TW201708217A - 氮雜苯并咪唑類及其作為ａｍｐａ受體調控劑之用途 - Google Patents

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Abstract

本文所提供者係式(I)之化合物，及其醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物， □ 本文亦提供包含式(I)之化合物的醫藥組成物及使用式(I)之化合物的方法。

Description

氮雜苯并咪唑類及其作為AMPA受體調控劑之用途
本發明係關於具有AMPA受體調節特性的化合物、包含該些化合物之醫藥組成物、製備該些化合物之化學製程、以及該些化合物在動物中(尤其是人類)治療與AMPA受體活性相關之疾病的用途。
麩胺酸鹽(glutamate)係哺乳動物腦中的主要興奮性神經傳遞物。麩胺酸鹽傳訊參與了廣泛的神經功能，包括學習與記憶、長期增強(long-term potentiation)、與突觸可塑性。
麩胺酸鹽受體可分成兩個家族。離子型麩胺酸鹽受體形成離子通道，在結合促效劑後會活化打開穿透細胞膜的孔，使陽離子可通過該孔流動。代謝型麩胺酸鹽受體係G蛋白耦聯受體，其活化細胞內的信號轉導級聯反應。離子型麩胺酸鹽受體可基於序列同源性及對外源促效劑的選擇性，進一步細分為四個次家族。這些次家族係AMPA(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異唑-丙酸)受體、NMDA(N-甲基-D-天門冬胺酸鹽)受體、紅藻胺酸受體、及δ受體。
麩胺酸鹽受體的AMPA亞型係麩胺酸鹽閘控型離子通道，主要表現在中樞神經系統中之興奮性突觸(excitatory synapse)的突觸後膜。 AMPA受體為由次單元組成的四聚體。哺乳動物表現四種AMPA受體次單元，稱為GluA1至GluA4。各GluA次單元可表現為多種剪接變異體；兩個最著名的剪接變異體被稱為flop及flip。GluA次單元自由地形成功能性同源四聚體及異源四聚體。大多數編碼GluA2次單元的RNA在轉錄後經編輯，將基因編碼的麩醯胺酸改變成精胺酸。此RNA編輯使得AMPA受體優先以兩個GluA2單元形成，且亦防止鈣進入通過活化的受體。
在自然環境中的孔形成GluA四聚體直接或間接地與眾多修改AMPA受體(AMPAR)之運輸、定位、閘控特性、及藥理學的輔助蛋白聯結。這些輔助次單元包括細胞骨架蛋白、錨定蛋白、其他傳訊蛋白、及數種功能未知的細胞內蛋白與跨膜蛋白。可參與AMPA受體複合物的廣泛種類蛋白質大幅增加了神經元調諧(tune)其突觸反應特徵的能力。
跨膜AMPA受體調節蛋白(TARP)係相當新近才發現的蛋白質家族，已發現其與AMPA受體之活性有關且調節AMPA受體之活性(Gill and Bredt.,Neuropsychopharmacology 36(1)：362-363(2011))。數種TARP在腦中展現位置特異性表現(regiospecific expression)，導致AMPA受體活性的生理性分化。例如，TARP γ2依賴性AMPA受體主要集中在小腦及大腦皮質，而TARP γ8依賴性AMPA受體則主要集中在海馬迴。
AMPA受體介導大多數跨越突觸間隙的快速神經傳遞。因此，抑制或負調節AMPA受體係一種誘人的、可用於具有過度神經元活性特徵之CNS疾病的治療介入策略。然而，由於AMPA受體活性極普遍地存在於CNS中，全身性拮抗作用會影響CNS的大部分區域而造成非所欲之效果，例如運動失調(ataxia)、鎮靜作用、及/或暈眩，這些是所有已知的全身性AMPA受體拮抗劑皆有的非所欲效果。
癲癇在全世界影響超過5000萬人，有30至40%經治療的患者對現行的藥物治療具有抗性，且只有約8%經治療的患者能維持不發 作。癲癇通常被定義為當一個人具有二或更多次未受刺激的癲癇性發作(epileptic seizure)。國際抗癲癇聯盟(ILAE)將癲癇性發作定義為「腦中異常的過度性或同步性神經元活性導致短暫發生徵兆及/或症狀(a transient occurrence of signs and/or symptoms due to abnormal excessive or synchronous neuronal activity in the brain)」。癲癇發作被認為有一些潛在的原因，這更增加了治療癲癇的難度。已根據癲癇發作的臨床表現將其分類，包括全身性發作(generalized seizure)(失神(absence)、失張力、強直陣攣(大發作)、及肌陣攣)、單純與複雜部分性發作(partial onset seizure)、發笑型發作(gelastic seizure)、哭泣型發作(dacrystic seizure)、及癲癇重積狀態(status epilepticus)。現行治療以多種機制為目標，包括GABA(γ-胺基丁酸)受體促效作用、T型鈣通道阻斷劑、鈉通道調節劑、突觸囊泡蛋白SV2A調節作用、及抑制GABA轉胺酶。最近，AMPA受體拮抗劑也被研究用於治療癲癇發作。
AMPA受體拮抗劑係已知的抗痙攣劑。一般而言，AMPA受體拮抗劑的治療劑量窗口(therapeutic dosing window)非常窄；要獲得抗痙攣活性所需之劑量與觀察到非所欲效果之劑量很接近或重疊(Michael A.Rogawski."Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpi1eptic Drug Target" Epilepsy Currents 11.2(2011))。然而，某些抗痙攣劑如他侖帕奈(Talampanel)((8R)-7-乙醯基-5-(4-胺基苯基)-8,9-二氫-8-甲基-7H-1,3-二氧咯并[4,5--h][2,3]苯并二氮呯)、西魯帕尼(selurampanel)(BGG492)(N-[7-異丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]甲磺醯胺)、及派拉帕尼(perampanel)(5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮)係全身性(非TARP依賴性/非選擇性)AMPA受體拮抗劑。然而，此類全身性拮抗作用影響CNS的大部分區域而造成非所欲效果。
作為興奮性神經傳遞物的麩胺酸鹽已知會藉由例如異常興奮中樞神經來誘發神經毒性。神經毒性是神經系統中之不利的結構性或功能性改變，且形式可以為細微或巨大的生化改變、軸索變性、樹突修剪(pruning)或芽生(sprouting)、突觸喪失或重排、或細胞死亡。許多神經疾病涉及神經毒性組分，包括且不限於腦缺血、頭部損傷、脊髓損傷、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、杭丁頓氏舞蹈症、AIDS神經障礙(nervous disturbance)、癲癇、精神疾病(mental disorder)、運動障礙(mobility disturbance)、疼痛、痙攣、食品毒素引起的神經障礙、各種神經退化性疾病、各種精神病、慢性疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、及糖尿病神經病變。
對興奮性神經傳遞物受體顯示出拮抗作用的物質可能可用於治療上述病況。例如，WO2000001376說明麩胺酸鹽與AMPA及/或紅藻胺酸受體複合物的交互作用抑制劑，可能可用於治療去髓鞘病(demyelinating disorder)，例如腦炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、急性去髓鞘型多發性神經病變(格巴二氏症候群(Guillain Barre syndrome))、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、多發性硬化症、馬畢二氏病(Marchiafava-Bignami disease)、橋腦中央髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis)、戴維克症候群(Devic syndrome)、巴洛病(Balo disease)、HIV或HTLV脊髓病、進行性多部腦白質病、繼發性去髓鞘病；例如CNS紅斑性狼瘡、結節性多動脈炎、修格倫氏症候群(Sjogren syndrome)、類肉瘤病、孤立性腦血管炎(isolated cerebral vasculitis)等等。
海馬迴連接邊緣系統至額葉皮質，藉此連接情緒與認知(Small et al,Nat.Rev.Neurosci.12：585-601,2011)。死後(post-mortem)神經病理學研究的統合分析(meta-analysis)表明，在患有情感疾患的病患中，海馬迴體積的體積會減少(Harrison,Brain 125：1428-1449,2002)。海馬迴神經 元特別易感於壓力相關性萎縮。選擇性減少海馬迴興奮性的治療干預，可改善具有海馬迴內過度活性特徵之病理狀態。海馬迴內神經元興奮性的調節可在情感疾患中提供治療效益。
與對照組相比，已觀察到躁鬱症患者海馬迴中的過度活性係回應於情緒性刺激(emotionally-charged stimuli)(由Chen等人回顧，Bipolar Disord.,13：1-15,2011)。以情緒穩定劑(例如鋰或丙戊酸)長期治療，減少海馬迴中AMPA受體的表面表現(Du等人，J Neurosci 28：68-79,2008)。三環抗憂鬱劑可在躁鬱症患者中引發狂躁(Nolen and Bloemkolk,Neuropsychobiology,42 Suppl 1：11-7,2000)；該些治療可增加海馬迴中AMPA受體的表面表現(Du等人，J Neurosci 24：6578-6589,2004)。
在Gray的Neuropsychological Theory of Anxiety(2003)中提到，中隔(septum)及海馬迴形成「行為抑制系統」，其在引起焦慮的衝突情況期間受到活化。此理論認為抗焦慮藥物通過抑制該「行為抑制系統」來作用。事實上，在海馬迴內微量輸注GABAA促效劑，足以複製其抗焦慮作用(Engin and Treit,Behav Pharmacol 18：365-374,2007)。具有多種作用機制的傳統抗焦慮劑，包括GABAA受體拮抗劑、5-HT1A受體拮抗劑、及SSRI，皆抑制海馬迴內經腦幹刺激的θ節律(McNaughton et al.,Behav Pharmacol 18：329-346,2007)。研究顯示將神經元興奮性抑制劑直接注射至囓齒動物的海馬迴中會減少海馬迴的θ節律，並產生抗焦慮表型。海馬迴內投予ZD7288(HCN通道抑制劑)減緩麻醉大鼠中經腦幹刺激的θ節律，且亦增加大鼠在抬高式十字迷津的開臂區所花費的時間量(Yeung et al.,Hippocampus 23：278-286,2013)。海馬迴內投予苯妥英(phenytoin)(電壓閘控型鈉離子通道抑制劑及抗痙攣劑)顯示對麻醉大鼠中之經腦幹刺激的θ節律頻率有相似效果，並且在清醒大鼠中具有抗焦慮作用(Yeung et al.,Neuropharmacology 62：155-160,2012)。
在患有精神分裂症的病患中已觀察到海馬迴之過度活性(Heckers and Konradi,Curr Top Behav Neurosci.4：529-553,2010)。高度活性的程度與症狀的嚴重性呈正相關(Tregellas et al.,Am J Psychiatry 171：549-556,2014)。海馬迴(特別是CA1區)內的高代謝，與風險個體中之疾病進展、及經診斷有精神分裂症的患者之疾病的嚴重性相關(Schobel et al.,Arch Gen Psych,66：938-946,2009)。此過度活性加上海馬迴神經元對興奮性毒性傷害的敏感性，可能導致在精神分裂症患者中觀察到海馬迴體積減少。前驅及早期階段的神經保護可防止進行性傷害(Kaur and Cadenhead,Curr Top Behav Neurosci,2010)。
鑑於AMPA受體的臨床重要性，識別有調節AMPA受體功能的化合物，代表一條進入新穎治療劑開發的誘人途徑。該等化合物係提供於本文中。
本文提供之化合物係AMPA受體調節劑。在另一態樣中，本文提供之化合物調節某些TARP依賴性AMPA受體。本文所述之化合物適於治療涉及AMPA受體活性的病況，以及治療涉及選擇性調節TARP依賴性AMPA受體活性的病況，藉此可用於治療諸如(尤其是)跨越突觸間隙的異常神經傳遞、過度神經元活性、腦中異常的過度性或同步性神經元活性、神經毒性(例如神經系統中不利的結構性或功能性改變、細微或巨大的生化改變、軸索變性、樹突修剪(pruning)或芽生(sprouting)、突觸喪失或重排、或細胞死亡)、海馬迴內神經元興奮性、神經元興奮性毒性、海馬迴過度活性、及類似病況。
本發明係關於一般實施例及較佳實施例，其分別由隨附於本文之獨立或附屬的權利請求項來界定，其以引用方式併入本文中。本發明的一個態樣係關於式(I)之化合物： 其中X係N或CR6；R1係選自由以下所組成之群組之一員：H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)2C(=O)OCH3、-(CH2)1-3OH、-(CH2)1-2O-C1-5烷基、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OCH3、-CH2SO2CH3、-C(=O)H、-NH-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、-C(=O)N(H)C1-5烷基、-C(=O)N(C1-5烷基)2、-C3-8環烷基、-(CH2)-C3-8環烷基、-CH(CH3)-C3-8環烷基、-NH-C3-8環烷基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、吖丁啶基、苯基、苄基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH2-吡基、呋喃基、噻吩基、及吡啶基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、氧雜環丁基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基、吡基、呋喃基、及噻吩基環各獨立地可選地經1至3個選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-OH、及-C(=O)OC1-5烷基；R2係選自由以下所組成之群組： 、及；其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：3H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基；R3係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-C1-5烷基、-S-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-NR3aR3b、-OH、-(CH2)1-3OH、-CH=CHCH2OH、-C3-8環烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、及吡啶基；各R3a及R3b獨立地選自由H及C1-5烷基所組成之群組；R4係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-CH3、及-CF3；R5係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-NR5aR5b、吖丁啶基、及嗎啉基；各R5a及R5b獨立地選自由以下所組成之群組：-C1-5烷基、及-C1-5鹵烷基；R6係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-CHF2、及-Br；且R7係H或-C1-5烷基；及式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。
進一步的實施例提供了式(I)之化合物之醫藥上可接受的前藥，以及式(I)之化合物之醫藥活性代謝物。
在某些實施例中，式(I)之化合物係選自下面實施方式所描述或例示之該些物種的化合物。
在一進一步態樣中，本發明關於式(I)之化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物，以及彼等之醫藥上可接受的鹽。
在一進一步態樣中，本發明關於醫藥組成物，其包含有效量的至少一種選自以下之化合物：式(I)之化合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(I)之醫藥活性代謝物。
根據本發明之醫藥組成物可進一步包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
在另一態樣中，本發明的化學實施例可用來作為AMPA受體調節劑。因此，本發明關於一種調節AMPA受體活性(包括當該受體係在個體中時)的方法，該方法包含使AMPA受體暴露於有效量的至少一種選自以下之化合物：式(I)之化合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(I)之化合物之醫藥活性代謝物。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療患有或經診斷有AMPA受體活性所介導之疾病、病症、或醫療病況的個體的方法，其包含向需要該治療之個體投予有效量的至少一種選自以下之化合物：式(I)之化合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(I)之化合物之醫藥活性代謝物。治療方法之額外實施例係在實施方式中闡述。
在另一態樣中，研究同位素標記化合物之方法在代謝研究(較佳的是用14C)、反應動力學研究(利用例如2H或3H)、偵測或影像技術(例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影(SPECT))包括藥物或受質組織分布檢定法、或對患者之放射性治療。例如，經18F或11C標記的化合物可能特別適用於PET或SPECT研究。
本發明的額外實施例包括製造式(I)之化合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(I)之醫藥活性代謝物之方法。
本發明之目的為克服或改善至少一個習知方法及/或先前技術的缺點，或提供可達成該目的之替代方法。
本發明之額外實施例、特性及優點將由以下實施方式及透過本發明之實施而顯見。
在本文提供的另一態樣中係式(IA)之化合物，以及式(IA)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IA)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(IA)之醫藥活性代謝物。在本文提供的另一態樣中係式(IE)之化合物，以及式(IE)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IE)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(IE)之醫藥活性代謝物。在一進一步態樣中，本文所提供者係醫藥組成物，其包含有效量的式(IA)或式(IE)之化合物，以及式(IA)或式(IE)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IA)或式(IE)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(IA)或式(IE)之醫藥活性代謝物。在一進一步態樣中，本文所提供者係用於治療本文所述之任何病況之式(IA)或式(IE)之化合物，以及式(IA)或式(IE)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IA)或式(IE)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(IA)或式(IE)之醫藥活性代謝物。
在一態樣中，本文所提供者係式(I)之化合物，及其醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物， 其中X係N或CR6；R1係選自由以下所組成之群組之一員：H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)2C(=O)OCH3、-(CH2)1-3OH、-(CH2)1-2O-C1-5烷基、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OCH3、-CH2SO2CH3、-C(=O)H、-NH-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、-C(=O)N(H)C1-5烷基、-C(=O)N(C1-5烷基)2、-C3-8環烷基、-(CH2)-C3-8環烷基、-CH(CH3)-C3-8環烷基、-NH-C3-8環烷基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、吖丁啶基、苯基、苄基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH2-吡基、呋喃基、噻吩基、或吡啶基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、氧雜環丁基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基、吡基、呋喃基、及噻吩基環各獨立地可選地經1至3個選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵 基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-OH、及-C(=O)OC1-5烷基；R2係選自由以下所組成之群組： 、及；其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：3H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基；R3係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-C1-5烷基、-S-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-NR3aR3b、-OH、-(CH2)1-3OH、-CH=CHCH2OH、-C3-8環烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、及吡啶基；各R3a及R3b獨立地選自由H及C1-5烷基所組成之群組；R4係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-CH3、及-CF3；R5係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-NR5aR5b、吖丁啶基、及嗎啉基；各R5a及R5b獨立地選自由以下所組成之群組：-C1-5烷基、及-C1-5鹵烷基；且 R6係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-CHF2、及-Br；且R7係H或-C1-5烷基。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X係N。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X係CR6。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R6係H。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R1係H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)2C(=O)OCH3、-(CH2)3-OH、-C(CH3)2OCH3、-(CH2)1-2-O-C1-5烷基、-CH(CH3)OCH3、-CH2SO2CH3、-NH-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、-C(=O)N(H)C1-5烷基、或-C(=O)N(C1-5烷基)2。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R1係H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)3-OH、-(CH2)1-2-O-C1-5烷基、-C(CH3)2OCH3、或-CH(CH3)OCH3。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R1係-C3-8環烷基、-(CH2)-C3-8環烷基、-CH(CH3)-C3-8環烷基、NH-C3-8環烷基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、吖丁啶基、苯基、苄基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH2-吡基、呋喃基、噻吩基、或吡啶基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、氧雜環丁基、吖丁啶基、及吡啶基環各獨立地可選地經1至3個獨立地選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-OH、及-C(=O)OC1-5烷基。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R1係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-氟環丙基、3-氟環丁基、環丙醇、2-呋喃基、3-甲基氧雜環丁-3-基、2-四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、2-噻吩 基、環戊基甲基、吡-2-基甲基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、或NH-環己基。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R1係-C3-8環烷基、苯基、-CH2-苯基、或吡啶基，其中各苯基、-CH2-苯基、或吡啶基可選地經1至3個獨立地選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、及-OH。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R1係苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-(二氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-氟-3-甲基-苯基、對基、間基、吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-溴-4-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、或吡啶-2-醇。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R1係-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、或-C3-8環烷基，其中該-C3-8環烷基係可選地經鹵基取代。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R2係 、、、、或；其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R2係 、、、、或，其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯 基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基；且R7係H或-CH3。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R2係 、、或，其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基；且R7係H或-CH3。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R2係1H-吲唑-3-醇、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-溴-1H-吲唑-5-基、3-氟-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-3-羰腈、(E)-3-(1H-吲唑-7-基)丙-2-烯-1-醇、(1H-吲唑-7-基)丙-1-醇、4-氯-1H-吲唑-6-基、4-甲基-1H-吲唑-6-基、7-溴-1H-吲唑-5-基、7-苯基-1H-吲唑-5-基、7-丙基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-7-羧酸-5-甲酯、1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯、1H-吲哚-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、或1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R2係吲哚啉-2-酮、7-甲基-吲哚啉-2-酮、7-氟-吲哚啉-2-酮、7-氯-吲哚啉-2-酮、吲哚啉-2,3-二酮、1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫苯并咪唑-2-酮、3H-1,3-苯并唑-2-酮、4-氟-3H-1,3-苯并唑-2-酮、4-溴-3H-1,3-苯并唑-2-酮、3H-1,3-苯并噻唑-2-酮、4-甲基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮、3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、或4-氯-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R2係1H-吲唑-3-醇、1H-吲唑-5-基、3-溴-1H-吲唑-5-基、3-氟-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-3-羰腈、(E)-3-(1H-吲唑-7-基)丙-2-烯-1-醇、(1H-吲唑-7-基)丙-1-醇、7-溴- 1H-吲唑-5-基、7-苯基-1H-吲唑-5-基、7-丙基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-7-羧酸-5-甲酯、1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯、吲哚啉-2-酮、7-甲基-吲哚啉-2-酮、7-氟-吲哚啉-2-酮、7-氯-吲哚啉-2-酮、3H-1,3-苯并噻唑-2-酮、4-甲基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮、3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、或4-氯-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R3係H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、或-OH。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R4係H、氟基、或-CH3。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R5係H、-OH、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、或-C1-5鹵烷氧基。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R5係H。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R6係H。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R7係H。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R3係H、-C1-5烷基、及-C1-5鹵烷基；R4係H、-CH3、或F；且R5係H。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R4係H；R3係H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、C3-6環烷基、或-C1-5烷氧基；且R5係H、-CH3、-CHF2、-CH(CH3)2、-OH、-N(CH3)CH2CH2F、-N(CH3)2、-O-CH2CH2F、-OCH3、嗎啉基、或吖丁啶基。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R5係H；R4係H；且R3係H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CF3、-CF2H、或-CF2CH3。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X係N； R1係H、C1-5烷基、C1-5鹵烷基、C1-5烷氧基、苯基、或C3-8環烷基，其中該環烷基及苯基各獨立地可選地經1至3個鹵基取代基取代； R2係、、或；且R3係H、C1-5烷基、或C1-5鹵烷基。
本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X係CR6，其中R6係H；R1係H、C1-5烷基、C1-5鹵烷基、C1-5烷氧基、苯基、或C3-8環烷基，其中該環烷基及苯基各獨立地可選地經1至3個鹵基取代基取代； R2係、、或；各R2獨立地可選地經鹵基、及-C1-5烷基取代；R3係H、C1-5烷基、或C1-5鹵烷基；且R4係H。
本發明之一額外實施例係具有式(IA)的式(I)之化合物： 其中R1係C1-5烷基、C1-5鹵烷基、C1-5烷氧基、苯基、或C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基及苯基係獨立地可選地經1至3個鹵基取代基取代； R2係、、或；且R3係H、C1-5烷基、或C1-5鹵烷基；及式(IA)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。
本發明之一額外實施例係具有式(IE)的式(I)之化合物： 其中R1係選自由以下所組成之群組之一員：H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-(CH2)1-3OH、-(CH2)1-2O-C1-5烷基、-CH(CH3)OCH3、或-C(=O)H、-C3-8環烷基、苯基、及四氫呋喃基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、及四氫呋喃基環各獨立地可選地經1至3個鹵基取代基取代；R2係選自由以下所組成之群組： 、及；其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：鹵基、及-C1-5烷基； R3係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、及-C1-5烷氧基；R5係選自由以下所組成之群組：H、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基、-NR5aR5b、吖丁啶基、及嗎啉基；各R5a及R5b獨立地係-C1-5烷基；且R7係H；及式(IE)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。
本發明之一額外實施例係具有式(IE)的式(I)之化合物：其中R1係選自由以下所組成之群組之一員：-C1-5烷氧基、-(CH2)2C(=O)OCH3、-C(CH3)2OCH3、-CH2SO2CH3、-C(=O)H、-NH-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、-C(=O)N(H)C1-5烷基、或-C(=O)N(C1-5烷基)2、-(CH2)-C3-8環烷基、-CH(CH3)-C3-8環烷基、-NH-C3-8環烷基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、吖丁啶基、苯基、苄基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH2-吡基、呋喃基、噻吩基、或吡啶基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、氧雜環丁基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基、吡基、呋喃基、及噻吩基環各獨立地可選地經1至3個選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-OH、及-C(=O)OC1-5烷基；且R2係選自由以下所組成之群組： 、、、及；其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：3H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、及C(=O)OC1-5烷基。
本發明之一進一步實施例係如下表1中所示之化合物。
本發明之一進一步實施例係如下表2中所示之化合物。
及其醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含：(A)有效量的至少一種式(I)之化合物： 其中 X係N或CR6；R1係選自由以下所組成之群組之一員：H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)2C(=O)OCH3、-(CH2)1-3OH、-(CH2)1-2O-C1-5烷基、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OCH3、-CH2SO2CH3、-C(=O)H、-NH-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、-C(=O)N(H)C1-5烷基、-C(=O)N(C1-5烷基)2、-C3-8環烷基、-(CH2)-C3-8環烷基、-CH(CH3)-C3-8環烷基、-NH-C3-8環烷基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、吖丁啶基、苯基、苄基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH2-吡基、呋喃基、噻吩基、及吡啶基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、氧雜環丁基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基、吡基、呋喃基、及噻吩基環各獨立地可選地經1至3個選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-OH、及-C(=O)OC1-5烷基；R2係選自由以下所組成之群組： 、及；其中各R2獨立地可選地經選自由以下所 組成之群組之一員取代：3H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基；R3係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-C1-5烷基、-S-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-NR3aR3b、-OH、-(CH2)1-3OH、-CH=CHCH2OH、-C3-8環烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、及吡啶基；各R3a及R3b獨立地選自由H及C1-5烷基所組成之群組；R4係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-CH3、及-CF3；R5係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-NR5aR5b、吖丁啶基、及嗎啉基；各R5a及R5b獨立地選自由以下所組成之群組：-C1-5烷基、及-C1-5鹵烷基；R6係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-CHF2、及-Br；且R7係H或-C1-5烷基；及式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物；及(B)至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種式(IA)之化合物，以及式(IA)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IA)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(IA)之醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種式(IE)之化合物，以及式(IE)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IE)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(IE)之醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種表1之化合物，以及表1之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、表1之化合物之醫藥上可接受的前藥、及表1之醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種表2之化合物，以及表2之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、表2之化合物之醫藥上可接受的前藥、及表2之醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
同樣在本發明範圍之內者係式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物。同樣在本發明範圍之內者係式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。同樣在本發明範圍之內者係式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之醫藥活性代謝物。
同樣在本發明範圍之內者係式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之同位素變體，像是例如式(I)之氘化化合物。同樣在本發明範圍之內者係式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之同位素變體之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。同樣在本發明範圍之內者係式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之同位素變體之醫藥上可接受的前藥、及式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之同位素變體之醫藥活性代謝物。
本發明之一額外實施例係一種治療患有或經診斷有AMPA受體活性所介導之疾病、病症、或醫療病況的個體的方法，其包含向需要該治療之個體投予有效量的至少一種選自式(I)之化合物之化合物： 其中X係N或CR6；R1係選自由以下所組成之群組之一員：H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)2C(=O)OCH3、-(CH2)1-3OH、-(CH2)1-2O-C1-5烷基、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OCH3、-CH2SO2CH3、-C(=O)H、-NH-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、-C(=O)N(H)C1-5烷基、-C(=O)N(C1-5烷基)2、-C3-8環烷基、-(CH2)-C3-8環烷基、-CH(CH3)-C3-8環烷基、-NH-C3-8環烷基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、吖丁啶基、苯基、苄基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH2-吡基、呋喃基、噻吩基、及吡啶基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、氧雜環丁基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基、吡基、呋喃基、及噻吩基環各獨立地可選地經1至3個選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-OH、及-C(=O)OC1-5烷基；R2係選自由以下所組成之群組： 、及；其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：3H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基；R3係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-C1-5烷基、-S-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-NR3aR3b、-OH、-(CH2)1-3OH、-CH=CHCH2OH、-C3-8環烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、及吡啶基；各R3a及R3b獨立地選自由H及C1-5烷基所組成之群組；R4係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-CH3、及-CF3；R5係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-NR5aR5b、吖丁啶基、及嗎啉基；各R5a及R5b獨立地選自由以下所組成之群組：-C1-5烷基、及-C1-5鹵烷基；R6係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-CHF2、及-Br；且R7係H或-C1-5烷基；及向需要該治療之個體投予其醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。
麩胺酸鹽受體的AMPA亞型係麩胺酸鹽閘控型離子通道，主要表現在中樞神經系統中之興奮性突觸(excitatory synapse)的突觸後膜。AMPA受體為由次單元組成的四聚體。哺乳動物表現四種AMPA受體次單元，稱為GluA1至GluA4。在自然環境中的孔形成GluA四聚體直接或 間接地與眾多輔助蛋白聯結。可參與AMPA受體複合物的廣泛種類蛋白質大幅增加了神經元調諧(tune)其突觸反應特徵的能力。
AMPA受體介導大多數跨越突觸間隙的快速神經傳遞。然而，由於AMPA受體活性極普遍地存在於CNS中，全身性拮抗作用會影響CNS的大部分區域而造成非所欲之效果，例如運動失調(ataxia)、鎮靜作用、及/或暈眩，這些是所有已知的全身性AMPA受體拮抗劑皆有的非所欲效果。
為了避開上述副作用的問題，特此提出的是選擇性調節TARP γ8聯結性AMPA受體複合物之有效治療劑，其亦避免或減少與投予非選擇性AMPA受體調節劑相關的副作用。TARP γ8主要表現於海馬迴及皮質，而TARP γ2則主要表現於小腦。在一態樣中，選擇性調節TARP γ8可能可以避免調節TARP γ2聯結性AMPA受體複合物(其在小腦中較為普遍)，藉此減少與全身性(非TARP依賴性/非選擇性)AMPA拮抗作用相關的副作用。
例如，選擇性調節TARP γ8聯結性AMPA受體複合物被考慮作為有效的抗癲癇發作(anti-seizure)/抗癲癇(anti-epileptic)治療劑，其具有較少的與全身性(非TARP依賴性/非選擇性)AMPA拮抗劑相關的副作用(例如鎮靜作用、運動失調、及/或暈眩)。同樣的，利用選擇性調節TARP γ8聯結性AMPA受體複合物來減少海馬迴的過度興奮性，可導致精神分裂症症狀的正常化，且可防止隨後的海馬迴體積減少。在一進一步的實例中，透過選擇性調節TARP γ8聯結性AMPA受體複合物來選擇性地減弱海馬迴興奮性，可對躁鬱症患者提供治療效益。同樣的，在海馬迴內選擇性調節TARP γ8聯結性AMPA受體複合物可提供有效的抗焦慮劑。
因此，本文所提供之化合物係TARP γ8聯結性AMPA受體複合物的選擇性調節劑。TARP γ8聯結性AMPA受體複合物的選擇性調節 劑化合物改善及/或消除全身性(非TARP依賴性/非選擇性)AMPA受體調節劑的副作用(例如鎮靜作用、運動失調、及/或暈眩)。
在一些實施例中，本文所提供之化合物選擇性地調節包含與TARP γ8蛋白聯結的GluA1受體之複合物的活性。
在一實施例中，選擇性調節TARP γ8聯結性AMPA受體複合物係指選擇性拮抗TARP γ8聯結性AMPA受體複合物。在另一實施例中，選擇性調節TARP γ8聯結性AMPA受體複合物係指選擇性部分抑制TARP γ8聯結性AMPA受體複合物。在一進一步實施例中，選擇性拮抗TARP γ8聯結性AMPA受體複合物係指負向異位(negative allosteric)調節TARP γ8聯結性AMPA受體複合物。
本發明係關於使用本文所述之化合物以治療經診斷有或患有AMPA受體活性所介導之疾病、病症、或病況的個體之方法。這些方法係藉由將本發明之化合物投予至該個體而達成。在一些實施例中，本文所述之化合物對於TARP γ8聯結性AMPA受體複合物之調節具有選擇性。
AMPA受體介導的疾病、病症、或病況包括且不限於腦缺血、頭部損傷、脊髓損傷、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、杭丁頓氏舞蹈症、AIDS神經障礙(nervous disturbance)、癲癇、精神疾病(mental disorder)、運動障礙(mobility disturbance)、疼痛、痙攣、食品毒素引起的神經障礙、各種神經退化性疾病、各種精神病、慢性疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、糖尿病神經病變、腦炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、急性去髓鞘型多發性神經病變(格巴二氏症候群(Guillain Barre syndrome))、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、多發性硬化症、馬畢二氏病(Marchiafava-Bignami disease)、橋腦中央髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis)、戴維克症候群(Devic syndrome)、巴洛病(Balo disease)、HIV或HTLV脊髓病、進行性多部腦白質病、繼發性去髓 鞘病(例如CNS紅斑性狼瘡、結節性多動脈炎、修格倫氏症候群(Sjogren syndrome)、類肉瘤病、孤立性腦血管炎(isolated cerebral vasculitis)等等)、精神分裂症、憂鬱症、及躁鬱症。在一些實施例中，AMPA介導的疾病、病症、或病況係憂鬱症、焦慮症、焦慮性憂鬱、創傷後精神壓力障礙、癲癇、精神分裂症、前驅精神分裂症(prodromal schizophrenia)、或認知疾患。
在一組實施例中，AMPA受體介導的疾病、病症、或病況係與海馬迴高度興奮有關的病況。在一實施例中，本文所提供者係在腦中選擇性減弱海馬迴活性的方法，其包含向有其需要之個體投予本文所述之化合物。在一實施例中，本文所提供者係用於治療AMPA受體介導的憂鬱症之疾病、病症、或病況的方法，其包含向有其需要之個體投予本文所述之化合物。本文中所使用之憂鬱症包括且不限於重度憂鬱症、精神性抑鬱、持續型憂鬱症、產後憂鬱症、季節性情感疾患、對其它抗憂鬱劑有抗性之憂鬱症、與躁鬱症有關的狂躁型憂鬱、創傷後精神壓力障礙、及類似者。在另一實施例中，本文所提供者係用於治療AMPA受體介導的創傷後精神壓力障礙(PTSD)之疾病、病症、或病況的方法，其包含向有其需要之個體投予本文所述之化合物。在另一實施例中，本文所提供者係用於治療AMPA受體介導的癲癇、精神分裂症、或前驅精神分裂症之疾病、病症、或病況的方法，其包含向有其需要之個體投予本文所述之化合物。在又另一實施例中，本文所提供者係用於治療AMPA受體介導的認知疾患之疾病、病症、或病況的方法，其包含向有其需要之個體投予本文所述之化合物。本文中所使用之認知疾患包括且不限於輕度認知損傷、健忘、失智、譫妄、與焦慮症有關的認知損傷、情感疾患、精神病疾患、及類似者。
在一些實施例中，投予本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽可有效地預防疾病；例如，預防可能易患疾病、病況、或病症但尚未經歷或顯示該疾病的病理變化或症狀之個體的疾病、病況、或病症。
本發明之額外實施例、特性及優點將由以下實施方式及透過本發明之實施而顯見。
藉由參照下列描述，包括下列用語彙編及總結實例，可更為充分地理解本發明。為了簡便起見，本說明書引述之公開揭露文件(包括專利)以引用方式併入本文中。
某些定義
本文中所使用之用語「包括(including)」、「含有(containing)」及「包含(comprising)」在本文中係以其開放、非限制性的意義使用。
用語「烷基(alkyl)」係指在鏈中具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。在一些實施例中，烷基係C1-C6烷基。在一些實施例中，烷基係C1-C4烷基。烷基的實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基、及根據所屬技術領域中之通常知識及本文所提供之教示被認為與上述實例中之任一者均等之基團。
用語「鹵烷基(haloalkyl)」係指在鏈中具有1至12個碳原子且至少一個氫被鹵素取代的直鏈或支鏈烷基。在一些實施例中，鹵烷基係C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，鹵烷基係C1-C4鹵烷基。一例示性的取代基係氟基。本發明之較佳的經取代烷基包括三鹵化烷基，例如三氟甲基。鹵烷基包括且不限於-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2Cl、-CH2-CF3、及類似物。
用語「環烷基(cycloalkyl)」係指具有3至8個碳原子的單環、非芳族烴基。環烷基的實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及類似物。
用語「烷氧基(alkoxy)」包括具有末端氧之直鏈或支鏈烷基，該末端氧連接該烷基至分子的其餘部分。在一些實施例中，烷氧基係C1-C6烷氧基。在一些實施例中，烷氧基係C1-C4烷氧基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基等等。
用語「鹵烷氧基(haloalkoxy)」包括具有末端氧且至少一個氫被鹵素取代之直鏈或支鏈烷基，該末端氧連接該烷基至分子的其餘部分。在一些實施例中，鹵烷氧基係C1-C6鹵烷氧基。在一些實施例中，鹵烷氧基係C1-C4鹵烷氧基。鹵烷氧基包括且不限於-OCF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2Cl、-O-CH2-CF3、及類似物。
用語「苯硫基(thiophenyl)」及「噻吩基(thienyl)」可互換使用。
用語「鹵素(halogen)」表示氯、氟、溴、或碘。用語「鹵基(halo)」表示氯基、氟基、溴基、或碘基。
用語「苄基(benzyl)」及-CH2-苯基可互換使用。
用語「經取代(substituted)」係指該指定基團或部分帶有一或多個取代基。用語「未經取代(unsubstituted)」係指該指定基團不帶有取代基。用語「可選地經取代(optionally substituted)」係指該指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。當用語「經取代(substituted)」係用來描述結構性系統時，該取代應發生在該系統上任何價數允許的位置。在一指定部分或基團未經明確表示為可選地經取代或經任何指定取代基取代的情況下，應理解該部分或基團係指未經取代。
用語「對位(para)」、「間位(metea)」及「鄰位(ortho)」具有如在該技術領域中所理解之意義。因此，例如，經完全取代之苯基在與苯環之連接點相鄰的兩個「鄰位(ortho)」(o)、兩個「間位(meta)」(m)、及連接點對面的一個「對位(para)」(p)上皆具有取代基。為了進一步闡明苯環上取代基的位置，2個不同的鄰位將被指定為鄰位及鄰位'，且2個不同的間位將被指定為間位及間位'，如下所示。
當提到吡啶基上的取代基時，用語「對位(para)」、「間位(meta)」、及「鄰位(ortho)」係指相對於吡啶環之連接點的取代基位置。例如，以下結構被描述為3-吡啶基，其中X1取代基在鄰位位置，X2取代基在間位位置，且X3取代基在對位位置：
為提供更簡明敘述，本文中給出之一些量化表示未使用用語「約(about)」來修飾。應理解到，不論是否明確地使用用語「約(about)」，本文中每個給定之數量係指實際給定數值，亦指基於該領域中之通常知識可合理推論之該給定數值的近似值，包括該給定數值在實驗及/或測量條件下所得之均等值及近似值。當產量以百分比表示時，該產量係指實體之質量且係相對於該相同實體在特定化學計量條件下可獲得的最大 量來表示。除非另有指明，否則以百分比給定之濃度係指質量比率(mass ratio)。
用語「經緩衝(buffered)」溶液或「緩衝(buffer)」溶液，根據他們的標準含意在此可交互使用。經緩衝溶液係用以控制介質之pH，且彼等之選擇、使用、及功能係所屬技術領域中具有通常知識者所習知。參見例如G.D.Considine,ed.,Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry,p.261,5th ed.(2005)，其描述(尤其是)緩衝溶液及緩衝液構成分的濃度如何與緩衝液的pH相關。例如，藉由以10：1 w/w比添加MgSO4及NaHCO3至溶液得到經緩衝之溶液，以將該溶液之pH維持在約7.5。
在本文中給定之任何式係意欲代表具有由該結構式以及某些變異或形式所繪示之結構的化合物。特定而言，在本文中給定之任何式的化合物可具有不對稱中心，且因此以不同的鏡像異構物形式存在。通式化合物的所有光學異構物及其混合物，被認定屬於該式之範疇內。因此，在本文中給定之任何式係意欲代表外消旋物、一或多種鏡像異構物形式、一或多種非鏡像異構物形式、一或多種阻轉異構物形式、及其混合物。此外，某些結構可以幾何異構物(即順式及反式異構物)、互變異構物、或阻轉異構物存在。
亦應當理解，具有相同分子式但其原子鍵結的本質或順序或其原子在空間中的排列有所不同的化合物被稱為「異構物(isomer)」。原子在空間中的排列不同之異構物稱為「 」。
彼此非為鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物(diastereomer)」，而彼此為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物(enantiomer)」。當化合物具有不對稱中心時，例如該中心係鍵結到四個不同基團，其可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可藉由其不對稱中心的絕對組態來表徵，其係由Cahn及Prelog的R及S順序法則來描述，或是由 分子旋轉偏振光平面的方式來指定為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)異構物)。掌性化合物可存在為個別的鏡像異構物或為彼等之混合物。含有相同比例之鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物(racemic mixture)」。
「互變異構物(Tautomer)」係指具有可互相轉變之特定化合物結構形式的化合物，其差異在於氫原子及電子的轉位。因此，兩個結構可透過π電子及原子(通常為H)的移動而處於平衡狀態。例如，烯醇及酮係互變異構物，因為彼等可藉由酸或鹼之處理而快速地互相轉換。互變異構現象的另一實例係苯基硝基甲烷的酸及硝基形式，同樣藉由酸或鹼之處理形成。
互變異構形式可能與達成所欲化合物的最佳化學反應性與生物活性有關。
本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心；該等化合物可因此經生產為個別的(R)或(S)立體異構物或為彼等之混合物。
除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中對特定化合物之描述或命名係意欲包括個別的鏡像異構物、及彼等之外消旋混合物或其他混合物。用於判定立體化學及分離立體異構物的方法在本技術領域中為習知。
某些實例含有被描述為絕對鏡像異構物的化學結構，但其係意欲表示具有未知組態的鏡像純物質(enatiopure material)。在這些情況下，在名稱中使用(R*)或(S*)來表示該對應的立體中心的絕對立體化學是未知的。因此，指定為(R*)的化合物意指具有(R)或(S)任一絕對組態的鏡像純化合物。在絕對立體化學已被確認的情況下，該結構會使用(R)及(S)命名。
本發明之化合物也可存在為「旋轉異構體(rotamer)」，亦即構形異構物，其係於導致不同構形的旋轉受到阻礙時出現，且產生一需要克服才能從一種構形異構物轉換到另一種構形異構物的旋轉能量障壁。
符號及係用來表示本文所示之化學結構中相同的空間排列。相似地，符號及係用來表示本文所示之化學結構中相同的空間排列。
波浪線「」表示連接到分子其餘部分的點。
此外，在本文中給定之任何式也意欲表示該等化合物之水合物、溶劑合物、及多形體、及彼等之混合物，即使該些形式並未被明確列出。
式(I)(以及式(IA)及(IE))之某些化合物、或式(I)(以及式(IA)及(IE))之醫藥上可接受的鹽可以溶劑合物的形式獲得。溶劑合物包括由本發明之化合物與一或多種溶劑交互作用或複合作用(complexation)所形成之物，其存在溶液中或是以固體或晶形存在。在一些實施例中，溶劑係水且溶劑合物係水合物。此外，式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物或式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之醫藥上可接受的鹽之某些晶形可以共晶體的形式獲得。在本發明之某些實施例中，式(I)之化合物係以晶形獲得。在其他實施例中，式(I)之化合物的天然晶形係立方體。在其他實施例中，式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽係以晶形獲得。在仍其他實施例中，式(I)之化合物係以數種多形體形式中之一者、晶形之混合物、多形體形式、或非晶形式獲得。在其他實施例中，式(I)之化合物在溶液中於一或多個晶形及/或多形體形式之間轉換。
提及本文中的化合物代表提及以下任一者：(a)該化合物之實際記載形式，以及(b)存在於介質中之該化合物的任何形式，該介質係命名該化合物時認定該化合物所在之處。例如，本文中提及化合物如R- COOH時包含提及(例如)R-COOH(s)、R-COOH(sol)、及R-COO- (sol)中之任一者。在此實例中，R-COOH(s)係指固體化合物，因其可為例如錠劑或一些其他的固體醫藥組成物或製劑；R-COOH(sol)係指該化合物在溶劑中的未解離形式；且R-COO- (sol)係指該化合物在溶劑中的解離形式，例如該化合物在水性環境中的解離形式，無論該解離形式係衍生自R-COOH、其鹽類、或任何其他在所認為的介質中解離後會產生R-COO-的實體。在另一實例中，如「將實體暴露至式R-COOH之化合物(exposing an entity to compound of formula R-COOH)」這樣的表示係指將該實體暴露至存在於介質中的化合物R-COOH之形式，其中該介質係暴露發生之所在。在又另一實例中，如「將實體與式R-COOH之化合物反應(reacting an entity with a compound of formula R-COOH)」這樣的表示係指，將(a)存在於該反應發生所在之介質中的呈化學相關形式之該實體與(b)存在於該反應發生所在之介質中的呈化學相關形式之化合物R-COOH反應。關於此點，如果該實體係例如在水性環境中，應理解到該化合物R-COOH係存在該相同介質中，且因此該實體係經暴露至諸如R-COOH(aq)及/或R-COO- (aq)之物種，其中下標「(aq)」代表化學及生化上習知的「水性(aqueous)」之意義。在這些命名實例中選用羧酸官能基；然而，此選擇並無限制之意，只是一種例示說明。應理解到類似的實例可用其他官能基提供，包括但不限於羥基、鹼性氮員，例如那些在胺中者、及任何其他根據已知方式在含有該化合物之介質中進行交互作用或轉變之基團。該等交互作用及轉變包括但不限於：解離、締合作用、互變異構現象、溶劑分解(包括水解)、溶劑合作用(solvation)(包括水合作用)、質子化作用、及去質子化作用。由於在給定介質中的這些交互作用及轉變係為任何所屬技術領域中具有通常知識者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。
在另一實例中，本文藉由提及已知會形成兩性離子之化合物而涵蓋兩性離子化合物，即使該化合物並未被明確地命名為其兩性離子形式。用語如「兩性離子(zwitterion)」及其同義字「兩性離子化合物(zwitterionic compound)」為IUPAC認可之標準命名，其係眾所周知且為科學名稱定義標準集的一部分。關於此點，該名稱兩性離子係在分子實體字典Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)中被指派為名稱編號CHEBI：27369。如一般所熟知，兩性離子或兩性離子化合物係中性化合物，其具有相反符號之形式單位電荷。有些時候該些化合物係由用語「內鹽(inner salt)」指稱。其他來源稱該些化合物為「雙極離子(dipolar ion)」，儘管仍有其他來源認為後者用語是一種誤稱。舉具體實例來說，胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)具有式H2NCH2COOH，且其以兩性離子+H3NCH2COO-之形式存在於一些介質(本例為中性介質)中。所屬技術領域中具有通常知識者無論如何都將能理解，該些用語：兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及雙極離子之所被習知且公認的意義皆被包含在本發明之範疇內。由於並不需要列舉所屬技術領域中具有通常知識者將認可之各個及每個實施例，因此本文中未明確給定與本發明之化合物有關之兩性離子化合物的結構。然而，它們為本發明之實施例的一部分。由於在給定介質中導致給定化合物之各種形式的交互作用及轉變，係為任何所屬技術領域中具有通常知識者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。
本文中給定的任何式(formula)也意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記的化合物具有本文給定之式所描述的結構，除了一或多個原子係由具有選定原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘的同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。該經同位素標記的化合物可用 於代謝研究(較佳的是用14C)、反應動力學研究(利用例如2H或3H)、偵測或影像技術(例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影(SPECT))包括藥物或受質組織分布檢定法、或用於患者之放射性治療。尤其，經18F或11C標記的化合物可能特別適用於PET或SPECT研究。此外，以諸如氘或氚(即2H、3H)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。本發明之同位素標記化合物及其前藥通常可藉由執行下述方案或實例及製備方法中所揭示之程序，並以容易取得的經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。
當提及任何本文給定之式時，從列出的可能物種中為指定的變數選擇特定部分(moiety)並非意欲為別處出現的該變數界定相同的物種選擇。換句話說，當一變數出現超過一次時，除非特別指明，否則從指定清單所做出的物種選擇與式中它處之該相同變數的物種選擇無關。
根據前述針對指派及命名的解釋性考量，可理解本文所明確提及的一集合，當其在化學上有意義並且除非另外指明，否則係暗示獨立提及該集合之實施例，並提及該明確指涉之集合的子集合中之各個及每個可能的實施例。
舉第一個實例說明取代基用語，倘若取代基S1 實例係S1及S2中之一者，且取代基S2 實例係S3及S4中之一者，則該些指派(assignment)係指根據以下選擇給出之本發明之實施例：S1 實例係S1且S2 實例係S3；S1 實例係S1且S2 實例係S4；S1 實例係S2且S2 實例係S3；S1 實例係S2且S2 實例係S4；及該等選擇之各者的均等物。為簡明起見，本文因此使用較短之用語「S1 實例係S1及S2中之一者，且S2 實例係S3及S4中之一者」，但並非作為限制。前述以通用用語陳述之關於取代基用語的第一個實例，旨在說明本文所述之各種取代基指派。本文給定之用於取代基的上述慣例在適用時可延伸至 諸如R1、R2、R2a、R3、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R5a、R5b、R6、R6a、R7、X、X1、Y、Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、HAL、及HAL3之成員、及本文所使用之任何其他通用取代基符號。
此外，當給定任何成員或取代基超過一種指派時，本發明的實施例包含可自所列指派中產生且經獨立地採用之各種群組、及其均等物。舉第二個實例說明取代基用語，倘若在本文中描述取代基S實例係S1、S2、及S3中之一者，此表列係指下列之本發明實施例：S實例係S1；S實例係S2；S實例係S3；S實例係S1及S2中之一者；S實例係S1及S3中之一者；S實例係S2及S3中之一者；S實例係S1、S2及S3中之一者；及S實例係這些選擇之各者的任何均等物。為簡明起見，本文因此使用較短之用語「S實例係S1、S2、及S3中之一者」，但並非作為限制。前述以通用用語陳述之關於取代基用語的第二個實例，旨在說明本文所述之各種取代基指派。本文給定之用於取代基的上述慣例在適用時可延伸至諸如R1、R2、R2a、R3、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R5a、R5b、R6、R6a、R7、X、X1、Y、Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、HAL、及HAL3之成員、及本文所使用之任何其他通用取代基符號。
當命名「Ci-j」(其中j>i)應用於本文中的一類取代基時，係指其中每一且各自之從i至j包括i及j之碳成員數目係獨立地實現之本發明實施例。舉例來說，用語C1-3係獨立地指具有一個碳成員(C1)的實施例、具有兩個碳成員(C2)的實施例、及具有三個碳成員(C3)的實施例。
用語Cn-m烷基係指鏈中的碳員總數N滿足nNm，且m>n之脂族鏈(不論直鏈或支鏈)。本文提及的任何二取代基(disubstituent)當允許有超過一種連接可能性時，應包含各種連接可能性。例如，本文中提及二取代基-A-B-(其中A≠B)時，係指該二取代基的A 連接至第一經取代成員，且B連接至第二經取代成員，且亦指該二取代基的A連接至該第二經取代成員且B連接至該第一經取代成員。
本發明亦包括式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物(較佳係上述者及本文中例示之具體化合物)之醫藥上可接受的鹽，以及使用該些鹽之治療方法。
用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指經美國聯邦或州政府主管機關或美國以外國家的對應機關核准或可經核准者，或為列在美國藥典(U.S.Pharmacopoeia)或其它一般公認藥典中可用於動物(特別是人類)中者。
「醫藥上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係意欲表示無毒、具生物可耐受性、或其他生物學上適合用於投予至個體之由式(I)(以及式(IA)及(IE))代表的化合物之游離酸或鹼的鹽。其應具有母體化合物之所欲藥理活性。大致上參見G.S.Paulekuhn等人，「Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database」，J.Med.Chem.,2007,50：6665-72、S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，J Pharm Sci.,1977,66：1-19、及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。醫藥上可接受的鹽之實例係該些藥學上有效並適合用於與病患組織接觸且無不當毒性、刺激性、或過敏性反應之鹽類。式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物可具有足夠的酸性基團、足夠的鹼性基團、或酸性及鹼性兩種類型之官能基，且因此與許多無機或有機鹼、以及無機及有機酸反應，以形成醫藥上可接受的鹽。
醫藥上可接受的鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛 酸鹽、丙烯酸酯、甲酸酯、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸、己炔-1,6-二酸、苯甲酸、氯苯甲酸、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸、羥苯甲酸、甲氧苯甲酸、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸、苯丁酸、檸檬酸、乳酸、γ-羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及杏仁酸鹽。
當式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物含有鹼性氮(basic nitrogen)，所欲之醫藥上可接受的鹽可藉由本技術領域中可用的任何合適方法來製備。例如，用下列處理游離鹼：無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸、及類似者)、或有機酸(例如醋酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、2-羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸)、哌喃糖苷酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥酸(例如苦杏仁酸、檸檬酸、或酒石酸)、胺基酸(例如天門冬胺酸、戊二酸、或麩胺酸)、芳香酸(例如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸、或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、任何相容的酸混合物(如那些本文中提供作為實例者)、以及根據所屬技術領域中之通常知識被視為均等物或可接受的替代品之任何其他酸與彼等之混合物。
當式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物係酸，例如羧酸或磺酸，所欲的醫藥上可接受的鹽可藉由任何適當的方法製備，例如，用下列處理游離酸：無機或有機鹼，例如胺(一級、二級、或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、任何相容的鹼混合物(如那些本文中提供作為實例者)、以及根據所屬技術領域中之通常知識被視為均等物或可接受 的替代品之任何其他鹼與彼等之混合物。合適鹽類的說明性實例包括源自胺基酸(例如N-甲基-D-還原葡糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、重碳酸鹽、一級胺、二級胺、三級胺、以及環胺(例如胺丁三醇、苄胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、及哌)的有機鹽類，以及源自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、及鋰的無機鹽類。
本發明亦關於式(I)(以及式(IA)及(IE))之醫藥上可接受的前藥，以及採用該等醫藥上可接受的前藥的治療方法。用語「前藥(prodrug)」係指指定化合物的前驅物，其在投予至個體後，在體內經由化學或生理過程(例如溶劑分解或酶切割)或在生理條件下生成該化合物(例如，前藥被帶到生理pH下時被轉換成式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物)。「醫藥上可接受之前藥(pharmaceutically acceptable prodrug)」係指無毒、具生物可耐受性、且其他生物學上適合用於投予至個體之前藥。選擇及製備合適前藥衍生物之說明性程序係描述於例如「Design of Prodrugs」，ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
例示性前藥包括具有胺基酸殘基、或二或更多個(例如二、三、或四個)胺基酸殘基之多肽鏈的化合物，其中胺基酸殘基係透過醯胺鍵或酯鍵共價連接至式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之游離胺基、羥基、或羧酸基。胺基酸殘基實例包括二十個通常由三個字母符號指定之天然胺基酸，以及4-羥脯胺酸、羥離胺酸、賴胺酸、異賴胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、同胱胺酸、類絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
其他類型的前藥可藉由例如將式(I)(以及式(IA)及(IE))之結構之游離羧基衍生成醯胺或烷基酯來生產。醯胺實例包括該些衍生自氨、一級C1-6烷基胺、及二級二(C1-6烷基)胺之醯胺。二級胺包括5或6員雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺實例包括該些衍生自氨、C1-3烷基一級 胺、及二(C1-2烷基)胺之醯胺。本發明的酯的實例包括C1-7烷基酯、C5-7環烷基酯、苯基酯、及苯基(C1-6烷基)酯。較佳的酯包括甲基酯。亦可按照例如那些在Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,115-130中所概述之程序，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯、及磷醯基氧基甲基氧基羰基之基團將游離羥基衍生來製備前藥。羥基及胺基的胺甲酸酯衍生物亦可產生前藥。羥基之碳酸酯衍生物、磺酸酯、及硫酸酯亦可提供前藥。將羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚(其中該醯基可為可選地經一或多個醚、胺、或羧酸官能基取代之烷基酯，或其中該醯基可為如上述之胺基酸酯)亦可用來產生前藥。此類前藥可如Robinson等人，J Med Chem. 1996,39(1),10-18中所述製備。游離胺也可衍生為醯胺、磺醯胺、或膦醯胺。所有這些前藥部分(moiety)皆可併入包括醚、胺、及羧酸官能基之基團。
本發明亦關於式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物之醫藥活性代謝物，其亦可被使用於本發明之方法中。「醫藥活性代謝物(pharmaceutically active metabolite)」係指式(I)(以及若適用之式(IA)及(IE))之化合物或其鹽在體內代謝後之具有醫藥活性的產物。化合物之前藥及活性代謝物可使用所屬技術領域中習知或可得之常規技術來判定。參見例如Bertolini等人，J Med Chem. 1997,40,2011-2016；Shan等人，J Pharm Sci. 1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev Res. 1995,34,220-230；Bodor,Adv Drug Res. 1984,13,224-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；及Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。
本發明之式(I)(以及式(IA)及(IE))之化合物及其醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的前藥、及醫藥活性代謝物可用於本發明之方法 中作為AMPA受體之調節劑。作為該種調節劑，化合物可作用為拮抗劑、促效劑、或逆促效劑(inverse agonist)。用語「調節劑(modulator)」包括抑制劑及活化劑兩者，其中「抑制劑(inhibitor)」係指降低、預防、去活化、去敏、或下調AMPA受體表現或活性之化合物，而「活化劑(activator)」係增加、活化、促進、致敏或上調AMPA受體表現或活性之化合物。
用語「醫藥上可接受的媒劑(pharmaceutically acceptable vehicle)」係指與本發明之化合物一起投予的稀釋劑、佐劑、賦形劑、或載劑。「醫藥上可接受的賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」是指無毒、具生物可耐受性、且其他生物學上適合用於投予至個體的物質，例如惰性物質，其被加入至藥用組成物中或者作為媒劑、載劑、或稀釋劑以幫助藥劑的投予並與其相容。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、及聚乙二醇。
用語「個體(subject)」包括人類。用語「人(human)」、「患者(patient)」和「個體(subject)」在本文中可互換使用。
在一實施例中，用語「治療(treating或treatment)」任何疾病或病症係指改善該疾病或病症(即阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療(reating或treatment)」係指改善至少一種身體參數，可能是個體無法辨別之參數。在又另一實施例中，「治療(reating或treatment)」係指調節疾病或病症，不論該疾病或病症是身體上(例如可辨別症狀之穩定)、生理上(例如身體參數的穩定)、或兩者之疾病或病症。在又另一實施例中，「治療(treating或treatment)」係指延緩疾病或病症的發生。
在根據本發明之治療方法中，向患有或經診斷有該疾病、病症、或病況之個體投予治療有效量的根據本發明之藥劑。「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指一量或劑量，其足以在需要該指定 疾病、病症、或病況的治療之患者身上大致上得到所欲之治療或預防效益。本發明之化合物的有效量或劑量可藉由常規方法(例如模型實驗、劑量遞增研究、或臨床試驗)，以及藉由考量常規因素(例如投予或藥物遞送的模式或途徑、化合物藥物動力學、疾病、病症、或病況的嚴重程度和病程、個體先前或進行中的療法、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫師的判斷)來確認。劑量實例係介於每天每公斤個體體重自約0.001至約200mg化合物之範圍內，較佳地為約0.05至100mg/kg/天，或約1至35mg/kg/天；為單次劑量單位或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)。對於70公斤的人來說，合適劑量之例示範圍係約0.05至約7g/天，或約10mg至約2.5g/天。
「本發明的化合物(Compounds of the present invention)」和均等表述旨在涵蓋本文所述之式(I)之化合物，當上下文允許時，該表述包括醫藥上可接受的鹽及溶劑合物，例如水合物。同樣地，當上下文允許時，提及中間體旨在涵蓋其鹽及溶劑合物，無論彼等是否經請求保護。
一旦患者的疾病、病症、或病況獲得改善，則可將劑量調整為預防性或維持性的治療。例如，投予的劑量或頻率、或兩者可隨著症狀變化而減少至可維持所欲治療或預防效果之程度。當然，假使症狀已減輕至適當程度，則可停止治療。然而，若有任何症狀的復發，則患者可能需要長期的間歇性治療。
此外，本發明之化合物可和其他活性成分組合使用以治療上述病況。其他活性成分可與本發明之化合物分開共投，或將該藥劑包括在根據本發明之醫藥組成物之中。在一例示性實施例中，其他活性成分為已知或經發現能有效治療由食慾素活性所介導之病況、病症、或疾病者，例如另一種食慾素調節劑、或能有效對抗與此特定之病況、病症、或疾病相關的另一標的之化合物。該組合可用於增加療效(例如，藉由於該組合 中包括增強根據本發明之活性劑之效力或有效性之化合物)、降低一或多種副作用、或降低根據本發明之活性劑之所需劑量。
本發明之化合物係單獨使用或與一或多種其他活性成分組合使用，以配製本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物包含：(a)有效量之至少一種根據本發明的化合物；及(b)醫藥上可接受的賦形劑。
含有一或多個劑量單位的活性劑之醫藥組成物的遞送形式可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知或可得之合適的醫藥賦形劑及化合技術來製備。在本發明之方法中，組成物可藉由合適遞送途徑投予，例如經口、非經腸、直腸、局部、或經眼途徑、或藉由吸入。
製劑之形式可為錠劑、膠囊、囊劑(sachet)、糖衣錠(dragee)、粉劑、粒劑、口含錠(lozenge)、重構用粉劑、液體製劑、或栓劑。較佳的是，組成物係配製用於靜脈內輸液、局部投予、或口服投予。
針對口服投予，本發明之化合物可以錠劑或膠囊之形式提供，或以溶液、乳液、或懸浮液之形式提供。為製備口服組成物，化合物可經配製以得到例如每天約0.05至約100mg/kg、或每天約0.05至約35mg/kg、或每天約0.1至約10mg/kg的劑量。例如，每天約5mg至5g的每日總劑量可藉由每天投藥一次、兩次、三次、或四次來完成。
口服錠劑可包括與醫藥上可接受的賦形劑(例如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、及保存劑)混合之根據本發明之化合物。合適的惰性填料包括碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇、及類似物。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水、及類似物。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、微晶纖維素、及藻酸係合適的崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在的話)可為硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。若有需要， 錠劑可經例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料塗佈以延遲在胃腸道的吸收，或可經腸溶衣塗佈。
用於口服投予之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，本發明之化合物可與固體、半固體、或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將本發明之化合物與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與雙甘油酯之混合物、聚乙二醇400、或丙二醇混合來製備。
用於口服投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液、或糖漿之形式，或可經凍乾或呈現為使用前用於以水或其他合適媒劑重構之乾燥產物。該等液體組成物可能可選地含有：醫藥上可接受的賦形劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、及類似物)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油、或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、或山梨酸)；潤溼劑，例如卵磷脂；以及(若需要的話)調味劑、或著色劑。
本發明之活性劑亦可由非口服途徑投予。例如，組成物可經配製為用於直腸投予之栓劑。針對非經腸用途(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、或皮下途徑)，本發明之化合物可被提供於經緩衝至適當pH值及等滲性的無菌水性溶液或懸浮液中，或被提供於非經腸可接受的油中。合適水性媒劑包括林格氏液及等滲氯化鈉。該等形式將呈現為單位劑量形式(例如安瓿或一次性注射裝置)、多劑量形式(例如可自其中抽取適當劑量之小瓶)、或可用來製備注射用配方之固體形式或預濃縮形式。化合物之例示性輸注劑量範圍可為約1至1000.mu.g/kg/分鐘，並在數分鐘至數天之期間內與醫藥載劑混合。
針對局部投予，化合物可與醫藥載劑混合為約0.1%至約10%之藥物對媒劑的濃度。另一投予本發明之化合物之模式可利用貼片配方來達成經皮遞送。
或者在本發明之方法中，本發明之化合物可經由鼻腔或口腔途徑藉由吸入投予，例如在亦含有合適載劑的噴霧配方中。
現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法的例示性化合物。該領域之熟習技藝者將能夠瞭解，為獲得本文之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將會帶有最終所欲取代基(在有或沒有適當的保護下)以產生所欲產物。或者，在最終所欲取代基的位置可能需要或希望採用合適基團，該合適基團可在整個反應方案中攜帶，並在適當時經所欲取代基取代。除非另有指明，否則變數係如上面提及式(I)(以及式(IA)至(IE))時所定義。反應可在介於熔點及溶劑之回流溫度間進行，較佳係介於0℃至溶劑之回流溫度間。可採用習知加熱法或微波加熱來使反應加熱。反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度下於密封的壓力容器內進行。
縮寫
表3。本文中使用之簡稱與縮寫包括下列：
製備實例
現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法的例示性化合物。
根據方案1，式(IV)之經取代的2-吡啶酮或式(V)之經取代的鹵吡啶可在市面購得或可合成獲得。將2-硝基乙醯胺加入至適當的式(III)之α,β-不飽和羰基受質，提供式(IV)之2-吡啶酮化合物。將2-硝乙酸乙酯與氫氧化銨在室溫下反應3至4天的期間以提供2-硝基乙醯胺。式(III)之烯胺基酮(其中R3係-C3-8環烷基、或C1-5烷基)係藉由將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺與經適當取代的可在市面購得或可合成獲得的式(II)之酮、對甲苯磺酸(p-TsOH)在80至100℃的溫度範圍內反應12至24小時的期間來製備。在一較佳的方法中，1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺酮係與1-環丙基乙酮、對甲苯磺酸在100℃反應16小時。式(IV)之2-吡啶酮化合物係藉由將2-硝基乙醯胺與式(III)之烯胺基酮(其中R3係-C3-8環烷基)在乙酸哌啶鎓及類似物存在下，於合適溶劑(例如水)中，在室溫下反應12至20小時的期間來製備。式(IV)之2-吡啶酮化合物之鹵化係在所屬技術領域中具有通常知識者習知之氯化條件下達成，提供式(V)之經取代的氯吡啶。例如，藉由將式(IV)之化合物與氯化劑(例如POCl3、SOCl2、PCl5及類似物)於有或沒有合適溶劑(例如DMF及類似物)的情況下在60至 100℃的溫度範圍內反應12至20小時的期間。在一較佳的方法中，該氯化劑係POCl3。
根據方案2，修飾經取代的鹵吡啶以提供式(V)之化合物。在一具體實例中，將2,4-二氟-3-硝基吡啶與合適的親核劑(例如烷基胺或雜環烷基胺)於合適的溶劑(例如DMF、THF、及類似物)中在60至100℃的溫度範圍內反應12至20小時的期間以提供式(V)之化合物，其中R5係(-N(C1-5烷基)2)或雜環烷基胺(嗎啉)且R3係H。在一較佳的方法中，該親核劑係嗎啉且該溶劑係DMF。在另一實例中，將2,4-二氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶與合適的親核劑(例如烷基胺(-N(C1-5烷基)2)或醇胺(-N(CH3)(CH2CH2OH)))於合適的溶劑(例如EtOH及類似物)中在0℃至室溫的溫度範圍內反應，以提供式(V)之化合物，其中R5係-N(C1-5烷基)2或-N(CH3)(CH2CH2OH)，且R3係-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基或H。在一較佳的方法中，該親核劑係2-(甲基胺基)乙-1-醇且該溶劑係EtOH。將2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶以合適的氧化劑(例如二水重鉻酸鈉)於溶劑(例如H2SO4)中在室溫至50℃的溫度範圍內氧化12至16小時的期間，以提供式(V)之化合物(其中R3係-CO2H)，且所屬技術領域中具有通常知識者 將瞭解到該酸可進一步轉化為醯胺、酯、或烷基。採用所屬技術領域中具有通常知識者習知之條件將2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶去甲基化以提供式(V)之化合物(其中R3係-OH)。
