substituintedesejado. Excetoem que especifi-cadoemcontrário, as variáveis são conformedefinidasacimaemreferência à Fórmula (I) bemcomo das Fórmulas (IA)-(IE). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e de preferência entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidasempregandoaquecimentoconvencionalouaquecimentopor micro-ondas. As reações podem, também, ser conduzidasemrecipiente de pressão lacradoacima da temperatura de refluxo normal do solvente. Abreviações Tabela 3. Abreviações e acrônimos usados na presente invenção incluem os seguintes: Tabela 3.

EXEMPLOS PREPARATÓRIOS

[00226] Exemplos de compostos úteis em métodos da invenção serão agora descritos por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos quanto à sua preparação geral, abaixo, e os exemplos específicos se-guintes. ESQUEMA 1

[00227] De acordo com o Esquema 1, 2-piridonas substituídas da Fórmula (IV) ou halopiridinas substituídas da Fórmula (V) estão co-mercialmente disponíveis ou são sinteticamente acessíveis. Adição de 2-nitroacetamida a um substrato de carbonila a,ß- insaturado da Fórmula (III) fornece um composto de 2-piridona da Fórmula (IV). 2- Nitroacetato de etila é reagido com hidróxido de amônio à temperatura ambiente durante um período de 3 a 4 dias para fornecer 2- nitroacetamida. A enamino cetona da Fórmula (III), em que R3é ciclo- alquila C3-8, ou alquila C1-5, é preparada pela reação de 1,1-dimetóxi-N, N-dimetilmetanamina e uma cetona adequadamente substituída comercialmente disponível ou sinteticamente acessível da Fórmula (II), ácido p-toluenossulfônico (p-TsOH), a temperaturas na faixa de 80 a 100°C, durante um período de 12 a 24 horas. Em um método preferencial,1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina cetona e é reagida com 1-ciclopropiletanona, ácido p-toluenossulfônico a 100°C durante 16 h. Um composto de 2-piridona da Fórmula (IV) é preparado pela reação de uma 2-nitroacetamida com uma enamino cetona da Fórmula (III), em que R3é cicloalquila C3-8, na presença de acetato de piperidínio, e similares, em um solvente adequado, como água, à temperatura ambiente durante um período de 12 a 20 h. A halogenação de um composto de 2-piridona da Fórmula (IV) é obtida sob condições de cloração conhecidas da pessoa versada na técnica, fornecendo uma cloropiridi- na da Fórmula (V). Por exemplo, pela reação de um composto de Fórmula (IV) com um agente de cloração como POCl3, SOCl2, PCl5 e similares, com ousem um solventeadequado, como DMF, e similares, emtemperaturasnafaixa de 60 a 100°C, durante um período de 12 a 20 h. Em um método preferencial, o agente de cloração é POCl3. ESQUEMA 2

[00228] De acordo com o Esquema 2, halopiridinas substituídas são modificadas para fornecer um composto da Fórmula (V). Em um exemplo específico, 2,4-diflúor-3-nitropiridina é reagida com um nu- cleófilo adequado, como uma alquilamina ou heterocicloalquilamina, em um solvente adequado, como DMF, THF, e similares, em temperatura na faixa de 60 a 100°C, durante um período de 12 a 20 h, para fornecer um composto de Fórmula (V) em que R5é (-N(alquilC1-5)2) ou heterocicloalquilamin (morfolina), e R3é H. Em um método preferencial, o nucleófilo é morfolina e o solvente é DMF. Em um outro exemplo, 2,4-dicloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina é reagida com um nucleófilo adequado, como uma alquilamina (-N(alquilC1-5)2) ou alcoolamina (- N(CH3)(CH2CH2OH)), em um solvente adequado como EtOH, e similares, em temperaturas na faixa de 0°C à temperatura ambiente, para fornecer um composto de Fórmula (V) em que R5é N(alquilC1-5)2 ou - N(CH3)(CH2CH2OH), e R3é -alquila C1-5, -haloalquila C1-5 ou H. Em um método preferencial, o nucleófilo é 2-(metilamino)etan-1-ol e o solvente de EtOH. 2-Cloro-6-metil-3-nitropiridina é oxidada com um agente oxi-dante adequado como dicromato de sódio desidratado em um solvente como H2SO4, a temperaturasnafaixa de temperaturaambienteaté 50°C, durante um período de 12 a 16 h, para fornecer um composto da Fórmula (V), em que R3é -CO2H, e o versadonatécnica reconhece que o ácido pode ser adicionalmentetransformadoemumaamida, éster,ougrupoalquila. 2-Cloro-6-metóxi-3-nitropiridina é desmetilada, empregandocondições conhecidas pela pessoaversadanatécnica, para fornecer um composto de Fórmula (V), em que R3é -OH. ESQUEMA 3

[00229] De acordo com o Esquema 3, um composto da Fórmula (VII), em que Raé NO2 é esterificado sob condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica, para fornecer um composto da Fórmula (VIII). Por exemplo, a reação de ácido 6-cloro-5-nitropicolínico com um ácido como ácido p-toluenossulfônico, em um solvente como EtOH, e similares, em temperaturas na faixa de 60 a 85°C, durante um período de 12 a 24 h fornece 6-cloro-5-nitropicolinato de etila. Um composto da Fórmula (VIII), em que Raé NO2, é reduzido com um agente redutor como DIBAL, NaBH4, e similares, em um solvente adequado, como THF e similares, a temperaturas na faixa de 0 a 30°C, durante um período de 1 a 3 h, para fornecer um composto de Fórmula (IX). Em um método preferencial, o agente redutor é DIBAL. Um composto da Fórmula (IX), em que Raé -NO2 ou -Br, é oxidado com um agente oxidante, como periodinano de Dess-Martin, em um solvente como DCM, e similares, à temperatura ambiente, durante um período de 1 a 3 h, para fornecer um composto de Fórmula (X). Um composto da Fórmula (X), em que Raé -NO2 ou -Br, é fluorado com um agente de fluoração como DAST, e similares, em um solventeadequado, como DCM, e similares, emtemperaturasnafaixa de -50- 35°C, durante um período de 30 a 90 minutos para produzir um composto com Fórmula (XI). ESQUEMA 4

[00230] De acordo com o Esquema 4, um composto da Fórmula (XII), em que Rbé halo ou alquila C1-5 e X é C, N, O ou S, é nitrado sob condições conhecidas da pessoa versada na técnica. Por exemplo, reação de um composto de Fórmula (XII), com um agente de nitração como HNO3 fumegante, em um solvente como H2SO4, a temperaturas na faixa de -50°C até a temperatura ambiente, durante um período de 30 minutos, fornece um composto nitro de Fórmula (XIII). A redução de um composto nitro da Fórmula (XIII) é obtida com um agente redutor como o pó de zinco em uma solução aquosa saturada de NH4Cl, Pd/C sob uma atmosfera de H2 (balão). Em um solvente adequado como EtOH, MeOH, e similares, em temperaturas na faixa de 20 a 70°C, durante um período de 2 a 4 horas para fornecer um composto amino de Fórmula (XIV), em que Rbé halo ou alquila C1-5 e X é C, N, O ou S. Em alguns casos, um grupo protetor é instalado em um composto da Fórmula (XIII) antes do grupo nitro ser reduzido. ESQUEMA 5

[00231] De acordo com o Esquema 5, um composto de Fórmula (XVII), em que Z é C-Rcou N, e Rcé H, halo oualquila C1-5, é acessível a partir de um composto de Fórmula (XV). A proteção de um composto de Fórmula (XV) com um grupoprotetor (PG) adequadoé obtida com Boc2O, em um solventecomo THF, DMF, e similares, emtemperaturasnafaixa de 0 a 20°C, durante um período de 1 a 3 h. A redução subsequente do grupo nitro com um agenteredutorcomo Pd/C sob umaatmosfera de H2 (balão); em um solventeadequadocomo THF, EtOH, MeOH, e similares, à temperaturaambiente, durante um período de 12 a 24 horas, fornece um composto amino de Fórmula (XVI). Acessoaocomposto de indolina de Fórmula (XVII), em que Z é C-Rc, e Rcé H, halo oualquila C1-5, é obtido pela redução adicional, com um agenteredutorcomo Pd/C sob umaatmosfera de H2 (balão); em um solventeadequadocomo EtOH, MeOH, e similares, à temperaturaambiente, durante um período de 12 a 24 horas. ESQUEMA 6

[00232] De acordo com o Esquema 6, um composto da Fórmula (XXIII), em que X1é C- Rcou N, Rcé H, -Cl, -CH3, é acessível em duas etapas a partir de um composto de Fórmula (XX). Em uma primeira etapa, a proteção de um composto da Fórmula (XX) com um grupo protetor adequado como SEM, fornece um composto da Fórmula (XXI). Por exemplo, a reação de 5-nitro-1H-indazol com uma base, como NaH, e um grupo protetor (PG) como SEM-Cl, e similares, em um solvente, como DMF, e similares, em temperaturas na faixa de 0°C à temperatura ambiente, durante um período de 1 a 3 h fornece 5- nitro-2((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol e 5-nitro-1((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol. Em uma segunda etapa, a redução de um composto nitro da Fórmula (XXI) com um agente redutor ade- quadocomo Pd/C, e similares, em um solventecomo EtOH, e similares,à temperaturaambiente, durante um período de 12 a 24 h fornece um composto da Fórmula (XXIII). Na etapa de proteção, o grupoprotetor SEM podeestaremqualquernitrogênio no anel de 5 membros. ESQUEMA 7

[00233] De acordo com o Esquema 7, um composto de Fórmula (XVIII), em que Rcé H, halo ou alquila C1-5 está disponível comercialmente ou é acessível sinteticamente. Um composto da Fórmula (XXIII), em que Rcé alquila C1-5, é acessível a partir de um composto de Fórmula (XVIII), em que Rcé H. A brominação de um composto de Fórmula (XVIII) com um agente de brominação, como bromo, e similares, sob condições ácidas, como ácido acético, e similares, em temperaturas na faixa de 0°C à temperatura ambiente, durante um período de 30 minutos a 1 h, fornece um composto de anilina da Fórmula (XIX), em que Rcé Br. Um composto comercialmente disponível ou sinteticamente da Fórmula (XIX), em que Rcé H, halo ou alquila C1-5 sofre nitrosação seguida de ciclização, sob condições ácidas, como ácido acético e nitrito de sódio, em um solvente, como água, em temperaturas na faixa de 0 a 20°C, durante um período de 30 min a 1 h, para fornecer um composto de Fórmula (XX). A proteção, seguida pela redução de um composto da Fórmula (XX), conforme anteriormente descrito, quando Rcé H, halo ou alquila C1-4, produz um composto da Fórmula (XXIII).

[00234] Em um outro exemplo, umaetapa de acoplamento cruzado de um composto de Fórmula (XX), em que Rcé halo, permiteaintrodução de um novo substituinte. Por exemplo, a reação de 7-bromo-5- nitro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol emumareação de acoplamento cruzado mediadapor metal com um anidridoalquilborônico, comotrimetilboroxima, napresença de um catalisador de paládio, como Pd(PPH3)4 e similares, uma base como Cs2CO3, K2CO3, e similares,em um solventeadequadocomo 1,4-dioxano, DMF, e similares, emtemperaturasnafaixa de temperaturaambienteaté 105°C, durante um período de 16 horas fornece 7-metil-5-nitro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol, um composto da Fórmula (XXII), em que Rcé -CH3. ESQUEMA 8

[00235] De acordo com o Esquema 8, um composto comercialmente disponível ou sinteticamente acessível de Fórmula (XXIV), em que R3é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5 ou, Rgé -Br ou I, e HAL3é -Br ou -Cl, é reagido em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal com um terminal alcino de Fórmula (XXV), em que Reé alquila C1-5, haloalquila C1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalquila C3-8, tetra-hidrofurano, -CH2O-tetra-hidropirano, fenila, ou 4-fluorofenila, na presença de um catalisador de paládio como PdCl2(Ph3)2, Pd(PPh3)4, e similares, uma base de amina, como Et3N, e similares, em um solvente adequado como 1,4-dioxano, DMF, e similares, em temperaturas na faixa de 50 a 100°C, durante um período de 16 a 40 h, para fornecer um composto de Fórmula (XXVI), em que R3é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, ou haloalquila C1-5, Reé alquila C1-5, haloalquila C1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalquila C3-8, tetra- hidrofurano, -CH2O-tetra-hidropirano, fenilaou 4-fluorofenila e HAL3é - Br ou -Cl.

[00236] Um composto da Fórmula (XXIV), em que R3é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5, HAL3é -Br ou -Cl, e Rgé H ou - OH, em que Rgé transformadoem um halogênio outriflato (OTF), pormétodos conhecidos pela pessoaversadanatécnica, a um composto de Fórmula (XXIV). Um composto da Fórmula (XXIV), em que R3é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5, HAL3é -Br ou -CI, e Rgé Br, -I, -OTf, é reagido sob condições de acoplamento cruzado mediadopor metal com um alcino terminal da Fórmula (XXIV), conformedescritoacima, para dar um composto da Fórmula (XXVI).

[00237] Alternativamente, um composto da Fórmula (XXIV), em que R3é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5, HAL3é -Br ou - Cl, e Rgé -I, podesofrerumareação de Stille, para dar um composto da Fórmula (XXVI). Por exemplo, 2-cloro-3-iodo-6- (trifluorometil)piridina, napresença de um catalisador de paládio comoPd(PPh3)4 e similares, um co-catalisadorcomoCuI, e similares, e um estananoalquinílico, comotributil(1-propinil)estanho, em um solventeadequadocomotolueno, DMF, e similares, emtemperaturasnafaixa de 50 a 100°C, durante um período de 16 h, para fornecer 2-cloro-3- (prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina. ESQUEMA 9

[00238] De acordo com Esquema 9, um composto da Fórmula (XX), em que Rcé H, é fluorado com um agente de fluoração eletrofílico, como Selectfluor®, em um solvente como ácido acético, com um co- colvente como ACN, com aquecimento por micro-ondas para 150°C, durante um período de 30 min, para fornecer um composto de Fórmula (XXVII). Um composto nitro da Fórmula (XXVII) é reduzido sob condições conhecidas pela pessoaversadanatécnica, e anteriormentedescrito, para fornecer um composto de Fórmula (XXVIII), em que Rcé H. ESQUEMA 10

[00239] De acordo com o Esquema 10, uma halopiridina substituída comercialmente disponível ou sinteticamente acessível da Fórmula (V) é reagida com uma amina comercialmente disponível ou sinteticamente acessível da Fórmula (XXIX) na presença de uma base, como DIEA, TEA e similares, em um solvente como EtOH, DMF, THF, e similares, em temperaturas na faixa de 70 a 110°C, empregando aquecimento por micro-ondas e convencional, para fornecer um composto de Fórmula (XXX). Como descrito nos esquemas acima, aminas sinteticamente acessíveis da Fórmula (XXIX) abrangem aminas das Fórmulas (XIV), (XVI), (XVII), (XXIII) e (XXVIII); todos das quais podem ou não ser protegidas com um grupo protetor como BOC ou SEM. A redução do grupo nitro de um composto da Fórmula (XXX), com o uso de métodos anteriormente descritos, fornece um composto da Fórmula (XXXI). Em um método alternativo, uma halopiridina substituída da Fórmula (V) é reagida com amina comercialmente disponível ou sinteticamente acessível da Fórmula (XXIX) em um solvente como DMF, a uma temperatura de cerca de 110°C, durante um período de 3 h, seguido pela adição de ditionito de sódio, com aquecimento adicional a uma temperatura de cerca de 110°C, durante um período de 5 h, para fornecer um composto de Fórmula (XXXI). ESQUEMA 11

[00240] De acordo com o Esquema 11, um composto de Fórmula (XXXI), em que R3é H, halo, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5 e R4é H ou alquila C1-5 e R5é H, é reagido com um aldeído de Fórmula (XXXII), em que R1é -CH2CH2CO2CH3, alquila C1-5, fenila, benzila, 4- fluorofenila, 2-clorofenila, cicloalquila C3-8, cicloalquila -(CH2)C3-8, 6 flú- or-3-piridila, 2-flúor-4-piridila, tetra-hidropirano, tetra-hidrofurano, pira- zin-2-ilmetila, tienila, 2-furila, na presença de ditionito de sódio, em um solvente adequado como DMF, e similares, em temperaturas na faixa de 80 a 120°C, durante um período de 12 a 18 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em X é N. Nos casos em que o grupo NH2- R2emprega um grupo protetor, uma etapa de desproteção é adicionada no final para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N.

[00241] Em um método similar, um composto da Fórmula (XXXI), é reagido com um aldeído de Fórmula (XXXII) na presença de um catalisador como Cu(OAc)2, em um solvente como AcOH, a uma temperatura de cerca de 40°C, durante um período de cerca de 2 a 5 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N. ESQUEMA 12

[00242] De acordo com o Esquema 12, um composto de Fórmula (XXXI), em que R3é haloalquila C1-5 e R4e R5são H, é reagido com 2,2,2-tricloroacetimidato de metila, em um solventecomoAcOH, e similares,por um período de 12 a 18 h, a umatemperatura de cerca de a temperaturaambienteaté 70°C, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que R1é CCl3, R3é haloalquila C1-5 e R5é H.

[00243] Em um método similar, um composto da Fórmula (XXXI), em que R3é halolaquila C1-5, e R4e R5são H, é reagido com ácido tri- fluoroacético (TFA), ácido 2,2-difluoropropanoico, ácido 2,2- difluoroacético, ácido 3,3,3-trifluoropropanoico, e similares, com ousem um solvente, comoácido trifluormetanossulfônico, a umatemperatura de cerca de 70 a 120°C, durante um período de 12 a 72 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, e R1é haloalquila C1-5.

[00244] Em um método similar, um composto da Fórmula (XXXI), em que R3é haloalquila C1-5, e R4e R5são H, é reagido com tetraeti- lortocarbonatodurante um período de 12 a 18 h, a umatemperatura de cerca de temperaturaambienteaté 70°C, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N e R1é -OCH2CH3.

[00245] Em um método similar, um composto da Fórmula (XXXI), em que R3é haloalquila C1-5, R4e R5são H, é reagido com um composto de isocianato da Fórmula Rf-N=C=S, em que Rfé alquila C1-5 oucicloalquila C3-8, um agente de acoplamentocomodiciclo-hexilcarbodi- imida, durante um período de 12 a 18 h, a umatemperatura de cerca de temperaturaambienteaté 70°C, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, e R1é -NH(alquila C1-5) ou -NH(cicloalquila C3-8). ESQUEMA 13

[00246] De acordo com o Esquema 13, um composto de amino- piridina substituído da Fórmula (XXXI), em que R3é alquila C1-5, halo- alquila C1-5, cicloalquila C3-8, R4é H, e R5é H ou alquila C1-5 ou, é ace- tilado com um ácido ativado substituído da Fórmula R1(C=O)Y, em que R1é alquila C1-5, haloalquila C1-5, cicloalquila C3-8, fenila, ou heteroarila, e Y é -OH ou -Cl. Por exemplo, um composto da Fórmula (XXXI) é reagido com um ácido da Fórmula R1(C=O)Y na presença de um agente desidratante como HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, anidrido propilfos- fônico (T3P), uma base adequadamente selecionada como DIPEA, TEA e similares, em um solvente como tolueno, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM, ou uma mistura dos mesmos, para produzir um composto da Fórmula (XXXII). Em uma modalidade particularmente preferencial, um composto da Fórmula (XXXII) é obtido com o uso do agente desi- dratante HATU, a base DIPEA e o solvente DMF. Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula (XXXI) é reagido com um ácido da Fórmula R1(C=O)Y na presença de NaH em DMF a 60°C. Alternativamente, um composto da Fórmula (XXXI) é reagido com um cloreto ácido da Fórmula R1(C=O)Y na presença de base como DIPEA, TEA e similares, em um solvente orgânico como tolueno, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM, e similares, para produzir um composto da Fórmula (XXXII). Um composto da Fórmula (XXXII) é ciclizado a um composto da Fórmula (I), em que X é N, na presença de um ácido, como ácido acético, e similares, a 80°C durante 16 h. ESQUEMA 14

[00247] De acordo com o Esquema 14, um composto da Fórmula (IA), em que R3é alquila C1-5 e R5é H, é oxidado sob condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica, para fornecer um composto da Fórmula (I) em que R5é -OH. Por exemplo, a reação de um composto de Fórmula (IA), em que R1é 4-fluorofenila, R2é ben- zo[d]tiazol-2(3H)-ona, R3é -CH3, R5é H, é oxidado com um agente oxidante, como mCPBA, e similares, em um solvente adequado como AcOH, e similares, em temperaturas na faixa de 100 a 130°C, empregando aquecimento por micro-ondas ou convencional, fornece um composto da Fórmula (I), em que X é N, e R5é -OH.

[00248] Um composto da Fórmula (IA), em que R1é haloalquila C15, R3é halo, R5é H, é reagido em uma reação de acoplamento cruzado catalisada por ferro, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que R3é alquila C1-5. Por exemplo, um composto da Fórmula (IA), em que R3é -Cl, é reagido com um catalisador de ferro adequado como acetilacetonato de ferro (III (Fe(acac)3), um reagente alquilmagnésio, um aditivo, como NMP, em um solvente adequado como THF, e similares, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R3é alquila C1-5. Em um método preferencial, o catalisador de ferro é Fe(acac)3.

[00249] Um composto da Fórmula (IA), em que R3é halo, é reagido com uma amina adequada em uma reação de deslocamento nucleofí- lico sob condições conhecidas da pessoa versada na técnica. Por exemplo, um composto da Fórmula (IA), em que R3é -F, é reagido com um nucleófilo, como piperidina, morfolina, -N(CH3)2, e similares, uma base como DIEA, e similares, em um solventeadequadocomo DMSO, sob temperaturasnafaixa de 90 a 120°C, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R3é piperidina.

[00250] Um composto da Fórmula (IA), em que R3e R5são H, e R1 é fenila, é difluorometilado para produzir um composto da Fórmula (I), em que X é N, R3é -CHF2, R5é H, e R1é fenila; ouem que R3é H, R5 é -CHF2 e R1é fenila; ouem que R3e R5são H e R1é 4- difluorometilfenila. Por exemplo, a reação de um composto de Fórmula (IA), em que R3e R5são H, e R1é fenila, com difluorometanossulfinato de zinco, em que terc-butil-hidroperóxido, em um solventeadequadocomo DCE, DMSO, H2O, ouumamistura dos mesmos, a umatemperatura de cerca de 50 a 100°C, durante um período de 24 a 73 h. Em um método similar, um composto da Fórmula (IA) em que R3e R5são H, e R1é fenila, é alquilado com o uso de bis((isopropilsulfinil)óxi)zinco emvez de difluorometanossulfinato de zinco, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R3é H, R5é -CH(CH3)2 e R1é fe- nila.

[00251] Um composto da Fórmula (I) em que X é N, R3é -CH2OH, e R5é H, é preparado a partir de um composto de Fórmula (IA), em que R3é -CO2H, e R5é H em duas etapas. A Fórmula (IA), em que R3é - CO2H, e R5é H, é primeiroesterificada, empregandocondições conhecidas da pessoaversadanatécnica. Por exemplo, pela reação com um ácido adequado, comop-TsOH, H2SO4, e similares, em um solventealcoólico adequadocomo MeOH, EtOH, e similares, emtemperaturasnafaixa de 50 a 80°C, para fornecer um composto de Fórmula (IA), em que R3é -CO2alquila C1-5, e R5é H. Em umasegundaetapa, a redução de um composto de éster da Fórmula (IA), em que R3 é -CO2alquila C1-5, e R5é H com um agenteredutoradequadocomo LAH, e similares, em um solventeadequadocomo THF, e similares, fornece um composto da Fórmula (I) em que X é N, R3é -CH2OH, e R5 é H.

[00252] Um composto da Fórmula (I) em que X é N, R1é - CH2CH2CH2OH, R3é -haloalquila C1-5, e R5é H, é preparado a partir de um composto de Fórmula (IA), em que R1é -CH2CH2CO2CH3, R3é -haloalquila C1-5, e R5é H, empregando-se as condições de redução anteriormentedescritas. Em um método preferencial, o agenteredutoré LAH e o solventeé THF.

[00253] Um composto da Fórmula (I) em que R1-C(=O)NH(alquila C1-5), -C(=O)N(alquila C1-5)2,-C(=O)azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, ou - C(=O)NH-fenila, R3é -haloalquila C1-5, e R5é H, é preparado a partir de um composto de Fórmula (1A), em que R1é haloalquila C1-5, R3é - haloalquila C1-5, e R5é H. Por exemplo, um composto da Fórmula (1A), em que R1é -CCl3, é reagido com umaaminacomoazetidina, anilina, -NH(alquila C1-5)2, uma base como K2CO3, NaHCO3, e similares, em um solventecomo ACN, THF, DMF, H2O, ouumamistura dos mesmos,emtemperaturasnafaixa de 65 a 90°C, durante um período de 12 a 24 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R1é -C(=O)NH(alquila C1-5), -C(=O)N(alquila C1-5)2, -C(=O)azetidinila, - C(=O)-pirrolidinila, -C(=O)NH-fenila. Em um método similar, a ciclopro- pilaminafoiaamina, TEA é a base, e um reagente de acoplamentocomoHOBté adicionado.

[00254] Um composto da Fórmula (1A) em que R2é substituído por -Br, reagememumareação de acoplamento cruzado mediadapor metal para fornecer um composto da Fórmula (I), em que R2é substituído com -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CH=CH-CH2OH, e fenila. Por exemplo, 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5 - b]piridinaé reagido com um ácido fenilborônico, éster de boronato, e similares, napresença de um catalisador de paládio como PdCl2(dtbpf), Pd(PPh3)4, e similares, uma base como K3PO4, aq. Na2CO3, e similares, em um solventeadequadocomo 1,4-dioxano, DMF, e similares, sob aquecimentopor micro-ondas a 100°C, durante um período de 30 minutos, para fornecer um composto de Fórmula (I), especificamente 3-(7-fenil-1H-indazol-5-il)- 2,5-bis (trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina. Em que o éster de boronatotem um grupopro-tetorcomo THP instalado, aetapa de desproteção após a etapa de acoplamentoé necessária para produzir um composto da Fórmula (I). Em um outro exemplo, 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5 -b]piridinapodesofrerumareação de Stille, com tributilvinilestanho, e similares, napresença de um catalisador de paládio como Pd(PPh3)4, e similares, em um solventeadequadocomotolueno, e similares, sob aquecimentopor micro-ondas a 140°C, durante um período de 45 minutos, para fornecer um composto de Fórmula (I), especificamente 2,5-bis(trifluorometil)-3-(7-vinil-1H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.

[00255] Um composto da Fórmula (IA), em que R1e R3são haloal- quila C1-5, R5é H, e R2é 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila, é oxidado sob condições conhecidaspeloversadonatécnica, para fornecer o compostoN-óxido da Fórmula (I), em que X é N, R1e R3são haloalquila C1-5, R5é H, e R2é 7-óxido de 1H-pirazolo[3,4-b]piridina. Por exemplo, 5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-pirazolo [3,4- b]piridinaé reagido com H2O2 e TFAA, em um solventecomo DCM, e similares, emtemperaturasnafaixa de 0°C à temperaturaambiente para fornecer7-óxido de 5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-1H-pirazolo [3,4-b]piridina.

[00256] Um composto da Fórmula (IA), em que R1é cicloalquila C38, R3é haloalquila C1-5, R5é H, e R2é benzo[d]tiazol-2(3H)-onaé alquilado com um agentealquilantecomoMeI, e similares, uma base comoNaH, e similares, em um solventeadequadocomo DMF, e similares, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R1é cicloal- quila C3-8, R3é haloalquila C1-5, R5é H, e R2é 3-metilbenzo[d]tiazol-2- (3H)-ona.

[00257] Um composto da Fórmula (IA), em que R1é alquila C1-5, R3 é haloalquila C1-5, R5é H, e R21H-indazol-5-ila substituída com -Br, é titulado, porreação com Pd/C, gás 3H, em um solventeadequadocomo EtOH, e similares, por um período de 8 a 12 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R1é alquila C1-5, R3é haloal- quila C1-5, R5é H, e R21H-indazol-5-ila substituído com 3H.

[00258] Um composto da Fórmula (IA), em que R1é haloalquila C15, R3é haloalquila C1-5, R5é H, e R2é substituído com -CH=CH- CH2OH, é reduzido, sob condições de hidrogenação conhecidas do versadonatécnica, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R1é haloalquila C1-5, R3é haloalquila C1-5, R5é H, e R2é substituído com -CH2CH2CH2OH ou -CH2CH2CH3. Em um método preferencial, a reação é realizadaem um reator H-cubo, sob 60 bar de H2, em um solventeadequadocomo MeOH ou EtOH, e Pd/C como o catalisador. Em um método similar, um composto da Fórmula (1A), em que R1é haloalquila C1-5, R3é -CH=CH-CH2OH, e R5é H, é reduzidoa um composto de Fórmula (I) em que X é N, R1é haloalquila C1-5, R3é - CH2CH2CH2OH ou -CH2CH2CH3, e R5é H. ESQUEMA 15

[00259] De acordo com o Esquema 15, o composto de Fórmula (IB), em que R2aé uma trimetilsilila protegida 1H-indazol, ben- zo[d]tiazol-2(3H)-ona, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, em que cada R2aé opcionalmente substituído por halo ou alquila C1-5, é desprotegido com ácido como TFA, HCl, e similares, em um solvente adequado como DCM, e similares, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N e R2é 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 1H-pirazolo[3,4- b]piridinila, em que cada R2é opcionalmentesubstituído por halo, oualquila C1-5.

[00260] Um composto da Fórmula (IB), em que R1é cicloalquila C38, R3cé -OH, R5é H, e R2aé um trimetilsililprotegido 1H-indazol, ben- zo[d]tiazol-2(3H)-ona, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, em que cada R2aé opcionalmentesubstituído por halo, oualquila C1-5, é alquilado sob condições conhecidaspeloversadonatécnica, porexemplo, reação com um agentealquilantecomoMeI, e similares, uma base comoNaH, LiH e similares, em um solventeadequadocomo DMF, e simila-res,emtemperaturasnafaixa de 0°C até a temperaturaambiente, para fornecer um composto de Fórmula (IB) em que R3cé -alcóxi C1-5. A desproteção subsequente de trimetilsilila de um composto da Fórmula (IB), empregando-se as condições anteriormentedescritas, fornece um composto da Fórmula (I), em que X é N, R1é cicloalquila C3-8, R3é - alcóxi C1-5, R5é H, e R2é 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, ou 1H- pirazolo[3,4-b]piridina, cada um opcionalmentesubstituído com halo, oualquila C1-5.

[00261] Um composto da Fórmula (IB), em que R1é haloalquila C15, R3cé halo, R5é H, e R2aé um trimetilsililprotegido 1H-indazol, é re-agidoemumareação de acoplamento cruzado mediadapor metal com um haleto de alquilzinco para fornecer um composto de Fórmula (IB), em que R3cé cicloalquila C3-8. Por exemplo, a reação de um composto de Fórmula (IB), em que R1é haloalquila C1-5, R3cé halo, R5é H, e R2aé um trimetilsililprotegido 1H-indazol com um catalisador de paládio comoPd(OAc)2, um ligantecomo Ru-Phos, e similares, em um solventeadequadocomo THF, e similares, fornece um composto da Fórmula (IB), em que R1é haloalquila C1-5, R3cé cicloalquila C3-8, R5é H, e R2aé um trimetilsililprotegido 1H-indazol. A desproteção do grupoprotetor de trimetilsililaempregando-se as condições anteriormente descritofornece um composto da Fórmula (I), em que X é N, R1é ha- loalquila C1-5, R3é cicloalquila C3-8, R5é H, e R2é 1H-indazol.

[00262] Um composto da Fórmula (IB), em que R1é alquila C1-5, R2a é um trimetilsililprotegido 1H-indazol, R3cé -C(=O)N(CH3)OCH3, e R5é H, é reagido com brometo de metilmagnésio, em um solventecomo THF, a temperaturas que variam de -45 a 0 o C, para produzir um composto da Fórmula (IB), em que R1é alquila C1-5, R2aé um trimetilsililprotegido 1H-indazol, R3cé -C(=O)CH3, e R5é H. Um composto da Fórmula (IB), em que R1é alquila C1-5, R2aé um trimetilsililprotegido 1H-indazol, R3cé -C(=O)CH3, e R5é H, é fluorado sob as condições previamentedescritas para fornecer um composto de Fórmula (IB), em que R1é alquila C1-5, R2aé um trimetilsililprotegido 1H-indazol, R3cé - CF2CH3 e R5é H. Em um método preferencial, o agente de fluoração é DAST. Um composto da Fórmula (IB), em que R1é alquila C1-5, R2aé um trimetilsililprotegido 1H-indazol, R3cé -CF2CH3, e R5é H, é desprotegidoempregando-se as condições anteriormentedescritas para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é N, R1é alquila C1-5, R2 é 1H-indazol, R3é -CF2CH3, e R5é H. ESQUEMA 16

[00263] De acordo com o Esquema 16, um composto de Fórmula (XXVI), em que R3é H, halo, alquila C1-5, haloalquila C1-5, ou alcóxi C15, e HAL3é -Br ou -Cl, é reagido em uma reação one-pot através de uma SNAr (substituição nucleofílica aromática) mediada por metal com um composto de amina da Fórmula (XXIX), e ciclização do amino in-termediário alquinil-piridina. Um composto da Fórmula (XXVI) na pre- sença de um catalisador de paládio comopré-catalisador de Pd de ter-ceirageração BrettPho, Pd2(dba)3, e similares, com ousem um ligante, comoXantphos, XPhos, DavePhos, e similares, uma base como Cs2CO3, K2CO3 e similares, em um solventeadequadocomo 1,4- dioxano, tolueno, e similares, emtemperaturasnafaixa de 100 a 110°C, durante um período de 3 a 18 horas, fornece um composto da Fórmula (I), em que R3é H, halo, alquila C1-5, haloalquila C1-5, oualcóxi C1-5, e R1é alquila C1-5, haloalquila C1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalquila C3-8, tetra-hidrofurano, -CH2O-tetra-hidropirano, fenila, ou 4-fluorofenila.

[00264] Alternativamente, em um procedimento de duas etapas, partindo de um composto de Fórmula (XXVI) produz um composto de Fórmula (I) através de um composto de alquinil-piridina da Fórmula (XXXIII). Um composto da Fórmula (XXXIII) é acessível a partir de um composto de Fórmula (XXIV) e um composto da Fórmula (XXIX) NH2- R2, napresença de umacatalisador de paládio, comopré-catalisador de Pd de terceirageração, BrettPhos, e similar, uma base como Cs2CO3, K2CO3 e similares, em um solventeadequadocomo 1,4- dioxano, tolueno, e similares, emtemperaturasnafaixa de 100 a 120°C, durante um período de 12 a 96 h, para fornecer um composto da Fórmula (XXXIII). Um composto da Fórmula (XXXIII) é submetidoa um fechamento de anel sob as condições mediadaspor Pd acimaounapresença de um catalisador de ourocomo AuCl3, e similares, em um solventecomo EtOH, MeOH, e similares a 80°C, durante um período de 30 min, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é CH. O fechamento de anelpodetambém ser obtidopelouso de um reagentecomo TBAF. ESQUEMA 17

[00265] De acordo com o Esquema 17, um composto de Fórmula (1D) é acessível a partir de umareação de acoplamento cruzado mediadapor metal de um composto de Fórmula (XXXVI), em que R3é alquila C1-5 ouhaloalquila C1-5, com 5-bromo-7-metil-1-((2- trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol ou 5-bromo-7-metil-2-((2 - (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol, napresença de um catalisador de paládio como [Pd(II) (p-cinamila)Cl]2 e similares, um ligantecomo Bi- ppyPhos, uma base comoNaOtBu, e similares, em um solventeade-quadocomo 1,4-dioxano, e aquecimentopor micro-ondas a 150 a180°C, durante um período de 30 min. ESQUEMA 18

[00266] De acordo com o Esquema 18, um composto de hidroxime- tila de Fórmula (IC), em que R1é CH2OH, é mesilatado, então reduzido para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é CH, R1é alquila C1-5, e R3é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, ou haloalquila C1-5. Em um método preferencial de mesilação, o agente de mesilação é cloreto de metanossulfonila, a base é DIEA e o solvente é DCM. Em um método preferencial de redução, as condições de redução são Pd/C, sob uma atmosfera de H2, em um solvente como MeOH.

[00267] Um composto de hidroximetila da Fórmula (IC) em que R1é CH2OH, é oxidado para um aldeído de Fórmula (IC) em que R1É - CHO, empregando-se condições de oxidação conhecidaspeloversadonatécnica, porexemplo, DMP (periodinano de Dess-Martin), SO3- piridina, condições de Swern [(COCl)2, DMSO, Et3N], PCC, e similares, em um solventecomoEtOAc, DMSO, DCM, e similares, emtemperaturasnafaixa de cerca de -78°C à temperaturaambiente. Em um métodopreferencial, um composto de Fórmula (IC) é oxidado com perio- dinano de Dess-Martin, em DCM, a 20°C por 1 h. O composto de carbonila de Fórmula (IC) em que R1é CHO, é fluorado com um agente de fluoração como, DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor®, e similares, em um solventeadequadocomo DCM, e similares, emtemperaturasnafaixa de -78°C a 50°C, durante um período de 2 a 16 h. Em um método preferencial, a Fórmula (IC) em que R1é CHO, é reagido com um agente de fluoração como DAST, em um solventeadequado, como DCM, a 0 a 30°C, durante 5 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é CH, e R1 é CHF2. ESQUEMA 19

[00268] De acordo com o Esquema 19, um composto da Fórmula (1D), em que R3é haloalquila C1-5, R1e R6asão H, e R2aé um trimetil- silil protegido 1H-indazol opcionalmente substituído com halo, ou alquila C1-5, é reagido sob condições de formilação de Vilsmeier-Haack (POCl3, DMF), para fornecer um composto de Fórmula (1D) em que R1 é H, R3é haloalquila C1-5, R2aé um trimetilsilil protegido 1H-indazol opcionalmente substituído com halo ou alquila C1-5, e R6aé C(=O)H. Um produto adicional da reação de Vilsmeier-Haack é um composto de Fórmula (I), em que X é CR6, R6é H, R1é H, R3é haloalquila C1-5, e R2 é 1H-indazol opcionalmentesubstituído com alquila C1-5. A desproteçãodo grupoprotetortrimetilsilila de um composto de Fórmula (1D) empregando-se condições anteriormentedescritasfornece um composto da Fórmula (1D) em que R1é H, R3é haloalquila C1-5, R2aé 1H- indazolopcionalmentesubstituído com halo oualquila C1-5, e R6aé C(=O)H. A reação de Baeyer-Villiger de um composto da Fórmula (1D) em que R1é H, R3é haloalquila C1-5, R2aé 1H-indazol opcionalmentesubstituído com alquila C1-5, com mCPBA e a remoção grupoacetatoresultanteproduz um composto da fórmula (I), em que X é CR6, R6é - OH, R1é H, R3é haloalquila C1-5, e R2é 1H-indazol opcionalmentesubstituído com alquila C1-5.

[00269] Um composto da fórmula (1D) em que R1é H, R3é haloal- quila C1-5, R2aé um trimetilsililprotegido 1H-indazol opcionalmentesubstituído com halo oualquila C1-5, e R6aé C(=O)H. Alternativamente, a funcionalidade de aldeído em um composto de Fórmula (XIII), é fluo- rado com um agente de fluoração, como, DAST, XtalFluor®, DeoxoFluor®, e similares, em um solventeadequadocomo DCM, e similares, emtemperaturasnafaixa de -78°C a 50°C, durante um período de 2 a 16 h. Em um método preferencial, um composto de Fórmula (1D) em que R1é H, R3é haloalquila C1-5, R2aé um trimetilsililprotegido 1H- indazolopcionalmentesubstituído com alquila C1-5, é reagido com umaagente de fluoração como DAST, em um solventeadequado, como DCM, em 0 até 50°C, por 16 h, para fornecer um composto de Fórmula (ID) em que X é CR6, R6é -haloalquila C1-5, R1é H, R3é haloalquila C15, R2aé um trimetilsililprotegido 1H-indazol opcionalmentesubstituído com alquila C1-5. A desproteção do grupoprotetortrimetilsilila de um composto de Fórmula (1D) empregando-se condições anteriormentedescritasfornece um composto da Fórmula (1), X é CR6, R6é - haloalquila C1-5, R1é H, R3é haloalquila C1-5, e R2é 1H-indazol opcionalmentesubstituído com halo oualquila C1-5. ESQUEMA 20x

[00270] De acordo com o Esquema 20, um composto da Fórmula (I), em que R3é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5 ou, R1 é alquila C1-5, haloalquila C1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalqui- la C3-8, tetra-hidrofurano, -CH2O-tetra-hidropirano, fenila, ou 4- fluorofenila é acessível a partir de um composto de fórmula (XXXIV) em duas etapas. Na primeira etapa, um composto de fórmula (XXXIV) é brominado para tribromo intermediário (XXXV), usando tribrometo de piridínio em tBuOH a 20°C durante 2 a 3 h. O intermediário (XXXV) é usado diretamente na segunda etapa sem isolamento. O tribrometo intermediário (XXXV) pode ser reduzido com um agente redutor, como pó de zinco, em um solvente como ácido acético, e similares, ao 20°C, durante um período de 30 min a 1 h. Em um método preferencial, um composto de fórmula (XXXV) é reagido com pó de zinco em ácido acético a 20°C por 30 min para produzir um composto com fórmula (I), em que X é C-R6, R6é Br, R1é alquila C1-5, haloalquila C1-5, -CH2OCH3, - CH(OCH3) (CH3), cicloalquila C3-8, tetra-hidrofurano, -CH2O-tetra- hidropirano, fenila, ou 4-fluorofenila, R3é H, halo, alquila C1-5, alcóxi C1-5, haloalquila C1-5, e R2é indolin-2-ona. Em um método alternativo, um composto da fórmula (XXXIV) é oxidado com tribrometo de piridí- nio em um solvente, como água, AcOH, ou uma mistura dos mesmos, a temperaturas na faixa de 80 a 90°C, durante um período de 16 a 24 h, para fornecer um composto de Fórmula (I), em que X é C-R6e R6é H.

[00271] A incorporação de 18F ou19F em um composto de Fórmula (I), em que R1é piridinilasubstituída com -Cl, -Br, -F, é realizada de acordo com o método comodescrito no Exemplo 444 e 445. De modo similar, outros compostos de Fórmula (I) podem ser preparados para usoemestudos de PET.

[00272] Oscompostos da Fórmula (I) podem ser convertidosemseussaiscorrespondentes com o uso de métodos conhecidospor um versadonatécnica. Por exemplo, umaamina da Fórmula (I) é tratada com ácido trifluoroacético, HCl ouácido cítrico em um solventecomo Et2O, CH2Cl2, THF, CH3OH, clorofórmio ou isopropanol para fornecera forma de salcorrespondente. Alternativamente, sais de ácido triflúor acético ou de ácido fórmico são obtidoscomo um resultado de condições de purificação por HPLC de fasereversa. As formascristalinas dos saisfarmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Fórmula (I) podem ser obtidasna forma cristalinaporrecristalização a partir de solventespolares (incluindomisturas de solventespolares e misturasaquosas de solventespolares) ou a partir de solventesnão polares (incluindomisturas de solventesnão polares).

