KR20170140382A - 아자벤즈이미다졸 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도 - Google Patents

아자벤즈이미다졸 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20170140382A
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갱 첸
파브리스 로익 주르당
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데이비드 웨이 린
핀온 미구엘 안겔 페나
수치트라 라불라
브래들리 엠. 사발
데빈 엠. 스완슨
동페이 우어
웨이 장
마이클 케이. 아메릭스
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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00650
.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법도 본 명세서에 제공된다.

Description

아자벤즈이미다졸 및 AMPA 수용체 조절제로서의 이의 용도
본 발명은 AMPA 수용체 조절 특성을 갖는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물을 제조하기 위한 화학적 방법 및 동물, 특히 인간에서 AMPA 수용체 활성과 관련된 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류의 뇌의 일차 흥분성 신경전달물질이다. 글루탐산 작동성 신호전달은 학습 및 기억, 장기 증강 및 시냅스 가소성을 비롯한 광범위한 신경 기능에 관여한다.
글루타메이트 수용체는 2개의 패밀리로 분류될 수 있다. 이온 채널형 글루타메이트 수용체는 작용제와 결합 시에 활성화되는 이온 채널을 형성하여, 양이온이 통과할 수 있는 원형질막을 통해 기공을 개방한다. 대사형 글루타메이트 수용체는 G 단백질 결합 수용체이며, 세포내 신호전달 캐스케이드를 활성화시킨다. 이온 채널형 글루타메이트 수용체는 서열 상동성 및 외인성 작용제에 대한 선택성에 기초하여 4개의 서브패밀리로 더욱 세분될 수 있다. 이러한 서브패밀리는 AMPA (α-아미노-3-하이드록실-5-메틸-4-아이속사졸-프로피온산), NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트), 카이네이트 및 델타 수용체이다.
AMPA 서브타입의 글루타메이트 수용체는 주로 중추신경계의 흥분성 시냅스의 시냅스후 막에서 발현되는 글루타메이트 의존성 이온 채널이다. AMPA 수용체는 서브유닛의 사량체로 어셈블리된다. 포유동물은 GluA1 내지 GluA4로 불리우는 4개의 AMPA 수용체 서브유닛을 발현한다. 각 GluA 서브유닛은 다수의 스플라이스 변이체로 발현될 수 있으며; 2종의 가장 두드러진 스플라이스 변이체는 플롭(flop) 및 플립(flip)으로 불리운다. GluA 서브유닛은 기능적 동종사량체 및 이종사량체를 자유로이 형성한다. GluA2 서브유닛을 코딩하는 대부분의 RNA는 전사 후에 편집되어, 유전자 코딩된 글루타민을 아르기닌으로 바꾼다. 이러한 RNA 편집으로 인해, AMPA 수용체가 2개의 GluA2 유닛으로 선택적으로 형성되고, 또한 활성화 수용체를 통한 칼슘 유입을 저지시킨다.
이의 본래의 환경에서, 기공 형성 GluA 사량체는 다수의 보조 단백질과 직접 또는 간접적으로 결합하여, AMPA 수용체(AMPAR)의 수송(trafficking), 국재화, 게이팅(gating) 특성 및 약리학을 변경시킨다. 이러한 보조 서브유닛은 세포 골격 및 앵커링 단백질, 다른 신호전달 단백질, 및 기능이 알려져 있지 않은 다수의 세포내 및 막관통 단백질을 포함한다. AMPA 수용체 복합체에 관여할 수 있는 각종 단백질이 시냅스의 반응 특성을 조절할 수 있는 뉴런의 능력을 크게 증가시킨다.
막관통 AMPA 수용체 조절 단백질(TARP)은 AMPA 수용체와 결합하여 AMPA 수용체의 활성을 조절하는 것으로 밝혀진 상당히 최근에 발견된 단백질 패밀리이다. (문헌[Gill and Bredt., Neuropsychopharmacology 36(1): 362-363 (2011)]). 몇몇 TARP는 뇌에서 위치 특이적 발현을 나타내어, AMPA 수용체 활성의 생리적 분화를 유도한다. 예를 들어, TARPγ2 의존성 AMPA 수용체는 주로 소뇌 및 대뇌 피질에 국한되어 있는 반면에, TARPγ8 의존성 AMPA 수용체는 주로 해마에 국한되어 있다.
AMPA 수용체는 시냅스 간극에 걸쳐서 대부분의 빠른 신경전달을 매개한다. 따라서, AMPA 수용체의 억제 또는 음성 조절은 과잉 뉴런 활동을 특징으로 하는 치료적 개입을 위한 매력적인 전략이다. 그러나, AMPA 수용체 활성이 CNS 내에 너무 편재되기 때문에, 일반적인 길항 작용은 CNS의 대부분의 부위에 영향을 미쳐, 모든 알려진 일반적인 AMPA 수용체 길항제에 공통적인 운동실조, 진정 및/또는 현기증과 같은 바람직하지 않은 효과를 초래한다.
간질은 전세계적으로 5천만 명이 넘는 사람들에게 발병되며, 치료 환자의 30 내지 40%는 현재의 약물 요법에 대하여 내성을 나타내고, 치료 환자의 약 8%만 발작이 없는 상태로 유지된다. 간질은 종종 사람이 2회 이상의 자극되지 않은 간질 발작이 있는 경우로 정의된다. 국제간질퇴치연맹(International League Against Epilepsy; ILAE)에서는 간질 발작을 "뇌의 비정상적인 과잉 또는 동시 뉴런 활동으로 인한 징후 및/또는 증상의 일시적인 발생"으로 정의하고 있다. 발작은 여러 가지 근본적인 원인이 있는 것으로 간주되며, 이는 간질 치료에 어려움을 더하게 된다. 발작은 전신 발작(결신, 무긴장, 강직간대(대발작) 및 간대성 근경련), 단순 및 복합 부분 개시 발작, 웃음(gelastic) 발작, 우는(dacrystic) 발작 및 간질 지속증(status epilepticus)을 포함한 임상 증상에 따라 분류되었다. 현재 치료법은 GABA(γ-아미노부티르산) 수용체 작용제, T형 칼슘 채널 차단제, 나트륨 채널 조절제, 시냅스 소포 단백질 SV2A 조절 및 GABA 트랜스아미나제 억제를 비롯한 다양한 메커니즘을 표적으로 한다. 보다 최근에는, AMPA 수용체 길항제도 발작의 치료를 위해 연구되어 왔다.