根據方案3，在所屬技術領域中具有通常知識者習知之條件下將式(VII)之化合物(其中Ra係NO2)酯化以提供式(VIII)之化合物。例如，將6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸與酸(例如對甲苯磺酸)於溶劑(例如EtOH及類似物)中在60至85℃的溫度範圍內反應12至24小時的期間以提供6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸乙酯。將式(VIII)之化合物(其中Ra係NO2)以還原劑(例如DIBAL、NaBH4、及類似物)於合適溶劑(例如THF及類似物)中在0至30℃的溫度範圍內還原1至3小時的期間以提供式(IX)之化合物。在一較佳的方法中，該還原劑係DIBAL。將式(IX)之化合物(其中Ra係-NO2或-Br)以氧化劑(例如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane))於溶劑(例如DCM及類似物)中在室溫下氧化1至3小時的期間以提供式(X)之化合物。將式(X)之化合物(其中Ra係-NO2或-Br)以氟化劑(例如DAST及類似物)於合適溶劑(例如DCM及類似物)中在-50至35℃的溫度範圍內氟化30至90分鐘的期間以提供式(XI)之化合物。
根據方案4，在所屬技術領域中具有通常知識者習知之條件下硝化式(XII)之化合物(其中Rb係鹵基或C1-5烷基且X係C、N、O、或S)。例如，將式(XII)之化合物與硝化劑(例如發煙HNO3)於溶劑(例如H2SO4)中在-50℃至室溫的溫度範圍內反應30分鐘的期間以提供式(XIII)之硝基化合物。式(XIII)之硝基化合物的還原係以還原劑(例如鋅粉於NH4Cl水溶液中、Pd/C在H2大氣(氣球)下)；於合適溶劑(例如EtOH、MeOH、及類似物)中在20至70℃的溫度範圍內進行2至4小時的期間達成，以提供式(XIV)的胺基化合物(其中Rb係鹵基或-C1-5烷基且X係C、N、O、或S)。在一些情況下，先將保護基安裝在式(XIII)之化合物上再還原硝基。
根據方案5，式(XVII)之化合物(其中Z係C-Rc或N，且Rc係H、鹵基、或C1-5烷基)可得自式(XV)之化合物。以合適的保護基(PG)保護式(XV)之化合物係用Boc2O於溶劑(例如THF、DMF、及類似 物)中在0至20℃的溫度範圍內進行1至3小時的期間達成。隨後以還原劑(例如Pd/C在H2大氣(氣球)下)；於合適溶劑(例如THF、EtOH、MeOH、及類似物)中，在室溫下還原硝基12至24小時的期間以提供式(XVI)之胺基化合物。以還原劑(例如Pd/C在H2大氣(氣球)下)於合適溶劑(例如EtOH、MeOH、及類似物)中在室溫下進一步還原12至24小時的期間，以獲得式(XVII)之吲哚啉化合物(其中Z係C-Rc，且Rc係H、鹵基、或C1-5烷基)。
根據方案6，式(XXIII)之化合物(其中X1係C-Rc或N，Rc係H、-Cl、-CH3)可利用兩步驟得自式(XX)之化合物。在第一步驟中，以合適的保護基(例如SEM)保護式(XX)之化合物以提供式(XXI)之化合物。例如，將5-硝基-1H-吲唑與鹼(例如NaH)及保護基(PG)(例如SEM-Cl及類似物)於溶劑(例如DMF及類似物)中在0℃至室溫的溫度範圍內反應1至3小時的期間，以提供5-硝基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑及5-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在第二步驟中，將式(XXI)之硝基化合物以合適的還原劑(例如Pd/C及類似物)於溶劑(例如EtOH及類似物)中在室溫下還原12至24小時的期間以提供式(XXIII)之化合物。在保護步驟中，該SEM保護基可加在該5員環中的任一個氮上。
方案7
根據方案7，式(XVIII)之化合物(其中Rc係H、鹵基、或C1-5烷基)可在市面購得或可合成獲得。式(XXIII)之化合物(其中Rc係C1-5烷基)可得自式(XVIII)之化合物(其中Rc係H)。將式(XVIII)之化合物以溴化劑(例如溴及類似物)於酸性條件下(例如乙酸及類似物)在0℃至室溫的溫度範圍內溴化30分鐘至1小時的期間以提供式(XIX)之苯胺化合物(其中Rc係Br)。將可在市面購得或可合成獲得的式(XIX)之化合物(其中Rc係H、鹵基、或C1-5烷基)亞硝化，接著在酸性條件下(例如乙酸及亞硝酸鈉)於溶劑(例如水)中在0至20℃的溫度範圍內環化30分鐘至1小時的期間以提供式(XX)之化合物。當Rc係H、鹵基、或C1-4烷基時，如前所述保護式(XX)之化合物接著將其還原以提供式(XXIII)之化合物。
在另一實例中，式(XX)之化合物(其中Rc係鹵基)的交叉耦合步驟可引入新的取代基。例如，將7-溴-5-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑在金屬介導的交叉耦合反應下與烷基硼酸酐(例如三甲基硼肟(trimethylboroxime))在鈀催化劑(例如Pd(PPh3)4及類似物)、鹼(例如Cs2CO3、K2CO3、及類似物)的存在下，於合適溶劑(例如1,4-二、DMF、及類似物)中在室溫至105℃的溫度範圍內反應16小時的 期間以提供7-甲基-5-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(式(XXII)之化合物，其中Rc係-CH3)。
根據方案8，將可在市面購得或可合成獲得之其中R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、或C1-5鹵烷基，Rg係-Br或I，且HAL3係-Br或-Cl的式(XXIV)之化合物在金屬介導的交叉耦合反應下與式(XXV)之末端炔烴(其中Re係C1-5烷基、C1-5鹵烷基、-CH2OCH3、-CH(OCH3)(CH3)、C3-8環烷基、四氫呋喃、-CH2O-四氫哌喃、或苯基、4-氟苯基)在鈀催化劑(例如PdCl2(Ph3)2、Pd(PPh3)4、及類似物)、胺鹼(例如Et3N及類似物)的存在下，於合適溶劑(例如1,4-二、DMF、及類似物)中，在50至100℃的溫度範圍內反應16至40小時的期間以提供式(XXVI)之化合物(其中R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、或C1-5鹵烷基，Re係C1-5烷基、C1-5鹵烷基、-CH2OCH3、-CH(OCH3)(CH3)、C3-8環烷基、四氫呋喃、-CH2O-四氫哌喃、苯基、或4-氟苯基，且HAL3係-Br或-Cl)。
式(XXIV)之化合物(其中R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、或C1-5鹵烷基，HAL3係-Br或-Cl，且Rg係H或-OH)中之Rg係藉由所屬技術領域中具有通常知識者習知之針對式(XXIV)之化合物之方法被轉化為鹵素或三氟甲磺酸酯(OTf)。式(XXIV)之化 合物(其中R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、或C1-5鹵烷基，HAL3係-Br或-Cl，且Rg係-Br、-I、-OTf)在金屬介導的交叉耦合條件下與如上所述之式(XXV)之末端炔烴反應以得出式(XXVI)之化合物。
或者，式(XXIV)之化合物(其中R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、或C1-5鹵烷基，HAL3係-Br或-Cl，且Rg係-I)可進行史提爾(Stille)反應以得出式(XXVI)之化合物。例如，2-氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶在鈀催化劑(例如Pd(PPh3)4及類似物)、輔催化劑(例如CuI及類似物)、及炔基錫烷(例如三丁基(1-丙炔基)錫)的存在下，於合適溶劑(例如甲苯、DMF及類似物)中在50至100℃的溫度範圍內反應16小時的期間以提供2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶。
根據方案9，將式(XX)之化合物(其中Rc係H)以親電子氟化劑(例如Selectfluor®)於溶劑(例如乙酸)中與共溶劑(例如ACN)用微波加熱至150℃氟化30分鐘的期間以提供式(XXVII)之化合物。將式(XXVII)之硝基化合物在所屬技術領域中具有通常知識者習知且如前所述之條件下還原以提供式(XXVIII)之化合物(其中Rc係H)。
方案10
根據方案10，將可在市面購得或可合成獲得的式(V)之經取代的鹵吡啶與可在市面購得或可合成獲得的式(XXIX)之胺在鹼(例如DIEA、TEA、及類似物)的存在下，於溶劑(例如EtOH、DMF、THF、及類似物)中，在70至110℃的溫度範圍內採用微波加熱或傳統加熱反應以提供式(XXX)之化合物。如上面方案中所述，可合成獲得的式(XXIX)之胺包含式(XIV)、(XVI)、(XVII)、(XXIII)、及(XXVIII)之胺；所有這些都可經保護基(例如BOC或SEM)保護或不經保護。採用前述之方法將式(XXX)之化合物之硝基還原以提供式(XXXI)之化合物。在一替代方法中，將式(V)之經取代的鹵吡啶與可在市面購得或可合成獲得的式(XXIX)之胺於溶劑(例如DMF)中在約110℃的溫度下反應3小時的期間，接著加入二硫亞磺酸鈉，再在約110℃的溫度下額外加熱5小時的期間以提供式(XXXI)之化合物。
根據方案11，將式(XXXI)之化合物(R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5鹵烷基、或C1-5烷氧基，R4係H或C1-5烷基，且R5係H)與式(XXXII)之醛(其中R1係-CH2CH2CO2CH3、C1-5烷基、苯基、苄基、4-氟苯基、2-氯苯基、C3-8環烷基、-(CH2)C3-8環烷基、6-氟-3-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、四氫哌喃、四氫呋喃、吡-2-基甲基、噻吩基、2-呋喃基)在二硫亞磺酸鈉的存在下，於合適溶劑(例如DMF及類似物)中，在80至120℃的溫度範圍內反應12至18小時的期間以提供式(I)之化合物，其中X係N。當NH2-R2基採用保護基時，於最後加上去保護步驟以提供式(I)之化合物，其中X係N。
在一相似方法中，將式(XXXI)之化合物與式(XXXII)之醛在催化劑(例如Cu(OAc)2)的存在下，於溶劑(例如AcOH)中，在約40℃的溫度下反應約2至5小時的期間以提供式(I)之化合物，其中X係N。
根據方案12，將式(XXXI)之化合物(其中R3係C1-5鹵烷基，且R4及R5係H)與2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲酯於溶劑(例如AcOH及類似物)中在約室溫至70℃的溫度下反應12至18小時的期間以得出式(I)之化合物，其中R1係-CCl3，R3係C1-5鹵烷基，且R5係H。
在一相似方法中，將式(XXXI)之化合物(其中R3係C1-5鹵烷基，且R4及R5係H)與三氟乙酸(TFA)、2,2-二氟丙酸、2,2-二氟乙酸、3,3,3-三氟丙酸、及類似物，在使用或不使用溶劑(例如三氟甲磺酸)下，在約70至120℃的溫度下反應12至72小時的期間以得出式(I)之化合物，其中X係N，且R1係-C1-5鹵烷基。
在一相似方法中，將式(XXXI)之化合物(其中R3係C1-5鹵烷基，且R4及R5係H)與原碳酸四乙酯在約室溫至70℃的溫度反應12至18小時的期間以得出式(I)之化合物，其中X係N，且R1係-OCH2CH3。
在一相似方法中，將式(XXXI)之化合物(其中R3係C1-5鹵烷基，R4及R5係H)與式Rf-N=C=S之異氰酸酯化合物(其中Rf係C1-5烷基或C3-8環烷基)、耦合劑(例如二環己基碳二亞胺)在約室溫至70℃的溫度下反應12至18小時的期間以得出式(I)之化合物，其中X係N，且R1係-NH(C1-5烷基)或-NH(C3-8環烷基)。
根據方案13，將式(XXXI)之經取代的胺基吡啶化合物(其中R3係C1-5烷基、C1-5鹵烷基、C3-8環烷基，R4係H，且R5係H、或C1-5烷基)以式R1(C=O)Y之經取代的活化酸(其中R1係C1-5烷基、C1-5鹵烷基、C3-8環烷基、苯基、或雜芳基，且Y係-OH或-Cl)醯化。例如，將式(XXXI)之化合物與式R1(C=O)Y之酸在脫水劑(例如HOBt/EDAC、CDI、 HATU、HOAT、丙基膦酸酐(propylphosphonic anhydride)(T3P))、適當選擇的鹼(例如DIPEA、TEA、及類似物)的存在下，於溶劑(例如甲苯、MeCN、EtOAc、DMF、THF、DCM、或彼等之混合物)中反應以得出式(XXXII)之化合物。在一特別較佳的實施例中，使用脫水劑HATU、鹼TEA、及溶劑DMF以獲得式(XXXII)之化合物。在另一實施例中，將式(XXXI)之化合物與式R1(C=O)Y之酸在NaH的存在下於DMF中在60℃反應。或者，將式(XXXI)之化合物與式R1(C=O)Y之醯氯(acid chloride)在鹼(例如DIPEA、TEA、及類似物)的存在下，於有機溶劑(例如甲苯、MeCN、EtOAc、DMF、THF、DCM、及類似物)中反應以得出式(XXXII)之化合物。將式(XXXII)之化合物在酸(例如乙酸及類似物)的存在下，於80℃反應16小時以環化成式(I)之化合物，其中X係N。
根據方案14，將式(IA)之化合物(其中R3係C1-5烷基，且R5係H)在所屬技術領域中具有通常知識者習知之條件下氧化以得出式(I)之化合物，其中R5係-OH。例如，將式(IA)之化合物(其中R1係4-氟苯基，R2係苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，R3係-CH3，R5係H)以氧化劑(例如mCPBA及類似物)於合適溶劑(例如AcOH及類似物)中，在100至130℃的溫度範圍內，採用微波加熱或傳統加熱氧化以提供式(I)之化合物，其中X係N，且R5係-OH。
將式(IA)之化合物(其中R1係C1-5鹵烷基，R3係鹵基，R5係H)於鐵催化的交叉耦合反應中反應以提供式(I)之化合物，其中R3係C1-5烷基。例如，將式(IA)之化合物(其中R3係-Cl)與合適的鐵催化劑(例如乙醯丙酮鐵(III)(Fe(acac)3))、烷基鎂試劑、添加劑(例如NMP)於合適溶劑(例如THF及類似物)中反應以提供式(I)之化合物，其中X係N，R3係C1-5烷基。在一較佳的方法中，該鐵催化劑係Fe(acac)3。
在所屬技術領域中具有通常知識者習知之條件下將式(IA)之化合物(其中R3係鹵基)與合適的胺於親核取代反應中反應。例如，將式(IA)之化合物(其中R3係-F)與親核劑(例如哌啶、嗎啉、-N(CH3)2、及類似物)、鹼(例如DIEA及類似物)於合適溶劑(例如DMSO)中在90至120℃的溫度範圍內反應以提供式(I)之化合物，其中X係N，R3係哌啶。
將式(IA)之化合物(其中R3及R5係H，且R1係苯基)二氟甲基化以提供式(I)之化合物，其中X係N，R3係-CHF2，R5係H，且R1係苯基；或其中R3係H，R5係-CHF2且R1係苯基；或其中R3及R5係H且R1係4-二氟甲基苯基。例如，將式(IA)之化合物(其中R3及R5係H，且R1係苯基)與二氟甲烷亞磺酸鋅(zinc difluoromethanesulfinate)、過氧化第三丁基於合適溶劑(例如DCE、DMSO、H2O、或彼等之混合物)中，在約50至100℃的溫度下反應24至73小時的期間。在一相似方法中，使用雙((異丙基亞磺醯基)氧基)鋅代替二氟甲烷亞磺酸鋅將其中R3及R5係H，且R1係苯基的式(IA)之化合物烷基化以提供式(I)之化合物，其中X係N，R3係H，R5係-CH(CH3)2且R1係苯基。
其中X係N，R3係-CH2OH，且R5係H的式(I)之化合物係以兩步驟製備自式(IA)之化合物(其中R3係-CO2H，且R5係H)。首先採用所屬技術領域中具有通常知識者習知之條件將式(IA)(其中R3係- CO2H，且R5係H)酯化。例如，藉由與合適的酸(例如p-TsOH、H2SO4、及類似物)於合適的醇溶劑(例如MeOH、EtOH及類似物)中在50至80℃的溫度範圍內反應以提供式(IA)之化合物(其中R3係-CO2C1-5烷基，且R5係H)。在第二步驟中，將式(IA)之酯化合物(其中R3係-CO2C1-5烷基，且R5係H)以合適的還原劑(例如LAH及類似物)於合適溶劑(例如THF及類似物)中還原，以提供式(I)之化合物，其中X係N，R3係-CH2OH，且R5係H。
採用先前所述之還原條件，自式(IA)之化合物(其中R1係-CH2CH2CO2CH3，R3係-C1-5鹵烷基，且R5係H)製備式(I)之化合物，其中X係N，R1係-CH2CH2CH2OH，R3係-C1-5鹵烷基，且R5係H。在一較佳的方法中，該還原劑係LAH且該溶劑係THF。
其中R1係-C(=O)NH(C1-5烷基)、-C(=O)N(C1-5烷基)2、-C(=O)吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、或-C(=O)NH-苯基，R3係-C1-5鹵烷基，且R5係H的式(I)之化合物係製備自式(1A)之化合物(其中R1係C1-5鹵烷基，R3係-C1-5鹵烷基，且R5係H)。例如，將式(1A)之化合物(其中R1係-CCl3)與胺(例如吖丁啶、苯胺、-NH(C1-5烷基)2)、鹼(例如K2CO3、NaHCO3、及類似物)於溶劑(例如ACN、THF、DMF、H2O、或彼等之混合物)中，在65至90℃的溫度範圍內反應12至24小時的期間，以提供式(I)之化合物(其中X係N，R1係-C(=O)NH(C1-5烷基)、-C(=O)N(C1-5烷基)2、-C(=O)吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、或-C(=O)NH-苯基)。在相似的方法中，環丙基胺係該胺，TEA係該鹼，且加入耦合試劑(例如HOBt)。
將其中R2係經-Br取代的式(1A)之化合物在金屬介導的交叉耦合反應中反應以提供式(I)之化合物(其中R2係經-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CH=CH-CH2OH、及苯基取代)。例如，將3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)- 2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶與苯基硼酸、硼酸酯、及類似物在鈀催化劑(例如PdCl2(dtbpf)、Pd(PPh3)4、及類似物)、鹼(例如K3PO4、Na2CO3水溶液、及類似物)的存在下，於合適溶劑(例如1,4-二、DMF、及類似物)中在100℃微波加熱下反應30分鐘的期間以提供式(I)之化合物，特別是3-(7-苯基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。當該硼酸酯安裝有保護基(例如THP)時，在耦合步驟後需要去保護步驟以得出式(I)之化合物。在另一實例中，3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶可與三丁基乙烯基錫及類似物在鈀催化劑(例如Pd(PPh3)4及類似物)的存在下，於合適溶劑(例如甲苯及類似物)中在140℃微波加熱下進行史提爾(Stille)反應持續45分鐘的期間以提供式(I)之化合物，特別是2,5-雙(三氟甲基)-3-(7-乙烯基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在所屬技術領域中具有通常知識者習知之條件下將式(IA)之化合物(其中R1及R3係C1-5鹵烷基，R5係H，且R2係1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧化以提供式(I)之N-氧化物化合物，其中X係N，R1及R3係C1-5鹵烷基，R5係H，且R2係1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物。例如，將5-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶與H2O2及TFAA於溶劑(例如DCM及類似物)中在0℃至室溫的溫度範圍內反應，以提供5-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物。
將式(IA)之化合物(其中R1係C3-8環烷基，R3係C1-5鹵烷基，R5係H，且R2係苯并[d]噻唑-2(3H)-酮)以烷化劑(例如MeI及類似物)、鹼(例如NaH及類似物)於合適溶劑(例如DMF及類似物)中烷基化，以提供式(I)之化合物，其中X係N，R1係C3-8環烷基，R3係C1-5鹵烷基，R5係H，且R2係3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
將式(IA)之化合物(其中R1係C1-5烷基，R3係C1-5鹵烷基，R5係H，且R2係經-Br取代的1H-吲唑-5-基)與Pd/C、3H氣體於合適溶劑(例如EtOH及類似物)中反應8至12小時的期間進行氚化，以提供式(I)之化合物，其中X係N，R1係C1-5烷基，R3係C1-5鹵烷基，R5係H，且R2係經3H取代的1H-吲唑-5-基。
在所屬技術領域中具有通常知識者習知之氫化條件下將式(IA)之化合物(其中R1係C1-5鹵烷基，R3係C1-5鹵烷基，R5係H，且R2係經-CH=CH-CH2OH取代)還原，以提供式(I)之化合物，其中X係N，R1係C1-5鹵烷基，R3係C1-5鹵烷基，R5係H，且R2係經-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2CH3取代。在一較佳的方法中，該反應係於H-Cube反應器中在60巴的H2下於合適溶劑(例如MeOH或EtOH)中且Pd/C作為催化劑下進行。在一相似方法中，將式(1A)之化合物(其中R1係C1-5鹵烷基，R3係-CH=CH-CH2OH，且R5係H)還原成式(I)之化合物，其中X係N，R1係C1-5鹵烷基，R3係-CH2CH2CH2OH或-CH2CH2CH3，且R5係H。
根據方案15，將式(IB)之化合物(其中R2a係經三甲基矽基保護的1H-吲唑、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基，其中R2a各可選地經鹵基或C1-5烷基取代)以酸(例如TFA、HCl、及類似物)於合適溶劑(例如DCM及類似物)中去保護，以提供式(I)之化合物，其 中X係N且R2係1H-吲唑、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基，其中R2各可選地經鹵基或C1-5烷基取代。
在所屬技術領域中具有通常知識者習知之條件下將式(IB)之化合物(其中R1係C3-8環烷基，R3c係-OH，R5係H，且R2a係經三甲基矽基保護的1H-吲唑、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基，其中R2a各可選地經鹵基或C1-5烷基取代)烷基化，例如，將其與烷化劑(例如MeI及類似物)、鹼(例如NaH、LiH、及類似物)於合適溶劑(例如DMF及類似物)中在0℃至室溫的溫度範圍內反應，以提供其中R3c係-C1-5烷氧基之式(IB)之化合物。隨後採用前述之條件，將式(IB)之化合物的三甲基矽基去保護以提供式(I)之化合物，其中X係N，R1係C3-8環烷基，R3係-C1-5烷氧基，R5係H，且R2係1H-吲唑、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、或1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，各可選地經鹵基或C1-5烷基取代。
將式(IB)之化合物(其中R1係C1-5鹵烷基，R3c係鹵基，R5係H，且R2a係經三甲基矽基保護的1H-吲唑)在金屬介導的交叉耦合反應中與鹵化烷基鋅反應，以提供其中R3c係C3-8環烷基之式(IB)之化合物。例如，將式(IB)之化合物(其中R1係C1-5鹵烷基，R3c係鹵基，R5係H，且R2a係經三甲基矽基保護的1H-吲唑)與鈀催化劑(例如Pd(OAc)2)、配位子(例如Ru-Phos及類似物)於合適溶劑(例如THF及類似物)中反應，以提供其中R1係C1-5鹵烷基、R3c係C3-8環烷基、R5係H、且R2a係經三甲基矽基保護的1H-吲唑之式(IB)之化合物。採用前述之條件將三甲基矽基保護基去保護以提供式(I)之化合物，其中X係N，R1係C1-5鹵烷基，R3係C3-8環烷基，R5係H，且R2係1H-吲唑。
將式(IB)之化合物(其中R1係C1-5烷基，R2a係經三甲基矽基保護的1H-吲唑，R3c係-C(=O)N(CH3)OCH3，且R5係H)與溴化甲基鎂於溶劑(例如THF)中在-45至0℃的溫度範圍內反應，以提供其中R1係 C1-5烷基、R2a係經三甲基矽基保護的1H-吲唑、R3c係-C(=O)CH3、且R5係H之式(IB)之化合物。在前述之條件下將式(IB)之化合物(其中R1係C1-5烷基，R2a係經三甲基矽基保護的1H-吲唑，R3c係-C(=O)CH3，且R5係H)氟化，以提供其中R1係C1-5烷基、R2a係經三甲基矽基保護的1H-吲唑、R3c係-CF2CH3、且R5係H之式(IB)之化合物。在一較佳的方法中，該氟化劑係DAST。採用前述之條件將式(IB)之化合物(其中R1係C1-5烷基，R2a係經三甲基矽基保護的1H-吲唑，R3c係-CF2CH3，且R5係H)去保護，以提供式(I)之化合物，其中X係N，R1係C1-5烷基，R2係1H-吲唑，R3係-CF2CH3，且R5係H。
根據方案16，將式(XXVI)之化合物(其中R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5鹵烷基、或C1-5烷氧基，且HAL3係-Br或-Cl)在一鍋金屬介導的SNAr中與式(XXIX)之胺化合物反應，並將中間物胺基炔基吡啶環化。將式(XXVI)之化合物於鈀催化劑(例如BrettPhos Pd第三代預催化劑、Pd2(dba)3及類似物)的存在下，在有或沒有配位子(例如XantPhos、XPhos、DavePhos、及類似物)、鹼(例如Cs2CO3、K2CO3及類似物)的情況下，於合適溶劑(例如1,4-二、甲苯、及類似物)中在100至110℃的溫度範圍內持續3至18小時的期間以提供式(I)之化合物 (其中R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5鹵烷基、或C1-5烷氧基，且R1係C1-5烷基、C1-5鹵烷基、-CH2OCH3、-CH(OCH3)(CH3)、C3-8環烷基、四氫呋喃、-CH2O-四氫哌喃、苯基、或4-氟苯基)。
或者，在兩步驟的程序中，從式(XXVI)之化合物開始透過式(XXXIII)之炔基吡啶化合物得出式(I)之化合物。式(XXXIII)之化合物可得自式(XXIV)之化合物及式(XXIX)之化合物NH2-R2，在鈀催化劑(例如BrettPhos Pd第三代預催化劑及類似物)、鹼(例如Cs2CO3、K2CO3及類似物)的存在下，於合適溶劑(例如1,4-二、甲苯、及類似物)中在100至120℃的溫度範圍內持續12至96小時的期間以提供式(XXXIII)之化合物。將式(XXXIII)之化合物在上述Pd介導的條件下或在金催化劑(例如AuCl3及類似物)的存在下，於溶劑(例如EtOH、MeOH、及類似物)中在80℃進行閉環作用30分鐘的期間以提供式(I)之化合物(其中X係CH)。藉由使用諸如TBAF的試劑亦可完成閉環作用。
根據方案17，將式(XXXVI)之化合物(其中R3係C1-5烷基或C1-5鹵烷基)與5-溴-7-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑或5-溴-7-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑在鈀催化劑(例如[Pd(II)(π-桂皮基)Cl]2及類似物)、配位子(例如BippyPhos)、鹼(例如 NaOtBu及類似物)的存在下，於合適溶劑(例如1,4-二)中，在150至180℃微波加熱30分鐘的期間進行金屬介導的交叉耦合反應，可得出式(1D)之化合物。
根據方案18，將式(IC)之羥基甲基化合物(其中R1係CH2OH)甲磺醯化，接著還原以提供式(I)之化合物(其中X係CH，R1係C1-5烷基，且R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、或C1-5鹵烷基)。在一較佳的甲磺醯化方法中，該甲磺醯化劑係甲磺醯氯，該鹼係DIEA，且該溶劑係DCM。在一較佳的還原方法中，該還原條件係Pd/C、在H2大氣下、於諸如MeOH的溶劑中。
採用所屬技術領域中具有通常知識者習知之氧化條件，例如DMP(戴斯-馬丁高碘烷)、SO3-吡啶、Swern條件[(COCl)2、DMSO、Et3N]、PCC、及類似物，於溶劑(例如EtOAc、DMSO、DCM、及類似物)中在約-78℃至室溫的溫度範圍內，將其中R1係CH2OH的式(IC)之羥基甲基化合物氧化成其中R1係CHO的式(IC)之醛。在一較佳的方法中，將式(IC)之化合物以戴斯-馬丁高碘烷於DCM中在20℃氧化1小時。將其中R1係CHO的式(IC)之羰基化合物以氟化劑(例如DAST、XtalFluor®、Deoxo-Fluor®、及類似物)於合適溶劑(例如DCM及類似物)中在-78℃至50℃的溫度範圍內氟化2至16小時的期間。在一較佳的方法中，將其 中R1係CHO的式(IC)與氟化劑(例如DAST)於合適溶劑(例如DCM)中在0至30℃反應5小時以提供式(I)之化合物(其中X係CH，且R1係CHF2)。
根據方案19，將式(1D)之化合物(其中R3係C1-5鹵烷基，R1及R6a係H，且R2a係經三甲基矽基保護且可選地經鹵基或C1-5烷基取代的1H-吲唑)在Vilsmeier-Haack甲醯化條件(POCl3、DMF)下反應以提供其中R1係H，R3係C1-5鹵烷基，R2a係經三甲基矽基保護且可選地經鹵基或C1-5烷基取代的1H-吲唑，且R6a係C(=O)H的式(1D)之化合物。該Vilsmeier-Haack反應的額外產物係式(I)之化合物(其中X係CR6，R6係H，R1係H，R3係C1-5鹵烷基，且R2係可選地經C1-5烷基取代的1H-吲唑)。採用前述條件將式(1D)之化合物之三甲基矽基保護基去保護以提供其中R1係H，R3係C1-5鹵烷基，R2a係可選地經鹵基或C1-5烷基取代的1H-吲唑，且R6a係C(=O)H的式(1D)之化合物。將其中R1係H，R3係C1-5鹵烷基，R2a係可選地經C1-5烷基取代的1H-吲唑的式(1D)之化合物與mCPBA進行Baeyer-Villiger反應並移除所生成的乙酸酯基團以得出式(I)之化合物(其中X係CR6，R6係-OH，R1係H，R3係C1-5鹵烷基，且R2係可選地經C1-5烷基取代的1H-吲唑)。
式(1D)之化合物(其中R1係H，R3係C1-5鹵烷基，R2a係經三甲基矽基保護且可選地經鹵基或C1-5烷基取代的1H-吲唑，且R6a係C(=O)H)。或者，將式(XIII)之化合物中之醛官能性以氟化劑(例如DAST、XtalFluor®、Deoxo-Fluor®、及類似物)於合適溶劑(例如DCM及類似物)中在-78℃至50℃的溫度範圍內氟化2至16小時的期間。在一較佳的方法中，將其中R1係H，R3係C1-5鹵烷基，R2a係經三甲基矽基保護且可選地經C1-5烷基取代的1H-吲唑的式(1D)之化合物與氟化劑(例如DAST)於合適溶劑(例如DCM)中在0至50℃反應16小時以提供其中X係CR6，R6係-C1-5鹵烷基，R1係H，R3係C1-5鹵烷基，R2a係經三甲基矽基保護且可選地經C1-5烷基取代的1H-吲唑的式(ID)之化合物。採用前述之條件將式(1D)之化合物之三甲基矽基保護基去保護以提供式(1)之化合物(X係CR6，R6係-C1-5鹵烷基，R1係H，R3係C1-5鹵烷基，且R2係可選地經鹵基或C1-5烷基取代的1H-吲唑)。
根據方案20，式(I)之化合物(其中R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、或C1-5鹵烷基，R1係C1-5烷基、C1-5鹵烷基、-CH2OCH3、-CH(OCH3)(CH3)、C3-8環烷基、四氫呋喃、-CH2O-四氫哌喃、 苯基、或4-氟苯基)可以兩步驟得自式(XXXIV)之化合物。在第一步驟中，將式(XXXIV)之化合物使用三溴化吡啶鎓於tBuOH中在20℃持續2至3小時以溴化成三溴中間物(XXXV)。在第二步驟中直接使用中間物(XXXV)而不經過單離。該三溴化中間物(XXXV)可使用還原劑(例如鋅粉)於溶劑(例如乙酸及類似物)中在20℃持續30分鐘至1小時的期間來還原。在一較佳的方法中，將式(XXXV)之化合物與鋅粉於乙酸中在20℃反應30分鐘以提供式(I)之化合物(其中X係C-R6，R6係Br，R1係C1-5烷基、C1-5鹵烷基、-CH2OCH3、-CH(OCH3)(CH3)、C3-8環烷基、四氫呋喃、-CH2O-四氫哌喃、苯基、或4-氟苯基，R3係H、鹵基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、或C1-5鹵烷基，且R2係吲哚啉-2-酮)。在一替代方法中，將式(XXXIV)之化合物以三溴化吡啶鎓於溶劑(例如水、AcOH、或彼等之混合物)中在80至90℃的溫度範圍內氧化16至24小時的期間以提供式(I)之化合物(其中X係C-R6且R6係H)。
使用所屬技術領域中具有通常知識者習知之方法可將式(I)之化合物轉換成其相應的鹽類。例如，將式(I)之胺以三氟乙酸、HCl、或檸檬酸於溶劑(例如Et2O、CH2Cl2、THF、CH3OH、氯仿、或異丙醇)中處理以提供相應的鹽形式。或者，在逆相HPLC純化條件下獲得三氟乙酸或甲酸鹽類。式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽的晶形可藉由自極性溶劑(包括極性溶劑的混合物與極性溶劑的水性混合物)或自非極性溶劑(包括非極性溶劑的混合物)再結晶而以結晶形式獲得。
當根據本發明之化合物具有至少一個掌性中心時，它們可因此存在為鏡像異構物。當化合物具有二或更多個掌性中心時，它們可額外存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。
根據上述方案製備之化合物可藉由特定形式合成或藉由離析而以單一形式(例如單一鏡像異構物)獲得。或者，根據上述方案製備之化合物可作為各種形式的混合物獲得，例如外消旋(1：1)或非外消旋(非1：1)混合物。當獲得鏡像異構物的外消旋及非外消旋混合物時，可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知之常規分離方法來單離出單一鏡像異構物，例如掌性層析法、再結晶、非鏡像異構物鹽形成、衍生成非鏡像異構物加成物、生物轉化、或酶轉化。當獲得適用之位置異構物(regioisomeric)或非鏡像異構物的混合物時，可使用常規方法(例如層析法或結晶)分離出單一異構物。
提供以下的具體實例以進一步說明本發明及各種較佳實施例。
實例
除非另有指明，否則依循下列實驗及分析協定，以獲得下列實例中所述的化合物及相對應的分析數據。
除非另有說明，否則反應混合物係在氮大氣下於室溫(rt)下磁性攪拌。當溶液被「乾燥(dried)」，其通常係經由乾燥劑(例如Na2SO4或MgSO4)乾燥。當混合物、溶液及萃取物被「濃縮(concentrated)」，其一般係在旋轉蒸發器上於減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係在Biotage Initiator或CEM(Microwave Reactor)Discover儀器中進行。
對於在連續流動條件下進行的反應，除非另有說明，否則「流過LTF-VS混合器(flowed through a LTF-VS mixer)」係指使用Chemyx Fusion 100觸控式注射器泵經由1/16”PTFE(聚四氟乙烯)管呈直線連至LTF-VS混合器(Little Things Factory GmbH(http：//www.ltf-gmbh.com))。
正相矽凝膠層析法(FCC)係使用預填充匣(prepacked cartridge)在矽凝膠(SiO2)上進行。
製備型逆相高效液相層析法(RP HPLC)係在以下任一者上進行：Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18管柱(5μM，30×100或50×150mm)或XBridge 18C OBD管柱(5μM，30×100或50×150mm)，及保持5% ACN(於20mM NH4OH中)的流動相2分鐘，接著15分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 5分鐘，且流速為40或80mL/min或Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有Inertsil ODS-3管柱(3μm,30×100mm,T=45℃)，保持於H2O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著6分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 3分鐘，且流速為80mL/min或Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有XBridge C18 OBD管柱(5μm,50×100mm)，保持於H2O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著14分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 10分鐘，且流速為80mL/min或Gilson HPLC，其具有XBridge C18管柱(5μm,100×50mm)，10分鐘的5至99% ACN(於20mM NH4OH中)流動相，接著保持在99 ACN 2分鐘，流速為80mL/min。
製備型超臨界流體高效液相層析法(SFC)係在Jasco製備型SFC系統(來自Berger儀器的APS 1010系統)或SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION,Avignon,France)上進行。在100至150巴進行分離，流速範圍為40至60mL/min。將管柱加熱至35至40℃。
除非另有指明，否則質譜(MS)係在Agilent系列1100 MSD上使用正模式電灑游離(ESI)獲得。計算出的(calcd.)質量相對應於實際質量。
核磁共振(NMR)光譜係於Bruker型號DRX光譜儀上獲得。多重性(multiplicity)的定義如下：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=寬峰。可了解的是，對於含有可交換質子的化合物來說，該質子於NMR光譜中可能會也可能不會被看見，取決於用以進行NMR光譜的所選溶劑以及溶液中化合物的濃度而定。
使用ChemDraw Ultra 12.0、ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name Version 10.01(Advanced Chemistry)來產生化學名稱。
指定為R*或S*的化合物係未經判定絕對組態的鏡像純化合物(enantiopure compound)。
中間物1：2-氯-6-環丙基-3-硝基吡啶。
步驟A：2-硝基乙醯胺。將硝基乙酸乙酯(5.6mL,50.5mmol)加至氫氧化銨(28%於水中，34mL，505mmol)並在室溫下將其攪拌四天。將反應物冷卻至0℃並用濃HCl酸化至pH=1。將其用EtOAc萃取(×3)並將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮以得出白 色固體(3.95g,75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.84(s,1H),7.62(s,1H),5.28(s,2H)。
步驟B：(E)-1-環丙基-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮。將1-環丙基乙酮(5.0mL,50.5mmol)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(6.7mL,50.5mmol)合併。加入對甲苯磺酸(87mg,0.505mmol)並將反應物在100℃下攪拌16小時。濃縮反應物並將粗製材料不經純化繼續用於下一步驟。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.56(d,J=12.6Hz,1H),5.20(d,J=12.6Hz,1H),3.45(s,6H),1.80(tt,J=7.9,4.6Hz,1H),1.06-0.95(m,2H),0.75(dt,J=7.9,3.4Hz,2H)。
步驟C：6-環丙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮。將2-硝基乙醯胺(3.95g,38.0mmol)溶解於水(4.4mL,244mmol)及乙酸哌啶鎓(2.2g,15.2mmol)中。在其中加入(E)-1-環丙基-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮(5.28g,38.0mmol)並將反應物在室溫下攪拌16小時。將沉澱物過濾並用水及己烷清洗以提供呈淺黃色粉末的標題化合物(1.06g,15.5%)。接著將濾液用DCM萃取(×3)並將合併的有機物乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。純化(FCC，SiO2，0至100%的EtOAc於己烷中)以得出標題化合物(1.80g,26%)。MS(ESI)：C8H8N2O3之計算質量為180.1，m/z測得為181.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.89(s,1H),8.35(d,J=8.3Hz,1H),5.96(d,J=8.3Hz,1H),2.00(tt,J=8.3,5.0Hz,1H),1.30-1.16(m,2H),1.12-0.95(m,2H)。
步驟D：2-氯-6-環丙基-3-硝基吡啶。將6-環丙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(0.99g,5.48mmol)及磷醯氯(4.45mL,47.8mmol)於85℃攪拌16小時。將反應物濃縮並接著用飽和NaHCO3水溶液稀釋及用EtOAc萃取(×3)。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。純化(FCC，SiO2，0至30% EtOAc於己烷中)以得出呈白色固體的標題化合物(0.85g, 78%)。MS(ESI)：C8H7ClN2O2之計算質量為198.6，m/z測得為199.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),2.13(ddd,J=12.7,7.5,5.4Hz,1H),1.30-1.05(m,4H)。
中間物2：6-(第三丁基)-2-氯-3-硝基吡啶。
標題化合物係以類似於中間物1之方式製備。MS(ESI)：C9H11ClN2O2之計算質量為214.0，m/z測得為215.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=8.3Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),1.39(s,9H)。
中間物3：2-氯-6-異丙基-3-硝基吡啶。
標題化合物係以類似於中間物1之方式製備。MS(ESI)：C8H9ClN2O2之計算質量為200.0，m/z測得為201.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),3.18-3.11(m,1H),1.33(d,J=6.9Hz,6H)。
中間物4：6-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮。
將2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5.0g,26.5mmol)於濃鹽酸(40mL)中的溶液於120℃加熱6小時。接著將反應物冷卻至室溫並倒在冰上。當冰融化後，將深棕色固體過濾、用水清洗並在過濾器上風乾2小時以得出標題化合物(2.8g,60%)。MS(ESI)：C5H3ClN2O3之計算質量為174.5，m/z測得為175.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.10(s,1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),6.80(d,J=8.9Hz,1H)。
中間物5：6-胺基-4-氯苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
步驟A：4-氯-6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。將4-氯苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.5g,8.1mmol)於H2SO4(10mL)中的溶液在乙腈乾冰浴中冷卻至-50℃。在幾分鐘內將發煙HNO3(0.4mL,8.9mmol)滴加至該溶液中並讓反應物升溫至室溫。將反應物倒入冰水中及並攪拌30分鐘。過濾所生成的沉澱物。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(0.6g,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.06-12.73(s,1H),8.71-8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.33-8.18(d,J=2.3Hz,1H)。
步驟B：6-胺基-4-氯苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。在4-氯-6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.25g,1.1mmol)於EtOH(50mL)及飽和NHCl4(4mL)中的溶液中加入鋅粉(0.70g,11mmol)。將反應物於60℃加熱3小時然後通過Celite®墊過濾並用DCM清洗。將濾液在真空中濃縮並用EtOAc及 H2O稀釋。將有機層分離、乾燥、並濃縮以得出所需產物(0.075g,35%)。MS(ESI)：C7H5ClN2OS之計算質量為199.9，m/z測得為200.9[M+H]+。
中間物6：6-胺基-4-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
標題化合物係以類似於中間物5之方式製備。MS(ESI)：C8H8N2OS之計算質量為180.04，m/z測得為181.0[M+H]+。
中間物7：6-胺基-4-溴苯并[d]唑-2(3H)-酮。
標題化合物係以類似於中間物5之方式製備。MS(ESI)：C7H5BrN2O2之計算質量為227.95，m/z測得為228.9[M+H]+。
中間物8：6-胺基-4-氟苯并[d]唑-2(3H)-酮。
標題化合物係以類似於中間物5之方式製備。MS(ESI)：C7H5FN2O2之計算質量為168.03，m/z測得為169.05[M+H]+。
中間物9：2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-胺。
步驟A：5-硝基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑。將NaH(60%分散於礦物油中，3.2g，79mmol)在N2下以一次性加入到5-硝基-1H-吲唑(10g,61mmol)於DMF(150mL)中的0℃冷卻溶液中。將所生成的混合物於0℃持續攪拌10分鐘，接著在其中滴加入SEM-Cl(14.3mL,72.8mmol)並將所生成的混合物於0℃攪拌1小時。讓該混合物升溫至周圍溫度並攪拌2小時。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取(100mL×3)。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮以得出標題化合物及其位置異構物(31g,100%)。MS(ESI)：C13H19N3O3Si之計算質量為293.1，m/z測得為294.0[M+H]+。
步驟B：2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-胺。將於250mL燒瓶中的5-硝基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(18g,61mmol)、10% Pd/C(1.8g)及EtOH(125mL)的溶液放置在H2氣球下並攪拌整夜。將反應物通過Celite®過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮。純化(FCC,SiO2,EtOAc：DCM)以得出標題化合物及其位置異構物(16.7g,92.8%)。MS(ESI)：C13H21N3OSi之計算質量為263.1；m/z測得為264.1[M+H]+。
中間物10：5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮。
步驟A：7-甲基-5-硝基吲哚啉-2-酮。將裝有7-甲基吲哚酮(2g,13.6mmol)並安裝有乾燥管的圓底燒瓶在周圍大氣下懸浮於濃硫酸(27mL)中，並將反應混合物冷卻至-50℃。在攪拌的同時，於5分鐘內滴加入發煙硝酸(90% ACS試劑級)(0.5mL,12mmol)於濃硫酸(7mL)中的溶液。完成試劑添加後，移去冷卻浴，並使反應物在快速攪拌下升溫至20℃。將懸浮液倒在冰(200mL)上以淬熄終止反應。將所生成的淺棕色沉澱物在濾紙上收集，用水清洗，並在溫和的空氣流下乾燥18小時以提供呈淺褐色固體的標題化合物(2.37g,91%)。MS(ESI)：C9H8N2O3之計算質量為192.0，m/z測得為193.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),8.02-8.00(dt,J=1.5,0.8Hz,1H),7.94(s,1H),3.65(s,2H),2.30(s,3H)。
步驟B：5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮。在含有7-甲基-5-硝基-2-吲哚酮(2.37g,12.3mmol)的燒瓶中加入EtOH(123mL)、EtOAc(123mL)、及Pd/C(10%)(1.31g)。將懸浮液置於氮大氣下，然後用來自氣球的氫氣加壓並在20℃強力攪拌。在20℃下2小時後，看起來所有的起始吲哚酮均已溶解。將反應物置於氮氣下並用EtOAc(100mL)及EtOH(100mL)稀釋。將所生成的懸浮液通過Celite® 545過濾，並將有機物在減壓下濃縮以提供呈粉狀粉紅色固體的標題化合物(1.02g,51%)。MS(ESI)：C9H10N2O之計算質量為192.0，m/z測得為193.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.96(s,1H),6.32(d,J=2.1Hz,1H),6.20(d,J=1.5Hz,1H),4.56(br.s.,2H),3.30(s,2H),2.05(s,3H)。
中間物11：5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯。
步驟A：5-硝基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯。於0℃將二碳酸二-第三丁酯(8.07g,37.0mmol)緩慢加入到5-硝基吲哚(6.00g,37.0mmol)及4-二甲基胺基吡啶(226mg,1.85mmol)於THF(60mL)中的攪拌溶液中。然後將該混合物於20℃攪拌3小時。將反應溶液在真空中濃縮並將殘餘物溶解於DCM(150mL)中。將有機層用水、鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中蒸發溶劑以產出標題化合物(9.60g,99%)。
步驟B：5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯。將5-硝基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(9.60g,36.6mmol)於THF(125mL)及EtOH(125mL)中的溶液通過氮氣鼓泡來除氣並加入10% Pd/C(1.00g,0.94mmol)。將所生成的懸浮液於20℃下在氫氣大氣下攪拌24小時。將懸浮液通過Celite® 545墊過濾並將濾液在真空中濃縮以得出呈濃稠黃色油狀物的標題化合物(8.45g,99%)。MS(ESI)：C13H16N2O2之計算質量為232.1，m/z測得為233[M+H]+。
中間物12：5-胺基吲哚啉-1-羧酸第三丁酯。
在5-硝基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(步驟A，中間物11，1.49g，5.68mmol)於甲醇(30mL)中的溶液中於氮大氣下加入5% Pd/C(149mg)。在氫氣大氣下將所生成的懸浮液於20℃下攪拌24小時。將懸浮 液通過Celite® 545墊過濾並將濾液在真空中濃縮以得出標題化合物(1.3g,98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物13：5-溴-7-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑。
標題化合物係以類似於中間物9步驟A之方式，使用5-溴-7-甲基-1H-吲唑來製備。MS(ESI)：C14H21BrN2OSi之計算質量為340.1，m/z測得為341.1[M+H]+。
中間物14：7-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺
方法A：
步驟A：2-溴-6-甲基-4-硝基苯胺。在2-甲基-4-硝基苯胺(10.0g,65.7mmol)於冰乙酸(100mL)中的20℃懸浮液中在40分鐘內滴加入溴(3.4mL,66mmol)。將混合物於20℃下再另外攪拌30分鐘。接著加入水(100mL)，並將所生成的沉澱物藉由過濾收集並在80℃下的真空中乾燥6小時以產出呈黃色固體的標題化合物(14.1g,99%)。MS(ESI)：C7H7BrN2O2之計算質量為230.0，m/z測得為231[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.89(d,J=1.5Hz,1H),6.48(s,2H),2.22(s,3H)。
步驟B：7-溴-5-硝基-1H-吲唑。在2-溴-6-甲基-4-硝基苯胺(14.1g,61.0mmol)於冰乙酸(162mL)中的溶液中在10分鐘內滴加入亞硝酸鈉(6.32g,91.5mmol)於水(14mL)中的溶液。在此期間，將反應溶液在冰浴中冷卻以維持低於25℃的內部反應溫度。將反應物於20℃下攪拌1小時。將反應溶液在真空中濃縮，並將殘餘物用1：1的甲醇：水研磨。將所生成的沉澱物藉由過濾收集，並在80℃下的真空中乾燥6小時以得出呈紅色固體的標題化合物(10.4g,49%)。MS(ESI)：C7H4BrN3O2之計算質量為241.0，m/z測得為242[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.84(s,1H),8.53(s,1H),8.37(s,1H)。
步驟C：7-溴-5-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在7-溴-5-硝基-1H-吲唑(2.00g,8.26mmol)於DMF(60mL)中的0℃溶液中加入氫化鈉(60%分散於礦物油中，413mg，10.3mmol)。使反應混合物升溫至20℃並攪拌15分鐘。接著將反應物再次冷卻至0℃並滴加入SEM-Cl(1.6mL,9.1mmol)。使反應物再次升溫至20℃並攪拌18小時。將反應以水淬熄並以EtOAc萃取。收集合併的有機部分並將其乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2；5：95至15：85的EtOAc/庚烷)以得出標題化合物(1.09g,34%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=1.6Hz,1H),8.52(d,J=1.7Hz,1H),8.25(s,1H),6.10(s,2H),3.76-3.45(m,2H),0.98-0.79(m,2H),-0.07(s,9H)。
步驟D：7-甲基-5-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在7-溴-5-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.09g,2.93mmol)、Pd(PPh3)4(169mg,0.146mmol)及Cs2CO3(1.91g,5.85mmol)於1,4-二(50mL)中的攪拌溶液(有氮氣鼓泡通過)中加入三甲基硼肟(trimethylboroxime)(0.45mL,3.22mmol)。將反應物於105℃下攪拌16小時。加入碳酸氫鈉水溶液，並接著將該混合物用EtOAc萃取。將有機相分 離、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2；5：95至30：70的EtOAc：庚烷)以得出呈紅色固體的標題化合物(857mg,90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.54(br s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J=0.7Hz,1H),5.87(s,2H),3.64-3.47(m,2H),2.84(s,3H),0.94-0.78(m,2H),0.07(s,9H)。
步驟E：7-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺。在7-甲基-5-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(857mg,2.79mmol)於甲醇(25mL)中的攪拌溶液(已用氮氣預先吹掃)中加入10% Pd/C(59mg)。將反應物置於氫氣大氣下並於20℃下攪拌整夜。將懸浮液通過Celite® 545墊過濾，將所生成的濾餅用MeOH清洗，並將合併的有機相在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0：100至70：30的EtOAc：庚烷)以得出呈紅色固體的標題化合物(620mg,76%)。MS(ESI)：C14H23N3OSi之計算質量為277.1，m/z測得為278[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.73(s,1H),6.59(s,2H),5.68(s,2H),4.77(s,2H),3.42(t,J=7.9Hz,2H),2.56(s,3H),0.77(t,J=7.9Hz,2H),0.05(s,9H)。
方法B：
標題化合物係以類似於中間物9之方式製備。
中間物15：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺。
在5-硝基-7-吖吲哚(500mg,3.07mmol)於甲醇(125mL)中的攪拌溶液中於氮大氣下加入10% Pd/C(326mg,0.306mmol)。將反應物 置於氫氣大氣下並於20℃下攪拌整夜。將懸浮液通過Celite® 545墊過濾，將所生成的濾餅用MeOH清洗，並將合併的有機相在真空中濃縮以得出標題化合物(408mg,100%)。MS(ESI)：C7H7N3之計算質量為133.1，m/z測得為133.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.04(s,1H),7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.27-7.18(m,1H),7.08(d,J=2.3Hz,1H),6.22-6.06(m,1H),4.62(s,2H)。
中間物16：6-胺基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
步驟A：6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。在2-羥基苯并噻唑(1.0g,6.5mmol)於濃硫酸(26mL)中的0℃溶液中滴加入發煙硝酸(90% ACS試劑級)(0.42mL,6.5mmol)。將該混合物於0℃下攪拌30分鐘，接著將該混合物倒入冰(83mL)中。加入NaHCO3飽和水溶液直到pH約為7並將混合物用DCM萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮以得出標題化合物(1.11g,87%)。MS(ESI)：C7H4N2O3S之計算質量為196.0，m/z測得為197.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.56(s,1H),8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.18(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H)。
步驟B：6-硝基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。在6-硝基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.11g,5.66mmol)於四氫呋喃(13mL)中的0℃攪拌溶液中加入氫化鈉(60%分散於礦物油中，272mg，6.79mmol)。30分鐘後，滴加入SEM-Cl(1.0mL,5.7mmol)。讓該混合物升溫至20℃並攪拌2小時。將反應混合物用NaHCO3飽和水溶液稀釋並用 EtOAc萃取。將有機相分離、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2；0：100至80：20的EtOAc：庚烷)以得出標題化合物(1.02g,55%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.76(d,J=2.3Hz,1H),8.28(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.57(d,J=9.0Hz,1H),5.42(s,2H),3.59(t,J=8.0Hz,2H),0.86(t,J=8.0Hz,2H),0.01(s,9H)。
步驟C：6-胺基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。在6-硝基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.02g,3.13mmol)於EtOAc(125mL)中的攪拌溶液中於氮大氣下加入10% Pd/C(125mg,0.585mmol)。將反應物置於氫氣大氣下並於20℃下攪拌整夜。接著，加入第二批10% Pd/C(125mg,0.585mmol)，並將反應物於20℃下攪拌整夜。將懸浮液通過Celite® 545墊過濾，並將所生成的濾餅用MeOH清洗。將合併的有機相在真空中濃縮以得出標題化合物(906mg,98%)。MS(ESI)：C13H20N2O2SSi之計算質量為296.1，m/z測得為297.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.01(d,J=8.6Hz,1H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),6.59(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),5.06(s,2H),3.53(t,J=7.9Hz,2H),0.84(t,J=7.9Hz,2H),0.01(d,J=6.0Hz,9H)。
中間物17：5-胺基-7-氟吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於中間物10之方式製備。MS(ESI)：C8H7FN2O之計算質量為166.1，m/z測得為167.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.33(s,1H),6.36-6.30(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),6.28- 6.20(m,1H),4.94(s,2H),3.39(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -133.21- -133.30(d,J=12.5Hz)。
中間物18：5-胺基-7-氯吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於中間物10之方式製備。MS(ESI)：C8H7ClN2O之計算質量為182.0，m/z測得為183.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.28(s,1H),6.47(d,J=1.7Hz,1H),6.43(d,J=2.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.44(s,2H)。
中間物19：7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺。
標題化合物係以類似於中間物14之方式製備，起始於2-氯-6-甲基-4-硝基苯胺，並省略步驟A及D。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.82(s,1H),6.90(d,J=1.7Hz,1H),6.84(d,J=1.7Hz,1H),5.94(s,2H),3.60-3.47(m,2H),0.90-0.77(m,2H),0.04(s,9H)。
中間物20：1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。
標題化合物係以類似於中間物9之方式製備。MS(ESI)：C12H20N4OSi之計算質量為264.1，m/z測得為265.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(d,J=2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),5.64(s,2H),5.14(s,2H),3.55(t,J=8.0Hz,2H),0.79(t,J=8.0Hz,2H),0.1(s,9H)。
中間物21：1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺。
標題化合物係以類似於中間物9之方式製備。MS(ESI)：C13H21N3OSi之計算質量為263.1，m/z測得為264.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.27(d,J=3.8Hz,2H),6.35(d,J=3.5Hz,1H),5.61(s,2H),3.62-3.42(m,4H),0.95-0.86(m,2H),0.05(s,9H)。
中間物22：3-氟-1H-吲唑-5-胺。
步驟A：3-氟-5-硝基-1H-吲唑。在5-硝基-1H-吲唑(75mg,0.460mmol)於乙腈(0.31mL)中的溶液中加入Selectfluor®(162mg,0.460mmol)及乙酸(0.31mL)。將反應混合物在150℃的微波中加熱30分鐘。將反應物用水淬熄終止反應並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥 (Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，20至100%的EtOAc於己烷中)以得出標題化合物(25mg,30%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.30-8.23(m,1H),7.60-7.53(m,1H)。
步驟B：3-氟-1H-吲唑-5-胺。將3-氟-5-硝基-1H-吲唑(220mg,1.22mmol)及10% Pd/C(130mg,0.122mmol)於EtOH(12mL)中的溶液在氫下於室溫下攪拌2小時。將反應物用MeOH通過Celite®過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮。將該產物繼續用於下一步驟而不進一步純化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.27-7.20(m,1H),7.02(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.89(d,J=1.9Hz,1H)。
中間物23：2-氯-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶。
步驟A：2-氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶。將燒瓶在氮大氣下裝入無水THF(240mL)並在10分鐘內冷卻至-78℃同時加入於THF/庚烷中的二異丙基醯胺鋰(60mL,2M,121mmol)。接著，在10分鐘內緩慢加入2-氯-6-三氟甲基吡啶(20g,110mmol)於無水THF(60mL)中的溶液，並將反應物於-78℃再另外攪拌30分鐘。接著，在10分鐘內緩慢加入碘(30.7g,121mmol)於無水THF(60mL)中的溶液，並將反應物於-78℃再另外攪拌35分鐘。將反應物藉由於-78℃加入氯化銨飽和水溶液(300mL)來淬熄終止反應，並使其升溫至0至5℃。將反應物萃取至EtOAc(360mL)中並將有機相用10%硫代硫酸鈉水溶液(總共400mL)及鹽水(200mL)清洗兩次。將有機物合併、乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC， SiO2，100：0至60：40的己烷：DCM)以得出呈蠟狀白色固體的標題化合物(20.3g,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3 δ -68.09(s)
步驟B：2-氯-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶。在密封管中按順序加入2-氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶(1g,3.2mmol)、無水氯化鋰(344mg,8.13mmol)、DMF(13mL)、及TEA(1.4mL,9.8mmol)。將該溶液藉由鼓泡通過氮氣5分鐘來除氣。接著加入PdCl2(PPh3)2(228mg,0.325mmol)及四氫-2-(2-丙炔基氧基)-2H-哌喃(0.68mL,4.9mmol)。在氮大氣下立即密封該管並於50℃強力攪拌16小時。自加熱浴中移出並讓其冷卻至20℃後，將反應物倒入EtOAc(100mL)中。將有機相用水(總共250mL)、鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至20%的EtOAc於己烷中)以得出呈黃色油狀物的標題化合物(915mg,88%)。MS(ESI)：C14H13ClF3NO2之計算質量為319.1，m/z測得為320.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),4.92(t,J=3.3Hz,1H),4.57(d,J=0.8Hz,2H),3.89-3.82(m,1H),3.66-3.51(dd,J=11.1,1.4Hz,1H),1.95-1.57(m,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -68.04(s)。
中間物24：2-氯-3-(5-氟戊-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶。
步驟A：4-甲基苯磺酸戊-4-炔-1-酯在戊-4-炔-1-醇(15g,0.18mol)及TEA(37mL,0.27mol)於DCM(114mL)中的0至4℃溶液中滴加入甲苯磺醯氯(37.8g,0.21mol)於DCM(25mL)中的溶液。加入後，使該 混合物升溫至室溫並攪拌整夜。反應期間會形成沉澱物，藉由過濾將其移除。將濾液濃縮、用二乙基醚(250mL)稀釋、並用鹽水(150mL)清洗。將有機物合併、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至20%的EtOAc於己烷中)以得出呈黃色油狀物的標題化合物(36g,85%)。MS(ESI)：C12H14O4S之計算質量為238.1，m/z測得為239.1[M+H]+。
步驟B：5-氟戊-1-炔。在100-mL圓底燒瓶中加入4-甲基苯磺酸戊-4-炔-1-酯(20g,84mmol)及TBAF(31mL，75%水溶液，84mmol)，並將該混合物於45℃攪拌及加熱一小時。安裝蒸餾冷凝設備，並藉由蒸餾將該混合物純化。收集於75至90℃具揮發性的部分以產出呈無色液體的5-氟戊-1-炔(6.8g,94%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.56(dtd,J=47.1,5.8,1.0Hz,2H),2.36(tdd,J=7.0,2.7,1.0Hz,2H),1.99(td,J=2.7,0.7Hz,1H),1.97-1.85(m,2H)。
步驟C：2-氯-3-(5-氟戊-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶。將3-溴-2-氯-6-三氟甲基吡啶(700mg,2.67mmol)、PdCl2(PPh3)2(188mg,0.27mmol)、及無水氯化鋰(228mg,5.38mmol)用隔膜密封件密封在經烘箱乾燥的反應容器中。透過注射器加入DMF(5.4mL)及TEA(1.1mL,8.1mmol)。將該混合物用氮除氣，並經由注射器加入5-氟戊-1-炔(300mg,3.50mmol)。將反應混合物於110℃加熱3小時。完成後，將該反應混合物冷卻至室溫、用EtOAc(100mL)稀釋、用碳酸氫鈉水溶液(50mL)及鹽水(50mL)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至20%的EtOAc於己烷中)以得出呈無色油狀物的標題化合物(450mg,63%)。MS(ESI)：C11H8ClF4N之計算質量為265.1，m/z測得為266.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(dd,J=7.9,0.9Hz, 1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),4.68(dt,J=47.1,5.7Hz,2H),2.73(t,J=7.0Hz,2H),2.09(dtt,J=26.0,6.9,5.6Hz,2H)。
中間物25：2-氯-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶。
步驟A：2-氯-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶。在密封管中按順序加入2-氯-3-碘吡啶(1.25g,5.22mmol)、無水氯化鋰(553mg,13.05mmol)、DMF(13mL)、四氫-2-(2-丙炔基氧基)-2H-哌喃(0.8mL,5.7mmol)、及PdCl2(PPh3)2(183mg,0.261mmol)。將該溶液藉由鼓泡通過氮氣5分鐘來除氣。接著加入TEA(2.2mL,15.7mmol)，並將反應混合物以氮氣除氣1分鐘。將反應混合物密封並於50℃強力攪拌15小時。完成後，將反應混合物冷卻至20℃並倒入EtOAc(100mL)中。將有機相用水(總共250mL)清洗五次、用鹽水清洗一次、乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至20%的EtOAc於己烷中)以得出呈橙色油狀物的標題化合物(1.17g,89%)。MS(ESI)：C13H14ClNO2之計算質量為251.1，m/z測得為252.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.78(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.20(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.94(t,J=3.4Hz,1H),4.55(d,J=0.6Hz,2H),3.90(ddd,J=11.5,8.9,3.1Hz,1H),3.65-3.51(m,1H),1.93-1.73(m,2H),1.73-1.49(m,4H)。
中間物26：2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶。
在含有2-氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶(得自中間物23的步驟A，2.0g，6.44mmol)於甲苯(19mL)中的溶液的密封管中按順序加入Pd(PPh3)4(506mg,0.438mmol)、碘化銅(I)(147mg,0.773mmol)及三丁基(1-丙炔基)錫(1.3mL,4.4mmol)。將該溶液藉由鼓泡通過氮數分鐘來除氣並於100℃強力攪拌18小時。完成後，將反應混合物冷卻至20℃並藉由加入2M氟化鉀水溶液使反應淬熄終止。過濾所生成的混合物以除去不溶物。分離各相，且將有機相乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至15%的EtOAc於己烷中)以得出標題化合物(1.14g,64%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),2.16(s,3H)。
中間物27：2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
在密封管中按順序加入2-氯-3-碘吡啶(1.0g,4.2mmol)、無水氯化鋰(443mg,10.4mmol)、及DMF(10mL)。將該小瓶藉由鼓泡通過氮10分鐘來除氣。接著按順序加入TEA(1.7mL,12.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(293mg,0.418mmol)、及三丁基(1-丙炔基)錫(1.3mL,4.4mmol)。將該管在氮大氣下密封並於80℃強力攪拌18小時。完成後，將反應混合物冷卻至20℃，並將反應物倒入甲醇(25mL)中及加入KF(50%在Celite®上)(1.0g)。將所生成的漿體於20℃強力攪拌1小時，用EtOAc (150mL)稀釋並過濾以除去不溶物。將有機相用水(總共5×400mL)、鹽水(1X)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至10%的EtOAc於己烷中)以提供呈無色油狀物的標題化合物(565mg,89%)，其在靜置整夜後會固化成無色針狀物。MS(ESI)：C8H6ClN之計算質量為151.0，m/z測得為152.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.72(dd,J=7.7,2.0Hz,1H),7.16(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),2.13(s,3H)。
中間物28：2-溴-6-甲基-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶。
步驟A：三氟甲磺酸2-溴-6-甲基吡啶-3-酯。在20-mL玻璃微波小瓶中加入2-溴-3-羥基-5-甲基吡啶(840mg,4.47mmol)、N,N-雙(三氟甲磺醯基)苯胺(1.76g,4.91mmol)、K2CO3(679mg,4.94mmol)、及THF(9mL)，並在氮氣大氣下將該小瓶密封。接著，在微波反應器中使該小瓶升溫至100℃持續15分鐘。完成後，將反應溶液用EtOAc稀釋並倒入水中。將有機相用鹽水清洗一次、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮成無色油狀殘餘物。純化(FCC，SiO2，0：100至20：80的EtOAc/己烷)以得出標題化合物(1.31g,92%)。MS(ESI)：C7H5BrF3NO3S之計算質量為318.9，m/z測得為319.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.23-7.16(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),2.59(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -73.16(s)。
步驟B：2-溴-6-甲基-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶。將下列試劑按順序平均分進兩個分開的玻璃密封管中：三氟甲磺酸2-溴-6-甲基吡啶-3-酯(695mg,2.17mmol)、無水氯化鋰(304mg,7.17mmol)、DMF(22mL)、及TEA(0.91mL,6.5mmol)。將該等溶液藉由鼓泡通過氮2分鐘來除氣，接著將下列試劑在兩管間平分並按順序加入至反應混合物中：PdCl2(PPh3)2(152mg,0.217mmol)、及3-甲基-1-丁炔(0.51mL,4.99mmol)。將該等管密封並於50℃加熱並強力攪拌40小時。完成後，將反應混合物冷卻至20℃，並將反應物倒入EtOAc(150mL)中。將有機相用水(總共400mL)清洗四次、用鹽水清洗一次、乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0：100至20：80的EtOAc/己烷)以得出標題化合物(140mg,27%)。MS(ESI)：C11H12BrN之計算質量為237.0，m/z測得為238.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.57-7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.06-7.00(dd,J=7.8,0.7Hz,1H),2.87-2.78(hept,J=6.9Hz,1H),2.52(s,3H),1.32-1.27(d,J=6.9Hz,6H)。
中間物29：2-氯-6-(二氟甲基)-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶。
步驟A：5-溴-6-氯-2-吡啶甲醛。在含有(5-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇(405mg,1.82mmol)的圓底燒瓶中加入1,1,1-三(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(戴斯-馬丁高碘烷)(811mg,1.91mmol)及DCM(18mL,282mmol)，並將反應混合物於20℃快速攪拌30分鐘。完成後，將反應混合物以NaHCO3飽和水溶液(10mL)及10%硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)淬熄終止反應。將所生成的兩相混合物強力攪拌60分鐘，並分離兩相。將有機相用DCM萃取一次以上。將合併的有機相乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮以得出標題化合物(420mg,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.97(d,J=0.9Hz,1H),8.14(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H)。
步驟B：3-溴-2-氯-6-(二氟甲基)吡啶。在含有5-溴-6-氯-2-吡啶甲醛(420mg,1.91mmol)的圓底燒瓶中於氮大氣下加入DCM(19mL)。將該燒瓶冷卻至-20℃並加入DAST(0.6mL,4.2mmol)。5分鐘後，將該燒瓶從冷卻浴中移出並讓其升溫至20℃。90分鐘後，將反應物倒在冰(50mL)上以淬熄終止反應，接著加入NaHCO3飽和水溶液(約10mL)直到pH達到約7。分離各相，並將水相用DCM萃取。將有機物合併、乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮以提供呈渾濁橙色油狀物的標題化合物(450mg,97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),6.56(t,J=55.0Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.85(d,J=55.1Hz)。
步驟C：2-氯-6-(二氟甲基)-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶。在密封管中按順序加入3-溴-2-氯-6-(二氟甲基)吡啶(150mg,0.62mmol)、無水氯化鋰(79mg,1.9mmol)、及DMF(3mL)。將該溶液藉由鼓泡通過氮3分鐘來除氣。接著加入TEA(0.3mL,1.9mmol)，然後再加入PdCl2(PPh3)2(43mg,0.062mmol)及3-甲基-1-丁炔(0.08mL,0.7mmol)。在氮大氣下立即密封該管，並於50℃加熱並強力攪拌40小時。完成後，將反應混合物冷卻至20℃並將反應物倒入EtOAc(50mL)中。將有機相用水(總共200mL)清洗四次、用鹽水清洗一次，並將合併的有機物乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0：100至10：90的EtOAc/己烷)以得出標題化合物(120mg,68%)。MS(ESI)： C11H10ClF2N之計算質量為229.0，m/z測得為230.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),6.56(t,J=55.1Hz,1H),2.95-2.76(hept,J=6.7Hz,1H),1.31(d,J=6.9Hz,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -115.88(d,J=55.1Hz)。
中間物30：2-氯-3-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物23之方式製備。MS(ESI)：C12H9ClF3NO之計算質量為275.0，m/z測得為276.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),4.17-4.04(dd,J=8.3,7.4Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),3.94-3.85(ddd,J=8.5,7.5,6.2Hz,1H),3.82-3.76(dd,J=8.3,6.6Hz,1H),3.41-3.20(ddd,J=13.7,8.4,6.7Hz,1H),2.39-2.26(dddd,J=12.3,8.5,7.4,6.3Hz,1H),2.20-2.05(m,1H)。
中間物31：2-氯-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物23之方式，使用3-甲氧基丙-1-炔來製備。MS(ESI)：C10H7ClF3NO之計算質量為249.0，m/z測得為 249.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),4.40(s,2H),3.49(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -68.06(s)。
中間物32：2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物23之方式製備。MS(ESI)：C11H9ClF3N之計算質量為247.0，m/z測得為247.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.88-7.84(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),2.93-2.80(hept,J=6.8Hz,1H),1.31(d,J=6.9Hz,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -67.93(s)。
中間物33：2-氯-3-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物23之方式製備。MS(ESI)：C14H7ClF3N之計算質量為281.0，m/z測得為281.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.42(d,J=7.9Hz,1H),8.12(d,J=12.7Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.51(d,J=6.1Hz,2H)。
中間物34：2-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶。VILL_ssanchez_1284
標題化合物係以類似於中間物23之方式製備。MS(ESI)：C11H7ClF3N之計算質量為245.0，m/z測得為245.9[M+H]+。
中間物35：2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物25之方式製備。MS(ESI)：C10H10ClN之計算質量為179.1，m/z測得為180.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.71(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.16(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),2.89-2.79(hept,J=6.9Hz,1H),1.29(d,J=6.9Hz,6H)。
中間物36：2-氯-3-(環丙基乙炔基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物25之方式製備。MS(ESI)：C10H8ClN之計算質量為177.0，m/z測得為178.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.24(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.72-7.67(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.17-7.12(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),1.56-1.48(m,1H),0.98-0.91(m,2H),0.91-0.85(m,2H)。
中間物37：2-氯-3-(3-甲氧基丁-1-炔-1-基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物25之方式製備。MS(ESI)：C10H10ClNO之計算質量為195.0，m/z測得為196.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35-8.31(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.79-7.75(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.23-7.18(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.39-4.32(q,J=6.6Hz,1H),3.50(s,3H),1.55(d,J=6.6Hz,3H)。
中間物38：3-(丁-1-炔-1-基)-2-氯吡啶。
標題化合物係以類似於中間物25之方式製備。MS(ESI)：C9H8ClN之計算質量為165.0，m/z測得為166.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29-8.26(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.74-7.70(dd,J=7.7,1.9 Hz,1H),7.19-7.14(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),2.49(q,J=7.5Hz,2H),1.27(t,J=7.5Hz,3H)。
中間物39：2-溴-3-(環丙基乙炔基)-6-甲基吡啶。
標題化合物係以類似於中間物28之方式製備。MS(ESI)：C11H10BrN之計算質量為235.0，m/z測得為236.0[M+H]+。
中間物40：2-溴-3-((4-氟苯基)乙炔基)-6-甲基吡啶。
標題化合物係以類似於中間物28之方式，使用1-乙炔基-4-氟苯來製備。MS(ESI)：C14H9BrFN之計算質量為289.0，m/z測得為290[M+H]+。
中間物41：2-溴-6-甲基-3-(苯基乙炔基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物28之方式製備。MS(ESI)：C14H10BrN之計算質量為271.0，m/z測得為273.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.41-7.33(m,3H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),2.57(s,3H)。
中間物42：2-溴-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物28之方式製備。
中間物43：2-溴-6-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物28之方式製備。
中間物44：2-溴-3-((4-氟苯基)乙炔基)-6-甲氧基吡啶。
標題化合物係以類似於中間物28之方式製備。
中間物45：2-溴-6-氟-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶。
標題化合物係以類似於中間物28之方式製備。
中間物46：5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。
步驟A：5-((3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(27g,120mmol)、5-胺基吲哚啉-2-酮(18g,120mmol)、及TEA(24g,240mmol)於THF(250mL)中的溶液於90℃回流12小時。將反應物用醚(200mL)稀釋並攪拌20分鐘形成沉澱物。將反應物過濾並將固體在45℃烘箱中乾燥以得出呈棕色固體的標題化合物(21g,86%)。MS(ESI)：C14H9F3N4O3之計算質量為338.1；m/z測得為339.0[M+H]+。
步驟B：5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將5-((3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(20g,59mmol)、10% Pd/C(10g)、及MeOH(1L)的溶液在20atm的壓力下用H2沖 洗。將混合物於50℃攪拌16小時。將反應物過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮。將所生成的固體用EtOH漿化並在45℃的烘箱中乾燥以得出呈灰白色固體的標題化合物(12g,66%)。MS(ESI)：C14H11F3N4O之計算質量為308.1，m/z測得為309.0[M+H]+。