[00273] Em que oscompostostêm, de acordo com estainvenção, aomenos um centroquiral, osmesmosdevemexistiradicionalmentecomoenantiômeros. Quando oscompostospossuemdoisoumaiscentrosquirais, osmesmosdevemexistiradicionalmentecomodiaste- reômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmossão abrangidosdentro do escopo da presenteinvenção.

[00274] Oscompostospreparados de acordo com osesquemasacimadescritospodem ser obtidoscomoformasúnicas, comoenanti- ômeros únicos, porsíntese específica quantoà forma ouporresolução. Oscompostospreparados de acordo com osesquemasacimapodem ser alternativamenteobtidoscomomisturas de várias formas, comomisturasracêmicas (1:1) ounão racêmicas (não 1:1). Nos casos em que são obtidasmisturasracêmicas e não racêmicas de enantiô- meros, osenantiômeros únicos podem ser isolados com o uso de mé-todos de separação convencionaisconhecidospor um versadonatéc-nica,comocromatografiaquiral, recristalização, formação de saldias- tereomérico, derivatização emadutosdiasteroméricos, biotransforma- ção outransformação enzimática. Nos casosem que foremobtidasmisturasregioisoméricas oudiastereoméricas, conformeaplicável, isômeros únicos podem ser separados com o uso de métodos convencionaiscomocromatografiaoucristalização.

[00275] Osexemplosespecíficos a seguirsão fornecidos para ilus-traradicionalmenteainvenção e as várias modalidadespreferenciais.

EXEMPLOS

[00276] Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto em que indicado em contrário.

[00277] Exceto em que especificado em contrário, as misturas de reação foram agitadas magneticamente à temperatura ambiente (ta) sob uma atmosfera de nitrogênio. Quando as soluções foram "secas", as mesmas foram geralmente submetidas à secagem com um agente secante como Na2SO4 ou MgSO4. Nos casos em que as misturas, soluções e extratos foram "concentrados", os mesmos foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida. As reações sob condições de irradiação de micro-ondas foram executadas em um instrumento Biotage Initiator ou CEM (Reator de Microondas) Discover.

[00278] Para as reações conduzidas sob condições de fluxo contínuo, "escoadas através de um misturador LTF-VS" se refere ao uso de um Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump que está em linha através da tubulação de PTFE (politetrafluoroetileno) de 1/16" a um mistu- rador LTF-VS (Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com)), excetoem que indicadoemcontrário.

[00279] Cromatografiaemsílica-gel de fase normal (FCC) foireali-zadaemsílica-gel (SiO2) usandocartuchospré-embalados.

[00280] A cromatografialíquida de altaeficiência de fasereversapreparatória (RP HPLC) foirealizadaem:

[00281] Uma HPLC Agilent com umacoluna Xterra Prep RP18 (5 µm, 30 x 100 ou 50 x 150 mm), ou uma coluna XBridge C18 OBD (5 µm, 30 x 100 ou 50 x 150 mm) e uma fase móvel de 5% de ACN em NH4OH a 20 mM foimantidadurante 2 minutos, então, um gradiente de 5 a 99% de ACN durante 15 minutos, então, mantida a 99% de ACN durante 5 minutos, com umavazão de 40 ou 80 ml/min.

[00282] ou

[00283] Uma HPLC com equipamento Shimadzu Série LC-8A com umacoluna ODS-3 Inertsil (3 µm, 30 x 100 mm, T = 45°C), fasemóvel de 5% de ACN em H2O (ambos com 0,05% de TFA) foimantidadurante 1 minuto, então, um gradiente de 5 a 99% de ACN durante 6 minutos,então, mantida a 99% de ACN durante 3 minutos, com umavazão de 80 ml/min.

[00284] ou

[00285] Uma HPLC com equipamento Shimadzu Série LC-8A com umacolunaXBridge C18 OBD (5 µm, 50 x 100 mm), fasemóvel de 5% de ACN em H2O (ambos com 0,05% de TFA) foimantidadurante 1 minuto, então, um gradiente de 5 a 99% de ACN durante 14 minutos, então, mantida a 99% de ACN durante 10 minutos, com umavazão de 80 ml/min.

[00286] ou

[00287] HPLC Gilson com umacolunaXBridge C18 (5 µm, 100 x 50 mm), fasemóvel de 5 a 99% de ACN em NH4OH a 20 mM aolongo de 10 minutos e, então, mantida a 99% de ACN durante 2 minutos, a uma vazão de 80 ml/min.

[00288] Teste de controle de qualidadeincluiidentidade, purezaquímica e radioquímica por HPLC com o uso de umacolunaXBridge C18 (5 µm, 4,6 x 250 mm) eluída com uma mistura de metanol/acetato de amônio 5 mM, 65/35, v/v a uma taxa de fluxo de 1 mL/min, equipado com detecção serial de raios UV (280 nm) e gama.

[00289] A cromatografialíquida de altaeficiência preparativa super- crítica (SFC) foirealizadaem um sistema SFC preparativo Jasco, em um sistema APS 1010 da Berger instruments ouem um SFC-PICLAB- PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, França). As separações foramconduzidas de 100 a 150 bar com umavazão variando entre 40 e 60 ml/min. A colunafoiaquecida entre 35 e 40°C.

[00290] Espectros de massa (EM) foramobtidosem um equipamento Agilent série 1100 MSD, com o uso de ionização por electrospray (ESI) em modo positivo, excetoem que indicadoemcontrário. A massacalculada (calc.) correspondeà massaexata.

[00291] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN "nuclear magnetic ressonance") foramobtidosemespectrômetros Bruker modelo DRX. Definições para multiplicidadesão as seguintes: s = sin- gleto, d = dubleto, t= tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br = amplo. Ficará entendido que para compostoscompreendendo um próton cambiável, o referidopróton podeounão ser visível em um espectro RMN dependendo da escolha do solventeusado para executar o espectro RMN e a concentração docompostonasolução.

[00292] Foramgeradosnomes de produtosquímicos com o uso do equipamentoChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (Cambrid- geSoft Corp., Cambridge, MA) ou ACD/Name Versão 10.01 (Advanced Chemistry).

[00293] Oscompostosdesignadoscomo R* ou S* são compostosenantiopurosem que a configuração absolutanão foideterminada. Intermediário 1: 2-Cloro-6-iodopiridina-3-ol.

[00294] Etapa A: 2-Nitroacetamida. Nitroacetato de etila (5,6 mL, 50,5 mmol) foi adicionado a hidróxido de amônio (28% em água, 34 mL, 505 mmol) e isto foi agitado à temperatura ambiente por quatro dias. A reação foi resfriada até 0°C e acidificada até pH=1 com HCl concentrado. Ela foi extraída com EtOAc (x3) e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados a vácuo para fornecer um sólido branco (3,95 g, 75%). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 7,84 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,28 (s, 2H).

[00295] Etapa B: (E-1-Ciclopropil-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona. 1-Ciclopropiletanona (5,0 mL, 50,5 mmol) e 1,1-dimetóxi-N,N- dimetilmetanamina (6,7 mL, 50,5 mmol) foram combinados. Ácido p- toluenossulfônico (87 mg, 0,505 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 100°C por 16 h. A a reação foi concentrada e o material bruto foi submetido à etapa seguinte sem purificação. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,56 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 6H), 1,80 (tt, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,06 - 0,95 (m, 2H), 0,75 (dt, J = 7,9, 3,4 Hz, 2H).

[00296] Etapa C: 6-Ciclopropil-3-nitropiridin-2(1 H-ona.2- Nitroacetamida (3,95 g, 38,0 mmol) foi incorporado em água (4,4 mL, 244 mmol) e acetato de piperidínio (2,2 g, 15,2 mmol). A isto foi adicionado (E)-1-ciclopropil-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (5,28 g, 38,0 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O precipitado foi filtrado e lavado com água e hexanos para fornecer o composto do título como um pó amarelo claro (1,06 g, 15,5%). O filtrado foi então extraído com DCM (x3) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (1,80 g, 26%). MS (ESI): massacalculada para C8H8N2O3, 180,1; m/z encontrada, 181,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) d 12,89 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,00 (tt, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 1,30 - 1,16 (m, 2H), 1,12 - 0,95 (m, 2H).

[00297] Etapa D: 2-Cloro-6-ciclopropil-3-nitropiridina. 6-Ciclopropil- 3-nitropiridin-2(1H)-ona (0,99 g, 5,48 mmol) e oxicloreto de fósforo (4,45 mL, 47,8 mmol) foramagitadosa 85°C por 16 h. A reação foiconcentrada, então, diluída com solução aquosa de NaHCO3 e extraída com EtOAc (x3). As fasesorgânicas combinadasforamsecadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 30% de EtOAcemhexanos) forneceu o composto do título como um sólido branco (0,85 g, 78%). MS (ESI): massacalculada para C8H7ClN2O2, 198,6; m/z encontrada 199,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 12,7, 7,5, 5,4 Hz, 1H), 1,30 - 1,05 (m, 4H). Intermediário 2: 6-( terc-Butil)-2-cloro-3-nitropiridina. I

[00298] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 1. MS (ESI): massacalculada para C9H11ClN2O2, 214,0; m/z encontrada 215,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H). Intermediário 3: 2-Cloro-6-isopropil-3-nitropiridina.

[00299] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 1. MS (ESI): massacalculada para C8H9ClN2O2, 200,0; m/z encontrada 201,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Intermediário 4: 6-Cloro-5-nitropiridin-2(1H)-ona.

[00300] Uma solução de 2-cloro-6-metóxi-3-nitropiridina (5,0 g, 26,5 mmol) em ácido clorídrico concentrado (40 mL) foi aquecida a 120°C por 6 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e vertida sobre gelo. Quando o gelo se fundiu, sólido marrom escuro foi filtrado, lavado com água e secado a ar no filtro durante 2 h para fornecer o composto do título (2,8 g, 60%). MS (ESI): massa calculada para C5H3ClN2O3, 174,5; m/z encontrada 175,5 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,10 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H). Intermediário 5: 6-Amino-4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00301] Etapa A: 4-Cloro-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. Uma solução de 4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (1,5 g, 8,1 mmol) em H2SO4 (10 mL) foi resfriada até -50°C em um banho de acetonitrila/gelo seco. HNO3 fumegante (0,4 mL, 8,9 mmol) foi adicionado por gotejamento à solução durante vários minutos, e a reação foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente. A reação foi vertida em água gelada e agitada durante 30 min. O precipitado resultante foi filtrado. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,6 g, 32%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,06 - 12,73 (s, 1H), 8,71 - 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 - 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H).

[00302] Etapa B: 6-Amino-4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma solução de 4-cloro-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (0,25 g, 1,1 mmol) em EtOH (50 mL) e NHCl4 (4 mL) sat. Adicionou-se poeira de zinco (0,70 g, 11 mmol). A reação foiaquecidaaté 60°C durante 3 h, então, filtrada para através de umacamada de Celite® e lavada com DCM. O filtradofoiconcentradoa vácuoe diluído com EtOAc e H2O. A camadaorgânica foiseparada, secada e concentrada para fornecer o produtodesejado (0,075 g, 35%). MS (ESI): massacalculada para C7H5ClN2OS, 199,9; m/z encontrada, 200,9 [M+H]+. Intermediário 6: 6-Amino-4-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00303] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 5. MS (ESI): massa calculada para C8H8N2OS, 180,04; m/z encontrada, 181,0 [M+H]+. Intermediário 7: 6-Amino-4-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona.

[00304] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 5. MS (ESI): massa calculada para C7H5BrN2O2, 227,95; m/z encontrada, 228,9 [M+H]+. Intermediário 8: 6-Amino-4-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona.

[00305] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 5. MS (ESI): massa calculada para C7H5FN2O2, 168,03; m/z encontrada, 169,05 [M+H]+. Intermediário 9: 2-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-amina.

[00306] Etapa A: 5-Nitro-2-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol. NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 3,2 g, 79 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução resfriada de 5-nitro-1H-indazol (10 g, 61 mmol) em DMF (150 mL) a 0°C sob N2. A mistura resultante foi mantida sob agitação a 0°C durante 10 minutos, então, SEM-Cl (14,3 mL, 72,8 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (100 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para fornecer o composto de título e seu regioisômero (31 g, 100%). MS (ESI): massa calculada para C13H19N3O3Si, 293,1; m/z encontrada, 294,0 [M+H]+.

[00307] Etapa B: 2-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-amina. Uma solução de 5-nitro-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (18 g, 61 mmol), Pd/C 10% (1,8 g) e EtOH (125 mL) em um frasco de 250 mL foi colocada sob um balão de H2 e agitada de um dia para o outro. A reação foi filtrada através de Celite® e a solução resultante foi concentradaa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:DCM) produziu o composto do título e seu regioisômero (16,7 g, 92,8%). MS (ESI): massa calculada para C13H21N3OSi, 263,1; m/z encontrada, 264,1 [M+H]+. Intermediário 10: 5-Amino-7-metilindolin-2-ona.

[00308] Etapa A: 7-Metil-5-nitroindolin-2-ona. Um frasco de fundo redondo carregado com 7-metiloxindol (2 g, 13,6 mmol) foi suspenso em ácido sulfúrico concentrado (27 mL), sob atmosfera ambiente com um tubo de secageminstalado, e a mistura de reação foiresfriada para -50°C. Enquanto sob agitação, umasolução de ácido nítrico fume- gante (90%, graureagente ACS) (0,5 mL, 12 mmol) emácido sulfúrico concentrado (7 mL) foiadicionadaporgotejamentodurante 5 minutos. Após o término da adição de reagente, o banho de resfriamentofoiremovido e a misturafoiaquecida para 20°C com rápida agitação. A suspensão foiresfriadabruscamentevertendo-se sobregelo (200 mL). O precipitadomarrom claro resultantefoicoletadosobrepapel de filtro, lavado com água, e secado sob umacorrente de ardurante 18 h para fornecer o composto do título como um sólido castanho claro (2,37 g, 91%). MS (ESI): massacalculada para C9H8N2O3, 192,0; m/z encontrada, 193,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,08 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (dt, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).

[00309] Etapa B: 5-Amino-7-metilindolin-2-ona. A um frasco contendo 7-metil-5-nitro-2-oxindol (2,37 g, 12,3 mmol) foi adicionado EtOH (123 mL), EtOAc (123 mL), e Pd/C (10%) (1,31 g). A suspensão foi colocada sob atmosfera de nitrogênio, então, pressurizada com gás hidrogênio de um balão e agitada vigorosamente a 20°C. Após 2 h a 20°C, todo o oxindol parece ter se dissolvido. A reação foi colocada sob gás nitrogênio e diluída com EtOAc (100 mL) e EtOH (100 mL). A suspensão resultante foi filtrada através de Celite® 545, e as substâncias orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,02 g, 51%) como um sólido rosa em pó. MS (ESI): massa calculada para C9H10N2O, 192,0; m/z encontrada, 193,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 9,96 (s, 1H), 6,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,56 (br. s., 2H), 3,30 (s, 2H), 2,05 (s, 3H). Intermediário 11: 5-Amino-1 H-indol-1 -carboxilato de t erc-butila.

[00310] Etapa A: 5-nitro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila de terc-Butila.Dicarbonato de di-terc-butila (8,07 g, 37,0 mmol) foiadicionado lentamente a umasolução agitada de 5-nitroindol (6,00 g, 37,0 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (226 mg, 1,85 mmol) em THF (60 mL) a 0°C. A misturafoientão agitadadurante 3 h a 20°C. A solução de reação foiconcentrada sob vácuo, e o resíduo foidissolvidoem DCM (150 mL). A camadaorgânica foilavada com água, salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e o solventeevaporadoa vácuopara produzir o composto do título (9,60 g, 99%).

[00311] Etapa B: 5-Amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila. Uma solução de 5-nitro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (9,60 g, 36,6 mmol) em THF (125 mL) e EtOH (125 mL) foidesgaseificadaporbor- bulhamentoatravés de gás nitrogênio e Pd/C 10% (1,00 g, 0,94 mmol) foiadicionado. A suspensão resultantefoiagitada a 20°C sob umaat-mosfera de gás hidrogênio durante 24 h. A suspensão foifiltradaatravés de umacamada de Celite® 545, e o filtradofoiconcentradoa vácuo para fornecer o composto do título (8,45 g, 99%) como um óleo amareloespesso. MS (ESI): massacalculadaparra C13H16N2O2, 232,1; m/z encontrada, 233 [M+H]+. Intermediário 12: 5-Aminoindolina-1-carboxilato de terc-butila.

[00312] A umasolução de 5-nitro-1H-indol-1-carboxilato de ter- butila (Etapa A, intermediário 11, 1,49 g, 5,68 mmol) emmetanol (30 mL) sob atmosfera de nitrogênio foiadicionado Pd/C 5% (149 mg). A suspensão resultantefoiagitada a 20°C sob umaatmosfera de gás hidrogênio durante 24 h. A suspensão foifiltradaatravés de uma ca- mada de Celite® 545, e o filtradofoiconcentradoa vácuopara fornecer o composto do título 1,3 g, 98%), que foiusadonaetapaseguintesempurificação adicional. Intermediário 13: 5-Bromo-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- indazol.

[00313] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 9, etapa A com o uso de 5-bromo-7-metil-1H-indazol. MS (ESI): massa calculada para C14H21BrN2OSi 340,1; m/z encontrada 341,1 [M+H]+. Intermediário 14: 7-Metil-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)1 H-indazol-5- amina

[00314] Etapa A: 2-Bromo-6-metil-4-nitroanilina. A uma suspensão de 2-metil-4-nitroanilina (10,0 g, 65,7 mmol) em ácido acético glacial (100 mL) a 20°C foi adicionado bromo (3,4 mL, 66 mmol) por goteja- mento durante 40 min. A mistura foi agitada a 20°C por mais 30 min. Então, água (100 mL) foi adicionado, e o precipitado resultante foi coletado por filtração e secado a vácuo a 80°C durante 6 h para produzir o composto do título (14,1 g, 99%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C7H7BrN2O2 230,0; m/z encontrada 231 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).

[00315] Etapa B: 7-Bromo-5-nitro-1H-indazol. A uma solução de 2- bromo-6-metil-4-nitroanilina (14,1 g, 61,0 mmol) em ácido acético glacial (162 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (6,32 g, 91,5 mmol) emágua (14 mL) porgotejamentodurante 10 min. Durante esse tempo, a solução de reação foiresfriadaem um banho de gelo para manter a temperatura de reação interna abaixo de 25°C. A reação foiagitada a 20°C por 1 h. A solução de reação foiconcentradaa vácuo, e o resíduo foitriturado com 1:1 de metanol: água. O precipita-doresultantefoicoletadoporfiltração e secadoa vácuoa 80°C por 6 h para fornecer o composto do título (10,4 g, 49%) como um sólido vermelho. MS (ESI): massacalculada para C7H4BrN3O2 241,0; m/z encontrada 242 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,84 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H).

[00316] Etapa C: 7-Bromo-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol. A uma solução de 7-bromo-5-nitro-1H-indazol (2,00 g, 8,26 mmol) em DMF (60 mL) 0°C adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 413 mg, 10,3 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até 20°C e agitada por 15 min. Então a reação foi resfriada novamente para 0°C e SEM-Cl (1,6 mL, 9,1 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi novamente deixada aquecer até 20°C e agitada durante 18 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram coletadas e secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. Purificação (FCC, SiO2; EtOAc/heptano 5:95 a 15:85 forneceu o composto do título (1,09 g, 34%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) d 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,76 - 3,45 (m, 2H), 0,98 - 0,79 (m, 2H), -0,07 (s, 9H).

[00317] Etapa D: 7-Metil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol. A uma solução agitada de 7-bromo-5-nitro-1-((2- trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol (1,09 g, 2,93 mmol), Pd(PPh3)4 (169 mg, 0,146 mmol) e Cs2CO3 (1,91 g, 5,85 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL), através da qual foi borbulhado gás nitrogênio, foi adicionado tri- metilboroxima (0,45 mL, 3,22 mmol). A reação foi agitada a 105°C por 16 horas. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódio foiadicionada, e a misturafoientão extraída com EtOAc. A faseorgânica foiseparada,secada (MgSO4), filtrada e concentradaa vácuo. Purificação (FCC, SiO2; 5:95 a 30:70 de EtOAc:heptanos) forneceu o composto do título (857 mg, 90%) como um sólido vermelho. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) d 8,54 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 0,94 - 0,78 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).

[00318] Etapa E: 7-Metil-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-5- amina.A uma solução agitada de 7-metil-5-nitro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol (857 mg, 2,79 mmol) emmetanol (25 mL), que haviasidopreviamentepurgado com nitrogênio, foiadicionado Pd/C 10% (59 mg). A reação foicolocada sob umaatmosfera de gás hidrogênio e agitada a 20°C de um dia para o outro. A suspensão foifiltradaatravés de umacamada de Celite® 545, a torta do filtroresultantefoilavada com MeOH, e as fasesorgânicas combinadasconcentradasa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 70:30 EtOAcheptanos) forneceu o composto do título (620 mg, 76%) como um sólidovermelho. MS (ESI): massacalculada para C14H23N3OSi 277,1; m/z encontrada, 278 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 7,73 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,42 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 0,77 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,05 (s, 9H).

Método B:

[00319] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 9. Intermediário 15: 1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina.

[00320] A umasolução agitada de 5-nitro-7-azaindol (500 mg, 3,07 mmol) emmetanol (125 mL) sob atmosfera de nitrogênio foiadiciona- do Pd/C 10% (326 mg, 0,306 mmol). A reação foicolocada sob umaatmosfera de gás hidrogênio e agitada a 20°C de um dia para o outro. A suspensão foifiltradaatravés de umacamada de Celite® 545, a tor-tadofiltroresultantefoilavada com MeOH, e as fasesorgânicas com-binadasconcentradasa vácuopara fornecer o composto do título (408 mg, 100%). MS (ESI): massacalculada para C7H7N3 133,1; m/z encontrada 133,9 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,04 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,22 - 6,06 (m, 1H), 4,62 (s, 2H). Intermediário 16: 6-Amino-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00321 ]Etapa A: 6-Nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona.A uma solução de 2-hidroxibenzotiazol (1,0 g, 6,5 mmol) emácido sulfúrico concentrado (26 mL) a 0°C foiadicionadoporgotejamentoácido nítrico fumegante (90% graureagente ACS) (0,42 mL, 6,5 mmol). A misturaresultantefoiagitada a 0°C durante 30 min então a misturafoivertidasobregelo (83 mL). Uma solução aquosasaturada de NaHCO3 foiadicionadaaté pH ~ 7 e a misturafoiextraída com DCM. A camadaorgânica foiseparada,secada (MgSO4), filtrada, e concentradaa vácuopara produzir o composto do título (1,11 g, 87%). MS (ESI): massacalculada para C7H4N2O3S, 196,0; m/z encontrada, 197,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 12,56 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

[00322] Etapa B: 6-Nitro-3-((2(trimetilsilil)et6xi)metil)benzofdltiazol- 2(3H)-ona.A uma solução agitada de 6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (1,11 g, 5,66 mmol) em tetra-hidrofurano (13 mL) a 0°C foiadicionadohidreto de s6dio (60% de dispersão em 6leo mineral, 272 mg, 6,79 mmol). Ap6s 30 minutos, SEM-Cl(1,0 mL, 5,7 mmol) foiadicionadopor gotejamento. A misturafoideixadaaqueceraté 20°C e agitadadurante 2 h. A mistura de reação foidiluída com solução aquosasaturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A faseorgânica foiseparada, secada (MgSO4), filtrada e concentradaa vácuo. Purificação (FCC, SiO2; 0:100 a 80:20 de EtOAc:heptanos) forneceu o composto do título (1,02 g, 55%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,59 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).

[00323] EtapaC 6-Amino-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma solução agitada de 6-nitro-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (1,02 g, 3,13 mmol) em EtOAc (125 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 10% (125 mg, 0,585 mmol). A reação foi colocada sob uma atmosfera de gás hidrogênio e agitada a 20°C de um dia para o outro. Então, um segundo lote de Pd/C 10% (125 mg, 0,585 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada a 20°C de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite® 545 e a torta do filtro resultante foi lavada com MeOH. As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (906 mg, 98%). MS (ESI): massa calculada para C13H20N2O2SSi 296,1; m/z encontrada 297,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,53 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 6,0 Hz, 9H). Intermediário 17: 5-Amino-7-fluoroindolin-2-ona.

[00324] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 10. MS (ESI): massa calculada para C8H7FN2O 166,1; m/z encontrada 167,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,33 (s, 1H), 6,36 - 6,30 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 6,28 - 6,20 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) d - 133,21 - 133,30 (d, J = 12,5 Hz). Intermediário 18: 5-Amino-7-cloroindolin-2-ona.

[00325] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 10. MS (ESI): massa calculada para C8H7ClN2O, 182,0; m/z encontrada, 183,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,28 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,44 (s, 2H). Intermediário 19: 7-Cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-5- amina.

[00326] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 14, começando com 2-cloro-6-metil-4-nitroanilina, e omitindo as etapas A e D. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) d 7,82 (s, 1H), 6,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,60 - 3,47 (m, 2H), 0,90 - 0,77 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). Intermediário 20: 1 -((2-(T ri metilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-amina.

[00327] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 9. MS (ESI): massa calculada para C12H20N4OSi, 264,1; m/z encontrada, 265,1 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,1 (s, 9H). Intermediário 21: 1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-amina.

[00328] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 9. MS (ESI): massa calculada para C13H21N3OSi, 263,1; m/z encontrada, 264,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) d 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,62 - 3,42 (m, 4H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), 0,05 (s, 9H). Intermediário 22: 3-Flúor-1H-indazol-5-amina.

[00329] Etapa A: 3-Flúor-5-nitro-1 H-indazol. A uma solução de 5- nitro-1H-indazol (75 mg, 0,460 mmol) em acetonitrila (0,31 mL), adicionou-se Selectfluor® (162 mg, 0,460 mmol) e ácido acético (0,31 mL). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 150°C durante 30 min. A reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 20 a 100% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (25 mg, 30%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H).

[00330] Etapa B: 3-Flúor-1 H-indazol-5-amina.Uma solução de 3- flúor-5-nitro-1H-indazol (220 mg, 1,22 mmol) e Pd/C 10% (130 mg, 0,122 mmol) em EtOH (12 mL) foi agitada sob hidrogênio à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi filtrada através de Celite® com MeOH e a solução resultante foi concentrada a vácuo. O produto foi usadonaetapaseguintesempurificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 7,27-7,20 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H). Intermediário 23: 2-Cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1 -in- 1-il)-6-(trifluorometil)-piridina.

[00331] Etapa A: 2-Cloro-3-iodo-6-(trifluorometil)piridina Um frasco sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com THF anidro (240 mL) e resfriado até -78°C durante 10 a minutos enquanto di-isopropilamida de lítio em THF/heptanos (60 mL, 2 M, 121 mmol) foi adicionado. Então, uma solução de 2-cloro-6-trifluorometilpiridina (20 g, 110 mmol) em THF anidro (60 mL) foi adicionada lentamente durante 10 minutos, e a reação foi agitada a -78°C durante outros 30 minutos. Então, uma solução de iodo (30,7 g, 121 mmol) em THF anidro (60 mL) foi adicionada lentamente durante 10 minutos, e a reação foi agitada -78°C durante mais 35 minutos. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado (300 mL) a -78°C, e deixada aquecer até 0 a 5°C. A reação foi extraída em EtOAc (360 mL) e a fase orgânica lavada duas vezes com 10% de tiossulfato de sódio aquoso (400 mL no total) e salmoura (200 mL). As substâncias orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 100:0 a 60:40 hexa- nos:DCM) forneceu o composto do título como um sólido branco cero- so (20,3 g, 60%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,35 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3 d - 68,09 (s)

[00332] Etapa B: 2-Cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1- in-1-il)-6-(trifluorometil)-piridina. A um tubo lacrado foi adicionado, em ordem, 2-cloro-3- iodo-6-(trifluorometil)piridina (1 g, 3,2 mmol), cloreto de lítio anidro (344 mg, 8,13 mmol), DMF (13 mL) e TEA (1,4 mL, 9,8 mmol). A solução foidesgaseificadamediante o borbulhamento de ni-trogênio durante 5 min. Então, PdCl2(PPh3)2 (228 mg, 0,325 mmol) e tetra-hidro-2-(2-propinilóxi)-2H-pirano (0,68 mL, 4,9 mmol) foramadici-onados. O tubofoiimediatamentevedado sob umaatmosfera de nitrogênio e agitadovigorosamente a 50°C por 16 h. Após a remoção dobanho de aquecimento e esfriamentoaté 20°C, a reação foivertidaemEtOAc (100 mL). A faseorgânica foilavada com água (250 mL no total), salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAcemhexanos) forneceu o composto do título como um óleo amarelo (915 mg, 88%). MS (ESI): massacalculada para C14H13ClF3NO2, 319,1; m/z encontrada 320,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,94 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,66 - 3,51 (dd, J = 11,1, 1,4 Hz, 1H), 1,95 - 1,57 (m, 6H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) d -68,04 (s). Intermediário 24:2-Cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1 -il)-6- (trifluorometil)piridina.

[00333] Etapa A: 4-Metilbenzenossulfonato de pent-4-in-1-ila. A uma solução de pent-4-in-1-ol (15 g, 0,18 mol) e TEA (37 mL, 0,27 mol) em DCM (114 mL) a 0 a 4°C, foi adicionada por gotejamento uma solução de cloreto de toluenossulfonila (37,8 g, 0,21 mol) em DCM (25 mL). Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Um precipitado se formou durante a reação e foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado, diluído com éter dietílico (250 mL), e lavado com salmoura (150 mL). As substâncias orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAcemhexanos) forneceu o composto do título como um óleo amarelo (36 g, 85%). MS (ESI): massacalculada para C12H14O4S, 238,1; m/z encontrada, 239,1 [M+H]+.

[00334] Etapa B: 5-Fluoropent-1-ina. A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de pent-4-in-1-ila (20 g, 84 mmol) e TBAF (31 mL, 75% solução de água, 84 mmol), e a mistura foi agitada e aquecida a 45°C por uma hora. Um aparelho de destilação-condensação foi instalado, e a mistura foi purificada por destilação. A fração que era volátil a 75 a 90°C foi coletada para produzir 5-fluoropent-1-ino como um líquido incolor (6,8 g, 94%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 4,56 (dtd, J = 47,1, 5,8, 1,0 Hz, 2H), 2,36 (tdd, J = 7,0, 2,7, 1,0 Hz, 2H), 1,99 (td, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 1,97 - 1,85 (m, 2H).

[00335] EtapaC:2-Cloro-3-(5-fluoropent-1 -in-1 -il)-6- (trifluorometil)piridina. 3-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil piridina (700 mg, 2,67 mmol), PdCl2(PPh3)2 (188 mg, 0,27 mmol) e cloreto de lítio anidro (228 mg, 5,38 mmol) foram vedados em um frasco de reação seco com uma tampa de septo e o frasco colocado em um forno. DMF (5,4 mL) e TEA (1,1 mL, 8,1 mmol) foram adicionados através de uma seringa. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio, e 5-fluoropent-1-ina (300 mg, 3,50 mmol) foi adicionada com o uso de uma seringa. A mistura de reação foi aquecida até 110°C por 3 h. Após o término, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um óleo incolor (450 mg, 63%). MS (ESI): massa calculada para C11H8ClF4N, 265,1; /z encontrada 266,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,92 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 (dt, J = 47,1, 5,7 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,09 (dtt, J = 26,0, 6,9, 5,6 Hz, 2H). Intermediário 25: 2-Cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1 -in- 1-il)piridina.

[00336] Etapa A: 2-Cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1- in-1-il)piridina. A um tubo com tampa foi adicionado, em ordem, 2- cloro-3-iodopiridina (1,25 g, 5,22 mmol), cloreto de lítio anidro (553 mg, 13,05 mmol), DMF (13 mL), tetra-hidro-2-(2-propinilóxi)-2H-pirano (0,8 mL, 5,7 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (183 mg, 0,261 mmol). A solução foi desgaseificada mediante o borbulhamento de gás nitrogênio durante 5 min. Então TEA (2,2 mL, 15,7 mmol) foi adicionado, e a mistura de re-ação foi desgaseificada com gás nitrogênio durante 1 min. A mistura de reação foi vedada e agitada vigorosamente a 50°C durante 15 h. Após o término, a mistura de reação foi resfriada para 20°C e vertida em EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada cinco vezes com água (250 mL no total), uma vez com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título como um óleo laranja (1,17 g, 89%). MS (ESI): massa calculada para C13H14ClNO2 251,1; m/z encontrada 252,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,33 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 3,90 (ddd, J = 11,5, 8,9, 3,1 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 1,93 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,49 (m, 4H). Intermediário 26: 2-Cloro-3-(prop-1 -in-1 -il)-6-(trifluorometil)piridina.

[00337] A um tubo com tampacontendoumasolução de 2-cloro-3- iodo-6-(trifluorometil)piridina (obtido a partir da etapa A no intermediário 23, 2,0 g, 6,44 mmol) emtolueno (19 mL) foiadicionado Pd(PPh3)4 (506 mg, 0,438 mmol), iodeto de cobre (I) (147 mg, 0,773 mmol) e tri- butil(1-propinil)estanho (1,3 mL, 4,4 mmol) emordem. A solução foidesgaseificadamediante o borbulhamento de nitrogênio durantevários minutos, e aagitadavigorosamente a 100°C por 18 h. Após a conclusão, a mistura de reação foiresfriadaaté 20°C, e a reação foiresfriadabruscamente pela adição de solução aquosa de fluoreto de potássio 2 M. A misturaresultantefoifiltrada para remover matérias insolúveis. As fasesforamseparadas e a faseorgânica foiseca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 15% de EtOAcemhexanos) forneceu o composto do título (1,14 g, 64%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) d 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H). Intermediário 27: 2-Cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina.

[00338] A um tubo com tampa foi adicionado, em ordem, em 2- cloro-3-iodopiridina (1,0 g, 4,2 mmol), cloreto de lítio anidro (443 mg, 10,4 mmol), e DMF (10 mL). O frasco foi desgaseificado por borbu- lhamento de nitrogênio por 10 minutos. Depóis TEA (1,7 mL, 12,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (293 mg, 0,418 mmol), e tributil(1-propinil)estanho (1,3 mL, 4,4 mmol) foram adicionados nesta ordem. O tubo foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e agitado vigorosamente a 80°C por 18 h. Após o término, a mistura de reação foi resfriada até 20°C mediante o término, a mistura de reação foi resfriada até 20°C, e a reação foi vertida em metanol (25 mL) e KF (50% sobre Celite®) foi adicionado (1,0 g). A pasta fluida resultante foi agitada vigorosamente por 1 h a 20°C, diluída com EtOAc (150 mL) e filtrada para remover matérias insolúveis. A faseorgânica foilavada com água (5 x 400 mL no total), salmoura (1x, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 10% EtOAcemhexanos) forneceu o composto do título como um óleo incolor (565 mg, 89%) que solidificouemrepouso de um dia para o outro sob a forma de agulhasincolores. MS (ESI): massacalculada para C8H6ClN 151,0; m/z encontrada, 152,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,28 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H). Intermediário 28: 2-Bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1 -in-1 -il)-piridina.

[00339] Etapa A: Trifluorometanossulfonato de 2-bromo-6- metilpiridin-3-ila.A um frasco de vidro de 20 mL para micro-ondas foi adicionado 2-bromo-3-hidroxi 5-metilpiridina (840 mg, 4,47 mmol), N, N-bi (trifluorometanossulfonil)anilina (1,76 g, 4,91 mmol), K2CO3 (679 mg, 4,94 mmol), e THF (9 mL), e o frasco foi vedado sob uma atmosfera de gás nitrogênio. Então, o frasco foi aquecido até 100°C em um reator de micro-ondas durante 15 min. Após o término, a solução de reação foi diluída com EtOAc e vertida em água. A fase orgânica foi lavada uma vez com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentradaa vácuo formando um resíduo oleoso incolor. A purificação (FCC, SiO2, 0:10 0 a 20:80, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,31 g, 92%). MS (ESI): massa calculada para C7H5BrF3NO3S 318,9; m/z encontrada, 319,8 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,57 - 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) d -73,16 (s).

[00340] Etapa B: 2-Bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina. Em dois tubos de vidro com vedação separados os seguintes reagentes foramuniformementedivididos, emordem: trifluorometanossulfonato de 2 -bromo-6-metilpiridin-3-ila (695 mg, 2,17 mmol), cloreto de lítio anidro (304 mg, 7,17 mmol), DMF (22 mL), e TEA (0,91 mL, 6,5 mmol). As soluções foramdesgaseificadosporborbulhamento de nitrogênio durante 2 minutos, então osseguintesreagentesforamuniformementedivididos entre osdoistubos e adicionadoà mistura de reação, emordem: PdCl2(PPh3)2 (152 mg, 0,217 mmol), e 3-metil-1-butino (0,51 mL, 4,99 mmol). Ostubosforamvedados e aquecidos, sob agitação vigorosa a 50°C durante 40 h. Ao término, as misturas de reação foramresfriadasaté 20°C, e a reação foidespejadaemEtOAc (150 mL). A faseorgânica foilavadaquatrovezes com água (400 mL no total), umavez com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0:10 0 a 20:80, EtO- Ac/hexanos) forneceu o composto do título (140 mg, 27%). MS (ESI): massacalculada para C11H12BrN 237,0; m/z encontrada 238,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,57 - 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H), 2,87 - 2,78 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,32 - 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Intermediário 29: 2-Cloro-6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1 -in-1 - il)piridina.

[00341] Etapa A: 5-Bromo-6-cloropicolinaldeído. A um frasco de fundo redondo contendo (5-bromo-6-cloropiridin-2-il)metanol (405 mg, 1,82 mmol) foi adicionado 1,1,1-tris(acetilóxi)-1, 1-di-hidro-1,2- benziodoxol-3-(1H)-ona (periodinano de Dess-Martin) (811 mg, 1,91 mmol) e DCM (18 mL, 282 mmol), e a mistura de reação foi agitada rapidamente a 20°C por 30 min. Ao término, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa sat. de NaHCO3 (10 mL) e 10% de tiossulfato de sódio aquoso (10 mL). A misturabifásica resul-tantefoiagitadavigorosamentedurante 60 min, e as duas camadasseparadas. A faseorgânica foiextraída maisumavez com DCM. As fasesorgânicas combinadasforamsubmetidasà secagem (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (420 mg, 100%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 9,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H).

[00342] Etapa B: 3-Bromo-2-cloro-6-(difluorometil)piridina. A um frasco de fundo redondo contendo 5 -bromo-6-cloropicolinaldeído (420 mg, 1,91 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio DCM (19 mL). O frasco foi resfriado até -20°C e DAST (0,6 mL, 4,2 mmol) foi adicionado. Após 5 minutos, o frasco foi removido do banho de resfriamento e deixado aquecer até 20°C. Após 90 min, a reação foi resfriada bruscamente vertendo-se sobre gelo (50 mL), seguido pela adição de solução aquosa sat. de NaHCO3 (~10 mL) até atingir o pH ~ 7. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. As substâncias orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (450 mg, 97%) como um óleo laranja turvo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,0 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) d -115,85 (d, J = 55,1 Hz).

[00343] Etapa C: 2-Cloro-6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina. A um tubo com vedação foi adicionado, em ordem, 3-bromo- 2-cloro-6-(difluorometil)piridina (150 mg, 0,62 mmol), cloreto de lítio anidro (79 mg, 1,9 mmol), e DMF (3 mL). A solução foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio durante 3 min. Então, TEA (0,3 mL, 1,9 mmol) foi adicionado, seguido por PdCl2(PPh3)2 (43 mg, 0,062 mmol) e 3-metil-1-butino (0,08 mL, 0,7 mmol). O tubo foi imediatamen- tevedado sob atmosfera de nitrogênio, e aquecidos sob agitação vigorosa a 50°C durante 40 h. Ao término, a mistura de reação foiresfriadaaté 20°C e a reação foivertidaemEtOAc (50 mL). A faseorgânica foilavadaquatrovezes com água (200 mL no total), umavez com salmoura, e as fasesorgânicas combinadasforamsecadas (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0:10 0 a 10:90, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (120 mg, 68%). MS (ESI): massacalculada para C11H10ClF2N, 229,0; m/z encontrada 230,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 2,95 - 2,76 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) d -115,88 (d, J = 55,1 Hz). Intermediário 30:2-Cloro-3-((tetra-hidrofurano-3-il)etinil)-6- (trifluorometil)piridina.

[00344] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 23. MS (ESI): massa calculada para C12H9ClF3NO 275,0; m/z encontrada 276,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,04 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,94 - 3,85 (ddd, J = 8,5, 7,5, 6,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,76 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,20 (ddd, J = 13,7, 8,4, 6,7 Hz, 1H), 2,39 - 2,26 (dddd, J = 12,3, 8,5, 7,4, 6,3 Hz, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 1H). Intermediário 31:2-Cloro-3-(3-metoxiprop-1-in-1 -il)-6- (trifluorometil)piridina.

[00345] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 23, com o uso de 3-metoxiprop-1-ina. MS (ESI): massacalculada para C10H7ClF3NO 249,0; m/z encontrada 249,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,94 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,49 (s, 3H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) d -68,06 (s). Intermediário 32:2-Cloro-3-(3-metilbut-1 -in-1 -il)-6- (trifluorometil)piridina.

[00346] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 23. MS (ESI): massa calculada para C11H9ClF3N, 247,0; m/z encontrada 247,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,88 - 7,84 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,93 - 2,80 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) d -67,93 (s). Intermediário 33: 2-Cloro-3-(feniletinil)-6-(trifluorometil)piridina.

[00347] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 23. MS (ESI): massa calculada para C14H7ClF3N, 281,0; m/z encontrada 281,8 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H). Intermediário 34:2-Cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- (trifluorometil)piridina. VILL ssanchez 1284

[00348] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 23. MS (ESI): massacalculada para C11H7ClF3N, 245,0; m/z encontrada 245,9 [M+H]+. Intermediário 35: 2-Cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina.

[00349] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 25. MS (ESI): massa calculada para C10H10ClN, 179,1; m/z encontrada, 180,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,27 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 2,89 - 2,79 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Intermediário 36: 2-Cloro-3-(ciclopropiletinil)piridina.

[00350] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 25. MS (ESI): massa calculada para C10H8ClN 177,0; m/z encontrada, 178,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,28 - 8,24 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 2H), 0,91 - 0,85 (m, 2H). Intermediário 37: 2-Cloro-3-(3-metoxibut-1-in-1-il)piridina.

[00351] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 25. MS (ESI): massacalculada para C10H10ClNO 195,0; m/z encontrada 196,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,35 - 8,31 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Intermediário 38: 3-(But-1-in-1-il)-2-cloropiridina.

[00352] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 25. MS (ESI): massa calculada para C9H8ClN 165,0; m/z encontrada, 166,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,29 - 8,26 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 2,49 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Intermediário 39: 2-Bromo-3-(ciclopropiletinil)-6-metilpiridina.

[00353] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. massa calculada por EM (ESI) para C11H10BrN, 235,0; m/z encontrada, 236,0 [M+H]+. Intermediário 40: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metilpiridina.

[00354] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 28, com o uso de 1-etinil-4-fluorobenzeno. MS (ESI): massacalculada para C14H9BrFN 289,0; m/z encontrada 290 [M+H]+. Intermediário 41: 2-Bromo-6-metil-3-(feniletinil)piridina.