AMPA 수용체 길항제는 기지의 항경련제이다. 전형적으로, AMPA 수용체 길항제는 치료 농도 범위(therapeutic dosing window)가 매우 좁으며; 항경련 작용을 얻는데 필요한 투여량은 바람직하지 않은 효과가 관찰되는 투여량에 가깝거나 겹친다. (문헌[Michael A. Rogawski. "Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target" Epilepsy Currents 11.2 (2011)]) 그러나, 탈람파넬((8R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-다이하이드로-8-메틸-7H-1,3-다이옥솔로[4,5-h][2,3]벤조다이아제핀), 셀루람파넬(BGG492) (N-[7-아이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-퀴나졸린-3-일]메탄설폰아미드) 및 페람파넬(5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-바이피리디닐-6'(1'H)-온)과 같은 특정 항경련제는 일반적인(비TARP 의존성/비선택성) AMPA 수용체 길항제이다. 그러나, 그러한 일반적인 길항작용은 대부분의 CNS 영역에 영향을 미치므로 바람직하지 않은 결과를 가져온다.
흥분성 신경전달물질로서의 글루타메이트는 예를 들어, 중추신경의 비정상적인 흥분에 의해 신경독성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 신경독성은 신경계의 불리한 구조 또는 기능 변화로서, 감지하기 힘들거나 심한 생화학적 변화, 축삭 변성, 수상 돌기 전정(dendritic pruning) 또는 발아, 시냅스의 손실 또는 재배열, 또는 세포사의 형태를 취할 수 있다. 다수의 신경 질환에는 뇌허혈, 두부 외상, 척수 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증(ALS), 헌팅턴 무도병, 에이즈 신경 장애, 간질, 정신 장애, 운동 장애, 통증, 경직, 음식 중의 독소에 의한 신경 장애(nervous disturbance by toxin in food), 각종 신경변성 질환, 각종 정신 질환, 만성 통증, 편두통, 암 통증 및 당뇨병성 신경병증을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경독 성분이 포함된다.
흥분성 신경전달물질 수용체에 대한 길항작용을 나타내는 물질은 상술한 상태의 치료에 잠재적으로 유용하다. 예를 들어, WO2000001376은 글루타메이트와 AMPA 및/또는 카이네이트 수용체 복합체와의 상호작용에 대한 억제제가 뇌염, 급성 산재성 뇌척수염, 급성 탈수초성 다발신경병증(길랭 바레 증후군(Guillain Barre syndrome)), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병(Marchiafava-Bignami disease), 중심성 뇌교 수초용해증(central pontine myelinolysis), 데빅 증후군(Devic syndrome), 발로병(Balo disease), HIV 또는 HTLV 척수증, 진행성 다초점 백질뇌증(progressive multifocal leucoencephalopathy), 이차 탈수초 질환(secondary demyelinating disorder; 예를 들어, CNS 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 사르코이드증, 고립성 뇌혈관염 등)과 같은 탈수초 질환의 치료에 유용할 수 있음을 시사하고 있다.
해마는 변연계를 전두엽 피질에 연결시켜, 감정을 인지에 연결시킨다(문헌[Small et al, Nat. Rev. Neurosci. 12:585-601, 2011]). 사후 신경병리학 연구의 메타 분석은 해마 체적이 기분장애 환자에서 대량으로 감소됨을 시사하고 있다(문헌[Harrison, Brain 125:1428-1449, 2002]). 해마 뉴런은 특히 스트레스 관련 위축증의 영향을 받기 쉽다. 해마 내의 과잉 활동을 특징으로 하는 병적 상태는 해마 흥분성을 선택적으로 감소시키는 치료적 개입에 의해 개선될 수 있다. 해마 내의 뉴런 흥분성의 조절은 기분장애에서 치료상 유용할 수 있다.
대조군과 비교하여, 해마에서의 과잉 활동이 양극성 환자에서 감정적으로 고조된 자극에 반응하여 관찰되었다(문헌[Chen et al., Bipolar Disord., 13:1-15, 2011]에서 검토됨). 리튬 또는 발프로에이트와 같은 기분안정제를 사용한 만성 치료는 해마에서 AMPA 수용체 표면 발현을 감소시켰다(문헌[Du et al., J Neurosci 28: 68-79, 2008]). 삼환계 항우울제는 양극성 환자에서 조증을 유발할 수 있으며(문헌[Nolen and Bloemkolk, Neuropsychobiology, 42 Suppl 1:11-7, 2000]); 이러한 치료는 해마에서 AMPA 수용체 표면 발현을 증가시킬 수 있다(문헌[Du et al., J Neurosci 24: 6578-6589, 2004]).
문헌[Gray's Neuropsychological Theory of Anxiety (2003)]에서, 격막 및 해마는 불안을 일으키는 갈등 상황 시에 활성화되는 '행동 억제 시스템'을 형성한다. 이러한 이론의 필연적 결과는 항불안제가 이러한 '행동 억제 시스템'을 억제함으로써 작용한다는 것이다. 실제로, GABAA 작용제의 해마 내 미량 주입은 이의 항불안 작용을 재현하기에 충분하다(문헌[Engin and Treit, Behav Pharmacol 18:365-374, 2007]). GABAA-수용체 길항제, 5-HT1A 수용체 길항제 및 SSRI를 비롯한 다양한 작용 메커니즘을 갖는 기존의 항불안제는 해마 내의 뇌간 자극성 세타 리듬을 억제시킨다(문헌[McNaughton et al., Behav Pharmacol 18: 329-346, 2007]). 설치류의 해마 내로의 뉴런 흥분성 억제제의 직접 주사는 해마 세타 리듬을 감소시키고 항불안 표현형을 생성시키는 것으로 나타났다. HCN 채널 억제제인 ZD7288의 해마 내 투여는 마취시킨 래트에서 뇌간 자극성 세타 리듬을 느리게 하고, 또한 래트가 고가식 십자 미로의 오픈 암에서 보낸 시간의 양을 증가시켰다(문헌[Yeung et al., Hippocampus 23:278-286, 2013]). 전위 의존성 나트륨 채널 억제제인 페니토인과 항경련제의 해마 내 투여는 마취시킨 래트에서 뇌간 자극성 세타 리듬 빈도에 유사한 효과를 나타내었으며, 의식이 있는 래트에서 항불안 작용을 나타내었다(문헌[Yeung et al., Neuropharmacology 62: 155-160, 2012]).