中間物47：N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺。
將2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(1.0g,4.4mmol)及1H-吲唑-5-胺(0.58g,4.4mmol)於DMF(22mL)中的溶液於110℃加熱。3小時後，加入二硫亞磺酸鈉(3.0g,17.7mmol)並將混合物於110℃攪拌5小時。將反應物用水(200mL)稀釋並攪拌20分鐘形成沉澱物。將反應物過濾並將固體用H2O清洗及在45℃的烘箱中乾燥以得出標題化合物(0.78g,60%)。MS(ESI)：C13H10F3N5之計算質量為293.1，m/z測得為294.0[M+H]+。
中間物48：5-((3-胺基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。
步驟A：6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸。將2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(11.0g,63.7mmol)溶解於濃H2SO4(30mL)中並將所生成的溶液攪拌10 分鐘以形成黏稠的類黃色(yellowish)溶液。將二水重鉻酸鈉(25.7g,86.4mmol)分批緩慢地加至所生成的溶液中(注意：其為高度放熱過程)。在室溫攪拌2小時後，將反應混合物於50℃加熱16小時。將冰(300g)加至該反應混合物並攪拌2小時。將混合物在冷涷器中冷卻並將所生成的沉澱物過濾、用冰冷的水清洗並在高真空下乾燥以得出類綠色(greenish)固體的標題化合物(10.1g，54.8%，70%純度)。MS(ESI)：C6H3ClN2O4之計算質量為202.0；m/z測得為202.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48-8.40(m,1H),8.39-8.31(m,1H)。
步驟B：6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸乙酯。在6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸(6.0g,17.8mmol)於EtOH(60mL)中的混合物中加入p-TsOH(0.47g,2.5mmol)。將所生成的混合物於85℃下加熱整夜。將所生成的類綠色溶液在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出呈灰白色固體的標題化合物(4.47g,92.7%)。MS(ESI)：C8H7ClN2O4之計算質量為230.0；m/z測得為231.0[M+H]+。
步驟C：(6-氯-5-硝基吡啶-2-基)甲醇。在6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸乙酯(4.5g,16.5mmol)於DCM(50mL)中的溶液中慢慢加入DIBAL(1.0M於THF中，33.0mL，33.0mmol)。30分鐘後，在所生成的溶液中慢慢加入另外2當量的DIBAL(1.0M於THF中，33.0mL，33.0mmol)並攪拌30分鐘。將所生成的溶液分批加至冷的羅雪鹽(Rochelle salt)飽和溶液(100mL)中以避免過熱並將所生成的混合物用水(100mL)及DCM(150mL)稀釋。將混合物攪拌整夜。將所生成的混合物進一步用DCM(2×150mL)萃取、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至50%的EtOAc/己烷)以得出呈類黃色蠟狀物的標題化合物(2.0g,40%)。MS(ESI)：C6H5ClN2O3之計算質量為188.0；m/z測得為 189.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=8.2Hz,1H),7.62-7.44(m,1H),4.87(d,J=4.8Hz,2H),2.74(t,J=5.4Hz,1H)。
步驟D：6-氯-5-硝基-2-吡啶甲醛。在(6-氯-5-硝基吡啶-2-基)甲醇(1.14g,6.05mmol)於DCM(100mL)中的溶液中加入戴斯-馬丁高碘烷(3.85g,9.07mmol)。所生成的渾濁棕色混合物在周圍溫度下攪拌30分鐘後變成清澈溶液。3小時後，在反應混合物中慢慢加入飽和NaHCO3溶液(50mL)，接著將所生成的混合物用DCM(100mL)及水(50mL)稀釋。將混合物進一步用DCM(2×100mL)萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾、在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至50%的EtOAc/己烷)以得出呈棕色油狀物的標題化合物(0.83g,74%)。MS(ESI)：C6H3ClN2O3之計算質量為186.0；m/z測得為186.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.05(d,J=0.9Hz,1H),8.36(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),8.07(d,J=8.1Hz,1H)。
步驟E：2-氯-6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶。在6-氯-5-硝基-2-吡啶甲醛(0.834g,4.47mmol)於無水DCM(20mL)中的-50℃溶液中加入DAST(1.18mL,8.94mmol)。1小時後讓所生成的混合物升溫至周圍溫度。另外再攪拌一小時後，在該溶液中慢慢加入飽和NaHCO3溶液(50mL)，並將所生成的混合物用DCM(3×50mL)萃取。將合併的萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾、在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至20%的EtOAc/己烷)以得出呈棕色油狀物的標題化合物(0.76g,82%)。MS(ESI)：C6H3ClF2N2O2之計算質量為208.0；m/z測得為209.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),6.64(t,J=54.6Hz,1H)。
步驟F：5-((6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將2-氯-6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶(1.8mL，1.0M於苯中，1.8 mmol)、5-胺基吲哚啉-2-酮(330mg,2.16mmol)、及Hunig鹼(0.62mL,3.6mmol)於EtOH(10mL)中的混合物於90℃回流3小時。將反應物冷卻後形成沉澱物。將混合物過濾並將沉澱物用冷EtOH清洗。將固體在高真空下乾燥以得出呈棕色固體的標題化合物(510mg,88%)。MS(ESI)：C14H10F2N4O3之計算質量為320.1；m/z測得為321.0[M+H]+。
步驟G：5-((3-胺基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將在100mL燒瓶中的5-((6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(510mg,1.6mmol)、10% Pd/C(54mg)於EtOH(13mL)及THF(13mL)中的混合物放置在H2氣球下並攪拌16小時。將反應物通過Celite®過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮以得出呈灰色固體的所欲化合物(464mg,100%)。MS(ESI)：C14H12F2N4O之計算質量為290.1，m/z測得為291.0[M+H]+。
中間物49：5-胺基-6-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮。
步驟A：5-硝基-6-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮。將6-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(中間物4，500mg，2.86mmol)、2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-胺(中間物9，755mg，2.86mmol)、及Et3N(0.5mL,2.86mmol)於DMF(10.0mL)中的溶液於100℃回流2小時。將反應物用水稀釋並用EtOAc萃取。 將有機層合併、乾燥(Na2SO4)、並在真空中濃縮。將所生成的殘餘物於甲醇中研磨以得出呈黃色固體的標題化合物(920mg,80%)。MS(ESI)：C18H23N5O4Si之計算質量為401.5；m/z測得為402.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.80(s,1H),8.36(d,J=9.5Hz,1H),8.23(d,J=1.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.59(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.08(s,1H),5.85(s,2H),3.67-3.57(m,2H),0.99-0.85(m,2H),0.04-0.01(s,9H)。
步驟B：5-胺基-6-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮。將於250mL燒瓶中的5-硝基-6-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮(700mg,1.75mmol)、10% Pd/C(295mg)、及MeOH-THF(2：1)(30.0mL)的溶液在20atm的壓力下用H2沖洗。將混合物於室溫下攪拌1小時。將反應物通過Celite®過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮。純化(FCC,SiO2,DCM/MeOH)以得出標題化合物(357mg,55%)。MS(ESI)：C18H25N5O2Si之計算質量為371.5，m/z測得為372.51[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),8.06(d,J=0.8Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),5.98(d,J=8.0Hz,1H),5.79(s,2H),4.44(s,1H),3.66-3.56(m,2H),2.99(s,1H),2.83(d,J=0.6Hz,1H),1.00-0.82(m,2H),0.01(s,9H)。
中間物50：5-((3-胺基-6-氯吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。
步驟A：5-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.0g,5.18mmol)、5-胺基吲哚啉-2-酮(768mg,5.18mol)、及三乙基胺(1.4mL,10.4mmol)於THF(10mL)中的溶液於70℃攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮以提供標題化合物(1.95g,123%)。MS(ESI)：C13H9ClN4O3之計算質量為304.0，m/z測得為305.1[M+H]+。
步驟B：5-((3-胺基-6-氯吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。在5-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(1.75g,5.74mmol)於乙醇(35mL)及水(7mL)中的溶液中加入鐵(1.28g,23.0mmol)及氯化銨(35mg,0.66mmol)。將反應物於室溫下攪拌18小時然後回流3小時。將反應物冷卻並通過Celite®過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮。將所生成的固體於EtOAc(100mL)及碳酸鈉飽和水溶液中攪拌。將有機層分離、用鹽水清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在減壓下濃縮。此提供呈暗灰色固體的標題化合物(1.07g,68%)。MS(ESI)：C13H11ClN4O之計算質量為274.1，m/z測得為275.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.22(s,1H),7.78(s,1H),7.52(s,1H),7.36(dd,J=8.32,2.08Hz,1H),6.87(d,J=7.86Hz,1H),6.74(d,J=8.32Hz,1H),6.57(d,J=7.86Hz,1H),5.15(s,2H),3.47(s,2H)。
中間物51：6-環丙基-N 2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺。
步驟A：N-(6-環丙基-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺。將2-氯-6-環丙基-3-硝基吡啶(中間物1，427mg，2.15mmol)、1H-吲唑-5- 胺(286mg,2.15mmol)、及Et3N(0.60mL,4.30mmol)於THF(7.0mL)中的溶液於70℃回流4小時。將反應物用EtOAc及水稀釋。將水層用EtOAc(×3)萃取、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。產物繼續用於以下並假定其定量產率。MS(ESI)：C15H13N5O2之計算質量為295.3，m/z測得為296.0[M+H]+。
步驟B：6-環丙基-N 2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺。將N-(6-環丙基-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺(297mg,1.01mmol)及10% Pd/C(107mg,0.101mmol)於EtOH/THF(1：1 v/v,0.1M)中的溶液在氫下於室溫下攪拌5小時。將反應物用MeOH通過Celite®過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮以提供定量產率的標題化合物。MS(ESI)：C15H15N5之計算質量為265.3，m/z測得為266.1[M+H]+。
中間物52：N2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺。
標題化合物係以類似於中間物52之方式，使用3-氟-1H-吲唑-5-胺(中間物22)及2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶作為起始材料來製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(d,J=1.9Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.04-6.98(m,2H)。
中間物53：5-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。
步驟A：5-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(5.0g,5.9mmol)、5-胺基吲哚酮(5.3g,35mmol)、及Hunig鹼(10mL,58mmol)於EtOH(100mL)中的溶液於90℃回流5小時。將反應物過濾並將固體用乙醇清洗及真空乾燥以得出呈黑色固體的標題化合物(6.2g,75%)。MS(ESI)：C14H12N4O3之計算質量為284.1；m/z測得為285.0[M+H]+。
步驟B：5-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將5-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(6.15g,21.6mmol)、二水SnCl2(14.6g,64.9mmol)、MeOH(50mL)及EtOAc(200mL)的混合物於周圍溫度下攪拌10分鐘然後於85℃下加熱4小時。將混合物冷卻並加入另一份二水SnCl2(8.3g,32.5mmol)並將所生成的混合物於85℃下攪拌5小時。將混合物冷卻並在真空中濃縮。在殘餘物中加入MeOH(150mL)並將所生成的混合物升溫至50℃。將反應混合物通過Celite®過濾並將沉澱物用MeOH清洗。將灰色固體真空乾燥以得出灰色固體(4.24g,77.3%)。MS(ESI)：C14H14N4O之計算質量為254.1，m/z測得為255.1[M+H]+。
中間物54：N 2-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺。
標題化合物係以類似於中間物47之方式製備。MS(ESI)：C13H9BrF3N5之計算質量為371.0，m/z測得為372.0[M+H]+。
中間物55：N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺。
標題化合物係以類似於中間物47之方式製備。MS(ESI)：C14H12F3N5之計算質量為307.1；m/z測得為308.0[M+H]+。
中間物56：6-((3-胺基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
標題化合物係以類似於中間物48之方式製備。MS(ESI)：C13H10F2N4OS之計算質量為308.0；m/z測得為309.0[M+H]+。1H NMR (400MHz,MeOD)δ 7.91(d,J=2.1Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.97-6.93(m,1H),6.64-6.32(m,1H)。
中間物57：N 2 -(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)吡啶-2,3-二胺。
標題化合物係以類似於中間物48之方式製備。MS(ESI)：C13H10ClF2N5之計算質量為309.1；m/z測得為310.1[M+H]+。
中間物58：6-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)苯并[d]唑-2(3H)-酮。
標題化合物係以類似於中間物51之方式製備。MS(ESI)：C13H9F3N4O2之計算質量為310.1；m/z測得為311.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.93(d,J=2.1Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.04-6.95(m,3H)。
中間物59：N2-(1H-吲唑-5-基)-6-異丙基吡啶-2,3-二胺。
標題化合物係以類似於中間物51之方式製備。MS(ESI)：C15H17N5之計算質量為267.1；m/z測得為268.1[M+H]+。
中間物60：6-(第三丁基)-N2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺。
標題化合物係以類似於中間物51之方式製備。MS(ESI)：C16H19N5之計算質量為281.2；m/z測得為282.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.21(s,1H),7.93(d,J=2.7Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.68-6.61(m,1H),1.32(s,9H)。
中間物61：6-(二氟甲基)-N2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺。
標題化合物係以類似於中間物48之方式，使用2-氯-6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶(中間物48，步驟E之產物)及7-甲基-1H-吲唑-5-胺 來製備。MS(ESI)：C14H13F2N5之計算質量為289.2，m/z測得為[M+H]+=290.1。
中間物62：5-溴-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：6-溴-N2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺。在2,6-二溴-3-硝基吡啶(564mg,2mmol)及7-甲基-1H-吲唑-5-胺(280mg,1.9mmol)於EtOH(10mL)中的溶液中加入TEA(0.556mL,4mmol)。12小時後將反應物在真空中濃縮並將所生成的固體溶解於DMF(7.6mL)中。接著一次性加入二硫亞磺酸鈉(993mg,5.7mmol)並將反應混合物加熱至100℃。2小時後，將反應物用水(2mL)稀釋並讓其於室溫下攪拌。90分鐘後，將溶液用EtOAc(20mL)稀釋並將有機層用水(3×20mL)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮以產出標題化合物(450mg)，其使用時不再進一步純化。
步驟C：5-溴-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。在微波小瓶中加入粗製的6-溴-N2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺(636mg)及TFA(1mL)。將該小瓶蓋好並將反應混合物在微波輻射下於100℃加熱60分鐘。接著將反應混合物在真空中濃縮並將所生成的殘餘物用EtOAc/飽和碳酸氫鈉稀釋。將層分離並將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至100%的EtOAc於己烷中)以得出標題化合物(135mg)。MS(ESI)：C15H9BrF3N5之 計算質量為395.0；m/z測得為396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=8.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(s,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.08(s,1H),2.55(s,3H)。
中間物63：5-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。
步驟A：7-甲基-5-((3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。在20-mL微波小瓶中加入2-氯-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶(中間物25，250mg，0.993mmol)、5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10，161mg，0.993mmol)、BrettPhos Pd第三代預催化劑(90.mg,0.099mmol)、Cs2CO3(0.971g,2.98mmol)、及1,4-二(5.1mL)。將所生成的懸浮液藉由同時攪拌並鼓泡通過氮氣5分鐘來除氣。將該小瓶在氮大氣下密封並在油浴中加熱至110℃持續17.5小時。接著，將反應溶液在EtOAc(100mL)及氯化銨飽和水溶液(25mL)之間分配。將水相再用EtOAc萃取兩次(總共50mL)。將合併的有機相用鹽水清洗一次、乾燥(MgSO4)、過濾、並濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至5%甲醇於DCM中)以得出標題化合物(64mg,17%)，其係與7-甲基-5-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮(37mg,8%)的混合物。MS(ESI)：C22H23N3O3之計算質量為377.2；m/z測得為378.1[M+H]+。
步驟B：7-甲基-5-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。在含有7-甲基-5-((3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(30mg,0.08mmol)於無水四氫呋喃(0.8mL)中的懸浮液的密封管中加入TBAF(1M於THF中，0.16mL，0.16mmol)。將反應混合物用氮氣簡略沖洗、密封、並於100℃(觀察到回流)攪拌1小時。將反應物用EtOAc(15mL)稀釋，並將有機相用水(10mL)清洗三次、用鹽水(2mL)清洗一次、乾燥(MgSO4)、過濾、並濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至10%甲醇於DCM中)以得出呈棕色玻璃狀固體的標題化合物(24mg,80%)。MS(ESI)：C22H23N3O3之計算質量為377.2，m/z測得為378.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.03(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.21-7.08(m,3H),6.67(s,1H),4.72(d,J=12.4Hz,1H),4.55(dd,J=6.5,2.8Hz,1H),4.46(d,J=12.4Hz,1H),3.61(s,2H),3.59-3.48(m,1H),3.39(dt,J=11.0,3.8Hz,1H),2.32(s,3H),1.85-1.38(m,6H)。
步驟C：5-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。在7-甲基-5-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮(22mg,0.058mmol)於MeOH(0.58mL,0.058mmol)中的懸浮液中加入濃鹽酸(6.95μL,0.0641mmol)。將反應物在周圍大氣下密封並於20℃攪拌90分鐘。完成後，將反應物在EtOAc(20mL)與NaHCO3飽和水溶液(2mL)之間分配。將水相再用EtOAc萃取兩次(總共50mL)。將有機物合併、乾燥(MgSO4)、過濾、並濃縮以得出標題化合物(16.7mg,98%)。MS(ESI)：C17H15N3O2之計算質量為293.1，m/z測得為294.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.02(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.19-7.09(m,3H),6.65(s,1H),4.59(s,2H),3.63(s,2H),2.33(s,3H)。
中間物64：1-(7-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰醛。
步驟A：7-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑。將5-溴-7-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(中間物13，458mg，1.34mmol)、6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,1.34mmol)、[Pd(II)(π-桂皮基)Cl]2(43.3mg,0.0806mmol)、BippyPhos(84mg,0.16mmol)及第三丁氧化鈉(186mg,1.88mmol)於1,4-二(9mL)中的混合物在微波反應器中於150℃加熱30分鐘。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc(25mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷係0：100至50：50)以得出標題化合物(223mg,37%)。MS(ESI)：C22H25F3N4OSi之計算質量為446.2；m/z測得為447.1[M+H]+。
步驟B：1-(7-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰醛。將磷醯氯(63.5μL,0.67mmol)滴加至0℃的DMF(1mL)並攪拌10分鐘。在所生成的溶液中慢慢加入於DMF(1mL)中的7-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(215mg,0.48mmol)並將混合物於50℃下攪拌3小時，然後讓其於周圍溫度下攪拌整夜。將反應混合物慢慢加至0℃的NaHCO3冷飽和溶液(10mL)。接著將兩相混合物用EtOAc (5mL×3)萃取，並將合併的有機層乾燥(Na2SO4)及在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc：DCM係0：100至50：50)以得出標題化合物(124mg,54%)。MS(ESI)：C23H25F3N4O2Si之計算質量為474.2；m/z測得為475.1[M+H]+。
中間物65：2-氯-5-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶。
標題化合物係以類似於2-氯-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶(中間物25)之方式，使用3-溴-2-氯-5-氟吡啶來製備。MS(ESI)：C10H9ClFN之計算質量為197.0；m/z測得為198.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=3.0Hz,1H),7.48-7.43(dd,J=8.1,3.0Hz,1H),2.91-2.78(hept,J=6.9Hz,1H),1.30(d,J=6.9Hz,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -130.32(d,J=7.7Hz)。
中間物66：2-氯-6-(二氟甲基)-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
標題化合物係以類似於2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物26)之方式，使用3-溴-2-氯-6-(二氟甲基)吡啶(中間物29，步驟B之產物)來製備。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),6.56(t,J=55.1Hz,1H),2.16(s,3H)。
實例1：3-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
將2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(1.0g,4.4mmol)及1H-吲唑-5-胺(0.59g,4.4mmol)於DMF(20mL)中的溶液於100℃加熱3小時。將苯甲醛(0.52g,4.9mmol)加至該混合物並將反應物攪拌30分鐘，然後加入二硫亞磺酸鈉(2.3g,13.2mmol)。於100℃持續12小時後將反應物冷卻、用EtOAc(100mL)稀釋、並用H2O(50mL×3)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(0.28g,16%)。MS(ESI)：C20H12F3N5之計算質量為379.1；m/z測得為380.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.44(br.s,1H),8.44(d,J=8.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.47-7.32(m,4H)。
實例2至實例32係以類似於實例1之方式製備。
實例2：3-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H13N5之計算質量為311.1；m/z測得為312.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.04(br s,1H),8.41(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.07(d,J=1.0Hz,1H),7.79(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.32-7.27(m,3H)。
實例3：3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H15N5之計算質量為325.1；m/z測得為326.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.37(br s,1H),8.16(s,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.86(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.40-7.30(m,4H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),2.48(s,3H)。
實例4：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H14FN5之計算質量為343.1；m/z測得為344.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.38(br s,1H),8.18(s,1H),8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.88(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.32(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),2.48(s,3H)。
實例5：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-5-甲氧基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C21H15FN4O之計算質量為358.1；m/z測得為359.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41(br s,1H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.33(t,J=2.9Hz,1H),7.11(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),6.63-6.59(m,1H),3.83(s,3H)。
實例6：5-[2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C21H15FN4O2之計算質量為374.1；m/z測得為375.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),8.05-7.97(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.23(s,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.60(s,2H)。
實例7：5-氯-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H11ClFN5之計算質量為363.1；m/z測得為364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.42(s,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.26-7.17(m,2H)。
實例8：2-(2-氯苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H14ClN5之計算質量為359.1；m/z測得為360.1[M+H]+。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 12.25(br s,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.33-7.20(m,4H),7.15(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),2.71(s,3H)。
實例9：3-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H15N5之計算質量為325.1；m/z測得為326.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.19-8.17(m,1H),8.13(s,1H),8.04-8.00(m,1H),7.87(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.45-7.31(m,4H),2.53(s,3H)。
實例10：5-氯-3-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H12ClN5之計算質量為345.1；m/z測得為346.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.43(br s,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.94 -7.90(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.43-7.31(m,4H)。
實例11：5-氯-2-環戊基-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C18H16ClN5之計算質量為337.1；m/z測得為338.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.90(s,1H),8.09(d,J=1.0Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.72(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.28-7.24(m,2H),3.15-3.06(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.60-1.52(m,2H)。
實例12：5-(5-甲基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲唑-1-羧酸第三丁酯。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C25H23N5O2之計算質量為425.2；m/z測得為426.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=8.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H), 7.76(d,J=1.9Hz,1H),7.56-7.49(m,3H),7.39-7.33(m,1H),7.32-7.25(m,2H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),2.59(s,3H),1.74(s,9H)。
實例13：3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C21H13F3N4之計算質量為378.1；m/z測得為379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),8.27(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.32-7.26(m,3H),7.23-7.18(m,1H),7.05(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.52-6.46(m,1H)。
實例14：6-[2-苯基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H11F3N4OS之計算質量為412.1；m/z測得為413.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.58(s,1H),8.28(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz, 1H),7.67-7.58(m,2H),7.51-7.34(m,4H),7.26-7.23(m,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H)。
實例15：6-(5-氟-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H11FN4OS之計算質量為362.1；m/z測得為363.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.19(s,1H),8.38(dd,J=8.5,7.2Hz,1H),7.79(d,J=2.2Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.49-7.37(m,3H),7.31(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.17-7.09(m,1H)。
實例16：6-[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H10F4N4OS之計算質量為430.1；m/z測得為431.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.24(br s,1H),8.46(d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H), 7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.82(d,J=2.1Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.40(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.34-7.26(m,2H)。
實例17：6-(5-甲基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H14N4OS之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.20(br s,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=2.1Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.45-7.36(m,3H),7.31-7.20(m,3H),2.51(s,3H)。
實例18：6-(5-甲氧基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H14N4O2S之計算質量為374.1；m/z測得為375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.18(s,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz, 1H),7.54-7.48(m,2H),7.43-7.34(m,3H),7.31(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),3.77(s,3H)。
實例19：6-[2-第三丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C18H15F3N4OS之計算質量為392.1；m/z測得為393.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.92(br s,1H),8.22(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.15(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),1.40(s,9H)。
實例20：6-[2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H11FN4OS之計算質量為362.1；m/z測得為363.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.92(br s,1H),8.39(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.18(dd,J =8.0,1.4Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.08-6.97(m,3H)。
實例21：5-[2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H12FN5O之計算質量為345.1；m/z測得為346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.92(br s,1H),10.86(br s,1H),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.18(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.37(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.91(dd,J=8.2,2.0Hz,1H)。
實例22：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H12FN5之計算質量為329.1；m/z測得為330.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.91(br s,1H),8.41(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.18(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.09(d,J=1.1Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.66-7.57 (m,2H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.03-6.95(m,2H)。
實例23：5-[2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H13FN4O之計算質量為344.1；m/z測得為345.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.14(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.70-7.58(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),3.63(s,2H)。
實例24：6-[2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H11FN4O2之計算質量為346.1；m/z測得為347.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.91(s,1H),8.32(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.57(d,J=1.9Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.21(s,1H),7.17(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)。
實例25：6-(2-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H12N4OS之計算質量為344.1；m/z測得為345.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.48(s,1H),8.40(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,1.4Hz,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.39-7.32(m,3H),7.16(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H)。
實例26：3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H14N4之計算質量為310.1；m/z測得為311.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50(dd,J=5.0,1.7Hz,2H),8.45-8.37(m,1H),7.73-7.63(m,3H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.40-7.29(m,3H),7.13(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.62(d,J=2.1Hz,1H)。
實例27：6-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H13FN4OS之計算質量為376.1；m/z測得為377.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.02(s,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.58(dd,J=8.9,5.3Hz,2H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.06-6.96(m,3H),2.68(s,3H)。
實例28：6-[2-(6-氟-3-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C18H10FN5OS之計算質量為363.1；m/z測得為364.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ 8.46(d,J=2.5Hz,1H),8.41(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.21(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.15-8.07(m,1H),7.63(s,1H),7.60-7.57(m,1H),7.45(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.10(dd,J=8.7,2.7Hz,1H)。
實例29：6-[2-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H12FN5OS之計算質量為377.1；m/z測得為378.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD/CDCl3)δ 8.21(d,J=5.3Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.55(s,2H),7.39-7.34(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.22(m,2H),2.64(s,3H)。
實例30：6-[5-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H10ClFN4OS之計算質量為396.0；m/z測得為396.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.78-7.68(m,1H),7.63-7.56(m,2H),7.54(s,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),7.16-7.05(m,2H)。
實例31：6-[2-(2-氟-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H9F4N5OS之計算質量為431.0；m/z測得為432.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.09(br s,1H),8.36(d,J=8.1Hz,1H),8.27(d,J=5.3Hz,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.49-7.47(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.26(dd,J=2.8,1.1Hz,3H)。
實例32：6-(5-溴-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H11BrN4OS之計算質量為422.0；m/z測得為422.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.48-7.34(m,4H),7.23-7.17(m,2H)。
實例33：5-[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
步驟A：5-(2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯。將2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(1.0g,4.4mmol)及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.59g,4.4mmol)於DMF(20mL)中的溶液於100℃加熱3小時。將4-氟苯甲醛(0.60g,4.9mmol)加至該混合物並將反應物攪拌30分鐘，然後加入二硫亞磺酸鈉(2.3g,13.2mmol)。於100℃持續12小時後將反應物冷卻、用EtOAc(100mL)稀釋、並用H2O(50mL×3)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(1.1g,50%)。MS(ESI)：C26H20F4N4O2之計算質量為496.1；m/z測得為497.0[M+H]+。
步驟B：5-[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。在5-(2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(0.60g,1.2mmol)於AcOH(30mL)及H2O(6mL)中的溶液中加入三溴化吡啶鎓(0.35g,1.1mmol)於乙酸(5mL)及H2O(1mL)中的溶液。將反應混合物於80℃加熱。24小時後，將反應物在真空中濃縮、用1N NaOH(50mL)稀釋、並用EtOAc(50mL×3)萃取。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(0.09g,17%)。MS(ESI)：C21H12F4N4O之計算質量為412.1；m/z測得為413.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(s, 1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.24(s,1H),7.21-7.14(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),3.59(s,2H)。
實例34至實例37係根據實例33製備。
實例34：5-(2-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例33之方式製備。MS(ESI)：C20H14N4O之計算質量為326.1；m/z測得為327.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),8.39-8.36(m,1H),8.18-8.14(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.43-7.29(m,5H),7.19-7.15(m,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),3.61(s,2H)。
實例35：5-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例33之方式製備。MS(ESI)：C21H15FN4O之計算質量為358.1；m/z測得為359.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.17 (d,J=8.2Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),7.08-7.00(m,2H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),3.58(s,2H),2.63(s,3H)。
實例36：5-[2-苯基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例33之方式製備。MS(ESI)：C21H13F3N4O之計算質量為394.1；m/z測得為395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),3.60(s,2H)。
實例37：5-[5-氟-2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例33之方式製備。MS(ESI)：C20H12F2N4O之計算質量為362.1；m/z測得為363.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(dd,J=8.5,7.0Hz,1H),8.08(br s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.09-7.02(m,2H),6.98-6.91(m,2H),3.62(s,2H)。
實例38：5-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
步驟A：5-((3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(27g,120mmol)、5-胺基吲哚啉-2-酮(18g,120mmol)、及Et3N(24g,240mmol)於THF(250mL)中的溶液於90℃回流12小時。將反應物用醚(200mL)稀釋並攪拌20分鐘形成沉澱物。將反應物過濾並將固體在45℃烘箱中乾燥以得出呈棕色固體的標題化合物(21g,86%)。MS(ESI)：C14H9F3N4O3之計算質量為338.1；m/z測得為339.0[M+H]+。
步驟B：5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將5-((3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(20g,59mmol)、10% Pd/C(10g)、及MeOH(1L)的溶液在20atm的壓力下用H2沖洗。將混合物於50℃攪拌16小時。將反應物過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮。將所生成的固體用EtOH漿化並在45℃的烘箱中乾燥以得出呈灰白色固體的標題化合物(12g,66%)。MS(ESI)：C14H11F3N4O之計算質量為308.1；m/z測得為309.0[M+H]+。
步驟C：5-(2-異丙基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。在5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(0.10g,0.32mmol)及Cu(OAc)2(0.03g,0.16mmol)於AcOH(16mL)中的溶液中加入異丁醛(0.03g,0.36mmol)。將反應物攪拌2小時、在真空中濃 縮、用1N NaOH稀釋、並用EtOAc(25mL×3)萃取。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(0.06g,48%)。MS(ESI)：C18H15F3N4O之計算質量為360.1；m/z測得為361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(s,1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=1.9Hz,1H),7.20(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),3.58(s,2H),3.16(hept,J=6.8Hz,1H),1.38(d,J=6.8Hz,6H)。
實例39：6-[2-環戊基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H15F3N4OS之計算質量為404.1；m/z測得為405.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 10.17(s,1H),8.19(d,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.51-7.43(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),3.19-3.11(m,1H),2.09-2.02(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.67-1.59(m,2H)。
實例40：6-[2-環己基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C20H17F3N4OS之計算質量為418.1；m/z測得為419.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.89(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.18(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),2.79-2.71(m,1H),1.97-1.88(m,2H),1.87-1.69(m,5H),1.38-1.18(m,3H)。
實例41：6-[2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H11F3N4OS之計算質量為376.1；m/z測得為377.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.32(d,J=8.5Hz,1H),1.99-1.90(m,1H),1.43-1.36(m,2H),1.22-1.14(m,2H)。
實例42：6-[2-四氫哌喃-4-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H15F3N4O2S之計算質量為420.1；m/z測得為421.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.89(s,1H),8.23(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),4.07-4.02(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.09-3.00(m,1H),2.23-2.11(m,2H),1.82-1.75(m,2H)。
實例43：2-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H12F3N5之計算質量為343.1；m/z測得為344.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 13.46(br s,1H),8.25(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),8.06(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.52(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),1.93-1.86(m,1H),1.25-1.20(m,2H),1.12-1.03(m,2H)。
實例44：6-[2-乙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C16H11F3N4OS之計算質量為364.1；m/z測得為365.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.07(br s,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),2.85(q,J=7.5Hz,2H),1.40(t,J=7.5Hz,3H)。
實例45：6-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H13F3N4OS之計算質量為378.1；m/z測得為379.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.11(br s,1H),8.21(d,J=8.3Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=2.2Hz,1H),7.17(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),3.20-3.04(m,1H),1.38(d,J=6.9Hz,6H)。
實例46：6-[2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C15H9F3N4OS之計算質量為350.0；m/z測得為351.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.08(br s,1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),2.59(s,3H)。
實例47：5-[2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C16H11F3N4O之計算質量為332.1；m/z測得為333.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(br s,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.22(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),3.62(s,2H),2.58(s,3H)。
實例48：5-[2-環己基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C21H19F3N4O之計算質量為400.2；m/z測得為401.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),8.29(d,J=8.3Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(dd,J=2.1,8.1Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),3.62(s,2H),2.72(tt,J=11.4,3.4Hz,1H),1.95-1.81(m,2H),1.79-1.57(m,5H),1.34-1.08(m,3H)。
實例49：5-[2-環丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H15F3N4O之計算質量為372.1；m/z測得為373.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.66(s,1H),8.31(d,J=8.2Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),3.68-3.55(m,3H),2.49-2.43(m,2H),2.19-2.08(m,2H),2.02-1.80(m,2H)。
實例50：5-[2-四氫哌喃-4-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C20H17F3N4O2之計算質量為402.1；m/z測得為403.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.68(s,1H),8.33(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.42(br s,1H),7.36(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),3.92-3.84(m,2H),3.62(s,2H),3.29(dt,J=11.3,2.1Hz,2H),3.03(tt,J=3.8,11.3Hz,1H),1.96-1.82(m,2H),1.80-1.71(m,2H)。
實例51：5-[2-異丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H17F3N4O之計算質量為374.1；m/z測得為375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.97(br s.,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.24(br s.,1H),7.21(br.d.,J=8.6Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),3.66 (s,2H),2.72(d,J=7.4Hz,2H),2.25(quind,J=13.6,6.8Hz,1H),0.95(d,J=6.7Hz,6H)。
實例52：(外消旋)-5-[2-四氫呋喃-3-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H15F3N4O2之計算質量為388.1；m/z測得為389.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.69(br s.,1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),3.99-3.85(m,3H),3.75(q,J=7.2Hz,1H),3.63(s,2H),3.54(quin,J=7.5Hz,1H),2.37-2.29(m,1H),2.18-2.09(m,1H)。
實例53：5-[5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H12F6N4O之計算質量為414.1；m/z測得為415.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(br s.,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=1.7Hz,1H),7.37(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),3.62(s,2H),3.04-2.99(m,2H),2.94-2.82(m,2H)。
實例54：5-[2-(環戊基甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C21H19F3N4O之計算質量為400.2；m/z測得為401.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.18-8.12(m,2H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(br.d.,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),3.66(s,2H),2.85(d,J=7.5Hz,2H),2.41(spt,J=7.7Hz,1H),1.86-1.77(m,2H),1.66-1.50(m,4H),1.23-1.12(m,2H)。
實例55：5-[2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H13F3N4O之計算質量為358.1；m/z測得為359.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.87(s,1H),8.04(d,J=8.3Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.36-7.32(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),3.62(s,2H),1.97-1.88(m,1H),1.43-1.36(m,2H),1.20-1.11(m,2H)。
實例56：5-[2-苄基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C22H15F3N4O之計算質量為408.1；m/z測得為409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(br s.,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),7.10-7.01(m,3H),6.97(s,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),4.22(s,2H),3.54(s,2H)。
實例57：5-[2-(吡-2-基甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C20H13F3N6O之計算質量為410.1；m/z測得為411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.65(br s.,1H),8.52(br s,1H),8.51-8.46(m,2H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.32(br s.,1H),7.27(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),4.44(s,2H),3.56(s,2H)。
實例58：2-環戊基-3-(1H-吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C20H17F3N4之計算質量為370.1；m/z測得為371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.69(br s.,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.07(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.60-6.54(m,1H),3.20(quin,J=8.5Hz,1H),2.10-2.00(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.62-1.51(m,2H)。
實例59：2-第三丁基-3-(1H-吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H17F3N4之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55(br s.,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.60(br.d,J=1.7Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.08(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.58(br.d.,J=2.3Hz,1H),1.37(s,9H)。
實例60：5-[2-環戊基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C20H17F3N4O之計算質量為386.1；m/z測得為387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),8.29(d,J=7.9Hz,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.39(br s.,1H),7.34(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),3.62(s,2H),3.17(quin,J=8.0Hz,1H),2.04-1.82(m,4H),1.82-1.69(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。
實例61：5-[2-第三丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H17F3N4O之計算質量為374.1；m/z測得為375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.70(s,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.40(br s.,1H),7.33(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),3.68-3.55(m,2H),1.31(s,9H)。
實例62：4-[2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嗎啉。
步驟A：4-(2-氟-3-硝基吡啶-4-基)嗎啉。將2,4-二氟-3-硝基吡啶(0.5g,3.1mmol)及嗎啉(0.25mg,2.8mmol)於DMF(15mL)中的溶液於90℃加熱。2小時後，將反應物用EtOAc(50mL)稀釋並用水(25mL×3)清洗。將有機物乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(0.47g,66%)。MS(ESI)：C9H10FN3O3之計算質量為227.1，m/z測得為228.1[M+H]+。
步驟B：4-[2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嗎啉。將4-(2-氟-3-硝基吡啶-4-基)嗎啉(0.23g,1.0mmol)及5-胺 基吲唑(0.13g,1.0mmol)於DMF(5mL)中的溶液於100℃加熱3小時。冷卻至室溫後，加入4-氟苯甲醛(0.12g,1.0mmol)並攪拌反應物。30分鐘後，加入二硫亞磺酸鈉(0.53g,3.0mmol)並將反應物再次於100℃加熱。12小時後，將反應物用EtOAc(50mL)稀釋並用H2O(3×25mL)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC,SiO2,Hex：EtOAc)以得出標題化合物(0.12g,29%)。MS(ESI)：C23H19FN6O之計算質量為414.1；m/z測得為415.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.33(s,1H),8.16(s,1H),7.94(d,J=5.7Hz,1H),7.84-7.83(m,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.28(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),6.65(d,J=5.8Hz,1H),3.99-3.92(m,4H),3.87-3.78(m,4H)。
實例63：5-[2-(4-氟苯基)-7-N-嗎啉基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例62之方式加上適當的取代來製備。MS(ESI)：C24H20FN5O2之計算質量為429.2；m/z測得為430.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),8.07(d,J=6.6Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.24(s,1H),7.13(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.05-7.00(m, 2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.57(d,J=6.6Hz,1H),4.22-4.14(m,4H),3.99-3.93(m,4H),3.56(s,2H)。
實例64：6-[2-苯基-5-(1-哌啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
步驟A：6-(5-氟-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。將2,6-二氟-3-硝基吡啶(0.20g,1.3mmol)及6-胺基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.20g,1.2mmol)於DMF(6mL)中的溶液於100℃加熱1小時。將苯甲醛(0.15g,1.4mmol)加至該混合物中並將反應物攪拌30分鐘，然後加入二硫亞磺酸鈉(0.65g,3.8mmol)。於100℃持續12小時後將反應物冷卻、用EtOAc(50mL)稀釋、並用H2O(25mL×3)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(0.10g,22%)。MS(ESI)：C19H11FN4OS之計算質量為362.1；m/z測得為363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.19(br s,1H),8.39(dd,J=8.5,7.2Hz,1H),7.79(d,J=2.1Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.48-7.37(m,3H),7.31(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.14(dd,J=8.5,0.8Hz,1H)。
步驟B：6-[2-苯基-5-(1-哌啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。將6-(5-氟-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(0.10g,0.28mmol)、哌啶(0.04g,0.41mmol)、及DIEA (0.7mL,0.41mmol)於DMSO(3mL)中的溶液在密封管中於120℃加熱24小時。將反應物用EtOAc(15mL)稀釋並用H2O(3×15mL)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC,SiO2,DCM：NH3(MeOH))以得出標題化合物(0.04g,30%)。MS(ESI)：C24H21N5OS之計算質量為427.2；m/z測得為428.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.51(br s,1H),7.92(d,J=8.9Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.18(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,1H),6.72(d,J=8.9Hz,1H),3.55-3.42(m,4H),3.22-3.17(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.65-1.56(m,4H)。
實例65：6-(5-N-嗎啉基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例64之方式製備。MS(ESI)：C23H19N5O2S之計算質量為429.1；m/z測得為430.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(d,J=8.9Hz,1H),7.63(d,J=2.1Hz,2H),7.52-7.44(m,2H),7.40-7.31(m,3H),7.28-7.17(m,2H),6.87(d,J=8.9Hz,1H),3.66(t,J=4.9Hz,4H),3.37(dd,J=5.8,4.3Hz,4H)。
實例66：6-[5-(二甲基胺基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例64之方式製備。MS(ESI)：C21H17N5OS之計算質量為387.1；m/z測得為388.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.56(br s,1H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),7.17(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=8.9Hz,1H),3.07(s,6H)。
實例67：6-(5-(二氟甲基)-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
步驟A：6-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。標題化合物係以類似於實例1之方式，使用6-胺基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮及2-氯-3-硝基吡啶來製備。MS(ESI)：C19H12N4OS之計算質量為344.1；m/z測得為345.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.48(s,1H),8.40(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,1.4Hz,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.39-7.32(m,3H),7.16(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H)。
步驟B：6-(5-(二氟甲基)-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。在6-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(100mg,0.29mmol)及二氟甲烷亞磺酸鋅(190mg,0.58mmol)於DCE(2mL)及H2O(0.8mL)中的混合物中滴加入過氧化第三丁基溶液(161μL,1.16mmol,70%)並將所生成的混合物於100℃加熱2天。加入二氟甲烷亞磺酸鋅的額外等分(190mg,0.58mmol)及DMSO(0.4mL)並將混合物於100℃另外加熱2天。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取、乾燥(Na2SO4)、過濾、在減壓下濃縮。純化(SiO2，EtOAc/己烷梯度為0至100%)以得出標題化合物，將其進一步純化(製備型HPLC，Agilent 1100Series XBridge Prep 18C OBD 5um，鹼性條件(20mM氫氧化銨於水/MeCN中))以得出類黃色固體。將此固體進一步純化(SFC，固定相：Chiralpak IA 5um 250×21mm，流動相：25% EtOH，75% CO2)並監測於290nm的洗提以得出標題化合物(4.5mg,3.9%)。MS(ESI)：C20H12F2N4OS之計算質量為394.1；m/z測得為395.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.75(s,1H),8.28(d,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.16(s,1H),6.70(t,J=55.5Hz,1H)。
實例68：6-[2-[4-(二氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例67之方式製備為副產品。MS(ESI)：C20H12F2N4OS之計算質量為394.1；m/z測得為395.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.73(d,J=7.5Hz,2H),7.55-7.47(m,3H),7.37(dd,J=8.1,4.8Hz,2H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.09(m,1H),6.66(t,J=56.3Hz,1H)。
實例69：6-[7-(二氟甲基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例67之方式製備為副產品。MS(ESI)：C20H12F2N4OS之計算質量為394.1；m/z測得為395.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),8.48(d,J=4.9Hz,1H),7.84(d,J=2.2Hz,1H),7.76-7.52(m,4H),7.51-7.46(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.35(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H)。
實例70：6-(7-異丙基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例67之方式製備。MS(ESI)：C22H18N4OS之計算質量為386.1；m/z測得為387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.93(s,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),7.61(dd,J=8.4,1.4Hz,2H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.21(d,J=5.1Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),3.88(t,J=6.9Hz,1H),1.49(d,J=7.0Hz,6H)。
實例71：6-(2-(4-氟苯基)-5-(羥基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
步驟A：6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸。將2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(11.0g,63.7mmol)溶解於濃H2SO4(30mL)中並將所生成的溶液攪拌10分鐘以形成黏稠的類黃色(yellowish)溶液。將二水重鉻酸鈉(25.7g,86.4mmol)分批緩慢地加至所生成的溶液中(注意：其為高度放熱過程)。於室溫下攪拌2小時後，將反應混合物於50℃加熱16小時。加入冰(300g)並將該反應混合物攪拌2小時，然後將該混合物於冷凍器中冷卻。將沉澱物過濾，用冰冷的水清洗並在高真空下乾燥以得出類綠色固體的標題化合 物(10.1g，54.8%，70%純度)。MS(ESI)：C6H3ClN2O4之計算質量為202.0；m/z測得為202.9[M+H]+。
步驟B：5-硝基-6-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-吡啶甲酸。將6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸(1.0g，2.5mmol，50%純度)、6-胺基-2(3H)-苯并噻唑酮(0.92g,5.6mmol)、及DIEA(1.3mL,7.4mmol)於EtOH(10mL)中的溶液於80℃回流16小時。在反應混合物中加入另一份6-胺基-2(3H)-苯并噻唑酮(102mg,0.61mmol)並於80℃加熱16小時。將所生成的混合物於冷凍器中冷卻。將沉澱物過濾，用冷EtOH清洗並在高真空下乾燥以得出深棕色固體(1.5g，91%，50%純度)。MS(ESI)：C13H8N4O5S之計算質量為332.0；m/z測得為332.9[M+H]+。
步驟C：5-胺基-6-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-吡啶甲酸。將5-硝基-6-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-吡啶甲酸(400mg,1.20mmol)及氯化錫(II)於EtOH(18mL)中的混合物於85℃加熱1.5小時。將反應混合物冷卻、通過Celite®過濾、並在減壓下濃縮以得出棕色油狀物，將其直接用於下一步驟而不進一步純化。