[00355] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. MS (ESI): massa calculada para C14H10BrN 271,0; m/z encontrada 273,8 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) d 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H). Intermediário 42: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina.

[00356] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. Intermediário 43: 2-Bromo-6-cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina.

[00357] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. Intermediário 44: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metoxipiridina.

[00358] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 28. Intermediário 45: 2-Bromo-6-flúor-3-((4-fluorofenil)etinil)piridina.

[00359] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 28. Intermediário 46: 5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin- 2-ona.

[00360] Etapa A 5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin-2-ona (18 g, 120 mmol), e TEA (24 g, 240 mmol) em THF (250 mL) foi refluxada a 90°C durante 12 h. A reação foi diluída com éter (200 mL) e agitada por 20 minutos com formação de um precipitado. A reação foi filtrada e o sólido foi seco em forno a 45°C para fornecer o composto do título como um sólido marrom (21 g, 86%). MS (ESI): massa calculada para C14H9F3N4O3, 338,1; m/z encontrada, 339,0 [M+H]+.

[00361 ] EtapaEk5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 5-((3-nitro-6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (20 g, 59 mmol), Pd/C 10% (10 g), e MeOH (1L) foipurgada com H2 a 20 atm de pressão. A misturafoiagitada a 50°C durante 16 h. A misturafoifiltrada e a solução resultantefoiconcentrada sob vácuo. O sólido resultantefoimisturado com EtOH e secadoemforno a 45°C para fornecer o composto do título como um sólido branco-sujo (12 g, 66%). MS (ESI): massacalculada para C14H11F3N4O, 308,1; m/z encontrada, 309,0 [M+H]+. Intermediário 47. N-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3- diamina.

[00362] Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (1,0 g, 4,4 mmol) e 1H-indazol-5-amina (0,58 g, 4,4 mmol) em DMF (22 mL) foi aquecida a 110°C. Após 3 h, ditionito de sódio (3,0 g, 17,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110°C por 5 h. A reação foi diluída com água (200 mL) e agitada por 20 minutos com formação de um precipitado. A reação foi filtrada e o sólido foi lavado com H2O e secada em forno a 45°C para fornecer o composto do título (0,78 g, 60%). MS (ESI): massa calculada para C13H10F3N5, 293,1; m/z encontrada, 294,0 [M+H]+. Intermediário 48: 5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-

[00363] Etapa A: Ácido 6-cloro-5-nitropicolínico. 2-Cloro-6-metil-3- nitropiridina (11,0 g, 63,7 mmol) foidissolvidoem H2SO4 conc. (30 mL) e a solução resultantefoiagitadadurante 10 min., para formarumasolução viscosaamarelada. Dicromato de sódio di-hidratado (25,7 g, 86,4 mmol) foiadicionado lentamente, embateladas, à solução resultante (cuidado: processoaltamenteexotérmico). Após 2 h de agitação à temperaturaambiente, a mistura de reação foiaquecidaaté 50°C durante 16 h. Gelo (300 g) foiadicionadoà mistura de reação agitadapor 2 h. A misturafoiresfriada no congelador e o precipitadoresultantefoifiltrado, lavado com água gelada e secado sob alto vácuo para fornecer um sólido esverdeadocomo o composto do título (10,1 g, 54,8%, 70% puro). MS (ESI): massacalculada para C6H3ClN2O4, 202,0; m/z encontrada, 202,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,48 - 8,40 (m, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 1H).

[00364] Etapa B: 6-Cloro-5-nitropicolinato de etila.A uma mistura de ácido 6-cloro-5-nitropicolínico (6,0 g, 17,8 mmol) em EtOH (60 mL) foiadicionadop-TsOH (0,47 g, 2,5 mmol). A misturaresultantefoiaqueci-daaté 85°C de um dia para o outro. A solução esverdeadaresultantefoiconcentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, EtO- Ac/hexanos) forneceu o composto do título como um sólido branco- sujo (4,47 g, 92,7%). MS (ESI): massacalculada para C8H7ClN2O4, 230,0; m/z encontrada, 231,0 [M+H]+.

[00365] Etapa C: (6-Cloro-5-nitropiridin-2-il)metanol.A uma solução de 6-cloro-5-nitropicolinato de etila (4,5 g, 16,5 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado lentamente DIBAL (1,0 M em THF, 33,0 mL, 33,0 mmol). Após 30 minutos, à solução resultante foram adicionados lentamente 2 eq. de DIBAL (1,0 M em THF, 33,0 mL, 33,0 mmol) a qual foi agitada durante 30 min. A solução resultante foi adicionada em porções à solução salina fria sat. de Rochelle (100 mL) para evitar o superaquecimento e a mistura resultante foi diluída com água (100 mL) e DCM (150 mL). A mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura resultantefoiadicionalmenteextraída com DCM (2 x150 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc/hexano) forneceu o composto do título comouma cera amarelada (2,0 g, 40%). MS (ESI): massacalculada para C6H5ClN2O3, 188,0; m/z encontrada, 189,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) d 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 1H), 4,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,4 Hz, 1H).

[00366] Etapa D: 6-Cloro-5--nitropicolinaldeído.A uma solução de (6-cloro-5-nitropiridin-2-il)metanol (1,14 g, 6,05 mmol) em DCM (100 mL) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (3,85 g, 9,07 mmol). A misturaturvamarromresultantetornou-se límpida após 30 minutos de agitação da solução à temperaturaambiente. Após 3 h, à mistura de reação foiadicionado lentamente umasolução sat. de NaHCO3 (50 mL), então a misturaresultantefoidiluída com DCM (100 mL) e água (50 mL). A misturafoiadicionalmenteextraída com DCM (2x100 mL). Osextratoscombinadosforamsecados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc/hexano) forneceu o composto do título como um óleo castanho (0,83 g, 74%). MS (ESI): massacalculada para C6H3ClN2O3, 186,0; m/z encontrada, 186,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H).

[00367] Etapa E: 2-Bromo-6-(difluorometil)-3-nitropiridina. A umasolução de 6-cloro-5-nitropicolinaldeído (0,834 g, 4,47 mmol) em DCM anidro (20 mL) a -50°C foiadicionado DAST (1,18 mL, 8,94 mmol). A misturaresultantefoideixadaaqueceraté a temperaturaambientedurante 1 hora. Após maisuma hora sob agitação, adicionou-se lentamenteà solução umasolução saturada de NaHCO3 (50, e a misturaresultantefoiextraída com DCM (3x50 mL). Osextratoscombinadosforamsecados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzi- da. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAc/hexano) forneceu o composto do título como um óleo castanho (0,76 g, 82%). MS (ESI): massacalculada para C6H3ClF2N2O2, 208,0; m/z encontrada, 209,0 [M + H]+. RMN de 1H, (500 MHz, CDCl3) d 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 54,6 Hz, 1H).

[00368] Etapa F 5-((6-(Difluorometil)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin- 2-ona. Uma mistura de 2-cloro-6-(difluorometil)-3- nitropiridina (1,8 mL, 1,0 M em benzeno, 1,8 mmol), 5-aminoindolin-2-ona (330 mg, 2,16 mmol), e base de Hunig (0,62 mL, 3,6 mmol) em EtOH (10 mL) foi re- fluxada a 90°C por 3 h. A reação foi esfriada e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com MeOH frio. O sólido foi secado sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (510 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C14H10F2N4O3, 320,1; m/z encontrada, 321,0 [M+H]+.

[00369] EtapaG:5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma mistura de 5-((6-(difluorometil)-3- nitropiridin-2 -il)amino)indolin-2-ona (510 mg, 1,6 mmol), Pd/C 10% (54 mg) em EtOH (13 mL) e THF (13 mL) em um frasco de 100 mL foi colocada sob um balão de H2 e agitada durante 16 h. A reação foi filtrada através de Celite® e a solução resultante foi concentrada a vácuo para fornecer o composto desejado como um sólido cinza (464 mg, 100%). MS (ESI): massa calculada para C14H12F2N4O, 290,1; m/z encontrada, 291,0 [M+H]+. Intermediário 49: 5-Amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol- 5-il)amino)piridin-2(1H)-ona.

[00370] Etapa A: 5-Nitro-6-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)amino)piridin-2(1 H)-ona. Uma solução de 6-cloro-5- nitropiridin-2(1H)-ona (intermediário 4, 500 mg, 2,86 mmol), 2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-amina (intermediário 9, 755 mg, 2,86 mmol), e Et3N (0,5 mL, 2,86 mmol) em DMF (10,0 mL) foi refluxa- da a 100°C por 2 h. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi triturado em metanol para gerar o composto do título como um sólido amarelo (920 mg, 80%). MS (ESI): massa calculada para C18H23N5O4Si, 401,5; m/z encontrada, 402,5 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,80 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 2H), 0,99 - 0,85 (m, 2H), 0,04 - 0,01 (s, 9H).

[00371] Etapa B: 5-Amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)amino)piridin-2(1 H)-ona. Uma solução de 5-nitro-6-((1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-ona (700 mg, 1,75 mmol), Pd/C 10% (295 mg), e MeOH-THF(2:1) (30,0 mL) em um frasco de 250 mL foi purgada com H2 a 20 atm de pressão. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi filtrada através de Celite® e a solução resultante foi concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, DCM/MeOH) forneceu o composto do título (357 mg, 55%). MS (ESI): massa calculada para C18H25N5O2Si, 371,5; m/z encontrada, 372,51 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,41 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,83 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 1,00 - 0,82 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). Intermediário 50: 5-((3-Amino-6-cloropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona.

[00372] Etapa A: 5-((6-Cloro-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,0 g, 5,18 mmol), 5- aminoindolin-2-ona (768 mg, 5,18 mol), e trietilamina (1,4 mL, 10,4 mmol) em THF (10 mL) foi agitada por 1 h a 70°C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para fornecer o composto do título (1,95 g, 123%). MS (ESI): massa calculada para C13H9ClN4O3 304,0; m/z encontrada 305,1 [M+H]+.

[00373] Etapa B: 5-((3-Amino-6-cloropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona. A uma solução de 5-((6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona (1,75 g, 5,74 mmol) em etanol (35 mL) e água (7 mL) foi adicionado ferro (1,28 g, 23,0 mmol) e cloreto de amônio (35 mg, 0,66 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas e, então, por 3 horas. A reação foi resfriada e filtrada através de Celite® e a solução resultante foi concentrada a vácuo. O sólido resultante foi agitado em EtOAc (100 mL) e solução aquosa sat. de carbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Isto forneceu o composto do título como um sólido cinza escuro (1,07 g, 68%). MS (ESI): massa calculada para C13H11ClN4O, 274,1; m/z encontrada, 275,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,22 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,47 (s, 2H). Intermediário 51: 6-Ciclopropil-N-(1H-indazol-5-il)piridina-2,3-diamina.

[00374] Etapa A: N-(6-Ciclopropil-3-nitropiridin-2-il)-1 H-indazol-5- amina.Uma solução de 2-cloro-6-ciclopropil-3- nitropiridina(intermediário 1, 427 mg, 2,15 mmol), 1H-indazol-5-amina (286 mg, 2,15 mmol), e Et3N (0,60 mL, 4,30 mmol) em THF (7,0 mL) foisubmetida a refluxo a 70°C por 4 h. A reação foidiluída com EtOAc e água. A camadaaquosafoiextraída com EtOAc (x3), secada (Na2SO4), filtrada e concentradaa vácuo. O produtofoiusadonaetapaseguintepresumindose um rendimentoquantitativo. MS (ESI): massacalculada para C15H13N5O2, 295,3; m/z encontrada, 296,0 [M+H]+.

[00375] Etapa B: 6-Ciclopropil-N2-(1H-indazol-5-il)piridina-2,3- diamina.Uma solução de N-(6-ciclopropil-3-nitropiridin-2-il)-1 H-indazol- 5-amina (297 mg, 1,01 mmol) e Pd/C 10% (107 mg, 0,101 mmol) em EtOH/THF (1:1 v/v, 0,1 M) foiagitada sob hidrogênio à temperaturaambientedurante 5 h. A reação foifiltradaatravés de Celite® com MeOH e a solução resultantefoiconcentradaa vácuopara fornecer o composto do título emrendimentoquantitativo. MS (ESI): massacalculada para C15H15N5 265,3; m/z encontrada 266,1 [M+H]+. Intermediário 52: N2-(3-Flúor-1 H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina- 2,3-diamina.

[00376] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaointermediário 52 usando-se comomateriais de partida 3- flúor- 1H-indazol-5-amina (intermediário 22), e 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H). Intermediário 53: 5-((3-Amino-6-metilpiridin-2-il)amino)indolin-2-ona.

[00377] Etapa A: 5-((6-Metil 3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina (5,0 g, 5,9 mmol), 5- amino-oxindol (5,3 g, 35 mmol), e base de Hunig (10 mL, 58 mmol) em EtOH (100 mL) foi refluxada por 5 h a 90°C. A reação foi filtrada e o sólido foi lavado com etanol e secado a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido preto (6,2 g, 75%). MS (ESI): massa calculada para C14H12N4O3, 284,1; m/z encontrada, 285,0 [M+H]+.

[00378] Etapa B: 5-((3-Amino-6-metilpiridin-2-il)amino)indolin-2-ona. Uma mistura de 5-((6-metil-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-ona (6,15 g, 21,6 mmol), SnCl2 di-hidratado (14,6 g, 64,9 mmol), MeOH (50 mL) e EtOAc (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, seguido de aquecimento a 85°C por 4 h. A mistura foi resfriada e à mesma adicionou-se uma outra porção de SnCl2 di-hidratado (8,3 g, 32,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 85°C durante 5 h. A mistura foi esfriada e concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado MeOH (150 mL) e a mistura resultante foi aquecida até 50°C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o precipitado foi lavado com MeOH. O sólido cinza foi submetido a secagem a vácuo gerando um sólido cinza (4,24 g, 77,3%). MS (ESI): massa calculada para C14H14N4O, 254,1; m/z encontrada, 255,1 [M+H]+. Intermediário 54: N-(7-Bromo-1 H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina- 2,3-diamina.

[00379] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 47. MS (ESI): massacalculada para C13H9BrF3N5, 371,0; m/z encontrada, 372,0 [M+H]+. Intermediário 55: N2-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina- 2,3-diamina.

[00380] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 47. MS (ESI): massacalculada para C14H12F3N5, 307,1; m/z encontrada, 308,0 [M+H]+. Intermediário 56:6-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2- il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00381] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 48. MS (ESI): massacalculada para C13H10F2N4OS, 308,0; m/z encontrada, 309,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) d 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,976,93 (m, 1H), 6,64-6,32 (m, 1H). Intermediário 57: N2-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-6-(difluorometil)piridina- 2,3-diamina.

[00382] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 48. MS (ESI): massa calculada para C13H10ClF2N5, 309,1; m/z encontrada, 310,1 [M+H]+. Intermediário 58:6-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona.

[00383] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 51. MS (ESI): massa calculada para C13H9F3N4O2, 310,1; m/z encontrada, 311,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) d 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 3H). Intermediário 59: N2-(1 H-indazol-5-il)-6-isopropilpiridina-2,3-diamina.

[00384] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 51. MS (ESI): massa calculada para C15H17N5 267,1; m/z encontrada, 268,1 [M+H]+. Intermediário 60: 6-( tert-Butil)-N2-(1H-indazol-5-il)piridina-2,3-diamina.

[00385] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoIntermediário 51. MS (ESI): massacalculada para C16H19N5, 281,2; m/z encontrada, 282,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) d 8,21 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 1,32 (s, 9H). Intermediário 61: 6-(Difluorometil)-N2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)piridina- 2,3-diamina.

[00386] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao intermediário 48, usando 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (intermediário 48, do produto da etapa E) e 7-metil-1H-indazol-5- amina. MS (ESI): massa calculada para C14H13F2N5, 289,2; m/z encontrado, 290,1 [M+H]+. Intermediário 62: 5-Bromo-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina.

[00387] Etapa A: 6-Bromo-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)piridina-2,3- diamina. A uma solução de 2,6-dibromo-3- itropiridina (564 mg, 2 mmol) e 7-metil-1H-indazol-5-amina (280 mg, 1,9 mmol) em EtOH (10 mL) foiadicionado TEA (0,556 mL, 4 mmol). Após 12 h, a reação foiconcentradaa vácuoe o sólido resultantefoidissolvidoem DMF (7,6 mL). Ditionito de sódio (993 mg, 5,7 mmol) foientão adicionadoemumaporção e a mistura de reação aquecidaaté 100°C. Após 2 h, a reação foidiluída com água (2 mL) e deixada sob agitação à temperaturaambiente. Após 90 min, a solução foidiluída com EtOAc (20 mL) e a camadaorgânica foilavada com água (3x20 mL), secada (Na2SO4), filtrada, e concentradaa vácuopara produzir o composto do título (450 mg) que foiusadosempurificação adicional.

[00388] Etapa C: 5-Bromo-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Em um frasco de microondas, foi adicionado 6-bromo-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)piridina-2,3- diamina (636 mg) bruto e TFA (1 mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi aquecida até 100°C durante 60 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi diluído com bicarbonato de sódio satura- do/EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (135 mg). MS (ESI): massa calculada para C15H9BrF3N5, 395,0; m/z encontrada, 396,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,55 (s, 3H). Intermediário 63: 5-(2-(Hidroximetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-7- metilndolin-2-ona.

[00389] Etapa A: 7-Metil-5-((3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop- 1 -in-1 -il)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona.A um frasco de micro-ondas de 20 mL foi adicionado 2-cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi) prop-1- in-1-il)piridina (intermediário 25, 250 mg, 0,993 mmol), 5- amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10, 161 mg, 0,993 mmol), pré-catalisador de Pd de terceira geração BrettPhos (90 mg, 0,099 mmol), Cs2CO3 (0,971 g, 2,98 mmol) e 1,4-dioxano (5,1 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por borbulhamento através de nitrogênio com agitação por 5 min. O frasco foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido até 110°C em um banho de óleo durante 17,5 horas. Então, a solução de reação foi particionada entre EtOAc (100 mL) e cloreto de amônio saturado (25 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. (50 mL no total) As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, de SiO2, 0% a 5% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (64 mg, 17%) como uma mistura com 7-metil-5-(2-(((tetra-hidro-2H-piran-2 - il)óxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (37 mg, 8%). MS (ESI): massa calculada para C22H23N3O3, 377,2; m/z encontrada, 378,1 [M+H]+.

[00390] Etapa B: 7-Metil-5-(2-(((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)indolin-2-ona. A um tubo com vedação con-tendoumasuspensão de 7-metil-5-((3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2 - il)óxi)prop-1-in-1-il)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (30 mg, 0,08 mmol) em tetra-hidrofuranoanidro (0,8 mL) foiadicionado TBAF (1 M em THF, 0,16 mL, 0,16 mmol). A mistura de reação foipurgadabrevemente com nitrogênio, vedada, e agitado s 100°C (observado o refluxo) durante 1 hora. A reação foidiluída com EtOAc (15 mL), e a faseorgânica foilavadatrês vezes com água (10 mL), umavez com salmoura (2 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 10% de metanolem DCM) forneceu o composto do título (24 mg, 80%) como um sólido vítreo marrom. MS (ESI): massacalculada para C22H23N3O3, 377,2; m/z encontrada, 378,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,13 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,72 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,85 - 1,38 (m, 6H).

[00391 ]Etapa C: 5-(2-(Hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona.A uma suspensão de 7-metil-5-(2-(((tetra-hidro-2H- piran-2-il)óxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (22 mg, 0,058 mmol) em MeOH (0,58 mL, 0,058 mmol) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (6,95 µL, 0,0641 mmol). A reação foi vedada sob atmosfera ambiente e agitada a 20°C por 90 min. Após o término, a reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e solução aquosa sat. de NaHCO3 (2 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. (10 mL no total). As substâncias orgânicas foram combinadas, submetidas a secagem (MgSO4), filtradas e concentradas para produzir o composto do título (16,7 mg, 98%). MS (ESI): massa calculada para C17H15N3O2, 293,1; m/z encontrada, 294,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,10 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). Intermediário 64: 1 -(7-Metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído.

[00392] Etapa A: 7-Metil-5-(6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin \ 1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol. Uma mistura de 5-bromo- 7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (Intermediário 13, 458 mg, 1,34 mmol), 6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (250 mg, 1,34 mmol), [Pd(II)(p-cinamil)Cl]2 (43,3 mg, 0,0806 mmol), BippiPhos (84 mg, 0,16 mmol) e terc-butóxido de sódio (186 mg, 1,88 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 150°C durante 30 minutos. A solução resultante foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtO- Ac/hexanos, 0:100 a 50:50) resultou no composto do título (223 mg, 37%). MS (ESI): massa calculada para C22H25F3N4OSi, 446,2; m/z encontrada, 447,1 [M+H]+.

[00393] Etapa B: 1 -(7-Metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído. Oxicloreto de fósforo (63,5 µL, 0,67 mmol) foi adicionado por gotejamento em DMF (1 mL) a 0°C e agitado por 10 minutos. 7-Metil-5-(6- (trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 2H-indazol (215 mg, 0,48 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado lentamente à solução resultante e a mistura foi agitada a 50°C durante 3 H e, então, deixada em agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada lentamente a uma solução saturada resfriada de NaHCO3 (10 mL) a 0°C. A mistura bifásica foi então extraída com EtOAc (5 mL x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:DCM, 0:100 a 50:50) resultou no composto do título (124 mg, 54%). MS (ESI): massa calculada para C23H25F3N4O2Si, 474,2; m/z encontrada, 475,1 [M+H]+. Intermediário 65: 2-Cloro-5-flúor-3-(3-metilbut-1 -in-1 -il)piridina.

[00394] O composto do título foipreparado de umamaneiraanáloga a 2-cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi) prop-1-in-1-il)piridina(intermediário 25), usando-se 3-bromo-2-cloro-5-fluoropiridina. MS (ESI): massacalculada para C10H9ClFN, 197,0; m/z encontrada, 198,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (dd, J = 8,1, 3,0 Hz, 1H), 2,91 - 2,78 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H). RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) d -130,32 (d, J = 7,7 Hz). Intermediário 66: 2-Cloro-6-(difluorometil)-3-(prop-1 -in-1 -il)piridina. Me

[00395] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga a 2-cloro-3 (prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 26), usando-se 3-bromo-2-cloro-6-(difluorometil)piridina (intermediário 29, do produto da etapa B). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H). Exemplo 1: 3-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina.

[00396] Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (1,0 g, 4,4 mmol) e 1H-indazol-5-amina (0,59 g, 4,4 mmol) em DMF (20 mL) foiaquecida a 100°C por 3 h. Benzaldeído (0,52 g, 4,9 mmol) foiadicionadoà mistura e a reação foiagitadapor 30 min seguido pela adição de ditionito de sódio (2,3 g, 13,2 mmol). Após 12 h a 100°C, a reação foiresfriada, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (50 mL x 3). A camadaorgânica foisecada (Na2SO4) e concentradaa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,28 g, 16%). MS (ESI): massacalculada para C20H12F3N5, 379,1; m/z encontrada, 380,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO- d6) d 13,44 (br. s, 1H), 8,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 4H).

[00397] O Exemplo 2ao Exemplo 32foram feitos de maneira análoga ao Exemplo 1. Exemplo 2: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina.

[00398] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H13N5, 311,1; m/z en-contrada, 312,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 11,04 (br s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 3H). Exemplo 3: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina.

[00399] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C20H15N5, 325,1; m/z en-contrada, 326,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,37 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H). Exemplo 4: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1 H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00400] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C20H14FN5, 343,1; m/z encontrada, 344,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,38 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 2,48 (s, 3H). Exemplo 5: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metóxi-imidazo[4,5- b]piridina.

[00401] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C21H15FN4O, 358,1; m/z encontrada, 359,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,41 (br s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 - 6,59 (m, 1H), 3,83 (s, 3H). Exemplo 6: 5-[2-(4-Fluorofenil-5-metóxi-imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00402] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C21H15FN4O2, 374,1; m/z encontrada, 375,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,27 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 2H). Exemplo 7: 5-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(1 H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridina.

[00403] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H11ClN5, 363,1; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,42 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H). Exemplo 8: 2-(2-Clorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00404] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C20H14ClN5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 12,25 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 4H), 7,15 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H). Exemplo 9: 3-(1H-Indazol-5-il)-6-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina.

[00405] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C20H15N5, 325,1; m/z encontrada, 326,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d 8,19 - 8,17 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,45 - 7,31 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). Exemplo 10: 5-Cloro-3-(1 H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina.

[00406] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H12ClN5, 345,1; m/z encontrada, 346,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,43 (br s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1 H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 4H). Exemplo 11: 5-Cloro-2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridina.

[00407] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C18H16ClN5, 337,1; m/z encontrada, 338,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,90 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 2H). Exemplo 12: 5-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indazol-1 - carboxilato de terc-butila.

[00408] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C25H23N5O2, 425,2; m/z encontrada, 426,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 3H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,74 (s, 9H). Exemplo 13: 3-(1 H-Indol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00409] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C21H13F3N4, 378,1; m/z encontrada, 379,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,67 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 3H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,52 - 6,46 (m, 1H). Exemplo 14: 6-[(2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00410] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H11F3N4OS, 412,1; m/z encontrada, 413,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 9,58 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,51 - 7,34 (m, 4H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 15: 6-(5-Flúor-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00411] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H11FN4OS, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,19 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 1H). Exemplo 16: 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-trifluorometil-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00412] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C20H10F4N4OS, 430,1; m/z encontrada, 431,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,24 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H). Exemplo 17: 6-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00413] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C20H14N4OS, 358,1; m/z encontrada, 359,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,20 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,31 - 7,20 (m, 3H), 2,51 (s, 3H). Exemplo 18: 6-(5-Metóxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00414] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H14N4O2S, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H). Exemplo 19: 6-[2-Terc-butil-5-trifluorometil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00415] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N4OS, 392,1; m/z encontrada, 393,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 9,92 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 20: 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00416] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H11FN4OS, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,92 (br s, 1H), 8,39 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 3H). Exemplo 21: 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1,3-di- hidrobenzimidazol-2-ona.

[00417] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H12FN5O, 345,1; m/z encontrada, 346,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,92 (br s, 1H), 10,86 (br s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H). Exemplo 22: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00418] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga ao Exemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H12FN5, 329,1; m/z en-contrada, 330,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,91 (br s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 2H). Exemplo 23: 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00419] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C20H13FN4O, 344,1; m/z encontrada, 345,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H). Exemplo 24: 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona.

[00420] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H11FN4O2, 346,1; m/z encontrada, 347,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,91 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H). Exemplo 25: 6-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2- ona.

[00421] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C19H12N4OS, 344,1; m/z encontrada, 345,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,48 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 26: 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina.

[00422] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H14N4, 310,1; m/z en-contrada, 311,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,50 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 2H), 8,45-8,37 (m, 1H), 7,73-7,63 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H). Exemplo 27: 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00423] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C20H13FN4OS, 376,1; m/z encontrada, 377,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,02 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 3H), 2,68 (s, 3H). Exemplo 28: 6-[2-(6-Flúor-3-piridil)-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00424] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C18H10FN5OS, 363,1; m/z encontrada, 364,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3/CD3OD) d 8,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H). Exemplo 29: 6-[2-(2-Flúor-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00425] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H12FN5OS, 377,1; m/z encontrada, 378,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD/CDCl3) d 8,21 (d, J = 5,3Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 2,64 (s, 3H). Exemplo 30: 6-[5-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00426] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H10ClN4OS, 396,0; m/z encontrada, 396,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,16 - 7,05 (m, 2H). Exemplo 31: 6-[2-(2-Flúor-4-piridil)-5-(trifluorometil)-imidazo[4,5- blpiridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00427] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga ao Exemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H9F4N5OS, 431,0; m/z encontrada, 432,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,09 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 2,8, 1,1 Hz, 3H). Exemplo 32: 6-(5-Bromo-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00428] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H11BrN4OS, 422,0; m/z encontrada, 422,9 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 4H), 7,23 - 7,17 (m, 2H). Exemplo 33: 5-[2-(4-Fluorofenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00429] Etapa A: 5-(2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)-3H imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1 H-indol-1 -carboxilato de terc-butila. Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (1,0 g, 4,4 mmol) e 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,59 g, 4,4 mmol) em DMF (20 mL) foiaquecida a 100°C por 3 h. 4-Fluorobenzaldeído (0,60 g, 4,9 mmol) foiadicionadoà mistura e a reação foiagitadapor 30 min seguido pela adição de ditionito de sódio (2,3 g, 13,2 mmol). Após 12 h a 100°C, a reação foiresfriada, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (50 mL x 3). A camadaorgânica foisecada (Na2SO4) e concentradaa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,1 g, 50%). MS (ESI): massacalculada para C26H20F4N4O2, 496,1; m/z encontrada, 497,0 [M+H]+.

[00430] Etapa B: 5-[2-(4-Fluorofenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona. A uma solução de 5-(2-(4-fluorofenil)-5- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (0,60 g, 1,2 mmol) in AcOH (30 mL) e H2O (6 mL) foi adicionada uma solução de tribrometo de piridínio (0,35 g, 1,1 mmol) em ácido acético (5 mL) e H2O (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C. Após 24 h, a reação foi concentrada a vácuo, diluída com NaOH 1N (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,09 g, 17%). MS (ESI): massa calculada para C21H12F4N4O, 412,1; m/z encontrada, 413,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,51 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H).

[00431] O Exemplo 34 ao Exemplo 37 foram feitos de acordo com o Exemplo 33. Exemplo 34: 5-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona.

[00432] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33. MS (ESI): massa calculada para C20H14N4O, 326,1; m/z encontrada, 327,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,89 (s, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 5H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H). Exemplo 35: 5-[2-(4-Fluorofenil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona.

[00433] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 33. MS (ESI): massacalculada para C21H15FN4O, 358,1; m/z encontrada, 359,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,51 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 36: 5-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona.

[00434] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 33. MS (ESI): massacalculada para C21H13F3N4O, 394,1; m/z encontrada, 395,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H). Exemplo 37: 5-[5-Flúor-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona.

[00435] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 33. MS (ESI): massacalculada para C20H12F2N4O, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,19 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 3,62 (s, 2H). Exemplo 38: 5-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00436] Etapa A 5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona.Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin de 2-ona (18 g, 120 mmol), e Et3N (24 g, 240 mmol) em THF (250 mL) foirefluxada a 90°C durante 12 h. A reação foidiluída com éter (200 mL) e agitadapor 20 minutos com formação de um precipitado. A reação foifiltrada e o sólido foi seco emforno a 45°C para fornecer o composto do título como um sólido marrom (21 g, 86%). MS (ESI): massacalculada para C14H9F3N4O3, 338,1; m/z encontrada, 339,0 [M+H]+.

[00437] Etapa B:5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona.Uma solução de 5-((3-nitro-6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (20 g, 59 mmol), Pd/C 10% (10 g), e MeOH (1L) foipurgada com H2 a 20 atm de pressão. A misturafoiagitada a 50°C durante 16 h. A misturafoifiltrada e a solu- ção resultantefoiconcentrada sob vácuo. O sólido resultantefoimisturado com EtOH e secadoemforno a 45°C para fornecer o composto do título como um sólido branco-sujo (12 g, 66%). MS (ESI): massacalculada para C14H11F3N4O, 308,1; m/z encontrada, 309,0 [M+H]+.

[00438] Etapa C: 5-(2-Isopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)indolin-2-ona. A uma solução de 5-((3- amino-6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (0,10 g, 0,32 mmol) e Cu(OAc) 2 (0,03 g, 0,16 mmol) em AcOH (16 mL) foi acrescentado isobutiraldeído (0,03 g, 0,36 mmol). A reação foi deixada em agitação durante 2 h, concentrada a vácuo, diluída com NaOH 1N, e extraída com EtOAc (25 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,06 g, 48%). MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N4O, 360,1; m/z encontrada, 361,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 9,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 39: 6-[(2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00439] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4OS, 404,1; m/z encontrada, 405,0 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) d 10,17 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,19 - 3,11 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 2H), 2,01 - 1,94 (m, 2H), 1,92 - 1,86 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H). Exemplo 40: 6-[(2-Ciclo-hexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00440] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C20H17F3N4OS, 418,1; m/z encontrada, 419,2 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) d 9,89 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,79 - 2,71 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 5H), 1,38 - 1,18 (m, 3H). Exemplo 41: 6-[(2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00441] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C17H11F3N4OS, 376,1; m/z encontrada, 377,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,22 - 1,14 (m, 2H). Exemplo 42: 6-[2-Tetra-hidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00442] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C19H15F3N4O2S, 420,1; m/z encontrada, 421,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 9,89 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 2H). Exemplo 43:2-Ciclopropil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00443] O composto do título foiprearado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C17H12F3N5, 343,1; m/z encontrada, 344,0 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) d 13,46 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 1,93 - 1,86 (m, 1H), 1,25 - 1,20 (m, 2H), 1,12 - 1,03 (m, 2H). Exemplo 44: 6-[(2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00444] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C16H11F3N4OS, 364,1; m/z encontrada, 365,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,07 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 45: 6-[(2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00445] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C17H13F3N4OS, 378,1; m/z encontrada, 379,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,11 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,20 - 3,04 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 46: 6-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00446] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C15H9F3N4OS, 350,0; m/z encontrada, 351,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,08 (br s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). Exemplo 47: 5-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona.

[00447] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O, 332,1; m/z encontrada, 333,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,92 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,58 (s, 3H). Exemplo 48: 5-[2-Ciclo-hexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00448] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C21H19F3N4O, 400,2; m/z encontrada, 401,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,72 (tt, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 1,95 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,57 (m, 5H), 1,34 - 1,08 (m, 3H). Exemplo 49: 5-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00449] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4O, 372,1; m/z encontrada, 373,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,66 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 3H), 2,49 - 2,43 (m, 2H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 2,02 - 1,80 (m, 2H). Exemplo 50: 5-[2-Tetra-hidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00450] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H17F3N4O2, 402,1; m/z encontrada, 403,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,68 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,29 (dt, J = 11,3, 2,1 Hz, 2H), 3,03 (tt, J = 3,8, 11,3 Hz, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2H). Exemplo 51: 5-[2-Isobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00451] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C19H17F3N4O, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,21 (br, d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,72 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,25 (quind, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 52:(racêmico )-5-[2-Tetra-hidrofuran-3-il-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00452] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4O2, 388,1; m/z encontrada, 389,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,69 (br s, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,99 - 3,85 (m, 3H), 3,75 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,54 (quin, J = 7,5 Hz, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H). Exemplo 53: 5-[5-(T rifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00453] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C18H12F6N4O, 414,1; m/z encontrada, 415,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (br s, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 2H). Exemplo 54: 5-[2-(Ciclopentilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona,

[00454] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C21H19F3N4O, 400,2; m/z encontrada, 401,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (br, d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,41 (spt, J = 7,7 Hz, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 4H), 1,23 - 1,12 (m, 2H). Exemplo 55: 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00455] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C18H13F3N4O, 358,1; m/z encontrada, 359,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,87 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,20 - 1,11 (m, 2H). Exemplo 56: 5-[2-Benzil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona,

[00456] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C22H15F3N4O, 408,1; m/z encontrada, 409,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,38 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,10 - 7,01 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,54 (s, 2H). Exemplo 57: 5-[2(Pirazin-2-il-metil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00457] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C20H13F3N6O, 410,1; m/z encontrada, 411,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,65 (br s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,51 - 8,46 (m, 2H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (br s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,56 (s, 2H). Exemplo 58:2-Ciclopentil-3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00458] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H17F3N4, 370,1; m/z encontrada, 371,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,69 (br s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,60 - 6,54 (m, 1H), 3,20 (quin, J = 8,5 Hz, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 2H). Exemplo 59:2- Terc-butil-3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00459] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C19H17F3N4, 358,1; m/z encontrada, 359,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,55 (br s., 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (br, d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,58 (br. d., J = 2,3 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 60: 5-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00460] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C20H17F3N4O, 386,1; m/z encontrada, 387,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (br s., 1H), 7,34 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,17 (quin, J = 8,0 Hz, 1H), 2,04 - 1,82 (m, 4H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,64 - 1,49 (m, 2H). Exemplo 61: 5-[2-Terc-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00461] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C19H17F3N4O, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,70 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). Exemplo 62: 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridin-7-il]morfolina.

[00462] Etapa A: 4-(2-Flúor-3-nitropiridin-4-il)morfolina. Uma solução de 2,4-diflúor-3-nitropiridina (0,5 g, 3,1 mmol) e morfolina (0,25 mg, 2,8 mmol) em DMF (15 mL) foi aquecida a 90°C. Após 2 h a reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (25 mL x 3). As substâncias orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradasa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,47 g, 66%). MS (ESI): massa calculada para C9H10FN3O3, 227,1 m/z encontrada, 228,1 [M+H]+.

[00463] Etapa B: 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridin-7-il]morfolina. Uma solução de 4-(2-flúor-3-nitropiridin-4- il)morfolina (0,23 g, 1,0 mmol) e 5-aminoindazol (0,13 g, 1,0 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida até 100°C por 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, 4-fluorobenzaldeído (0,12 g, 1,0 mmol) foi adi-cionado e a reação foi deixada em agitação. Após 30 minutos, ditionito de sódio (0,53 g, 3,0 mmol) foi adicionado e a reação foi novamente aquecida até 100°C. Após 12 h, a reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com H2O (3 x 25 mL). A camadaorgânica foisecada (Na2SO4) e concentradaa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, Hex:EtOAc) forneceu o composto do título (0,12 g, 29%). MS (ESI): massacalculada para C23H19FN6O, 414,1; m/z encontrada, 415,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,33 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,83 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,65 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 4H), 3,87 - 3,78 (m, 4H). Exemplo 63: 5-[2-(4-Fluorofenil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00464] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 62 com as substituições adequadas. MS (ESI): massacalculada para C24H20FN5O2, 429,2; m/z encontrada, 430,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) d 8,67 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 4H), 3,99 - 3,93 (m, 4H), 3,56 (s, 2H). Exemplo 64: 6-[(2-Fenil-5-(1-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00465] Etapa A: 6-(5-Fluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. Uma solução de 2,6-diflúor-3-nitropiridina (0,20 g, 1,3 mmol) e 6-aminobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (0,20 g, 1,2 mmol) em DMF (6 mL) foi aquecida até 100°C por 1 h. Benzaldeído (0,15 g, 1,4 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi agitada por 30 min seguido de adição de ditionito de sódio (0,65 g, 3,8 mmol). Após 12 h a 100°C, a reação foi resfriada, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com H2O (25 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtO- Ac/hexanos) forneceu o composto do título (0,10 g, 22%). MS (ESI): massa calculada para C19H11FN4OS, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12,19 (br s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H).

[00466] Etapa B: 6-í(2-Fenil-5-(1 -piridil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona. Uma solução de 6-(5-flúor-2-fenil-3H- imidazo[4,5 -b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (0,10 g, 0,28 mmol), piperidina (0,04 g, 0,41 mmol), e DIEA (0,7 mL, 0,41 mmol) em DMSO (3 mL) foi aquecida em um tubo com vedação a 120°C por 24 h. A reação foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com H2O (3 x 15 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, DCM:NH3(MeOH) forneceu o composto do título (0,04 g, 30%). MS (ESI): massa calculada para C24H21N5OS, 427,2; m/z encontrada, 428,2 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,51 (br s, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 4H), 3,22 - 3,17 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 4H). Exemplo 65: 6-(5-Morfolino-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00467] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 64. MS (ESI): massacalculada para C23H19N5O2S, 429,1; m/z encontrada, 430,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,37 (dd, J = 5,8, 4,3 Hz, 4H). Exemplo 66: 6-[(5-Dimetilamino)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)]-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00468] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 64. MS (ESI): massacalculada para C21H17N5OS, 387,1; m/z encontrada, 388,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,56 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,07 (s, 6H). Exemplo 67: 6-(5-Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00469] Etapa A: 6-(2-Fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 1, usando-se 6-aminobenzo[d]tiazol- 2(3H)-ona e 2-cloro-3-nitropiridina. MS (ESI): massa calculada para C19H12N4OS, 344,1; m/z encontrada, 345,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,48 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

[00470] Etapa B: 6-(5-Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma mistura de 6-(2-fenil-3H- imidazo[4,5 -b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2 (3H)-ona (100 mg, 0,29 mmol) e difluorometanossulfinato de zinco (190 mg, 0,58 mmol) em DCE (2 mL) e H2O (0,8 mL) foi adicionado por gotejamento uma solução de hidroperóxido de terc-butila (161 µL, 1,16 mmol, 70%), e a mistura resultante foi aquecida até 100°C por 2 dias. Uma alíquota adicional de difluorometanossulfinato de zinco (190 mg, 0,58 mmol) e de DMSO (0,4 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida até 100°C durante mais 2 dias. A mistura foi diluída com água e extraída com EtO- Ac, secada (Na2SO4), filtrada, concentrada sob pressão reduzida. A purificação (SiO2, EtOAc/hexano, de 0 a 100% de gradiente) forneceu o composto do título que foi adicionalmente purificado (prep HPLC, Agilent 1100 Series XBridge Prep 18C OBD 5 µm, condições básicas (20 mM de hidróxido de amônio em água/MeCN)) para se obter um sólido amarelado. Esse sólido foi adicionalmente purificado (SFC, fase estacionária: Chiralpak IA 5 um 250 x 21 mm, fase móvel: 25% de EtOH, 75% de CO2) monitoramento da eluição a 290 nm para fornecer o composto do título (4,5 mg, 3,9%). MS (ESI): massa calculada para C20H12F2N4OS, 394,1; m/z encontrada, 395,0 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) d 9,75 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,70 (t, J = 55,5 Hz, 1H). Exemplo 68: 6-[2-[4-(Difluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00471] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 67, como um produtosecundário. MS (ESI): massacalculada para C20H12F2N4OS, 394,1; m/z encontrada, 395,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,43 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,66 (t, J = 56,3 Hz, 1H). Exemplo 69: 6-[(7-Difluorometil)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)]-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00472] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 67, como um produtosecundário. MS (ESI): massacalculada para C20H12F2N4OS, 394,1; m/z encontrada, 395,0 [M+H]+. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) d 12,22 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76-7,52 (m, 4H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 70: 6-(7-Isopropil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00473] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 67. MS (ESI): massacalculada para C22H18N4OS, 386,1; m/z encontrada, 387,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 9,93 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Exemplo 71: 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00474] Etapa A: Ácido 6-cloro-5-nitropicolínico. 2-Cloro-6-metil-3- nitropiridina (11,0 g, 63,7 mmol) foi dissolvido em H2SO4 conc. (30 mL) e a solução resultante foi agitada durante 10 min., para formar uma solução viscosa amarelada. Dicromato de sódio di-hidratado (25,7 g, 86,4 mmol) foi adicionado lentamente, em bateladas, à solução resultante (cuidado: processo altamente exotérmico). Após 2 h de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 16 h. Gelo (300 g) foi adicionado a mistura de reação e agitada durante 2 h e, então, a mistura foi resfriada em congelador. O precipitado foi filtrado, lavado com água gelada e secado sob alto vácuo para fornecer um sólido esverdeadocomo o composto do título (10,1 g, 54,8%, 70% puro). MS (ESI): massacalculada para C6H3ClN2O4, 202,0; m/z encontrada, 202,9 [M+H]+.