해마 과다 활동이 정신분열증을 앓고 있는 환자에서 관찰되었다(문헌[Heckers and Konradi, Curr Top Behav Neurosci. 4:529-553, 2010]). 과다 활동도는 증상의 중증도와 양의 상관관계가 있었다(문헌[Tregellas et al., Am J Psychiatry 171: 549-556, 2014]). 해마(특히, CA1 영역)의 대사항진은 위험이 있는 환자의 질환 진행 및 정신분열증으로 진단받은 환자의 질환 중증도와 상관관계가 있다(문헌[Schobel et al., Arch Gen Psych, 66:938-946, 2009]). 흥분 독성 손상에 대한 해마 뉴런의 감수성과 결합된 이러한 과다 활동은 정신분열증 환자에서 해마 체적의 감소를 관찰할 수 있게 한다. 전구 증상적 단계 및 초기 단계에서의 신경보호작용(neuroprotection)은 진행성 손상을 예방할 수 있다(문헌[Kaur and Cadenhead, Curr Top Behav Neurosci, 2010]).
AMPA 수용체의 임상적 중요성을 고려하여, AMPA 수용체 기능을 조절하는 화합물의 동정은 신규 치료제의 개발에 대한 매력적인 수단을 나타낸다. 이러한 화합물은 본 명세서에 제공된다.
AMPA 수용체 조절제인 화합물이 본 명세서에 제공된다. 다른 측면에서, 특정 TARP 의존성 AMPA 수용체를 조절하는 화합물이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물은 AMPA 수용체 활성을 포함한 상태의 치료 및 TARP 의존성 AMPA 수용체 활성의 선택적 조절을 포함한 상태의 치료에 적합하므로, 상태, 예컨대 그 중에서도 특히, 시냅스 간극에 걸친 비정상적인 신경전달, 과잉 뉴런 활동, 뇌의 비정상적인 과잉 또는 동시 뉴런 활동, 신경독성(예를 들어, 신경계의 불리한 구조 또는 기능 변화, 감지하기 힘들거나 심한 생화학적 변화, 축삭 변성, 수상 돌기 전정 또는 발아, 시냅스의 손실 또는 재배열, 또는 세포사), 해마 내의 뉴런 흥분성, 뉴런 흥분 독성, 해마 과다 활동 등의 치료를 가능하게 한다.
본 발명은 본 명세서에 참고로 포함된, 본 명세서에 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의된 일반적인 그리고 바람직한 실시형태에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CR6이고;
R1은 H, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1- 3OH, -(CH2)1-2O-C1-5알킬, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1- 5알킬, -N(C1-5알킬)2, -C(=O)N(H)C1-5알킬, -C(=O)N(C1-5알킬)2, -C3-8사이클로알킬, -(CH2)-C3-8사이클로알킬, -CH(CH3)-C3-8사이클로알킬, -NH-C3-8사이클로알킬, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 아제티디닐, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -CH2-피라지닐, 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원(member)이며, 여기서 -C3-8사이클로알킬, 페닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐 및 티에닐 고리는 각각 독립적으로 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -OH 및 -C(=O)OC1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는
Figure pct00002
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각 R2는 독립적으로 3H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1 - 5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되고;
R3는 H, 할로, -C1- 5알킬, -S-C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1- 3OH, -CH=CHCH2OH, -C3- 8사이클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각 R3a 및 R3b는 독립적으로 H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, -CH3 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, -OH, -C1-5알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -NR5aR5b, 아제티디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R5a 및 R5b는 독립적으로 -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6는 H, -OH, -CHF2 및 -Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H 또는 -C1-5알킬이다.
추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 의해 제공된다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 이들 종류로부터 선택되는 화합물이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 화학적 실시형태는 AMPA 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량에 AMPA 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, 이러한 수용체가 대상에 존재하는 경우를 포함하여, AMPA 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태(medical condition)의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 방법의 추가의 실시형태가 상세한 설명에 기재되어 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서의 동위원소로 표지된 화합물을 연구하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)의 약제학적으로 활성인 대사산물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 종래의 방법 및/또는 종래 기술의 단점 중 적어도 하나를 해소하거나 개선하거나, 이에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
다른 측면에서, 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물이 본 명세서에 제공된다. 다른 측면에서, 화학식 (IE)의 화합물, 및 화학식 (IE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IE)의 약제학적으로 활성인 대사산물이 본 명세서에 제공된다. 추가의 측면에서, 화학식 (IA) 또는 화학식 (IE)의 화합물, 및 화학식 (IA) 또는 화학식 (IE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA) 또는 화학식 (IE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA) 또는 화학식 (IE)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 추가의 측면에서, 본 명세서에 기재된 임의의 상태의 치료를 위한, 화학식 (IA) 또는 화학식 (IE)의 화합물, 및 화학식 (IA) 또는 화학식 (IE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA) 또는 화학식 (IE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA) 또는 화학식 (IE)의 약제학적으로 활성인 대사산물이 본 명세서에 제공된다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 N 또는 CR6이고;
R1은 H, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1- 3OH, -(CH2)1-2O-C1-5알킬, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1- 5알킬, -N(C1-5알킬)2, -C(=O)N(H)C1-5알킬, -C(=O)N(C1-5알킬)2, -C3-8사이클로알킬, -(CH2)-C3-8사이클로알킬, -CH(CH3)-C3-8사이클로알킬, -NH-C3-8사이클로알킬, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 아제티디닐, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -CH2-피라지닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 -C3-8사이클로알킬, 페닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐 및 티에닐 고리는 각각 독립적으로 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -OH 및 -C(=O)OC1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는
Figure pct00006
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각 R2는 독립적으로 3H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1 - 5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되고;
R3는 H, 할로, -C1-5알킬, -S-C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -C3-8사이클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각 R3a 및 R3b는 독립적으로 H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, -CH3 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, -OH, -C1-5알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -NR5aR5b, 아제티디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R5a 및 R5b는 독립적으로 -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6는 H, -OH, -CHF2 및 -Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H 또는 -C1-5알킬이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 CR6인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R6가 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 H, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)3-OH, -C(CH3)2OCH3, -(CH2)1-2-O-C1-5알킬, -CH(CH3)OCH3, -CH2SO2CH3, -NH-C1-5알킬, -N(C1-5알킬)2, -C(=O)N(H)C1-5알킬 또는 -C(=O)N(C1-5알킬)2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 H, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -(CH2)3-OH, -(CH2)1-2-O-C1-5알킬, -C(CH3)2OCH3 