步驟D：2-(4-氟苯基)-3-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。在5-胺基-6-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-2-吡啶甲酸(360mg,1.19mmol)及Cu(OAc)2(132mg,0.714mmol)於AcOH(20mL)中的混合物中加入4-氟苯甲醛(226mg,1.79mmol)。將反應物於50℃攪拌30分鐘，然後在開放環境(open air)中於周圍溫度下攪拌16小時。將沉澱物用冷EtOAc清洗並在高真空下乾燥以得出棕色固體(381mg，63%，80%純度)。MS(ESI)：C20H11FN4O3S之計算質量為406.1；m/z測得為407.0[M+H]+。
步驟E：2-(4-氟苯基)-3-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯。在2-(4-氟苯基)-3-(2-側氧基-2,3-二 氫苯并[d]噻唑-6-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(500mg,1.23mmol)於MeOH(3.0mL)中的溶液中加入p-TsOH(58mg,0.31mmol)。將反應物於80℃加熱16小時。將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至50%的EtOAc：DCM)以得出標題化合物(120mg,23.0%)。MS(ESI)：C21H13FN4O3S之計算質量為420.1；m/z測得為420.9[M+H]+。
步驟F：6-(2-(4-氟苯基)-5-(羥基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。在2-(4-氟苯基)-3-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯(86mg,0.20umol)於THF(2.0mL)中的溶液中慢慢加入於THF中的1.0M LAH(0.51mL,0.51mmol)。將所生成的混合物攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和羅雪鹽(Rochelle salt)(5.0mL)並攪拌2小時。將混合物用水稀釋然後用EtOAc(×3)萃取、乾燥(Na2SO4)、過濾、在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至100%的EtOAc/DCM)以得出標題化合物(8.3mg,10%)。MS(ESI)：C20H13FN4O2S之計算質量為392.1；m/z測得為393.0[M+H]。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=8.2Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.16(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.11-7.00(m,3H),4.86(s,2H)。
實例72：6-(2-(4-氟苯基)-7-羥基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
步驟A：6-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。標題化合物係以類似於實例1之方式製備。
步驟B：6-(2-(4-氟苯基)-7-羥基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。在6-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(368mg,0.979mmol)於AcOH(10mL)中的溶液中加入mCPBA(676mg,3.92mmol)並將所生成的溶液在130℃的微波反應器中加熱10分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至5%的2M NH3(MeOH)：DCM)以得出氧化的化合物(48.1mg,12.5%)。在該氧化的化合物(37mg,0.094mmol)中加入TFAA(0.5mL,3.6mmol)。將反應混合物於50℃加熱2小時。在減壓下除去揮發物並將殘餘物用水稀釋(藉由加入1N NaOH將pH調整為9)及用DCM/IPA(3/1)萃取。將DCM/IPA層在減壓下濃縮並在殘餘物中加入EtOAc(2mL)。將該溶液於冷凍器中冷卻、過濾，並將沉澱物用冷EtOAc清洗。將所生成的固體在高真空下乾燥以得出呈灰白色固體的標題化合物(4.7mg,13%)。MS(ESI)：C20H13FN4O2S之計算質量為392.1；m/z測得為393.0[M+H]。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.69(t,J=1.4Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.24(t,J=8.9Hz,2H),7.20(d,J=1.3Hz,2H),6.59(s,1H),2.36(s,3H)。
實例73：5-(2-(3-羥基丙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。
步驟A：3-(3-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)丙酸甲酯。將5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(中間物46，154mg，0.5mmol)、4-氧丁酸甲酯(69.6mg,0.6mmol)、及乙酸銅(II)(45.4mg,0.25mmol)於AcOH(4mL)中的混合物於40℃攪拌4小時。將反應混合物用EtOAc(30mL)稀釋並用飽和NaHCO3溶液(3×30mL)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出呈棕色蠟狀物的標題化合物(76mg,38%)。MS(ESI)：C19H15F3N4O3之計算質量為404.1，m/z測得為405.1[M+H]+。
步驟B：5-(2-(3-羥基丙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。將LAH溶液(0.19mL，1M於THF中)滴加入於0℃THF(2mL)中的3-(3-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)丙酸甲酯(52mg,0.13mmol)。將混合物於0℃攪拌20分鐘並藉由加入MeOH(0.5mL)來淬熄終止反應。將反應混合物用EtOAc(20mL)稀釋並用水(2×20mL)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,DCM/MeOH)以得出呈淡黃色固體的標題化合物(21mg,43%)。MS(ESI)：C18H15F3N4O2之計算質量為376.1，m/z測得為377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),3.77(t,J=5.7Hz,2H),3.58(s,2H),2.98(t,J=7.0Hz,2H),2.16-2.05(m,2H)。
實例74：5-(2-環丁基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H18N4O之計算質量為318.1；m/z測得為319.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=1.9Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),3.61(s,2H),3.57(td,J=9.1,1.0Hz,1H),2.68-2.52(m,5H),2.32-2.14(m,2H),2.09-1.88(m,2H)。
實例75：5-(2-乙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H16N4O之計算質量為292.1；m/z測得為293.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.26(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),3.61(s,2H),2.79(q,J=7.5Hz,2H),2.59(s,3H),1.36(t,J=7.5Hz,3H)。
實例76：5-[2-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H15F3N4O2之計算質量為388.1；m/z測得為389.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),8.35(d,J=8.3Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.36-7.32(m,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),5.18(d,J=5.7Hz,2H),4.17(d,J=5.8Hz,2H),3.61(s,2H),1.61(s,3H)。
實例77：5-[2-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H15F3N4O2之計算質量為376.1；m/z測得為377.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),8.30(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.35-7.30(m, 1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),3.76(t,J=6.7Hz,2H),3.62(s,2H),3.19(s,3H),3.01(t,J=6.7Hz,2H)。
實例78：2-環丁基-5-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自6-環丙基-N 2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺(中間物52)。MS(ESI)：C20H19N5之計算質量為329.2；m/z測得為330.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),3.76-3.64(m,1H),2.57-2.42(m,2H),2.23-1.86(m,5H),0.93-0.86(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
實例79：5-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自6-環丙基-N 2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺(中間物52)。MS(ESI)：C19H19N5之計算質量為317.2；m/z測得為318.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.38(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),3.20-3.09(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.32(s,3H),1.31(s,3H),0.92-0.84(m,2H),0.84-0.79(m,2H)。
實例80：6-[2-環丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H13F3N4O2之計算質量為374.1；m/z測得為375.0[M+H]+。
實例81：吖丁啶-1-基-[3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮。
步驟A：3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氯甲基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。將2,2,2-三氯乙醯亞胺酸甲酯(106μL,0.853mmol)加至N2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物47，250mg，0.853mmol)於乙酸(2.84mL)中的溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。將該溶液用4N NaOH中和並將水層用EtOAc(5mL×3)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至50%的EtOAc/己烷)以得出呈白色固體的標題化合物(266mg,74%)。MS(ESI)：C15H7Cl3F3N5之計算質量為419.0，m/z測得為421.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=8.1Hz,1H),8.19(d,J=1.0Hz,1H),7.97-7.93(m,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.44(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)。
步驟B：吖丁啶-1-基-[3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮。在3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氯甲基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(70.0mg,0.166mmol)於ACN(1.28mL)及水(0.427mL)中的溶液中加入吖丁啶(22.4μL,0.333mmol)及4M K2CO3(0.166mL)。將反應混合物加熱至85℃持續18小時。將該溶液冷卻、用水稀釋、並用EtOAc(5mL×3)萃取。將合併的有機層 乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(逆相HPLC，5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)以得出標題化合物(2.10mg,3%)。MS(ESI)：C18H13F3N6O之計算質量為386.1；m/z測得為387.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),4.70(t,J=7.8Hz,2H),4.15(t,J=7.8Hz,2H),2.42(p,J=7.8Hz,2H)。
實例82：6-[5-胺基-2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H12FN5OS之計算質量為377.1；m/z測得為378.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.60(d,J=8.7Hz,1H)。
實例83：5-[2-(1-乙基丙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C20H19F3N4O之計算質量為388.2；m/z測得為389.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.68(s,1H),8.31(d,J=8.2Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),3.62(s,2H),2.69-2.61(m,1H),1.86-1.75(m,2H),1.73-1.60(m,2H),0.75(t,J=7.4Hz,6H)。
實例84：5-(2-異丙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H18N4O之計算質量為306.1；m/z測得為307.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H), 7.25(s,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),3.61(s,2H),3.08(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.59(s,3H),1.35(d,J=6.9Hz,6H)。
實例85：3-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺。
標題化合物係以類似於實例81之方式製備。MS(ESI)：C21H13F3N6O之計算質量為422.1；m/z測得為423.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.58(s,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.87-7.85(m,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.19-7.13(m,1H)。
實例86：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自6-環丙基-N 2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺(中間物52)。MS(ESI)：C22H16FN5之計算質量為369.1；m/z測得為370.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=1.0Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.73(dd,J=1.8,0.7Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),7.30(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),2.19-2.10(m,1H),0.98-0.91(m,4H)。
實例87：5-(2-環丙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H16N4O之計算質量為304.1；m/z測得為305.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.06(d,J=8.1Hz, 1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),3.65(s,2H),2.58(s,3H),1.96-1.79(m,1H),1.40-1.24(m,2H),1.05(dd,J=8.2,2.7Hz,2H)。
實例88：5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
步驟A：5-((3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(27g,120mmol)、5-胺基吲哚啉-2-酮(18g,120mmol)、及Et3N(24g,240mmol)於THF(250mL)中的溶液於90℃回流12小時。將反應物用醚(200mL)稀釋並攪拌20分鐘形成沉澱物。將反應物過濾並將濾液用H2O漿化及在45℃烘箱中乾燥以得出呈棕色固體的所欲化合物(21g,86%)。MS(ESI)：C14H9F3N4O3之計算質量為338.1；m/z測得為339.0[M+H]+。
步驟B：5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將於2L燒瓶中的5-((3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(20g,59mmol)、10% Pd/C(10g)、及MeOH(1L)的溶液在20atm的壓力下用H2沖洗。將混合物於50℃攪拌16小時。將反應物過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮。將所生成的固體用EtOH漿化並在45℃的烘箱中乾燥以得出呈灰白色固體的所欲化合物 (12g,66%)。MS(ESI)：C14H11F3N4O之計算質量為308.1；m/z測得為309.0[M+H]+。
步驟C：5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。將5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(0.10g,0.32mmol)於TFA(0.25mL,3.2mmol)中的溶液於70℃攪拌16小時。將反應物在真空中濃縮、用1N NaHCO3(20mL)稀釋、並用EtOAc(20mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(0.09g,70%)。MS(ESI)：C16H8F6N4O之計算質量為386.1；m/z測得為387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.09-7.04(m,1H),3.67(s,2H)。
實例89：3-(1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例88步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C15H7F6N5之計算質量為371.1；m/z測得為372.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=0.9Hz,1H),8.03(d,J=1.9Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.51(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)。
實例90：2-(二氟甲基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例88步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C15H8F5N5之計算質量為353.1；m/z測得為354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(d,J=8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.9Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.04(t,J=52.0Hz,1H)。
實例91：3-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-噻吩基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C18H10F3N5S之計算質量為385.1；m/z測得為386.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.64(br s,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),8.12(d,J=1.0Hz,1H),7.85(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.43(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),6.97(dd,J=3.8,1.2Hz,1H),6.92(dd,J=5.0,3.8Hz,1H)。
實例92：2-(2-呋喃基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C18H10F3N5O之計算質量為369.1；m/z測得為370.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(d,J=8.3Hz,1H),8.23(d,J=1.0Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.85-7.77(m,2H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.46(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.49(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),6.31(d,J=3.5Hz,1H)。
實例93：5-[2-(1,1-二氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C17H11F5N4O之計算質量為382.1；m/z測得為383.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(br s,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),3.60(s,2H),2.13(t,J=19.4Hz,3H)。
實例94：5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C16H9F5N4O之計算質量為368.1；m/z測得為369.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.72(br s,1H),8.56(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.22(t,J=51.7Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),3.67(s,2H)。
實例95；5-(5-氯-2-環丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H13ClN4O之計算質量為324.1；m/z測得為325.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.65(s,1H),8.01(d,J=8.3Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),3.62(s,2H),1.89-1.81(m,1H),1.16-1.12(m,2H),1.08-1.01(m,2H)。
實例96：(外消旋)-5-[2-第二丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C19H17F3N4O之計算質量為374.1；m/z測得為375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(s,1H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.21-7.18(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),3.64(s,2H),2.97-2.87(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.36(d,J=6.9Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H)。
實例97：5-[2-(2,2-二甲基丙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C20H19F3N4O之計算質量為388.2；m/z測得為389.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),8.16(d,J=8.2Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.20-7.17(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),3.64(s,2H),2.80(s,2H),0.99(s,9H)。
實例98：3-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C15H10F3N5之計算質量為317.1；m/z測得為318.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.64(br s,1H),8.16(d,J=8.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.76(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.33(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),2.58(s,3H)。
實例99：5-[2-乙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H13F3N4O之計算質量為346.1；m/z測得為347.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.94(s,1H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),3.60(s,2H),2.85(q,J=7.5Hz,2H),1.75(s,1H),1.39(t,J=7.5Hz,3H)。
實例100：(外消旋)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-四氫呋喃-3-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C18H14F3N5O之計算質量為373.1；m/z測得為374.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.49(br s,1H),8.20(d,J=8.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.77(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.68(d,J= 8.3Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),4.15-3.99(m,3H),3.93-3.84(m,1H),3.64-3.52(m,1H),2.56-2.43(m,1H),2.30-2.18(m,1H)。
實例101：3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C18H16F3N5之計算質量為359.1；m/z測得為360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.84(br s,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.73-7.66(m,2H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),2.71(d,J=7.3Hz,2H),2.30-2.17(m,1H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
實例102：(外消旋)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-第二丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C18H16F3N5之計算質量為359.1；m/z測得為360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.79(br s,1H),8.21(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),8.07(d,J=1.0Hz,1H),7.73-7.65(m,2H),7.51(dt,J=8.6,0.9Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),2.98-2.83(m,1H),2.05-1.88(m,1H),1.68(ddd,J=13.7,7.5,6.3Hz,1H),1.36(d,J=6.9Hz,3H),0.84(t,J=7.4Hz,3H)。
實例103：2-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C18H14F3N5之計算質量為357.1；m/z測得為358.0[M+H]+。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.04(br s,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.63(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.18(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),3.67-3.56(m,1H),2.68-2.55(m,2H),2.26-2.13(m,2H),2.05-1.92(m,2H)。
實例104：2-環戊基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C19H16F3N5之計算質量為371.1；m/z測得為372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.20(br s,1H),8.21(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=1.1Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.20(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),3.20-3.06(m,1H),2.14-2.00(m,2H),2.00-1.79(m,4H),1.66-1.51(m,2H)。
實例105：2-乙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物48)。MS(ESI)：C16H12F3N5之計算質量為331.1；m/z測得為332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.00(br s,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.74-7.66(m,2H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),2.84(q,J=7.5Hz,2H),1.38(t,J=7.5Hz,3H)。
實例106：5-[2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H12F3N5O之計算質量為359.1；m/z測得為360.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.97(s,1H),10.93(s,1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.19-7.11(m,3H),1.94-1.86(m,1H),1.25-1.17(m,2H),1.13-1.05(m,2H)。
實例107：6-[2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H11F3N4O2之計算質量為360.1；m/z測得為361.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.32(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),2.00-1.91(m,1H),1.42-1.36(m,2H),1.22-1.15(m,2H)。
實例108：2-第三丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H16F3N5之計算質量為359.1；m/z測得為360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.00(br s,1H),8.22(d,J=8.2Hz,1H),8.00(d,J=1.1Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.21(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),1.36(s,9H)。
實例109：3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
方法A：
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H14F3N5之計算質量為345.1；m/z測得為346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.66(br s,1H),8.20(d,J=8.7Hz,1H),8.11(d,J=1.1Hz,1H),7.75(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz, 1H),7.60-7.54(m,1H),7.31(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),3.20-3.12(m,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H)。
方法B：
步驟A：N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺。將2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(1.0g,4.4mmol)及1H-吲唑-5-胺(0.58g,4.4mmol)於DMF(22mL)中的溶液於110℃加熱。3小時後，將二硫亞磺酸鈉(3.0g,17.7mmol)加至該混合物中，並將反應物於110℃攪拌5小時。將反應物用水(200mL)稀釋並攪拌20分鐘。將所生成的沉澱物過濾並用H2O清洗。將固體於45℃乾燥以得出呈固體的標題化合物(0.78g,60%)。MS(ESI)：C13H10F3N5之計算質量為293.1；m/z測得為294.0[M+H]+。
步驟B：3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。在N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(0.20g,0.68mmol)及Cu(OAc)2(0.06g,0.34mmol)於AcOH(15mL)中的溶液中加入異丁醛(0.06g,0.82mmol)。將反應物攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮、用1N NaOH稀釋、並用EtOAc(50mL×3)萃取。將有機層合併、乾燥(NaSO4)、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(0.15g,64%)。MS(ESI)：C17H14F3N5之計算質量為345.1；m/z測得為346.0[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.45(s,1H),8.33(dt,J=8.2,0.6Hz,1H),8.24(d,J=1.0Hz,1H),8.04(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.82 -7.70(m,2H),7.48(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),3.09(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
實例110：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C20H11F4N5之計算質量為397.1；m/z測得為398.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.44(br s,1H),8.46(d,J=8.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.97(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.41(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.28-7.21(m,2H)。
實例111：6-(5-羥基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H12N4O2S之計算質量為360.1；m/z測得為361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.86(br s,1H),8.03(d,J=8.6Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.41-7.32(m,3H),7.25(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=8.5Hz,1H)。
實例112：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H11FN6之計算質量為330.1；m/z測得為331.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.99(br s,1H),8.55(d,J=2.3Hz,1H),8.45(d,J=2.3Hz,1H),8.33(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.42(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),7.30-7.21(m,2H)。
實例113：3-(1H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并 [4,5-b]吡啶。
將N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物47，20mg，0.068mmol)溶解於三氟甲磺酸(0.5mL,5.65mmol)中。加入3,3,3-三氟丙酸(6.0μL,0.068mmol)並將其於120℃攪拌72小時。將反應物冷卻至0℃、用4N NaOH中和、並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(逆相HPLC，5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)以得出標題化合物(9.5mg,36%)。MS(ESI)：C16H9F6N5之計算質量為385.1；m/z測得為386.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J=8.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.45(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),3.94(q,J=10.2Hz,2H)。
實例114：2-乙氧基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
在N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物47，70mg，0.239mmol)於乙酸(0.2mL)中的溶液中加入原碳酸四乙酯(1.0mL,4.77mmol)。將反應混合物於70℃加熱2小時。將反應物冷卻並在減壓下濃縮。純化(逆相HPLC，5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)以得出標題化合物(15mg,18%)。MS(ESI)：C16H12F3N5O之計算質量為347.1；m/z測得為348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=1.0Hz,1H),7.99(dd,J=2.1,0.7Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.55(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),4.70(q,J=7.1Hz,2H),1.46(t,J=7.1Hz,3H)。
實例115：1-[3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]環丙醇。
步驟A：N-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-羥基環丙烷羧醯胺。將N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物47，70mg，0.239mmol)溶解於在乾燥小瓶中的DMF(0.6mL)中。加入氫化鈉(60%於礦物油中，9.5mg，0.24 mmol)，然後滴加入1-羥基環丙烷羧酸乙酯(28.8μL,0.24mmol)。將此反應物於60℃攪拌16小時。將反應物用EtOAc及水稀釋並將水層用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層合併、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中，254nm)純化以提供標題化合物(19mg,21%)。MS(ESI)：C17H14F3N5O2之計算質量為377.3，m/z測得為378.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11-8.06(m,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),1.38-1.32(m,2H),1.15-1.09(m,2H)。
步驟B：1-[3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]環丙醇。將N-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-羥基環丙烷羧醯胺(21mg,0.056mmol)於AcOH(0.56mL)中於80℃加熱16小時。將反應物用EtOAc稀釋，用4N NaOH中和，並將水層用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層合併、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(3.3mg,17%)。MS(ESI)：C17H12F3N5O之計算質量為359.1；m/z測得為360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=8.2Hz,1H),8.19(d,J=1.0Hz,1H),8.01(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.78-7.69(m,2H),7.56(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),1.41-1.35(m,2H),1.12-1.05(m,2H)。
實例116：2-(1,1-二氟乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例88步驟C之方式製備自N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺。MS(ESI)：C16H10F5N5之計算質量為367.1；m/z測得為368.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(d,J=8.3Hz,1H),8.17(d,J=1.1Hz,1H),7.95(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.46(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),2.22-2.05(m,3H)。
實例117：(R/S)-2-(1-氟乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：N-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氟丙醯胺。將N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物47，25mg，0.085mmol)及HATU(32mg,0.085mmol)溶解於在氮氣下於乾燥燒瓶中之DMF(0.26mL)中。加入2-氟丙酸(6.6μL,0.085mmol)然後加入TEA(24μL,0.171mmol)。在氮氣下將此反應物於室溫下攪拌16小時。將反應物用EtOAc及水稀釋並將水層用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層合併、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料繼續用於下一反應而不純化。MS(ESI)：C16H13F4N5O之計算質量為367.3，m/z測得為368.0[M+H]+。
步驟B：(R/S)-2-(1-氟乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。將N-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氟丙醯胺(25mg,0.068mmol)溶解於AcOH(0.68mL)中並加熱至80℃持續16小時。將反應物用EtOAc稀釋，用4N NaOH中和，並將水層用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層合併、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(3.3mg,17%)。MS(ESI)：C16H11F4N5之計算質量為349.1；m/z測得為350.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=8.3Hz,1H),8.21(d,J=1.1Hz,1H),7.99(d,J=1.9Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.49(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),5.89-5.74(m,1H),1.81(dd,J=23.9,6.5Hz,3H)。
實例118：5-第三丁基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備自6-(第三丁基)-2-氯-3-硝基吡啶(中間物2)。MS(ESI)：C23H20FN5之計算質量為385.2；m/z測得為386.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.35(s,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=1.5Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.20(t,J=8.9Hz,2H),1.28(s,9H)。
實例119：2-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H21N5之計算質量為331.2；m/z測得為332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=1.0Hz,1H),7.98(d,J=8.3Hz,1H),7.85(dd,J=2.2,0.6Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.37(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),3.75-3.64(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.59-2.46(m,2H),2.23-2.12(m,2H),2.07-1.88(m,2H),1.24(d,J=7.0Hz,6H)。
實例120：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備自2-氯-6-異丙基-3-硝基吡啶(中間物3)。MS(ESI)：C22H18FN5之計算質量為371.2；m/z測得為372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.37(s,1H),8.17(s,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.34(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),3.08-2.98(m,1H),1.20(d,J=6.9Hz,6H)。
實例121：2-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C21H13F4N5之計算質量為411.1；m/z測得為412.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.42(s,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.96(d,J=1.6Hz,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.75-7.70(m,2H),7.41(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),7.15-7.05(m,1H),2.18(d,J=1.9Hz,3H)。
實例122：3-(1H-吲唑-5-基)-2-(間基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C21H14F3N5之計算質量為393.1；m/z測得為394.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.41(s,1H),8.45(d,J=8.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.41(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.29-7.16(m,3H),2.24(s,3H)。
實例123：3-(1H-吲唑-5-基)-2-(對基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C21H14F3N5之計算質量為393.1；m/z測得為394.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.41(s,1H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J=1.6Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.40(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),2.28(s,3H)。
實例124：3-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b] 吡啶。
步驟A：N-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺。在異菸鹼醯氯(35mg,0.247mmol)於DMF(1.0mL)中的溶液中加入N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物47，69mg，0.235mmol)及DIEA(0.16mL,1.18mmol)。將反應物於室溫下攪拌5小時。將反應物用EtOAc及水稀釋並將水層用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層合併、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料繼續用於下一反應而不純化。MS(ESI)：C19H13F3N6O之計算質量為398.4，m/z測得為399.0[M+H]+。
步驟B：3-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。將N-(2-((1H-吲唑-5-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(45mg,0.113mmol)溶解於AcOH(3.0mL)中並加熱至80℃持續16小時。將反應物用EtOAc稀釋，用4N NaOH中和，並將水層用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層合併、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(3.3mg,17%)。MS(ESI)：C19H11F3N6之計算質量為380.1；m/z測得為381.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.77-7.72(m,2H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=0.9Hz,1H),7.13(d,J=1.9Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.95-6.91(m,1H),6.83-6.78(m,2H),6.62(dd,J=8.8,1.9Hz,1H)。
實例125：5-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
將6-環丙基-N 2-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺(中間物52，58mg，0.22mmol)於TFA(0.17mL,2.2mmol)中的溶液於70℃攪拌7小時。將反應物用EtOAc及水稀釋並用4N NaOH中和pH。將水層用EtOAc(×3)萃取並將合併的有機層乾燥(Na2SO4)及在真空中濃縮。將所生成的殘餘物藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以得出標題化合物(10mg,13%)。MS(ESI)：C17H12F3N5之計算質量為343.1；m/z測得為344.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),7.94(d,J=1.8Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.8,2.0Hz,1H), 7.35(d,J=8.5Hz,1H),2.20-2.12(m,1H),0.98-0.92(m,2H),0.89-0.84(m,2H)。
實例126：3-(1H-吲唑-5-基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺。
標題化合物係以類似於實例128之方式製備。MS(ESI)：C17H13F3N6O之計算質量為374.1；m/z測得為375.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(d,J=8.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),3.07(s,3H),3.01(s,3H)。
實例127：3-(1H-吲唑-5-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺。
標題化合物係以類似於實例128之方式製備。MS(ESI)：C16H11F3N6O之計算質量為360.1；m/z測得為361.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.49-7.40(m,1H),2.88(s,3H)。
實例128：N-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺。
在3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氯甲基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實例81，步驟A之產物，50.0mg，0.119mmol)於DMF(0.743mL)中的溶液中滴加入羥基苯并三唑(19.3mg,0.143mmol)及TEA(49.6μL,0.357mmol)。將該溶液加熱至60℃持續45分鐘。加入環丙基胺(25.0μL,0.357mmol)並將該溶液於70℃攪拌3小時。將該溶液冷卻、用水稀釋、並用EtOAc(5mL×3)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(3.3mg,17%)。MS(ESI)：C18H13F3N6O之計算質量為 386.1；m/z測得為387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.42(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),8.19(d,J=1.0Hz,1H),7.90(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.72(dt,J=8.8,0.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),0.82-0.74(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。
實例129：3-(1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例114之方式製備。MS(ESI)：C15H10F3N5O之計算質量為333.1；m/z測得為334.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.55(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),4.26(s,3H)。
實例130：N-乙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺。
在氮大氣下將於THF(1.0mL)中的N 2-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物47，30mg，0.102mmol)置於乾燥燒瓶中。加入異硫氰酸乙酯(9.0μL,0.102mmol)，然後加入二環己基碳二亞胺(42mg,0.205mmol)。將其於65℃加熱16小時。將反應物用EtOAc及水稀釋並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(3.3mg,17%)。MS(ESI)：C16H13F3N6之計算質量為346.1；m/z測得為347.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),3.50(q,J=7.2Hz,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
實例131：N-環己基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺。
標題化合物係以類似於實例130之方式製備。MS(ESI)：C20H19F3N6之計算質量為400.2；m/z測得為401.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=0.9Hz,1H),7.93(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.78(dt,J=8.8,1.0Hz,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.41(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.70-1.62(m,1H),1.51-1.37(m,2H),1.37-1.25(m,2H),1.24-1.11(m,1H)。
實例132：6-[2-環丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H13F3N4OS之計算質量為390.1；m/z測得為391.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.23(s,1H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.40(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),3.71-3.60(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.18-2.09(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.92-1.81(m,1H)。
實例133：6-(2-環丁基-5-甲基-7-N-嗎啉基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例62之方式製備。MS(ESI)：C22H23N5O2S之計算質量為421.2；m/z測得為422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(s,1H),6.94(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.36(s,1H),4.12(q,J=7.2Hz,1H),4.0(s,4H),3.49-3.32(m,1H),2.61-2.44(m,4H),2.16-2.05(m,2H),1.93(dt,J=18.0,9.5Hz,2H),1.66-1.42(m,4H)。
實例134：6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并 噻唑-2-酮。
方法A：
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。
方法B：
步驟A：6-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。將2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(2.0g,8.8mmol)及6-胺基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1.5g,8.8mmol)於DMF(40mL)中的溶液於110℃加熱。3小時後，加入二硫亞磺酸鈉(6.1g,35.3mmol)並將混合物於110℃攪拌5小時。將反應物用水(320mL)稀釋並攪拌20分鐘形成沉澱物。將反應物過濾並將固體用H2O清洗及在45℃的烘箱中乾燥以得出呈固體的所欲化合物(2.6g,90%)。MS(ESI)：C13H9F3N4OS之計算質量為326.05，m/z測得為327.0[M+H]+。
步驟B：6-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。將6-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(2.5g,7.7mmol)於TFA(40mL)中的溶液於70℃攪拌16小時。將反應物在真空中濃縮、用飽和NaHCO3(200 mL)稀釋並用EtOAc(150mL×3)萃取。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(1.7g,55%)。MS(ESI)：C15H6F6N4OS之計算質量為404.0；m/z測得為404.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)12.32(s,1H),8.72(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=2.1Hz,1H),7.59(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H)。
實例135：6-(2-環丙基-7-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C17H14N4OS之計算質量為322.1；m/z測得為323.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.01(s,1H),8.17(d,J=5.0Hz,1H),7.51(d,J=2.1Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.07(dd,J=5.0,0.8Hz,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),2.67(s,3H),1.89-1.82(m,1H),1.36-1.31(m,2H),1.09-1.02(m,2H)。
實例136：6-(2-環丙基-5-甲基-7-N-嗎啉基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例62之方式製備。MS(ESI)：C21H21N5O2S之計算質量為407.1；m/z測得為408.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.14(s,1H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.43(s,1H),3.77(s,8H),2.31(s,3H),1.83-1.72(m,1H),1.06-0.99(m,2H),0.97-0.88(m,2H)。
實例137：5-氯-2-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C18H16ClN5之計算質量為337.1；m/z測得為338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.14(br s,1H),8.02(s,1H),7.61(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.14(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.11(d,J=1.0Hz,1H),3.61-3.49(m,1H),2.74(d,J=0.7Hz,3H),2.66-2.53(m,2H),2.19-2.08(m,2H),1.99-1.87(m,2H)。
實例138：3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2-環丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C18Hl3BrF3N5之計算質量為435.0；m/z測得為436.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.89(s,1H),8.39(s,1H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),3.72-3.61(m,1H),2.56-2.43(m,2H),2.15-2.03(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.91-1.81(m,1H)。
實例139：5-[5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2- 酮。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C16H11F3N4O之計算質量為332.1；m/z測得為333.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.27(s,1H),7.02(d,J=8.9Hz,1H),3.65(s,2H),2.63(s,3H)。
實例140：5-[2-環丙基-5-(二氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
步驟A：5-((6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將2-氯-6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶(中間物48，步驟E之產物，1.8mL，1.0M於苯中，1.8mmol)、5-胺基吲哚啉-2-酮(330mg,2.16mmol)、及DIEA(0.62mL,3.6mmol)於EtOH(10mL)中的混合 物於90℃回流3小時。將反應物冷卻後形成沉澱物。將混合物過濾並將沉澱物用冷EtOH清洗。將固體在高真空下乾燥以得出呈棕色固體的標題化合物(510mg,88%)。MS(ESI)：C14H10F2N4O3之計算質量為320.1；m/z測得為321.0[M+H]+。
步驟B：5-((3-胺基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。將在100mL燒瓶中的5-((6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(510mg,1.6mmol)、10% Pd/C(54mg)於EtOH(13mL)及THF(13mL)中的混合物放置在H2氣球下並攪拌16小時。將反應物通過Celite®過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮以得出呈灰色固體的所欲化合物(464mg,100%)。MS(ESI)：C14H12F2N4O之計算質量為290.1，m/z測得為291.0[M+H]+。
步驟C：5-(2-環丙基-5-(二氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。在5-((3-胺基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(0.10g,0.34mmol)及Cu(OAc)2(0.03g,0.17mmol)於AcOH(5.8mL)中的溶液中加入環丙烷羰醛(39μL,0.52mmol)。將反應物攪拌1小時，然後用15% NaOH(6mL)鹼化。將反應混合物用水(45mL)稀釋並用EtOAc(50mL×3)萃取。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(88mg,75%)。MS(ESI)：C18H14F2N4O之計算質量為340.1；m/z測得為341.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.45-7.31 (m,2H),7.07(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),6.63(t,J=55.6Hz,1H),3.74-3.61(m,2H),1.99-1.83(m,1H),1.45-1.33(m,2H),1.13(dd,J=8.2,2.8Hz,2H)。
實例141：5-[5-(二氟甲基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例140之方式製備。MS(ESI)：C18H16F2N4O之計算質量為342.1；m/z測得為343.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),8.16(d,J=8.2Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.05(dd,J=8.1,0.6Hz,1H),6.63(t,J=55.5Hz,1H),3.66(s,2H),3.19-3.09(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,6H)。
實例142：6-[5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C15H9F3N4OS之計算質量為350.0；m/z測得為351.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.41(s,1H),8.15(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),2.67(s,3H)。
實例143：6-(2-環丙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H14N4OS之計算質量為322.1；m/z測得為323.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.18(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.44(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),2.45(s,3H),1.89-1.78(m,1H),1.15-1.08(m,2H),1.05-0.97(m,2H)。
實例144：6-(2-異丙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H16N4OS之計算質量為324.1；m/z測得為325.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.19(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.80(d,J=2.1Hz,1H),7.38(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),3.07-2.97(m,1H),2.45(s,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
實例145：6-(2-環丁基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H16N4OS之計算質量為336.1；m/z測得為337.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.17(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.72(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),3.63-3.52(m,1H),2.45(s,3H),2.44-2.37(m,2H),2.15-2.05(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.90-1.80(m,1H)。
實例146：5-[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C17H14F2N4O之計算質量為328.1；m/z測得為329.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),6.99-6.91(m,1H),3.62(s,2H),2.62(s,3H),2.19(t,J=18.9Hz,3H)。
實例147：2-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H15N5之計算質量為289.1；m/z測得為290.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 12.06(s,1H),7.97(t,J=1.0Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),2.83-2.53(m,3H),1.80(s,1H),1.48-1.21(m,2H),1.12-0.89(m,2H)。
實例148：3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C17H17N5之計算質量為291.1；m/z測得為292.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.75(s,1H),8.03-7.98(m,2H),7.66(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),3.11-2.99(m,1H),2.65(s,3H),1.33(d,J=6.9Hz,6H)。
實例149：2-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H17N5之計算質量為303.1；m/z測得為304.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 12.29(s,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.93(d,J=1.0Hz,1H),7.56(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,1.0Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),7.08(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),2.69(s,3H),2.66-2.52(m,2H),2.15(dddd,J=11.9,9.5,6.5,4.2Hz,2H),2.03-1.86(m,2H)。
實例150：6-[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C16H12F2N4OS之計算質量為346.1；m/z測得為347.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.28(s,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),2.69(s,3H),2.20(t,J=18.9Hz,3H)。
實例151：3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C15H10F3N5之計算質量為317.1；m/z測得為318.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.10(s,1H),8.17(d,J=8.3Hz,1H),8.08(d,J=1.0Hz,1H),7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.35-7.29(m,2H),2.67(s,3H)。
實例152：2-(1,1-二氟乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C16H13F2N5之計算質量為313.1；m/z測得為314.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.18(s,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),8.03(d,J=1.0Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),2.66(s,3H),2.17(t,J=18.8Hz,3H)。
實例153：5-[5-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
將5-((3-胺基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(中間物48，步驟G之產物，0.10g，0.34mmol)於TFA(0.40mL,5.2mmol)中的溶液於80℃攪拌16小時。將反應物在真空中濃縮、用NaHCO3飽和水溶液(5mL)稀釋、並用EtOAc(5mL×3)萃取。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC， SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(19mg,15%)。MS(ESI)：C16H9F5N4O之計算質量為368.1；m/z測得為369.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(d,J=8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.07(d,J=8.9Hz,1H),6.64(t,J=55.2Hz,1H),3.68(s,2H)。
實例154：5-[2-(1,1-二氟乙基)-5-(二氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
實例154係以類似於實例153之方式製備。MS(ESI)：C17H12F4N4O之計算質量為364.1；m/z測得為365.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),7.02(d,J=8.9Hz,1H),6.63(t,J=55.3Hz,1H),3.66(s,2H),2.21(t,J=19.0Hz,3H)。
實例155：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基氫硫基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
實例155係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C21H15FN4S之計算質量為374.1；m/z測得為375.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.41(s,3H)6.51(t,J=2.1Hz,1H)7.08(dd,J=8.6,2.1Hz,1H)7.14-7.21(m,2H)7.24(d,J=8.6Hz,1H)7.49(t,J=2.8Hz,1H)7.53(d,J=8.6Hz,1H)7.55-7.60(m,2H)7.62(d,J=2.1Hz,1H)8.06(d,J=8.6Hz,1H)11.42(brs,1H)。
實例156：3-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-醇。
將6-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(中間物4，150mg，0.86mmol)及1H-吲唑-5-胺(115mg,0.86mmol)於DMF(2.5mL)中的溶液於100℃加熱3小時。將苯甲醛(90mg,0.86mmol)加至該混合物並將反應物攪拌30分鐘，然後加入二硫亞磺酸鈉(150mg,0.86mmol)。於100℃持續12小時後讓反應物冷卻、用EtOAc(100mL)稀 釋、並用H2O(50mL×3)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(25mg,10%)。MS(ESI)：C19H13N5O之計算質量為327.1；m/z測得為328.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.33(s,1H),10.76(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.90(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.36-7.27(m,4H),6.62(d,J=8.5Hz,1H)。
實例157：2-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：2-環丙基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5(4H)-酮。在5-胺基-6-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)胺基)吡啶-2(1H)-酮(中間物49，350mg，0.94mmol)於DMF(12.0mL)中的溶液中加入環丙烷羰醛(0.24mL,1.8mmol)及二硫亞磺酸鈉(538mg,2.83mmol)。將所生成的混合物於85℃加熱1小時。讓反應物冷卻、用EtOAc稀釋並用H2O清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。將所生成的殘餘物於DCM中研磨以得出標題化合物(225mg,56%)。MS(ESI)： C22H27N5O2Si之計算質量為421.6；m/z測得為422.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.57(s,1H),8.40-8.29(m,1H),8.14-8.06(m,1H),8.06-7.98(m,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.64(dt,J=8.8,2.8Hz,1H),6.56(d,J=8.5Hz,1H),5.91(s,2H),3.71-3.58(m,2H),1.83(ddd,J=13.0,6.8,3.3Hz,1H),1.14(ddd,J=6.2,3.8,2.1Hz,2H),0.99(ddd,J=8.3,6.3,3.4Hz,2H),0.96-0.86(m,2H),0.06-0.01(s,9H)。
步驟B：2-環丙基-5-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。在2-環丙基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5(4H)-酮(215mg,0.51mmol)於DMF(6.0mL)中的溶液中於0℃分批加入氫化鋰(10.6mg,1.53mmol)。將混合物於此溫度下攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.07mL,1.12mmol)。將所生成的混合物於0℃另外攪拌10分鐘，接著使其升溫至室溫並攪拌3小時。將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液淬熄終止反應並用EtOAc及水稀釋。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC,SiO2,Hex/EtOAc)以得出標題化合物(72mg,32%)。MS(ESI)：C23H29N5O2Si之計算質量為435.6，m/z測得為436.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=0.9Hz,1H),8.14(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),8.07(dt,J=8.8,0.9Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),7.72(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),5.94(s, 2H),3.79(s,3H),3.72-3.63(m,2H),1.94(tt,J=8.2,4.8Hz,1H),1.24-1.15(m,2H),1.06(m,J=8.2,6.6,3.7Hz,2H),1.00-0.86(m,2H),0.03- -0.04(m,9H)。
步驟C：2-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-咪唑并[4,5-b]吡啶。在2-環丙基-5-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(70mg,0.16mmol)於DCM(1.0mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)並將該混合物攪拌30分鐘。將溶劑在真空中濃縮以得出中間物(5-(2-環丙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-1-基)甲醇，將其進一步溶解於在甲醇中的2M NH3。將混合物另外攪拌30分鐘後，將溶劑在真空中濃縮並將粗殘餘物藉由使用XBridge 18C管柱(5μm,100×4.6mm)的逆相HPLC(流動相為10至100% ACN於20mM NH4OH中)純化以得出呈白色固體的標題化合物(24mg,48%)。MS(ESI)：C17H15N5O之計算質量為305.1；m/z測得為306.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.41(br s,1H),8.22(d,J=1.1Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.50(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.67(d,J=8.5Hz,1H),.3.69(s,3H),1.91-1.79(m,1H),1.13-1.07(m,2H),1.00-0.92(m,2H)。
實例158：6-[2-乙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