[00475] Etapa B: Ácido 5-nitro-6-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6- il)picolínico. Uma solução de ácido 6-cloro-5-nitropicolínico (1,0 g, 2,5 mmol, 50% puro), 6-amino-2(3H)-benzotiazolona (0,92 g, 5,6 mmol), e DIEA (1,3 mL, 7,4 mmol) em EtOH (10 mL) foi refluxada a 80°C durante 16 h. À mistura de reação foi adicionada uma outra porção de 6- amino-2(3H) -benzotiazolona (102 mg, 0,61 mmol) e aquecida até 80°C durante 16 h. A mistura resultante foi resfriada no congelador. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH frio e secado sob alto vácuo para fornecer um sólido marrom escuro (1,5 g, 91%, 50% puro). MS (ESI): massa calculada para C13H8N4O5S, 332,0; m/z encontrada, 332,9 [M+H]+.

[00476] Etapa C: Ácido 5-amino-6-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol- 6-il)picolínico. Uma mistura de ácido 5-nitro-6-(2-oxo-2,3- di- hidrobenzo[d]tiazol-6 -il)picolínico (400 mg, 1,20 mmol) e cloreto de estanho (II) em EtOH (18 mL) foi aquecida até 85°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de Celite®, e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00477] Etapa D: Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico. A uma mistura de ácido 5-amino-6-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6 - il)picolínico (360 mg, 1,19 mmol) e Cu(OAc)2 (132 mg, 0,714 mmol) em AcOH (20 mL) foi adicionado 4-fluorobenzaldeído (226 mg, 1,79 mmol). A reação foi deixada em agitação a 50°C por 30 minutos, então, agitada à temperatura ambiente no ar aberto durante 16 h. O precipitado foi lavado com EtOAc frio e secado sob alto vácuo para produzir um sólido marrom (381 mg, 63%, 80% puro). MS (ESI): massa calculada para C20H11FN4O3S, 406,1; m/z encontrada, 407,0 [M+H]+.

[00478] Etapa E 2-(4-FIuorofeniI)-3-(2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazoI-6-iI)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxiIato de me- tila. A uma solução de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (500 mg, 1,23 mmol) em MeOH (3,0 mL) foi adicionado p-TsOH (58 mg, 0,31 mmol). A reação foi aquecida até 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc:DCM) forneceu o composto do título (120 mg, 23,0%). MS (ESI): massa calculada para C21H13FN4O3S, 420,1; m/z encontrada, 420,9 [M+H]+.

[00479] Etapa F: 6-(2-(4-FIuorofeniI)-5-(hidroximetiI)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-iI)benzo[d]tiazoI-2(3H)-ona. A uma solução de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metila (86 mg, 0,20 umol) em THF (2,0 mL) foi adicionado lentamente 1,0 M de LAH em THF (0,51 mL, 0,51 mmol). A mistura resultante foi agitada por 2 h. À mistura de reação foi adicionado sal de Rochelle sat. (5,0 mL) a qual foi agitada durante 2 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x), secada (Na2SO4), filtrada, concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100% de EtOAc/DCM) forneceu o composto do título (8,3 mg, 10%). MS (ESI): massa calculada para C20H13FN4O2S, 392,1; m/z encontrada 393,0 [M+H]. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) d 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 3H), 4,86 (s, 2H). Exemplo 72: 6-(2-(4-FIuorofeniI)-7-hidróxi-5-metiI-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-iI)benzo[d]tiazoI-2(3H)-ona.

[00480] Etapa A: 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1.

[00481] Etapa B: 6-(2-(4-Fluorofenil)-7-hidróxi-5-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma solução de 6-(2-(4-fluorofenil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol- 2(3H)-ona (368 mg, 0,979 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado mCPBA (676 mg, 3,92 mmol) e a solução resultante foi aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, de SiO2, 0 a 5% 2 M de NH3(MeOH): DCM) forneceu um composto oxidado (48,1 mg, 12,5%). Ao composto oxidado (37 mg, 0,094 mmol) foi adicionado TFAA (0,5 mL, 3,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 50°C durante 2 h. Os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (pH = 9 ajustado pela adição de NaOH 1 N) e extraída com DCM/IPA (3/1). A camada DCM/IPA foi concentrada sob pressão reduzida e EtOAc (2 mL) foi adicionado ao resíduo. A solução foi resfriada no congelador, filtrada, e o precipitado foi lavado com EtOAc frio. O sólido resultante foi secado sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco-sujo (4,7 mg, 13%). MS (ESI): massa calculada para C20H13FN4O2S, 392,1; m/z encontrada 393,0 [M+H]. RMN de 1H (600 MHz, DMSO-d6) d 7,69 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 73: 5-(2-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-3h-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)indolin-2-ona.

[00482] Etapa A: 3-(3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)propanoato de metila.Uma mistura de 5-((3- amino-6-(trifluorometil)piridin-2 -il)amino)indolin-2-ona (intermediário 46,154 mg, 0,5 mmol), 4-oxobutanoato de metila (69,6 mg, 0,6 mmol), e acetato de cobre (II) (45,4 mg, 0,25 mmol) emAcOH (4 mL) foiagitada a 40°C por 4 h. A mistura de reação foidiluída com EtOAc (30 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (3x30 mL). A camadaorgânica foisecada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexano) forneceu o composto do título comouma cera marrom (76 mg, 38%). MS (ESI): massacalculada para C19H15F3N4O3, 404,1; m/z encontrada, 405,1 [M+H]+.

[00483] Etapa B: 5-(2-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona. A 3-(3-(2-oxoindolin-5-il)-5- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)propanoato de metila (52 mg, 0,13 mmol) em THF (2 mL) a 0°C foiadicionadaporgotejamentoumasolução de LAH (0,19 mL, 1 M em THF). A misturafoiagitada a 0°C por 20 min e resfriadabruscamente pela adição de MeOH (0,5 mL). A mistura de reação foidiluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (2x20 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, DCM/MeOH) forneceu o composto do título como um sólido amarelopálido (21 mg, 43%). MS (ESI): massacalculada para C18H15F3N4O2, 376,1; m/z encontrada, 377,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 9,01 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 2H). Exemplo 74: 5-(2-Ciclobutil-5-metilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2- ona.

[00484] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C19H18N4O, 318,1; m/z encontrada, 319,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,37 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,57 (td, J = 9,1, 1,0 Hz, 1H), 2,68 - 2,52 (m, 5H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), 2,09 - 1,88 (m, 2H). Exemplo 75: 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona.

[00485] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C17H16N4O, 292,1; m/z encontrada, 293,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,46 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 76: 5-[2-(3-Metiloxietan-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00486] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C19H15F3N4O2, 388,1; m/z encontrada, 389,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,61 (s, 3H). Exemplo 77: 5-[2-(2-Metoxietil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00487] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C18H15F3N4O2, 376,1; m/z encontrada, 377,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,7 Hz, 2H). Exemplo 78: 2-Ciclobutil-5-ciclopropil-3-(1 H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridina.

[00488] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 38, a partir de 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5- il)piridina-2,3- diamina(intermediário 52). MS (ESI): massacalculada para C20H19N5, 329,2; m/z encontrada, 330,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,19 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 1H), 2,57 - 2,42 (m, 2H), 2,23 - 1,86 (m, 5H), 0,93 - 0,86 (m, 2H), 0,86 - 0,80 (m, 2H). Exemplo 79: 5-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00489] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 38, a partir de 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5- il)piridina-2,3- diamina(intermediário 52). MS (ESI): massacalculada para C19H19N5, 317,2; m/z encontrada, 318,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,20 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 - 0,84 (m, 2H), 0,84 - 0,79 (m, 2H). Exemplo 80: 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00490] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga ao Exemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C18H13F3N4O2, 374,1; m/z encontrada, 375,0 [M+H]+. Exemplo 81:Azetidin-1 -il-[3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanona.

[00491 ] Etapa A: 3-(1 H-Indazol-5-il)-2-(triclorometil)-5- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. 2,2,2-Tricloroacetimidato de metila (106 µL, 0,853 mmol) foi adicionado a uma solução de N2-(1 H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 47, 250 mg, 0,853 mmol) em ácido acético (2,84 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi neutralizada com NaOH 4 N e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc/ he- xanos) forneceu o composto do título como um sólido branco (266 mg, 74%). MS (ESI): massa calculada para C15H7Cl3F3N5, 419,0; m/z, encontrada, 421,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H).

[00492] Etapa B:Azetidin-1 -il-[3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanona. A uma solução de 3- (1H-indazol-5-il)-2-(triclorometil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina (70,0 mg, 0,166 mmol) em ACN (1,28 mL) e água (0,427 mL) foi adicionada azetidina (22,4 µL, 0,333 mmol) e K2CO3 4 M (0,166 mL). A mistura de reação foi aquecida até 85°C durante 18 h. A solução foi resfriada, diluída com água, e extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradasemvácuo. A purificação (HPLC de fasereversa, 5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH emágua) forneceu o composto do título (2,10 mg, 3%). MS (ESI): massacalculada para C18H13F3N6O, 386,1; m/z encontrada, 387,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 4,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,42 (p, J = 7,8 Hz, 2H). Exemplo 82: 6-[5-Amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00493] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C19H12FN5OS, 377,1; m/z encontrada, 378,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Exemplo 83: 5-[2-(1-Etilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00494] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C20H19F3N4O, 388,2; m/z encontrada, 389,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,68 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,62 (s, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 6H). Exemplo 84: 5-(2-Isopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2- ona.

[00495] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C18H18N4O, 306,1; m/z encontrada, 307,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,55 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 85: 3-(1 H-indazol-5-il)-N-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina-2-carboxamida.

[00496] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 81. MS (ESI): massacalculada para C21H13F3N6O, 422,1; m/z encontrada, 423,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 9,58 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 1H). Exemplo 86:5-Ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-( 1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00497] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 38, a partir de 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5- il)piridina-2,3- diamina(intermediário 52). MS (ESI): massacalculada para C22H16FN5, 369,1; m/z encontrada, 370,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,10 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 4H). Exemplo 87: 5-(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2- ona.

[00498] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C18H16N4O, 304,1; m/z encontrada, 305,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 1H), 1,40 - 1,24 (m, 2H), 1,05 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 2H). Exemplo 88: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2- ona.

[00499] EtapaA:5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin de 2-ona (18 g, 120 mmol), e Et3N (24 g, 240 mmol) em THF (250 mL) foi refluxada a 90°C durante 12 h. A reação foi diluída com éter (200 mL) e agitada por 20 minutos com formação de um precipitado. A reação foi filtrada e o filtrado foi misturado com H2O e secado em forno a 45°C para fornecer o composto desejado como um sólido marrom (21 g, 86%). MS (ESI): massa calculada para C14H9F3N4O3, 338,1; m/z encontrada, 339,0 [M+H]+.

[00500] Etapa B:5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma solução de 5-((3-nitro-6- (trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (20 g, 59 mmol), Pd/C 10% (10 g), e MeOH (1L) em um frasco de 2L foi purgado com H2 a 20 atm de pressão. A mistura foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura foi filtrada e a solução resultante foi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi misturado com EtOH e secado em forno a 45°C para fornecer o composto desejado como um sólido branco-sujo (12 g, 66%). MS (ESI): massa calculada para C14H11F3N4O, 308,1; m/z encontrada, 309,0 [M+H]+.

[00501 ] Etapa C: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona. Uma solução de 5-((3- amino-6-(trifluorometil)piridin-2 - il)amino)indolin-2-ona (0,10 g, 0,32 mmol) em TFA (0,25 mL, 3,2 mmol) foi agitada a 70°C por 16 h. A reação foi concentrada a vácuo, diluída com NaHCO3 1 N (20 mL), e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4) e concentradas a vá- cuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,09 g, 70%). MS (ESI): massacalculada para C16H8F6N4O, 386,1; m/z encontrada, 387,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 3,67 (s, 2H). Exemplo 89: 3-(1 H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00502] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 88 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massacalculada para C15H7F6N5, 371,1; m/z encontrada, 372,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H). Exemplo 90:2-(Difluorometil)-3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00503] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 88 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massacalculada para C15H8F5N5, 353,1; m/z encontrada, 354,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 52,0 Hz, 1H). Exemplo 91: 3-(1H-indazol-5-il)-2-(2-tienil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00504] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C18H10F3N5S, 385,1; m/z encontrada, 386,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,64 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 3,8, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H). Exemplo 92: 2-(2-Furil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00505] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C18H10F3N5O, 369,1; m/z encontrada, 370,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 3,5 Hz, 1H). Exemplo 93: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00506] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C17H11F5N4O, 382,1; m/z encontrada, 383,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,13 (t, J = 19,4 Hz, 3H). Exemplo 94: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]indolin-2-ona.

[00507] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C16H9F5N4O, 368,1; m/z encontrada, 369,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,72 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H). Exemplo 95: 5-(5-Cloro-2-ciclopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2- ona.

[00508] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C17H13ClN4O, 324,1; m/z encontrada, 325,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,65 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,16 - 1,12 (m, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 2H). Exemplo 96: (racêmico)-5-[2-sec-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00509] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C19H17F3N4O, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,22 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,97 - 2,87 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 97: 5-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00510] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C20H19F3N4O, 388,2; m/z encontrada, 389,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,28 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 0,99 (s, 9H). Exemplo 98: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00511] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massacalculada para C15H10F3N5, 317,1; m/z encontrada, 318,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,64 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H). Exemplo 99: 5-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona.

[00512] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C17H13F3N4O, 346,1; m/z encontrada, 347,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,94 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75 (s, 1H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 100: (racêmico)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-tetra-hidrofuran-3-il-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00513] O composto do título foi preparado de maneira análoga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massa calculada para C18H14F3N5O, 373,1; m/z encontrada, 374,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,49 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 3H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 1H). Exemplo 101: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-isobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00514] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massacalculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,84 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30 - 2,17 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,92 (s, 3H). Exemplo 102:(racêmico)-3-(1 H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00515] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massacalculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,79 (br s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,51 (dt, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,05 - 1,88 (m, 1H), 1,68 (ddd, J = 13,7, 7,5, 6,3 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 103:2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00516] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massacalculada para C18H14F3N5, 357,1; m/z encontrada, 358,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 11,04 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,26 - 2,13 (m, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 2H). Exemplo 104:2-Ciclopentil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00517] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massacalculada para C19H16F3N5, 371,1; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 11,20 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,79 (m, 4H), 1,66 - 1,51 (m, 2H). Exemplo 105: 2-Etil-3-(1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00518] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 38 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 48). MS (ESI): massacalculada para C16H12F3N5, 331,1; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 11,00 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 106: 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]-1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona.

[00519] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C17H12F3N5O, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,97 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,25 - 1,17 (m, 2H), 1,13 - 1,05 (m, 2H). Exemplo 107: 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00520] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C17H11F3N4O2, 360,1; m/z encontrada, 361,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,42 - 1,36 (m, 2H), 1,22 - 1,15 (m, 2H). Exemplo 108:2-terc-Butil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00521] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 11,00 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H). Exemplo 109:3-(1 H-Indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

Método A:

[00522] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada, 346,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,66 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

Método B:

[00523] Etapa A: N2-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)imidazo[-2,3- b]piridina.Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (1,0 g, 4,4 mmol) e 1H-indazol-5-amina (0,58 g, 4,4 mmol) em DMF (22 mL) foiaquecida a 110°C. Após 3 h, ditionito de sódio (3,0 g, 17,7 mmol) foiadicionadoà mistura, e a reação foiagitada a 110°C por 5 h. A reação foidiluída com água (200 mL) e agitadadurante 20 min. O precipitadoresultantefoifiltrado e lavado com H2O. O sólido foisubmetido a secagem a 45°C para produzir o composto de título como um sólido (0,78 g, 60%). MS (ESI): massacalculada para C13H10F3N5, 293,1; m/z encontrada, 294,0 [M+H]+.

[00524] Etapa B: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.A uma solução de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (0,20 g, 0,68 mmol) e Cu(OAc)2 (0,06 g, 0,34 mmol) emAcOH (15 mL) foiadicionadoisobutiraldeído (0,06 g, 0,82 mmol). A reação foiagitadapor 2 h. A mistura de reação foiconcentradaa vácuo, diluída com NaOH 1N e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadasorgânicas foramcombinadas, submetidas a secagem (NaSO4) e concentradasa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,15 g, 64%). MS (ESI): massacalculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada, 346,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,45 (s, 1H), 8,33 (dt, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 110: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)- imidazo[4,5-b]piridina.

[00525] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C20H11F4N5, 397,1; m/z encontrada, 398,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,44 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H). Exemplo 111: 6-(5-Hidróxi-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00526] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H12N4O2S, 360,1; m/z encontrada, 361,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,86 (br s, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Exemplo 112:2-(4-Fluorofenil)-3-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00527] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga ao Exemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C18H11FN6, 330,1; m/z encontrada, 331,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,99 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H). Exemplo 113: 3-(1 H-Indazol-5-il)-2-(2.2.2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)- imidazo[4,5-b]piridina.

[00528] N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (In-termediário 47, 20 mg, 0,068 mmol) foiincorporadoemácido trifluoro- metanossulfônico (0,5 mL, 5,65 mmol). Ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (6,0 µL, 0,068 mmol) foi adicionado e o mesmo foi agitado a 120°C du-rante 72 h. A reação foiresfriadaaté 0°C, neutralizada com NaOH 4 N, e a camadaaquosafoiextraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadasforamsecas (Na2SO4), filtradas e concentradasa vácuo. A purificação (HPLC de fasereversa, 5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH emágua) forneceu o composto do título (9,5 mg, 36%). MS (ESI): massacalculada para C16H9F6N5, 385,1; m/z encontrada, 386,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 10,2 Hz, 2H). Exemplo 114: 2-Etóxi-3-( 1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00529] A umasolução de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 47, 70 mg, 0,239 mmol) emácido acético (0,2 mL) foiadicionadoortocarbonato de te- traetila (1,0 mL, 4,77 mmol). A mistura de reação foiaquecida a 70°C durante 2 h. A reação foiresfriada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (HPLC de fasereversa, 5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH emágua) forneceu o composto do título (15 mg, 18%). MS (ESI): massacalculada para C16H12F3N5O, 347,1; m/z encontrada, 348,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,1,0,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,70 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 115: 1 -[3-(1 H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-il]ciclopropanol.

[00530] Etapa A N-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida.N2-(1H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 47, 70 mg, 0,239 mmol) foidissolvidoem DMF (0,6 mL) em um frasco seco. Hidreto de sódio (60% emóleo mineral, 9,5 mg, 0,24 mmol) foiadicio-nadoseguido pela adição porgotejamento de 1- hidroxiciclopropanocarboxilato de etila (28,8 µL, 0,24 mmol). A reação foi agitada por 16 h. a a 60°C reação foi diluída com EtOAc e água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concen-tradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água, 254 nm) para for- necer o composto do título (19 mg, 21%). massacalculadapor EM (ESI) para C17H14F3N5O2, 377,3; m/z encontrada, 378,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,38 - 1,32 (m, 2H), 1,15 - 1,09 (m, 2H).

[00531 ]Etapa B: 1-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- blpiridin-2-illciclopropanol. N-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida (21 mg, 0,056 mmol) foiaquecidaemAcOH (0,56 mL) a 80°C por 16 h. A reação foidiluída com EtOAc, neutralizada com NaOH 4 N, e a camadaaquosafoiextraída com EtOAc (3x). As camadasorgânicas combinadasforamcombinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradasa vácuo. O material brutofoipurificadopor HPLC de fasereversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH emágua) para fornecer o composto do título (3,3 mg, 17%). MS (ESI): massacalculada para C17H12F3N5O, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+Hl+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H). Exemplo 116:2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00532l O composto do título foipreparado de maneiraanáloga à etapa C do Exemplo 88 a partir de N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina. MS (ESI): massacalculada para C16H10F5N5, 367,1; m/z encontrada, 368,0 [M+Hl+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 2,22 - 2,05 (m, 3H). Exemplo 117:(R/S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00533] Etapa A N-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)-2-fluoropropanamida.N2-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (Intermediário 47, 25 mg, 0,085 mmol) e HATU (32 mg, 0,085 mmol) foramdissolvidosem DMF seco (0,26 mL) em um frasco seco sob nitrogênio. Ácido 2-fluoropropanoico (6,6 µL, 0,085 mmol) foi adicionado seguido por TEA (24 µL, 0,171 mmol). A reação foiagitadaà temperaturaambientedurante 16 h sob nitrogênio. A reação foidiluída com EtOAc e água e a camadaaquosafoiextraída com EtOAc (3x). As camadasorgânicas combinadasforamcombinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradasa vácuo. O material brutofoiusadonareação seguintesempurificação. MS (ESI): massacalculada para C16H13F4N5O 367,3; m/z encontrada 368,0 [M+H]+.

[00534] Etapa B: (R/S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.N-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)-2-fluoropropanamida (25 mg, 0,068 mmol) foiincorporadaemAcOH (0,68 mL) e aquecida a 80°C por 16 h. A reação foidiluída com EtOAc, neutralizada com NaOH 4N, e a camadaaquo-safoiextraída com EtOAc (3x). As camadasorgânicas combinadasforamcombinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradasa vácuo. O material brutofoipurificadopor HPLC de fasereversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH emágua) para fornecer o composto do título (13 mg, 55%). MS (ESI): massacalculada para C16H11F4N5, 349,1; m/z encontrada, 350,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 5,89 - 5,74 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 23,9, 6,5 Hz, 3H). Exemplo 118:5- terc-Butil-2-(4-fluorofenil)-3-(1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00535] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 1 a partir de 6-(terc-butil)-2-cloro-3-nitropiridina (inter-mediário 2). MS (ESI): massacalculada para C23H20FN5, 385,2; m/z encontrada, 386,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,20 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H). Exemplo 119: 2-Ciclobutil-3-(1 H-indazol-5-il)-5-(isopropil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00536] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C20H21N5, 331,2; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,59 - 2,46 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,07 - 1,88 (m, 2H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H). Exemplo 120: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1 H-indazol-5-il)-5-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00537] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1, com o uso de 2-cloro-6-isopropil-3-nitropiridina (Intermediário 3). MS (ESI): massacalculada para C22H18FN5, 371,2; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 121:2-(4-Flúor-3-metil-fenil)-3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00538] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C21H13F4N5, 411,1; m/z encontrada, 412,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,42 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 2,18 (d, J = 1,9 Hz, 3H). Exemplo 122:3-(1H-Indazol-5-il)-2-(m-tolil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00539] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C21H14F3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,41 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 2,24 (s, 3H). Exemplo 123: 3-(1 H-Indazol-5-il)-2-(p-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00540] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C21H14F3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,41 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 124:3-(1H-Indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00541] Etapa A: N-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)isonicotinamida. A uma solução de cloreto de isonicotinoíla (35 mg, 0,247 mmol) em DMF (1,0 mL) foiadicionadoN2- (1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 47, 69 mg, 0,235 mmol) e DIEA (0,16 mL, 1,18 mmol). A reação foiagitadaà temperaturaambientedurante 5 h. A reação foidiluída com EtOAc e água e a camadaaquosafoiextraída com EtOAc (3x). As camadasorgânicas combinadasforamcombinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradasa vácuo. O material brutofoiusadonareação seguintesempurificação. MS (ESI): massacalculada para C19H13F3N6O 398,4; m/z encontrada 399,0 [M+H]+.

[00542] Etapa B:3-(1H-indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.N-(2-((1 H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)isonicotinamida (45 mg, 0,113 mmol) foiincor-poradaemAcOH (3,0 mL) e aquecida a 80°C durante 16 h. A reação foidiluída com EtOAc, neutralizada com NaOH 4N, e a camadaaquo-safoiextraída com EtOAc (3x). As camadasorgânicas combinadasforamcombinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradasa vácuo. O material brutofoipurificadopor HPLC de fasereversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH emágua) para fornecer o composto do título (6,5 mg, 15%). MS (ESI): massacalculada para C19H11F3N6, 380,1; m/z encontrada, 381,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,83 - 6,78 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H). Exemplo 125:5-Ciclopropil-3-( 1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00543] Uma solução de 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5-il)piridina- 2,3-diamina (intermediário 52, 58 mg, 0,22 mmol) em TFA (0,17 mL, 2,2 mmol) foiagitada a 70°C por 7 h. A reação foidiluída com EtOAc e água e o pH foineutralizado com NaOH 4 N A camadaaquosafoiextraída com EtOAc (3x), e as camadasorgânicas combinadasforamsecadas (Na2SO4), filtradas e concentradasa vácuo. O resíduo resul-tantefoipurificadopor HPLC de fasereversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH emágua) para fornecer o composto do título (10 mg, 13%). MS (ESI): massacalculada para C17H12F3N5, 343,1; m/z encontrada, 344,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 0,98 - 0,92 (m, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H). Exemplo 126:3-(1H-Indazol-5-il)-N,N-dimetil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida.

[00544] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 128. MS (ESI): massacalculada para C17H13F3N6O, 374,1; m/z encontrada, 375,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,01 (s, 3H). Exemplo 127: 3-(1 H-Indazol-5-il)-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina-2-carboxamida.

[00545] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 128. MS (ESI): massacalculada para C16H11F3N6O, 360,1; m/z encontrada, 361,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 2,88 (s, 3H). Exemplo 128:N-Ciclopropil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida.

[00546] A umasolução de 3-(1H-indazol-5-il)-2-(triclorometil)-5- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 81, o produto da etapa A, 50,0 mg, 0,119 mmol) em DMF (0,743 mL) foiadicionadoporgotejamentohidroxibenzotriazol (19,3 mg, 0,143 mmol) e TEA (49,6 µL, 0,357 mmol). Esta solução foi aquecida a 60°C durante 45 min. Ciclopropilamina (25,0 µL, 0,357 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada a 70°C por 3 h. A solução foi resfriada, diluída com água e ex-traída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica combinada foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (8,40 mg, 18%). MS (ESI): massa calculada para C18H13F3N6O, 386,1; m/z encontrada, 387,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d 8,42 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 0,82 - 0,74 (m, 2H), 0,66 - 0,60 (m, 2H). Exemplo 129: 3-( 1 H-Indazol-5-il)-2-metóxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00547] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 114. MS (ESI): massacalculada para C15H10F3N5O, 333,1; m/z encontrada, 334,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,18 (s, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H). Exemplo 130: N-Etil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-amina.

[00548] N2-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (in-termediário 47, 30 mg, 0,102 mmol) em THF (1,0 mL) foicolocadaem um frasco seco sob umaatmosfera de nitrogênio. Isotiocianato de etila (9,0 µL, 0,102 mmol) foi adicionado seguido por diciclo-hexilcarbodi- imida (42 mg, 0,205 mmol). Este foiaquecidoaté 65°C por 16 h. A reação foidiluída com EtOAc e água e a camadaaquosafoiextraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadasforamsecadas (Na2SO4), filtradas e concentradasa vácuo. O material brutofoipurificadopor HPLC de fasereversa (5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH emágua) para fornecer o composto do título (1,9 mg, 5%). MS (ESI): massacalculada para C16H13F3N6, 346,1; m/z encontrada, 347,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 131:N-Ciclo-hexil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amina.

[00549] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 130. MS (ESI): massa calculada para C20H19F3N6, 400,2; m/z encontrada, 401,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1 H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,51 - 1,37 (m, 2H), 1,37 - 1,25 (m, 2H), 1,24 - 1,11 (m, 1H). Exemplo 132: 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00550] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI): massa calculada para C18H13F3N4OS, 390,1; m/z encontrada, 391,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12,23 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 1H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 1H). Exemplo 133: 6-(2-Ciclobutil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00551] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 62. MS (ESI) massacalculada para C22H23N5O2S, 421,2; m/z encontrada, 422,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,27 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,0 (s, 4H), 3,49 - 3,32 (m, 1H), 2,61 - 2,44 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 1,93 (dt, J = 18,0, 9,5 Hz, 2H), 1,66 - 1,42 (m, 4H). Exemplo 134: 6-[(2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

Método A:

[00552] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 88.

Método B:

[00553] EtapaA:6-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.Uma solução de 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (2,0 g, 8,8 mmol) e 6-aminobenzo[d]tiazol-2(3H)- ona (1,5 g, 8,8 mmol) em DMF (40 mL) foiaquecida a 110°C. Após 3 h, ditionito de sódio (6,1 g, 35,3 mmol) foiadicionado e a misturafoiagitada a 110°C por 5 h. A reação foidiluída com água (320 mL) e agitadapor 20 minutos com formação de um precipitado. A reação foifiltrada e o sólido foilavado com H2O e secadoemforno a 45°C para fornecer o compostodesejadocomo um sólido (2,6 g, 90%). MS (ESI): massacalculada para C13H9F3N4OS, 326,05; m/z encontrada, 327,0 [M+H]+.

[00554] Etapa B: 6-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. Uma solução de 6-((3- amino-6- (trifluorometil)piridin-2 -il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (2,5 g, 7,7 mmol) em TFA (40 mL) foi agitada a 70°C por 16 h. A reação foi con-centrada a vácuo, diluída com NaHCO3 sat. (200 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (1,7 g, 55%). MS (ESI): massa calculada para C15H6F6N4OS, 404,0; m/z encontrada, 404,9 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 12,32 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Exemplo 135: 6-[(2-Ciclopropil-7-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00555] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI) massa calculada para C17H14N4OS, 322,1; m/z encontrada, 323,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 11,01 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,36 - 1,31 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 2H). Exemplo 136: 6-(2-Ciclopropil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00556] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 62. MS (ESI) massacalculada para C21H21N5O2S, 407,1; m/z encontrada, 408,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12,14 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,77 (s, 8H), 2,31 (s, 3H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,06 - 0,99 (m, 2H), 0,97 - 0,88 (m, 2H). Exemplo 137:5-Cloro-2-ciclobutil-3-( 1 H-indazol-5-il)-7-metil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00557] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C18H16ClN5, 337,1; m/z encontrada, 338,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 11,14 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 2,74 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,66 - 2,53 (m, 2H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 2H). Exemplo 138:3-(7-Bromo-1 H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00558] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C18H13BrF3N5,435,0; m/z encontrada, 436,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,89 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 2H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H). Exemplo 139: 5-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00559] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 88. MS (ESI): massacalculada para C16H11F3N4O, 332,1; m/z encontrada, 333,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 140: 5-[2-Ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00560] EtapaA5-((6-(Difluorometil)-3-nitropiridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma mistura de 2-cloro-6-(difluorometil)-3- ni- tropiridina (intermediário 48, o produto da etapa E, 1,8 mL, 1,0 M em benzeno, 1,8 mmol), 5-aminoindolin-2-ona (330 mg, 2,16 mmol) e DI- EA (0,62 mL, 3,6 mmol) em EtOH (10 mL) foi refluxada a 90°C por 3 h. A reação foi esfriada e um precipitado foi formado. A mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com MeOH frio. O sólido foi secado sob alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (510 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C14H10F2N4O3, 320,1; m/z encontrada, 321,0 [M+H]+.

[00561 ] Etapa B:5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona. Uma mistura de 5-((6-(difluorometil)-3- nitropiridin-2 -il)amino)indolin-2-ona (510 mg, 1,6 mmol), Pd/C 10% (54 mg) em EtOH (13 mL) e THF (13 mL) em um frasco de 100 mL foi colocada sob um balão de H2 e agitada durante 16 h. A reação foi filtrada através de Celite® e a solução resultante foi concentrada a vácuo para fornecer o composto desejado como um sólido cinza (464 mg, 100%). MS (ESI): massa calculada para C14H12F2N4O, 290,1; m/z encontrada, 291,0 [M+H]+.

[00562] Etapa C: 5-(2-Ciclopropil-5-(difluorometil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)indolin-2-ona. A uma solução de 5-((3- amino-6- (difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (0,10 g, 0,34 mmol) e Cu(OAc)2 (0,03 g, 0,17 mmol) em AcOH (5,8 mL) foi acrescentado ci- clopropanocarboxaldeído (39 µL, 0,52 mmol). A reação foi agitada por 1 h e, então, basificado com NaOH 15% (6 mL). A mistura de reação foi diluída com água (45 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadasorgânicas foramcombinadas, secadas (Na2SO4) e concen-tradasa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (88 mg, 75%). MS (ESI): massacalculada para C18H14F2N4O, 340,1; m/z encontrada, 341,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,33 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,1,0,7 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,61 (m, 2H), 1,99 - 1,83 (m, 1H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 1,13 (dd, J = 8,2, 2,8 Hz, 2H). Exemplo 141: 5-[5-(Difluorometil)-2-isopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00563] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 140. MS (ESI): massacalculada para C18H16F2N4O, 342,1; m/z encontrada, 343,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,48 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 142: 6-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00564] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 88. MS (ESI): massacalculada para C15H9F3N4OS, 350,0; m/z encontrada, 351,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 9,41 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H). Exemplo 143: 6-[(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00565] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI) massacalculada para C17H14N4OS, 322,1; m/z encontrada, 323,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,18 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 1H), 1,15 - 1,08 (m, 2H), 1,05 - 0,97 (m, 2H). Exemplo 144: 6-(2-Isopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00566] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI) massacalculada para C17H16N4OS, 324,1; m/z encontrada, 325,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,19 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 145: 6-(2-Ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.

[00567] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI) massacalculada para C18H16N4OS, 336,1; m/z encontrada, 337,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H). Exemplo 146: 5-[2—(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00568] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 88. MS (ESI): massacalculada para C17H14F2N4O, 328,1; m/z encontrada, 329,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,19 (t, J = 18,9 Hz, 3H). Exemplo 147: 2-Ciclopropil-3-( 1 H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00569] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI) massacalculada para C17H15N5, 289,1; m/z encontrada, 290,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 12,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,83 - 2,53 (m, 3H), 1,80 (s, 1H), 1,48 - 1,21 (m, 2H), 1,12 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 148: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-isopropil-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00570] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI) massacalculada para C17H17N5, 291,1; m/z encontrada, 292,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 11,75 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 149: 2-Ciclobutil-3-(1 H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00571] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI) massacalculada para C18H17N5, 303,1; m/z encontrada, 304,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 12,29 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,15 (dddd, J = 11,9, 9,5, 6,5, 4,2 Hz, 2H), 2,03 - 1,86 (m, 2H). Exemplo 150: 6-[2-(1,1-Difluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00572] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 88. MS (ESI): massacalculada para C16H12F2N4OS, 346,1; m/z encontrada, 347,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,20 (t, J = 18,9 Hz, 3H). Exemplo 151: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00573] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 88. MS (ESI): massacalculada para C15H10F3N5, 317,1; m/z encontrada, 318,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 11,10 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 2,67 (s, 3H). Exemplo 152:2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00574] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 88. MS (ESI): massacalculada para C16H13F2N5, 313,1; m/z encontrada, 314,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 11,18 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,17 (t, J = 18,8 Hz, 3H). Exemplo 153: 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]indolin-2-ona.

[00575] Uma solução de 5-((3- amino-6-(trifluorometil)piridin-2 - il)amino)indolin-2-ona (intermediário 48, o produto da etapa G, 0,10 g, 0,34 mmol) em TFA (0,40 mL, 5,2 mmol) foiagitada a 80°C por 16 h. A reação foiconcentradaa vácuo, diluída com NaHCO3 aq. sat. (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadasorgânicas foramcombi-nadas,secadas (Na2SO4), filtradas e concentradasa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (19 mg, 15%). MS (ESI): massacalculada para C16H9F5N4O, 368,1; m/z encontrada, 369,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H). Exemplo 154: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(difluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00576] O Exemplo 154 foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 153. MS (ESI): massacalculada para C17H12F4N4O, 364,1; m/z encontrada, 365,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,30 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,21 (t, J = 19,0 Hz, 3H). Exemplo 155: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metil-sulfanil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00577] O Exemplo 155 foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI) massacalculada para C21H15FN4S, 374,1; m/z encontrada, 375,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 2,41 (s, 3H) 6,51 (t, J = 2,1 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) 7,14 - 7,21 (m, 2H) 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 2,8 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,55 - 7,60 (m, 2H) 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 11,42 (br s, 1H). Exemplo 156: 3-(1 H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol.

[00578] Uma solução de 6-cloro-5-nitropiridin-2(1H)-ona (intermedi- ário 4, 150 mg, 0,86 mmol) e 1H-indazol-5-amina (115 mg, 0,86 mmol) em DMF (2,5 mL) foiaquecida a 100°C por 3 h. Benzaldeído (90 mg, 0,86 mmol) foiadicionadoà mistura e a reação foiagitadapor 30 min seguido pela adição de ditionito de sódio (150 mg, 0,86 mmol). Após 12 h a 100°C, a reação foideixadaresfriar, diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com H2O (50 mL x 3). A camadaorgânica foisecada (Na2SO4), filtrada e concentradaa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (25 mg, 10%). MS (ESI) massacalculada para C19H13N5O, 327,1; m/z encontrada, 328,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,33 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 4H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Exemplo 157: 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metóxi-imidazo[4,5- b]piridina.

[00579] Etapa A: 2-Ciclopropil-3-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona.A uma solução de 5- amino-6-((1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il) amino)piridin- 2(1H)- ona (intermediário 49 (350 mg, 0,94 mmol) em DMF (12,0 mL) foiadicionadocicloprpanocarbaldeído (0,24 mL, 1,8 mmol) e ditionato de sódio (538 mg, 2,83 mmol). A misturaresultantefoiaquecidaa 85°C por 1 h. A reação foideixadaresfriar, diluída com EtOAc e lavada com H2O. A camadaorgânica foisecada (Na2SO4) e concentradaa vácuo. O resíduo resultantefoitrituradoem DCM para gerar o composto do título (225 mg, 56%). MS (ESI) massacalculada para C22H27N5O2Si, 421,6; m/z encontrada, 422,6 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,57 (s, 1H), 8,40 - 8,29 (m, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,71 - 3,58 (m, 2H), 1,83 (ddd, J = 13,0, 6,8, 3,3 Hz, 1H), 1,14 (ddd, J = 6,2, 3,8, 2,1 Hz, 2H), 0,99 (ddd, J = 8,3, 6,3, 3,4 Hz, 2H), 0,96 - 0,86 (m, 2H), 0,06 - 0,01 (s, 9H).

[00580] Etapa B:2-Ciclopropil-5-metóxi-3-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. A umasolução de 2-ciclopropil-3-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5(4H)-ona (215 mg, 0,51 mmol) em DMF (6,0 mL) foiadicionadohidreto de lítio (10,6 mg, 1,53 mmol) emporções a 0°C. A misturafoiagitadanestatemperaturapor 30 minutos.Iodeto de metila (0,07 mL, 1,12 mmol) foiadicionado. A misturaresultantefoiagitada a 0°C pormais 10 minutos e, então, aquecidaaté a temperaturaambiente e agitadadurante 3 h. A mistura de reação foiresfriadabruscamente com NH4Cl aq. sat. e diluída com EtOAc e água. As camadasorgânicas combinadasforamsecas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, Hex/EtOAc) forneceu o composto do título (72 mg, 32%). MS (ESI): massacalculada para C23H29N5O2Si, 435,6; encontrada, 436,6 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,38 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 8,07 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 - 3,63 (m, 2H), 1,94 (tt, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 2H), 1,06 (m, J = 8,2, 6,6, 3,7 Hz, 2H), 1,00 - 0,86 (m, 2H), 0,03 - -0,04 (m, 9H).

[00581 ]Etapa C: 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metóxi- imidazo[4,5-b]piridina.A uma solução de 2-ciclopropil-5-metóxi-3-(1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (70 mg, 0,16 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) e a misturafoiagitadapor 30 minutos. O solventefoiconcentradoa vácuo para gerar o intermediário (5-(2-ciclopropil-5-metóxi-3H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)metanol que foiadicionalmentedissolvidoem 2 M de NH3 emmetanol. Após a agitação da misturapormais 30 minutos, o solventefoiconcentradoa vácuoe o resíduo brutofoipurificadopor HPLC de fasereversausandoumacoluna C18 XBridge (5 µM, 100 x 4,6 mm), fase móvel de 10 a 100% de ACN em 20 mM de NH4OH, para produzir o composto do título como um sólido branco (24 mg, 48%). MS (ESI) massacalculada para C17H15N5O, 305,1; m/z encontrada, 306,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,41 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 2H). Exemplo 158: 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona.

[00582] Etapa A: N-(2-((2-Oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazol-6- il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)tetra-hidro-2H-piran-4- carboxamida. Uma solução de 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)benzo [d]oxazol-2(3H)-ona(intermediário 58, 50 mg, 0,16 mmol) e Et3N (0,045 mmol, 0,32 mmol) em DCM a 0°Cfoi tratada com cloreto de tetra-hidro-2H-piran-4-carbonila (26 mg, 0,18 mmol) e a reação foiagitadaà temperaturaambientedurante 2 h. A misturafoilavada com água, e a camadaorgânica foiseca (MgSO4). A purificação (FCC, SiO2, com um gradiente de 0 a 45% de acetato de eti- la/hexanos) forneceu o composto do título (32 mg, 46%).

[00583] Etapa B: 6-r2-Etil-5-(trifluorometil)imidazor4,5-blpiridin-3-il)- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona. Uma solução de N-(2-((2-oxo-2,3-di- hidrobenzo[d]oxazol-6-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)tetra-hidro- 2H-piran-4-carboxamida (321 mg, 0,76 mmol) em ácido propiônico (1 mL) foi aquecida até 100°C durante 1 h. À mistura de reação foi adicionado HCl (0,0046 mL, 0,15 mmol) e a reação foi adicionalmente aquecida até 100°C durante 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, submetida a secagem (MgSO4), filtrada e os solventes evaporados a vácuo. A purificação (cromatografia de fase reversa, 75% [NH4HCO3 25 mM] - 25% [ACN: MeOH 1:1] a 38% [NH4HCO3 25 mM] - 62% [ACN: MeOH 1:1]) produziu o composto do título em vez do pirano desejado (3,26 mg, 1,2%). MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O2, 348,1; m/z encontrada, 349,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 11,99 (br s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 - 7,17 (m, 2H), 2,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 159: 6-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00584] Uma solução de 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino) benzo[d]oxazol-2(3H)-ona (intermediário 58, 100 mg, 0,32 mmol), e cloreto de isobutirila (0,037 mL, 0,35 mmol) em tolueno (4 mL) foi aquecida até 100°C durante 2 h. A reação foi tratada com HCl (15 µL), e aquecida a 120°C por 2 h, seguida da adição de ácido p- toluenossulfônico (12 mg, 0,064 mmol) e aquecida por mais 2 h a 120°C. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e lavada com água. As substâncias orgânicas foramcombinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, com um gradiente de 0 a 45% de acetato de eti- la/hexanos) forneceu o composto do título (30 mg, 25%). MS (ESI): massacalculada para C17H13F3N4O2, 362,1; m/z encontrada, 363,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)d 12,00 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,14 - 2,99 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 160: 6-[2-Tetra-hidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00585] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 159. MS (ESI): massacalculada para C19H15F3N4O3, 404,1; m/z encontrada, 405,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)d 12,01 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,99 - 3,63 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,21 - 2,82 (m, 1H), 2,03 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,61 (m, 2H). Exemplo 161:(R/S)-6-[2-Tetra-hidrofuran-3-il-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00586] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga ao Exemplo 159. MS (ESI): massacalculada para C18H13F3N4O3, 390,1; m/z encontrada, 391,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)d 12,01 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 2H), 3,80 - 3,66 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 1H), 2,20 - 2,01 (m, 1H). Exemplo 162: 6-[2-(Etoximetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00587] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 159. MS (ESI): massacalculada para C17H13F3N4O3, 378,1; m/z encontrada, 379,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)d 12,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 163: 6-[2-terc-Butil-5-trifluorometil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00588] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 159. MS (ESI): massacalculada para C18H15F3N4O2, 376,1; m/z encontrada, 377,0 [M+H]+. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 12,04 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 164: 5-[2-(2-Flúor-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00589] Uma mistura de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona (intermediário 46, 308 mg, 1 mmol), 2- fluoroisonicoestanhoaldeído (150 mg, 1,2 mmol), e acetato de cobre (II) (90,7 mg, 0,5 mmol) em 5 mL de AcOH foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h em um frasco tampado frouxamente. A tampa foi removida do frasco e a reação foi agitada durante 15 h em ar aberto. A mistura bruta foi filtrada e purificada (HPLC semipreparatória com água/ACN tamponada com RFA (0,05%)). O produto purificado foi re- dissolvido em EtOAc (20 mL), lavado com NaHCO3 (sat. 2x20 mL), então água (20 mL). As substâncias orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas até a secura para produzir o composto de título como um sólido marrom (40 mg, 10%). MS (ESI): massa calculada para C20H11F4N5O, 413,1; m/z encontrada, 414,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,38 (d, J = 23,3 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H). Exemplo 165:2-(2-Flúor-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00590] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 - 8,17 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H). Exemplo 166: 5-[2-(3-Fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00591] Etapa A: Cloreto de 3-Fluorociclobutanocarbonila. A umasolução de ácido 3-fluorociclobutanocarboxílico (118 mg, 1 mmol) em DMF (5 µL) e DCM (1 mL) foi adicionado por gotejamentodicloreto de oxalila (127 mg, 1 mmol) à temperaturaambiente. A mistura de reação foiagitadadurante 3 h. A solução de cloreto de 3- fluorociclobutanocarbonilabrutofoiusadadiretamentenapróxima eta-pasempurificação adicional.