또는 -CH(CH3)OCH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 -C3-8사이클로알킬, -(CH2)-C3-8사이클로알킬, -CH(CH3)-C3-8사이클로알킬, NH-C3-8사이클로알킬, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 아제티디닐, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -CH2-피라지닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐이고, 여기서 -C3-8사이클로알킬, 페닐, 옥세타닐, 아제티디닐 및 피리디닐 고리가 각각 독립적으로 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -OH 및 -C(=O)OC1-5알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-플루오로사이클로프로필, 3-플루오로사이클로부틸, 사이클로프로판올, 2-푸릴, 3-메틸옥세탄-3-일, 2-테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 2-티에닐, 사이클로펜틸메틸, 피라진-2-일메틸, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐 또는 NH-사이클로헥실인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 -C3-8사이클로알킬, 페닐, -CH2-페닐 또는 피리딜이고, 여기서 각 페닐, -CH2-페닐 또는 피리딜은 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(다이플루오로메틸)페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, p-톨릴, m-톨릴, 피리딜, 2-클로로-4-피리딜, 2-브로모-4-피리딜, 2-플루오로-4-피리딜, 2-[19F]플루오로-4-피리딜, 2-[18F]플루오로-4-피리딜,5-플루오로-2-피리딜, 6-플루오로-3-피리딜 또는 피리딘-2-올인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R1이 -C1-5알킬, -C1-5할로알킬 또는 -C3-8사이클로알킬이고, 여기서 -C3-8사이클로알킬이 할로로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이고; 여기서 각 R2가 독립적으로 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1 - 5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가
Figure pct00011
또는 이고, 여기서 각 R2가 독립적으로 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1 - 5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되며; R7이 H 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이고, 여기서 각 R2가 독립적으로 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1 - 5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되며; R7이 H 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가 1H-인다졸-3-올, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 3-브로모-1H-인다졸-5-일, 3-플루오로-1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-3-카르보니트릴, (E)-3-(1H-인다졸-7-일)프로프-2-엔-1-올, (1H-인다졸-7-일)프로판-1-올, 4-클로로-1H-인다졸-6-일, 4-메틸-1H-인다졸-6-일, 7-브로모-1H-인다졸-5-일, 7-페닐-1H-인다졸-5-일, 7-프로필-1H-인다졸-5-일, 5-메틸 1H-인다졸-7-카르복실레이트, tert-부틸 1H-인다졸-1-카르복실레이트, 1H-인돌-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 또는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가 인돌린-2-온, 7-메틸-인돌린-2-온, 7-플루오로-인돌린-2-온, 7-클로로-인돌린-2-온, 인돌린-2,3-다이온, 1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온, 1,3-다이하이드로벤즈이미다졸-2-온, 3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온, 4-플루오로-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온, 4-브로모-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온, 3H-1,3-벤조티아졸-2-온, 4-메틸-3H-1,3-벤조티아졸-2-온, 3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온 또는 4-클로로-3H-1,3-벤조티아졸-2-온인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R2가 1H-인다졸-3-올, 1H-인다졸-5-일, 3-브로모-1H-인다졸-5-일, 3-플루오로-1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-3-카르보니트릴, (E)-3-(1H-인다졸-7-일)프로프-2-엔-1-올, (1H-인다졸-7-일)프로판-1-올, 7-브로모-1H-인다졸-5-일, 7-페닐-1H-인다졸-5-일, 7-프로필-1H-인다졸-5-일, 5-메틸 1H-인다졸-7-카르복실레이트, tert-부틸 1H-인다졸-1-카르복실레이트, 인돌린-2-온, 7-메틸-인돌린-2-온, 7-플루오로-인돌린-2-온, 7-클로로-인돌린-2-온, 3H-1,3-벤조티아졸-2-온, 4-메틸-3H-1,3-벤조티아졸-2-온, 3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온 또는 4-클로로-3H-1,3-벤조티아졸-2-온인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3가 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2 또는 -OH인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가 H, 플루오로 또는 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R5가 H, -OH, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬 또는 -C1-5할로알콕시인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R5가 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R6가 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R7이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R3가 H, -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬이고; R4가 H, -CH3 또는 F이며; R5가 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R4가 H이고; R3가 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, C3-6사이클로알킬 또는 -C1-5알콕시이며; R5가 H, -CH3, -CHF2, -CH(CH3)2, -OH, -N(CH3)CH2CH2F, -N(CH3)2, -O-CH2CH2F, -OCH3, 모르폴리닐 또는 아제티디닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 R5가 H이고; R4가 H이며; R3가 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -CF3, -CF2H 또는 -CF2CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는
X가 N이고;
R1이 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, C1-5알콕시, 페닐 또는 C3-8사이클로알킬이며, 여기서 사이클로알킬 및 페닐이 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 치환되고;
R2가
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이며;
R3가 H, C1-5알킬 또는 C1-5할로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는
X가 CR6이고, 여기서 R6가 H이며;
R1이 H, C1- 5알킬, C1- 5할로알킬, C1- 5알콕시, 페닐 또는 C3- 8사이클로알킬이고, 여기서 사이클로알킬 및 페닐이 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 치환되며;
R2가
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고; 각 R2가 독립적으로 할로 및 -C1- 5알킬로 임의로 치환되며;
R3가 H, C1-5알킬 또는 C1-5할로알킬이고;
R4가 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (IA)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00019
(IA)
상기 식에서,
R1은 C1-5알킬, C1-5할로알킬, C1-5알콕시, 페닐 또는 C3-8사이클로알킬이고, 여기서 C3- 8사이클로알킬 및 페닐은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 치환되며;
R2는
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
이고;
R3는 H, C1-5알킬 또는 C1-5할로알킬이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 (IE)을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (IE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다:
Figure pct00022
(IE)
상기 식에서,
R1은 H, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -(CH2)1- 3OH, -(CH2)1-2O-C1- 5알킬, -CH(CH3)OCH3, -C(=O)H, -C3- 8사이클로알킬, 페닐 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고, 여기서 -C3- 8사이클로알킬, 페닐 및 테트라하이드로푸라닐 고리는 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 치환되며;
R2는
Figure pct00023
및
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각 R2는 독립적으로 할로 및 -C1- 5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되며;
R3는 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬 및 -C1-5알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, -C1-5알킬, -C1-5알콕시, -NR5aR5b, 아제티디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각 R5a 및 R5b는 독립적으로 -C1-5알킬이고;
R7은 H이다.