步驟A：N-(2-((2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)四氫-2H-哌喃-4-羧醯胺。將6-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)苯并[d]唑-2(3H)-酮(中間物58，50mg，0.16mmol)及Et3N(0.045mmol,0.32mmol)於DCM中的0℃溶液以四氫-2H-哌喃-4-氯化羰基(26mg,0.18mmol)處理並將反應物於室溫下攪拌2小時。將混合物用水清洗，並將有機層乾燥(MgSO4)。純化(FCC，SiO2，0至45%乙酸乙酯/己烷的梯度)以得出標題化合物(32mg,46%)。
步驟B：6-[2-乙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。將N-(2-((2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]唑-6-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)四氫-2H-哌喃-4-羧醯胺(321mg,0.76mmol)於丙酸(1mL)中的溶液加熱至100℃持續1小時。在該反應混合物中加入HCl(0.0046mL,0.15mmol)並將反應物於100℃進一步加熱1小時。將反應物用NaHCO3淬熄終止反應並用DCM萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並將溶劑在真空中蒸發。純化(逆相層析法，75%[25mM NH4HCO3]-25%[ACN：MeOH 1：1]至38%[25mM NH4HCO3]-62%[ACN：MeOH 1：1])以得出標題化合物而非所欲哌喃(3.26mg,1.2%)。MS(ESI)：C16H11F3N4O2之 計算質量為348.1；m/z測得為349.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.99(br s,1H),8.31(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.41-7.17(m,2H),2.78(d,J=7.5Hz,2H),1.27(t,J=7.5Hz,3H)。
實例159：6-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
將6-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)苯并[d]唑-2(3H)-酮(中間物58，100mg，0.32mmol)及異丁醯氯(0.037mL,0.35mmol)於甲苯(4mL)中的溶液加熱至100℃持續2小時。將反應物用HCl(15μL)處理，並於120℃加熱持續2小時，然後加入對甲苯磺酸(12mg,0.064mmol)並於120℃另外加熱2小時。將反應物冷卻至室溫並用水清洗。將有機物合併、乾燥(MgSO4)、過濾並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至45%乙酸乙酯/己烷的梯度)以得出標題化合物(30mg,25%)。MS(ESI)：C17H13F3N4O2之計算質量為362.1；m/z測得為363.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.00(br s,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H), 7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.37(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),3.14-2.99(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
實例160：6-[2-四氫哌喃-4-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例159之方式製備。MS(ESI)：C19H15F3N4O3之計算質量為404.1；m/z測得為405.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.01(br s,1H),8.38(d,J=8.2Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.38(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),3.99-3.63(m,2H),3.30-3.23(m,2H),3.21-2.82(m,1H),2.03-1.82(m,2H),1.82-1.61(m,2H)。
實例161：(R/S)-6-[2-四氫呋喃-3-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例159之方式製備。MS(ESI)：C18H13F3N4O3之計算質量為390.1；m/z測得為391.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.01(br s,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),4.03-3.93(m,1H),3.92-3.81(m,2H),3.80-3.66(m,1H),3.65-3.50(m,1H),2.40-2.21(m,1H),2.20-2.01(m,1H)。
實例162：6-[2-(乙氧基甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例159之方式製備。MS(ESI)：C17H13F3N4O3之計算質量為378.1；m/z測得為379.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.00(s,1H),8.41(d,J=8.1Hz,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.38 (dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),4.65(s,2H),3.42(q,J=7.0Hz,2H),1.00(t,J=7.0Hz,3H)。
實例163：6-[2-第三丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例159之方式製備。MS(ESI)：C18H15F3N4O2之計算質量為376.1；m/z測得為377.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.04(s,1H),8.29(d,J=8.2Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=1.4Hz,1H),7.36(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),1.30(s,9H)。
實例164：5-[2-(2-氟-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
將5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(中間物46，308mg，1mmol)、2-氟異菸鹼醛(150mg,1.2mmol)、及乙酸銅(II)(90.7mg,0.5mmol)於5mL的AcOH中的混合物在稍微蓋上瓶蓋的小瓶中於室溫下攪拌15小時。移除該瓶蓋並將反應物在開放環境(open air)中攪拌15小時。將粗製的混合物過濾並純化(半製備型HPLC，使用TFA(0.05%)緩衝的水及ACN)。將純化產物再溶解於EtOAc(20mL)中，用NaHCO3(飽和，2×20mL)清洗，接著再用水(20mL)清洗。將有機物乾燥(Na2SO4)、過濾、並在減壓下濃縮以得出呈棕色固體的標題化合物(40mg,10%)。MS(ESI)：C20H11F4N5O之計算質量為413.1；m/z測得為414.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41(d,J=8.2Hz,1H),8.26(d,J=5.0Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.38(d,J=23.3Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7,08(d,J=8.3Hz,1H),3.65(s,2H)。
實例165：2-(2-氟-4-吡啶基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(d,J=8.2Hz,1H),8.21-8.17(m,2H),7.96(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.76(dt,J=8.7,0.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.42(dt,J=5.3,1.6Hz,1H),7.32-7.29(m,1H)。
實例166：5-[2-(3-氟環丁基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
步驟A：3-氟環丁烷氯化羰基。在3-氟環丁烷羧酸(118mg,1mmol)於DMF(5μL)及DCM(1mL)中的溶液中於室溫下滴加入草醯氯(127mg,1mmol)。將反應混合物攪拌3小時。將粗製的3-氟環丁烷氯化羰基溶液直接用於下一步驟中而不進一步純化。
步驟B：3-氟-N-(2-((2-側氧基吲哚啉-5-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丁烷羧醯胺。將5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(中間物46，285mg，0.92mmol)於THF(4mL)及Et3N(0.51mL,3.7mmol)中的冷(0℃)溶液滴加至3-氟環丁烷氯化羰基。將反應物於0℃攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。純化 (FCC，SiO2，己烷/EtOAc)以得出標題化合物(105mg,28%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=2.1Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),5.38-5.11(m,1H),3.53(s,2H),3.42-3.35(m,1H),2.75-2.61(m,2H),2.62-2.44(m,2H)。
步驟C：5-[2-(3-氟環丁基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。將3-氟-N-(2-((2-側氧基吲哚啉-5-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環丁烷羧醯胺(80mg,0.19mmol)於乙酸(8mL)中的溶液在120℃的微波反應器中加熱20分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮。將反應混合物用EtOAc(20mL)稀釋並用NaHCO3(飽和，3×20mL)清洗。將有機物乾燥(Na2SO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，己烷/EtOAc係5%至35%)以得出標題化合物(35mg,46%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.21(s,1H),7.15(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),5.10-4.85(m,1H),3.59(s,2H),3.10-2.99(m,1H),2.91-2.74(m,2H),2.74-2.62(m,2H)。
實例167：(R)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-第二丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
實例102之經離析的鏡像異構物。MS(ESI)：C18H16F3N5之計算質量為359.1；m/z測得為360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25-8.19(m,2H),7.93(d,J=1.7Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),3.03-2.92(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.37(d,J=6.9Hz,3H),0.87-0.79(m,3H)。
實例168：(S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-第二丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
實例102之經離析的鏡像異構物。MS(ESI)：C18H16F3N5之計算質量為359.1；m/z測得為360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25-8.20(m,2H),7.95-7.91(m,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.44-7.39(m,1H), 3.04-2.91(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),0.88-0.79(m,3H)。
實例169：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C19H10F4N6之計算質量為398.1；m/z測得為399.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39(d,J=8.2Hz,1H),8.29(d,J=2.9Hz,1H),8.18(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.76-7.69(m,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,1.9Hz,1H)。
實例170：3-(1H-吲唑-5-基)-5-異丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例125之方式製備。MS(ESI)：C17H14F3N5之計算質量為345.1；m/z測得為346.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24-8.17(m,2H),7.98(d,J=1.8Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.47(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),3.16-3.06(m,1H),1.25(s,3H),1.23(s,3H)。
實例171：5-第三丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例125之方式製備。MS(ESI)：C18H16F3N5之計算質量為359.1；m/z測得為360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=1.0Hz,1H),8.18(d,J=8.6Hz,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),1.30(s,9H)。
實例172：3-(1H-吲唑-5-基)-N-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺。
標題化合物係以類似於實例128之方式製備。MS(ESI)：C18H15F3N6O之計算質量為388.1；m/z測得為389.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(d,J=8.3Hz,1H),8.18(d,J=1.1Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.46(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),4.11-4.00(m,1H),1.21(s,3H),1.19(s,3H)。
實例173：[3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮。
標題化合物係以類似於實例128之方式製備。MS(ESI)：C19H15F3N6O之計算質量為400.1；m/z測得為401.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.44-8.40(m,1H),8.19(d,J=1.1Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.76- 7.72(m,1H),7.55-7.51(m,1H),3.67(t,J=6.8Hz,2H),3.52-3.46(m,2H),1.96-1.88(m,4H)。
實例174：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例33之方式製備。MS(ESI)：C20H13FN4之計算質量為328.1；m/z測得為329.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.38(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.15(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.69-7.62(m,3H),7.50-7.45(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.12(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.62-6.57(m,1H)。
實例175：4-[2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嗎啉。
標題化合物係以類似於實例62之方式製備。MS(ESI)：C24H20FN5O之計算質量為413.2；m/z測得為414.2[M+H]+。
實例176：3-(1H-吲唑-5-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H12F3N5之計算質量為379.1；m/z測得為380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.43(s,1H),8.47(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.24(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.06(d,J=1.1Hz,1H),7.79-7.73(m,3H),7.58-7.52(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.38(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.27-7.24(m,1H)。
實例177：3-(1H-吲唑-5-基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H12F3N5O之計算質量為395.1；m/z測得為396.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.68(s,1H),8.42(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.19(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.12(d,J=1.1Hz,1H),7.82(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.35(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.16-7.12(m,2H)。
實例178：5-[2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例33之方式製備。MS(ESI)：C21H13F3N4O之計算質量為394.1；m/z測得為395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),8.42(dd,J= 4.8,1.5Hz,1H),8.19(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.65-7.59(m,2H),7.35(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.20-7.15(m,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),3.63(s,2H)。
實例179：3-[3-(2-側氧吲哚啉-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C23H22F3N5O3之計算質量為473.2；m/z測得為474.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),8.38(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),4.29-4.18(m,2H),4.09-3.97(m,2H),3.95-3.87(m,1H),3.61(s,2H),1.38(s,9H)。
實例180：5-[2-(吖丁啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C18H14F3N5O之計算質量為373.1；m/z測得為374.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.89-10.62(m,1H),8.92(d,J=50.0Hz,1H),8.52-8.31(m,1H),7.91-7.61(m,1H),7.49-7.24(m,1H),7.05(dt,J=8.4,4.5Hz,1H),5.01(d,J=86.4Hz,1H),3.60(s,1H),2.56(d,J=3.0Hz,1H),2.32-2.24(m,3H)。
實例181：5-(2,5-二甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。MS(ESI)：C16H14N4O之計算質量為278.1；m/z測得為279.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),3.63(s,2H),2.59(s,3H),2.50(s,3H)。
實例182：2-環戊基-3-(1H-吲哚-5-基)-5-哌-1-基咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例38之方式製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.42-1.51(m,2H)1.65-1.80(m,4H)1.82-1.91(m,2H)2.21(br s,1H)2.66-2.72(m,4H)3.08(quin,J=8.1Hz,1H)3.19-3.24(m,4H)6.53(ddd,J=3.0,2.0,0.9Hz,1H)6.69(d,J=9.0Hz,1H)7.06(dd,J=8.7,2.0Hz,1H)7.49(t,J=2.7Hz,1H)7.53-7.56(m,1H)7.57(s,1H)7.77(d,J=8.7Hz,1H)11.39(br s,1H)。
實例183：3-[3-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]丙酸甲酯。
標題化合物係以類似於實例73步驟A之方式製備。MS(ESI)：C19H15F3N4O3之計算質量為404.1；m/z測得為405.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(s,1H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),3.68(s,3H),3.62(s,2H),3.14-3.06(m,2H),3.05-2.97(m,2H)。
實例184：3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式製備。MS(ESI)：C17H13BrF3N5之計算質量為423.0；m/z測得為424.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.92(s,1H),8.40(s,1H),8.33(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),8.11(d,J=1.7Hz,1H),7.92(d,J=1.7Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),3.12-3.01(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
實例185：6-(2-環丁基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3- 甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
在6-(2-環丁基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(實例132，0.03g，0.077mmol)於DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(0.003g,0.077mmol)。將反應物攪拌30分鐘然後將MeI(0.005mL,0.077mmol)加至該混合物。1小時後，將反應物用EtOAc稀釋並用水(5mL×3)清洗。將有機物乾燥並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(0.02g,74%)。MS(ESI)：C19H15F3N4OS之計算質量為404.1；m/z測得為405.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20-8.14(m,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),3.70-3.59(m,1H),3.54(s,3H),2.69-2.53(m,2H),2.34-2.20(m,2H),2.09-1.95(m,2H)。
實例186：3-(7-3H-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
在3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶(實例184，5mg)於乙醇(1mL)中的溶液中加入Pd/C(10%,2.5mg)及3H氣體(760mmHg)。將反應物於室溫下攪拌8小時。將粗製產物過濾並藉由旋轉蒸發器除去不穩定氚。此重複另外2次。將粗製材料純化(HPLC-18C-管柱，流動相梯度A：0.1% TFA，B：100% CH3CN，60分鐘內從A至100% B，U.V.280nm，流速為6mL/min)以得出標題化合物。
實例187：3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134之方式，使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及7-溴-1H-吲唑-5-胺來製備。MS(ESI)：C15H6BrF6N5之計算質量為449.0；m/z測得為449.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.98(s,1H),8.73(d,J=8.4Hz,1H), 8.44(s,1H),8.22(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.02(s,1H)。
實例188：3-(7-苯基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
將3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實例187，0.04g，0.09mmol)、苯基硼酸(0.01g,0.09mmol)、PdCl2(dtbpf)(0.03g,0.004mmol)、及K3PO4(0.06g,0.27mmol)於1,4二(2mL)及H2O(1mL)中的溶液於100℃照射30分鐘。將反應物在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(0.02g,50%)。MS(ESI)：C21H11F6N5之計算質量為447.1；m/z測得為448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.93-10.77(s,1H),8.52-8.34(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),8.29-8.16(s,1H),7.94-7.78(m,2H),7.78-7.64(s,2H),7.61-7.37(m,4H)。
實例189：2,5-雙(三氟甲基)-3-(7-乙烯基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。。
將3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實例187，0.025g，0.056)、三丁基乙烯基錫(0.2g,0.06mmol)、及Pd(PPh3)4(0.006g,0.006mmol)於甲苯(2mL)中的溶液在微波裝置中於140℃照射45分鐘。將反應物在真空中濃縮。純化(FCC,SiO2,EtOAc：Hex)以得出標題化合物(0.005g,23%)。MS(ESI)：C17H9F6N5之計算質量為397.1；m/z測得為398.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.95-10.65(s,1H),8.55-8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.24-8.09(s,1H),7.90-7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.81-7.68(d,J=1.8Hz,1H),7.44-7.33(d,J=1.7Hz,1H),7.03-6.89(m,1H),6.02-5.81(d,J=17.7Hz,1H),5.76-5.52(d,J=11.2Hz,1H),4.22-3.97(q,J=7.1Hz,6H)。
實例190：6-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
將6-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(實例134，方法B，步驟A之產物，0.10g，0.31mmol)於原甲酸三乙酯(15mL,3.1mmol)中的溶液於145℃加熱18小時。將反應物在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，石油醚/EtOAc為1：1至0：1)以得出標題化合物(0.06g,62%)。MS(ESI)：C14H7F3N4OS之計算質量為336.0；m/z測得為337.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.08-8.98(s,1H),8.52-8.41(d,J=8.2Hz,1H),8.10-8.03(d,J=2.2Hz,1H),7.93-7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.80-7.66(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.41-7.27(d,J=8.5Hz,1H)。
實例191：3-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
在N 2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物53，85mg，0.273mmol)於AcOH(1.1mL)中的溶液中加 入乙酸銅(II)(24.8mg,0.137mmol)及異丁醛(37.4μL,0.410mmol)。將其於室溫下攪拌1.5小時。將反應物用4N NaOH淬熄終止反應至pH=7並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至100% EtOAc於己烷中)，接著自EtOH再結晶以得出標題化合物(22mg,22%)。MS(ESI)：C17H13F4N5之計算質量為363.1；m/z測得為364.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.97(s,1H),8.33(d,J=8.3Hz,1H),8.09(d,J=1.7Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.61-7.57(m,1H),3.14-3.05(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
實例192：5-氯-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例125之方式製備。MS(ESI)：C14H7ClF3N5之計算質量為337.0；m/z測得為338.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=1.0Hz,1H),8.00(d,J=1.9Hz,1H),7.79-7.75(m,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.50-7.45(m,1H)。
實例193：5-乙基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
在經烘箱乾燥的燒瓶中於氮氣下，將5-氯-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實例192，50mg，0.148mmol)、乙醯丙酮鐵(III)(2.6mg,0.007mmol)、及N-甲基-2-吡咯啶酮(92μL,0.962mmol)於THF(0.75mL)中攪拌。將溴化乙基鎂(0.2mL，3.0M於二乙基醚中)滴加至此溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。將反應物用鹽水淬熄終止反應並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(逆相HPLC，5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)以得出標題化合物(16.7mg,34%)。MS(ESI)：C16H12F3N5之計算質量為331.1；m/z測得為332.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24-8.18(m,2H),7.98(d,J=1.8Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),2.89-2.80(m,2H),1.28-1.20(m,3H)。
實例194：3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
將N 2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物55，50mg，0.163mmol)溶解於乙醇(1.9mL)中。在其中加入三甲氧基甲烷(0.18mL,1.63mmol)及鹽酸(6N,95μL)。將其在120℃微波下加熱30分鐘。蒸發溶劑並將殘餘物用NaHCO3飽和水溶液鹼化及用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將此粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(16mg,31%)。MS(ESI)：C15H10F3N5之計算質量為317.1；m/z測得為318.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1H),8.34(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J=1.9Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),2.68(s,3H)。
實例195：2-(4-氟苯基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：2-(4-氟苯基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶。在N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物55，80mg，0.260mmol)於乙酸(1.3mL)中的溶液中加入乙酸銅(II)(24mg,0.130mmol)及4-氟苯甲醛(28μL,0.260mmol)。將反應物於室溫下攪拌2小時，然後將其用水淬熄終止反應並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(逆相HPLC，5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)以得出標題化合物(43mg,40%)。MS(ESI)：C21H15F4N5之計算質量為413.1；m/z測得為414.0[M+H]+。
步驟B：2-(4-氟苯基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。在2-(4-氟苯基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(43mg,0.104mmol)於乙腈(1.0mL)中的溶液中加入乙酸銅(II)(19mg,0.104mmol)。將此反應物於50℃攪拌5小時。將反應物用水淬熄終止反應並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將此粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(2.7mg,6%)。MS(ESI)：C21H13F4N5之計算質量為411.1；m/z測得為412.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.32(d,J=8.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz, 1H),7.71-7.69(m,1H),7.69-7.64(m,2H),7.20-7.17(m,1H),7.14-7.08(m,2H),2.60(d,J=0.8Hz,3H)。
實例196：2-乙氧基-3-(3-氟-1H-吲唑-5.-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：2,2-二乙氧基-3-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶。將N 2 -(3-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物52，40mg，0.129mmol)及乙酸(0.1mL)於原碳酸四乙酯(0.54mL,2.57mmol)中的溶液加熱至70℃持續2小時。純化(逆相HPLC，5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)以得出標題化合物(23mg,44%)。MS(ESI)：C18H17F4N5O2之計算質量為411.1；m/z測得為412.2[M+H]+。
步驟B：2-乙氧基-3-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。在2,2-二乙氧基-3-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(23mg,0.056mmol)於乙醇(0.28mL)中的溶液中加入對甲苯磺酸(2.0mg,0.011mmol)。將反應物於70℃攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑。純化(逆相HPLC，5至 95% ACN於含20nM NH4OH之水中)以得出標題化合物(15mg,73%)。MS(ESI)：C16H11F4N5O之計算質量為365.1；m/z測得為366.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 12.90(s,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H),8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.63-7.60(m,1H),4.69-4.62(m,2H),1.41-1.35(m,3H)。
實例197：2-環丙基-3-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
在N 2 -(3-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物52，55mg，0.177mmol)於DMF(1.7mL)中的溶液中加入環丙烷羰醛(26μL,0.363mmol)及偏亞硫酸氫鈉(100mg,0.530mmol)。將其加熱至85℃持續16小時。加入另一等分之環丙烷羰醛並將該溶液在120℃微波中反應20分鐘。將反應混合物用水淬熄終止反應並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(3.3mg,17%)。MS(ESI)：C17H11F4N5之計算質量為361.1；m/z測得為362.1[M+H]+。1H NMR (500MHz,CD3OD)δ 8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.96-7.93(m,1H),7.73-7.69(m,2H),7.60-7.57(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.36-1.31(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。
實例198：2-異丙基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
將N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物55，80mg，0.260mmol)及異丁酸酐(52μL,0.312mmol)於異丁酸(0.65mL)中的溶液在120℃的微波中反應40分鐘。蒸發溶劑並將粗製材料藉由FCC(SiO2，0至70至100% EtOAc於己烷中)純化。由此產出標題化合物(56mg,60%)。MS(ESI)：C18H16F3N5之計算質量為359.1；m/z測得為360.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),6.94-6.92(m,1H),3.06(sex,J=6.6Hz,1H),2.44(s,3H),1.35(d,J=6.8Hz,6H)。
實例199：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：N 2 -(7-氯-1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺。將2-氟-3-硝基吡啶(85mg,0.597mmol)及7-氯-1H-吲唑-5-胺(100mg,0.597mmol)於DMF(1.2mL)中的溶液於110℃加熱1小時。加入二硫亞磺酸鈉(416mg,2.39mmol)並將反應物保持在110℃另外2.5小時。讓反應物冷卻並過濾掉固體。將濾液濃縮並藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(46mg,30%)。MS(ESI)：C12H10ClN5之計算質量為259.1；m/z測得為260.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),7.66(d,J=1.7Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.49(d,J=1.8Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.74-6.68(m,1H)。
步驟B：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。將N 2 -(7-氯-1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺(22mg,0.085mmol)於三氟乙酸(0.2mL,2.54mmol)中於70℃攪拌16小時。將反應物用4N NaOH中和並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(逆相HPLC，5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)以得出標題化合物(19mg,66%)。MS(ESI)：C14H7ClF3N5之計算質量為337.0；m/z測得為338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53-8.48(m,1H),8.38-8.33 (m,1H),8.30(s,1H),8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.58-7.52(m,1H)。
實例200：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例191之方式製備自實例199步驟A之產物。MS(ESI)：C16H14ClN5之計算質量為311.1；m/z測得為312.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),8.25-8.20(m,1H),8.12-8.07(m,1H),7.95-7.91(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.39-7.33(m,1H),3.23-3.11(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H)。
實例201：3-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：7-氯-N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺。將7-氯-1H-吲唑-5-胺(100mg,0.597mmol)及2-氟-4-甲基-3-硝基吡啶(93mg,0.597mmol)於DMF(1.5mL)中的溶液在150℃的微波中反應2小時。將反應物用水及EtOAc稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至70至100%的EtOAc於己烷中)以得出標題化合物(38mg,21%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(s,1H),8.19(d,J=4.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.83(d,J=1.7Hz,1H),7.56(d,J=1.7Hz,1H),6.72-6.67(m,1H),2.60(s,3H)。
步驟B：N 2 -(7-氯-1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺及N 2 -(1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺。將7-氯-N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺(38mg,0.125mmol)及10% Pd/C(13mg,0.013mmol)於EtOH/THF(1：1 v/v,0.1M)中的溶液在氫下於室溫下攪拌2小時。將反應物用MeOH通過Celite®過濾並將所生成的溶液在真空中濃縮。將此帶有混合產物的材料繼續用於下一反應而不純化。
步驟C：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶及3-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。將N 2 -(7-氯-1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺及N 2 -(1H-吲唑-5-基)-4-甲基吡啶-2,3-二胺(34mg)溶解於三氟乙酸(0.28mL)中並於70℃加熱16小時。將反應物用4N NaOH中和並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料 藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶(實例202，15mg，34%)及標題化合物(12mg,30%)。MS(ESI)：C15H10F3N5之計算質量為317.1；m/z測得為318.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.31(d,J=4.9Hz,1H),8.21(d,J=1.0Hz,1H),7.99(d,J=1.9Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.36-7.33(m,1H),2.77(s,3H)。
實例202：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係自實例201單離之產物。MS(ESI)：C15H9ClF3N5之計算質量為351.0；m/z測得為352.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35-8.27(m,2H),8.01-7.95(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.38-7.32(m,1H),2.77(s,3H)。
實例203：7-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例201之方式製備。MS(ESI)：C16H12F3N5之計算質量為331.1；m/z測得為332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(d,J=4.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.33(d,J=5.1Hz,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),2.77(s,3H),2.68-2.63(m,3H)。
實例204：3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C14H6F6N6之計算質量為372.1；m/z測得為373.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69(d,J=2.3Hz,1H),8.57(d,J=8.4Hz,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H),8.30(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H)。
實例205：3-(7-氧橋基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7-鎓-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
將3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶(實例204，12mg，0.032mmol)溶解於DCM(0.32mL)中並冷卻至0℃。在其中滴加入過氧化脲(6.2mg,0.066mmol)及三氟乙酐(9.0μL,0.065mmol)。讓反應物升溫至室溫並攪拌1小時。將反應物用NaHCO3飽和水溶液中和並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將此粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(4.1mg,33%)。MS(ESI)：C14H6F6N6O之計算質量為388.1；m/z測得為389.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(d,J=1.6Hz,1H),8.58(d,J=8.5Hz,1H),8.51(s,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H)。
實例206：6-[5-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
在6-((3-胺基-6-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(中間物56，50mg，0.162mmol)於EtOAc(0.81mL)中的溶液中加入三氟乙酐(34μL,0.243mmol)。將反應混合物於50℃攪拌45分鐘。將反應物在真空中濃縮並藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(15mg,24%)。MS(ESI)：C15H7F5N4OS之計算質量為386.0；m/z測得為387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.48(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),6.86-6.61(m,1H)。
實例207：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(二氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
在N 2 -(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-(二氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物57，50mg，0.161mmol)於苯(0.81mL)中的溶液中加入二 氟乙酐(28μL,0.242mmol)。將其於50℃攪拌30分鐘。將反應物用水淬熄終止反應並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。將粗製材料藉由逆相HPLC(5至95% ACN於含20nM NH4OH之水中)純化以提供標題化合物(3.3mg,17%)。MS(ESI)：C15H8ClF4N5之計算質量為369.0；m/z測得為370.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.01(d,J=1.8Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=1.7Hz,1H),7.21-6.92(m,1H),6.89-6.57(m,1H)。
實例208：5-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：5-氯-2-(三氟甲基)-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。標題化合物係以類似於中間物9步驟A之方式，用5-氯-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶(實例192)起始來製備。MS(ESI)：C20H21ClF3N5OSi之計算質量為467.1，m/z測得為468.2[M+H]+
步驟B：5-環丁基-2-(三氟甲基)-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。將5-氯-2-(三氟甲基)-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(150mg,0.321mmol)、Pd(OAc)2(7mg,0.032mmol)、及Ru-Phos(30mg,0.064mmol)於THF(3.3mL)中的溶液置於注射器中並將環丁基溴化鋅(3.3mL,0.34M)置於另一個注射器中。將該等溶液透過Sigma Aldrich流動反應器及2mL盤管(coil)於室溫下泵送，且各溶液的流速為0.5mL/min(RT=3min)。一經收集後，在真空中蒸發溶劑，並將粗製的混合物用NH4Cl飽和水溶液淬熄終止反應及用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並濃縮。繼續使用該粗製材料而不進一步純化(138mg,88%)。MS(ESI)：C24H28F3N5OSi之計算質量為487.2；m/z測得為488.2[M+H]+。
步驟C：5-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。將5-環丁基-2-(三氟甲基)-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(138mg,0.285mmol)溶解於三氟乙酸(1.5mL)中並於室溫下攪拌30分鐘。將反應物冷卻至0℃，用THF(13mL)稀釋，並加入NaOH飽和水溶液直到pH約為10。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。此時間之後，將反應物用氯化銨飽和水溶液淬熄終止反應並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至50%的EtOAc於庚烷中)以得出呈白色固體的標題化合物(36mg,35%)。MS (ESI)：C18H14F3N5之計算質量為357.1；m/z測得為358.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.98(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.81(s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.36-7.34(m,2H),3.79(quin,J=8.7Hz,1H),2.35-2.25(m,4H),2.05-1.95(m,1H),1.87-1.79(m,1H)。
實例209：5-(2-乙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2,3-二酮。
在5-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(中間物53，200mg，0.629mmol)及丙醛(68.7μL,0.944mmol)於AcOH(6mL)中的混合物中加入Cu(OAc)2(57mg,0.315mmol)並將所生成的混合物在開放環境(open air)中於周圍溫度下攪拌整夜。將混合物藉由加入3.75N NaOH(6mL)鹼化，接著用水(50mL)稀釋。將反應物用EtOAc(50mL×3)萃取並在真空中濃縮。純化(FCC,SiO2,2M NH3MeOH：DCM)以得出標題化合物(96.4mg,50.0%)。MS(ESI)：C17H14N4O2之計算質量為306.1；m/z測得為307.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.07(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H), 7.66(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),7.59(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),7.07(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),2.59(s,3H),1.39(t,J=7.5Hz,3H)。
實例210：5-(二氟甲基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：5-(二氟甲基)-2-異丙基-3-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。將2-氯-6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶(中間物48，步驟E之產物，127μL，0.96mmol)及2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-胺(中間物9，316mg，1.2mmol)於DMF(4.5mL)中的溶液於100℃加熱2小時。將反應混合物冷卻並將異丁醛(131μL,1.4mmol)加至該混合物中，將反應物於周圍溫度下攪拌45分鐘然後加入二硫亞磺酸鈉(626mg,3.6mmol)。於100℃持續16小時後讓反應物冷卻、用H2O(25mL)稀釋、並用EtOAc(25mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物 (118mg,27%)。MS(ESI)：C23H29F2N5OSi之計算質量為457.2；m/z測得為458.1[M+H]+。
步驟B：5-(二氟甲基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶。將5-(二氟甲基)-2-異丙基-3-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(73mg,0.16mmol)於TFA(1mL)及DCM(1mL)中的溶液攪拌1.5小時。藉由蒸發除去揮發物並將殘餘物藉由飽和NaHCO3溶液(5mL)鹼化然後用EtOAc(5mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。在所生成的殘餘物中加入於MeOH(0.5mL)中的2M NH3並將該溶液攪拌1小時。在真空中移除揮發物。純化(FCC,SiO2,EtOAc：DCM)以得出標題化合物(24.7mg,47.5%)。MS(ESI)：C17H15F2N5之計算質量為327.1；m/z測得為328.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.91(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),8.12(d,J=1.0Hz,1H),7.76(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.30(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),6.66(t,J=55.6Hz,1H),3.29-2.95(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,6H)。
實例211：5-(1,1-二氟乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：6-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-2-吡啶甲醯胺。將6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸(中間物48，步驟A之產物，3.6g，11mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.4g,14mmol)、TEA(4.6mL,33mmol)及HATU(4.6g,12mmol)於DCM(50mL)中的溶液攪拌4小時。將反應物用飽和NH4Cl(50mL)淬熄終止反應然後用DCM(50mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(2.37g,87.6%)。
MS(ESI)：C8H8ClN3O4之計算質量為245.0；m/z測得為245.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=8.1Hz,1H),7.73(s,1H),3.82(s,3H),3.37(s,3H)。
步驟B：2-異丙基-N-甲氧基-N-甲基-3-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧醯胺。將6-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-2-吡啶甲醯胺(200mg,0.81mmol)及2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-胺(中間物9，268mg，1.0mmol)於DMF(3mL)中的溶液於100℃加熱3小時。將反應混合物冷卻並將異丁醛(111μL,1.2mmol)加至該混合物中，將反應物於周圍溫度下攪拌45分鐘然後加入二硫亞磺酸鈉(532mg,3.05mmol)。於100℃持續16小時後讓反應物冷卻、用H2O(25mL)稀 釋、並用EtOAc(25mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(76mg,18.9%)。MS(ESI)：C21H28N6O5Si之計算質量為494.2；m/z測得為495.1[M+H]+。
步驟C：1-(2-異丙基-3-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙-1-酮。在於-45℃乙腈/乾冰浴中的2-異丙基-N-甲氧基-N-甲基-3-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧醯胺(76mg,0.15mmol)於無水THF(4.5mL)中的冷卻溶液中滴加入溴化甲基鎂(3M於醚中，76.8μL，0.23mmol)。將所生成的混合物於-45℃攪拌20分鐘，接著升溫至0℃。在反應混合物中加入另一份溴化甲基鎂(3M於醚中，76.8μL，0.23mmol)並將所生成的溶液於0℃攪拌1小時。將反應物用飽和NH4Cl(5mL)淬熄終止反應然後用EtOAc(5mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮以得出標題化合物(65.8mg,95%)。
步驟D：5-(1,1-二氟乙基)-2-異丙基-3-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。在1-(2-異丙基-3-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)乙-1-酮(65mg,0.14mmol)於無水DCM(2mL)中的-50℃溶液中加入DAST(38μL,0.29mmol)並在1小時後讓所生成的混合物升溫至周圍溫度。接著加入另一份DAST(76μL 0.58mmol)然後 加入EtOH(1.7μL,0.029mmol)並將所生成的混合物在密封管中於50℃加熱2天。將反應混合物在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(10mg,15%)。MS(ESI)：C24H31F2N5OSi之計算質量為471.2；m/z測得為472.1[M+H]+。
步驟E：5-(1,1-二氟乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。將5-(1,1-二氟乙基)-2-異丙基-3-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(10mg,0.021mmol)於TFA(0.5mL)及DCM(0.5mL)中的溶液攪拌1小時。藉由蒸發除去揮發物並將殘餘物藉由於MeOH(1mL)中的2M NH3鹼化。將所生成的溶液攪拌1小時並在真空中移除揮發物。純化(FCC,SiO2,EtOAc：DCM)以得出標題化合物(1.4mg,19%)。MS(ESI)：C18H17F2N5之計算質量為341.1；m/Z測得為342.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.51(s,1H),8.19-8.09(m,2H),7.77(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.69-7.57(m,2H),7.35(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),3.34-3.03(m,1H),1.93(t,J=18.5Hz,3H),1.36(d,J=6.8Hz,6H)。
實例212：2,5-雙(二氟甲基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
將6-(二氟甲基)-N2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2,3-二胺(中間物61，50mg，0.17mmol)及二氟乙酐(73μL,0.62mmol)於苯(2mL)中的溶液於50℃攪拌1小時。將反應物用飽和NaHCO3(5mL)鹼化並用EtOAc(5mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷)以得出標題化合物(33mg,55%)。MS(ESI)：C16H11F4N5之計算質量為349.1；m/z測得為350.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.23(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),6.96-6.49(m,2H),2.73-2.48(m,3H)。
實例213：2-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C20H15FN6之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=8.2Hz,1H),8.11(d,J=5.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.33(dt,J=5.3,1.6Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=0.6Hz,1H),7.02(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),2.75(s,3H),2.48(s,3H)。
實例214：N-(2-氟乙基)-2-異丙基-N-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺。
步驟A：2-((2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)(甲基)胺基)乙醇。在於0℃EtOH(5mL)中的2,4-二氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(261mg,1mmol)中滴加入2-(甲基胺基)乙醇(90mg,1.2mmol)於EtOH(1mL)中的溶液。將混合物於0℃攪拌20分鐘然後加入TEA(0.3mL)。將反應混合物在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至50%的EtOAc於己烷中)以得出呈橙色稠油的標題化合物(203mg, 68%)。MS(ESI)：C9H9ClF3N3O3之計算質量為299.0；m/z測得為300.1[M+H]+。
步驟B：2-氯-N-(2-氟乙基)-N-甲基-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺。在於78℃CH2Cl2(4mL)中的2-((2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)(甲基)胺基)乙醇(236mg,0.79mmol)中滴加入DAST(0.193mL)於CH2Cl2(1mL)中的溶液。讓反應物升溫至室溫並於室溫下持續攪拌15小時。在該反應混合物中加入TEA(0.45mL)於CH2Cl2(2mL)中的溶液。將混合物在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至50%的EtOAc於己烷中)以得出呈黃色蠟狀物的標題化合物(162mg,68%)。MS(ESI)：C9H8ClF4N3O2之計算質量為301.0；m/z測得為302.1[M+H]+。
步驟C：N 4-(2-氟乙基)-N 4-甲基-N 2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2,4-二胺。將在小瓶中的2-氯-N-(2-氟乙基)-N-甲基-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(70mg,0.23mmol)、7-甲基-1H-吲唑-5-胺(51mg,0.35mmol)、Cs2CO3(113mg,0.35mmol)、及第三代BrettPhos Palladacycle(21mg,0.023mmol)於1,4-二中的混合物用N2沖洗並密封。將其於120℃加熱2小時並用EtOAc(30mL)稀釋、用水(2×30mL)清洗、乾燥(Na2SO4)及在減壓下濃縮。純化(CFF，SiO2，0至70%的EtOAc於己烷中)以得出呈橙色固體的標題化合物(54mg,56%)。MS(ESI)：C17H16F4N6O2之計算質量為412.1；m/z測得為413.2[M+H]+。
步驟D：N 4-(2-氟乙基)-N 4-甲基-N 2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3,4-三胺。在N 4-(2-氟乙基)-N 4-甲基-N 2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2,4-二胺(120mg,0.29mmol)於甲醇中的溶液中加入10% Pd/C(34mg,0.03mmol)。將該燒瓶用氫吹掃三次。將該混合物在氫大氣下攪拌1小時(氫氣球)。將反應混合物過濾並收集濾液，將其在減壓下濃縮以得出呈淺黃色蠟狀物的標題化合物(105mg,94%)。MS(ESI)：C17H18F4N6之計算質量為382.2；m/z測得為383.3[M+H]+。
步驟E：N-(2-氟乙基)-2-異丙基-N-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺。將N 4-(2-氟乙基)-N 4-甲基-N 2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3,4-三胺(17mg,0.044mmol)、異丁酸酐(50mg,0.31mmol)、及異丁酸(0.5mL)的混合物在微波反應器中於120℃加熱30分鐘。將粗製產物進行C18 HPLC純化(0.05% TFA緩衝液，5%至95% MeCN於水中)以得出呈白色固體的標題化合物(4mg,21%)。MS(ESI)：C21H22F4N6之計算質量為434.2；m/z測得為435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.47(s,1H),6.96-6.91(m,1H),6.56(s,1H),4.53(t,J=4.8Hz,1H),4.43(t,J=4.8Hz,1H),4.37(t,J=4.8Hz,1H),2.85(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),2.45(d,J=0.9Hz,3H),1.73(s,2H),1.06(d,J=6.8Hz,6H)。
實例215：5-[2-(2-氟-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2,3-二酮。
將5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(中間物46，100mg，0.32mmol)、2-氟異菸鹼醛(48.7mg,0.39mmol)、乙酸銅(II)(29mg,0.162mmol)、及乙酸(4mL)的混合物於40℃攪拌15小時。在減壓下除去揮發物並將殘餘物用30mL的EtOAc稀釋。將其用NaHCO3飽和水溶液(2×30mL)清洗、乾燥(Na2SO4)、並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽石層析法(0至90% EtOAc於己烷中)純化以得出呈棕色固體的標題化合物(14mg,10%)。MS(ESI)：C20H9F4N5O2之計算質量為427.1；m/z測得為428.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),8.27(dd,J=5.2,2.1Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.74-7.62(m,1H),7.53-7.32(m,3H),7.10(dd,J=18.9,8.2Hz,1H)。
實例216：3-[3-(2,3-二側氧基吲哚啉-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]丙酸甲酯。
將5-((3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(中間物46，154mg，0.5mmol)、4-氧丁酸甲酯(69.6mg,0.6mmol)、乙酸銅(II)(45.4mg,0.25mmol)、及乙酸(4mL)的混合物於室溫下攪拌24小時。在減壓下除去揮發物並將殘餘物用30mL的EtOAc稀釋。將其用NaHCO3飽和水溶液(2×30mL)清洗並乾燥(Na2SO4)。純化(FCC，SiO2，0至90%的EtOAc於己烷中)以得出呈棕色固體的標題化合物(38mg,18%)。MS(ESI)：C19H13F3N4O4之計算質量為418.1；m/z測得為419.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.48(s,1H),8.15(d,J=8.3Hz,1H),7.79-7.57(m,3H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.24-2.94(m,4H)。
實例217：2-(2-氟-4-吡啶基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：2-氟-N-(2-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺。在N 2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物55，150mg，0.49mmol)於DCM(1.5mL)及THF(1.5mL)的混合物中並冷卻至0℃的溶液中加入2-氟異菸鹼醯氯(1.4mL，0.35M於DCM中，0.49mmol)以產生深棕色溶液。70分鐘後，將反應物用H2O稀釋然後用NaHCO3飽和水溶液稀釋，並將水層用DCM(×3)萃取。將有機層合併、用MgSO4乾燥、過濾、並在真空中濃縮以產生棕色發泡體(147mg)，其使用時不再進一步純化。MS(ESI)：C20H14F4N6O之計算質量為430.1，m/z測得為431.1[M+H]+。
步驟B：2-(2-氟-4-吡啶基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。將粗製的2-氟-N-(2-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)異菸鹼醯胺(129mg)溶解於AcOH(3.5mL)中並加熱至80℃。100分鐘後，將反應物在真空中濃縮，並將殘餘物溶解於DCM中。接著加入飽和NaHCO3溶液並將水層用DCM(×3)萃取。將合併的有機層用MgSO4乾燥、過濾、並在真空中濃縮以產生淺橙色膜(111mg)。將所生成的殘餘物藉由逆相層析法(0.05% TFA於H2O/MeCN中)純化以提供無色固體，將其游離鹼化(free based)(DCM/飽和NaHCO3溶液)以產出該化合物(8.2mg)。MS(ESI)：C20H12F4N6之計算質量為412.1；m/z測得為412.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.84(br s,1H),8.38(d,J= 8.4Hz,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.24-7.22(m,1H),7.08-7.05(m,1H),2.54(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -65.54(s,3F),-65.58- -65.60(m,1F)。
實例218：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-(2-氟乙氧基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
步驟A：2-氯-4-(2-氟乙氧基)-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶。在2-氟乙-1-醇(22.5μL,0.38mmol)於DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(24.5mg，0.61mmol，60%於礦物油中)。兩分鐘後，一次性加入2,4-二氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(100mg,0.38mmol)並將反應混合物於周圍溫度下攪拌。80分鐘後，將反應物用飽和NH4Cl溶液淬熄終止反應並用EtOAc(×4)萃取。將合併的有機層用MgSO4乾燥、過濾、並在真空中濃縮以產生標題化合物(117mg)，其使用時不再進一步純化。
步驟B：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-(2-氟乙氧基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。在2-氯-4-(2-氟乙氧基)-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(55mg)於DMF(2mL)中的溶液中加入7-氯-1H-吲唑-5-胺(48mg,0.29mmol)並將反應物加熱至80℃持續85分鐘。接著加入DIEA(0.05mL)並持續加熱另外85分鐘，然後加入Na2O4S2(150mg,0.86mmol)及H2O(0.5mL)。70分鐘後，讓反應物冷卻至周圍溫度。將反應物用H2O稀釋並將水層用EtOAc(×3)萃取。將有機層合併、用5% LiCl溶液、鹽水清洗、用MgSO4乾燥、過濾、並在真空中濃縮。將所生成的殘餘物溶解於TFA(4mL)中並加熱至回流整夜。接著將反應混合物在真空中濃縮並將殘餘物溶解於EtOAc中。接著加入飽和NaHCO3溶液/固體NaHCO3，並將水層用EtOAc(×3)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗、用MgSO4乾燥、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至50%的EtOAc於己烷中)以得出標題化合物(3.3mg)。MS(ESI)：C17H9ClF7N5O之計算質量為467.0；m/z測得為468.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.39(d,J=1.7Hz,1H),7.32(s,1H),5.08-5.05(m,1H),5.01-4.96(m,2H),4.88-4.84(m,1H)。
實例219：(E)-3-(5-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-基)丙-2-烯-1-醇。
步驟A：(E)-3-(7-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。在微波小瓶中加入3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實例187，358mg，0.80mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷(320mg,1.19mmol)、Pd(PPh3)4(92mg,0.080mmol)、1M Na2CO3溶液(3.2mL)、及二(4.8mL)。將該小瓶蓋好並將反應混合物在微波輻射下於105℃加熱30分鐘。接著將反應混合物在真空中濃縮並將所生成的殘餘物用EtOAc/水稀釋。將層分離並將有機層用鹽水清洗、用Na2SO4乾燥、過濾、並在真空中濃縮以產生標題化合物，其使用時不再進一步純化。
步驟B：(E)-3-(5-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-基)丙-2-烯-1-醇。將步驟A中粗製的(E)-3-(7-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶溶解於MeOH(6mL)中並加入6M HCl(0.6mL)。10分鐘後，將反應物在真空中濃縮並將所生成的殘餘物用EtOAc/飽和NaHCO3溶液稀釋。將層分離並將有機層用鹽水清洗、用Na2SO4乾燥、過濾並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至100% 的EtOAc於己烷中)以得出標題化合物(105mg,0.25mmol,31%)。MS(ESI)：C18H11F6N5O之計算質量為427.1；m/z測得為428.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.15(br.s,1H),8.45(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),6.55(dt,J=16.0,5.1Hz,1H),4.45(dd,J=5.5,1.6Hz,2H)。
實例220：3-(5-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-基)丙-1-醇。
將(E)-3-(5-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-基)丙-2-烯-1-醇(實例219，18mg，0.04mmol)於MeOH(1.2mL)中的溶液於周圍溫度下進行H-Cube氫化(10% Pd/C，H2 60巴)，流速為1mL/min。通過一次後在真空中除去溶劑。純化(FCC，SiO2，0至100%的EtOAc於己烷中)以得出標題化合物(9mg,0.02mmol,50%)。MS(ESI)：C18H13F6N5O之計算質量為429.1；m/z測得為430.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.22(br.s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.74 (d,J=1.5Hz,1H),7.21-7.19(m,1H),3.78(t,J=5.7Hz,2H),3.16(t,J=6.9Hz,2H),2.10-2.02(m,2H)及3-(7-丙-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實例221，3mg，0.007mmol，17%)。
實例221：3-(7-丙基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係製備為實例220中之副產品。MS(ESI)：C18H13F6N5之計算質量為413.1；m/z測得為414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.51(br s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),2.89(t,J=7.5Hz,2H),1.81(h,J=7.4Hz,2H),1.01(t,J=7.3Hz,3H)。
實例222：(E)-3-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-醇。
步驟A：(E)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。在微波小瓶中加入5-溴-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(中間物62，65mg，0.16mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二噁硼戊烷(66mg,0.25mmol)、Pd(PPh3)4(19mg,0.016mmol)、1M Na2CO3溶液(0.7mL)、及二(1mL)。將該小瓶蓋好並將反應混合物在微波輻射下於105℃加熱30分鐘。接著將反應混合物在真空中濃縮並將所生成的殘餘物用EtOAc/H2O稀釋。將層分離並將有機層用鹽水清洗、用Na2SO4乾燥、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至100%的EtOAc於己烷中)以得出標題化合物(50mg,67%)。
步驟B：(E)-3-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-醇。將(E)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(50mg)溶解於MeOH(3.6mL)中並加入6M HCl(0.4mL)。2小時後將反應物在真空中濃縮並將所生成的殘餘物用EtOAc/飽和NaHCO3溶液稀釋。將層分離並將有機層用鹽水清洗、用Na2SO4乾燥、過濾並在真空中濃縮以產出標題化合物(38mg)。MS (ESI)：C18H14F3N5O之計算質量為373.1；m/z測得為374.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.41(br s,1H),8.21-8.15(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.80-6.76(m,2H),4.35-4.33(m,2H),2.62(s,3H)。
實例223：3-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙-1-醇。
將(E)-3-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-醇(實例222，36mg，0.09mmol)於MeOH(2.6mL)中的溶液於周圍溫度下進行H-Cube氫化(10% Pd/C，H2 60巴)，流速為1mL/min。通過一次後在真空中除去溶劑並將所生成的殘餘物經由逆相層析法(0.05% TFA於H2O/MeCN中)純化。將所欲部分在真空中濃縮並將所生成的固體游離鹼化(EtOAc/飽和NaHCO3溶液)以產出標題化合物(16mg,44%)。MS(ESI)：C18H16F3N5O之計算質量為375.1；m/z測得為376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.16-8.11(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),7.14(s,1H),3.65 (t,J=5.7Hz,2H),3.09(t,J=6.7Hz,2H),2.46(s,3H),2.02-1.94(m,2H)。
及3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-丙基-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(實例224，5mg，14%)。
實例224：3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-丙基-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係製備為實例223中之副產品。MS(ESI)：C18H16F3N5之計算質量為359.1；m/z測得為360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=8.3Hz,1H),8.05(br s,1H),7.63-7.59(m,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.10(br s,1H),2.96-2.85(m,2H),2.53(s,3H),1.82-1.70(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
實例225：4-[3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-醇。
標題化合物係自2-(2-氟-4-吡啶基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶(實例165)的合成中獲得為副產物。(11mg,6.8%)。MS(ESI)：C19H11F3N6O之計算質量為396.1；m/z測得為397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=8.3Hz,1H),8.19(d,J=5.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.22(s,1H)。