[00592] Etapa B: 3-Flúor-N-(2-((2-oxoindolin-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)ciclobutanocarboxamida.Uma solução resfriada (0°C) de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona (intermediário 46, 285 mg, 0,92 mmol) em THF (4 mL) e Et3N (0,51 mL, 3,7 mmol) foiadicionadoporgotejamentocloreto de 3- fluorociclobutanocarbonila. A reação foiagitada a 0°C por 2 h. O sol-ventefoiremovido sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, hexano/EtOAc) forneceu o composto do título (105 mg, 28%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 - 5,11 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 2,75 - 2,61 (m, 2H), 2,62 - 2,44 (m, 2H).

[00593] Etapa C 5-[2-(3-Fluorociclobutil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona. Uma solução de 3-flúor-N-(2-((2-oxoindolin-5 -il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)ciclobutanocarboxamida (80 mg, 0,19 mmol) emácido acético (8 mL) foiaquecidaem um reator de micro-ondas a 120°C por 20 min. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foidiluída com EtOAc (20 mL) e lavada com NaHCO3 (sat. 3x20/mL). As substâncias orgânicas foramsecas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, hexa- no/EtOAc, 5% a 35%) forneceu o composto do título (35 mg, 46%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 9,10 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2Hz, 1H), 5,10 - 4,85 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,91 - 2,74 (m, 2H), 2,74 - 2,62 (m, 2H). Exemplo 167:(R)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00594] Enantiômero resolvido do Exemplo 102. MS (ESI): massacalculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,25 - 8,19 (m, 2H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,87 - 0,79 (m, 3H). Exemplo 168:(S)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00595] Enantiômero resolvido do Exemplo 102. MS (ESI): massacalculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,25 - 8,20 (m, 2H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 - 0,79 (m, 3H). Exemplo 169:2-(5-Flúor-2-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00596] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C19H10F4N6, 398,1; m/z encontrada, 399,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H). Exemplo 170:3-(1 H-Indazol-5-il)-5-isopropil-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00597] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga ao Exemplo 125. MS (ESI): massacalculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada, 346,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,24 - 8,17 (m, 2H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). Exemplo 171:5- terc-Butil-3-(1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00598] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 125. MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 1,30 (s, 9H). Exemplo 172:3-(1 H-Indazol-5-il)-N-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida.

[00599] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 128. MS (ESI): massa calculada para C18H15F3N6O, 388,1; m/z encontrada, 389,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,89 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). Exemplo 173: [3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 2-il]pirrolidin-1 -il-metanona.

[00600] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 128. MS (ESI): massacalculada para C19H15F3N6O, 400,1; m/z encontrada, 401,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) d 8,44 - 8,40 (m, 1H), 8,19 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 3,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 4H). Exemplo 174: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1 H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina].

[00601] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 33. MS (ESI): massacalculada para C20H13FN4, 328,1; m/z encontrada, 329,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,51 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 3H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,62 - 6,57 (m, 1H). Exemplo 175: 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1 H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridin-7-il]morfolina.

[00602] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 62. MS (ESI): massacalculada para C24H20FN5O, 413,2; m/z encontrada, 414,2 [M+H]+. Exemplo 176: 3-(1 H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5- b]piridina.

[00603] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H12F3N5, 379,1; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 11,43 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 3H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H). Exemplo 177: 3-(1 H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometóxi)fenil]imidazo[4,5- b]piridina.

[00604] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H12F3N5O, 395,1; m/z encontrada, 396,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 10,68 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H). Exemplo 178: 5-[2-[4-(T rifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00605] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 33. MS (ESI): massacalculada para C21H13F3N4O, 394,1; m/z encontrada, 395,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,44 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 2H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H). Exemplo 179: 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila.

[00606] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C23H22F3N5O3, 473,2; m/z encontrada, 474,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 4,09 - 3,97 (m, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 180: 5-[2-(Azetidin-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]indolin-2-ona.

[00607] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 38. MS (ESI): massacalculada para C18H14F3N5O, 373,1; m/z encontrada, 374,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) d 10,89 - 10,62 (m, 1H), 8,92 (d, J = 50,0 Hz, 1H), 8,52 - 8,31 (m, 1H), 7,91 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,24 (m, 1H), 7,05 (dt, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 86,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 3H). Exemplo 181: 5-(2,5-Dimetilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-ona.

[00608] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. MS (ESI) massa calculada para C16H14N4O, 278,1; m/z encontrada, 279,1 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,11 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). Exemplo 182: 2-Ciclopentil-3-(1 H-indazol-5-il)-5-piperazin-1 -il- imidazo[4,5-b]piridina.

[00609] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 1,42 - 1,51 (m, 2H) 1,65 - 1,80 (m, 4H) 1,82 - 1,91 (m, 2H) 2,21 (br s, 1H) 2,66 - 2,72 (m, 4H) 3,08 (quin, J = 8,1 Hz, 1H) 3,19 - 3,24 (m, 4H) 6,53 (ddd, J = 3,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H) 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 7,06 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 2,7 Hz, 1H) 7,53 - 7,56 (m, 1H) 7,57 (s, 1H) 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 11,39 (br s, 1H). Exemplo 183: 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-il]propanoato de metila.

[00610] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 73, etapa A. MS (ESI): massa calculada para C19H15F3N4O3, 404,1; m/z encontrada, 405,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,64 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 2H). Exemplo 184:3-(7-Bromo-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00611] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B. MS (ESI): massa calculada para C17H13BrF3N5, 423,0; m/z encontrada, 424,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,92 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,12 - 3,01 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 185: 6-(2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona].

[00612] A umasolução de 6-(2-ciclobutil-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (Exemplo 132, 0,03 g, 0,077 mmol) em DMF (3 mL) foiadicionadoNaH (0,003 g, 0,077 mmol). A reação foiagitadapor 30 minutos, então, MeI (0,005 mL, 0,077 mmol) foiadicionadoà mistura. Após 1 h, a reação foidiluída com EtOAc e lavada com água (5 mL x 3). As substâncias orgânicas foramsecadas e concentradasa vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,02 g, 74%). MS (ESI): massacalculada para C19H15F3N4OS, 404,1; m/z encontrada, 405,0 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,20-8,14 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,69-2,53 (m, 2H), 2,34-2,20 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 2H). Exemplo 186: 3-(7-3H-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00613] A umasolução de 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina(Exemplo 184, 5 mg) emetanol (1 mL), foiadicionado Pd/C (10%, 2,5 mg), e gás 3H (101 kPa (760 mmHg)). A reação foiagitadaà temperaturaambientepor 8 horas. O produtobrutofoifiltrado e o trítio instável foiremovidoporrotovap. Esse processofoirepetidopormais duas vezes. O material brutofoipurificado (HPLC, coluna18C, fasemóvel gradiente A: 0,1% de TFA, B: 100 % de CH3CN, A a 100 % B em 60 min, UV 280 nm, 6 mL/min de fluxo) para fornecer o composto do título. Exemplo 187:3-(7-Bromo-1 H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00614] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 7- bromo-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C15H6BrF6N5, 449,0; M/z encontrada, 449,8 [M+H]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,98 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H). Exemplo 188: 3-(7-Fenil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00615] Uma solução de 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis (trifluo- rometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 187, 0,04 g, 0,09 mmol), ácido fenilborônico (0,01 g, 0,09 mmol), PdCl2 (dtbpf) (0,03 g, 0,004 mmol), e K3PO4 (0,06 g, 0,27 mmol) em 1,4 dioxano (2 mL) e H2O (1 mL) foi irradiada por 30 minutos a 100°C. A reação foi concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (0,02 g, 50%). MS (ESI): massacalculada para C21H11F6N5, 447,1; m/z encontrada, 448,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) d 10,93 - 10,77 (s, 1H), 8,52 - 8,34 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,16 (s, 1H), 7,94 - 7,78 (m, 2H), 7,78 - 7,64 (s, 2H), 7,61 - 7,37 (m, 4H). Exemplo 189: 2,5-Bis-(trifluorometil)-3-(7-vinil-1 H-indazol-5-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00616] Uma solução de 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 187, 0,025 g, 0,056), tributilvinilestanho (0,2 g, 0,06 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,006 g, 0,006 mmol) emtolueno (2 mL) foiirradiadaem um aparelho de microondaspor 45 minutos a 140 °C. A reação foiconcentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:Hex) forneceu o composto do título (0,005 g, 23%). MS (ESI): massacalculada para C17H9F6N5, 397,1; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 10,95 - 10,65 (s, 1H), 8,55 - 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 - 8,09 (s, 1H), 7,90 - 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,89 (m, 1H), 6,02 - 5,81 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,76 - 5,52 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,22 - 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 6H). Exemplo 190: 6-(5-(T rifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00617] Uma solução de 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il) amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (Exemplo 134, método B, o produto da etapa A, 0,10 g, 0,31 mmol) emortoformiato de trietila (15 mL, 3,1 mmol) foiaquecida a 145 °C por 18 h. A reação foiconcentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, éter de petróleo/EtOAc, 1:1 a 0:1) forneceu o composto do título (0,06 g, 62%). MS (ESI): massacalculada para C14H7F3N4OS 336,0; m/z encontrada 337,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d 9,08-8,98 (s, 1H), 8,52-8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10-8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93-7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80-7,66 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41-7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Exemplo 191:3-(3-Flúor-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00618] A uma solução de N2-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 53, 85 mg, 0,273 mmol) em AcOH (1,1 mL) foram adicionados acetato de cobre (II) (24,8 mg, 0,137 mmol) e isobutiraldeído (37,4 µL, 0,410 mmol). Esta foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação em pH = 7 foi resfriada bruscamente com NaOH 4 N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) então se recristalizou de EtOH e forneceu o composto do título (22 mg, 22%). MS (ESI): massa calculada para C17H13F4N5, 363,1; m/z encontrada, 364,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12,97 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 192: 5-Cloro-3-(1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00619] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 125. MS (ESI): massacalculada para C14H7ClF3N5, 337,0; m/z encontrada, 338,0 [M+H]+. RMN-1H (R (400 MHz, CD3OD) d 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H). Exemplo 193: 5-Etil-3-(1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00620] Em um frascosecadoemforno sob nitrogênio, 5-cloro-3- (1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemple 192, 50 mg, 0,148 mmol), acetilfosfato de ferro (III) (2,6 mg, 0,007 mmol), e N-metil-2-pirrolidona (92 µL, 0,962 mmol) foram agitados em THF (0,75 mL). Brometo de etilmagnésio (0,2 mL, 3,0 M em éter dietí- lico) foi adicionado por gotejamento a esta solução. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi resfriada bruscamente com salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadasforamsecadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (HPLC de fasereversa, 5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH emágua) produziu o composto do título (16,7 mg, 34%). MS (ESI): massacalculada para C16H12F3N5, 331,1; m/z encontrada, 332,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,24-8,18 (m, 2H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,89-2,80 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 3H). Exemplo 194: 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00621] N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3- diamina (Intermediário 55, 50 mg, 0,163 mmol) foi incorporada em eta- nol (1,9 mL). A isso foi adicionado trimetoximetano (0,18 mL, 1,63 mmol) e ácido clorídrico (6 N, 95 µL). Esta foi aquecida no micro-ondas a 120 °C durante 30 min. O solvente foi evaporado e o resíduo foi basi- ficado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. Este material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (16 mg, 31%). MS (ESI): massa calculada para C15H10F3N5, 317,1; m/z encontrada, 318,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,88 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 2,68 (s, 3H). Exemplo 195:2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00622] Etapa A: 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (inter- mediário 55, 80 mg, 0,260 mmol) emácido acético (1,3 mL) foiadicio-nadoacetato de cobre (II) (24 mg, 0,130 mmol) e 4-fluorobenzaldeído (28 µL, 0,260 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h antes de ser resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) produziu o composto do título (43 mg, 40%). MS (ESI): massa calculada para C21H15F4N5, 413,1; m/z encontrada, 414,0 [M+H]+.

[00623] Etapa B: 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de 2-(4-fluorofenil)- 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- b]piridina (43 mg, 0,104 mmol) em acetonitrila (1,0 mL) foi adicionado acetato de cobre (II) (19 mg, 0,104 mmol). A reação foi agitada a 50 °C durante 5 h. A reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. Este material bruto foi pu-rificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (2,7 mg, 6%). MS (ESI): massa calculada para C21H13F4N5, 411,1; m/z encontrada, 412,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 2,60 (d, J = 0,8 Hz, 3H). Exemplo 196:2-Etóxi-3-(3-flúor-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00624] Etapa A: 2,2-Dietóxi-3-(3-flúor-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-b]piridina.Uma solução de N2-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (inter-mediário 52, 40 mg, 0,129 mmol) e ácido acético (0,1 mL) emortocar- bonato de tetra-etila (0,54 mL, 2,57 mmol) foiaquecidaaté 70°C por 2 h. A purificação (HPLC de fasereversa, 5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH emágua) forneceu o composto do título (23 mg, 44%). MS (ESI): massacalculada para C18H17F4N5O2 411,1; m/z encontrada 412,2 [M+H]+.

[00625] Etapa B:2-Etóxi-3-(3-flúor-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.A uma solução de 2,2-dietóxi-3-(3- flúor-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5- b]piridina (23 mg, 0,056 mmol) em etanol (0,28 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (2,0 mg, 0,011 mmol). A reação foi agitada a 70°C durante 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) produziu o composto do título (15 mg, 73%). MS (ESI): massa calculada para C16H11F4N5O, 365,1; m/z encontrada, 366,1 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, DMSO-d6) d 12,90 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 4,694,62 (m, 2H), 1,41-1,35 (m, 3H). Exemplo 197:2-Ciclopropil-3-(3-flúor-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00626] A umasolução de N2-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 52, 55 mg, 0,177 mmol) em DMF (1,7 mL) foiadicionadociclopropanocarboxaldeído (26 µL, 0,363 mmol) e metabissulfito de sódio (100 mg, 0,530 mmol). Esta foiaquecidaa 85°C durante 16 h. Uma alíquota adicional de ciclopro- panocarboxaldeído foiadicionada e a solução foireagida no microondas a 120°C por 20 min. A mistura de reação foiresfriadabruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadasorgânicas com-binadasforamsecadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material brutofoipurificadopor HPLC de fasereversa (5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH emágua) para fornecer o composto do título (43 mg, 67%). MS (ESI): massacalculada para C17H11F4N5, 361,1; m/z encontrada, 362,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 2,031,96 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H). Exemplo 198:2-Isopropil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00627] Uma solução de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 55, 80 mg, 0,260 mmol) e isobutirício anidrido (52 µL, 0,312 mmol) em ácido isobutírico (0,65 mL) foi reagida no micro-ondas a 120°C durante 40 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por FCC (SiO2, 070-100% de EtOAc em hexanos). Isto produziui o composto do título (56 mg, 60%). MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, CDCl3) d 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 3,06 (sex, J = 6,6 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 199: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- bIpiridina.

[00628] Etapa A: N2-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)piridina-2,3-diamina. Uma solução de 2-flúor-3-nitropiridina (85 mg, 0,597 mmol) e 7-cloro- 1H-indazol-5-amina (100 mg, 0,597 mmol) em DMF (1,2 mL) foi aquecida a 110 °C por 1 h. Ditionito de sódio (416 mg, 2,39 mmol) foi adicionado e a reação foi mantida a 110°C por mais 2,5 h. A reação foi deixada esfriar e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (46 mg, 30%). MS (ESI): massa calculada para C12H10ClN5 259,1; m/z encontrada 260,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 7,99 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,087,03 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H).

[00629] Etapa B:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. N2-(7-cloro-1 H-indazol-5- il)piridina-2,3-diamina (22 mg, 0,085 mmol) foi agitada em ácido trifluo- roacético (0,2 mL, 2,54 mmol) a 70°C durante 16 h. A reação foi neu-tralizada com NaOH 4 N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (HPLC de fase reversa, 5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) produziu o composto do título (19 mg, 66%). MS (ESI): massa calculada para C14H7ClF3N5, 337,0; m/z encontrada, 338,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,53-8,48 (m, 1H), 8,388,33 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H). Exemplo 200: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00630] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 191, do produto do Exemplo 199, etapa A. MS (ESI): massacalculada para C16H14ClN5, 311,1; m/z encontrada 312,1 [M+H]+. RMN- 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,29 (s, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 3,23-3,11 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). Exemplo 201: 3-(1 H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- bIpiridina.

[00631 ] Etapa A: 7-Cloro-N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)-1 H-indazol-5- amina. Uma solução de 7-cloro-1 H-indazol-5-amina (100 mg, 0,597 mmol) e 2-flúor-4-metil-3-nitropiridina (93 mg, 0,597 mmol) em DMF (1,5 mL) foi reagida no micro-ondas a 150°C por 2 h. A reação foi diluída com água e EtOAc e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 70 a 100% de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (38 mg, 21%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 9,20 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 2,60 (s, 3H).

[00632] Etapa B: N2-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-4-metilpiridina-2,3- diamina e N2-(1H-indazol-5-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina. Uma solução de 7-cloro-N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)-1H-indazol-5-amina (38 mg, 0,125 mmol) e Pd/C 10% (13 mg, 0,013 mmol) em EtOH/THF (1:1 v/v, 0,1 m) foiagitada sob hidrogênio à temperaturaambientedurante 2 h. A reação foifiltradaatravés de Celite® com MeOH e a solução resultantefoiconcentrada a vácuo. Este material com produtosmistu-radosfoilevado para a próxima reação sempurificação.

[00633] Etapa C: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-7-metil-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina e 3-(1 H-indazol-5-il)-7-metil-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina; N2-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-4- metilpiridina-2,3 -diamina e N2-(1H-indazol-5-il)-4-metilpiridina-2,3- diamina (34 mg) foram incorporados em ácido trifluoracético (0,28 mL) e aquecidos a 70°C por 16 h. A reação foi neutralizada com NaOH 4 N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2- (trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 202, 15 mg, 34%) e o composto do título (12 mg, 30%). MS (ESI): massa calculada para C15H10F3N5, 317,1; m/z encontrada, 318,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 202:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-7-metil-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00634] O composto do título foi isolado como um produto do Exemplo 201. MS (ESI): massa calculada para C15H9ClF3N5, 351,0; m/z encontrada, 352,0 [M+H]+. RMN-1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,35-8,27 (m, 2H), 8,01-7,95 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 203:7-Metil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00635] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 201. MS (ESI): massa calculada para C16H12F3N5, 331,1; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 3H). Exemplo 204:3-(1 H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00636] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C14H6F6N6, 372,1; m/z encontrada 373,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 205: 3-(7-Óxido-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-ium-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00637] 3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 204, 12 mg, 0,032 mmol) foiincorporadoem DCM (0,32 mL) e resfriado para 0°C. A estamisturaforamadicionadosporgotejamentoperóxido de hidrogênio e ureia (6,2 mg, 0,066 mmol) e anidrido trifluoroacético (9,0 µL, 0,065 mmol). A reação foideixadaaqueceraté a temperaturaambiente e agitadadurante 1 h. A reação foineutralizada com solução aquosasa-turada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadasforamsecadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. Este material brutofoipurificadopor HPLC de fasereversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH emágua) para fornecer o composto do título (4,1 mg, 33%). MS (ESI): massacalculada para C14H6F6N6O, 388,1; m/z encontrada, 389,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 206: 6-[(5-difluorometil)-2-trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-3 H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00638] A uma solução de 6-((3-amino-6-(difluorometil)piridin-2- il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (intermediário 56, 50 mg, 0,162 mmol) em EtOAc (0,81 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (34 µL, 0,243 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 45 min. A reação foi concentrada a vácuo, e purificada por HPLC de fase reversa (5 a 95% de ACN em 20 nM de NH4OH emágua) para fornecer o composto do título (15 mg, 24%). MS (ESI): massacalculada para C15H7F5N4OS, 386,0; m/z encontrada, 387,0 [M+H]+. RMN-1H (R (500 MHz, CD3OD) d 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,866,61 (m, 1H). Exemplo 207:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2,5- bis(difluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00639] A uma solução de N2-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6- (difluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 57, 50 mg, 0,161 mmol) em benzeno (0,81 mL) foi adicionado anidrido difluoroacético (28 µL, 0,242 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 30 min. A reação foi bruscamente resfriada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (5 a 95% ACN em 20 nM de NH4OH em água) para fornecer o composto do título (35 mg, 59%). MS (ESI): massa calculada para C15H8ClF4N5, 369,0; m/z encontrada, 370,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21-6,92 (m, 1H), 6,89-6,57 (m, 1H). Exemplo 208:5-Ciclobutil-3-(1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00640] EtapaA5-Cloro-2-(trifluorometil)-3-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. O composto do título foi preparado de forma análoga ao intermediário 9, Etapa A, partindo de 5-cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 192). MS (ESI): massa calculada para C20H21ClF3N5OSi, 467,1; m/z encontrada, 468,2 [M+H]+.

[00641] Etapa B: 5-Ciclobutil-2-(trifluorometil)-3-(1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-5-il)-imidazo-3H[4,5-b]piridina. Uma solução de 5-cloro-2-(trifluorometil)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (150 mg, 0,321 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,032 mmol), e Ru-Phos (30 mg, 0,064 mmol) em THF (3,3 mL) foi colocada em uma seringa e brometo de ciclobutilzinco (3,3 mL, 0,34 m), foi colocado em uma outra seringa. As soluções foram bombeadas através de um reator de fluxo Sigma Aldrich e uma bobina de 2 mL à temperatura ambiente, com uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min para cada solução (RT = 3 min). Uma vez coletado, o solvente foi evaporado a vácuo e a mistura bruta foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O ma-terial cru foi levado adiante sem purificação adicional (138 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C24H28F3N5OSi 487,2; m/z encontrada 488,2 [M+H]+.

[00642] Etapa C 5-Ciclobutil-3-(1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. 5-Ciclobutil-2-(trifluorometil)-3-(1 - ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il)-imidazo-3H[4,5-b]piridina (138 mg, 0,285 mmol) foi dissolvida em ácido trifluoroacético (1,5 mL) e agitadaà temperaturaambientedurante 30 min. A reação foiresfriadaaté a 0°C, diluída com THF (13 mL), e umasolução aquosasaturada de NaOH foiadicionadaaté pH ~ 10. A mistura de reação foiagitadaà temperaturaambientedurante 30 min. Após esse tempo, a reação foibruscamenteresfriada com solução aquosasaturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. As camadasorgânicas combinadasforamsecadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAcemhexanos) forneceu o composto do título como um sólido branco (36 mg, 35%). MS (ESI): massacalculada para C18H14F3N5, 357,1; m/z encontrada, 358,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,98 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,81(s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 3,79 (quin, J = 8,7 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 4H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H). Exemplo 209: 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolina-2,3- diona.

[00643] A uma mistura de 5-((3-amino-6-metilpiridin-2- il)amino)indolin-2-ona (intermediário 53, 200 mg, 0,629 mmol) e propi- onaldeído (68,7 µL, 0,944 mmol) em AcOH (6 mL) foi adicionado Cu(OAC)2 (57 mg, 0,315 mmol) e a mistura resultante foi agitada em ar aberto à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi basificada pela adição de NaOH a 3,75 N (6 mL) e diluída com água (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 2 M de NH3MeOH:DCM) forneceu o composto do título (96,4 mg, 50,0%). MS (ESI): massa calculada para C17H14N4O2, 306,1; m/z encontrada, 307,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 9,07 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 2,82 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 210: 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00644] Etapa A: 5-(Difluorometil)-2-isopropil-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Uma solução de 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (intermediário 48, produto da etapa E, 127 µL, 0,96 mmol) e 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 2H-indazol-5-amina (intermediário 9, 316 mg, 1,2 mmol) em DMF (4,5 mL) foi aquecida a 100°C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada e isobutiraldeído (131 µL, 1,4 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 45 min seguida da adição de ditionito de sódio (626 mg, 3,6 mmol). Após 16 h a 100°C a reação foi deixada resfriar, diluída com H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concen-trada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (118 mg, 27%). MS (ESI): massa calculada para C23H29F2N5OSi 457,2; m/z encontrada 458,1 [M+H]+.

[00645] Etapa B: 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina. Uma solução de 5-(difluorometil)-2-isopropil-3- (2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (73 mg, 0,16 mmol) em TFA (1 mL) e DCM (1 mL) foi agitada durante 1,5 h. Os componentes voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi basificado por solução saturada de NaHCO3 (5 mL) seguido de extração com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. Ao resíduo resultanteforamadicionados 2 M de NH3 em MeOH (0,5 mL) e a solução foiagitadadurante 1 h. Oscomponentesvoláteis foramremovidos a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:DCM) forneceu o composto do título (24,7 mg, 47,5%). MS (ESI): massacalculada para C17H15F2N5, 327,1; m/z encontrada, 328,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,91 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,29-2,95 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 211: 5-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00646] Etapa A: 6-Cloro-N-metóxi-N-metil-5-nitropicolinamida. Uma solução de ácido 6-cloro-5-nitropicolínico (intermediário 48, produto da etapa A, 3,6 g, 11 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,4 g, 14 mmol), TEA (4,6 mL, 33 mmol) e HATU (4,6 g, 12 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada durante 4 h. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl (50 mL) e então extraída com DCM (50 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (2,37 g, 87,6%).

[00647] MS (ESI): massa calculada para C8H8ClN3O4 245,0, m/z encontrada 245,9 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).

[00648] Etapa B: 2-Isopropil-N-metóxi-N-metil-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5- carboxamida. Uma solução de 6-cloro-N-metóxi-N-metil-5- nitropicolinamida (200 mg, 0,81 mmol) e 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 2H-indazol-5-amina (intermediário 9, 268 mg, 1,0 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida a 100 °C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada e isobutiraldeído (111 µL, 1,2 mmol) foi adicionado à mistura e a reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 45 min seguido de adição de ditionito de sódio (532 mg, 3,05 mmol). Após 16 h a 100 °C, a reação foi deixada resfriar, diluída com H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (25 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) for-neceu o composto do título (76 mg, 18,9%). MS (ESI): massa calculada para C21H28N6O5Si, 494,2; m/z encontrada, 495,1 [M+H]+.

[00649] Etapa C: 1 -(2-Isopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etan-1-ona. A uma solução resfriada de 2-isopropil-N-metóxi-N-metil-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5- carboxamida (76 mg, 0,15 mmol) em THF anidro (4,5 mL) a -45 °C em um banho de acetonitrila/gelo seco adicionou-se por gotejamento bro-meto de metilmagnésio (3 M em éter, 76,8 µL, 0,23 mmol). A mistura resultante foi agitada a -45 °C por 20 min, então, aquecida para 0 °C. À mistura de reação foi adicionada uma outra porção de brometo de metilmagnésio (3 M em éter, 76,8 µL, 0,23 mmol) e a solução resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl saturado (5 mL) e então extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto de título (65,8 mg, 95%).

[00650] Etapa D: 5-(1.1-Difluoroetil)-2-isopropil-3-(2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de 1-(2-isopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etan-1-ona (65 mg, 0,14 mmol) em DCM anidro (2 mL) a -50 °C foi adicionado DAST (38 µL, 0,29 mmol) e a misturaresultantefoideixadaaqueceraté temperaturaambientedurante 1 h. Então umaoutraporção de DAST (76 µL, 0,58 mmol) foiadicionadaseguido de adição de EtOH (1,7 µL, 0,029 mmol) e a misturaresultantefoiaquecidaem um tubo com vedação a 50 °C durante 2 dias. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo. A purifi-cação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (10 mg, 15%). MS (ESI): massacalculada para C24H31F2N5OSi 471,2; m/z encontrada 472,1 [M+H]+.

[00651] Etapa E: 5-(1.1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil- 3H-imidazo[4,5-b]piridina.Uma solução de 5-(1,1-difluoroetil)-2- isopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H- imidazo[4,5-b]piridina (10 mg, 0,021 mmol) em TFA (0,5 mL) e DCM (0,5 mL) foiagitadadurante 1 h. Oscomponentesvoláteis foramremovidosporevaporação e o resíduo foibasificado com NH3 2 M em MeOH (1 mL). A misturaresultantefoiagitadadurante 1 h eosvoláteis foramremovidos a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:DCM) forneceu o composto do título (1,4 mg, 19%). MS (ESI): massacalculada para C18H17F2N5, 341,1; m/z encontrada, 342,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,51 (s, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1 H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,34 - 3,03 (m, 1H), 1,93 (t, J = 18,5 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 212:2,5-Bis(difluorometil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00652] Uma solução de 6-(difluorometil)-N2-(7-metil-1H-indazol-5- il)piridina-2,3-diamina (intermediário 61, 50 mg, 0,17 mmol) e anidrido difluoroacático (73 µL, 0,62 mmol) em benzeno (2 mL) foi agitada a 50°C por 1 h. A reação foibasificada com NaHCO3 saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadasorgânicas foramsecadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (33 mg, 55%). MS (ESI): massacalculada para C16H11F4N5, 349,1; m/z encontrada, 350,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 6,96-6,49 (m, 2H), 2,73-2,48 (m, 3H). Exemplo 213: 2-(2-Flúor-4-piridil)-5-metil-3-(7-metil-1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00653] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C20H15FN6 358,1; m/z en-contrada 359,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 7,33 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). Exemplo 214: N-(2-Fluoroetil)-2-isopropil-N-metil-3-(7-metil-1 H-indazol- 5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-amina.

[00654] Etapa A: 2-((2-Cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-4- il)(metil)amino)etanol. A 2,4-dicloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (261 mg, 1 mmol) em EtOH (5 mL) a 0°C foiadicionadoporgotejamentoumasolução de 2- (metilamino)etanol (90 mg, 1,2 mmol) em EtOH (1 mL). A misturafoiagitada a 0°C durante 20 min seguido de adição de TEA (0,3 mL). A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título como um óleo espessolaranja (203 mg, 68%). MS (ESI): massacalculada para C9H9ClF3N3O3, 299,0; m/z encontrada, 300,1 [M+H]+.

[00655] Etapa B: 2-Cloro-N-(2-fluoroetil)-N-metil-3-nitro-6- (trifluorometil)piridin-4-amina. A 2-((2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridin-4-il)(metil)amino)etanol (236 mg, 0,79 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) a -78°C foiadicionadoporgotejamentoumasolução de DAST (0,193 mL) em CH2Cl2 (1 mL). A reação foideixadaaqueceraté a temperaturaambiente e aagitação foicontinuadadurante 15 h à temperaturaambiente. À mistura de reação foiadicionadaumasolução de TEA (0,45 mL) em CH2Cl2 (2 mL). A misturafoiconcentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtO- Ac/hexanos) forneceu o composto do título comouma cera amarelada (162 mg, 68%). MS (ESI): massacalculada para C9H8ClF4N3O2, 301,0; m/z encontrada, 302,1 [M+H]+.

[00656] Etapa C: N -(2-Fluoroetil)-N4-metil-N2-(7-metil-1H-indazol-5- il)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina-2,4-diamina.Uma mistura de 2-cloro- N-(2-fluoroetil)-N-metil-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-4-amina (70 mg, 0,23 mmol), 7-metil-1H-indazol-5-amina (51 mg, 0,35 mmol), Cs2CO3 (113 mg, 0,35 mmol), e BrettPhos Palladacycle de terceirageração (21 mg, 0,023 mmol) em 1,4-dioxano em um frascofoipurgada com N2 e o frascofoivedado. Ela foiaquecida a 120°C durante 2 h e diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (2x30 mL), secada (Na2SO4) e con-centrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 70% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título como um sólido laranja (54 mg, 56%). MS (ESI): massacalculada para C17H16F4N6O2, 412,1; m/z encontrada 413,2 [M+H]+.

[00657] Etapa D: N4-(2-fluoroetil)-N4-metil-N-(7-metil-1H-indazol-5- il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3,4-triamina. A uma solução de N4-(2- fluoroetil)-N4-metil-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina-2,4-diamina (120 mg, 0,29 mmol) em metanol foi adicionado Pd/C 10% (34 mg, 0,03 mmol). O frasco foi purgado três vezes com hidrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 1 hora (balão de hidrogênio). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como uma cera amarela clara (105 mg, 94%). MS (ESI): massa calculada para C17H18F4N6, 382,2; m/z encontrada, 383,3 [M+H]+.

[00658] Etapa E: N-(2-Fluoroetil)-2-isopropil-N-metil-3-(7-metil-1H- indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina. Uma mistura de N4-(2-fluoroetil)-N4-metil-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3,4-triamina (17 mg, 0,044 mmol), isobutírico anidrido (50 mg, 0,31 mmol) e ácido isobutírico (0,5 mL) foi aquecida a 120°C por 30 min em um reator de micro-ondas. O produto bruto foi submetido a purificação por HPLC C18 (0,05% de tampão TFA, 5% a 95% de MeCN em água) para fornecer o composto do título como um sólido branco (4 mg, 21%). MS (ESI): massa calculada para C21H22F4N6, 434,2; m/z encontrada, 435,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 7,97 (s, 1 H), 7,47 (s, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,85 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,73 (s, 2H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 215: 5-[2-(2-Flúor-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2,3-diona.

[00659] Uma il)amino)indolin-2-ona (intermediário 46, 100 mg, 0,32 mmol), 2- fluoroisonicotinaldeído (48,7 mg, 0,39 mmol), acetato de cobre (II) (29 mg, 0,162 mmol) e ácido acético (4 mL) foiagitada a 40°C por 15 h. Oscomponentesvoláteis foramremovidos sob pressão reduzida e o resíduo foidiluído com 30 mL de EtOAc. Ele foilavado com solução aquosasaturada de NaHCO3 (2x30 mL), secado (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida. O produtobrutofoipurificado via croma- tografiaemsílica-gel (0 a 90% de EtOAcemhexanos) para produzir o composto do título como um sóldio marrom (14 mg, 10%). MS (ESI): massacalculada para C20H9F4N5O2, 427,1; m/z encontrada 428,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,41 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,2, 2,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 1H), 7,53 - 7,32 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 18,9, 8,2 Hz, 1H). Exemplo 216: 3-[3-(2,3-Dioxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-2-il]propanoato de metila.

[00660] Uma il)amino)indolin-2-ona (intermediário 46, 154 mg, 0,5 mmol), 4- oxobutanoato de metila (69,6 mg, 0,6 mmol), acetato de cobre (II) (45,4 mg, 0,25 mmol) e ácido acético (4 mL) foiagitadaà temperatura ambientepor 24 h. Oscomponentesvoláteis foramremovidos sob pressão reduzida e o resíduo foidiluído com 30 mL de EtOAc. Ele foilavado com solução aquosasaturada de NaHCO3 (2x30 mL) e secado (Na2SO4). A purificação (FCC, SiO2, 0 a 90% de EtOAcemhexanos) forneceu o composto do título como um sólido castanho (38 mg, 18%). MS (ESI): massacalculada para C19H13F3N4O4, 418,1; m/z encontrada, 419,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 9,48 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,57 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,24 - 2,94 (m, 4H). Exemplo 217: 2-(2-Flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00661] Etapa A: 2-Flúor-N-(2-((7-metil-1H-indazol-5-il)amino)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)isonicotinamida.A uma solução de N2-(7-metil- 1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 55, 150 mg, 0,49 mmol) emumamistura de DCM (1,5 mL) e THF (1,5 mL) e resfriadaaté 0 °C foiadicionadocloreto de 2-fluoroisonicotinoíla (1,4 mL, 0,35 M em DCM, 0,49 mmol) para produzirumasolução marromescura. Após 70 minutos, a reação foidiluída com H2O seguido de solução aquosasaturada de NaHCO3 e a camadaaquosafoiextraída com DCM (3x). As camadasorgânicas foramcombinadas, secadas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para produzirumaespumamarrom (147 mg) que foiusadasempurificação adicional. MS (ESI): massacalculada para C20H14F4N6O, 430,1; m/z encontrada, 431,1 [M+H]+.

[00662] Etapa B: 2-(2-Flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.2-Flúor-N-(2-((7-metil-1 H-indazol- 5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)isonicotinamidabruta (129 mg) foidissolvidaemAcOH (3,5 mL) e aquecidaaté 80 °C. Após 100 minutos, a reação foiconcentrada a vácuo, e o resíduo dissolvidoem DCM. Solução saturara de NaHCO3 foientão adicionada e a camadaaquosafoiextraída com DCM (3x). As camadasorgânicas combinadasforamsecadas com MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo para produzir um filmelaranja claro (111 mg). O resíduo resultantefoipurificadoporcromatografia de fasereversa (0,05% TFA em H2O/MeCN) para fornecer um sólido incolor, que foi livre (DCM/solução saturada de NaHCO3) para produzir o composto (8,2 mg). MS (ESI): massacalculada para C20H12F4N6, 412,1; m/z encontrada, 412,9 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,84 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 2,54 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) d -65,54 (s, 3F), -65,58 - -65,60 (m, 1F). Exemplo 218: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-fluoroetóxi)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00663] Etapa A 2-Cloro-4-(2-fluoroetóxi)-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina. A uma solução de 2-fluoroetan-1-ol (22,5 µL, 0,38 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se NaH (24,5 mg, 0,61 mmol, 60% emóleo mineral). Após 2 min, 2,4-dicloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina (100 mg, 0,38 mmol) foiadicionado e a reação foideixada sob agitação à temperaturaambiente. Após 80 minutos, a reação foibruscamenteresfriada com solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (4x). As camadasorgânicas foramsecadas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto do título (117 mg) que foiusadosempurificação adicional.

[00664] Etapa B: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-fluoroetóxi)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina. A uma solução de 2-cloro-4-(2- fluoroetóxi)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (55 mg) em DMF (2 mL) foi adicionada 7-cloro-1H-indazol-5-amina (48 mg, 0,29 mmol) e a reação foi aquecida para 80 °C por 85 minutos. DIEA (0,05 mL) foi então adicionado e o aquecimento continuou por mais 85 min antes de Na2O4S2 (150 mg, 0,86 mmol) e H2O (0,5 mL) foram adicionados. Após 70 minutos, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. A reação foi então diluída com H2O, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 5% de solução de LiCl, salmoura, secadas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em TFA (4 mL) e aquecido até o refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc. Solução saturara de NaHCO3/NaHCO3 sólido foi então adicionado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação (FCC, (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) produziu o composto de título (3,3 mg). MS (ESI): massa calculada para C17H9ClF7N5O, 467,0; m/z encontrada, 468,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,18 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,08 - 5,05 (m, 1H), 5,01 - 4,96 (m, 2H), 4,88 - 4,84 (m, 1H). Exemplo 219: (E)-3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 3-il)-1 H-indazol-7-il)prop-2-en-1 -ol.

[00665] Etapa A: (E)-3-(7-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1- en-1-il)-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Em um frasco de micro-ondas, foi adicionado 3-(7-bromo-1H-indazol- 5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 187, 358 mg, 0,80 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)prop-1-en-1-il)-1,3,2-dixoaborolano (320 mg, 1,19 mmol), Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,080 mmol), 1 M de solução de Na2CO3 (3,2 mL), e dioxano (4,8 mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi aquecida para 105 °C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc/água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título que foi usado sem purificação adicional.

[00666] Etapa B: (E)-3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazor4,5- b]piridin-3-il)-1 H-indazol-7-il)prop-2-en-1 -ol. (E)-3-(7-(3-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)óxi)prop-1-en-1-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina bruta da etapa A foi dissolvida em MeOH (6 mL) e 6 M de HCl (0,6 mL) foi adicionado. Após 10 min, a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi diluído com EtO- Ac/solução saturada de NaHCO3. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, submetida à secagem (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (105 mg, 0,25 mmol, 31%). MS (ESI): massa calculada para C18H11F6N5O, 427,1; m/z encontrada 428,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,15 (br,s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,55 (dt, J = 16,0, 5,1 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 2H). Exemplo 220: 3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 1 H-indazol-7-il)propan-1 -ol.

[00667] Uma solução de (E)-3-(5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol (Exemplo 219, 18 mg, 0,04 mmol) em MeOH (1,2 mL) foi submetida à hidrogenação de cubo H (Pd/C 10%, H2, 60 bar) à temperatura ambiente e uma taxa de fluxo de 1 mL/min. Após uma única passagem, o solvente foi removido a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100% de EtOAc em hexa- nos) forneceu o composto do título (9 mg, 0,02 mmol, 50%). MS (ESI): massa calculada para C18H13F6N5O, 429,1; m/z encontrada, 430,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (br.s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 2H) e 3-(7-propyl-1H-indazol-5-yl)-2,5-bis(trifluoromethyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridina (Exemplo 221, 3 mg, 0,007 mmol, 17%). Exemplo 221: 3-(7-Propil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00668] O composto do título foi preparado como um subproduto no Exemplo 220. MS (ESI): massa calculada para C18H13F6N5, 413,1; m/z encontrada, 414,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,51 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 222: (E)-3-(3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H- imidazo [4,5-b] piridin-5-il)prop-2-en-1-ol.

[00669] Etapa A: (E)-3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(3-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)óxi)prop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5- blpiridina. Em um frasco de micro-ondas, foi adicionado 5-bromo-3-(7- metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (intermediário 62, 65 mg, 0,16 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)óxi)prop-1-en-1-il)-1,3,2-dixoaborolano (66 mg, 0,25 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol), 1 M de solução de Na2CO3 (0,7 mL) e dioxano (1 mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi aquecida para 105 °C durante 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc/H2O. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) forneceu o composto do título (50 mg, 67%).

[00670] Etapa B: (E)-3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol. (E)-3-(7-Metil-1 H-indazol- 5-il)-5-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina (50 mg) foi dissolvida em MeOH (3,6 mL) e 6 M de HCl (0,4 mL) foi adicionado. Após 2 h a reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc/solução saturada NaHCO3 compreendido. As camadasforamseparadas e a camadaorgânica foilavada com salmoura, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto do título (38 mg). MS (ESI): massacalculada para C18H14F3N5O, 373,1; m/z encontrada, 374,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,41 (br s, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 2H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 4,35 - 4,33 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). Exemplo 223: 3-(3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-il)propan-1 -ol.