본 발명의 추가의 실시형태는,
R1이 -C1- 5알콕시, -(CH2)2C(=O)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1-5알킬, -N(C1- 5알킬)2, -C(=O)N(H)C1 - 5알킬, -C(=O)N(C1- 5알킬)2, -(CH2)-C3- 8사이클로알킬, -CH(CH3)-C3- 8사이클로알킬, -NH-C3- 8사이클로알킬, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 아제티디닐, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -CH2-피라지닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고, 여기서 -C3-8사이클로알킬, 페닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐 및 티에닐 고리가 각각 독립적으로 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -OH 및 -C(=O)OC1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R2가
Figure pct00025
Figure pct00026
및
Figure pct00027
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각 R2가 독립적으로 3H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH 및 C(=O)OC1 -5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되는, 화학식 (IE)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하기 표 1에 나타낸 화합물이다.
[표 1]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
본 발명의 추가의 실시형태는 하기 표 2에 나타낸 화합물:
[표 2]
Figure pct00052
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는,
(A) 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량; 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
Figure pct00053
상기 식에서,
X는 N 또는 CR6이고;
R1은 H, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1- 3OH, -(CH2)1-2O-C1-5알킬, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1- 5알킬, -N(C1-5알킬)2, -C(=O)N(H)C1-5알킬, -C(=O)N(C1-5알킬)2, -C3-8사이클로알킬, -(CH2)-C3-8사이클로알킬, -CH(CH3)-C3-8사이클로알킬, -NH-C3-8사이클로알킬, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 아제티디닐, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -CH2-피라지닐, 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 -C3-8사이클로알킬, 페닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐 및 티에닐 고리는 각각 독립적으로 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -OH 및 -C(=O)OC1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는
Figure pct00054
Figure pct00055
및
Figure pct00056
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각 R2는 독립적으로 3H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1 - 5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되고;
R3는 H, 할로, -C1-5알킬, -S-C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -C3-8사이클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각 R3a 및 R3b는 독립적으로 H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, -CH3 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, -OH, -C1-5알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -NR5aR5b, 아제티디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R5a 및 R5b는 독립적으로 -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6는 H, -OH, -CHF2 및 -Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H 또는 -C1-5알킬이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 화학식 (IE)의 화합물, 및 화학식 (IE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IE)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (IE)의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 표 1의 화합물, 및 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 1의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 적어도 하나의 표 2의 화합물, 및 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 표 2의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 동위원소 변형체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시형태는 AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다:
Figure pct00057
상기 식에서,
X는 N 또는 CR6이고;
R1은 H, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1- 3OH, -(CH2)1-2O-C1-5알킬, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1- 5알킬, -N(C1-5알킬)2, -C(=O)N(H)C1-5알킬, -C(=O)N(C1-5알킬)2, -C3-8사이클로알킬, -(CH2)-C3-8사이클로알킬, -CH(CH3)-C3-8사이클로알킬, -NH-C3-8사이클로알킬, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 아제티디닐, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -CH2-피라지닐, 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 -C3-8사이클로알킬, 페닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐 및 티에닐 고리는 각각 독립적으로 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -OH 및 -C(=O)OC1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는
Figure pct00058
Figure pct00059
및
Figure pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각 R2는 독립적으로 3H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1-5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되고;
R3는 H, 할로, -C1-5알킬, -S-C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -C3-8사이클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각 R3a 및 R3b는 독립적으로 H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, -CH3 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 H, -OH, -C1-5알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -NR5aR5b, 아제티디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R5a 및 R5b는 독립적으로 -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6는 H, -OH, -CHF2 및 -Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H 또는 -C1-5알킬이다.
AMPA 서브타입의 글루타메이트 수용체는 주로 중추신경계의 흥분성 시냅스의 시냅스후 막에서 발현되는 글루타메이트 의존성 이온 채널이다. AMPA 수용체는 서브유닛의 사량체로 어셈블리된다. 포유동물은 GluA1 내지 GluA4로 불리우는 4개의 AMPA 수용체 서브유닛을 발현한다. 이의 본래의 환경에서, 기공 형성 GluA 사량체는 다수의 보조 단백질과 직접 또는 간접적으로 결합한다. AMPA 수용체 복합체에 관여할 수 있는 각종 단백질이 시냅스의 반응 특성을 조절할 수 있는 뉴런의 능력을 크게 증가시킨다.
AMPA 수용체는 시냅스 간극에 걸쳐서 대부분의 빠른 신경전달을 매개한다. 그러나, AMPA 수용체 활성이 CNS 내에 너무 편재되기 때문에, 일반적인 길항 작용은 CNS의 대부분의 부위에 영향을 미쳐, 모든 알려진 일반적인 AMPA 수용체 길항제에 공통적인 운동실조, 진정 및/또는 현기증과 같은 바람직하지 않은 효과를 초래한다.
상술한 부작용의 문제점을 해결하기 위해, TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절에 의해 효과적인 치료제를 제공하며, 또한 비선택성 AMPA 수용체 조절제의 투여와 관련된 부작용을 피하거나 감소시키는 것으로 본 명세서에 제안되어 있다. TARPγ8은 주로 해마 및 피질에서 발현되는 반면에, TARPγ2는 주로 소뇌에서 발현된다. 한 측면에서, TARPγ8의 선택적 조절은 소뇌에서 더 많이 보이는 TARPγ2 결합 AMPA 수용체 복합체의 조절을 잠재적으로 피함으로써, 일반적인(비TARP 의존성/비선택성) AMPA 길항 작용과 관련된 부작용을 감소시킨다.
예를 들어, TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 일반적인(비TARP 의존성/비선택성) AMPA 길항제와 관련된 부작용(예를 들어, 진정, 운동실조 및/또는 현기증)을 감소시키면서 효과적인 항경련/항간질 치료제로서 고려된다. 유사하게, TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절을 이용한 해마 과흥분성의 감소는 정신분열증의 증상의 정상화를 가져올 수 있으며, 그 후의 해마 체적의 감소를 방지할 수 있다. 추가의 예에서, TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절을 통한 해마의 흥분성을 선택적으로 경감시키는 것은 양극성 장애의 환자에게 치료상 유효할 수 있을 것이다. 마찬가지로, 해마 내의 TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 효과적인 항불안제를 제공할 수 있다.
따라서, TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절제인 화합물이 본 명세서에 제공된다. TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절제인 화합물은 일반적인(비TARP 의존성/비선택성) AMPA 수용체 조절제의 부작용(예를 들어, 진정, 운동실조 및/또는 현기증)을 개선시키고/시키거나 제거시킨다.