實例226：3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係在實例165的合成中(當使用N,N-二甲基甲醯胺作為反應溶劑時)回收為副產物。MS(ESI)：C14H8F3N5之計算質量為303.1；m/z測得為304.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 8.67(s,1H),8.40-8.33(m,1H),8.23-8.12(m,2H),7.86-7.72(m,3H)。
實例227：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-環丙基-5-(二氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C17H12ClF2N5之計算質量為359.1；m/z測得為360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.04(s,1H),8.13(s,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.46(d,J=1.7Hz,1H),6.89-6.56(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.44-1.36(m,2H),1.17-1.06(m,2H)。
實例228：5-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用2-氯-6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶(中間物48，步驟E之產物)來製備。MS (ESI)：C21H14F3N5之計算質量為393.1；m/z測得為394.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.45(s,1H),8.26(d,J=8.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.66-7.56(m,3H),7.11(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.00(dd,J=9.0,8.3Hz,2H),6.68(t,J=55.5Hz,1H),2.73-2.41(m,3H)。
實例229：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式，使用2-氯-6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶(中間物48，步驟E之產物)來製備。MS(ESI)：C20H11ClF3N5之計算質量為413.1；m/z測得為414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.43(s,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.75-7.57(m,3H),7.40(d,J=1.7Hz,1H),7.10-6.97(m,2H),6.65(t,J=55.4Hz,1H)。
實例230：6-[7-N-嗎啉基-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例62之方式製備。MS(ESI)：C19H13F6N5O2S之計算質量為489.1；m/z測得為490.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.28(s,1H),7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.48(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.12(s,1H),4.13-4.05(m,4H),3.85-3.77(m,4H)。
實例231：4-[3-(1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嗎啉。
標題化合物係以類似於實例62之方式製備。MS(ESI)：C19H14F6N6O之計算質量為456.1；m/z測得為457.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.92(d,J=1.0Hz,1H),7.67 (d,J=1.8Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.17(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),6.92(s,1H),4.15-4.12(m,4H),3.98-3.94(m,4H)。
實例232：2-(1,1-二氟丙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C17H12F5N5之計算質量為381.1；m/z測得為382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(d,J=8.4Hz,1H),8.20(d,J=1.0Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),2.51-2.33(m,2H),1.08(t,J=7.5Hz,3H)。
實例233：6-[2-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C16H6F8N4OS之計算質量為454.0；m/z測得為454.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=8.5Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.38-7.33(m,1H)。
實例234：6-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C15H7F5N4OS之計算質量為386.0；m/z測得為386.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.21-6.90(m,1H)。
實例235：6-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C15H7F5N4O2之計算質量為370.0；m/z測得為371.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.05(s,1H),8.61(d,J=8.3Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.46-7.15(m,3H)。
實例236：6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例88之方式製備。MS(ESI)：C15H6F6N4O2之計算質量為388.0；m/z測得為389.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.08(s,1H),8.71(d,J=8.4Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H)。
實例237：3-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於125之方式製備自N2-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物53)。MS(ESI)：C15H6F7N5之計算質量為389.1；m/z測得為390.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.58-7.54(m,1H)。
實例238：5-(二氟甲基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例88之方式，使用2-氯-6-(二氟甲基)-3-硝基吡啶(中間物48，步驟E之產物)來製備。MS(ESI)：C15H8F5N5之計算質量為353.1；m/z測得為354.1[M+H]+。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=1.1Hz,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.65(m,1H),7.42(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.61(t,J=55.2Hz,1H)。
實例239：6-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例114之方式製備。MS(ESI)：C15H9F3N4O2S之計算質量為366.0；m/z測得為367.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.33-7.29(m,1H),4.25(s,3H)。
實例240：6-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例114之方式製備。MS(ESI)：C16H11F3N4O2S之計算質量為380.1；m/z測得為381.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),4.73-4.64(m,2H),1.46(t,J=7.1Hz,3H)。
實例241：2-甲氧基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例114之方式製備。MS(ESI)：C16H12F3N5O之計算質量為347.1；m/z測得為348.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),7.98(d,J=8.2Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),4.25(s,3H),2.65(s,3H)。
實例242：2-乙氧基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例114之方式製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C17H14F3N5O之計算質量為361.1；m/z測得為362.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.30(d,J=1.5Hz,1H),4.72-4.63(m,2H),2.64(s,3H),1.49-1.40(m,3H)。
實例243：5-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例114之方式製備。MS(ESI)：C17H13F3N4O2之計算質量為362.1；m/z測得為363.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.61(s,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),4.70-4.60(m,2H),3.60(s,2H),1.44-1.35(m,3H)。
實例244：5-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例114之方式製備。MS(ESI)：C16H11F3N4O2之計算質量為348.1；m/z測得為349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.62(s,1H),8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),4.17(s,3H),3.59(s,2H)。
實例245：3-(1H-吲唑-5-基)-2-(甲基磺醯基甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備。MS(ESI)：C16H12F3N5O2S之計算質量為395.1；m/z測得為396.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 13.49(s,1H),8.50(d,J=8.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.90(d,J=8.3Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),4.82(s,2H),3.26(s,3H)。
實例246：2-(3-氟環丁基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式使用手性分離來製備。MS(ESI)：C19H15F4N5之計算質量為389.1；m/z測得為390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.33(s,1H),8.28(d,J=8.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.42(d,J=1.7Hz, 1H),6.89(s,1H),5.03-4.76(m,1H),3.01-2.89(m,1H),2.89-2.72(m,2H),2.69-2.55(m,2H),2.46(s,3H)。
實例247：2-(3-氟環丁基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式使用手性分離製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C19H15F4N5之計算質量為389.1；m/z測得為390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.40(d,J=1.7Hz,1H),6.87-6.84(m,1H),5.55-5.32(m,1H),3.70-3.58(m,1H),2.96-2.81(m,2H),2.63-2.47(m,2H),2.43(s,3H)。
實例248：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(3-氟環丁基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式使用手性分離來製備。MS(ESI)：C18H12ClF4N5之計算質量為409.1；m/z測得為410.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=1.7Hz,1H),7.21(d,J=1.7Hz,1H),5.04-4.80(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.91-2.75(m,2H),2.72-2.59(m,2H)。
實例249：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(3-氟環丁基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式使用手性分離來製備。MS(ESI)：C18H15ClFN5之計算質量為355.1；m/z測得為356.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.67(s,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.45(d,J=1.6Hz,1H),7.21(d,J=8.2 Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),5.52-5.30(m,1H),3.66-3.55(m,1H),2.95-2.80(m,2H),2.73(s,3H),2.61-2.44(m,2H)。
實例250：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(3-氟環丁基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式使用手性分離來製備。MS(ESI)：C18H12ClF4N5之計算質量為409.1；m/z測得為410.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.58(d,J=1.7Hz,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),5.56-5.32(m,1H),3.74-3.63(m,1H),2.98-2.83(m,2H),2.68-2.51(m,2H)。
實例251：2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C19H18F3N5O之計算質量為389.1；m/z測得為390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(d,J=8.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.22-7.19(m,1H),3.13(s,3H),2.65(s,3H),1.61(s,6H)。
實例252：2-(1,1-二氟乙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C17H12F5N5之計算質量為381.1；m/z測得為382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.01(s,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),2.47(s,3H),2.24-2.11(m,3H)。
實例253：2-(1-氟-1-甲基-乙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C18H15F4N5之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.77(s,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.08(d,J=1.0Hz,1H),2.49(s,3H),1.80(d,J=21.4Hz,6H)。
實例254：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備。MS(ESI)：C17H12ClF4N5之計算質量為397.1；m/z測得為398.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.65(s,1H),8.29(d,J=8.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.42-7.36(m,1H),1.82(d,J=21.5Hz,6H)。
實例255：2-環丙基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C18H14F3N5之計算質量為357.1；m/z測得為358.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.16(s,1H),8.12-8.09(m,1H),7.99(s,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.10-7.07(m,1H),2.51(s,3H),1.87-1.81(m,1H),1.41-1.36(m,2H),1.12-1.07(m,2H)。
實例256：(*R)-2-(1-氟乙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式使用手性分離製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C17H13F4N5之計算質量為363.1；m/z測得為364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.29(s,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),5.67(dq,J=6.4,47.2Hz,1H),2.48(s,3H),1.86(dd,J=6.4,24.0Hz,3H)。
實例257：(*S)-2-(1-氟乙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式使用手性分離製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C17H13F4N5之計算質量為363.1；m/z測得為364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.35(s,1H),8.37(d,J=8.3 Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.07-7.03(m,1H),5.67(dq,J=6.4,47.2Hz,1H),2.47(s,3H),1.86(dd,J=23.8,6.5Hz,3H)。
實例258：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-氟環丙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備。MS(ESI)：C17H10ClF4N5之計算質量為395.1；m/z測得為396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.10(s,1H),8.26(d,J=8.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.78(d,J=1.7Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),1.53-1.43(m,4H)。
實例259：2-(1-氟環丙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C18H13F4N5之計算質量為375.1；m/z測得為376.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.15(s,1H),8.28-8.24(m,1H),7.97(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),2.48(s,3H),1.49-1.38(m,4H)。
實例260：3-(1H-吲唑-5-基)-N-異丙基-N-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺。
標題化合物係以類似於實例128之方式製備。MS(ESI)：C19H17F3N6O之計算質量為402.1；m/z測得為403.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(dd,J=8.3,3.3Hz,1H),8.20(d,J=1.1Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.59-7.53(m,1H),4.72-4.60(m,0.46H),3.99-3.88(m,0.54H),2.84(s,3H),1.10-0.99(m,6H)。
實例261：2-(2-氯-4-吡啶基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例166之方式製備。MS(ESI)：C20H12ClF3N6之計算質量為428.1；m/z測得為429.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ 8.42(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),8.33(dd,J=5.2,0.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.73(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.64(dd,J=1.5,0.7Hz,1H),7.43(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.22(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),2.62(s,3H)。
實例262：2-(2-溴-4-吡啶基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例166之方式製備。MS(ESI)：C20H12BrF3N6之計算質量為472.0；m/z測得為473.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ 8.42(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),8.31(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.79(dd,J=1.5,0.7Hz,1H),7.73(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.46(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),7.22(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),2.63(s,3H)。
實例263：5-(二氟甲基)-2-(2-氟-4-吡啶基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例166之方式製備。MS(ESI)：C20H13F3N6之計算質量為394.1；m/z測得為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 8.38(d,J=8.3Hz,1H),8.21-8.08(m,2H),7.80-7.68(m,2H),7.42(ddd,J=5.3,1.9,1.3Hz,1H),7.23(dd,J=1.9,1.0Hz,2H),6.74(t,J=55.3Hz,1H),2.62(s,3H)。
實例264：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(二氟甲基)-2-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例166之方式製備。MS(ESI)：C19H10ClF3N6之計算質量為414.1；m/z測得為415.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 8.40(d,J=8.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.18(dt,J=5.3,0.7Hz,1H),7.86(d,J=1.7Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=1.7Hz,1H),7.38(dt,J=5.2,1.6Hz,1H),7.29(t,J=1.7Hz,1H),6.76(t,J=55.3Hz,1H)。
實例265：3-(4-氯-1H-吲唑-6-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C15H6ClF6N5之計算質量為405.0；m/z測得為406.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.58(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.93-7.89(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.46(d,J=1.5Hz,1H)。
實例266：6-[2-(1,1-二氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C16H9F5N4OS之計算質量為400.0；m/z測得為401.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.19(s,1H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),2.30-2.15(m,3H)。
實例267：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C16H9ClF5N5之計算質量為401.0；m/z測得為402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.87(s,1H),8.35(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.80-7.76(m,2H),7.45(d,J=1.7Hz,1H),2.28-2.15(m,3H)。
實例268：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C15H9ClF3N5之計算質量為351.0；m/z測得為352.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 14.05(s,1H),8.38(s,1H),8.28(d,J=8.3Hz,1H),8.08(d,J=1.6Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),2.52(s,3H)。
實例269：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(二氟甲基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C17H14ClF2N5之計算質量為361.1；m/z測得為362.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),7.93(d,J=1.7Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.58(d,J=1.7Hz,1H),6.77-6.53(m,1H),3.24-3.14(m,1H),1.37(d,J=6.9Hz,6H)。
實例270：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C15H6ClF6N5之計算質量為405.0；m/z測得為406.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.09(s,1H),8.73(d,J=8.4Hz,1H),8.41(d,J=1.5Hz,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=1.7Hz,1H)。
實例271：5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-氯-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C16H7ClF6N4O之計算質量為420.0；m/z測得為421.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H),7.23(d,J=1.9Hz,1H),3.76(s,2H)。
實例272：7-氯-5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ES1)：C16H8ClF5N4O之計算質量為402.0；m/z測得為403.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=8.4Hz,1H),8.11 (s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,J=1.8Hz,1H),7.28(d,J=1.9Hz,1H),6.98-6.74(m,1H),3.76(s,2H)。
實例273：5-(二氟甲基)-2-異丙基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C18H17F2N5之計算質量為341.1；m/z測得為342.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.90(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.57(d,J=1.7Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),6.69(t,J=55.5Hz,1H),3.17-3.05(m,1H),2.57(s,3H),1.36(d,J=6.9Hz,6H)。
實例274：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例1之方式製備。MS(ESI)：C15H10ClF2N5之計算質量為333.1；m/z測得為334.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.74(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=1.7Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=1.7Hz,1H),6.81-6.49(m,1H),2.58(s,3H)。
實例275：5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C17H10F6N4O之計算質量為400.1；m/z測得為401.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.88(s,1H),8.44-8.37(m,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),3.68(s,2H),2.38(s,3H)。
實例276：5-[2-(1,1-二氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C18H13F5N4O之計算質量為396.1；m/z測得為397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.14(d,J=5.4Hz,2H),3.65(s,2H),2.35(s,3H),2.27-2.14(m,3H)。
實例277：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C15H7ClF5N5之計算質量為387.0；m/z測得為388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.05(s,1H),8.62(d,J=8.3Hz,1H),8.44-8.38(m,1H),8.12(d,J=1.7Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.46-7.17(m,1H)。
實例278：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C15H10ClF2N5之計算質量為333.1；m/z測得為334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.37(d,J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.94-6.64(m,1H),2.77(s,3H)。
實例279：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-氟-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C14H6ClF4N5之計算質量為355.0；m/z測得為[M+H]=356.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.65(s,1H),8.44(dd, J=2.7,1.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.00(dd,J=8.0,2.6Hz,1H),7.80(d,J=1.6Hz,1H),7.45(d,J=1.7Hz,1H)。
實例280：3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134之方式，使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及7-溴-1H-吲唑-5-胺，並在步驟B中以2,2-二氟乙酸取代來製備。MS(ESI)：C15H7BrF5N5之計算質量為431.0；m/z測得為432.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.94(s,1H),8.62(d,J=8.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.31(t,J=51.5Hz,1H)。
實例281：6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-4-甲基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及6-胺基-4-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮來製備。MS(ESI)：C16H8F6N4OS之計算質量為418.0；m/z測得為419.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.95-9.86(s,1H),8.47-8.40(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),7.87-7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.42-7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),2.10-2.00(s,3H)。
實例282：6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-4-氯-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及6-胺基-4-氯苯并[d]噻唑-2(3H)-酮來製備。MS(ESI)：C15H5ClF6N4OS之計算質量為438.0；m/z測得為439.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 12.73-12.56(s,1H),8.80-8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.09-8.01(d,J=8.4Hz,1H),8.01-7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.91-7.78(m,1H)。
實例283：6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-4-氟-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及6-胺基-4-氟苯并[d]唑-2(3H)-酮來製備。MS(ESI)：C15H5F7N4O2之計算質量為406.0；m/z測得為407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.86-12.61(s,1H),8.78-8.66(d,J=8.4Hz,1H),8.12-7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.77-7.55(m,2H)。
實例284：5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1H-吲唑-7-羧酸甲酯。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及5-胺基-1H-吲唑-7-羧酸甲酯來製備。MS(ESI)：C17H9F6N5O2之計算質量為429.1；m/z測得為430.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.79-13.62(s,1H),8.81-8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.57-8.40(m,2H),8.40-8.24(d,J=1.9Hz,1H),8.10-7.94(d,J=8.4Hz,1H),4.11-3.86(s,3H)。
實例285：5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1H-吲唑-7-羧酸甲酯。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及5-胺基-1H-吲唑-7-羧酸甲酯，並在步驟B中以2,2-二氟乙酸取代來製備。MS(ESI)：C17H10F5N5O2之計算質量為411.1；m/z測得為412.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.80-13.56(s,1H),8.75-8.56(d,J=8.3Hz,1H),8.52-8.36(m,2H),8.36-8.19(d,J=1.9Hz,1H),8.07-7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.52-7.09(m,1H),4.13-3.84(s,3H)。
實例286：2-(二氟甲基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及7-甲基-1H-吲唑-5-胺，並在步驟B中以2,2-二氟乙酸取代來製備。MS(ESI)：C16H10F5N5之計算質量為367.1；m/z測得為368.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.57(s,1H),8.61(d,J=8.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.91-7.88(m,1H),7.39-7.15(m,2H),2.60(s,3H)。
實例287：5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮，並在步驟B中以2,2-二氟乙酸取代來製備。MS(ESI)：C17H11F5N4O之計算質量為382.1；m/z測得為383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(d,J=8.4Hz, 1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.01(t,J=52.0Hz,1H),2.36(s,3H)。
實例288：5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-氟-吲哚啉-2-酮。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及5-胺基-7-氟吲哚啉-2-酮，並在步驟B中以2,2-二氟乙酸取代來製備。MS(ESI)：C16H8F6N4O之計算質量為386.1；m/z測得為387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.20-6.91(m,1H)。
實例289：3-(4-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及4-甲基-1H-吲唑-6-胺來製備。MS(ESI)：C16H9F6N5之計算質量為385.1；m/z測得為386.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.06(s,1H),2.70(d,J=0.8Hz,3H)。
實例290：6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-4-溴-3H-1,3-苯并唑-2-酮。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及6-胺基-4-溴苯并[d]唑-2(3H)-酮來製備。MS(ESI)：C15H5BrF6N4O2之計算質量為466.0；m/z測得為467.4[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 12.61-12.46(s,1H),8.77-8.64(d,J=8.4Hz,1H),8.11-7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.91-7.68(dd,J=27.7,1.8Hz,2H)。
實例291：3-(1H-吲唑-6-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及1H-吲唑-6-胺來製備。MS(ESI)：C15H7F6N5之計算質量為371.1；m/z測得為372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.24(d,J=1.0Hz,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.31-7.26(m,1H)。
實例292：5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及5-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮來製備。MS(ESI)：C15H7F6N5O之計算質量為387.1；m/z測得為388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.29(d,J=2.7Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.85-7.79(m,1H)。
實例293：3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺來製備。MS(ESI)：C15H7F6N5之計算質量為371.1；m/z測得為372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.34(d,J=2.3Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=3.5Hz,1H),6.67(d,J=3.5Hz,1H)。
實例294：3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及7-甲基-1H-吲唑-5-胺來製備。MS(ESI)：C16H9F6N5之計算 質量為385.1；m/z測得為386.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 10.98(s,1H),8.47(d,J=8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.10(d,J=1.5Hz,1H),2.52(s,3H)。
實例295：5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羰腈。
標題化合物類似於實例134使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及5-胺基-1H-吲唑-3-羰腈來製備。MS(ESI)：C16H6F6N6之計算質量為396.1；m/z測得為397.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.95-14.71(s,1H),8.89-8.62(d,J=8.4Hz,1H),8.47-8.32(d,J=1.7Hz,1H),8.13-7.95(m,2H),7.92-7.71(dd,J=8.9,1.8Hz,1H)。
實例296：5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-醇。
標題化合物係類似於實例134，使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及5-胺基-1H-吲唑-3-醇，並在步驟B中以2,2-二氟乙酸取代來製備。MS(ESI)：C15H8F5N5O之計算質量為369.1；m/z測得為370.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 10.92-10.71(s,1H),8.67-8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.00-7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.91-7.83(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),12.16-11.94(m,1H),7.39-7.14(m,1H)。
實例297：6-[2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式，使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及6-胺基吲哚啉-2-酮來製備。MS(ESI)：C18H13F3N4O之計算質量為358.1；m/z測得為359.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.63(s,1H),8.19(d,J= 8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.04(s,1H),3.62(s,J=5.4Hz,2H),2.08-1.84(m,1H),1.27-1.18(m,2H),1.16-1.07(m,2H)。
實例298：3-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式，使用3-溴-1H-吲唑-5-胺及2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶來製備。MS(ESI)：C17H13BrF3N5之計算質量為423.0；m/z測得為424.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.82(s,1H),8.33(d,J=8.3Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.86-7.75(m,2H),7.60(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),3.12-3.02(m,1H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。
實例299：7-氯-5-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式製備。MS(ESI)：C18H14ClF3N4O之計算質量為394.1；m/z測得為395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20-8.14(m,2H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),3.74(s,2H),3.21-3.09(m,1H),1.39(d,J=6.8Hz,6H)。
實例300：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-氟-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式製備。MS(ESI)：C16H13ClFN5之計算質量為329.1；m/z測得為330.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(dd,J=2.6,1.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.82(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.69(d,J=1.7Hz,1H),7.37(d,J=1.7Hz,1H),3.27-2.90(m,1H),1.38(d,J=6.8Hz,6H)。
實例301：5-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式，使用2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶及5-胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮來製備。MS(ESI)：C17H14F3N5O之計算質量為361.1；m/z測得為362.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26-8.19(m,2H),7.79-7.73(m,2H),3.25-3.16(m,1H),1.39(s,3H),1.37(s,3H)。
實例302：2-異丙基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式製備。MS(ESI)：C16H13F3N6之計算質量為346.1；m/z測得為347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(d,J=2.3Hz,1H), 8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),3.24-3.15(m,1H),1.39(s,3H),1.37(s,3H)。
實例303：2-異丙基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式製備。MS(ESI)：C17H14F3N5之計算質量為345.1；m/z測得為346.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=2.1Hz,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=2.3Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=3.5Hz,1H),6.67(d,J=3.5Hz,1H),3.23-3.15(m,1H),1.38(s,3H),1.37(s,3H)。
實例304：3-(7-烯丙基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例189之方式製備。MS(ESI)：C18H11F6N5之計算質量為411.1；m/z測得為412.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.49-8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.18-8.04(d,J=1.0Hz,1H),7.89-7.74(m,2H),6.17-6.00(m,1H),7.66-7.55(dt,J=8.9,0.9Hz,1H),7.44-7.36(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),5.18-5.02(dt,J=5.9,1.5Hz,2H)。
實例305：3-(7-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例189之方式製備。MS(ESI)：C18H11F6N5之計算質量為411.1；m/z測得為412.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=8.3Hz,1H),7.84-7.73(m,2H),7.56(s,1H),7.49-7.38(s,1H),7.38-7.28(m,1H),5.65-5.54(m,2H),2.34-2.20(s,3H)。
實例306：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例194之方式製備。MS(ESI)：C14H7ClF3N5之計算質量為337.0；m/z測得為338.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(s,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.22(d,J=1.7Hz,1H),7.97(d,J=1.7Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H)。
實例307：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例197之方式製備。MS(ESI)：C17H11ClF3N5之計算質量為377.1；m/z測得為378.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(s,1H),8.21(d,J=8.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.80-7.74(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.26-1.20(m,2H),1.13-1.04(m,2H)。
實例308：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-環丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例197之方式製備。MS(ESI)：C18H13ClF3N5之計算質量為391.1；m/z測得為392.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27-8.23(m,1H),8.07(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=1.7Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),2.67-2.56(m,2H),2.25-2.16(m,2H),2.06-1.95(m,2H)。
實例309：7-甲基-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例198之方式製備。MS(ESI)：C17H13F3N4O之計算質量為346.1；m/z測得為347.1 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),3.65(s,2H),2.55(s,3H),2.36(s,3H)。
實例310：5-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例198之方式製備。MS(ESI)：C19H17F3N4O之計算質量為374.1；m/z測得為375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.20-8.16(m,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),3.23-3.15(m,1H),2.36(s,3H),1.36(s,3H),1.35(s,3H)。
實例311：2-異丙基-3-(4-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例198之方式製備。MS(ESI)：C18H16F3N5之計算質量為359.1；m/z測得為360.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=1.1Hz,1H),8.22(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.53(s,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),3.28-3.20(m,1H),2.72(s,3H),1.38(s,3H),1.36(s,3H)。
實例312：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例198之方式製備。MS(ESI)：C15H9ClF3N5之計算質量為351.0；m/z測得為352.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=1.7Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.61(d,J=1.7Hz,1H),2.59(s,3H)。
實例313：7-氯-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例198之方式製備。MS(ESI)：C16H10ClF3N4O之計算質量為366.0；m/z測得為367.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.13-8.10(m,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.22-7.19(m,1H),3.74(s,2H),2.59(s,3H)。
實例314：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例198之方式製備。MS(ESI)：C16H11ClF3N5之計算質量為365.1；m/z測得為366.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=1.7Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),2.98-2.89(m,2H),1.42-1.35(m,3H)。
實例315：2-乙基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例198之方式製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C17H14F3N5之計算質量為345.1；m/z測得為346.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.51(s,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),7.97(s,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=1.7Hz,1H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),2.84-2.76(m,2H),2.48(s,3H),1.39-1.33(m,3H)。
實例316：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例198之方式製備。MS(ESI)：C17H13ClF3N5之計算質量為379.1；m/z測得為380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.61(d,J=1.7Hz,1H),3.27-3.18(m,1H),1.39(d,J=6.9Hz,6H)。
實例317：3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例199之方式製備。MS(ESI)：C15H10F3N5之計算質量為317.1；m/z測得為318.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52-8.46(m,1H),8.38-8.32(m,1H),8.20(s,1H),7.82(d,J=1.8Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.27(s,1H),2.66(s,3H)。
實例318：7-甲基-5-[2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例199之方式製備。MS(ESI)：C16H11F3N4O之計算質量為332.1；m/z測得為333.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)d 8.51-8.47(m,1H),8.32(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),2.35(s,3H)。
實例319：2-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例198之方式製備。MS(ESI)：C16H12F3N5之計算質量為331.1；m/z測得為332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22-8.16(m,2H),7.77(d,J=1.8Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),2.67(s,3H),2.56(s,3H)。
實例320：3-(1H-吲唑-5-基)-5-(2-吡啶基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例208之方式，使用步驟B中之吡啶-2-基溴化鋅(II)來製備。MS(ESI)：C19H11F3N6之計算質量為380.1；m/z測得為380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60(d,J=4.6Hz,1H),8.50(d,J=8.0Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.70-7.78(m,2H),7.52(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.32-7.36(m,1H)。
實例321：2-環丙基-5-(二氟甲基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例210之方式製備。MS(ESI)：C17H13F2N5之計算質量為325.1；m/z測得為326.1[M+H]+。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24-8.13(m,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.48(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.62(t,J=55.4Hz,1H),2.00-1.76(m,1H),1.39(dd,J=4.5,2.6Hz,2H),1.13(dd,J=8.2,2.9Hz,2H)。
實例322：5-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例210之方式製備。MS(ESI)：C20H12F3N5之計算質量為379.1；m/z測得為380.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=8.2Hz,1H),8.12(d,J=1.1Hz,1H),7.79(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.56(dt,J=8.8,0.9Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.00(dd,J=8.9,8.4Hz,2H),6.67(t,J=55.5Hz,1H)。
實例323：5-(二氟甲基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例210之方式製備。MS(ESI)：C20H13F2N5之計算質量為361.1；m/z測得為362.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=8.1Hz,1H),8.14(t,J=1.1Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.66-7.53(m,3H),7.44-7.37(m,1H),7.37-7.28(m,3H),6.66(t,J=55.5Hz,1H)。
實例324：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例212之方式製備。MS(ESI)：C15H7ClF5N5之計算質量為387.0；m/z測得為388.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.85(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=0.7Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H),7.44(d,J=1.6Hz,1H),6.67(t,J=55.1Hz,1H)。
實例325：5-[5-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-氟-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例212之方式製備。MS(ESI)：C16H8F6N4O之計算質量為386.1；m/z測得為387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.09(m,2H),6.64(t,J=55.2Hz,1H),3.72(t,J=1.0Hz,2H)。
實例326：5-(二氟甲基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例212之方式製備。MS(ESI)：C16H10F5N5之計算質量為367.1；m/z測得為368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,1H), 7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.62(m,1H),7.18(s,1H),6.63(t,J=55.2Hz,1H),2.73-2.52(m,3H)。
實例327：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例213之方式製備。得到呈灰白色固體的標題化合物(9mg,4.7%)。MS(ESI)：C19H12ClFN6之計算質量為378.1；m/z測得為379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.22(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.80(d,J=1.7Hz,1H),7.49(d,J=1.7Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.25(d,J=0.7Hz,1H),2.63(s,3H)。
實例328：3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例217之方式，使用步驟A中之N 2-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物54)來製備。MS(ESI)：C19H9BrF4N6之計算質量為476.0；m/z測得為477.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d 3)δ 11.77(br s,1H),8.41(d,J=8.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),7.90(d,J=1.7Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=1.7Hz,1H),7.35(dt,J=5.3,1.7Hz,1H),7.28-7.25(m,1H)。
實例329：5-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。
步驟A：7-甲基-5-((3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮。在20-mL的玻璃微波小瓶中加入2-氯-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1- 基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物23，250mg，0.78mmol)、胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10，127mg，0.782mmol)、BrettPhos Pd第三代預催化劑(70.9mg,0.0782mmol)、Cs2CO3(764mg,2.35mmol)、及1,4-二(4mL)。將所生成的懸浮液藉由同時攪拌並鼓泡通過氮氣5分鐘來除氣。將該小瓶在氮大氣下密封並加熱至110℃持續4.5小時。將反應混合物從加熱浴中移出並冷卻至20℃，接著將反應物在EtOAc及氯化銨飽和水溶液之間分配。將有機物用鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至5%甲醇於DCM中)以得出標題化合物(155mg,45%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J=2.1Hz,1H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),4.92(t,J=3.3Hz,1H),4.61(s,2H),3.92(ddd,J=11.7,8.7,3.1Hz,1H),3.61-3.49(m,3H),2.26(s,3H),1.90-1.49(m,6H)。
步驟B：7-甲基-5-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。在含有7-甲基-5-((3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)吲哚啉-2-酮(150mg,0.337mmol)於無水THF(3.5mL)中的懸浮液的玻璃密封管中加入TBAF(1M於THF中，0.67mL，0.67mmol)。將該管用氮氣簡略沖洗並在氮大氣下密封。將該管於100℃(觀察到回流)攪拌15分鐘。將反應溶液在EtOAc(50mL)及水之間分配。將有機相再用水清洗兩次、然後用鹽水清洗一次、乾 燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至5%甲醇於DCM中)以得出標題化合物(45mg,30%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.15(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),7.12(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),6.75(s,1H),4.74(d,J=12.7Hz,1H),4.56(t,J=3.4Hz,1H),4.48(d,J=12.7Hz,1H),3.55(ddd,J=11.1,9.3,3.2Hz,1H),3.40(dt,J=10.1,3.8Hz,1H),2.32(s,3H),1.83-1.36(m,6H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-67.23(s)。
步驟C：5-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。在7-甲基-5-(2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮(45mg,0.10mmol)於MeOH(0.5mL)中的懸浮液中加入濃鹽酸(12μL,0.11mmol)。將反應物在周圍大氣下密封並於20℃攪拌90分鐘。將反應混合物在EtOAc(20mL)及NaHCO3飽和水溶液(5mL)之間分配，並將水層用EtOAc(總共5mL)萃取。將合併的有機物乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮以得出呈灰白色粉狀固體的標題化合物(39mg,100%)。MS(ESI)：C18H14F3N3O2之計算質量為361.1；m/z測得為362.1[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-67.28(s).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(d,J=8.1Hz,1H),7.50(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.12(d,J=2.1Hz,1H),6.74(s,1H),4.62(s,2H),2.34(s,3H)。
實例330：(1-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇。
步驟A：N-(3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺。在2-氯-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物23，1.66g，2.59mmol)於無水甲苯(55mL)中的溶液中於N2下加入Pd2(dba)3(474mg,0.518mmol)、XantPhos(600mg,1.04mmol)及Cs2CO3(4.73g,14.5mmol)。10分鐘後，加入2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-胺(中間物9，1.37g，5.19mmol)並將混合物於20℃攪拌10分鐘。接著將該混合物於100℃加熱3小時。加入EtOAc及水。將有機相分離並乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO2，0：100至5：95的EtOAc/庚烷)以得出標題化合物(942mg,33%)。MS(ESI)：C27H33F3N4O3Si之計算質量為546.2；m/z測得為547.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.64(s,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J=7.7Hz,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.62(d,J=9.1Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz, 1H),5.74(s,2H),4.87(s,1H),4.63(d,J=16.2Hz,1H),4.55(d,J=16.2Hz,1H),3.56-3.48(m,2H),1.79-1.60(m,2H),1.59-1.42(m,4H),0.81(t,J=8.0Hz,2H),-0.11(s,9H)。
步驟B：(1-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇。標題化合物係以類似於實例329步驟B及C之方式製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 13.34(s,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),6.78(s,1H),5.38(t,J=5.4Hz,1H),4.52(d,J=5.3Hz,2H)。
實例331：7-甲基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
步驟A：5-(2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。在玻璃小瓶中加入5-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮(實例329，52mg，0.14mmol)、DCM(1.4mL)、N,N-二異丙基乙基胺(50μL,0.29mmol)、及甲磺醯氯(33mg,0.29mmol)。將反應物在周圍大 氣下密封並於20℃攪拌。60分鐘後，加入額外的甲磺醯氯(16mg,0.14mmol)。於20℃攪拌另外60分鐘後，將反應物用DCM(25mL)稀釋。將有機相用NaHCO3飽和水溶液(1mL)清洗一次。將有機相乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮以提供呈棕色粉狀固體的標題化合物(85mg)。MS(ESI)：C18H13ClF3N3O之計算質量為379.1；m/z測得為380.1[M+H]+。
步驟B：7-甲基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
在含有5-(2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮(85mg,0.22mmol)的圓底燒瓶中於氮大氣下加入10% Pd/C(24mg,0.022mmol)，然後加入MeOH(4.5mL)。將該燒瓶在氫大氣下攪拌於20℃攪拌16小時。完成後，將反應容器用氮吹掃，並將懸浮液通過Celite® 545墊過濾以移除不溶物，及用甲醇(總共50mL)清洗。將所生成的濾液在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至5%甲醇於DCM中)以得出標題化合物(36mg,47%)。MS(ESI)：C18H14F3N3O之計算質量為345.1；m/z測得為346.2[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-67.11(s).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.49(d,J=1.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.33(s,3H)。
實例332：5-(2-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-1H-吲唑。
步驟A：7-甲基-N-(3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺。在玻璃密封管中加入2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物35，220mg，1.23mmol)、7-甲基-1H-吲唑-5-胺(180mg,1.23mmol)、BrettPhos Pd第三代預催化劑(111mg,0.122mmol)、Cs2CO3(1.20g,3.67mmol)、及1,4-二(6mL)。將所生成的懸浮液藉由同時攪拌並鼓泡通過氮氣6分鐘來除氣。將該管在氮大氣下密封並在油浴中加熱至120℃持續48小時。將該管冷卻至20℃並加入額外的BrettPhos Pd第三代預催化劑(111mg,0.122mmol)。將所生成的懸浮液再次藉由同時攪拌並鼓泡通過氮氣6分鐘來除氣，然後再次密封並於120℃加熱另外48小時。接著將反應混合物冷卻至20℃並在EtOAc(150mL)及氯化銨水溶液(50mL)之間分配。將所生成的混合物用EtOAc(50mL)萃取。將合併的有機物乾燥(MgSO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至5%甲醇於DCM中)以得出標題化合物(132mg,37%)。MS(ESI)：C18H18N4之計算質量為290.2；m/z測得為291.1[M+H]+。
步驟B：5-(2-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-1H-吲唑。在小瓶中按順序加入7-甲基-N-(3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺(235mg,0.809mmol)、氯化金(III)(24mg,0.081mmol)、及EtOH(16mL)。將該小瓶在周圍大氣下密封並於80℃攪拌30分鐘。將反應混合物通過0.45μm鐵氟龍(Teflon)膜過濾並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0至10%甲醇於DCM中)以得出標題化合物，將其進一步藉由製備型逆相HPLC(95：5至5：95的水：乙腈並含有20mM氫氧化銨水溶液改質劑)純化以提供呈灰白色固體的標題化合物(21mg,8%)。MS(ESI)：C18H18N4之計算質量為290.2；m/z測得為291.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),8.00(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.96(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.64(d,J=1.7Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.46(s,1H),3.06-2.93(m,1H),2.64(d,J=0.9Hz,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H)。
實例333：1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶。
步驟A：7-氯-5-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。標題化合物係以類似於實 例332之方式，按照步驟A及B來製備。在步驟A中，使用7-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺(中間物19)及2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(中間物27)。MS(ESI)：C21H25ClN4OSi之計算質量為412.1；m/z測得為413.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)d 8.21(d,J=4.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=1.4Hz,1H),7.44(d,J=1.6Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),6.38(s,1H),6.08(s,2H),3.66-3.57(m,2H),2.33(s,3H),0.99-0.94(m,2H),0.03(s,9H)。
步驟B：1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶。在含有7-氯-5-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(70mg,0.17mmol)於無水THF(1.4mL)中的懸浮液的密封管中加入TBAF(1M於THF中，0.34mL，0.34mmol)。將該管用氮氣簡略沖洗、密封並於100℃(觀察到回流)攪拌16小時。將反應溶液在EtOAc(50mL)與NaHCO3飽和水溶液之間分配。將有機相乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。將殘餘物用二乙基醚研磨以得出標題化合物(7.1mg,15%)。MS(ESI)：C15H11ClN4之計算質量為282.1；m/z測得為283.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 12.36(br s,1H),8.32(d,J=4.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.54(d,J=1.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.14(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),6.38(s,1H),2.29(s,3H)。
實例334：5-[6-(二氟甲基)-2-異丙基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
步驟A：5-((6-(二氟甲基)-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。在密封管中按順序加入2-氯-6-(二氟甲基)-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物29，91mg，0.396mmol)、5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10，64mg，0.396mmol)、BrettPhos Pd第三代預催化劑(36mg,0.0396mmol)、Cs2CO3(387mg,1.19mmol)、1,4-二(4.1mL)。將所生成的懸浮液藉由同時攪拌並鼓泡通過氮氣4分鐘來除氣。將該管在氮大氣下密封並在油浴中加熱至110℃持續12小時。將反應混合物冷卻至20℃並在EtOAc(20mL)及氯化銨水溶液(20mL)之間分配。將水相用EtOAc(4×80mL)萃取。將合併的有機物乾燥(MgSO4)、過濾、並濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至5%甲醇於DCM中)以得出標題化合物(40mg,28%)。MS(ESI)：C20H19F2N3O之計算質量為355.2；m/z測得為356.1[M+H]+。
步驟B：5-[6-(二氟甲基)-2-異丙基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
在含有5-((6-(二氟甲基)-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7-甲基吲哚啉-2-酮(50mg,0.14mmol)於無水四氫呋喃(2.5mL)中的懸浮液的玻璃密封管中加入TBAF(1M於THF中，0.28mL，0.28mmol)。將該管用氮氣簡略沖洗、密封並於100℃(觀察到回流)攪拌30分鐘。將反應溶液在EtOAc(40mL)及氯化銨飽和水溶液(10mL)之間分配。將有機相乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至10%甲醇於DCM中)以得出標題化合物(15.5mg,29%)。MS(ESI)：C20H19F2N3O之計算質量為355.1；m/z測得為356.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.57(t,J=55.7Hz,1H),6.48(d,J=0.8Hz,1H),3.63(s,2H),3.07-2.93(hept,J=6.8Hz,1H),2.33(s,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-112.87(d,J=55.7Hz)。
實例335：1-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
步驟A：N-(3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺。在2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物32，597mg，1.205mmol)於無水甲苯(25mL)中的溶液中同時鼓泡氮氣並加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(214mg,0.234mmol)、XantPhos(270mg,0.468mmol)及Cs2CO3(2.13g,6.546mmol)。10分鐘後，加入2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-胺(中間物9，615mg，2.338mmol)並將混合物於20℃攪拌10分鐘。接著將該混合物於100℃加熱3小時。加入EtOAc及水。將有機相分離、乾燥(MgSO4)、過濾並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2；0：100至5：95的EtOAc/庚烷)以得出標題化合物(597mg,52%)。MS(ESI)：C24H29F3N4OSi之計算質量為474.2；m/z測得為474.9[M+H]+。
步驟B：1-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。在含有N-(3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-5-胺(597mg,0.629mmol)於無水四氫呋喃(10.3mL)中的懸浮液的玻璃密封管中加入TBAF(1M於THF中，2.5mL，2.5mmol)。將該管在氮大氣下密封並於110℃攪拌整夜。將反應溶液在EtOAc及NaHCO3飽和水溶液之間分配。將有機相乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至35%的EtOAc/己烷)以得出標題化合物(79mg,36%)。MS(ESI)：C18H15F3N4之計算質量為344.1；m/z測得為345.1 [M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.38(s,1H),8.23-8.15(m,2H),7.90(s,1H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),6.65(s,1H),2.97(hept,J=6.8Hz,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H)。