[00671] Uma solução de (E)-3-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol (Exemplo 222, 36 mg, 0,09 mmol) em MeOH (2,6 mL foi submetida à hidrogena- ção de cubo H (Pd/C 10%, H2, 60 bar) à temperatura ambiente e uma taxa de fluxo de 1 mL/min. Após uma única passagem, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi purificado através de cro- matografia de fase reversa (0,05% de TFA em H2O/MeCN). As frações desejadas foram concentradas a vácuo e os sólidos resultantes foram livres (EtOAc/solução saturada de NaHCO3) para produzir (16 mg, 44%) do composto do título. MS (ESI): massa calculada para C18H16F3N5O, 375,1; m/z encontrada, 376,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,11 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H).

[00672] e 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-propil-2-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina (Exemplo 224, 5 mg, 14%). Exemplo 224: 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-5-propil-2-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00673] O composto do título foipreparadocomo um subproduto no Exemplo 223. MS (ESI): massacalculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (br s, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 225: 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piri- din-2-il]piridin-2-ol.

[00674] O composto do título foiobtidocomo um subproduto da síntese de 2-(2-flúor-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 165). (11 mg, 6,8%). MS (ESI): massacalculada para C19H11F3N6O, 396,1; m/z encontrada, 397,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (s, 1H). Exemplo 226: 3-(1 H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00675] O composto do título foirecuperadocomo um subprodutonasíntese doExemplo 165, quando se usaN, N-dimetilformamidacomo o solvente de reação. MS(ESI): massacalculada para C14H8F3N5, 303,1; m/z encontrada, 304,1, [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,67 (s, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 2H), 7,86 - 7,72 (m, 3H). Exemplo 227:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5- (difluorometil)imidazo [4,5-blpiridina.

[00676] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C17H12ClF2N5, 359,1; m/z encontrada, 360,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,04 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89-6,56 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 2H), 1,17-1,06 (m, 2H). Exemplo 228: 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00677] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 1, utilizando 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (in-termediário 48, produto da etapa E). MS (ESI): massacalculada para C21H14F3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 10,45 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,0, 8,3 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 2,73 - 2,41 (m, 3H). Exemplo 229: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(4- fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00678] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 1, utilizando 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (in-termediário 48, produto da etapa E). MS (ESI): massacalculada para C20H11ClF3N5, 413,1; m/z encontrada, 414,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,43 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10-6,97 (m, 2H), 6,65 (t, J = 55,4 Hz, 1H). Exemplo 230: 6-[7-Morfolino-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00679] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 62. MS (ESI): massacalculada para C19H13F6N5O2S, 489,1; m/z encontrada, 490,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,28 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 4H), 3,85 - 3,77 (m, 4H). Exemplo 231: 4-[3-(1 H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-7-il]morfolina.

[00680] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 62. MS (ESI): massacalculada para C19H14F6N6O, 456,1; m/z encontrada, 457,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 7,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,15 - 4,12 (m, 4H), 3,98 - 3,94 (m, 4H). Exemplo232:2-(1,1-Difluoropropil)-3-(1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00681] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 88. MS (ESI): massacalculada para C17H12F5N5, 381,1; m/z encontrada, 382,0 [M+H]+. RMN-1H (R (400 MHz, CD3OD) d 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 2,512,33 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 233: 6-[2-(1,1,2,2,2-penta-flúor-etil)-5-(triflúor-metil)- imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3 H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00682] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 88. MS (ESI): massacalculada para C16H6F8N4OS, 454,0; m/z encontrada, 454,9 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,487,42 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H). Exemplo 234: 6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-3 H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00683] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C15H7F5N4OS, 386,0; m/z encontrada, 386,9 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,497,42 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,21-6,90 (m, 1H). Exemplo 235: 6-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin- 3-il)-3 H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00684] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 88. MS (ESI): massa calculada para C15H7F5N4O2, 370,0; m/z encontrada 371,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12,05 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46-7,15 (m, 3H). Exemplo 236: 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H- 1,3-benzoxazol-2-ona.

[00685] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 88. MS (ESI): massacalculada para C15H6F6N4O2, 388,0; m/z encontrada 389,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 12,08 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Exemplo 237:3-(3-Flúor-1H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00686] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao 125 a partir de N2-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2,3- diamina (intermediário 53). MS (ESI): massa calculada para C15H6F7N5, 389,1; m/z encontrada, 390,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H). Exemplo 238:5-(Difluorometil)-3-( 1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00687] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 88, utilizando 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridina (intermediário 48, produto da etapa E). MS (ESI): massacalculada para C15H8F5N5, 353,1; m/z encontrada, 354,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H). Exemplo 239: 6-[2-metóxi-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)- 3 H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00688] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 114. MS (ESI): massacalculada para C15H9F3N4O2S, 366,0; m/z encontrada, 367,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,507,46 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 4,25 (s, 3H). Exemplo 240: 6-[2-etóxi-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3 H- 1,3-benzotiazol-2-ona.

[00689] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 114. MS (ESI): massacalculada para C16H11F3N4O2S, 380,1; m/z encontrada, 381,0 [M+H]+. RMN-1H (R (400 MHz, CD3OD) d 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,73-4,64 (m, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 241:2-Metóxi-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00690] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 114. MS (ESI): massacalculada para C16H12F3N5O, 347,1; m/z encontrada, 348,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,16 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). Exemplo 242:2-Etóxi-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00691] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 114 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5O, 361,1; m/z encontrada, 362,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,72-4,63 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,49-1,40 (m, 3H). Exemplo 243: 5-[2-Etóxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00692] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 114. MS (ESI): massacalculada para C17H13F3N4O2, 362,1; m/z encontrada 363,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,61 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,44-1,35 (m, 3H). Exemplo 244: 5-[2-Metóxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00693] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 114. MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O2, 348,1; m/z encontrada 349,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,62 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,59 (s, 2H). Exemplo 245:3-(1 H-Indazol-5-il)-2-(metilsulfonilmetil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00694] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C16H12F3N5O2S, 395,1; m/z encontrada, 396,0 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, DMSO-d6) d 13,49 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,26 (s, 3H). Exemplo 246: 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00695] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C19H15F4N5, 389,1; m/z encontrada, 390,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,33 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,034,76 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,46 (s, 3H). Exemplo 247: 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00696] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral, a partir de N2-(7-metil- 1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometi)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C19H15F4N5, 389,1; m/z encontrada, 390,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,876,84 (m, 1H), 5,55-5,32 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). Exemplo 248: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00697] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 117, com umaseparação quiral. MS (ESI): massacalculada para C18H12ClF4N5, 409,1; m/z encontrada, 410,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,044,80 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,91-2,75 (m, 2H), 2,72-2,59 (m, 2H). Exemplo 249: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5--metil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00698] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C18H15ClFN5, 355,1; m/z encontrada 356,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 12,67 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,52-5,30 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,61-2,44 (m, 2H). Exemplo 250: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00699] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, com umaseparação quiral. MS (ESI): massacalculada para C18H12ClF4N5, 409,1; m/z encontrada, 410,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,56- 5,32 (m, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 2H), 2,68-2,51 (m, 2H). Exemplo 251: 2-(1 -Metóxi-1 -metil-etil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00700] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C19H18F3N5O, 389,1; m/z encontrada, 390,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,61 (s, 6H). Exemplo 252: 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00701] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C17H12F5N5, 381,1; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10- 7,06 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24-2,11 (m, 3H). Exemplo 253: 2-( 1 -flúor-1 -metil-etil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (triflúor-metil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00702] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C18H15F4N5, 377,1; m/z encontrada, 378,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,77 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,80 (d, J = 21,4 Hz, 6H). Exemplo 254: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-( 1 -flúor-1 -metil-etil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00703] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C17H12ClF4N5, 397,1; m/z encontrada, 398,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,65 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 1,82 (d, J = 21,5 Hz, 6H). Exemplo 255:2-Ciclopropil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00704] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massacalculada para C18H14F3N5, 357,1; m/z encontrada, 358,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 11,16 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 2H). Exemplo 256: (*R)-2-(1 -Fluoroetil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00705] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral, a partir de N2-(7-metil- 1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometi)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C17H13F4N5, 363,1; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,29 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 5,67 (dq, J = 6,4, 47,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,86 (dd, J = 6,4, 24,0 Hz, 3H). Exemplo 257: (*S)-2-(1 -Fluoroetil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00706] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 117, com umaseparação quiral, a partir de N2-(7-metil- 1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometi)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massacalculada para C17H13F4N5, 363,1; m/z encontrada, 364,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,35 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 5,67 (dq, J = 6,4, 47,2 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,86 (dd, J = 23,8, 6,5 Hz, 3H). Exemplo 258: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-( 1 -fluorociclopropil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00707] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C17H10ClF4N5, 395,1; m/z encontrada, 396,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,10 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 4H). Exemplo 259: 2-( 1 -Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00708] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massacalculada para C18H13F4N5, 375,1; m/z encontrada, 376,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 11,15 (s, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,49-1,38 (m, 4H). Exemplo 260:3-( 1H-Indazol-5-il)-N-isopropil-N-metil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina-2-carboxamida.

[00709] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 128. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N6O, 402,1; m/z encontrada, 403,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,40 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,897,84 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 4,72-4,60 (m, 0,46H), 3,99-3,88 (m, 0,54H), 2,84 (s, 3H), 1,10-0,99 (m, 6H). Exemplo 261: 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00710] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 166. MS (ESI): massa calculada para C20H12ClF3N6, 428,1; m/z encontrada, 429,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,42 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). Exemplo 262: 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00711] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 166. MS (ESI): massa calculada para C20H12BrF3N6, 472,0; m/z encontrada, 473,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,42 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 263: 5-(Difluorometil)-2-(2-flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1 H- indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00712] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 166. MS (ESI): massa calculada para C20H13F3N6, 394,1; m/z encontrada, 395,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) d8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 5,3, 1,9, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). Exemplo 264: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(2-flúor-4- piridil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00713] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 166. MS (ESI): massacalculada para C19H10ClF3N6, 414,1; m/z encontrada, 415,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 55,3 Hz, 1H). Exemplo 265:3-(4-Cloro-1 H-indazol-6-il)-2,5- bis(difluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00714] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 134, Método B. MS (ESI): massacalculada para C15H6ClF6N5, 405,0; m/z encontrada 406,0 [M+H]+. RMN-1H (R (400 MHz, CD3OD) d 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,937,89 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H). Exemplo 266: 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00715] O composto do título foipreparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massacalculada para C16H9F5N4OS, 400,0; m/z encontrada 401,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,19 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,30-2,15 (m, 3H). Exemplo 267: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-fluoroetil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00716] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H9ClF5N5, 401,0; m/z encontrada 402,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,87 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,28-2,15 (m, 3H). Exemplo 268:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-metil-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00717] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H9ClF3N5, 351,0; m/z encontrada 352,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d 14,05 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H). Exemplo 269: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00718] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C17H14ClF2N5, 361,1; m/z encontrada, 362,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77-6,53 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 270:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2,5- bis(difluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00719] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H6ClF6N5, 405,0; m/z encontrada 406,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14,09 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H). Exemplo 271: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-cloro- indolin-2-ona.

[00720] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massacalculada para C16H7ClF6N4O, 420,0; m/z encontrada 421,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H). Exemplo 272: 7-Cloro-5-[2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b1piridin-3-il1indolin-2-ona.

[00721] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H8ClF5N4O, 402,0; m/z encontrada 403,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98-6,74 (m, 1H), 3,76 (s, 2H). Exemplo 273: 5-(Difluorometil)-2-isopropil-3-(7-metil-1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00722] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1. MS (ESI): massa calculada para C18H17F2N5, 341,1; m/z encontrada, 342,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,90 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,69 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,17-3,05 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 274: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-metil- imidazo[4,5-bIpiridina,

[00723] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 1. MS (ESI): massacalculada para C15H10ClF2N5, 333,1; m/z encontrada, 334,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,74 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,81-6,49 (m, 1H), 2,58 (s, 3H). Exemplo 275: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil- indolin-2-ona.

[00724] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C17H10F6N4O, 400,1; m/z encontrada 401,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,88 (s, 1H), 8,44-8,37 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 276: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-ona.

[00725] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C18H13F5N4O, 396,1; m/z encontrada 397,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,74 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27-2,14 (m, 3H). Exemplo 277:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00726] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H7ClF5N5, 387,0; m/z encontrada 388,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14,05 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,44-8,38 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46-7,17 (m, 1H). Exemplo 278: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-metil- imidazo[4,5-bIpiridina.

[00727] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H10ClF2N5, 333,1; m/z encontrada 334,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94-6,64 (m, 1H), 2,77 (s, 3H). Exemplo 279:3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-flúor-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00728] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 134, Método B. MS (ESI): massacalculada para C14H6ClF4N5, 355,0; m/z encontrada [M+H] = 356,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 10,65 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H). Exemplo 280: 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00729] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 7- bromo-1H-indazol-5-amina e substituindo-se ácido 2,2-difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C15H7BrF5N5, 431,0; m/z encontrada 432,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,94 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,31 (t, J = 51,5 Hz, 1H). Exemplo 281: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-metil- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00730] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 6- amino-4-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. MS (ESI): massacalculada para C16H8F6N4OS, 418,0; m/z encontrada, 419,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 9,95-9,86 (s, 1H), 8,47-8,40 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 7,87-7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 2,10-2,00 (s, 3H). Exemplo 282: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-cloro- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00731] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 6- amino-4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-ona. MS (ESI): massa calculada para C15H5ClF6N4OS, 438,0; m/z encontrada, 439,0 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, DMSO-d6) d 12,73-12,56 (s, 1H), 8,80-8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09-8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01-7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,917,78 (m, 1H). Exemplo 283: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-flúor- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00732] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 6- amino-4-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona. MS (ESI): massa calculada para C15H5F7N4O2, 406,0; m/z encontrada 407,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,86-12,61 (s, 1H), 8,78-8,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12-7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77-7,55 (m, 2H). Exemplo 284: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1 H- indazol-7-carboxilato de metila.

[00733] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-1H-indazol-7-carboxilato de metila. MS (ESI): massa calculada para C17H9F6N5O2, 429,1; m/z encontrada 430,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,79-13,62 (s, 1H), 8,81-8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,57-8,40 (m, 2H), 8,40-8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10-7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11-3,86 (s, 3H). Exemplo 285: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-1H-indazol-7-carboxilato de metila.

[00734] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-1H-indazol-7-carboxilato de metila, substituindo-se ácido 2,2- difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C17H10F5N5O2, 411,1; m/z encontrada 412,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,80-13,56 (s, 1H), 8,75-8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,52-8,36 (m, 2H), 8,36-8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07-7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,09 (m, 1H), 4,13-3,84 (s, 3H). Exemplo 286:2-(Difluorometil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00735] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 7- metil-1H-indazol-5-amina e substituindo-se ácido 2,2-difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C16H10F5N5, 367,1; m/z en-contrada 368,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,57 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,917,88 (m, 1H), 7,39-7,15 (m, 2H), 2,60 (s, 3H). Exemplo 287: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-7-metil-indolin-2-ona.

[00736] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-7-metilindolin-2-ona, e substituindo-se ácido 2,2-difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C17H11F5N4O, 382,1; m/z encontrada 383,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,01 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 288: 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]-7-flúor-indolin-2-ona.

[00737] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-7-fluoroindolin-2-ona, e substituindo-se ácido 2,2-difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C16H8F6N4O, 386,1; m/z encontrada 387,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,20-6,91 (m, 1H). Exemplo 289:3-(4-Metil-1H-indazol-6-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00738] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 4- metil-1H-indazol-6-amina. MS (ESI): massacalculada para C16H9F6N5, 385,1; m/z encontrada, 386,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,70 (d, J = 0,8 Hz, 3H). Exemplo 290: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4- bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

[00739] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 6- amino-4-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona. MS (ESI): massacalculada para C15H5BrF6N4O2, 466,0; m/z encontrada 467,4 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, DMSO-d6) d 12,61-12,46 (s, 1H), 8,77-8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11-7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,68 (dd, J = 27,7, 1,8 Hz, 2H). Exemplo 291: 3-(1 H-Indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5- bIpiridina.

[00740] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 substituindo-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 1H-indazol-6-amina. MS (ESI): massa calculada para C15H7F6N5, 371,1; m/z encontrada, 372,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H). Exemplo 292: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00741] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona. MS (ESI): massa calculada para C15H7F6N5O, 387,1; m/z encontrada, 388,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,987,91 (m, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H). Exemplo 293:3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00742] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C15H7F6N5, 371,1; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H). Exemplo 294:3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00743] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 7- metil-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C16H9F6N5, 385,1; m/z encontrada, 386,1 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, CDCl3) d 10,98 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H). Exemplo 295: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1 H- indazol-3-carbonitrila.

[00744] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 134 usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-1H-indazol-3-carbonitrila. MS (ESI): massacalculada para C16H6F6N6, 396,1; m/z encontrada, 397,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 14,95-14,71 (s, 1H), 8,89-8,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,478,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,13-7,95 (m, 2H), 7,92-7,71 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H). Exemplo 296: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-1H-indazol-3-ol.

[00745] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, usando-se 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina e 5- amino-1H-indazol-3-ol e substituindo-se ácido 2,2-difluoroacético na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C15H8F5N5O, 369,1; m/z encontrada 370,1 [M+H]+. RMN-1H (600 MHz, DMSO-d6) d 10,92-10,71 (s, 1H), 8,67-8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00-7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,83 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 12,16-11,94 (m, 1H), 7,39-7,14 (m, 1H). Exemplo 297: 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00746] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 109, método B, usando-se 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina e 6-aminoindolin-2-ona. MS (ESI): massacalculada para C18H13F3N4O, 358,1; m/z encontrada, 359,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,63 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,62 (s, J = 5,4 Hz, 2H), 2,08-1,84 (m, 1H), 1,27-1,18 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 2H). Exemplo 298:3-(3-Bromo-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00747] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B, usando-se 3-bromo-1H-indazol-5-amina e 2- cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina. MS (ESI): massa calculada para C17H13BrF3N5, 423,0; m/z encontrada 424,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 13,82 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 299: 7-Cloro-5-[2-isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il]indolin-2-ona.

[00748] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 109, Método B. MS (ESI): massacalculada para C18H14ClF3N4O, 394,1; m/z encontrada 395,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,20-8,14 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,21-3,09 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 300:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-6-flúor-2-isopropil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00749] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 109, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H13ClFN5, 329,1; m/z encontrada 330,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,22 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,272,90 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 301: 5-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]- 1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00750] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B, usando-se 2-cloro-3-nitro-6- (trifluorometil)piridina e 5-amino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona. MS (ESI): massacalculada para C17H14F3N5O, 361,1; m/z encontrada, 362,2 [M+H]+. RMN-1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,26-8,19 (m, 2H), 7,79-7,73 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 302:2-Isopropil-3-(1 H-pyrazolo[3,4-b]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00751] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 109, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H13F3N6, 346,1; m/z encontrada 347,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 303:2-Isopropil-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00752] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 109, Método B. MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada 346,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 304: 3-(7-Alil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00753] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 189. MS (ESI): massacalculada para C18H11F6N5, 411,1; m/z encontrada, 412,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCI3) d 8,49 - 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 6,17 - 6,00 (m, 1H), 7,66 - 7,55 (dt, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,36 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,18 - 5,02 (dt, J = 5,9, 1,5 Hz, 2H). Exemplo 305:3-(7-(Prop-1 -en-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2,5- bis(trifluorometiyl)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.

[00754] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 189. MS (ESI): massacalculada para C18H11F6N5, 411,1; m/z encontrada, 412,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 5,65 - 5,54 (m, 2H), 2,34 - 2,20 (s, 3H). Exemplo 306: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00755] O composto do título foipreparado de forma análoga ao Exemplo 194. MS (ESI): massacalculada para C14H7ClF3N5, 337,0; m/z encontrada, 338,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,94 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H). Exemplo 307:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00756] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 197. MS (ESI): massa calculada para C17H11ClF3N5, 377,1; m/z encontrada, 378,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,38 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 1,961,87 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,13-1,04 (m, 2H). Exemplo 308:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00757] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 197. MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N5, 391,1; m/z encontrada, 392,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,27-8,23 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,252,16 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H). Exemplo 309: 7-Metil-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00758] O composto do Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C17H13F3N4O, 346,1; m/z encontrada, 347,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Exemplo 310: 5-[2-Isopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]- 7-metil-indolin-2-ona.x

[00759] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 198. MS (ESI): massacalculada para C19H17F3N4O, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,208,16 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). Exemplo 311:2-Isopropil-3-(4-metil-1 H-indazol-6-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00760] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 198. MS (ESI): massacalculada para C18H16F3N5, 359,1; m/z encontrada, 360,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). Exemplo 312:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-metil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00761] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C15H9ClF3N5, 351,0; m/z encontrada, 352,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). Exemplo 313: 7-Cloro-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]indolin-2-ona.

[00762] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C16H10ClF3N4O, 366,0; m/z encontrada, 367,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,20 (s, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,59 (s, 3H). Exemplo 314:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-etil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00763] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 198. MS (ESI): massacalculada para C16H11ClF3N5, 365,1; m/z encontrada, 366,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 3H). Exemplo 315:2-Etil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00764] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 198 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada, 346,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,51 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,84-2,76 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,39-1,33 (m, 3H). Exemplo 316:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00765] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 198. MS (ESI): massa calculada para C17H13ClF3N5, 379,1; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 317: 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina.

[00766] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 199. MS (ESI): massa calculada para C15H10F3N5, 317,1; m/z encontrada, 318,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,52-8,46 (m, 1H), 8,38-8,32 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,66 (s, 3H). Exemplo 318: 7-Metil-5-[2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona.

[00767] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 199. MS (ESI): massa calculada para C16H11F3N4O, 332,1; m/z encontrada, 333,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,518,47 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H). Exemplo 319:2-Metil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00768] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 198. MS (ESI): massacalculada para C16H12F3N5, 331,1; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,22-8,16 (m, 2H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). Exemplo 320:3-(1 H-Indazol-5-il)-5-(2-piridil)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-bIpiridina.

[00769] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 208, usando-se brometo de piridin-2-ilzinco (II) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C19H11F3N6, 380,1; m/z encontrada 380,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H). Exemplo 321:2-Ciclopropil-5-(difluorometil)-3-( 1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00770] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga ao Exemplo 210. MS (ESI): massa calculada para C17H13F2N5, 325,1; m/z encontrada, 326,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,24-8,13 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 2,00-1,76 (m, 1H), 1,39 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 2H), 1,13 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 2H). Exemplo 322: 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(1 H-indazol-5- il)imidazo[4,5-b]piridina.

[00771] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 210. MS (ESI): massa calculada para C20H12F3N5, 379,1; m/z encontrada, 380,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,56 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,9, 8,4 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 55,5 Hz, 1H). Exemplo 323: 5-(Difluorometil)-3-(1 H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5- b]piridina.

[00772] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 210. MS (ESI): massa calculada para C20H13F2N5, 361,1; m/z encontrada, 362,0 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,66 - 7,53 (m, 3H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 6,66 (t, J = 55,5 Hz, 1H). Exemplo 324:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00773] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 212. MS (ESI): massa calculada para C15H7ClF5N5, 387,0; m/z encontrada, 388,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 10,85 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 55,1 Hz, 1H). Exemplo 325: 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin- 3-il]-7-flúor-indolin-2-ona.

[00774] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 212. MS (ESI): massa calculada para C16H8F6N4O, 386,1; m/z encontrada, 387,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,09 (m, 2H), 6,64 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 1,0 Hz, 2H). Exemplo 326:5-(Difluorometil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00775] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 212. MS (ESI): massacalculada para C16H10F5N5, 367,1; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,63 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 2,73 - 2,52 (m, 3H). Exemplo 327: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(2-flúor-4-piridil)-5-metil- imidazo[4,5-b]piridina.

[00776] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 213. O composto do título foiobtido sob a forma de um sólido brancosujo (9 mg, 4,7%). MS (ESI): massacalculada para C19H12ClFN6, 378,1; m/z encontrada 379,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,22 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 328: 3-(7-Bromo-1 H-indazol-5-il)-2-(2-flúor-4-piridil)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00777] O composto do título foipreparado de forma análoga aoExemplo 217 usando-se N2-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 54) naetapa A. MS (ESI): massacalculada para C19H9BrF4N6, 476,0; m/z encontrada 477,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) d 11,77 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H). Exemplo 329: 5-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona.

[00778] Etapa A: 7-Metil-5-((3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop- 1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-ona. A um frasco de micro-ondas 20 mL foi adicionado 2-cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H- piran-2-il)óxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometi)piridina (intermediário 23, 250 mg, 0,78 mmol), amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10, 127 mg, 0,782 mmol), pré-catalisador BrettPhos Pd de terceira geração (70,9 mg, 0,0782 mmol), Cs2CO3 (764 mg, 2,35 mmol) e 1,4-dioxano (4 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por borbulhamento através de gás nitrogênio com agitação por 5 min. O frasco foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido para 110 °C durante 4,5 horas. A mistura de reação foi removida do banho de aquecimento e resfriada para 20 °C, e, então, a reação foi particionada entre EtOAc e cloreto de amônio aquoso saturado. As substâncias orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas (Mg4SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (155 mg, 45%). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,92 (ddd, J = 11,7, 8,7, 3,1 Hz, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,90 - 1,49 (m, 6H).

[00779] Etapa B: 7-Metil-5-(2-(((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)-6- (trifluorometil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)indolin-2-ona.A um tubo de vidro com vedação contendoumasuspensão de 7-metil-5-((3-(3- ((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)indolin-2-ona (150 mg, 0,337 mmol) em THF anidro (3,5 mL) foiadicionado TBAF (1 M em THF, 0,67 mL, 0,67 mmol). O tubofoipurgadobrevemente com gás nitrogênio e vedado sob atmosfera de nitrogênio. O tubofoiagitado a 100 °C (refluxoobservado) por 15 min. A solução de reação foiparticionada entre EtOAc (50 mL) e água. A faseorgânica foilavada duas vezesmais com água, então umavez com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de metanolem DCM) forneceu o composto do título (45 mg, 30%). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,14 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,74 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 11,1, 9,3, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dt, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,83 - 1,36 (m, 6H). RMN-19F (376 MHz, CD3OD) d -67,23 (s).

[00780] Etapa C: 5-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona.A uma suspensão de 7-metil-5-(2- (((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)indolin-2-ona (45 mg, 0,10 mmol) em MeOH (0,5 mL) foiadicionadoácido clorídrico concentrado (12 µL, 0,11 mmol). A reação foi vedada sob atmosfera ambiente e agitada a 20 °C por 90 min. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (20 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL total). As substâncias orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (39 mg, 100%) como um sólido pulverulento branco-sujo. MS (ESI): massa calculada para C18H14F3N3O2, 361,1; m/z encontrada 362,1 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) d - 67,28 (s). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 330: (1-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)metanol.

[00781 ] Etapa A: N-(3-(3-((Tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1- il)-6-(trifluorometil)pyridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol- 5-amina. A uma solução de 2-cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 23, 1,66 g, 2,59 mmol) em tolueno anidro (55 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (474 mg, 0,518 mmol), XantPhos (600 mg, 1,04 mmol) e Cs2CO3 (4,73 g, 14,5 mmol) sob N2. Depóis de 10 min, 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- indazol-5-amina (intermediário e 9, 1,37 g, 5,19 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 20 °C por 10 min. Então, a mistura foi aquecida a 100 °C por 3 horas. EtOAc e água foram adicionados. A fase orgânica foi separada e secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 5:95, EtOAc/heptano) forneceu o composto do título (942 mg, 33%). MS (ESI): massa calculada para C27H33F3N4O3Si 546,2; m/z encontrada 547,2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8,64 (s, 1H), 8,10 (s,1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,63 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 2H), 1,59 - 1,42 (m, 4H), 0,81 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,11 (s, 9H).

[00782] Etapa B: (1-(1 H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)metanol. O composto do título foi preparado de uma ma- neiraanáloga aoexemplo 329, etapas B e C. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 13,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,38 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H). Exemplo 331: 7-Metil-5-(2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)indolin-2-ona.

[00783] Etapa A: 5-(2-(Clorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona. A um frasco de vidro foi adicionado 5-(2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona (Exemplo 329, 52 mg, 0,14 mmol), DCM (1,4 mL), N,N-di-isopropiletilaminea (50 µL, 0,29 mmol), e cloreto de metanos- sulfonila (33 mg, 0,29 mmol). A reação foi selada sob atmosfera ambiente e agitada a 20 °C. Após 60 minutos, cloreto de metanossulfonila adicional (16 mg, 0,14 mmol) foi adicionado. Após agitação a 20 °C por mais 60 min, a reação foi diluída com DCM (25 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 aquoso saturado (1 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para fornecer o composto do título (85 mg) como um sólido marrom pul- vurento. MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N3O 379,1; m/z encontrada 380,1 [M+H]+.

[00784] Etapa B: 7-Metil-5-(2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A um frasco de fundo redondo contendo 5- (2-(clorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona (85 mg, 0,22 mmol) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 10% (24 mg, 0,022 mmol), então MeOH (4,5 mL). O frascofoiagitado sob atmosfera de hidrogênio a 20 °C por 16 h. Ao término, o vaso de reação foipurgado com nitrogênio, e a suspensão foifiltradaatravés de umacamada de Celite® 545 para remover maté-riasinsolúveis, e lavada com metanol (50 mL no total). A misturaresul-tantefoiconcentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de metanolem DCM) forneceu o composto do título (36 mg, 47%). MS (ESI): massacalculada para C18H14F3N3O, 345,1; m/z encontrada, 346,2 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) d -67,11 (s). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,49(d,J1,0Hz, 1H), 2,34(s, 3H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 332: 5-(2-Isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-1H in- dazol.

[00785] Etapa A: 7-Metil-N-(3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-i)-1H- indazol-5-amina.A um tubo de vidro com vedação foi adicionado 2- cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (intermediário 35, 220 mg, 1,23 mmol), 7-metil-1H-indazol-5-amina (180 mg, 1,23 mmol), pré- catalisador BrettPhos Pd de terceira geração (111 mg, 0,122 mmol), Cs2CO3 (1,20 g, 3,67 mmol), e 1,4-dioxano (6 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por borbulhamento através de gás nitrogênio com agitação por 6 min. O tubo foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido até 120 °C em um banho de óleo durante 48 h. O tubo foi resfriado até 20 °C, e pré-catalisador BrettPhos Pd de terceira geração adicional (111 mg, 0,122 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi novamente desgaseificada por borbulhamento através de gás nitrogênio sob agitação por 6 minutos antes da vedação e aque- cimento a 120 °C pormais 48 h. A reação foientão resfriada para 20 °C e a particionada entre EtOAc (150 mL) e cloreto de amônio aquoso (50 mL). A misturaresultantefoiextraída com EtOAc (50 mL). As substâncias orgânicas combinadasforamsecadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de metanolem DCM) forneceu o composto do título (132 mg, 37%). MS (ESI): massacalculada para C18H18N4 290,2; m/z encontrada 291,1 [M+H]+.

[00786] Etapa B: 5-(2-Isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- 1H indazol. Ao frasco foi adicionado em ordem 7-metil-N-(3-(3- metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-1H-indazol-5-amina (235 mg, 0,809 mmol), cloreto de ouro (III) (24 mg, 0,081 mmol), e EtOH (16 mL). O frasco foi vedado sob atmosfera ambiente e agitado a 80 °C por 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de uma membrana de Teflon de 0,45 µmconcentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 10% de metanol em DCM) forneceu o composto do título, que foi adicionalmente purificado por HPLC preparatória em fase reversa (95:5 a 5:95 de água: acetonitrila com modificador aquoso hidróxido de amô- nio 20 mM) para fornecer o composto do título (21 mg, 8%) como um sólido branco-sujo. MS (ESI): massa calculada para C18H18N4, 290,2; m/z encontrada 291,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,15 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,64 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 333: 1 -(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina.

[00787] Etapa A: 7-Cloro-5-(2-metil-1H-pirrolor2,3-blpiridin-1-il)-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol. O composto do título foi prepa-rado de uma maneira análoga ao Exemplo 332, seguindo as etapas A e B. Na etapa A, com o uso de 7-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-amina (intermediário 19) e 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina (intermediário 27). MS (ESI): massa calculada para C21H25ClN4OSi, 412,1; m/z encontrada 413,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 0,99 - 0,94 (m, 2H), 0,03 (s, 9H).

[00788] Etapa B: 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-pirrolor2,3- b]piridina. A um tubo com vedação contendo uma suspensão de 7- cloro-5-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol (70 mg, 0,17 mmol) em THF anidro (1,4 mL) foi adicionado TBAF (1 N em THF, 0,34 mL, 0,34 mmol). O tubo foi purgado brevemente com gás nitrogênio, vedado e agitado a 100 °C (refluxo observado) por 16 h. A solução de reação foi particionada entre EtOAc (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico para produzir o composto do título (7,1 mg, 15%). MS (ESI): massa calculada para C15H11ClN4 282,1; m/z encontrada 283,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 12,36 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,29 (s, 3H). Exemplo 334: 5-[6-(Difluorometil)-2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]-7- metil-indolin-2-ona.

[00789] Etapa A: 5-((6-(Difluorometil)-3-(3-metilbut-1 -in-1 -il)piridin-2- il)amino)-7-metilindolin-2-ona. A um tubo com vedação foi adicionado em ordem 2-cloro-6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (in-termediário 29, 91 mg, 0,396 mmol), 5-amino-7-metilindolin-2-ona (in-termediário 10, 64 mg, 0,396 mmol), pré-catalisador BrettPhos Pd de terceira geração (36 mg, 0,0396 mmol), Cs2CO3 (387 mg, 1,19 mmol), 1,4-dioxano (4,1 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada por borbulhamento através de gás nitrogênio com agitação por 4 min. O tubo foi vedado sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecido até 110 °C em um banho de óleo durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada para 20 °C, e particionada entre EtOAc (20 mL) e cloreto de amônio aquoso (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 80 mL). As substâncias orgânicas foram submetidas à secagem (MgSO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (40 mg, 28%). MS (ESI): massa calculada para C20H19F2N3O, 355,2; m/z encontrada 356,1 [M+H]+.

[00790] Etapa B: 5-[6-(Difluorometil)-2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin- 1 -il]-7-metil-indolin-2-ona. A um tubo de vidro com vedação contendo uma suspensão de 5-((6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2- il)amino)-7-metilindolin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2,5 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 0,28 mL, 0,28 mmol). O tubo foi purgado brevemente com gás nitrogênio, vedado e agitado a 100 °C (refluxo observado) por 30 minutos. A solução de reação foi particionada entre EtOAc (40 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 10% de metanol em DCM) forneceu o composto do título (15,5 mg, 29%). MS (ESI): massacalculada para C20H19F2N3O, 355,1; m/z encontrada, 356,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,57 (t, J = 55,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 3,63 (s, 2H), 3,07 - 2,93 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H). RMN-19F (376 MHz, CD3OD) d -112,87 (d, J = 55,7 Hz). Exemplo 335: 1 -(1 H-Indazol-5-il)-2-isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00791 ]Etapa A: N-(3-(3-Metilbut-1 -in-1 -il)-6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-5-amina. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (214 mg, 0,234 mmol), Xan- tPhos (270 mg, 0,468 mmol) e Cs2CO3 (2,13 g, 6,546 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 32, 597 mg, 1,205 mmol) em tolu- eno anidro (25 mL) enquanto nitrogênio era borbulhado. Depóis de 10 min, 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-amina (intermediário e 9, 615 mg, 2,338 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 20°C por 10 min. Então, a mistura foi aquecida a 100°C por 3 horas. EtOAc e água foram adicionados. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 5:95, EtOAc/heptano) forneceu o composto do título (597 mg, 52%). MS (ESI): massa calculada para C24H29F3N4OSi 474,2; m/z encontrada 474,9 [M+H]+.

[00792] Etapa B 1 -(1 H-Indazol-5-il)-2-isopropil-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina. A um tubo de vidro com vedação contendoumasuspensão de N-(3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5- amina (597 mg, 0,629 mmol) em tetra-hidrofuranoanidro (10,3 mL) foiadicionado TBAF (1 M em THF, 2,5 mL, 2,5 mmol). O tubofoivedado sob umaatmosfera de nitrogênio e agitado a 110 °C de um dia para o outro. A solução reacionalfoiparticionada entre EtOAc e soluçãos aquosasaturada de NaHCO3. A faseorgânica foisecada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0% a 35% de EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (79 mg, 36%). MS (ESI): massacalculada para C18H15F3N4, 344,1; m/z encontrada, 345,1 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-dß) d 13,38 (s, 1H), 8,23 - 8,15 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,97 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 336: 5-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]-7-metil-indolin-2-ona.

[00793] Etapa A: 1-(7-metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(triflúor-metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído. A um frasco de fundo redondo con-tendo 5-(2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7- metilindolin-2-ona (Exemplo 329, 310 mg, 0,858 mmol) foiadicionadoperiodinano de Dess-Martin (728 mg, 1,72 mmol) seguido de DCM (6 mL). O frascofoivedado sob atmosferaambiente e rapidamenteagitado a 20 °C por 60 min. A reação foiresfriadabruscamente pela adição de solução aquosasaturada de NaHCO3 compreendido (25 Ml) e 10% de Tiosulfato de sódio aquoso (25 mL). A misturabifásica foiagitadavigorosamentepor 2 h, as fasesseparadas, e a faseaquosafoi extraída maisumavez com DCM. As fasesorgânicas combinadasfo-ramlavadas com solução aquosa de NaHCO3, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para produzir o composto do título (295 mg, 96%), como um sólido marrom claro, que foiusadonapróxima etapasempurificação adicional. MS (ESI): massacalculada para C18H12F3N3O2, 359,1; m/z encontrada 360,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). RMN-19F (376 MHz, DMSO-d6) d -64,88 (s).

[00794] Etapa B: 5-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-ona. A um frasco contendo 1-(7-metil-2- oxoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído (60 mg, 0,17 mmol) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado DCM anidro (3 mL), e a mistura de reação foi desgaseificada. O frasco foi resfriado até 0 °C e DAST (0,11 mL, 0,84 mmol) foi adicionado lentamente, por gotejamento, durante 30 segundos. Após 1 minuto, o frasco foi removido do banho de resfriamento e deixado aquecer até 20 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas, o frasco foi aquecido para 30 °C em um banho de água por mais 3 horas. A reação foi resfriada bruscamente vertendo a mesma sobre gelo (20 mL) e extraída em DCM (10 mL no total). As substâncias orgânicas foram submetidas à secagem (MgSO4), filtradas e concentradas. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 5% de MeOH em DCM), produziu o composto do título foi adicionalmente purificado (TLC preparatória de sílica-gel de TLC), duas placas 20 cm x 20 cm, 0,5 mm de espessura, DCM/MeOH 95:5) para fornecer o composto do título (11 mg, 17%) como um sólido castanho- amarelado claro. MS (ESI): massa calculada para C18H12F5N3O 381,1; m/z encontrada 382,0 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) d -67,66 (s), -114,82 (d, J = 52,7 Hz). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,31 (s, 1H), 7,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 6,87 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 337: 6-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

[00795] Etapa A: 6-((3-(3-((Tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1- il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. A uma solução de 2- cloro-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 23, 595 mg, 1,75 mmol) em tolue- no anidro (19 mL) foi adicionado Pd(dba)3 (160 mg, 0,175 mmol), Xan- tPhos (203 mg, 0,350 mmol) e Cs2CO3 (1,60 g, 4,90 mmol) sob nitrogênio. Depóis de 10 min, 6-amino-3-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (intermediário 16, 519 mg, 1,75 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 20 °C por 10 min. Então, a mistura foi aquecida a 100 °C por 3 horas. Ao término, EtOAc e água foram adicionados à mistura de reação. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 5:95, EtOAc/heptano) forneceu o composto do título (971 mg, 71%). MS (ESI): massa calculada para C27H32F3N3O4SSi, 579,2; m/z encontrada 580,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 8,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,68 - 3,56 (m, 4H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 4H), 0,97 - 0,89 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).

[00796] Etapa B: 6-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona. O composto do título foi prepa- rado de umamaneiraanáloga aointermediário 63, etapas B e C. MS (ESI): massacalculada para C16H10F3N3O2S 365,0; m/z encontrada 365,9 [M+H]+.

[00797] Etapa C: 1-(2-Oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-6- (trifluorometil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído. O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 336, Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C16H8F3N3O2S 363,0; m/z encontrada 363,7 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 9,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

[00798] Etapa D: 6-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- blpiridin-1-ill-3H-1,3-benzotiazol-2-ona. A uma solução de 1-(2-oxo- 2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol-6-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-2-carbaldeído (65 mg, 0,14 mmol) em DCM anidro (1,4 mL) 0 °C foi adicionado em Deoxo-Fluor® (50% de solução em tolueno, 0,16 mL, 0,35 mmol). Após 1 min, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada a 40°C por 2 horas. A temperatura de reação foi, então, aumentada para 40 °C, e Deoxo-Fluor® adicional (50% de solução em tolueno, 0,16 mL, 0,35 mmol) foi adicionado em lotes a cada 12 a 16 horas até que todo material de partida foi consumido. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 70:30, EtOAc/heptanos) forneceu o composto do título (16 mg, 28%). MS (ESI): massa calculada para C16H8F5N3OS, 385,0; m/z encontrada, 385,9 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 9,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,68 (t, J = 53,6 Hz, 1H). Exemplo 338: 7-Cloro-5-(2-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)indolin-2-ona.

[00799] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 332, etapa A, usando-se 2-cloro-3-(prop-1-in-1- il)piridina(intermediário 27) e 5-amino-7-cloroindolin-2-ona (intermediário 18). MS (ESI): massacalculada para C16H12ClN3O, 297,1; m/z encontrado, 298,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,05 (dd, J = 3,9, 2,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 339: 1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridin-3-ol.

[00800] Etapa A: 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído. 1 -(7-metil-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbaldeído (intermediário 64, 124 mg, 0,261 mmol) foidissolvidoem DCM (2 mL) e TFA (1 mL), e a solução resultantefoiagi-tadaà temperaturaambientepor 2 h. Oscomponentesvoláteis foramremovidos sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 100:0 de EtOAc:Hex) forneceu o composto do título como um sólido branco-sujo (61 mg, 68%). MS (ESI): massacalculada para C17H11F3N4O, 344,1; m/z encontrada, 345,1 [M+H]+.

[00801 ]Etapa B: Formiato de 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)-l H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila.A uma solução de 1-(7- metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbaldeído (68 mg, 0,20 mmol) in DCM (4 mL) foiadicionadomCPBA (85 mg, 0,49 mmol) emumaporção, e a misturaresultantefoiagitadaà temperaturaambiente de um dia para o outro. Uma porção adicional de mCPBA (85 mg, 0,49 mmol) foiadicionada e a mistura de reação foiagitadadurante 4 h. A reação foi, então, diluída com 10% de Na2SO3 (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camadaorgânica foisecada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para produzir o composto de título (49 mg, 68%), o qual foiusadonapróxima etapasempurificação adicional. MS (ESI): massacalculada para C17H11F3N4O2, 360,1; m/z encontrada 361,1 [M+H]+.