일부 실시형태에서, 단백질 TARPγ8과 결합된 GluA1 수용체를 포함하는 복합체의 활성을 선택적으로 조절하는 화합물이 본 명세서에 제공된다.
일 실시형태에서, TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 길항 작용을 의미한다. 다른 실시형태에서, TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 조절은 TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 부분 억제를 의미한다. 추가의 실시형태에서, TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 선택적 길항 작용은 TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 음성 알로스테릭 조절을 의미한다.
본 발명은 AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 대상에게 투여함으로써 달성된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 TARPγ8 결합 AMPA 수용체 복합체의 조절에 대하여 선택적이다.
AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태는 뇌허혈, 두부 외상, 척수 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증 (ALS), 헌팅턴 무도병, 에이즈 신경 장애, 간질, 정신 장애, 운동 장애, 통증, 경직, 음식 중의 독소에 의한 신경 장애, 각종 신경변성 질환, 각종 정신 질환, 만성 통증, 편두통, 암 통증, 당뇨병성 신경병증, 뇌염, 급성 산재성 뇌척수염, 급성 탈수초성 다발신경병증 (길랭 바레 증후군), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병, 중심성 뇌교 수초용해증, 데빅 증후군, 발로병, HIV 또는 HTLV 척수증, 진행성 다초점 백질뇌증, 이차 탈수초 질환(예를 들어, CNS 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 고립성 뇌혈관염 등), 정신분열증, 우울증 및 양극성 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, AMPA 매개 질환, 장애 또는 상태는 우울증, 불안장애, 불안 우울증(anxious depression), 외상 후 스트레스 장애, 간질, 정신분열증, 전구성 정신분열증(prodromal schizophrenia) 또는 인지장애이다.
일군의 실시형태에서, AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태는 해마 과잉흥분성과 관련된 상태이다. 일 실시형태에서, 뇌에서의 해마 활동을 선택적으로 억제시키는 것을 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌에서의 해마 활동을 선택적으로 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 우울증인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 우울증은 주요 우울증, 정신병적 우울증, 지속성 우울장애, 산후 우울증, 계절성 정동장애, 다른 항우울제에 내성이 있는 우울증, 양극성 장애와 관련된 조울증, 외상 후 스트레스 장애 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 실시형태에서, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 다른 실시형태에서, 간질, 정신분열증 또는 전구성 정신분열증인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 인지장애인 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 사용되는 인지장애는 경도인지장애, 기억상실증, 치매, 섬망, 불안장애와 관련된 인지장애, 기분장애, 정신병적 장애 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 질환을 예방하는데 효과적인데, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 사람의 질환, 상태 또는 장애를 예방하는데 효과적이다.
본 발명의 추가의 실시형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부의 정의
본 명세서에 사용되는 용어 "을 포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 개방적이고, 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 C1-C6알킬기이다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 C1-C4알킬기이다. 알킬기의 예로는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다.
용어 "할로알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12이고, 적어도 하나의 수소가 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 C1-C6할로알킬기이다. 일부 실시형태에서, 할로알킬기는 C1-C4할로알킬기이다. 하나의 예시적인 치환기는 플루오로이다. 본 발명의 바람직한 치환된 알킬기는 트라이플루오로메틸기와 같은 트라이할로겐화 알킬기를 포함한다. 할로알킬은 -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CH2-CF3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자수가 3 내지 8인 모노사이클릭, 비방향족 탄화수소기를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예로는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다.
용어 "알콕시"는 알킬기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 말단 산소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 알콕시기는 C1-C6 알콕시기이다. 일부 실시 형태에서, 알콕시기는 C1-C4 알콕시기이다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 알킬기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 말단 산소를 갖고, 적어도 하나의 수소가 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 할로알콕시기는 C1-C6할로알콕시기이다. 일부 실시형태에서, 할로알콕시기는 C1-C4 할로알콕시기이다. 할로알콕시는 -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2Cl, -O-CH2-CF3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "티오페닐" 및 "티에닐"은 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "벤질" 및 -CH2-페닐은 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은 구조 시스템을 설명하기 위해 사용되는 경우, 치환은 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 일어나는 것을 의미한다. 특정 부분 또는 기가 임의의 특정 치환기로 임의로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 부분 또는 기는 치환되지 않은 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 당업계에서 이해되는 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어 완전히 치환된 페닐기는 페닐 고리의 부착점에 인접한 2개의 "오르토(o)" 위치, 2개의 "메타(m)" 위치 및 상기 부착점의 맞은편의 1개의 "파라"(p) 위치에 치환기를 갖는다. 페닐 고리 상의 치환기의 위치를 보다 명확히 하기 위해, 2개의 상이한 오르토 위치는 하기에 예시된 바와 같이, 오르토 및 오르토'로, 2개의 상이한 메타 위치는 메타 및 메타'로 표시될 것이다.
Figure pct00061
피리딜기 상의 치환기를 언급하는 경우, 용어 "파라", "메타" 및 "오르토"는 피리딜 고리의 부착점에 대한 치환기의 배치를 의미한다. 예를 들어, 하기 구조는 오르토 위치의 X1 치환기, 메타 위치의 X2 치환기 및 파라 위치의 X3 치환기를 갖는 3-피리딜로 표현된다:
Figure pct00062
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 정량적 표현의 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가값 및 근사값을 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 하는 것임이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학양론적 조건 하에서 얻어질 수 있는 실체(entity)의 최대량에 대하여 수율이 주어지는 동일 실체의 질량을 말한다. 백분율로 주어진 농도는 별도의 지시가 없는 한, 질량비를 나타낸다.
용어 "완충 용액" 또는 "완충액"은 이들의 표준적인 의미에 따라 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 완충 용액은 배지의 pH를 조절하는데 사용되며, 이들의 선택, 사용 및 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특히 완충액을 설명하고 완충액 성분의 농도가 완충액의 pH와 어떻게 관련되어 있는지를 설명하고 있는 문헌[G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005)]을 참조한다. 예를 들어, 완충 용액은 용액의 pH를 약 7.5로 유지하도록 MgSO4 및 NaHCO3를 10:1 w/w 비율로 용액에 첨가하여 얻어진다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변형체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
또한 동일한 분자식을 가지나 이들의 원자의 결합 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다. 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 명명된다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸-프렐로그의 R- 및 S 순위 결정 규칙 (R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성 (즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"호변 이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다. 호변 이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다.