實例336：5-[2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
步驟A：1-(7-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰醛。在含有5-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮(實例329，310mg，0.858mmol)的圓底燒瓶中加入戴斯-馬丁高碘烷(728mg,1.72mmol)然後加入DCM(6mL)。將該燒瓶於周圍大氣下密封並於20℃快速攪拌60分鐘。將反應物藉由加入NaHCO3飽和水溶液(25mL)及10%硫代硫酸鈉水溶液(25mL)來淬熄終止反應。將兩相混合物強力攪拌2小時，分離各相，並將水相用DCM再萃取一次。將合併的有機相用NaHCO3飽和水溶液清洗一次、乾燥(MgSO4)、過濾、並濃縮以得出呈淺棕色固體的標題化合物(295mg,96%)，將其繼續用於下一步 驟而不進一步純化。MS(ESI)：C18H12F3N3O2之計算質量為359.1；m/z測得為360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),9.90(s,1H),8.60(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.18(s,1H),7.14(s,1H),3.59(s,2H),2.26(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.88(s)。
步驟B：5-[2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮。在含有1-(7-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰醛(60mg,0.17mmol)的燒瓶中於氮大氣下加入無水DCM(3mL)，並將反應混合物除氣。將該燒瓶冷卻至0℃並在30秒內慢慢滴加入DAST(0.11mL,0.84mmol)。1分鐘後，將該燒瓶自冷卻浴中移出並在氮大氣下讓其升溫至20℃。2小時後，在水浴中將該燒瓶升溫至30℃持續額外3小時。將反應物藉由倒在冰(20mL)上來淬熄終止反應並萃取至DCM(總共10mL)中。將合併的有機物乾燥(MgSO4)、過濾、並濃縮。純化(FCC，SiO2，0至5% MeOH於DCM中)以得出標題化合物，將其進一步純化(製備型矽凝膠TLC，兩個20cm×20cm板，厚度為0.5mm，95：5 DCM/MeOH)以得出呈淺褐色固體的標題化合物(11mg,17%)。MS(ESI)：C18H12F5N3O之計算質量為381.1；m/z測得為382.0[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-67.66(s),-114.82(d,J=52.7Hz).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.60(d,J= 10.2Hz,1H),7.17-7.09(m,3H),6.87(t,J=54.0Hz,1H),3.63(s,2H),2.34(s,3H)。
實例337：6-[2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
步驟A：6-((3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。在2-氯-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物23，595mg，1.75mmol)於無水甲苯(19mL)中的溶液中於氮下加入Pd(dba)3(160mg,0.175mmol)、XantPhos(203mg,0.350mmol)及Cs2CO3(1.60g,4.90mmol)。10分鐘後，加入6-胺基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(中間物16，519mg，1.75mmol)並將混合物於20℃攪拌10分鐘。接著將該混合物於100℃加熱3小時。完成後，將EtOAc及水加至該反應混合物。將有機相分離、乾燥(MgSO4)、過濾、並濃縮。純化(FCC，SiO2；0：100至5：95的EtOAc/庚烷)以得出標題化合物(971mg,71%)。MS(ESI)：C27H32F3N3O4SSi之計算質量為 579.2，m/z測得為580.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=1.9Hz,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.57(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,1H),7.06(d,J=7.7Hz,1H),5.36(s,2H),4.94(s,1H),4.60(s,2H),3.68-3.56(m,4H),1.88-1.75(m,2H),1.74-1.62(m,4H),0.97-0.89(m,2H),0.02(s,9H)。
步驟B：6-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。標題化合物係以類似於中間物63步驟B及C之方式製備。MS(ESI)：C16H10F3N3O2S之計算質量為365.0，m/z測得為365.9[M+H]+。
步驟C：1-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰醛。標題化合物係以類似於實例336步驟A之方式製備。MS(ESI)：C16H8F3N3O2S之計算質量為363.0；m/z測得為363.7[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.97(s,1H),8.89(s,1H),8.33(d,J=8.2Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.49(s,2H),7.32(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H)。
步驟D：6-[2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。在1-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰醛(65mg,0.14mmol)於無水DCM(1.4mL)中的0℃溶液中加入Deoxo-Fluor®(50%溶液於甲苯中，0.16mL，0.35mmol)。1分鐘後，移除冷浴並將反應混合物 於40℃攪拌2小時。接著將反應物溫度提昇到40℃，並每12至16小時分批加入額外的Deoxo-Fluor®(50%溶液於甲苯中，0.16mL，0.35mmol)直至所有的起始材料被消耗。將混合物用NaHCO3飽和水溶液稀釋並用DCM萃取。將有機層用水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0：100至70：30的EtOAc/庚烷)以得出標題化合物(16mg,28%)。MS(ESI)：C16H8F5N3OS之計算質量為385.0；m/z測得為385.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.08(s,1H),8.22(d,J=8.2Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.68(t,J=53.6Hz,1H)。
實例338：7-氯-5-(2-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例332步驟A之方式，使用2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(中間物27)及5-胺基-7-氯吲哚啉-2-酮(中間物18)來製備。MS(ESI)：C16H12ClN3O之計算質量為297.1；m/z測得為298.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05(dd,J=3.9,2.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.30(d,J=3.6Hz,1H), 7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.42(d,J=2.7Hz,1H),3.70(s,1H),2.32(s,3H)。
實例339：1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醇。
步驟A：1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰醛。將1-(7-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰醛(中間物64，124mg，0.261mmol)溶解於DCM(2mL)及TFA(1mL)中，並將所生成的溶液於周圍溫度下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物。純化(FCC，SiO2，0：100至100：0的EtOAc：Hex)以得出呈灰白色固體的標題化合物(61mg,68%)。MS(ESI)：C17H11F3N4O之計算質量為344.1；m/z測得為345.1[M+H]+。
步驟B：1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲酸酯。在1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰醛(68mg,0.20mmol)於DCM(4mL)中的溶液中一次性加入mCPBA(85mg,0.49mmol)，並將所生成的混 合物於周圍溫度下攪拌整夜。加入另一份mCPBA(85mg,0.49mmol)並將反應混合物攪拌4小時。接著將反應物用10% Na2SO3(5mL)稀釋並用EtOAc(5mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮以得出標題化合物(49mg,68%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)：C17H11F3N4O2之計算質量為360.1；m/z測得為361.1[M+H]+。
步驟C：1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醇。在1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲酸酯(40mg,0.11mmol)於MeOH(1mL)中的溶液中加入Na2CO3(12mg,0.11mmol)並將所生成的混合物攪拌2分鐘。將混合物用2%檸檬酸(5mL)淬熄終止反應並用EtOAc(5mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0：100至50：50的EtOAc：DCM)以得出標題化合物(18.5mg,28%)。MS(ESI)：C16H11F3N4O之計算質量為332.1；m/z測得為333.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=8.3Hz,1H),8.13-7.95(m,1.5H),7.95-7.75(m,1.5H),7.61(t,J=1.6Hz,0.5H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.22(d,J=7.7Hz,0.5H),2.64(s,3H)。
實例340：3-(二氟甲基)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
步驟A：5-(3-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑。在1-(7-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰醛(中間物64，50mg，0.10mmol)於無水DCM(20mL)中的溶液中加入DAST(105μL,0.78mmol)並將所生成的混合物於50℃加熱2小時，然後於周圍溫度下攪拌16小時。將該混合物冷卻至0℃並用NaHCO3飽和水溶液(5mL)慢慢淬熄終止反應。將所生成的混合物用DCM(3×5mL)萃取、乾燥(Na2SO4)、過濾、並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO2，0：100至25：75的EtOAc：Hex)以得出標題化合物(31mg,59%)。MS(ESI)：C23H25F5N4OSi之計算質量為496.2；m/z測得為497.1[M+H]+。
步驟B：3-(二氟甲基)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。將5-(3-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(31mg,0.062mmol)於TBAF(1.0M於THF中，0.25mL)中的溶液於65℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水(5mL)稀釋 並用EtOAc(3×5mL)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0：100至50：50的EtOAc/己烷)以得出標題化合物(7.5mg,33%)。MS(ESI)：C17H11F5N4之計算質量為366.1；m/z測得為367.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.39(s,1H),8.31(d,J=8.2Hz,1H),8.15(d,J=1.0Hz,1H),7.92-7.79(m,2H),7.64(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.47(dt,J=1.9,1.0Hz,1H),7.01(dd,J=56.6,55.4Hz,1H),2.87-2.37(m,3H)。
實例341：6-甲基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
步驟A：7-甲基-5-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑。將5-溴-7-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(中間物13，0.25mL，0.76mmol)、6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg,0.76mmol)、[Pd(II)(π-桂皮基)Cl]2(24mg,0.045mmol)、BippyPhos(47mg,0.091mmol)、及第三丁氧化鈉(105mg,1.06mmol)於1,4-二(5mL)中的混合物在微波反應器中於180℃加熱20分鐘。將反應混合物用H2O稀釋並用EtOAc(5mL×3)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)並在真空中 濃縮。純化(FCC，SiO2，0：100至20：80的EtOAc：Hex)以得出標題化合物(251mg,85%)。MS(ESI)：C22H28N4OSi之計算質量為392.2；m/z測得為393.2[M+H]+。
步驟B：6-甲基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶。將7-甲基-5-(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(250mg,0.637mmol)於TFA(1mL)及DCM(2mL)中的溶液攪拌3小時。藉由蒸發除去揮發物並將殘餘物藉由於MeOH(2mL)中的2M NH3鹼化。將所生成的溶液攪拌1小時並在真空中移除揮發物。純化(FCC，SiO2，0：100至100：0的EtOAc：Hex)以得出標題化合物(39.5mg,24%)。MS(ESI)：C16H14N4之計算質量為262.1；m/z測得為263.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.86(s,1H),8.04(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.76(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.41(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.37(d,J=3.6Hz,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.57(d,J=3.5Hz,1H),2.68(s,3H),2.55(t,J=0.8Hz,3H)。
實例342：5-(2-異丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
步驟A：1-(1H-吲哚-5-基)-2-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在2-溴-6-甲基-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物28，630mg，2.65mmol)、5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11，799mg，3.44mmol)、[Pd(II)(π-桂皮基)Cl]2(27mg,0.053mmol)、及第三丁氧化鉀(890mg,7.94mmol)於無水甲苯(31mL)中的溶液中加入DavePhos(26mg,0.066mmol)。將該溶液於110℃回流18小時，接著讓其冷卻至20℃。將反應物用EtOAc稀釋、通過Celite® 545墊過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至60%的EtOAc/庚烷)以得出呈黃色油狀物的標題化合物(170mg,22%)。
步驟B：5-(2-異丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。在1-(1H-吲哚-5-基)-2-異丙基-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(170mg,0.59mmol)於去離子水(0.5mL)及冰乙酸(5mL)中的溶液中加入三溴化吡啶鎓(188mg,0.587mmol)。將該溶液於80℃攪拌24小時，接著讓其冷卻至20℃。將該溶液倒入NaHCO3飽和水溶液(50mL)中並用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至80% EtOAc/庚烷)以得出標題化合物，將其再純化(製備型逆相HPLC，梯度為57% 10mM NH4CO3H pH 9溶液於水中、43% CH3CN至40% 10mM NH4CO3H pH 9溶液於水中、60% CH3CN)以得出呈白色粉狀固體的標題化合物(16mg,9%)。MS(ESI)：C19H19N3O之計算質量為305.2；m/z測得為306.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.58(br.s,1H),7.79(d,J=7.80Hz,1H),7.20(s,1H),7.16(dd,J=8.09,2.02Hz,1H),6.97(d,J=8.09Hz,1H),6.95(d,J=7.80Hz,1H),6.34(s,1H),3.59(s,2H),2.89(hept,J=6.9Hz,1H),2.34-2.45(m,3H),1.15(d,J=6.94Hz,6 H)。
實例343：2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶。
在2-溴-3-((4-氟苯基)乙炔基)-6-甲氧基吡啶(中間物44，531mg，0.867mmol)於無水甲苯(9mL)中的溶液中加入XPhos(83mg,0.17mmol)、Pd2(dba)3(79mg,0.088mmol)、及第三丁氧化鉀(292mg,2.60mmol)。10分鐘後，加入5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11，201mg，0.867mmol)。將所生成的溶液於100℃回流3小時，接著讓其冷卻至20℃。將反應物在EtOAc及水之間分配。將有機相分離、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮，不需要去保護。純化(FCC，SiO2，0%至30%的EtOAc/庚烷)以得出呈黃色固體的標題化合物(60mg,19%)。MS(ESI)：C22H16FN3O之計算質量為357.1；m/z測得為358[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6) δ 11.36(s,1H),7.53-7.42(m,3H),7.41-7.30(m,3H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.57(d,J=8.8Hz,1H),6.47(s,1H),3.90(s,3H)。
實例344：2-(4-氟苯基)-1-吲哚啉-5-基-吡咯并[2,3-b]吡啶。
步驟A：5-(2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-1-羧酸第三丁酯。在2-溴-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶(中間物42，340mg，1.23mmol)於無水甲苯(15mL)中的溶液中在N2下加入Pd2(dba)3(113mg,0.123mmol)、XPhos(117mg,0.246mmol)及第三丁氧化鉀(414mg,3.69mmol)。10分鐘後，加入5-胺基吲哚啉-1-羧酸第三丁酯(中間物12，519mg，1.75mmol)並將混合物於20℃攪拌10分鐘。接著將該混合物於100℃加熱3小時。加入EtOAc及水。將有機相分離並乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO2；0：100至30：70的EtOAc/庚烷)以得出標題化合物(330mg,62%)。
步驟B：2-(4-氟苯基)-1-吲哚啉-5-基-吡咯并[2,3-b]吡啶。在裝有5-(2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-1-羧 酸第三丁酯(330mg,0.77mmol)的燒瓶中加入HCl(4M溶液於1,4-二中，2mL，8mmol)。將混合物於20℃攪拌15分鐘。將反應物在真空中濃縮，與甲苯共沸數次。將殘餘物用NaHCO3水溶液處理直到pH>7，接著用DCM萃取。將有機相合併、乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至10%的EtOAc/庚烷)以得出呈白色固體的標題化合物(157mg,63%)。MS(ESI)：C21H16FN3之計算質量為329.1；m/z測得為330[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.36-8.27(m,1H),7.93(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.31(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),7.10(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.97(t,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.65(s,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),3.61(t,J=8.4Hz,2H),3.05(t,J=8.4Hz,2H)。
實例345：2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
在2-(4-氟苯基)-1-吲哚啉-5-基-吡咯并[2,3-b]吡啶(實例344，150mg，0.46mmol)於甲苯(10mL)中的溶液中加入二氧化錳(79mg,0.91mmol)。將懸浮液於80℃攪拌3小時，接著讓其冷卻至20℃。將該懸浮液通過Celite® 545墊過濾並在真空中濃縮。純化 (FCC，SiO2，0至20%的EtOAc於DCM中)以得出標題化合物，將其用二異丙基醚研磨以得出呈棕色固體的標題化合物(57mg,36%)。MS(ESI)：C21H14FN3之計算質量為327.1；m/z測得為328[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.27(s,1H),8.21-8.13(m,1H),8.10-8.01(m,1H),7.51(s,1H),7.47-7.31(m,4H),7.21-7.05(m,3H),6.91(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.46(s,1H)。
實例346：5-[3-溴-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
步驟A：3,3-二溴-5-(3-溴-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。在2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(實例345，157mg，0.480mmol)於t-BuOH(14mL)中的溶液中分批加入三溴化吡啶鎓(512mg,1.44mmol)。將所生成的溶液於20℃攪拌2.5小時。將反應物在真空中濃縮並將殘餘物用EtOAc稀釋及用水清洗。將水相再次用EtOAc萃取，並將合併的有機 相用鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮以得出標題化合物(278mg,100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：5-[3-溴-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。在3,3-二溴-5-(3-溴-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮(278mg,0.48mmol)於冰乙酸(5mL)中的溶液中在氮大氣下加入鋅粉(314mg,4.8mmol)。將所生成的懸浮液於20℃攪拌30分鐘，接著通過Celite® 545墊過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並用NaHCO3飽和水溶液清洗。將有機相分離、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至50%的EtOAc/庚烷)以得出標題化合物(88mg,43%)。MS(ESI)：C21H13BrFN3O之計算質量為421.0；m/z測得為422[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.49(s,1H),8.35-8.26(m,1H),7.98(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.45(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.32(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),7.29-7.20(m,3H),7.00(d,J=6.7Hz,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),3.49(s,2H)。
實例347：5-[2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
在5-[3-溴-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮(實例346，81mg，0.19mmol)於MeOH(5mL)及TEA(27μL,0.19mmol)中的溶液中在氮大氣下加入10% Pd/C(10mg)。將燒瓶在氫大氣下於20℃攪拌。16小時後，將反應物用氮氣吹掃。將懸浮液通過Celite® 545墊過濾，並將所生成的濾液濃縮。將殘餘物用NaHCO3飽和水溶液處理並用DCM萃取。將有機相分離、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。將殘餘物在乙腈中再結晶以得出呈棕色固體的標題化合物(26mg,39%)。MS(ESI)：C21H14FN3O之計算質量為343.1；m/z測得為344[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.51(s,1H),8.25-8.16(m,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.29-7.12(m,4H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.88-6.79(m,2H),3.53(s,2H)。
實例348：6-氟-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
步驟A：N-(6-氟-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺。在2-溴-6-氟-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶(中間物45，484mg，1.23mmol)於無水甲苯(51mL)中的溶液中在氮氣下加入 Pd2(dba)3(2.80g,4.76mmol)、XPhos(454mg,0.952mmol)及Cs2CO3(4.65g,14.3mmol)。10分鐘後，加入5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11，1.11g，4.76mmol)並將混合物於20℃攪拌10分鐘。接著將該混合物於100℃加熱3小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並加入EtOAc及水。將有機相分離、乾燥(MgSO4)、過濾、並濃縮。純化(FCC，SiO2；0：100至10：90的EtOAc/庚烷)以得出標題化合物(1.60g,75%)。
步驟B：6-氟-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶。在含有N-(6-氟-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(1.60g,3.59mmol)於無水THF(29mL)中的懸浮液的密封管中加入TBAF(1M於THF中，7.2mL，7.2mmol)。將該管用氮氣簡略沖洗並在氮大氣下密封。將該管於110℃攪拌90分鐘。將反應溶液在EtOAc及NaHCO3飽和水溶液之間分配。將有機相乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0%至20%的EtOAc/庚烷)以得出標題化合物(344mg,28%)。MS(ESI)：C21H13F2N3之計算質量為345.1；m/z測得為346[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.31(s,1H),8.22(t,J=8.2Hz,1H),7.51(d,J=1.3Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.34(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.11(t,J=8.9Hz,2H),6.97-6.86(m,3H),6.47(d,J=2.5Hz,1H)。
實例349：5-[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
步驟A：3,3-二溴-5-(3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。在6-氟-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(實例348，100mg，0.290mmol)於第三丁醇(2.8mL)中的溶液中分批加入三溴化吡啶鎓(309mg,0.869mmol)。將所生成的溶液於20℃攪拌15小時。將反應物在真空中濃縮並將殘餘物用EtOAc稀釋及用水清洗。將水相再次用EtOAc萃取，並將合併的有機相用鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮以得出標題化合物(173mg,100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：5-(3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。在3,3-二溴-5-(3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮(173mg,0.48mmol)於冰乙酸(3mL)中的溶液中在氮大氣下加入鋅粉(190mg,2.90mmol)。將所生成的懸浮液於20℃攪拌60分鐘，接著通過Celite® 545墊過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並用NaHCO3飽和水溶液清洗。將有機相分離、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC， SiO2，0至50%的EtOAc/庚烷)以得出呈白色固體的標題化合物(53mg,42%)。MS(ESI)：C21H12BrF2N3O之計算質量為439.0；m/z測得為440.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.52(s,1H),8.16(t,J=8.0Hz,1H),7.50-7.36(m,2H),7.31-7.17(m,3H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),3.49(s,2H)。
實例350：5-[6-氟-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例347之方式，使用5-(3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮(實例349)來製備。MS(ESI)：C21H13F2N3O之計算質量為361.1；m/z測得為362[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.54(s,1H),8.22(t,J=8.2Hz,1H),7.35(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.25-7.11(m,3H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),3.53(s,2H)。
實例351：1-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
步驟A：(1-(1H-吲哚-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇。標題化合物係以類似於實例337步驟A至B之方式，用2-氯-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物23)及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11)起始來製備。MS(ESI)：C17H12F3N3O之計算質量為331.1；m/z測得為331.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.39(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.64-7.45(m,4H),7.10(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.53(s,1H),5.36(t,J=5.5Hz,1H),4.50(d,J=5.4Hz,2H)。
步驟B：1-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。標題化合物係以類似於實例331步驟A至B之方式製備。MS(ESI)：C17H12F3N3之計算質量為315.1；m/z測得為316.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.40(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.47(m,4H),7.06(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),6.60(s,1H),6.54(s,1H),2.30(s,3H)。
實例352：5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2酮。
步驟A：3,3-二溴-5-(3-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。在1-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶(實例351，120mg，0.320mmol)於第三丁醇(10mL)中的溶液中分批加入三溴化吡啶鎓(341mg,0.959mmol)。將所生成的溶液於20℃攪拌2.5小時。將反應物在真空中濃縮並將殘餘物用EtOAc稀釋及用水清洗。將水相再次用EtOAc萃取，並將合併的有機相用鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮以得出標題化合物(182mg,100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B：5-(3-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。在3,3-二溴-5-(3-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮(181mg,0.319mmol)於冰乙酸(3.3mL)中的溶液中在氮大氣下加入鋅粉(208mg,3.19mmol)。將所生成的懸浮液於20℃攪拌30分鐘，接著通過Celite® 545墊過濾並在真空中濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並用NaHCO3飽和水溶液清 洗。將有機相分離、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至40%的EtOAc/庚烷)以得出呈白色固體的標題化合物(27mg,21%)。
步驟C：5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。在含有5-(3-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮(27mg,0.066mmol)於甲醇(1.7mL)及TEA(9.2μL,0.066mmol)中的溶液的圓底燒瓶中在氮大氣下加入10% Pd/C(3.5mg)。將燒瓶在氫大氣下於20℃攪拌。16小時後，將反應物用氮氣吹掃。將懸浮液通過Celite® 545墊過濾，並將所生成的濾液濃縮。將殘餘物用NaHCO3飽和水溶液處理並用DCM萃取。將有機相分離、乾燥(MgSO4)、過濾、並在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，0至70%的EtOAc/庚烷)以得出標題化合物(11.5mg,52%)。MS(ESI)：C17H12F3N3O之計算質量為331.1；m/z測得為332.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.61(s,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(d,J=9.8Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.59(s,1H),3.59(s,2H),2.31(s,3H)。
實例353：7-甲基-5-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例331之方式，用5-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物63)起始來製備。MS(ESI)：C17H15N3O之計算質量為277.1；m/z測得為278.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.91(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),7.04(d,J=1.8Hz,1H),6.39(d,J=1.1Hz,1H),3.63(s,1H),2.34(s,3H),2.29(s,3H)。
實例354：5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1H-吲唑。
標題化合物係以類似於實例331之方式，使用(1-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(實例330)來製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 13.36(s,1H),8.19(s,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),7.88(d,J=1.0Hz,1H),7.73(d,J= 8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),6.63(s,1H),2.33(s,3H)。
實例355：6-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
標題化合物係以類似於實例331之方式，使用6-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(實例337，步驟B之產物)來製備。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.16(s,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.38-7.27(m,2H),6.62(s,1H),2.33(s,3H)。
實例356：1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例332之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物35)及7-氯-1H-吲唑-5-胺。MS(ESI)：C17H15ClN4之計算質量為310.1；m/z測得為311.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),8.03(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.98(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.81(d,J=1.6Hz,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),7.13(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),6.49(d,J=0.8Hz,1H),3.06-2.96(hept,J=6.9Hz,1H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
實例357：7-氯-5-(2-異丙基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例332之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物35)及5-胺基-7-氯吲哚啉-2-酮(中間物18)。MS(ESI)：C18H16ClN3O之計算質量為325.1；m/z測得為326.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.04(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.93(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.09(dd,J=7.8,4.8Hz, 1H),6.44(s,1H),3.70(s,2H),3.04-2.94(hept,J=6.7Hz,1H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
實例358：5-(2-異丙基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例332之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物35)及5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10)。MS(ESI)：C19H19N3O之計算質量為305.2；m/z測得為306.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.93(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.09-7.06(m,2H),7.04(s,1H),6.41(s,1H),3.62(s,2H),3.06-2.93(hept,J=6.8Hz,1H),2.33(s,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H)。
實例359：5-(2-環丙基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例332之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(環丙基乙炔基)吡啶(中間物36)及5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10)。MS(ESI)：C19H17N3O之計算質量為303.1；m/z測得為304.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.03-7.99(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.91-7.85(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.15(s,1H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),7.09-7.04(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),6.18(d,J=0.9Hz,1H),3.62(d,J=1.0Hz,2H),2.33(s,3H),1.76-1.68(m,1H),0.93-0.87(ddd,J=8.3,6.5,4.1Hz,2H),0.82-0.76(m,2H)。
實例360：5-(2-異丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例332之方式製備。在步驟A中，使用2-溴-6-甲基-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物28)及5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10)。MS(ESI)：C20H21N3O之計算質量為319.2；m/z測得為320.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.05(s,1H),7.01(s,1H),6.94(d, J=7.9Hz,1H),6.33(s,1H),3.62(s,2H),2.99-2.85(hept,J=6.8Hz,1H),2.46(s,3H),2.33(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)。
實例361：7-氟-5-(2-異丙基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例332之方式製備。在步驟A中，使用5-胺基-7-氟吲哚啉-2-酮(中間物17)及2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物35)。MS(ESI)：C18H16FN3O之計算質量為309.1；m/z測得為310.2[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-134.17(d,J=10.6Hz).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.94(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.14(d,J=1.9Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.45(d,J=0.8Hz,1H),3.10-2.95(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
實例362：7-氟-5-(2-異丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例332之方式製備。在步驟A中，使用5-胺基-7-氟吲哚啉-2-酮(中間物17)及2-溴-6-甲基-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物28)。MS(ESI)：C19H28FN3O之計算質量為323.1；m/z測得為324.1[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-134.38(d,J=10.7Hz).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),6.36(s,1H),3.03-2.90(hept,J=6.9Hz,1H),2.47(s,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H)。
實例363：7-氟-5-(2-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例332之方式製備。在步驟A中，使用5-胺基-7-氟吲哚啉-2-酮(中間物17)及2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(中間物27)。MS(ESI)：C16H12FN3O之計算質量為281.1；m/z測得為282.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.21 (dd,J=3.9,0.6Hz,1H),7.84(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.12-7.02(m,3H),6.35(d,J=0.7Hz,1H),3.66(s,2H),2.33(s,3H)。
實例364：7-氟-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例332之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物26)及5-胺基-7-氟吲哚啉-2-酮(中間物17)。MS(ESI)：C17H11F4N3O之計算質量為349.1；m/z測得為350.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.64(br s,1H),7.59(br s,1H),7.34(s,1H),7.33(s,1H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),3.59(s,2H),2.21(s,3H)。
實例365：(RS)-7-氟-5-[2-四氫呋喃-3-基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例334之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-((四氫呋喃-3-基)乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物30)及5-胺基-7-氟吲哚啉-2-酮(中間物17)。MS(ESI)：C20H15F4N3O2之計算質量為405.1；m/z測得為406.0[M+H]+。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-65.69(s),-131.48(d,J=10.0Hz).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.99(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),6.53(d,J=0.8Hz,1H),4.07-3.99(td,J=8.3,5.3Hz,1H),4.00-3.92(dd,J=8.4,7.3Hz,1H),3.92-3.83(dt,J=8.6,7.3Hz,1H),3.83-3.74(dd,J=8.4,6.8Hz,1H),3.65-3.64(m,1H),3.52-3.38(dt,J=14.9,7.7Hz,1H),2.33-2.19(m,1H),2.14-2.02(dq,J=12.4,7.5Hz,1H)。
實例366：7-氟-5-[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例334之方式，在步驟A中使用5-胺基-7-氟吲哚啉-2-酮(中間物17)及2-氯-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物31)來製備。MS(ESI)：C18H13F4N3O2之計算質量為379.1；m/z測得為380.1[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-67.43(s),-134.62(d,J=10.7Hz).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),6.80(s,1H),4.51(s,2H),3.67(br.s.,1H),3.31(s,3H)。
實例367：5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例334之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物32)及5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10)。MS(ESI)：C20H18F3N3O之計算質量為373.1；m/z測得為374.3[M+H]+。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-63.84(s).1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),8.21-8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.51(d,J= 8.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(s,1H),6.60(s,1H),3.60(s,2H),2.96-2.87(m,1H),2.27(s,3H),1.22-1.15(d,J=6.8Hz,6H)。
實例368：(RS)-5-[2-(1-甲氧基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例334之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(3-甲氧基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物37)及5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10)。MS(ESI)：C19H19N3O2之計算質量為321.1；m/z測得為322.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.12-8.07(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.05-8.01(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.16-7.09(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(s,1H),6.64(d,J=0.7Hz,1H),4.48-4.40(qd,J=6.5,0.7Hz,1H),3.63(s,2H),3.18(s,3H),2.34(s,3H),1.47(d,J=6.5Hz,3H)。
實例369：7-氟-5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例334之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物32)及5-胺基-7-氟吲哚啉-2-酮(中間物17)。MS(ESI)：C19H15F4N3O之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-67.17(s),-134.25(d,J=10.6Hz).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10-8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.52-7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.21-7.11(d,J=8.3Hz,1H),7.14(s,1H),6.59-6.50(d,J=0.7Hz,1H),3.70(s,2H),3.13-2.99(hept,J=6.8Hz,1H),1.31-1.22(d,6H)。
實例370：2-異丙基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例334之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物 32)及7-甲基-1H-吲唑-5-胺。MS(ESI)：C19H17F3N4之計算質量為358.1；m/z測得為359.3[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-67.11(s).1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),8.11-8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.50-7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.56(s,1H),3.13-2.96(hept,J=6.4Hz,1H),2.65(s,3H),1.27-1.19(d,J=6.8Hz,6H)。
實例371：2-(3-氟丙基)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例334之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(5-氟戊-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物24)及7-甲基-1H-吲唑-5-胺。MS(ESI)：C19H16F4N4之計算質量為376.1；m/z測得為377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 8.14-8.07(m,2H),7.63(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.13(dq,J=1.9,0.9Hz,1H),6.59(t,J=1.0Hz,1H),4.40(dt,J=47.1,5.9Hz,2H),2.81-2.72(m,2H),2.62(s,3H),2.06-1.88(m,2H)。
實例372：1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(3-氟丙基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例334之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(5-氟戊-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物24)及7-氯-1H-吲唑-5-胺。MS(ESI)：C18H13ClF4N4之計算質量為396.1；m/z測得為397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 8.02(d,J=3.3Hz,1H),7.92(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.37-7.24(m,2H),6.41(m,1H),4.21(td,J=47.1,6.5Hz,2H),2.61-2.57(m,2H),1.87-1.69(m,2H)。
實例373：2-甲基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例334之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物26)及7-甲基-1H-吲唑-5-胺。MS(ESI)：C17H13F3N4之計算質量為330.1；m/z測得為331.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.34(s,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.41(s,1H),6.89(s,1H),6.45(s,1H),2.42(s,3H),2.26(s,3H)。
實例374：1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例334之方式製備。在步驟A中，使用2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物26)及7-氯-1H-吲唑-5-胺。MS(ESI)：C16H10ClF3N4之計算質量為350.1；m/z測得為351[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.04(s,1H),8.08(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.31(d,J=1.5Hz,1H),6.47(d,J=0.7Hz,1H),2.32(s,3H)。
實例375：2-甲基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例334之方式製備。在步驟A中，2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(中間物27)及7-甲基-1H-吲唑-5-胺。MS(ESI)：C16H14N4之計算質量為262.1；m/z測得為263.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.32-8.27(m,1H),7.95(s,1H),7.91(dd,J=7.7,1.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.11(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.37(s,1H),2.41(s,3H),2.28(s,3H)。
實例376：5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例335之方式，在步驟A使用2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物32)及1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(中間物 20)來製備。MS(ESI)：C17H14F3N5之計算質量為345.1；m/z測得為346.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 14.03(s,1H),8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.48(d,J=1.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),6.70(s,1H),3.03-2.88(m,1H).1.19(d,J=6.8Hz,6H)。
實例377：1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
將磷醯氯(103μL,1.10mmol)滴加至0℃的DMF(2mL)並攪拌10分鐘。在所生成的溶液中慢慢加入於DMF(1mL)中的7-甲基-5-(6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑(中間物64，步驟A之產物，350mg，0.784mmol)。將混合物於周圍溫度下攪拌1小時，接著於50℃攪拌15分鐘，然後讓其於0℃靜置整夜。接著將混合物再次於50℃攪拌1小時。將反應混合物加至水中；將所生成的混合物用NaHCO3飽和溶液(2mL)處理直到pH=9。接著將兩相混合物用EtOAc(5mL×3)萃取，並將合併的有機層乾燥(Na2SO4)及在真空中濃縮。純化(FCC，SiO2，EtOAc：DCM係0：100至25：75)以得出標題化合 物(85mg,39%)。MS(ESI)：C16H11F3N4之計算質量為316.1；m/z測得為317.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.38(s,1H),8.16-8.08(m,2H),7.83(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.67(d,J=3.6Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.50(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),6.72(d,J=3.6Hz,1H),2.61(t,J=0.8Hz,3H)。
實例378：7-甲基-5-(6-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例341步驟A之方式，使用5-溴-7-甲基吲哚啉-2-酮及6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶來製備。MS(ESI)：C17H15N3O之計算質量為277.1；m/z測得為278.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 8.10(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.33(d,J=3.6Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.54(d,J=3.6Hz,1H),3.65(s,2H),2.63(s,3H),2.34(s,3H)。
實例379：7-氟-5-(6-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例341步驟A之方式，使用5-溴-7-氟吲哚啉-2-酮及6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶來製備。MS(ESI)：C16H12FN3O之計算質量為281.1；m/z測得為282.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.34(d,J=3.7Hz,1H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),6.57(d,J=3.7Hz,1H),3.68(t,J=1.0Hz,2H),2.63(s,3H)。
實例380：5-(2-環丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例342之方式，用2-溴-3-(環丙基乙炔基)-6-甲基吡啶(中間物39)及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11)起始來製備。MS(ESI)：C19H17N3O之計算質量為303.1；m/z測得為304.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ=10.56(br s,1H),7.74(br d,J=7.5Hz,1H),7.41-7.16(m,2H),7.11- 6.84(m,2H),6.15(s,1H),3.59(s,2H),2.40(s,3H),1.65(br s,1H),0.98-0.61(m,4H)。
實例381：2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例342之方式，省略步驟B，並用2-溴-3-((4-氟苯基)乙炔基)-6-甲基吡啶(中間物40)及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11)起始來製備。MS(ESI)：C22H16FN3之計算質量為341.1；m/z測得為342.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(br s,1H),7.86(d,J=7.86Hz,1H),7.50(d,J=1.85Hz,1H),7.22-7.27(m,2H),7.19(d,J=8.55Hz,1H),7.12-7.14(m,1H),6.97-7.03(m,2H),6.83-6.91(m,2H),6.64(s,1H),6.44(ddd,J=3.12,2.08,0.81Hz,1H),2.59(s,3H)。
實例382：5-[2-(4-氟苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例342之方式，用2-溴-3-((4-氟苯基)乙炔基)-6-甲基吡啶(中間物40)及5-胺基-吲哚啉-2-酮起始來製備。MS(ESI)：C22H16FN3O之計算質量為357.1；m/z測得為358.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.84(d,J=7.80Hz,1H),7.20-7.26(m,3H),7.06(dd,J=8.38,2.02Hz,1H),7.01(d,J=8.09Hz,1H),6.94-7.00(m,2H),6.79(d,J=8.38Hz,1H),6.62(s,1H),3.52(s,2H),2.60(s,3H)。
實例383：5-[6-氯-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例342步驟B之方式，使用6-氯-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(實例385)來製備。MS(ESI)：C21H13ClFN3O之計算質量為377.1；m/z測得為378.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.56(s,1H),8.12 (d,J=8.2Hz,1H),7.44-7.29(m,2H),7.30-7.13(m,4H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.94-6.80(m,2H),3.53(s,2H)。
實例384：5-[2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例342步驟B之方式，使用2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶(實例343)來製備。MS(ESI)：C22H16FN3O2之計算質量為373.1；m/z測得為374[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.55(s,1H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.36(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.23-7.12(m,3H),7.02(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.84(s,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.52(s,2H)。
實例385：6-氯-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例343之方式，用2-溴-6-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶(中間物43)及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11)起始來製備。MS(ESI)：C21H13ClFN3之計算質量為361.1；m/z測得為362[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.34(s,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.35(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.12(t,J=8.9Hz,2H),6.96-6.87(m,2H),6.48(s,1H)。
實例386：6-第三丁氧基-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係來自實例385之副產品。MS(ESI)：C25H22FN3O之計算質量為399.2；m/z測得為400[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.24(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.28(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.08(t,J=8.9Hz,2H),6.96(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),6.72(s,1H),6.49(d,J=8.4Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),1.38(s,9H)。
實例387：2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例348之方式，用2-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物34)及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11)起始來製備。MS(ESI)：C22H13F4N3之計算質量為395.1；m/z測得為396.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.36(s,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.53(br s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),7.03(s,1H),6.97(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.48(s,1H)。
實例388：1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例348之方式，用2-氯-3-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物33)及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11)起始來製備。MS(ESI)：C22H14F3N3之計算質量為377.1；m/z測得為378.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.34(s,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.52(br s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.32-7.24(m,3H),7.04(s,1H),6.98(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),6.47(br s,1H)。
實例389：5-[3-溴-2-環丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
步驟A：2-環丙基-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。標題化合物係以類似於實例348之方式，使用2-氯-3-(環丙基乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11)來製備。MS(ESI)：C24H22F3N3O2之計算質量為441.2；m/z測得為442.0[M+H]+。
步驟B：5-[3-溴-2-環丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。標題化合物係以類似於實例349之方式製 備。MS(ESI)：C19H13BrF3N3O之計算質量為435.0；m/z測得為437.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.62(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),3.59(s,2H),1.94-1.79(m,1H),0.87(d,J=7.1Hz,4H)。
實例390：6-甲基-2-苯基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例348之方式，用2-溴-6-甲基-3-(苯基乙炔基)吡啶(中間物41)及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(中間物15)起始來製備。MS(ESI)：C21H16N4之計算質量為324.1；m/z測得為325.2[M+H]+。
實例391：2-異丙基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例348之方式，用2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物32)及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(中間物15)起始來製備。MS(ESI)：C18H15F3N4之計算質量為344.1；m/z測得為344.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.04(s,1H),8.22(dd,J=8.6,5.2Hz,2H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),6.67(s,1H),6.61-6.51(m,1H),3.01-2.85(m,1H),1.19(d,J=6.8Hz,6H)。
實例392：2-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例348之方式，用2-氯-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物26)及1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(中間物21)起始來製備。 MS(ESI)：C16H11F3N4之計算質量為316.1；m/z測得為317.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.13(s,1H),8.31(d,J=1.5Hz,1H),7.99-7.92(m,2H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),6.60(dd,J=3.2,1.9Hz,1H),6.47(s,1H),2.37(s,3H)。
實例393：5-(3-溴-6-甲基-2-苯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
標題化合物係以類似於實例349之方式，用6-甲基-2-苯基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(實例390)起始來製備。MS(ESI)：C21H15BrN4O之計算質量為418.0；m/z測得為421.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),7.93-7.84(m,2H),7.59(s,1H),7.39(s,5H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),3.57(s,2H),2.49(s,3H)。
實例394：5-[3-溴-2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
標題化合物係以類似於實例349之方式，用2-異丙基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶(實例391)起始來製備。MS(ESI)：C18H14BrF3N4O之計算質量為438.0；m/z測得為440.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.34(s,1H),8.18(s,1H),8.13(d,J=8.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),3.70(d,J=3.5Hz,2H),3.02(hept,J=7.1Hz,1H),1.36(d,J=6.9Hz,6H)。
實例395：5-[3-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
標題化合物係以類似於實例349之方式，用2-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶(實例392)起始來製備。MS(ESI)：C16H10BrF3N4O之計算質量為410.0； m/z測得為411.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),3.73(s,2H),2.41(s,3H)。
實例396：5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
步驟A：1-(1H-吲哚-5-基)-2-異丙基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。標題化合物係以類似於實例348之方式，用2-氯-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物32)及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11)起始來製備。MS(ESI)：C19H16F3N3之計算質量為343.1；m/z測得為344.1[M+H]+。
步驟B：5-(3-溴-2-異丙基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮。標題化合物係以類似於實例349之方式製備。MS(ESI)：C19H15BrF3N3O之計算質量為437.0；m/z測得為438.7[M+H]+。
步驟C：5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。標題化合物係以類似於實例347之方式製備。MS (ESI)：C19H16F3N3O之計算質量為359.1；m/z測得為360.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.62(s,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.60(s,2H),3.09-2.78(m,1H),1.18(d,J=6.6Hz,6H)。
實例397：5-[2-苯基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例396之方式，用2-氯-3-(苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物33)及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11)起始來製備。MS(ESI)：C22H14F3N3O之計算質量為393.1；m/z測得為394.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.56(s,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.36(s,5H),7.22(s,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),3.51(s,2H)。
實例398：5-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例396之方式，用2-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)-6-(三氟甲基)吡啶(中間物34)及5-胺基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(中間物11)起始來製備。MS(ESI)：C22H13F4N3O之計算質量為411.1；m/z測得為412.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.56(s,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.28-7.16(m,3H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),3.51(s,2H)。
實例399：5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例347之方式，用5-[3-溴-2-環丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮(實例389)起始來製備。MS(ESI)：C19H14F3N3O之計算質量為357.1；m/z測得為358.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.61(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.39(s,1H),3.60(s,2H),1.80-1.60(m,1H),1.00-0.89(m,2H),0.90-0.81(m,2H)。
實例400：5-(6-甲基-2-苯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
標題化合物係以類似於實例347之方式，用5-(3-溴-6-甲基-2-苯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(實例393)起始來製備。MS(ESI)：C21H16N4O之計算質量為340.1；m/z測得為340.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.15(s,1H),7.96(d,J=7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.34 (s,5H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),6.82(s,1H),3.61(s,2H),2.48(s,3H)。
實例401：5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
標題化合物係以類似於實例347之方式，用5-[3-溴-2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(實例394)起始來製備。MS(ESI)：C18H15F3N4O之計算質量為360.1；m/z測得為361.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.30(s,1H),8.23-8.14(m,2H),7.72(s,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),6.66(s,1H),3.69(s,2H),2.99-2.87(m,1H),1.20(d,J=6.8Hz,6H)。
實例402：5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
標題化合物係以類似於實例347之方式，用5-[3-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(實例395)起始來製備。MS(ESI)：C16H11F3N4O之計算質量為332.1；m/z測得為333.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),6.47(s,1H),3.72(s,2H),2.40(s,3H)。
實例403：5-(2-乙基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例332步驟A之方式，用3-(丁-1-炔-1-基)-2-氯吡啶(中間物38)及5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10)起始來製備。MS(ESI)：C18H17N3O之計算質量為291.1；m/z測得為292.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03-7.99(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.95-7.91(dd,J=7.8,1.5Hz, 1H),7.12-7.05(m,2H),7.03(s,1H),6.41(s,1H),3.62(s,2H),2.64(q,J=7.5Hz,2H),2.33(s,3H),1.23(t,J=7.5Hz,3H)。
實例404：(*R)-2-(第二丁基)-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例109之方式使用手性分離來製備。MS(ESI)：C18H15ClF3N5之計算質量為393.1；m/z測得為394.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27-8.23(m,1H),8.00(s,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.57(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.34(d,J=6.9Hz,3H),0.87-0.80(m,3H)。
實例405：(*S)-2-(第二丁基)-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式使用手性分離來製備。MS(ESI)：C18H15ClF3N5之計算質量為393.1；m/z測得為394.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27-8.23(m,1H),8.01(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.34(d,J=6.9Hz,3H),0.84(t,J=7.4Hz,3H)。
實例406：(*R)-2-(第二丁基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式使用手性分離來製備。MS(ESI)：C19H18F3N5之計算質量為373.1；m/z測得為374.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27-8.22(m,1H),7.90(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),6.91-6.87(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.43(s,3H),2.00-1.89(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),0.86-0.79(m,3H)。