[00802] Etapa C 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-ol.A uma solução de formiato de 1- (7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ila (40 mg, 0,11 mmol) em MeOH (1 mL) foiadicionado Na2CO3(12 mg, 0,11 mmol), e a misturaresultantefoiagitadapor 2 minutos. A misturafoiresfriadabruscamente com ácido cítrico a 2% (5 mL) e extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camadaorgânica foisecada (Na2SO4) e con-centrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 50:50, EtO- Ac/DCM) forneceu o composto do título (18,5 mg, 28%). MS (ESI): massacalculada para C16H11F3N4O, 332,1; m/z encontrada, 333,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,137,95 (m, 1,5H), 7,95-7,75 (m, 1,5H), 7,61 (t, J = 1,6 Hz, 0,5H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 2,64 (s, 3H). Exemplo 340:3-(Difluorometil)-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00803] Etapa A: 5-(3-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol. A uma solução de 1-(7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldeído(intermediário 64, 50 mg, 0,10 mmol) em DCM anidro (20 ml) foi adicionado DAST (105 µL, 0,78 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 2 h seguido de agitação à temperatura ambiente durante 16. A mistura re-sultante foi resfriada até 0 °C e lentamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 5 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 25:75, EtOAc:Hex) forneceu o composto do título (31 mg, 59%). MS (ESI): massa calculada para C23H25F5N4OSi 496,2; m/z encontrada 497,1 [M+H]+.

[00804] Etapa B: 3-(Difluorometil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina. Uma solução de 5-(3-(difluorometil)- 6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (31 mg, 0,062 mmol) em TBAF (1,0 M em THF, 0,25 mL) foi agitada a 65 °C por 5 h. A reação mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com salmoura (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 50:50, EtOAc/hexanos) forneceu o composto do título (7,5 mg, 33%). MS (ESI): massa calculada para C17H11F5N4, 366,1; m/z encontrada, 367,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 10,39 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,79 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 56,6, 55,4 Hz, 1H), 2,87 - 2,37 (m, 3H). Exemplo 341: 6-Metil-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00805] Etapa A: 7-Metil-5-(6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol. Uma mistura de 5-bromo-7-metil-2- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (intermediário 13, 0,25 mL, 0,76 mmol), 6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,76 mmol), [Pd(II)(p- cinamil)Cl]2 (24 mg, 0,045 mmol), BippyPhos (47 mg, 0,091 mmol), e terc-butóxido de sódio (105 mg, 1,06 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foiaquecidaem um reator de micro-ondas a 180 °C durante 20 minutos. A solução resultantefoidiluída com H2O e extraída com EtOAc (5 mL x 3). A camadaorgânica foisecada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 20:80, EtOAc:Hex) forneceu o composto do título (251 mg, 85%). MS (ESI): massacalculada para C22H28N4OSi, 392,2; m/z encontrada 393,2 [M+H]+.

[00806] Etapa B: 6-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina.Uma solução de 7-metil-5-(6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (250 mg, 0,637 mmol) em TFA (1 mL) e DCM (2 mL) foiagitadadurante 3 h. Oscomponentesvoláteis foramremovidosporevaporação e o resíduo foibasificado com NH3 2 M em MeOH (2 mL). A solução resultantefoiagitadadurante 1 h eoscomponentesvoláteis foramremovidos a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 100:0, EtOAc:Hex) forneceu o composto do título (39,5 mg, 24%). MS (ESI): massacalculada para C16H14N4, 262,1; m/z encontrada 263,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55 (t, J = 0,8 Hz, 3H). Exemplo 342: 5-(2-Isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)indolin-2- ona.

[00807] Etapa A: 1-(1H-Indol-5-il)-2-isopropil-6-metil-1h-pirrolo[2,3- b]piridina. A uma solução de 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina (intermediário 28, 630 mg, 2,65 mmol), 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11, 799 mg, 3,44 mmol), [Pd(II)(p -cinamil)Cl]2 (27 mg, 0,053 mmol), e terc-butóxido de potássio (890 mg, 7,94 mmol) em tolueno anidro (31 mL) foi adicionado Da- vePhos (26 mg, 0,066 mmol). A solução foi refluxada a 110 °C por 18 h, então deixada resfriar até 20 °C. A reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de uma camada de Celite® 545 e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 60% de EtOAc/heptanos) forneceu o composto do título (170 mg, 22%) como um óleo amarelo.

[00808] Etapa B: 5-(2-Isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)indolin-2-ona, A uma solução de 1-(1H-indol-5-il)-2-isopropil-6-metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (170 mg, 0,59 mmol) em água desionizada (0,5 mL) e ácido acético (5 mL) foi adicionado tribrometo de piridínio (188 mg, 0,587 mmol). A solução foi agitada a 80 °C por 24 H, então, deixada resfriar até 20 °C. A solução foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 80% EtOAc/ hepta- nos) produziu o composto do título que foipurificadonovamente (HPLC preparatória de fasereversa, gradiente de 57% de 10 mM de solução de NH4CO3H, pH 9, emágua, 43% de CH3CN a 40% de solução de 10 mM de NH4CO3H, pH 9, emágua, 60% CH3CN) para produzir o comocomposto do título (16 mg, 9%) como um sólido brancopulverulento. MS (ESI): massacalculada para C19H19N3O, 305,2; m/z encontrada 306,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d 10,58 (br, s, 1H), 7,79 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,09, 2,02 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,09 Hz, 1H), 6,95 (d, J=7,80 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,89 (hept, J=6,9 Hz, 1H), 2,34-2,45 (m, 3H), 1,15 (d, J=6,94 Hz, 6 H). Exemplo 343: 2-(4-Fluorofenil)-1-(1 H-indol-5-il)-6-metóxi-pirrolo[2,3- b]piridina.

[00809] A uma solução de 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- metoxipiridina (intermediário 44, 531 mg, 0,867 mmol) em tolueno anidro (9 mL) foi adicionado XPhos (83 mg, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (79 mg, 0,088 mmol), e terc-butóxido de potássio (292 mg, 2,60 mmol). Após 10 min, 5-amino-1H-indola-1-carboxilato de terc-butila (intermediário 11, 201 mg, 0,867 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi refluxada a 100 °C durante 3 hr, então deixada resfriar até 20 °C. A reação foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo, sem necessidade de desproteção. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 30% de EtO- Ac/heptanos) forneceu o composto do título (60 mg, 19%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C22H16FN3O 357,1; m/z encontrada 358 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,36 (s, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 3H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 344: 2-(4-Fluorofenil)-1-indolin-5-il)pirrolo [2,3-b]piridina.

[00810] Etapa A: 5-(2-(4-Fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)indolina-1-carboxilato de terc-butila.A uma solução de 2-bromo-3- ((4-fluorofenil)etinil)piridina(intermediário 42, 340 mg, 1,23 mmol) emtoluenoanidro (15 mL) foiadicionado Pd2(dba)3 (113 mg, 0,123 mmol), XPhos (117 mg, 0,246 mmol), e terc-butóxido de potássio (414 mg, 3,69 mmol) sob N2. Depóis de 10 min, 5-aminoindolina-1-carboxilato de terc-butila(intermediário 12, 519 mg, 1,75 mmol) foiadicionada e a misturafoiagitada a 20 °C por 10 min. Então, a misturafoiaquecida a 100°C por 3 horas. EtOAc e água foramadicionados. A faseorgânica foiseparada e secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação (FCC, SiO2, 0:100 a 30:70, EtOAc/heptano) forneceu o composto do título (330 mg, 62%).

[00811] Etapa B: 2-(4-Fluorofenil)-1-indolin-5-il)pirrolo [2,3- b]piridina.A um frasco carregado com 5-(2- (4-fluorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolina-1-carboxilato de ter-butila (330 mg, 0,77 mmol) adicionou-se HCl (solução de 4 M em 1,4-dioxano, 2 mL, 8 mmol). A misturafoiagitada a 20 °C durante 15 min. A reação foiconcentrada a vácuo, misturando-se azeotropicamente com toluenovárias vezes. O resíduo foitratado com umasolução aquosa de NaHCO3 até pH > 7, então extraída com DCM. As fasesorgânicas foramcombinadas,secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 10% de EtOAc/heptanos) forneceu o composto do títu- lo (157 mg, 63%) como um sólido branco. MS (ESI): massacalculada para C21H16FN3 329,1; m/z encontrada 330 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 8,36 - 8,27 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H). Exemplo 345: 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00812] A umasolução de 2-(4-fluorofenil)-1-indolin-5-il-pirrolo[2,3- b]piridina (Exemplo 344, 150 mg, 0,46 mmol) emtolueno (10 mL) foiadicionado p-TsOH (79 mg, 0,91 mmol). A suspensão foiagitadaa 80 °C durante 3 h, então deixadaresfriaraté 20 °C. A suspensão foifiltra-daatravés de umaamada de Celite® 545 e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 20% de EtOAcem DCM), forneceu o com-posto do título que foitriturado com éter di-isopropílico para fornecer o composto do título (57 mg, 36%) como um sólido castanho. MS (ESI): massacalculada para C21H14FN3 327,1; m/z encontrada 328 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,27 (s, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 4H), 7,21 - 7,05 (m, 3H), 6,91 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,46 (s, 1H). Exemplo 346: 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]indolin-2-ona.

[00813] Etapa A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-2-(4-fluorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A uma solução de 2-(4- fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 345, 157 mg, 0,480 mmol) em t-BuOH (14 mL) foi adicionado em porções tribrometo de piridínio (512 mg, 1,44 mmol). A solução resultante foi agitada a 20 °C por 2,5 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo diluído com EtOAc e lavado com água. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (278 mg, 100%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00814] Etapa B: 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona. A uma solução de 3,3-dibromo-5-(3-bromo-2-(4- fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (278 mg, 0,48 mmol) em ácido acético glacial (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se poeira de zinco (314 mg, 4,8 mmol). A suspensão resultante foi agitada por 30 min em 20 °C, então, filtrada através de uma camada de Celite® 545 e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50 % de EtOAc/heptanos) forneceu o composto do título (88 mg, 43%). MS (ESI): massa calculada para C21H13BrFN3O, 421,0; m/z encontrada, 422 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,49 (s, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H). Exemplo 347: 5-[2-(4-Fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]indolin-2-ona.

[00815] A uma solução de 5-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]indolin-2-ona (Exemplo 346, 81 mg, 0,19 mmol) em MeOH (5 mL) e TEA (27 uL, 0,19 mmol) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 10% (10 mg). O frasco foi agitado sob atmosfera de hidrogênio a 20 °C. Após 16 h, a reação foi purgada com gás nitrogênio. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite® 545, e o filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi tratado com AQ. NaHCO3 e extraído com DCM. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi recristalizado em acetonitrilo para produzir o composto do título (26 mg, 39%) como um sólido castanho. MS (ESI): massa calculada para C21H14FN3O 343,1; m/z encontrada 344 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,51 (s, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,29 - 7,12 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,79 (m, 2H), 3,53 (s, 2H). Exemplo 348: 6-Flúor-2-(4-fluorofenil)-1 -(1 H-indol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00816] Etapa A: N-(6-Flúor-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)-1Hindol-5-amina. A: N-(6-Flúor-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)-1 H A umasolução de 2-bromo-6-flúor-3-((4- fluorofenil)etinil)piridina(intermediário 45, 484 mg, 1,23 mmol) em to- luenoanidro (51 mL) foiadicionado Pd2(dba)3 (2,80 g, 4,76 mmol), XPhos (454 mg, 0,952 mmol) e Cs2CO3 (4,65 g, 14,3 mmol) sob gás nitrogênio. Após 10 min, 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila(intermediário 11, 1,11 g, 4,76 mmol) foiadicionado e a misturafoiagi-tada a 20 °C por 10 min. Então, a misturafoiaquecidaaté 100 °C durante 3 horas. Ao término, a mistura de reação foiresfriadaaté a tem-peraturaambiente e EtOAc e água foramadicionados. A faseorgânica foiseparada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. A purificação (FCC, SiO2; 0:100 a 10:90 EtOAc/heptano) forneceu o composto do título (1,60 g, 75%).

[00817] Etapa B: 6-Flúor-2-(4-fluorofenil)-1-(1 H-indol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina. A um tubo com vedação contendo uma suspensão de N-(6- flúor-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)-1H-indol-5-amina (1,60 g, 3,59 mmol) em THF anidro (29 mL) foi adicionado TBAF (1 M em THF, 7,2 mL, 7,2 mmol). O tubo foi purgado brevemente com gás nitrogênio e vedado sob atmosfera de nitrogênio. O tubo foi agitado a 110 °C por 90 min. A solução de reação foi particionada entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0% a 20% de EtOAc/heptanos) forneceu o composto do título (344 mg, 28%). MS (ESI): massa calculada para C21H13F2N3, 345,1; m/z encontrada, 346 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,31 (s, 1H), 8,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,97 - 6,86 (m, 3H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H). Exemplo 349: 5-[3-Bromo-6-flúor-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona.

[00818] Etapa A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-6-flúor-2-(4-fluorofenil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)indolin-2-ona. A uma solução de 6-flúor-2- (4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 348, 100 mg, 0,290 mmol) em terc-butanol (2,8 mL) foi adicionado em porções tribrometo de piridínio (309 mg, 0,869 mmol). A solução resultante foi agitada a 20 °C por 15 horas. A reação foi concentrada a vácuo e o resíduo diluído com EtOAc e lavado com água. A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (173 mg, 100%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00819] Etapa B: 5-(3-Bromo-6-flúor-2-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)indolin-2-ona. A uma solução de 3,3-dibromo-5-(3-bromo- 6-flúor-2-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (173 mg, 0,48 mmol) em ácido acético glacial (3 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se poeira de zinco (190 mg, 2,90 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 20 °C por 60 minutos, então, filtrada através de uma camada de Celite® 545 e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 50% de EtO- Ac/heptanos) forneceu o composto do título (53 mg, 42%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C21H12BrF2N3O, 439,0; m/z encontrada 440,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,52 (s, 1H), 8,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H). Exemplo 350: 5-[6-Flúor-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]indolin- 2-ona.

[00820] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 347, usando-se 5-(3-bromo-6-flúor-2-(4-fluorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (Exemplo 349). MS (ESI): massacalculada para C21H13F2N3O, 361,1; m/z encontrada, 362 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,54 (s, 1H), 8,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,11 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H). Exemplo 351: 1-(1 H-Indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00821] Etapa A: (1-(1H-Indol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)metanol.O composto do título foi preparado de uma maneiraanáloga aoExemplo 337, etapas A-B, partindo-se de 2-cloro-3- (3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 23) e 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila(intermediário 11). MS (ESI): massacalculada para C17H12F3N3O, 331,1; m/z encontrada 331,9 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,39 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,36 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,4 Hz, 2H).

[00822] Etapa B: 1-(1 H-Indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridina.O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 331, Etapas A e B. MS (ESI): massacalculada para C17H12F3N3, 315,1; m/z encontrada 316,1 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,40 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 4H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 2,30 (s, 3H). Exemplo 352: 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]indolin- 2-ona.

[00823] Etapa A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)indolin-2-ona.A uma solução de 1-(1H- indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 351, 120 mg, 0,320 mmol) emt-butanol (10 mL) foiadicionadoemporções tribrometo de piridínio (341 mg, 0,959 mmol). A solução resultantefoiagitada a 20 °C por 2,5 horas. A reação foiconcentrada a vácuo e o resíduo diluído com EtOAc e lavado com água. A faseaquosafoinovamenteextraída com EtOAc e as fasesorgânicas combinadasforamlavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título (182 mg, 100%), que foiusadonaetapaseguintesempurificação adicional.

[00824] Etapa B: 5-(3-Bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)indolin-2-ona.A uma solução de 3,3-dibromo-5-(3-bromo- 2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona (181 mg, 0,319 mmol) emácido acético glacial (3,3 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio, adicionou-se poeira de zinco (208 mg, 3,19 mmol). A suspensão resultantefoiagitadapor 30 min em 20 °C, então, filtradaatravés de umacamada de Celite® 545 e concentrada a vácuo. O resíduo foidiluído com EtOAc e lavado com solução aquosasaturada de NaHCO3. A faseorgânica foiseparada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 40% de EtO- Ac/heptanos) forneceu o composto do título (27 mg, 21%) como um sólido branco.

[00825] Etapa C: 5-[2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona. A um frasco de fundo redondo contendo uma solução de 5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)indolin-2-ona (27 mg, 0,066 mmol)) em metanol (1,7 ml) e TEA (9,2 µL, 0,066 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio, Pd/C 10% (3,5 mg). O frasco foi agitado sob atmosfera de hidrogênio a 20 °C. Após 16 h, a reação foi purgada com gás nitrogênio. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite® 545, e o filtrado resultante foi concentrado. O resíduo foi tratado com AQ. NaHCO3 e extraído com DCM. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 70% de EtO- Ac/heptanos) forneceu o composto do título (11,5 mg, 52%). MS (ESI): massa calculada para C17H12F3N3O, 331,1; m/z encontrada, 332,1 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,61 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). Exemplo 353: 7-Metil-5-(2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2- ona.

[00826] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 331, partindo-se de 5-(2-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-ona (intermediário 63). MS (ESI): massa calculada para C17H15N3O, 277,1; m/z encontrada 278,1 [M+H]+. RMN- 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,01 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Exemplo 354: 5-(2-Metil-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-

[00827] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 331, usando-se (1-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol (Exemplo 330). RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 13,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 355: 6-(2-metil-6-(triflúor-metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

[00828] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 331, usando-se 6-(2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona (Exemplo 337, produto da etapa B). RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 12,16 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 356: 1-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-pirrolo [2,3- b]piridina.

[00829] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 332. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina(intermediário 35) e 7-cloro-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massacalculada para C17H15ClN4 310,1; m/z encontrada 311,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,25 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,06-2,96 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 357: 7-cloro-5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)indolin-2- ona.

[00830] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina (intermediário 35) e 5-amino-7-cloroindolin-2-ona (intermediário 18). MS (ESI): massa calculada para C18H16ClN3O, 325,1; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,04 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,04 - 2,94 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 358: 5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2- ona.

[00831] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 332. Na etapa A, usando 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina(intermediário 35) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massacalculada para C19H19N3O, 305,2; m/z encontrada 306,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,01 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,06 - 2,93 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 359: 5-(2-Ciclopropilpirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-7-metil-indolin-2- ona.

[00832] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 332. Na etapa A, usando 2-cloro-3-(ciclopropiletinil)piridina(intermediário 36) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massacalculada para C19H17N3O, 303,1; m/z encontrada 304,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,03 - 7,99 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,91 - 7,85 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 0,93 - 0,87 (ddd, J = 8,3, 6,5, 4,1 Hz, 2H), 0,82 - 0,76 (m, 2H). Exemplo 360: 5-(2-isopropil-6-metil-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- indolin-2-ona.

[00833] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 332. Na etapa A, usando 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in- 1-il)piridina(intermediário 28) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massacalculada para C20H21N3O, 319,2; m/z encontrada 320,3 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,99 - 2,85 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 361: 7-flúor-5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2- ona.

[00834] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 332. Na etapa A, usando-se 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (intermediário 17) e 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina (intermediário 35). MS (ESI): massa calculada para C18H16FN3O 309,1; m/z encontrada 310,2 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) d -134,17 (d, J = 10,6 Hz). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,04 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,45 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 362: 7-flúor-5-(2-isopropil-6-metil) pirrolo [2,3-b]piridin-1- il)indolin-2-ona.

[00835] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 332. Na etapa A, usando-se 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (intermediário 17) e 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridina(intermediário 28). MS (ESI): massacalculada para C19H18FN3O 323,1; m/z encontrada 324,1 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) d -134,38 (d, J = 10,7 Hz). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,03 - 2,90 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 363: 7-flúor-5-(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)indolin-2-ona.

[00836] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 332. Na etapa A, usando-se 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (intermediário 17) e 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina(intermediário 27). MS (ESI): massacalculada para C16H12FN3O 281,1; m/z encontrada 282,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 8,21 (dd, J = 3,9, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 3H), 6,35 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 364: 7-flúor-5-[2-metil-6-(triflúor-metil) pirrolo [2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona.

[00837] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 332. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina(intermediário 26) e 5-amino-7-fluoroindolin-2- ona(intermediário 17). MS (ESI): massacalculada para C17H11F4N3O, 349,1; m/z encontrada 350,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 365: (RS)-7-flúor-5-[2-tetra-hidrofuran-3-il-6-(triflúor-metil) pir- rolo [2,3-b]piridin-1 -il]indolin-2-ona.

[00838] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(((tetra-hidrofuran-3- il)etinil)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 30) e 5-amino-7- fluoroindolin-2-ona (intermediário 17). MS (ESI): massa calculada para C20H15F4N3O2, 405,1; m/z encontrada 406,0 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz,CDCl3) d -65,69 (s), -131,48 (d, J = 10,0 Hz). RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,17 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 6,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (td, J = 8,3, 5,3 Hz, 1H), 4,00 - 3,92 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (dt, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,74 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,64 (m, 1H), 3,52 - 3,38 (dt, J = 14,9, 7,7 Hz, 1H), 2,33 - 2,19 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (dq, J = 12,4, 7,5 Hz, 1H). Exemplo 366: 7-flúor-5-[2-(metóxi-metil)-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3- b]piridin-1-il]indolin-2-ona.

[00839] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 334, etapa A, usando-se 5-amino-7-fluoroindolin-2-ona (intermediário 17) e 2-cloro-3-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 31). MS (ESI): massa calculada para C18H13F4N3O2, 379,1; m/z encontrada 380,1 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) d -67,43 (s), -134,62 (d, J = 10,7 Hz). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,18 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,67 (br, s, 1H), 3,31 (s, 3H). Exemplo 367: 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]-7- metil-indolin-2-ona.

[00840] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 32) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C20H18F3N3O, 373,1; m/z encontrada, 374,3 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, DMSO-d6) d -63,84 (s). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (s, 1H), 8,21 - 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,22 - 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 368: (RS)-5-[2-(1-metóxi-metil)pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]-7- metil-indolin-2-ona.

[00841] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando 2-cloro-3-(3-metoxibut-1-in-1- il)piridina (intermediário 37) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C19H19N3O2, 321,1; m/z encontrada, 322,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD3OD) d 8,12 - 8,07 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 - 8,01 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,64 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,48 - 4,40 (qd, J = 6,5, 0,7 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 369: 7-flúor-5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil) pirrolo [2,3- b]piridin-1-il]indolin-2-ona.

[00842] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 32) e 5-amino-7-fluoroindolin-2- ona (intermediário 17). MS (ESI): massa calculada para C19H15F4N3O, 377,1; m/z encontrada, 378,1 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) d - 67,17 (s), -134,25 (d, J = 10,6 Hz). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,10 - 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,59 - 6,50 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,13 - 2,99 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,31 - 1,22 (d, 6H). Exemplo 370: 2-isopropil-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo [2,3-blpiridina.

[00843] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 32) e 7-metil-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C19H17F3N4, 358,1; m/z encontrada, 359,3 [M+H]+. RMN-19F (376 MHz, CD3OD) d -67,11 (s). RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,16 (s, 1H), 8,11 - 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,13 - 2,96 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,27 - 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 371: 2-(3-fluoropropil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo [2,3-blpiridina.

[00844] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)- 6-(trifluorometil)piridina (intermediário 24) e 7-metil-1H-indazol-5- amina. MS (ESI): massa calculada para C19H16F4N4, 376,1; m/z encontrada, 377,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,14 - 8,07 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (dq, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,40 (dt, J = 47,1, 5,9 Hz, 2H), 2,81 - 2,72 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,06 - 1,88 (m, 2H). Exemplo 372: 1 -(7-cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropropil)-6-(triflúor- metil)pirrolo [2,3-blpiridina.

[00845] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)- 6-(trifluorometil)piridina(intermediário 24) e 7-cloro-1H-indazol-5- amina. MS (ESI): massacalculada para C18H13ClF4N4, 396,1; m/z encontrada, 397,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 2H), 6,41 (m, 1H), 4,21 (td, J = 47,1, 6,5 Hz, 2H), 2,612,57 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 2H). Exemplo 373: 2-metil-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3-blpiridina.

[00846] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina(intermediário 26) e 7-metil-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massacalculada para C17H13F3N4, 330,1; m/z encontrada, 331,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 11,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Exemplo 374: 1 -(7-cloro-1 H-indazol-5-il)-2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3-b]piridina.

[00847] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 26) e 7-cloro-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C16H10ClF3N4, 350,1; m/z encontrada, 351 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 11,04 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 375: 2-metil-l -(7-metil-1 H-indazol-5-il)pirrolo [2,3-b]piridina.

[00848] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 334. Na etapa A, usando-se 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridina (intermediário 27) e 7-metil-1H-indazol-5-amina. MS (ESI): massa calculada para C16H14N4, 262,1; m/z encontrada 263,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCI3) d 8,32 - 8,27 (m, 1H), 7,95 (s, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 376: 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil) pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]- 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina.

[00849] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 335, naetapa a, usando-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in- 1-il)-6-(trifluorometil)piridina(intermediário 32) e 1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amina (intermediário 20). MS (ESI): massacalculada para C17H14F3N5, 345,1; m/z encontrada, 346,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 14,03 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,03 - 2,88 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 377: 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3- blpiridina.

[00850] Oxicloreto de fósforo de fósforo (103 µL, 1,10 mmol) foi adicionado por gotejamento a DMF (2 mL) a 0 °C e agitado por 10 minutos. 7-Metil-5- (6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (intermediário 64, produto da etapa A, 350 mg, 0,784 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado lentamente à solução resultante. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, então, a 50 °C durante 15 min, então, deixada em repouso a 0 °C de um dia para o outro. A reação foi, então, agitada novamente a 50 °C por 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água; a mistura resultante foi tratada com uma solução saturada de NaHCO3 (2 mL) até pH = 9. A mistura bifásica foi então extraída com EtOAc (5 mL x 3), e as camadasorgânicas combinadasforamsecadas (Na2SO4) e con-centradas a vácuo. A purificação (FCC, SiO2, EtOAc:DCM, 0:100 a 25:75) forneceu o composto do título (85 mg, 39%). MS (ESI): massacalculada para C16H11F3N4, 316,1; m/z encontrada, 317,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 10,38 (s, 1H), 8,16-8,08 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 0,8 Hz, 3H). Exemplo 378: 7-Metil-5-(6-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona.

[00851]

[00852] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 341, etapa A, usando-se 5-bromo-7-metilindolin-2-ona e 6- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): massa calculada para C17H15N3O, 277,1; m/z encontrada 278,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,10 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,33 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 379: 7-flúor-5-(6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)indolin-2-ona.

[00853] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 341. Etapa A. Com o uso de 5-bromo-7-fluoroindolin-2-ona e 6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI): massa calculada para C16H12FN3O 281,1; m/z encontrada 282,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 1,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 380: 5-(2-Ciclopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)indolin-2- ona.

[00854] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 342, partindo-se de 2-bromo-3-(ciclopropiletinil)-6- metilpiridina (intermediário 39) e 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C19H17N3O, 303,1; m/z encontrada 304,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) d = 10,56 (br s, 1H), 7,74 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,16 (m, 2H), 7,11 - 6,84 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,65 (br s, 1H), 0,98 - 0,61 (m, 4H). Exemplo 381: 2-(4-Fluorofenil)-1-(1 H-indol-5-il)-6-metil-pirrolo[2,3- b]piridina.

[00855] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 342, partindo-se de 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- metilpiridina (intermediário 40) e 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C22H16FN3 341,1; m/z encontrada 342,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,81 (br s, 1H), 7,86 (d, J=7,86 Hz, 1H), 7,50 (d, J=1,85 Hz, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,55 Hz, 1H), 7,12 - 7,14 (m, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 6,83 - 6,91 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,44 (ddd, J=3,12, 2,08, 0,81 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). Exemplo 382: 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]indolin-2-ona.

[00856] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 342, partindo-se de 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- metilpiridina (intermediário 40) e 5-amino-indolin-2-ona. MS (ESI): massa calculada para C22H16FN3O 357,1; m/z encontrada 358,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,37 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 3H), 7,06 (dd, J=8,38, 2,02 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,09 Hz, 1H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 6,79 (d, J=8,38 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,60 (s, 3H). Exemplo 383: 5-[6-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]indolin- 2-ona.

[00857] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 342, etapa B, usando-se 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H- indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 385). MS (ESI): massa calculada para C21H13ClFN3O 377,1; m/z encontrada 378,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,56 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 2H), 7,30 - 7,13 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,80 (m, 2H), 3,53 (s, 2H). Exemplo 384: 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metóxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]indolin-2-ona.

[00858] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 342, etapa B, usando-se 2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5- il)-6-metóxi-pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 343). MS (ESI): massa calculada para C22H16FN3O2, 373,1; m/z encontrada 374 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,55 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6, 5,6Hz, 2H), 7,23 - 7,12 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,52 (s, 2H). Exemplo 385: 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00859] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 343, partindo-se de 2-bromo-6-cloro-3-((4- fluorofenil)etinil)piridina (intermediário 43) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C21H13ClFN3, 361,1; m/z encontrada 362 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,34 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 6,48 (s, 1H). Exemplo 386: 6-terc-Butóxi-2-(4-fluorofenil)-1 -(1 H-indol-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00860] O composto do título foi um subproduto do Exemplo 385. MS (ESI): massacalculada para C25H22FN3O 399,2; m/z encontrada 400 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,24 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H). Exemplo 387:2-(4-Fluorofenil)-1 -(1 H-indol-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00861] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 348, partindo-se de 2-cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- (trifluorometil)piridina(intermediário 34) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila(intermediário 11). MS (ESI): massacalculada para C22H13F4N3, 395,1; m/z encontrada, 396,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,36 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H). Exemplo 388: 1 -(1 H-Indol-5-il)-2-fenil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00862] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 348, partindo-se de 2-cloro-3-(feniletinil)-6- (trifluorometil)piridina(intermediário 33) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila(intermediário 11). MS (ESI): massacalculada para C22H14F3N3, 377,1; m/z encontrada, 378,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,34 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,47 (br s, 1H). Exemplo 389: 5-[3-Bromo-2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]indolin-2-ona.

[00863] Etapa A: 2-Ciclopropil-1-(1H-indol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina.O composto do título foi preparado de uma ma-neiraanáloga aoExemplo 348, usando-se 2-cloro-3-(ciclopropiletinil)- 6-(trifluorometil)piridina e 5-amino-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila(intermediário 11). MS (ESI): massacalculada para C24H22F3N3O2, 441,2; m/z encontrada 442,0 [M+H]+.

[00864] Etapa B:5-[3-Bromo-2-ciclopropil-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona.O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 349. MS (ESI): massa calculada para C19H13BrF3N3O, 435,0; m/z encontrada 437,9 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,62 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 1,94 - 1,79 (m, 1H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 4H). Exemplo 390: 6-Metil-2-fenil-1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirrolo[2,3- b]piridina.

[00865] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 348, partindo-se de 2-bromo-6-metil-3- (feniletinil)piridina(intermediário 41) e 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (intermediário 15). MS (ESI): massacalculada para C21H16N4, 324,1; m/z encontrada 325,2 [M+H]+. Exemplo 391:2-Isopropil-1 -(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00866] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 348, partindo-se de 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina(intermediário 32) e 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- amina(intermediário 15). MS (ESI): massacalculada para C18H15F3N4, 344,1; m/z encontrada, 344,9 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 12,04 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,61 - 6,51 (m, 1H), 3,01 - 2,85 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 392:2-Metil-1 -(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina.

[00867] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 348, partindo-se de 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6- (trifluorometil)piridina(intermediário 26) e 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina (intermediário 21). MS (ESI): massacalculada para C16H11F3N4, 316,1; m/z encontrada, 317,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 9,13 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,37 (s, 3H). Exemplo 393: 5-(3-Bromo-6-metil-2-fenil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3- di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00868] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 349, partindo-se de 6-metil-2-fenil-1-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 390). MS (ESI): massacalculada para C21H15BrN4O, 418,0; m/z encontrada 421,0 [M+H]+. RMN- 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,12 (s, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (s, 5H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,49 (s, 3H). Exemplo 394: 5-[3-Bromo-2-isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3- blpiridin-1-ill-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00869] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 349, partindo-se de 2-isopropil-1-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 391). MS (ESI): massacalculada para C18H14BrF3N4O, 438,0; m/z encontrada 440,8 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,34 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,02 (hept, J = 7,1 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 395: 5-[3-Bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00870] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 349, partindo-se de 2-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridina (Exemplo 392). MS (ESI): massa calculada para C16H10BrF3N4O, 410,0; m/z encontrada 411,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 8,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). Exemplo 396: 5-[2-Isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]indolin-2-ona.

[00871] Etapa A: 1-(1H-Indol-5-il)-2-isopropil-6-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 348, partindo-se 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in- 1-il)-6-(trifluorometil)piridina (intermediário 32) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C19H16F3N3, 343,1; m/z encontrada, 344,1 [M+H]+.

[00872] Etapa B: 5-(3-Bromo-2-isopropil-6-(trifluorometil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 349. MS (ESI): massa calculada para C19H15BrF3N3O, 437,0; m/z encontrada 438,7 [M+H]+.

[00873] Etapa C: 5-[2-Isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il]indolin-2-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 347. MS (ESI): massa calculada para C19H16F3N3O, 359,1; m/z encontrada, 360,2 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,62 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,09 - 2,78 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 397: 5-[2-Fenil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]indolin- 2-ona.

[00874] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 396, partindo-se de 2-cloro-3-(feniletinil)-6- (trifluorometil)piridina(intermediário 33) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila(intermediário 11). MS (ESI): massacalculada para C22H14F3N3O, 393,1; m/z encontrada, 394,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,56 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 5H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H). Exemplo 398: 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]indolin-2-ona.

[00875] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 396, partindo-se de 2-cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)-6- (trifluorometil)piridina (intermediário 34) e 5-amino-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (intermediário 11). MS (ESI): massa calculada para C22H13F4N3O, 411,1; m/z encontrada, 412,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,56 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H). Exemplo 399: 5-[2-Ciclopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 - il]indolin-2-ona.

[00876] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 347, partindo-se 5-[3-bromo-2-ciclopropil-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona (Exemplo 389). MS (ESI): massacalculada para C19H14F3N3O, 357,1; m/z encontrada, 358,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 10,61 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 1H), 1,00 - 0,89 (m, 2H), 0,90 - 0,81 (m, 2H). Exemplo 400: 5-(6-Metil-2-fenil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.

[00877] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 347, partindo-se de 5-(3-bromo-6-metil-2-fenil- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (Exemplo 393). MS (ESI): massacalculada para C21H16N4O, 340,1; m/z encontrada 340,9 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,15 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). Exemplo 401: 5-[2-Isopropil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]- 1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona,

[00878] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 347, partindo-se de 5-[3-bromo-2-isopropil-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2- ona (Exemplo 394). MS (ESI): massacalculada para C18H15F3N4O 360,1; m/z encontrada 361,1 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) d 11,30 (s, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 402: 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-di-

[00879] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 347, partindo-se 5-[3-bromo-2-metil-6- (trifluorometil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2- ona (Exemplo 395). MS (ESI): massacalculada para C16H11F3N4O, 332,1; m/z encontrada, 333,0 [M+H]+. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) d 8,45 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). Exemplo 403: 5-(2-Etilpirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-7-metil-indolin-2-ona.

[00880] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 332, etapa A, partindo-se de 3-(but-1-in-1-il)-2- cloropiridina(intermediário 38) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massacalculada para C18H17N3O 291,1; m/z encontrada 292,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) d 8,03 - 7,99 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 404:(*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00881] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C18H15ClF3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,3 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,27-8,23 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,87-0,80 (m, 3H). Exemplo 405: (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00882] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C18H15ClF3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,3 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,27-8,23 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,852,76 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 406: (*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00883] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 109, método B, com umaseparação quiral. MS (ESI): massacalculada para C19H18F3N5, 373,1; m/z encontrada, 374,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,27-8,22 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86-0,79 (m, 3H). Exemplo 407: (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00884] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C19H18F3N5, 373,1; m/z encontrada, 374,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86-0,79 (m, 3H). Exemplo 408: (*R)-3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(1 -fluoroetil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00885] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 117, com umaseparação quiral. MS (ESI): massacalculada para C16H10ClF4N5, 383,1; m/z encontrada, 384,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,34 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,73-5,51 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 3H). Exemplo 409: (*S)-3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00886] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117, com uma separação quiral. MS (ESI): massa calculada para C16H10ClF4N5, 383,1; m/z encontrada, 384,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,45 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,72-5,51 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 3H). Exemplo 410: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-3 H- imidazo[4,5-bIpiridina.

[00887] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C16H12ClF2N5, 347,1; m/z encontrada 348,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,24-2,12 (m, 3H). Exemplo 411: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(ciclopropilmetil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00888] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N5, 391,1; m/z encontrada, 392,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,64 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,16-1,05 (m, 1H), 0,60-0,52 (m, 2H), 0,18-0,11 (m, 2H). Exemplo 412: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-propil-5-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-bIpiridina.

[00889] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C17H13ClF3N5, 379,1; m/z encontrada, 380,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) d 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,01-0,93 (m, 3H). Exemplo 413:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(metoximetil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00890] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 117. MS (ESI): massacalculada para C16H11ClF3N5O, 381,1; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) d 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,38 (s, 3H). Exemplo 414: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-isobutil-5-(trifluorometil)- 3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00891] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 197. MS (ESI): massa calculada para C18H15ClF3N5, 393,1; m/z encontrada, 394,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 11,68 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,33-2,20 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H) Exemplo 415: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-metóxi-2-(trifluorometil)-3 H- imidazo[4,5-bIpiridina.

[00892] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H9ClF3N5O, 367,0; m/z encontrada 368,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) d 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,91-6,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H). Exemplo 416: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00893] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C16H8ClF6N5, 419,0; m/z encontrada, 420,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 11,32 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,77-3,65 (m, 2H). Exemplo 417: 2-(1,1-Difluoropropil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00894] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C18H14F5N5, 395,1; m/z encontrada 396,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 2,55-2,37 (m, 5H), 1,15-1,06 (m, 3H). Exemplo 418: 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3- trifluoropropil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00895] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massacalculada para C18H13F6N5, 413,1; m/z encontrada, 414,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) d 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,68 (s, 3H). Exemplo 419: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2,6-bis(trifluorometil)-3 H- imidazo[4,5-bIpiridina.

[00896] O composto do título foi preparado de forma análoga ao Exemplo 134, Método B. MS (ESI): massa calculada para C15H6ClF6N5, 405,0; m/z encontrada 406,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) d 8,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H). Exemplo 420: 5-(5-Flúor-2-isopropil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-7- metilindolin-2-ona.

[00897] O composto do título foipreparado de umamaneiraanálo-gaaoExemplo 334, usando-se 2-cloro-5-flúor-3-(3-metilbut-1-in-1- il)piridina(intermediário 66) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massacalculada para C19H18FN3O 323,1; m/z encontrada 324,1 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) d 7,93 - 7,90 (dd, J = 2,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H). RMN-19F (376 MHz, MeOD) d - 141,40 (d, J = 8,9 Hz). Exemplo 421: 5-(6-(Difluorometil)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-7- metilindolin-2-ona.

[00898] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 334, usando-se 2-cloro-6-(difluorometil)-3-(prop-1-in-1- il)piridina (intermediário 66) e 5-amino-7-metilindolin-2-ona (intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para C18H15F2N3O 327,1; m/z encontrada 328,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, MeOD) d 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,59 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). RMN-19F (376 MHz, MeOD) d -112,93 (d, J = 55,3 Hz). Exemplo 422: 1 -(7-Metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina-2-carbaldeído.

[00899] O composto do título é o produto do Exemplo 336, etapa A. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). RMN-19F (376 MHz, DMSO-d6) d - 64,88 (s).

[00900] O Exemplo 423 aoExemplo 441 são exemplosprognósticos. Exemplo 423: 3-(7-Etil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00901] MS (ESI): massa calculada para C17H11F6N5 399,3. Exemplo 424: 3-(7-Isopropil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00902] MS (ESI): massa calculada para C18H13F6N5 413,3. Exemplo 425: 5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 1 H-indazol-7-carbonitrila.

[00903] MS (ESI): massa calculada para C16H6F6N6 396,3. Exemplo 426: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-6-(trifluorometil)- 3 H-imidazo[4,5-b]piridina.

[00904] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 109, método B. MS (ESI): massacalculada para C17H13ClF3N5, 379,1. Exemplo 427: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina.

[00905] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 134, método B. MS (ESI): massacalculada para C15H9ClF3N5, 351,1. Exemplo 428: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-7-metil-2,5-bis(trifluorometil)- 3 H-imidazo[4,5-b]piridina.

[00906] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 134, método B. MS (ESI): massacalculada para C16H8ClF6N5, 419,0. Exemplo 429: 7-Metil-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)- 3 H-imidazo[4,5-b]piridina.

[00907] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 134, método B. MS (ESI): massacalculada para C17H11F6N5, 399,1. Exemplo 430: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-isopropil-7-metil-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00908] O composto do título pode ser feito de forma análoga ao Exemplo 109, método B. MS (ESI): massa calculada para C18H15ClF3N5, 393,1. Exemplo 431:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-7-metóxi-2,5- bis(trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00909] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, método B. MS (ESI): massa calculada para C16H8ClF6N5O, 435,0. Exemplo 432: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(1 -ciclopropiletil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00910] O composto do título pode ser feito de modo análogo aoExemplo 117. MS (ESI): massacalculada para C19H15ClF3N5, 405,1. Exemplo 433: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-( 1 -metilciclopropil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00911] O composto do título pode ser feito de modo análogo ao Exemplo 117. MS (ESI): massa calculada para C18H13ClF3N5, 391,1. Exemplo 434: 3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-( 1 -metilciclopropil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00912] O composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 117 a partir de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2,3-diamina (intermediário 56). MS (ESI): massa calculada para C19H16F3N5, 371,1; Exemplo 435:3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(1 -metoxietil)-5- (trifluorometil)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00913] O composto do título pode ser feito de modo análogo aoExemplo 117. MS (ESI): massacalculada para C17H13ClF3N5O, 395,1; Exemplo 436: 6-Cloro-3-(7-cloro-1 H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H- imidazo[4,5-bIpiridina.

[00914] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 134, método B. MS (ESI): massa calculada para C14H6Cl2F3N5, 371,0. Exemplo 437: 3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-3 H-imidazo[4,5-bIpiridina.

[00915] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, método B. MS (ESI): massa calculada para C17H10ClF6N5, 433,0. Exemplo 438: 5-(4-(Dimetilamino)-2-meti-1 H-pirolo[2,3-b]piridin-1 -i)-7- metilindolin-2-ona.

[00916] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 333. MS (ESI): massacalculada para C19H20N4O 320,2. Exemplo 439: 5-(4-(Azetidin-1 -il)-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-7- metilindolin-2-ona.

[00917] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 333. MS (ESI): massa calculada para C20H20N4O 332,2. Exemplo 440: 5-(4-Metóxi-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-7- metilindolin-2-ona.

[00918] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 333. MS (ESI): massa calculada para C18H17N3O2 307,1. Exemplo 441: 5-(2,4-Dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-7-metilindolin- 2-ona.