호변 이성질체는 대상으로 하는 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 상기 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정예는 절대 거울상 이성질체로 도시된 화학 구조를 포함하고 있으나, 미지의 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 (enantiopure) 물질을 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 경우에, (R*) 또는 (S*)는 대응하는 입체 중심의 절대 입체화학이 알려져 있지 않음을 나타내도록 화합물명에 사용된다. 따라서, (R*)로 나타낸 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 순수한 거울상 이성질체 화합물을 의미한다. 절대 입체화학이 확인된 경우, 구조는 (R) 및 (S)를 사용하여 명명된다.
본 발명의 화합물은 또한 "회전 이성질체", 즉, 다양한 형태를 유도하는 회전이 방해되어, 하나의 형태 이성질체에서 다른 형태 이성질체로 전환시키기 위해 넘어야 할 회전 에너지 장벽을 형성하는 경우에 발생하는 형태 이성질체로서 존재할 수 있다.
기호
Figure pct00063
및
Figure pct00064
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호
Figure pct00065
및
Figure pct00066
는 본 명세서에 도시된 화학 구조에서 동일한 공간 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
물결선 "
Figure pct00067
"은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도)을 의미하도록 의도된다. 특정한 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물, 또는 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 얻어질 수 있다. 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매와의, 용액에서의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의 상호작용 또는 착화로부터 형성된 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다. 또한, 특정한 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물, 또는 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정질 형태는 공결정(co-crystal)으로서 얻어질 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태로서 얻어졌다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 사실상 입방체이었다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 결정질 형태로서 얻어졌다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체로서, 또는 비결정질 형태로서 다수의 다형체 중 하나로 얻어졌다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 용액 중에서 하나 이상의 결정질 형태 및/또는 다형체로 전환된다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO- (sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 해리되지 않은 형태의 화합물을 말하고; R-COO- (sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 매질에서의 해리 시에 R-COO-를 생성하는 것으로 간주되고 있는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO- (aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으며; 그러나, 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 이들 용어의 기지의 확립된 의미에서의 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은 어떠한 경우에도 당업자라면 그렇게 이해하는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 표지 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소 또는 삼중 수소(즉, 2H, 3H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위원소로 표지된 시약으로 대체하여 후술하는 반응 도식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
지정 및 명명법에 관한 상술한 해석상의 고려사항에 따르면, 본 명세서에서 세트에 대한 명시적 언급은 화학적으로 의미가 있는 경우에 달리 명시하지 않는 한, 이러한 세트의 실시형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 세트의 서브세트의 가능한 모든 하나하나의 실시형태에 대한 언급을 의미하는 것으로 이해된다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예이 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나이면, 이러한 지정은 S1 예이 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S1이고, S2 예가 S4인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택의 각각의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 대하여 본 명세서에 주어진 상술한 표기법은 적용가능한 경우, R1, R2, R2a, R3, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R7, X, X1, Y, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, HAL 및 HAL3와 같은 구성원 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호로 확대 적용한다.
게다가, 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시형태는 열거된 지정으로부터 형성될 수 있는, 독립적으로 취해진 다양한 그룹 및 그 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 리스트는 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다. 치환기에 대하여 본 명세서에 주어진 상술한 표기법은 적용가능한 경우, R1, R2, R2a, R3, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R7, X, X1, Y, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, HAL 및 HAL3와 같은 구성원 및 본 명세서에 사용된 임의의 다른 일반 치환기 기호로 확대 적용한다.
j > i인 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 "C1-3"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시형태 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시형태를 나타낸다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄 또는 분지쇄에 관계없이, 쇄의 탄소 구성원의 총수 N이 n ≤ N ≤ m (m > n)을 충족시키는 지방족 쇄를 의미한다. 본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환기(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말하며, 그것은 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말한다.
본 발명은 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물, 바람직하게는 상술한 것들 및 본 명세서에 예시되는 특정 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그러한 염을 이용한 치료 방법을 또한 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 동물, 특히 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 대응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IE))로 나타내는 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 그것은 모 화합물의 원하는 약리 활성을 지녀야 한다. 일반적으로, 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IE))의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 두 가지 유형의 작용기를 가질 수 있고, 따라서, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물이 카르복실산 또는 설폰산과 같은 산인 경우에, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 이러한 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 지정된 화합물의 전구체를 의미하며, 이는 대상에게 투여된 후에 가용매 분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리적 과정을 통해, 또는 생리적 조건하에(예를 들어, 생리적 pH에 도달하면 프럭드럭이 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물로 전환됨), 생체내에서 그 화합물을 생성한다. "약제학적으로 허용가능한 프로드럭"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다
예시적인 프로드럭에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록실기, 또는 카르복실산기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄를 가진 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 통상 3 문자 기호(three letter symbol)로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
추가의 프로드럭 유형이 예를 들어, 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IE))의 구조의 유리 카르복실기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 일차 C1-6알킬 아민 및 이차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이차 아민에는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1- 3알킬 일차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 프로드럭은 또한 문헌[Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 개요된 것들과 같은 절차에 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기들을 사용하여 유리 하이드록시기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 유도체가 또한 프로드럭을 생성할 수 있다. 하이드록시기의 카르보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 프로드럭을 제공할 수 있다. 아실기가 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카르복실산 작용기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시기의 유도체화도 프로드럭을 생성하기에 유용하다. 이러한 유형의 프로드럭은 문헌[Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이들 프로드럭의 부분은 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이며, 이는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물 또는 이의 염의 약리학적으로 활성인 체내 대사산물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사산물은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적인 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I) (및 화학식 (IA) 및 (IE))의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 및 약제학적으로 활성인 대사산물은 본 발명의 방법에서 AMPA 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 조절제로서의 화합물은 길항제, 작용제 또는 역작용제로서 작용할 수 있다. 용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 다를 포함하며, 여기서 "저해제"는 AMPA 수용체의 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 AMPA 수용체의 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약리학적 조성물에 첨가되거나, 그 밖에 비히클, 담체 또는 희석제로서 사용되어 약제의 투여를 용이하게 하고, 그 약제와 상용성인 불활성 물질과 같이, 비독성이고, 생물학적으로 용인되며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질을 말한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
용어 "대상"은 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상"은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다.
질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 실시형태에서, 질환 또는 장애를 개선시키는 (즉, 질환의 발생 또는 적어도 하나의 이의 임상 증상을 저지시키거나 감소시키는) 것을 말한다. 다른 실시형태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선시키는 것을 말한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 말한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 말한다.