實例407：(*S)-2-(第二丁基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例109方法B之方式使用手性分離來製備。MS(ESI)：C19H18F3N5之計算質量為373.1；m/z測得為374.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.45(d,J=1.7Hz,1H),6.90(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.44(s,3H),2.00-1.89(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),0.86-0.79(m,3H)。
實例408：(*R)-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-氟乙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式使用手性分離來製備。MS(ESI)：C16H10ClF4N5之計算質量為383.1；m/z測得為384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.34(s,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.65(d,J=1.7Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),5.73-5.51(m,1H),1.87-1.73(m,3H)。
實例409：(*S)-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-氟乙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式使用手性分離來製備。MS(ESI)：C16H10ClF4N5之計算質量為383.1；m/z測得為384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.45(s,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.65(d,J=1.6Hz,1H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),5.72-5.51(m,1H),1.87-1.73(m,3H)。
實例410：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C16H12ClF2N5之計算質量為347.1；m/z測得為348.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=8.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=1.4Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),2.77(s,3H),2.24-2.12(m,3H)。
實例411：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(環丙基甲基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備。MS(ESI)：C18H13ClF3N5之計算質量為391.1；m/z測得為392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.64(s,1H),8.26(d,J=8.2 Hz,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.61(d,J=1.7Hz,1H),7.28(d,J=1.6Hz,1H),2.72(d,J=6.9Hz,2H),1.16-1.05(m,1H),0.60-0.52(m,2H),0.18-0.11(m,2H)。
實例412：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備。MS(ESI)：C17H13ClF3N5之計算質量為379.1；m/z測得為380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.32(s,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H),7.96(d,J=1.7Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),2.94-2.85(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.01-0.93(m,3H)。
實例413：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備。MS(ESI)：C16H11ClF3N5O之計算質量為381.1；m/z測得為382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.35(d,J=8.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.01(d,J=1.7Hz,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.67(d,J=1.7Hz,1H),4.68(s,2H),3.38(s,3H)。
實例414：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丁基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例197之方式製備。MS(ESI)：C18H15ClF3N5之計算質量為393.1；m/z測得為394.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.68(s,1H),8.26(d,J=8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.27(d,J=1.7Hz,1H),2.68(d,J=7.3Hz,2H),2.33-2.20(m,1H),0.95(d,J=6.6Hz,6H)。
實例415：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C15H9ClF3N5O之計算質量為367.0；m/z測得為368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=1.3Hz,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.49(s,1H),6.91-6.84(m,1H),3.82(s,3H)。
實例416：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備。MS(ESI)：C16H8ClF6N5之計算質量為419.0；m/z測得為420.0 [M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.32(s,1H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.66(d,J=1.7Hz,1H),7.32(d,J=1.7Hz,1H),3.77-3.65(m,2H)。
實例417：2-(1,1-二氟丙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C18H14F5N5之計算質量為395.1；m/z測得為396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=1.7Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),2.55-2.37(m,5H),1.15-1.06(m,3H)。
實例418：3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例117之方式製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C18H13F6N5之計算質量為413.1；m/z測得為414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.24(d,J=8.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.79(d,J=1.8Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),3.17-3.09(m,2H),2.87-2.73(m,2H),2.68(s,3H)。
實例419：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物係以類似於實例134方法B之方式製備。MS(ESI)：C15H6ClF6N5之計算質量為405.0；m/z測得為406.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.82(d,J=1.9Hz,1H),8.69 (d,J=1.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.02(d,J=1.6Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H)。
實例420：5-(5-氟-2-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例334之方式，使用2-氯-5-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶(中間物66)及5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10)來製備。MS(ESI)：C19H18FN3O之計算質量為323.1；m/z測得為324.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.93-7.90(dd,J=2.8,1.9Hz,1H),7.72-7.67(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.07(s,1H),7.03(s,1H),6.43(d,J=0.8Hz,1H),3.63(s,2H),3.03-2.94(m,1H),2.33(s,3H),1.22(d,J=6.9Hz,6H).19F NMR(376MHz,MeOD)δ-141.40(d,J=8.9Hz)。
實例421：5-(6-(二氟甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。
標題化合物係以類似於實例334之方式，使用2-氯-6-(二氟甲基)-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(中間物66)及5-胺基-7-甲基吲哚啉-2-酮(中間物10)來製備。MS(ESI)：C18H15F2N3O之計算質量為327.1；m/z測得為328.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.05(s,1H),6.59(t,J=55.6Hz,1H),6.45(d,J=1.0Hz,1H),3.63-3.59(m,2H),2.32(s,3H),2.34(s,3H).19F NMR(376MHz,MeOD)δ-112.93(d,J=55.3Hz)。
實例422：1-(7-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰醛。
標題化合物係來自實例336步驟A之產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.67(s,1H),9.90(s,1H),8.60(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.18(s,1H),7.14(s, 1H),3.59(s,2H),2.26(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.88(s)。
實例423至實例441係預示性實例。
實例423：3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
MS(ESI)：C17H11F6N5之計算質量為399.3。
實例424：3-(7-異丙基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
MS(ESI)：C18H13F6N5之計算質量為413.3。
實例425：5-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羰腈。
MS(ESI)：C16H6F6N6之計算質量為396.3。
實例426：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例109方法B來製備。MS(ESI)：C17H13ClF3N5之計算質量為379.1。
實例427：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例134方法B來製備。MS(ESI)：C15H9ClF3N5之計算質量為351.1。
實例428：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例134方法B來製備。MS(ESI)：C16H8ClF6N5之計算質量為419.0。
實例429：7-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例134方法B來製備。MS(ESI)：C17H11F6N5之計算質量為399.1。
實例430：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-7-甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例109方法B來製備。MS(ESI)：C18H15ClF3N5之計算質量為393.1。
實例431：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例134方法B來製備。MS(ESI)：C16H8ClF6N5O之計算質量為435.0。
實例432：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-環丙基乙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例117來製備。MS(ESI)：C19H15ClF3N5之計算質量為405.1。
實例433：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基環丙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例117來製備。MS(ESI)：C18H13ClF3N5之計算質量為391.1。
實例434：3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基環丙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例117製備自N 2 -(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(中間物56)。MS(ESI)：C19H16F3N5之計算質量為371.1。
實例435：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例117來製備。MS(ESI)：C17H13ClF3N5O之計算質量為395.1。
實例436：6-氯-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例134方法B來製備。MS(ESI)：C14H6Cl2F3N5之計算質量為371.0。
實例437：3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-(1,1,1-三氟丙-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
標題化合物可類似於實例109方法B來製備。MS(ESI)：C17H10ClF6N5之計算質量為433.0。
實例438：5-(4-(二甲基胺基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。
標題化合物可以類似於實例333之方式製備。MS(ESI)：C19H20N4O之計算質量為320.2。
實例439：5-(4-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。
標題化合物可以類似於實例333之方式製備。MS(ESI)：C20H20N4O之計算質量為332.2。
實例440：5-(4-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。
標題化合物可以類似於實例333之方式製備。MS(ESI)：C18H17N3O2之計算質量為307.1。
實例441：5-(2,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮。
標題化合物可以類似於實例333之方式製備。MS(ESI)：C18H17N3O之計算質量為291.1。
生物檢定 鈣通量檢定法
此檢定法係用於測試化合物抑制TARP γ8依賴性AMPA受體活性的能力。AMPA受體係由麩胺酸鹽活化之非選擇性陽離子通道。離子型麩胺酸鹽受體的去敏通常過快以致於無法在FLIPR 檢定法中偵測到鈣流入(Strange et al.(2006)."Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay."Comb Chem High Throughput Screen 9(2)：147-158)。但是，此去敏並不完全，且在麩胺酸鹽持續存在下維持實質穩態電流(Cho et al.(2007)."Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents."Neuron 55(6)：890-904)。
使用體外檢定法來判定測試化合物抑制由GluAlo-γ8所形成之通道的麩胺酸鹽反應之效力。為了確保在所表現通道中的GluAlo及γ8次單元為1：1化學計量，使用GRIAlo及CACNG8的cDNA融合。依照Shi et al(2009)"The stoichiometry of AMPA receptors and TARPs varies by neuronal cell type."Neuron 62(5)：633-640，將GRIAlo之cDNA的C端融合到γ8之cDNA的N端。連接子(linker)序列係QQQQQQQQQQEFAT。用此建構體表現的通道似乎與由GRIAlo與過量CACNG8共表現而形成的通道有相似的特性(Shi et al.2009)。產製穩定表現此建構體的HEK293細胞殖株細胞系(具有遺傳黴素(geneticin)選擇標記)以用於此檢定法。
使表現GRIAlo-CACNG8融合建構體的細胞單層生長在96或384孔微滴定盤(microtiter plate)中。使用Biotek EL405盤清洗機將彼等以檢定緩衝液(135mM NaCl、4mM KCl、3mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES、pH 7.4、300mOs)清洗。接著將細胞加樣鈣敏染料(calcium-sensitive dye)(Calcium-5或Calcium-6，Molecular Devices)及各種濃度範圍的測試化合物。加入15μM麩胺酸鹽後使用Molecular Devices FLIPR Tetra監測鈣離子流。
將每孔的螢光相對於陰性及陽性對照孔的螢光正規化。陰性對照孔沒有加入化合物，而陽性對照孔係經10μM CP465022(非亞型選擇性AMPA受體拮抗劑)培養(Lazzaro et al.(2002)."Functional characterization of CP-465,022,a selective,noncompetitive AMPA receptor antagonist."Neuropharmacology 42(2)：143-153)。將隨測試化合物濃度變動的對麩胺酸鹽的反應擬合成四參數邏輯函數。將對應於中點的擬合參數取作為該化合物的抑制效力。下表4中的數據說明本文所述之化合物被觀察到的效力。pIC50係指IC50的負對數(單位為莫耳)。
使用相似協定，亦測試化合物抑制TARP γ2依賴性AMPA受體活性的能力。用於TARP γ2 AMPA受體活性測試之化合物具有小於6的pIC50值。
電生理學檢定法
使用全細胞電生理學在急性分離(acutely-dissociated)的小鼠海馬迴神經元上評估所選化合物對內源性含γ8的AMPA受體電流的效果。在此檢定法中選用海馬迴係因CACNG8(由此基因編碼的蛋白質係第一型跨膜AMPA受體調節蛋白，亦即TARP)在這個腦部區域優先富集(Tomita et al.(2003)."Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins."J Cell Biol 161(4)：805-816.2003)。
按照Brewer所述之協定(Brewer,G.J.(1997)."Isolation及culture of adult rat hippocampal neurons."Journal of Neuroscience Methods 71(2)：143-155)，從出生後4至12週的C57black6小鼠解剖出海馬迴。以下是該程序的簡要總結。將小鼠以CO2窒息然後斷頭。將大腦快速取出，然後放入冰冷的HABG培養基中。HABG培養基的配方係：HibernateA，添加2% B27及0.5mM Glutamax(所有試劑均來自Life Technologies)。從腦顯微解剖出海馬迴，接著用無鈣的HABG(Hibernate A minus Calcium,BrainBits；2% B27,Life Technologies；0.5mM Glutamax,Life Technologies)清洗。
接著將海馬迴轉移至不含鈣但添加有2mg/mL木瓜酶(Worthington Biochemical)的HABG中。將彼等置於旋轉器(roller)上在30℃培養40分鐘，接著用經過火拋光的玻璃吸管輕輕研磨。收集含有經分離神經元的上清液，接著以200g離心2分鐘。收集細胞團塊，然後將其再懸浮於8mL的HABG中。計數活細胞，然後將彼等以每個蓋玻片50至100個細胞之密度接種於24孔盤中之2mLHABG中的12mm玻璃蓋玻片上。將這些細胞維持在室溫下直至使用。
全細胞電生理學係使用直徑1.5mm的玻璃毛細管(World Precision Instruments TW150-4)，用Sutter P-97微量吸管拉製儀(micropipette puller)拉成細尖進行。細胞內緩衝液係90mM KF、30mM KCl、10mM HEPES、及5mM EGTA，pH 7.4，290mOs。細胞外緩衝液係135mM NaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES，pH 7.4，300mOs。使用這些溶液的微量吸管的開放尖端(open-tip)電阻係2至4MΩ。使用Axon Axopatch 200B放大器以電壓鉗(voltage-clamp)模式進行神經元細胞體的全細胞紀錄。用5kHz低通濾波器保持細胞內部 在-60mV並測量全細胞電流。細胞係使用螺線管控制的溶液切換裝置通過7mm方形玻璃管(Warner Instruments,PF-77B)連續灌注。回應於每5秒暴露於10mM麩胺酸鹽500毫秒的尖峰電流係在暴露於測試化合物之前及之後測量。
為了進行分析，將測試化合物存在下的5個跡線的平均尖峰電流除以加入測試化合物之前的5個跡線的平均尖峰電流。測試的化合物濃度至少比彼等在鈣離子流檢定法中之預估效力高出十倍，以確保接近飽和之佔有受體。
所有本文中提及的專利、專利申請案、出版物及演示之整體係以引用方式併入本文中。
上述各種變數之群體的任何組合係經考慮於本文中。在整個說明書中，基團及其取代基係由所屬技術領域中具有通常知識者所選擇以提供穩定的部分及化合物。
雖然上述說明書教示本發明的原理，並且已經為了說明的目的描述本發明之具體實施例，及已經為了說明的目的提供實例，應該理解的是，可在不偏離本發明之精神及範圍的情況下做出各種修改，只要在以下申請專利範圍及其相等物的範圍之內。

Claims (33)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中X係N或CR6；R1係選自由以下所組成之群組之一員：H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)2C(=O)OCH3、-(CH2)1-3OH、-(CH2)1-2O-C1-5烷基、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OCH3、-CH2SO2CH3、-C(=O)H、-NH-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、-C(=O)N(H)C1-5烷基、-C(=O)N(C1-5烷基)2、-C3-8環烷基、-(CH2)-C3-8環烷基、-CH(CH3)-C3-8環烷基、-NH-C3-8環烷基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、吖丁啶基、苯基、苄基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH2-吡基、呋喃基、噻吩基、及吡啶基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、氧雜環丁基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基、吡基、呋喃基、及噻吩基環各獨立地可選地經1至3個選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-OH、及-C(=O)OC1-5烷基；R2係選自由以下所組成之群組： 、及；其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：3H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基；R3係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-C1-5烷基、-S-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-NR3aR3b、-OH、-(CH2)1-3OH、-CH=CHCH2OH、-C3-8環烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、及吡啶基；各R3a及R3b獨立地選自由H及C1-5烷基所組成之群組；R4係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-CH3、及-CF3；R5係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-NR5aR5b、吖丁啶基、及嗎啉基；各R5a及R5b獨立地選自由以下所組成之群組：-C1-5烷基、及-C1-5鹵烷基；R6係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-CHF2、及-Br；且R7係H或-C1-5烷基；及其醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中X係N。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中X係CR6。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中R6係H。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中R1係H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)2C(=O)OCH3、-(CH2)3-OH、-C(CH3)2OCH3、-(CH2)1-2-O-C1-5烷基、-CH(CH3)OCH3、-CH2SO2CH3、-NH-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、-C(=O)N(H)C1-5烷基、或-C(=O)N(C1-5烷基)2。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中R1係H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)3-OH、-(CH2)1-2-O-C1-5烷基、-C(CH3)2OCH3、或-CH(CH3)OCH3。
  7. 如請求項1所述之化合物，其中R1係-C3-8環烷基、-(CH2)-C3-8環烷基、-CH(CH3)-C3-8環烷基、NH-C3-8環烷基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、吖丁啶基、苯基、苄基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH2-吡基、呋喃基、噻吩基、或吡啶基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、氧雜環丁基、吖丁啶基、及吡啶基環各獨立地可選地經1至3個獨立地選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-OH、及-C(=O)OC1-5烷基。
  8. 如請求項1所述之化合物，其中R1係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-氟環丙基、3-氟環丁基、環丙醇、2-呋喃基、3-甲基氧雜環丁-3-基、2-四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、2-噻吩基、環戊基甲基、吡-2-基甲基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、或NH-環己基。
  9. 如請求項1所述之化合物，其中R1係-C3-8環烷基、苯基、-CH2-苯基、或吡啶基，其中各苯基、-CH2-苯基、或吡啶基可選地經1至3個獨立地 選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、及-OH。
  10. 如請求項1所述之化合物，其中R1係苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-(二氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-氟-3-甲基-苯基、對基、間基、吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-溴-4-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、或吡啶-2-醇。
  11. 如請求項1所述之化合物，其中R1係-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、或-C3-8環烷基，其中該-C3-8環烷基係可選地經鹵基取代。
  12. 如請求項1所述之化合物，其中R2係、、、 、或；其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基。
  13. 如請求項1所述之化合物，其中R2係、、 、、或，其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基；且R7係H或-CH3。
  14. 如請求項1所述之化合物，其中R2係、、或 ，其中各R2獨立地可選地經選自由以下所組成之群組之一員取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基；且R7係H或-CH3。
  15. 如請求項1所述之化合物，其中R2係1H-吲唑-3-醇、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-溴-1H-吲唑-5-基、3-氟-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-3-羰腈、(E)-3-(1H-吲唑-7-基)丙-2-烯-1-醇、(1H-吲唑-7-基)丙-1-醇、4-氯-1H-吲唑-6-基、4-甲基-1H-吲唑-6-基、7-溴-1H-吲唑-5-基、7-苯基-1H-吲唑-5-基、7-丙基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-7-羧酸-5-甲酯、1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯、1H-吲哚-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、或1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基。
  16. 如請求項1所述之化合物，其中R2係吲哚啉-2-酮、7-甲基-吲哚啉-2-酮、7-氟-吲哚啉-2-酮、7-氯-吲哚啉-2-酮、吲哚啉-2,3-二酮、1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫苯并咪唑-2-酮、3H-1,3-苯并唑-2-酮、4-氟-3H-1,3-苯并唑-2-酮、4-溴-3H-1,3-苯并唑-2-酮、3H-1,3-苯并噻唑-2-酮、4-甲基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮、3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、或4-氯-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
  17. 如請求項1所述之化合物，其中R2係1H-吲唑-3-醇、1H-吲唑-5-基、3-溴-1H-吲唑-5-基、3-氟-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-3-羰腈、(E)-3-(1H-吲唑-7-基)丙-2-烯-1-醇、(1H-吲唑-7-基)丙-1-醇、7-溴-1H-吲唑-5-基、7-苯基-1H-吲唑-5-基、7-丙基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-7-羧酸-5-甲酯、 1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯、吲哚啉-2-酮、7-甲基-吲哚啉-2-酮、7-氟-吲哚啉-2-酮、7-氯-吲哚啉-2-酮、3H-1,3-苯并噻唑-2-酮、4-甲基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮、3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、或4-氯-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮。
  18. 如請求項1所述之化合物，其中R3係H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、或-OH。
  19. 如請求項1所述之化合物，其中R4係H、氟基、或-CH3。
  20. 如請求項1所述之化合物，其中R5係H、-OH、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、或-C1-5鹵烷氧基。
  21. 如請求項1所述之化合物，其中R5係H。
  22. 如請求項1所述之化合物，其中R6係H。
  23. 如請求項1所述之化合物，其中R7係H。
  24. 如請求項1所述之化合物，其中：X係N；R1係H、C1-5烷基、C1-5鹵烷基、C1-5烷氧基、苯基、或C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基及苯基各獨立地可選地經1至3個鹵基取代基取代； R2係、、或；且R3係H、C1-5烷基、或C1-5鹵烷基。
  25. 如請求項1所述之化合物，其中：X係CR6，其中R6係H； R1係H、C1-5烷基、C1-5鹵烷基、C1-5烷氧基、苯基、或C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基及苯基各獨立地可選地經1至3個鹵基取代基取代； R2係、、或；各R2獨立地可選地經鹵基、及-C1-5烷基取代；R3係H、C1-5烷基、或C1-5鹵烷基；且R4係H。
  26. 一種化合物，其係選自由以下所組成之群組：3-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-5-甲氧基-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-(4-氟苯基)-5-甲氧基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-氯-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(2-氯苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-氯-3-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-氯-2-環戊基-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(5-甲基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲唑-1-羧酸第三丁酯；3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[2-苯基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(5-氟-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮； 6-[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(5-甲基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(5-甲氧基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-第三丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；5-[2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮；2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；6-[2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；6-(2-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；3-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-(6-氟-3-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[5-氯-2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-(2-氟-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(5-溴-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；5-[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-(2-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；5-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-苯基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮； 5-[5-氟-2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；6-[2-環戊基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-環己基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-四氫哌喃-4-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；2-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[2-乙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；5-[2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-環己基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-環丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-四氫哌喃-4-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-異丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；(外消旋)-5-[2-四氫呋喃-3-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-(環戊基甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮； 5-[2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-苄基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-(吡-2-基甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；2-環戊基-3-(1H-吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-第三丁基-3-(1H-吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-環戊基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-第三丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；4-[2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嗎啉；5-[2-(4-氟苯基)-7-N-嗎啉基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；6-[2-苯基-5-(1-哌啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(5-N-嗎啉基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[5-(二甲基胺基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(5-(二氟甲基)-2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；6-[2-[4-(二氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[7-(二氟甲基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(7-異丙基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(2-(4-氟苯基)-5-(羥基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；6-(2-(4-氟苯基)-7-羥基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮； 5-(2-(3-羥基丙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；5-(2-環丁基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；5-(2-乙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；5-[2-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；2-環丁基-5-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[2-環丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；吖丁啶-1-基-[3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲酮；6-[5-胺基-2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；5-[2-(1-乙基丙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-(2-異丙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；3-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺；5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(2-環丙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；3-(1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(二氟甲基)-3-([H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-噻吩基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(2-呋喃基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-(1,1-二氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮； 5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-(5-氯-2-環丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；(外消旋)-5-[2-第二丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-(2,2-二甲基丙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；3-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-乙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；(外消旋)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-四氫呋喃-3-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；(外消旋)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-第二丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-環戊基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮；6-[2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；2-第三丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；6-(5-羥基-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶； 3-(1H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙氧基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；1-[3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]環丙醇；2-(1,1-二氟乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；(R/S)-2-(1-氟乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-第三丁基-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-2-(間基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-2-(對基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-N,N-二甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺；3-(1H-吲唑-5-基)-N-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺；N-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺；3-(1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；N-乙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；N-環己基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；6-[2-環丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(2-環丁基-5-甲基-7-N-嗎啉基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮； 6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(2-環丙基-7-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(2-環丙基-5-甲基-7-N-嗎啉基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；5-氯-2-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2-環丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-環丙基-5-(二氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[5-(二氟甲基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；6-[5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(2-環丙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(2-異丙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-(2-環丁基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；5-[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；2-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(1,1-二氟乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[5-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-(1,1-二氟乙基)-5-(二氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基氫硫基-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-醇； 2-環丙基-3-(1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[2-乙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；6-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；6-[2-四氫哌喃-4-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；(R/S)-6-[2-四氫呋喃-3-基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；6-[2-(乙氧基甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；6-[2-第三丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；5-[2-(2-氟-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；2-(2-氟-4-吡啶基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-(3-氟環丁基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；(R)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-第二丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；(S)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-第二丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-5-異丙基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-第三丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-N-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺；[3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-吡咯啶-1-基-甲酮；2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶； 4-[2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嗎啉；3-(1H-吲唑-5-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；3-[3-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吖丁啶-1-羧酸第三丁酯；5-[2-(吖丁啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-(2,5-二甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮；2-環戊基-3-(1H-吲哚-5-基)-5-哌-1-基咪唑并[4,5-b]吡啶；3-[3-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]丙酸甲酯；3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；6-(2-環丁基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；3-(7-3H-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-苯基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2,5-雙(三氟甲基)-3-(7-乙烯基-1H-吲唑-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；3-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-氯-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-乙基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(4-氟苯基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙氧基3-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶； 2-環丙基-3-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-異丙基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；7-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氧橋基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-7-鎓-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[5-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(二氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-環丁基-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(2-乙基-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)吲哚啉-2,3-二酮；5-(二氟甲基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(1,1-二氟乙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶；2,5-雙(二氟甲基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；N-(2-氟乙基)-2-異丙基-N-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺；5-[2-(2-氟-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2,3-二酮；3-[3-(2,3-二側氧基吲哚啉-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]丙酸甲酯； 2-(2-氟-4-吡啶基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-(2-氟乙氧基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；(E)-3-(5-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-基)丙-2-烯-1-醇；3-(5-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-基)丙-1-醇；3-(7-丙基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(E)-3-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-醇；3-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)丙-1-醇；3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-丙基-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4-[3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-2-醇；3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-環丙基-5-(二氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[7-N-嗎啉基-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；4-[3-(1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基]嗎啉；2-(1,1-二氟丙基)-3-(1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[2-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮； 6-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并唑-2-酮；3-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(二氟甲基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；2-甲氧基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙氧基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；3-(1H-吲唑-5-基)-2-(甲基磺醯基甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-氟環丁基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-氟環丁基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(3-氟環丁基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(3-氟環丁基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(3-氟環丁基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶； 2-(1,1-二氟乙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(1-氟-1-甲基-乙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-氟-1-甲基-乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-環丙基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；(*R)-2-(1-氟乙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；(*S)-2-(1-氟乙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-氟環丙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(1-氟環丙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-N-異丙基-N-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧醯胺；2-(2-氯-4-吡啶基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(2-溴-4-吡啶基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(二氟甲基)-2-(2-氟-4-吡啶基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(二氟甲基)-2-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(4-氯-1H-吲唑-6-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶； 6-[2-(1,1-二氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(二氟甲基)-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-氯-吲哚啉-2-酮；7-氯-5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-(二氟甲基)-2-異丙基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(二氟甲基)-2-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮；5-[2-(1,1-二氟乙基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-氟-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-4-甲基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-4-氯-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-4-氟-3H-1,3-苯并唑-2-酮； 5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1H-吲唑-7-羧酸甲酯；5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1H-吲唑-7-羧酸甲酯；2-(二氟甲基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮；5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-氟-吲哚啉-2-酮；3-(4-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；6-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-4-溴-3H-1,3-苯并唑-2-酮；3-(1H-吲唑-6-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2,5-雙(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-羰腈；5-[2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1H-吲唑-3-醇；6-[2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；3-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；7-氯-5-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-氟-2-異丙基-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮； 2-異丙基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-異丙基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-烯丙基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-環丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-環丁基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；7-甲基-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮；2-異丙基-3-(4-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；7-氯-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-乙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-乙基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；7-甲基-5-[2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]吲哚啉-2-酮；2-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(1H-吲唑-5-基)-5-(2-吡啶基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；2-環丙基-5-(二氟甲基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(二氟甲基)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(二氟甲基)-3-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基-咪唑并[4,5-b]吡啶； 3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-[5-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]-7-氟-吲哚啉-2-酮；5-(二氟甲基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-溴-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氟-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮；(1-(1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇；7-甲基-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；5-(2-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-1H-吲唑；1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-[6-(二氟甲基)-2-異丙基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮；1-(1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；5-[2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮；6-[2-(二氟甲基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮；7-氯-5-(2-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醇；3-(二氟甲基)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；6-甲基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶； 5-(2-異丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-(4-氟苯基)-1-吲哚啉-5-基-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶；5-[3-溴-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；6-氟-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶；5-[3-溴-6-氟-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；5-[6-氟-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；1-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；7-甲基-5-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；5-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1H-吲唑；6-(2-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮；1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-吡咯并[2,3-b]吡啶；7-氯-5-(2-異丙基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；5-(2-異丙基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-吲哚啉-2-酮；5-(2-環丙基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-吲哚啉-2-酮；5-(2-異丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-吲哚啉-2-酮；7-氟-5-(2-異丙基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；7-氟-5-(2-異丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；7-氟-5-(2-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；7-氟-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮； (RS)-7-氟-5-[2-四氫呋喃-3-基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；7-氟-5-[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮；(RS)-5-[2-(1-甲氧基乙基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-7-甲基-吲哚啉-2-酮；7-氟-5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；2-異丙基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；2-(3-氟丙基)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(3-氟丙基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；2-甲基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；1-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；2-甲基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶；5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；7-甲基-5-(6-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；7-氟-5-(6-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；5-(2-環丙基-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吲哚啉-2-酮；2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-[2-(4-氟苯基)-6-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；5-[6-氯-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；6-氯-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶；6-第三丁氧基-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶； 2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；1-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；5-[3-溴-2-環丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；6-甲基-2-苯基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶；2-異丙基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；2-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(3-溴-6-甲基-2-苯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；5-[3-溴-2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；5-[3-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-苯基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；5-[2-環丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]吲哚啉-2-酮；5-(6-甲基-2-苯基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；5-[2-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；5-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-1,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；5-(2-乙基吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基-吲哚啉-2-酮； (*R)-2-(第二丁基)-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(*S)-2-(第二丁基)-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(*R)-2-(第二丁基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(*S)-2-(第二丁基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(*R)-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-氟乙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(*S)-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-氟乙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(環丙基甲基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-丙基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丁基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(1,1-二氟丙基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶； 3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2,6-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(5-氟-2-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮；5-(6-(二氟甲基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮；及1-(7-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰醛；以及其醫藥上可接受之鹽。
  27. 一種化合物，其係選自由以下所組成之群組：3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-異丙基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-羰腈；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-甲基-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；7-甲基-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-異丙基-7-甲基-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-2,5-雙(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-環丙基乙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶； 3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基環丙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基環丙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(1-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-氯-3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；5-(4-(二甲基胺基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮；5-(4-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮；5-(4-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮；及5-(2,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-7-甲基吲哚啉-2-酮；及其醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。
  28. 一種醫藥組成物，其包含：(A)有效量的至少一種式(I)之化合物： 其中X係N或CR6；R1係選自由以下所組成之群組之一員： H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)2C(=O)OCH3、-(CH2)1-3OH、-(CH2)1-2O-C1-5烷基、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OCH3、-CH2SO2CH3、-C(=O)H、-NH-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、-C(=O)N(H)C1-5烷基、-C(=O)N(C1-5烷基)2、-C3-8環烷基、-(CH2)-C3-8環烷基、-NH-C3-8環烷基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、吖丁啶基、苯基、苄基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH2-吡基、呋喃基、噻吩基、及吡啶基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、氧雜環丁基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基、吡基、呋喃基、及噻吩基環各獨立地可選地經1至3個選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-OH、及-C(=O)OC1-5烷基；R2係選自由以下所組成之群組： 、及；各R2獨立地可選地經3H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基取代； R3係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-C1-5烷基、-S-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-NR3aR3b、-OH、-(CH2)1-3OH、-CH=CHCH2OH、-C3-8環烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、及吡啶基；各R3a及R3b獨立地選自由H及C1-5烷基所組成之群組；R4係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-CH3、及-CF3；R5係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-NR5aR5b、吖丁啶基、及嗎啉基；各R5a及R5b獨立地選自由以下所組成之群組：-C1-5烷基、及-C1-5鹵烷基；R6係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-CHF2、及-Br；且R7係H或-C1-5烷基；及式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物；(B)至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  29. 一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種如請求項26所述之化合物、及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  30. 一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種如請求項27所述之化合物、及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  31. 一種治療患有或經診斷有AMPA受體活性所介導之疾病、病症、或醫療病況的個體的方法，其包含向需要該治療之個體投予有效量的至少一種式(I)之化合物： 其中X係N或CR6；R1係選自由以下所組成之群組之一員：H、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-(CH2)2C(=O)OCH3、-(CH2)1-3OH、-(CH2)1-2O-C1-5烷基、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OCH3、-CH2SO2CH3、-C(=O)H、-NH-C1-5烷基、-N(C1-5烷基)2、-C(=O)N(H)C1-5烷基、-C(=O)N(C1-5烷基)2、-C3-8環烷基、-(CH2)-C3-8環烷基、-NH-C3-8環烷基、-C(=O)NH-環丙基、-C(=O)-NH-苯基、-C(=O)-吖丁啶基、-C(=O)-吡咯啶基、吖丁啶基、苯基、苄基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、-CH2-吡基、呋喃基、噻吩基、及吡啶基，其中該等-C3-8環烷基、苯基、氧雜環丁基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡啶基、吡基、呋喃基、及噻吩基環各獨立地可選地經1至3個選自由以下所組成之群組之取代基取代：鹵基、-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-OH、及-C(=O)OC1-5烷基；R2係選自由以下所組成之群組： 、及；各R2獨立地可選地經3H、鹵基、-C1-5烷基、-C1-5烯基、-CN、-OH、CH=CHCH2OH、-(CH2)3COH、C(=O)OC1-5烷基、及苯基取代；R3係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-C1-5烷基、-S-C1-5烷基、-C1-5鹵烷基、-C1-5烷氧基、-NR3aR3b、-OH、-(CH2)1-3OH、-CH=CHCH2OH、-C3-8環烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、及吡啶基；各R3a及R3b獨立地選自由H及C1-5烷基所組成之群組；R4係選自由以下所組成之群組：H、鹵基、-CH3、及-CF3；R5係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-C1-5烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5鹵烷基、-C1-5鹵烷氧基、-NR5aR5b、吖丁啶基、及嗎啉基；各R5a及R5b獨立地選自由以下所組成之群組：-C1-5烷基、及-C1-5鹵烷基；R6係選自由以下所組成之群組：H、-OH、-CHF2、及-Br；且R7係H或-C1-5烷基；及式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。
  32. 如請求項31所述之方法，其中該AMPA受體所介導之疾病、病症、或醫療病況係選自腦缺血、頭部損傷、脊髓損傷、阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、杭丁頓氏舞蹈症、AIDS神經障礙(nervous disturbance)、癲癇、精神疾病(mental disorder)、運動障礙(mobility disturbance)、疼痛、痙攣、食品毒素引起的神經障礙、各種神經退化性疾病、各種精神病、慢性疼痛、偏頭痛、癌症疼痛、糖尿病神經病變、腦炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、急性去髓鞘型多發性 神經病變(格巴二氏症候群(Guillain Barre syndrome))、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、多發性硬化症、馬畢二氏病(Marchiafava-Bignami disease)、橋腦中央髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis)、戴維克症候群(Devic syndrome)、巴洛病(Balo disease)、HIV或HTLV脊髓病、進行性多部腦白質病、繼發性去髓鞘病(例如CNS紅斑性狼瘡、結節性多動脈炎、修格倫氏症候群(Sjogren syndrome)、類肉瘤病、孤立性腦血管炎(isolated cerebral vasculitis)等等)、精神分裂症、前驅精神分裂症(prodromal schizophrenia)、認知疾患、憂鬱症、焦慮症、焦慮性憂鬱、及躁鬱症。
  33. 如請求項31所述之方法，其中該AMPA受體所介導之疾病、病症、或病況係憂鬱症、創傷後精神壓力障礙、癲癇、精神分裂症、前驅精神分裂症、或認知疾患。
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