[00919] O composto do título foipreparado de maneiraanáloga aoExemplo 333. MS (ESI): massacalculada para C18H17N3O 291,1. Exemplo 442: 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00920] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 217. MS-ESI: massa calculada para C20H12ClF3N6, 428,1; m/z encontrada [M+H]+429,1. RMN-1H (500 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,42 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). Exemplo 443: 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00921] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 217. MS-ESI: massa calculada para C20H12BrF3N6, 472,0; m/z encontrada [M+H]+473,1. RMN-1H (500 MHz, Acetonitrila-d3) d 8,42 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). Exemplo 444: 2-(2-[19F]flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00922] A um frasco de 4 mL secado em forno, carregado com uma minibarra de agitação, foi adicionada uma solução de fluoreto de potássio (2 µL, 0,1 M aq, 5 mol%). Acetonitrila (1 mL x 3) foi adicionada e coevaporada para remover água sob aquecimento e vácuo. 2-(2- Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5- b]piridina (Exemplo 443, 2 mg, 0,004 mmol), 4,7,13,16,21,24-hexaoxa- 1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano (Kryptofix-222) (5 mg, 0,013 mmol), K2CO3 (1,7 mg, 0,012 mmol) e dimetilsulfona (0,2 mL, anidro, embalado) foram adicionados. O frasco foi vedado, e a mistura foi colocada em um banho de óleo preaquecido (160 °C) com agitação vigorosa por 15 min. A mistura foi analisada por HPLC-MS, imediatamente após a remoção do banho de óleo. Com base na análise de ESI-MS e na absorção de UV a 254 nm, a reação de marcação produziu uma conversão de 28% ao composto análogo [F-19] do traçador de PET. Método HPLC analítico: Phenomenex Kinetex-18C 150x4,6 mm 5 um; fase móvel: MeCN/água (adição 0,05% de TFA); 0,75 ml/min; método gradiente, 0 a 1 min, 5% de MeCN, 1 a 15 min, 5 a 95% de MeCN, 15 a 17 min, 95% de MeCN, 17 a 18 min, 95 a 5% de MeCN, 18 a 20 min 5% de MeCN. As identidades dos produtos foram confirmadas com detector MSD. O tempo de retenção de fluoreto do padrão de referên- ciaé 11,695 min; o tempo de retenção de marcação do precursor é 12,231 min. Método HPLC preparatório para purificação imediaa do traçador de PET: Phenomenex Gemini-18C 150x4,6 mm 5 um; fasemóvel: MeCN/água (45:55, 0,08% HCl emágua); 1 mL/min; o tempo de retenção de referência de fluoretofoieluído a 9,27 min, e o precursor de marcação foieluído a 11,72 min. Exemplo 445: 2-(2-[18F]flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina.

[00923] O Fluoreto [18F] em um frasco de transporte de fluoreto (obtido a partir da instalação de ciclotrão) é transferido para e capturado sobre um cartucho de troca de íons, então, eluído no vaso de reação da (RV1) do módulo TRACERlab® (plataforma para produção de tra- çador [18F] com uma solução de K2CO3 (1,24 mg) e Kryptofix 222 (10 mg) em acetonitrila/água (1 mL, 8/2, v/v). A solução é primeiro evaporada por aquecimento até 95 °C por 4 min sob vácuo e fluxo de hélio. Acetonitrila (1 mL) é adicionada a RV1 e a evaporação é continuada sob as mesmas condições por 2 min. Após uma segunda adição de acetonitrila (1 mL), é realizada a evaporação final por 2 min 95 °C sob vácuo e fluxo de hélio. O reator é, então, resfriado até 70 °C. Uma solução da 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridina (Exemplo 443, 2 mg, 0,004 mmol) em DMSO anidro (0,8 mL é adicionado a vaso de reação. A mistura de reação é aquecida por 10 min a 140 °C. O reator é resfriado a 40 °C e diluído com fase móvel de HPLC semi-preparativo (2 mL) e os conteúdos são transferidos para o vaso de reação 2 (RV2) no frasco "looploading". O reator é lavado com ácido clorídrico 0,1 M e o enxágue é transferido para RV2. Osconteúdos do RV2 são transferidos para o loop injetor do HPL para purificação. A coluna de purificação (HPLC usando uma coluna Phenomenex Luna 18C (2) preparatória (10 µm, 10 x 250 mm) eluiu com umamistura de acetonitrila/água/ácido clorídrico (1 M), 50/50/0,03, v/v/v, a 4 mL/min,) forneceu o composto do título que foicoletado no frasco 1, contendo 20 mL de ácido ascórbico diluídoemágua para injeção (WFI - "water for injeção") (10 mg/mL). O produtoradiomarcadodiluído é passadoatravés de um cartucho de extração de fasesólida tC18 e o cartuchoé lavado com 10 mL de ácidoascórbico diluído em WFI. O produtoradiomarcadoé eluído do cartucho de extração emfasesólida (SPE) com 1,0 mL de etanolgrau de pureza USP 200-proof no frasco de formulação frasco, pré-carregado com 10 mL da formulação base. O cartuchoé enxaguado com 4 mL de formulação base e o enxágue é misturado com osconteúdos dofrasco de formulação. A solução resultanteé passadaatravés de um filtro com umamembranaesterilizante de 0,2 µm para dentro de um frascoestéril ventilado (frasco do produto final, FPV, "final product vial"). Ensaios biológicos

Ensaio de fluxo de cálcio.

[00924] Este ensaio foi usado para testar os compostos quanto à sua habilidade para inibir a atividade do receptor de AMPA dependentede TRAP Y8- O receptor de AMPA é um canal de cátion não seletivo ativado por glutamato. Os receptores de glutamato ionotrópicos normalmente se dessensibilizam muito rapidamente para permitir influxo de cálcio detectável em um ensaio FLIPR (Strange et al. (2006); "Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay." Comb Chem High Throughput Screen 9(2): 147 a 158). Mas essa dessensibilização é incompleta e uma corrente em regime permanente substancial permanece na presença de glutamato sustentada (Cho et al. (2007). "Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents." Neuron 55(6): 890 a 904).

[00925] Um ensaio in vitro foiusado para determinar a potência dos compostos de teste comoinibidores da resposta de glutamato do canal formado por GluA1o-Y8 Para assegurar uma estequiometria de 1:1 de subunidades de GluAlo e Y8 no canal expresso, uma fusão dos cDNAs para GRIA1o e CACNG8 foi usada. Segundo Shi et al (2009) "The stoichiometry of AMPA receptors and TARPs varies by neuronal cell type." Neuron 62(5): 633 a 640), o C-terminal do cDNA para GRIA1o foi fundido ao N-terminal do cDNA para Y8. A sequência ligan- te foi QQQQQQQQQQEFAT. Os canais expressos com esse construto parecem ter propriedades similares aos canais formados por coex- pressão de GRIA1o com um excesso de CACNG8 (Shi et al. 2009). Uma linhagem celular clonal em células HEK293 expressando de maneira estável esse construto, com um marcador de seleção com gene- ticina, foi gerada para uso nesse ensaio.

[00926] As células que expressam o construto de fusão GRIA1o- CACNG8 foram cultivadas em uma monocamada em placas de micro- titulação de 96 a 384 poços. Foram lavadas com tampão de ensaio (NaCl a 135 mM, KCl a 4 mM, CaCl2 a 3 mM, MgCl2 a 1 mM, glicose a 5 mM, HEPES a 10 mM, pH 7,4, 300 mOs) usando uma lavadora de placa Biotek EL405. As células foram, então, carregadas com corante sensível a cálcio (Cálcio-5 ou Cálcio-6, Molecular Devices) e os compostos de teste em uma faixa de concentrações. O fluxo de cálcio após a adição de glutamato a 15 µMfoi monitorado usando um Molecular Devices FLIPR Tetra.

[00927] A fluorescência em cada cavidade foi normalizada para a fluorescência das cavidades de controle positivo e negativo. As cavidades de controle negativo não tinham compostos adicionados e as cavidades de controlepositivoforamincubadas com CP465022 a 10 µM(um antagonista do receptor de AMPA de subtipo não seletivo) (Lazzaro et al. (2002). "Functional characterization of CP-465,022, a selective, noncompetitive AMPA receptor antagonist." Neuropharmacology 42(2): 143 a 153). As respostas ao glutamato como funções das concentrações do composto de teste foram ajustadas para uma função logística de quatro parâmetros. O parâmetro ajustado que corresponde ao ponto médio foi tomado como sendo a potência de inibição do composto. Os dados na Tabela 4 abaixo ilustram a potência observada para os compostos descritos na presente invenção. pIC50 se refere ao log negativo da IC50 em molar.

[00928] Usando um protocolo similar, os compostos foram testados também quanto à sua habilidade para inibir a atividade do receptor de AMPA dependente de TRAP Y2. Os compostos que foram testados quanto à atividade do receptor de AMPA para TRAP Y2 tinham valores de pIC50 menores do que 6. Tabela 4.

Ensaio de eletrofisiologia

[00929] Os efeitos dos compostos selecionados sobre correntes de receptor de AMPA contendo gama8- endógeno foram avaliados usando-se eletrofisiologia de célula inteira em neurônios do hipocampo de camundongo agudamente dissociados. O hipocampo foi escolhido para este ensaio, visto que CACNG8 (a proteína codificada por este gene é uma proteína reguladora do receptor de AMPA transmembrânica do tipo I, isto é, TRAP) é preferencialmente enriquecida nesta região de cérebro (Tomita et al. (2003). "Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins." J Cell Biol 161(4): 805 a 816, 2003).

[00930] Hipocampos foram dissecados de camundongos C57black6 em 4 a 12 semanas pós-natal, seguindo o protocolo descrito por Brewer (Brewer, G. J. (1997). "Isolation and culture of adult rat hippocampal neurons." Journal of Neuroscience Methods 71(2): 143 a 155). Segue um breve resumo do procedimento. Os camundongos foram asfi- xiados com CO2 e, então, decapitados. O cérebro foirapidamenteremovido e, então, colocadoemmeio de HABG gelado. A receita para o meio de HABG era: HibernateAsuplementado com 2% de B27 e Glu- tamax a 0,5 mM (todososreagentes da Life Technologies). Oshipo-camposforammicrodissecados dos cérebros, então, lavados com HABG semcálcio (Hibernate A menoscálcio, BrainBits; B27 a 2%, Life Technologies; 0,5 mM de glutamax, Life Technologies).

[00931] Oshipocamposforam, então, transferidos para HABG semcálcio, suplementados com 2 mg/ml de papaína (Worthington Biochemical). Foramincubados a 30°C em um cilindropor 40 min, então deli-cadamentetriturados com umapipeta de vidropolida a fogo. O sobre- nadantecontendoneurônios dissociadosfoicoletado, então, centrifu-gadodurante 2 minutos a 200 g. O pélete celularfoicoletado e, então, ressuspensoem 8 ml de HABG. As células vivasforamcontadas, então, plaqueadassobrelamínulas de vidro de 12 mm em HABG (2 ml) emplacas de 24 poços a umadensidade de 50 a 100 células por la- mínula. Essascélulas forammantidasà temperaturaambienteaté o uso.

[00932] A eletrofisiologia de célula inteirafoirealizada com o uso de tuboscapilares de vidro de 1,5 mm de diâmetro (TW150-4 da World Precision Instruments), puxadosaté umapontafina com um puxador de micropipeta P-97 Sutter. O tampão intracelularfoi KF a 90 mM, KCl a 30 mM, HEPES a 10 mM e EGTA a 5 mM, pH de 7,4, 290 mOs. O tampão extracelularfoi NaCl a 135 mM, KCl a 4 mM, CaCl2 a 2 mM, MgCl2 a 1 mM, glicose a 5 mM, HEPES a 10 mM, pH de 7,4, 300 mOs. As resistências da pontaaberta das micropipetasusandoessassoluções foram 2 a 4 MQ. Registros de células inteiras de. corpos de célula de neurônio foram realizadas em modo de grampeamento de tensão com o uso de um amplificador Axon Axopatch 200B. A corrente de célula inteira foi medida mantendo-se o interior da célula a -60 mV, com o uso de um filtropassa-baixa de 5 kHz. As células foramcontinua-menteperfundidasatravés de cilindros de vidroquadrados de 7 mm usando-se um dispositivo de chaveamento de solução controladoporsolenoide (PF-77B da Warner Instruments). A corrente de picoemresposta a umaexposição de 500 msaoglutamato a 10 mM a cada 5 segundosfoimedida, antes e após aexposição aocomposto de teste.

[00933] Para aanálise, a corrente de picomédia de 5 trilhasnapresença docomposto de teste foidividida pela corrente de picomédia de 5 trilhas antes da adição docomposto de teste. Oscompostosforamtestadosemconcentrações aomenosdezvezesmaisaltas do que a suapotência estimada no ensaio de fluxo de cálcio, a fim de asseguraraocupação próxima de saturação do receptor.

[00934] Todas as patentes, pedidos de patentes, publicações e apresentações mencionadasnapresenteinvenção estão aquiincorpo-radasemsuainteireza.

[00935] Qualquercombinação dos gruposdescritosacima para as várias variáveis é aquicontemplada. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmossão escolhidos pela pessoaversadanatécnica para fornecerporções estáveis e compostos.

[00936] Embora o anteriormentemencionadorelatório descritivoensinaosprincípios da presenteinvenção, e as modalidadesespecíficas da invenção tenhamsidodescritas para ospropósitos de ilustração, e osexemplostenhamsidofornecidos para fins de ilustração, será entendido que várias modificações podem ser feitassem se desviar do espírito e escopo da invenção se enquadrem no escopo das reivindicações a seguir e seusequivalentes.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I): na qual: X é N ou CR6; R1é um membro selecionado do grupo que consiste em: H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -C1-5alcóxi, -(CH2)2C(=O)OCH3, - (CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, - CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, - C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, -cicloalquila C3-8, -(CH2)- cicloalquila C3-8, -CH(CH3)-cicloalquila C3-8, -NH-cicloalquila C3-8, - C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH-fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)- pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila e piridinila, em que os anéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, piridinila, pirazinila, furanila e tienila são, cada um, independentemente, opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: halo, -alquila C1-5, - haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OH, e -C(=O)O alquila C1-5; R2é selecionado do grupo que consiste em: sendo que R2é, independentemente, opcionalmente substituído por um membroselecionado do grupo que consisteem: 3H, halo, -C1- 5alquila, -alquenila -C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5, e fenila; R3é selecionado do grupoconsistindoem: H, halo, alquila C1-5,-S- alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, - CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila; sendo que R3ae R3bsão, cada um, independentementeselecionados do grupoformadoporH ealquila C1-5; R4é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, -CH3, e -CF3; R5é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, -alquila C1-5, - alcóxi C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, azetidinila e morfolinila; sendo que R5ae R5bsão, independentemente, selecionados do grupoformadopor: -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5; R6é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, -CHF2 e -Br; e R7é H oualquila C1-5; e saisfarmaceuticamenteaceitáveis, pró-fármacos ousolvatos dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X é N; ou (b) X é CR6.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6é H.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) R1é H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, - (CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)3-OH, -C(CH3)2OCH3, -(CH2)1-2-O-alquila C1-5, - CH(CH3)OCH3, -CH2SO2CH3, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, - C(=O)N(H)C1-5alquila, ou -C(=O)N(alquila C1-5)2; ou (b) R1é H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -(CH2)3-OH, - (CH2)1-2-O-alquila C1-5, -C(CH3)2OCH3, ou -CH(CH3)OCH3; ou (c) R1é -cicloalquila C3-8, -(CH2)-cicloalquila C3-8, -CH(CH3)- cicloalquila C3-8, -NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH- fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienilaoupiridinila, sendo que osanéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azetidinila e piridinilasão, cada um, independentemente, opcionalmentesubstituídos com 1 a 3 substituintesselecionados do grupo que consisteem: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OH, e -C(=O)O alquila C1-5; ou (d) R1é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 1 -flúor- ciclopropila, 3-flúor-ciclobutila, ciclopropanol, 2-furila, 3-metiloxetan-3-ila, 2-tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, 2-tienila, ciclopentilmetil, pirazin-2-ilmetil, -C(=O)NH-ciclopropila, -C(=O)-NH-fenila, -C(=O)- azetidinila, -C(=O)-pirrolidinilaou NH-ciclo-hexila; ou (e) R1é -cicloalquila C3-8, fenila, -CH2-fenila oupiridila, sendo que cadafenila, -CH2-fenila, oupiridilaé opcionalmentesubstituída com 1 a 3 substituintes, independentementeselecionados do grupo que consisteem: halo, -alquilaC1-5, haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5 e OH; ou (f) R1é fenila, 2-clorofenila, 4-flúor-fenila, 4-(diflúor-metil) fenila, 4- (triflúor-metil) fenila, 4-(triflúor-metóxi)fenila, 4-flúor-3-metil-fenila, -p-tolila, m-tolila, piridila, 2-cloro-4-piridila, 2-bromo-4-piridila, 2-flúor-4-piridila, 2- [19F] flúor-4-piridila, 2-[18F]flúor-4-piridila, 5-flúor-2-piridila, 6-flúor-3- piridila, ou piridin-2-ol; ou (g) R1é -alquila C1-5, -haloalquila C1-5 ou -cicloalquila C3-8, sendo que a cicloalquilaC3-8 é opcionalmentesubstituída com halo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) sendo que cada R2é independentementeopcionalmentesubstituído com um membroselecionado a partir do grupo que consisteem: halo, -alquila C15, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila; ou(b) R2 é °, ou0 ,sendo que cada R2é independentementeopcionalmentesubstituído com um membroselecionado do grupo que consisteem: halo, -alquila C1-5, - alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)O alquilaC1- 5 e fenila; e R7é H ou CH3; ou(c) R2 é S"o, sendo que cada R2 é independentemente opcionalmente substituído com um membro selecionado do grupo que consiste em: halo, -alquila C1-5, -alquenila C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)O alquila C1-5 e fenila; e R7 é H ou CH3; ou (d) R2é 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila, 3- bromo-1H-indazol-5-ila, 3-flúor-1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-3-carbonitrila, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 4- cloro-1H-indazol-6-ila, 4-metil-1H-indazol-6-ila, 7-bromo-1H-indazol-5-ila, 7-fenil-1H-indazol-5-ila, 7-propil-1H-indazol-5-ila, 5-metil 1H-indazol-7- carboxilato, terc-butil 1H-indazol-1-carboxilato, 1H-indol-5-ila, 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila ou 1H-pyrazolo[3,4-b]piridin-5-ila; ou (e) R2é indolin-2-ona, 7-metil-indolin-2-ona, 7-flúor-indolin-2-ona, 7-cloro-indolin-2-ona, indolina-2,3-diona, 1,3-di-hidropirrolo[2,3-b] piridin- 2-ona, 1,3-di-hidrobenzimidazol-2-ona, 3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 4-flúor- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 4-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-ona, 3H-1,3- 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 3- metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onaou 4-cloro-3H-1, 3-benzotiazol-2-ona; ou (f) R2é 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-ila, 3-bromo-1H-indazol-5-ila, 3-flúor-1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-3-carbonitrila, (E)-3-(1H-indazol-7- il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 7-bromo-1H-indazol-5-ila, 7-fenil-1H-indazol-5-ila, 7-propil-1H-indazol-5-ila, 5-metil-1H-indazol-7- carboxilato, terc-butil 1H-indazol-1-carboxilato, indolin-2-ona, 7-metil- indolin-2-ona, 7-flúor-indolin-2-ona, 7-cloro-indolin-2-ona, 3H-1,3- benzotiazol-2-ona, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-ona, 3- metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, ou 4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-ona.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3é H, halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -OCH3, -NH2, - N(CH3)2 ou -OH.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4é H, flúor ou -CH3.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5é H, -OH, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, ou -haloalcóxi C15, preferencialmente, sendo que R5é H.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6é H.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7é H.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: (a) X é N; R1é H, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, fenila ou cicloalquila C3-8, sendo que a cicloalquila C3-8 e a fenila são, cada uma, independentemente opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes de halo; R2é R3é H, alquila C1-5 ou haloalquila C1-5; ou (b) X é CR6, em que R6é H; R1 é H, alquila C1-5, haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, fenila ou cicloalquila C3-8, sendo que a cicloalquila C3-8 e a fenila são, cada uma, independentemente opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes de halo;R2 é cada R2é, independentemente opcionalmente substituído com halo e alquila C1-5; R3é H, alquila C1-5 ou haloalquila C1-5; e R4é H.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do (a) grupo que consiste em: 3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-5-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo [4,5-b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metóxi-imidazo [4,5-b] piridina; 5-[2-(4-flúor-fenil-5-metóxi-imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-cloro-2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(2-clorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-6-metil-2-fenil-imidazo [4,5-b]piridina; 5-cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo [4,5-b]piridina; 5-cloro-2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; terc-butil 5-(5-metil-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-3-il)indazol-1- carboxilato; 3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 6-[(2-fenil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(5-flúor-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2- ona; 6-[2-(4-flúor-fenil)-5-triflúor-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2- ona; 6-(5-metóxi-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2- ona; 6-[2-terc-butil-5-triflúor-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2- ona; 5-[2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1,3-di- hidrobenzimidazol-2-ona; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il) imidazo[4,5-b]piridina; 5-[2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 6-[2-(4-flúor fenil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzoxazol-2- ona; 6-(2-fenilimidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 3-(1H-indol-5-il)-2-fenil-imidazo [4,5-b]piridina; 6-[2-(4-flúor-fenil)-5-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-(6-fluoro-3-piridil)-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[5-cloro-2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-(2-fluoro-4-piridil)-5-(triflúor-metil)-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 6-(5-bromo-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2- ona; 5-[2-(4-flúor-fenil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-(2-fenilimidazo[4,5-b] piridin-3-il)indolin-2-ona; 5-[2-(4-flúor-fenil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-fenil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[5-flúor-2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-isopropil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 6-[2-tetra-hidropiran-4-il-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 2-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 6-[(2-etil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[(2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-metil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 5-[2-metil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-ciclo-hexil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[2-ciclobutil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[2-tetra-hidropiran-4-il-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-isobutil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona; (racêmico)-5-[2-tetra-hidrofuran-3-il-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[5-(triflúor metil)-2-(3,3,3-triflúor-propil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-(ciclopentilmetil)-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-ciclopropil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[2-benzil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2(pirazin-2-il-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-terc-butil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 5-[2-ciclopentil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[2-terc-butil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 4-[2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il) imidazo[4,5-b]piridin-7-il] morfolina; 5-[2-(4-flúor-fenil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 6-[(2-fenil-5-(1-piperidil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(5-morfolino-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol- 2-ona; 6-[(5-dimetilamino)-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)]-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(5-diflúor-metil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 6-[2-[4-(diflúor-metil)fenil]imidazo[4,5-b] piridin-3-il]-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[(7-diflúor-metil)-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)]-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(7-isopropil-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol- 2-ona; 6-(2-(4-flúor-fenil)-5-(hidróxi-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 6-(2-(4-flúor-fenil)-7-hidróxi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 5-(2-(3-hidróxi-propil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; 5-(2-ciclobutil-5-metil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; 5-(2-etil-5-metil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; 5-[2-(3-metiloxetan-3-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-(2-metóxi-etil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin- 2-ona; 2-ciclobutil-5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; 5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 6-[2-ciclobutil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; Azetidin-1-il-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-2-il]metanona; 6-[5-amino-2-(4-flúor-fenil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 5-[2-(1-etilpropil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-(2-isopropil-5-metil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; 3-(1H-indazol-5-il)-N-fenil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina-2- carboxamida; 5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; 5-(2-ciclopropil-5-metil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; 5-[2,5bis(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 3-(1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(2-tienil)-5-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5- b]piridina; 2-(2-furil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 5-[2-(1,1-diflúor-etil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin- 2-ona; 5-(5-cloro-2-ciclopropil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolin-2-ona; (racêmico)-5-[2-sec-butil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-(2,2-dimetilpropil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 3-(1H-indazol-5-il)-2-metil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 5-[2-etil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; (racêmico)-3-(1H-indazol-5-il)-2-tetra-hidrofuran-3-il-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-isobutil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; (racêmico)-3-(1H-indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridina; 5-[2-ciclopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-di- hidrobenzimidazol-2-ona; 6-[2-ciclopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 2-terc-butil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-imidazo[4,5-b] piridina; 6-(5-hidróxi-2-fenil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2- ona; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-triflúor etil)-5-(triflúor-metil)-imidazo[4,5- b]piridina; 2-etóxi-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 1-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-2- il]ciclopropanol; 2-(1,1-diflúor-etil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridina; (R/S)-2-(1-flúor-etil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b] piridina; 5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; 2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(isopropil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 2-(4-flúor-3-metil-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(m-tolil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(p-tolil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-N,N-dimetil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina-2-carboxamida; 3-(1H-indazol-5-il)-N-metil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina-2- carboxamida; n-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina-2-carboxamida; 3-(1H-indazol-5-il)-2-metóxi-5-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5- b]piridina; n-etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridin-2- amina; n-ciclo-hexil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-2-amina; 6-[2-ciclobutil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(2-ciclobutil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[(2-ciclopropil-7-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(2-ciclopropil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona; 5-cloro-2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b] piridina; 5-[5-metil-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-ciclopropil-5-(diflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 5-[5-(diflúor-metil)-2-isopropil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2- ona; 6-[5-metil-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[(2-ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-(2-isopropil-5-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol- 2-ona; 6-(2-ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol- 2-ona; 5-[2-(1,1-diflúor-etil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona; 2-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-metil-3H-imidazo [4,5-b]piridina; 2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 6-[2-(1,1-diflúor-fenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina; 2-(1,1-diflúor-etil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo [4,5-b] piridina; 5-[5-(diflúor-metil)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin- 2-ona; 5-[2-(1,1-diflúor-etil)-5-(diflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin- 2-ona; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metil-sulfanil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo [4,5-b] piridin-5-ol; 2-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metóxi-imidazo [4,5-b] piridina; 6-[2-etil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 6-[2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 6-[2-tetra-hidropiran-4-il-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 3H-1,3-benzoxazol-2-ona; (R/S)-6-[2-tetra-hidrofuran-3-il-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin- 3-il)-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; 6-[2-(etóxi-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 6-[2-terc-butil-5-triflúor-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 5-[2-(2-flúor-4-piridil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona; 2-(2-flúor-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 5-[2-(3-flúor-ciclobutil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; (R)-3-(1H-indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; (S)-3-(1H-indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 2-(5-flúor-2-piridil)-3-(1H - indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-5-isopropil-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5- b]piridina; 5-terc-butil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-N-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina-2-carboxamida; [3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-2- il]pirrolidin-1-il-metanona; 2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridina; 4-[2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indol-5-il) imidazo[4,5-b]piridin-7-il] morfolina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-[4-(triflúor-metil)fenil]imidazo [4,5-b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-2-[4-(triflúor-metóxi)fenil]imidazo [4,5-b]piridina; 5-[2-[4-(triflúor-metil)fenil] imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 3-[3-(2-oxoindolin-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il] azetidina-1-carboxilato de terc-butila; 5-[2-(azetidin-3-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin- 2-ona; 5-(2,5-dimetilimidazo[4,5-b] piridin-3-il)indolin-2-ona; 2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-piperazin-1-il-imidazo [4,5-b] piridina; 3-[3-(2-oxoindolin-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridin-2-il] propanoato de metila; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5b] piridina; 6-(2-ciclobutil-5-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3- metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 3-(7-3H-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-fenil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina; 2,5-bis-(triflúor-metil)-3-(7-vinil-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo [4,5-b] piridina; 6-(5-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol- 2(3H)-ona; 3-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridina; 5-cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 5-etil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina, 2-(4-flúor-fenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-etóxi-3-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 2-ciclopropil-3-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 2-isopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 7-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridina; 3-(7-óxido-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-io-5-il)-2,5-bis(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 6-[5-(diflúor-metil)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(diflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 5-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-(2-etil-5-metil-imidazo [4,5-b]piridin-3-il) indolina-2,3-diona; 5-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 5-(1,1-diflúor-etil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-imidazo [4,5-b] piridina; 2,5-bis(diflúor-metil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(2-Flúor-4-piridil)-5-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b] piridina; n-(2-flúoretil)-2-isopropil-n-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5- (triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-7-amina; 5-[2-(2-flúor-4-piridil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolina-2,3-diona; 3-[3-(2,3-dioxoindolin-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-2- il]propanoato de metila; 2-(2-flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-flúoretóxi)-2,5-bis(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; (E)-3-(5-(2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H- indazol-7-il)prop-2-en-1-ol; 3-(5-(2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol- 7-il)propan-1-ol; 3-(7-propil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina; (E)-3-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-5-il)prop-2-en-1-ol; 3-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-5-il)propan-1-ol; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-propil-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina; 4-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-2- il]piridin-2-ol; 3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(diflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 5-(diflúor-metil)-2-(4-flúor-fenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(diflúor-metil)-2-(4-flúor-fenil)imidazo [4,5-b]piridina; 6-[7-morfolino-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona; 4-[3-(1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-7- il]morfolina; 2-(1,1-diflúor-propil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 6-[2-(1,1,2,2,2-penta-flúor-etil)-5-(triflúor-metil)-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona; 6-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 3-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 5-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridina; 6-[2-metóxi-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[2-etóxi-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 2-metóxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridina; 2-etóxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 5-[2-etóxi-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-[2-metóxi-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 3-(1H-indazol-5-il)-2-(metil-sulfonil-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-(3-flúor-ciclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(3-flúor-ciclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-flúor-ciclobutil)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-flúor-ciclobutil)-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-flúor-ciclobutil)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-(1-metóxi-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-(1,1-diflúor-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(1-flúor-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-flúor-1-metil-etil)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-ciclopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; (*R)-2-(1-flúor-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; (*S)-2-(1-flúor-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-flúor-ciclopropil)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-(1-flúor-ciclopropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-N-isopropil-N-metil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina-2-carboxamida; 2-(2-cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina; 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-(diflúor-metil)-2-(2-flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5- il)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(diflúor-metil)-2-(2-flúor-4- piridil)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(4-cloro-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 6-[2-(1,1-diflúor-fenil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-diflúor-etil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-metil-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 3-(7-cloro 1H-indazol-5-il)-5-(diflúor-metil)-2-isopropil-imidazo [4,5b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; 5-[2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-cloro-indolin-2- ona; 7-cloro-5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-ona; 5-(diflúor-metil)-2-isopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b] piridina; 3-(7-cloro 1H-indazol-5-il)-5-(diflúor-metil)-2-metil-imidazo[4,5-b] piridina; 5-[2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2- ona; 5-[2-(1,1-diflúor-etil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7- metil-indolin-2-ona; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(diflúor-metil)-5-metil-imidazo[4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-flúor-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5- b]piridina; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b]piridina; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4-metil-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4-cloro-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4-flúor-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 5-[2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridin-3-il]-1H-indazol-7 carboxilato de metila; 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridin-3-il]-1H- indazol-7 carboxilato de metila; 2-(diflúor-metil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil- indolin-2-ona; 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-flúor- indolin-2-ona; 3-(4-metil-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4-bromo-3H-1,3- benzoxazol-2-ona; 3-(1H-indazol-6-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-[2,5bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona; 3-(1H-pirazolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 5-[2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3- carbonitrila; 5-[2-(diflúor-metil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H- indazol-3-ol; 6-[2-ciclopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2- ona; 3-(3-bromo-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 7-cloro-5-[2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3- il]indolin-2-ona; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-flúor-2-isopropil-imidazo[4,5-b]piridina; 5-[2-isopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona; 2-isopropil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 2-isopropil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-alil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-prop-1-en-2-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 7-metil-5-[2-metil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2- ona; 5-[2-(isopropil)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil- indolin-2-ona; 2-isopropil-3-(4-metil-1H-indazol-6-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 7-cloro-5-[2-metil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2- ona; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-etil-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 2-etil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil)-imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridina; 7-metil-5-[2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-ona; 2-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 3-(1H-indazol-5-il)-5-(2-piridil)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5- b]piridina; 2-ciclopropil-5-(4-diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridina; 5-(diflúor-metil)-2-(4-flúor-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5- b]piridina; 5-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(diflúor-metil)-2-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-[5-(diflúor-metil)-2-(triflúor-metil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-flúor- indolin-2-ona; 5-(diflúor-metil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2-flúor-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-(2-flúor-4-piridil)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 5-(2-hidróxi-metil-6-(triflúor-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)metil- indolin-2-ona; (1-(1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il]metanol; 7-metil-5-(2-metil-6-(triflúor-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)indolin-2-ona; 5-(2-isopropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-1Hindazol; 1-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[6-(diflúor-metil)-2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil- indolin-2-ona; 1-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[2-(diflúor-metil)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil- indolin-2-ona; 6-[2-(diflúor-metil)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; 7-cloro-5-(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-3-ol; 3-(diflúor-metil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 6-metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-(2-isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metóxi-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-(4-flúor-fenil)-1-indolin-5-il-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[3-bromo-2-(4-flúor-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 5-[2-(4-flúor-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 6-flúor-2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[3-bromo-6-flúor-2-(4-flúor-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2- ona; 5-[6-flúor-2-(4-flúor-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 1-(1H-indol-5-il)-2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 7-metil-5-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 5-(2-metil-6-(trifluormetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1Hindazol; 6-(2-metil-6-(triflúor-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)benzo[d]tiazol-2(3H)-ona; 1-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridina; 7-cloro-5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)indolin-2-ona; 5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona; 5-(2-ciclopropil-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona; 5-(2-isopropil-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona; 7-flúor-5-(2-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 7-flúor-5-(2-isopropil-6-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 7-flúor-5-(2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-ona; 7-flúor-5-[2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2- ona; (RS)-7-flúor-5-[2-tetra-hidrofuran-3-il-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 7-flúor-5-[2-(metóxi-metil)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]indolin-2-ona; 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil- indolin-2-ona; (RS)-5-[2-(1-metóxi-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2- ona; 7-flúor-5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin- 2-ona; 2-isopropil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3- b]piridina; 2-(3-flúor-propil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor- metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 1-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-flúor-propil)-6-(triflúor- metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 2-metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3- b]piridina; 1-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3- b]piridina; 2-metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1H- pirazolo[3,4-b]piridina; 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3-b] piridina; 7-metil-5-(6-metil-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)indolin-2-ona; 7-flúor-5-(6-metil-pirrolo[2,3-b] piridin-1-il)indolin-2-ona; 5-(2-ciclopropil-6-metil-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il) indolin-2-ona; 2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metil-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[2-(4-flúor-fenil)-6-metil-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il] indolin-2-ona; 5-[6-cloro-2-(4-flúor-fenil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il] indolin-2-ona; 5-[2-(4-flúor-fenil)-6-metóxi-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il] indolin-2-ona; 6-cloro-2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 6-terc-butóxi-2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 2-(4-flúor-fenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-(triflúor-metil)-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-(1H-indol-5-il)-2-fenil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridina; 5-[3-bromo-2-ciclopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il] indolin-2-ona; 6-metil-2-fenil-(1-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il)pirrolo[2,3-b]piridina; 2-isopropil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3- b]piridina; 2-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b] piridina; 5-(3-bromo-6-metil-2-fenil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-[3-bromo-2-isopropil-6-(triflúor-metil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3- di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-[3-bromo-2-metil-6-(triflúor-metil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 5-[2-fenil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 5-[2-(4-flúor-fenil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2- ona; 5-[2-ciclopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-ona; 5-(6-metil-2-fenil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-di-hidropirrolo[2,3- b]piridin-2-ona; 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona; 5-[2-metil-6-(triflúor-metil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-di- hidropirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona; 5-(2-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona; (*R)-2-(sec-butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; (*S)-2-(sec-butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; (*R)-2-(sec-butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; (*S)-2-(sec-butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; (*R)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-flúor-etil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; (*S)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-flúor-etil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-diflúor-etil)-5-metil-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(ciclopropilmetil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-propil-5-(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5- b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(metóxi-metil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isobutil-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-metóxi-2-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-triflúor-etil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina; 2-(1,1-diflúor-propil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo[4,5-b]piridina, 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-2-(3,3,3-triflúor-propil)- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2,6-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b] piridina; 5-(5-flúor-2-isopropil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2- ona; 5-(6-(diflúor-metil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- indolin-2-ona; 1-(7-metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(triflúor-metil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-2-carbaldeído; 2-(2-cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b]piridina; 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 2-(2-19flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina; 2-(2-[18F]flúor-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo[4,5-b]piridina, e e saisfarmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos; ou (b) grupo que consisteem: 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-isopropil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5b] piridina; 5-(2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-1H-indazol-7- carbonitrila; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-6-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-metil-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5- b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2,5-bis-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b]piridina; 7-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-isopropil-7-metil-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-metóxi-2,5-bis-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-ciclopropil etil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metóxi etil)-5-(triflúor-metil)-3H- imidazo [4,5-b]piridina; 6-cloro-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)-3H-imidazo [4,5b] piridina, 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)-2-(1,1,1-triflúor-propan- 2-il)-3H-imidazo [4,5-b]piridina; 5-(4-(dimetil-amino)-2-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- indolin-2-ona; 5-(4-(azetidin-1-il)-2-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil- indolin-2-ona; 5-(4-(metóxi-2-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2- ona; e 5-(2,4-dimetil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-ona; e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis domesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto é: (a) 5-[2,5-bis (triflúor-metil) imidazo [4,5-b] piridin-3-il]indolin-2-ona, e sais, N-óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; ou (b) 2-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5b] piridina, e sais, N-óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; ou (c) 3-(1H-indazol-5-il)-2-isopropil-5-(triflúor-metil) imidazo [4,5- b]piridina, e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis domesmo; ou (d) 6-[(2,5-bis(triflúor-metil)imidazo[4,5-b] piridin-3-il)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona; e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis domesmo; ou (e) 2-isopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina, e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis domesmo; ou (f) 2-(diflúor-metil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(triflúor- metil)imidazo [4,5-b] piridina, e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis domesmo; ou (g) 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina, e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis domesmo; ou (h) 7-flúor-5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil) pirrolo [2,3-b]piridin-1-il] indolin-2-ona; e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis domesmo; ou (i) 5-(diflúor-metil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(triflúor-metil)imidazo [4,5-b] piridina; e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis domesmo; ou (j) 5-[2-isopropil-6-(triflúor-metil)pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]-7-metil- indolin-2-ona; e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis domesmo.

14. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende: (A) uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I): na qual: X é N ou CR6; R1é um membroselecionado do grupo que consisteem: H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, alcóxi C1-5, -(CH2)2C(=O)OCH3, - (CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, - CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, - C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, -cicloalquila C3-8, -(CH2)- cicloalquila C3-8, -NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH- fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila e piridinila, sendo que osanéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furanila e tienilasão, cada um, independentementeopcionalmentesubstituídos com 1 a 3 substituintesselecionados a partir do grupo que consisteem: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OH, e -C(=O)O alquila C1-5; R2é selecionado do grupo que consisteem: cada R2é independentemente, opcionalmentesubstituído com 3H, halo, alquila C1-5, -alquenila -C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, - (CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila; R3é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, alquila C 1-5,- S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, - CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila; sendo que R3ae R3bsão, cada um, independentementeselecionados do grupo que consisteemH ealquila C1-5; R4é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, -CH3, e -CF3; R5é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, -alquila C 1-5, - alcóxi C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C 1-5, -NR5aR5b, azetidinila e morfolinila; sendo que R5ae R5bsão independentementeselecionados do grupo que consisteem: -alquila C 1-5 e -haloalquila C1-5; R6é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, -CHF2 e -Br; e R7é H oualquila C1-5; e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de Fórmula (I); e (8) pelomenos um excipientefarmaceuticamenteaceitável.

15. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (i) ou (j), como definido na reivindicação 13, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Composto, caracterizadopelo fato de que apresenta a Fórmula (I): na qual: X é N ou CR6; R1é um membro selecionado do grupo que consiste em: H, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -C1-5alcóxi, -(CH2)2C(=O)OCH3, - (CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alquila C1-5, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, - CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alquila C1-5, -N(alquila C1-5)2, - C(=O)N(H)alquila C1-5, -C(=O)N(alquila C1-5)2, -cicloalquila C3-8, -(CH2)- cicloalquila C3-8, -NH-cicloalquila C3-8, -C(=O)NH-ciclopropila,-C(=O)-NH- fenila, -C(=O)-azetidinila, -C(=O)-pirrolidinila, azetidinila, fenila, benzila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, -CH2-pirazinila, furanila, tienila e piridinila, sendo que osanéis de -cicloalquila C3-8, fenila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piridinila, pirazinila, furanila e tienilasão, cada um, independentementeopcionalmentesubstituídos com 1 a 3 substituintesselecionados a partir do grupoconsistindoem: halo, -alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -OH, e -C(=O)O alquila C1-5; R2é selecionado do grupo que consisteem: cada R2é independentementeopcionalmentesubstituído com 3H, halo, alquila C1-5, -alquenila -C1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, - (CH2)3COH, C(=O)Oalquila C1-5 e fenila; R3é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, alquila C1-5,- S-alquila C1-5, -haloalquila C1-5, -alcóxi C1-5, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, - CH=CHCH2OH, -cicloalquila C3-8, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piridila; sendo que R3ae R3bsão, cada um, independentementeselecionados do grupoconsistindoemH ealquila C1-5; R4é selecionado do grupo que consisteem: H, halo, -CH3, e -CF3; R5é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, -alquila C1-5, - alcóxi C1-5, -haloalquila C1-5, -haloalcóxi C1-5, -NR5aR5b, azetidinila e morfolinila; sendo que R5ae R5bsão independentementeselecionados do grupo que consisteem: -alquila C1-5 e -haloalquila C1-5; R6é selecionado do grupo que consisteem: H, -OH, -CHF2 e -Br; e R7é H oualquila C1-5; e sais, N-óxidos ousolvatosfarmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de Fórmula (I), sendo que é para uso no tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foidiagnosticado com, umadoença, um distúrbio ouproblemamédico mediado pela atividade do receptor de AMPA, opcionalmenteem que (a) a doença, distúrbio oucondição médica mediadopor receptor de AMPA é selecionado a partir de isquemia cerebral, lesão nacabeça, lesão namedulaespinhal, doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), coreia de Huntington, distúrbio nervoso da AIDS, epilepsia, distúrbio mental, distúrbio de mobilidade, dor, espasticidade, distúrbio nervosoportoxinaemalimentos, várias doenças neurodegenerativas, várias doenças mentais, dorcrônica, enxaqueca, dor de câncer, neuropatiadiabética, encefalite, encefalomielitedisseminadaaguda, polineuropatiadesmielinizanteaguda(síndrome de Guillain Barre), polineuropatiadesmielinizanteinflamatória crônica, esclerosemúltipla, doença de Marchiafava-Bignami, mielinólise pontina central, síndrome de Devic, doença de Balo, mielopatiapor HIV ou HTLV, leucoencefalopatia multifocal progressiva, um distúrbio desmielinizantesecundário (porexemplo, lúpus eritematoso do SNC, poliarterite nodosa, Síndrome de Sjogren, sarcoidose, e vasculite cerebral isolada), esquizofrenia, esquizofreniaprodrômica, distúrbio cognitivo, depressão, distúrbios de ansiedade, depressão ansiosa e distúrbio bipolar; ou (b) a doença, distúrbio oucondição mediadapelo receptor de AMPA é depressão, distúrbio de estressepós-traumático, epilepsia, esquizofrenia, esquizofreniaprodrômica ou um distúrbio cognitivo.

17. Uso de um composto, comodefinidonareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento e/ou composição farmacêutica para tratar um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com, uma doença, um distúrbio ou problema médico mediado pela atividade do receptor de AMPA.