본 발명의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 약제학적 제제의 치료적 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있거나 이것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "치료적 유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 상태의 중증도 및 경과, 대상의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 약 200 mg(화합물)/㎏(대상 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/㎏/일, 또는 약 1 내지 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 10 mg 내지 약 2.5 g/일이다.
"본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 이러한 표현은 문맥에 따라 허용되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 그 자체가 획득되는지의 여부에 관계없이 문맥에 따라 허용되는 경우 이의 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
환자의 질환, 장애, 또한 상태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 상기 상태들의 치료에서 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 화합물과 별도로 동시 투여될 수 있거나, 이러한 약제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 오렉신 활성에 의해 매개되는 상태, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예를 들어, 특정 상태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 오렉신 조절제 또는 화합물이다. 병용은 효능을 증가시키거나 (예를 들어, 본 발명의 활성제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/㎏, 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/㎏, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/㎏의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 전형적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형, 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 동결 건조되거나 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비 농축물 (pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/min인 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응 도식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I) 및 화학식 (IA) 내지 (IE)에 대하여 상기에 정의한 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응물은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
약어
[표 3] 본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.
[표 3]
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
반응 도식 1
Figure pct00072
반응 도식 1에 따라, 화학식 (IV)의 치환된 2-피리돈 또는 화학식 (V)의 치환된 할로피리딘은 시판 중이거나 합성에 의해 입수가능하다. 2-니트로아세트아미드를 화학식 (III)의 적절한 α,β-불포화 카르보닐 기질에 첨가하여, 화학식 (IV)의 2-피리돈 화합물을 얻는다. 에틸 2-니트로아세테이트를 실온에서 3 내지 4일간 수산화암모늄과 반응시켜, 2-니트로아세트아미드를 얻는다. R3가 -C3-8사이클로알킬 또는 C1-5알킬인 화학식 (III)의 에나미노 케톤 (enamino ketone)은 80 내지 100℃ 범위의 온도에서 12 내지 24시간 동안 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민과 적절히 치환된 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (II)의 케톤, p-톨루엔설폰산 (p-TsOH)의 반응에 의해 제조된다. 바람직한 방법에서, 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민 케톤을 100℃에서 16시간 동안 1-사이클로프로필에탄온, p-톨루엔설폰산과 반응시킨다. 화학식 (IV)의 2-피리돈 화합물은 실온에서 12 내지 20시간 동안 적절한 용매, 예컨대 물 중에서 피페리디늄 아세테이트 등의 존재 하에 2-니트로아세트아미드와 R3가 -C3-8사이클로알킬인 화학식 (III)의 에나미노 케톤의 반응에 의해 제조된다. 화학식 (IV)의 2-피리돈 화합물의 할로겐화를 당업자에게 공지된 염소화 조건 하에 행하여, 화학식 (V)의 치환된 클로로피리딘을 얻는다. 예를 들어, 60 내지 100℃의 온도에서 12 내지 20시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DMF를 사용하거나 사용하지 않고서 화학식 (IV)의 화합물과 염소화제, 예컨대 POCl3, SOCl2, PCl5 등의 반응에 의해. 바람직한 방법에서, 염소화제는 POCl3이다.
반응 도식 2
Figure pct00073
반응 도식 2에 따라, 치환된 할로피리딘을 변형시켜, 화학식 (V)의 화합물을 얻는다. 구체적인 예에서, 2,4-다이플루오로-3-니트로피리딘을 60 내지 100℃ 범위의 온도에서 12 내지 20시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DMF, THF 등에서 적절한 친핵체, 예컨대 알킬아민 또는 헤테로사이클로알킬아민과 반응시켜, R5가 (-N(C1-5알킬)2) 또는 헤테로사이클로알킬아민 (모르폴린)이고, R3가 H인 화학식 (V)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, 친핵체는 모르폴린이고, 용매는 DMF이다. 다른 예에서, 2,4-다이클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 EtOH 등에서 적절한 친핵체, 예컨대 알킬아민 (-N(C1-5알킬)2) 또는 알코올아민 (-N(CH3)(CH2CH2OH))과 반응시켜, R5가 -N(C1-5알킬)2 또는 -N(CH3)(CH2CH2OH)이고, R3가 -C1-5알킬, -C1-5할로알킬 또는 H인 화학식 (V)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, 친핵체는 2-(메틸아미노)에탄-1-올이고, 용매는 EtOH이다. 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘을 실온 내지 50℃ 범위의 온도에서 12 내지 16시간 동안 용매, 예컨대 H2SO4 중에서 적절한 산화제, 예컨대 중크롬산나트륨 이수화물로 산화시켜, R3가 -CO2H인 화학식 (V)의 화합물을 얻고, 당업자는 산을 아미드기, 에스테르기 또는 알킬기로 추가로 변환될 수 있음을 인지한다. 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘을 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 탈메틸화하여, R3가 -OH인 화학식 (V)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 3
Figure pct00074
반응 도식 3에 따라, Ra가 NO2인 화학식 (VII)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건 하에 에스테르화하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 60 내지 85℃ 범위의 온도에서 12 내지 24시간 동안 용매, 예컨대 EtOH 등에서 6-클로로-5-니트로피콜린산을 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산과 반응시켜, 에틸 6-클로로-5-니트로피콜리네이트를 얻는다. Ra가 NO2인 화학식 (VIII)의 화합물을 0 내지 30℃ 범위의 온도에서 1 내지 3시간 동안 적절한 용매, 예컨대 THF 등에서 환원제, 예컨대 DIBAL, NaBH4 등으로 환원시켜, 화학식 (IX)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, 환원제는 DIBAL이다. Ra가 -NO2 또는 -Br인 화학식 (IX)의 화합물을 실온에서 1 내지 3시간 동안 용매, 예컨대 DCM 등에서 산화제, 예컨대 데스-마틴 페리오디난으로 산화시켜, 화학식 (X)의 화합물을 얻는다. Ra가 -NO2 또는 -Br인 화학식 (X)의 화합물을 -50 내지 35℃ 범위의 온도에서 30 내지 90분간 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 불소화제, 예컨대 DAST 등으로 불소화시켜, 화학식 (XI)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 4
Figure pct00075
반응 도식 4에 따라, Rb가 할로 또는 C1-5알킬이고, X가 C, N, O 또는 S인 화학식 (XII)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건 하에 니트로화한다. 예를 들어, -50℃ 내지 실온 범위의 온도에서 30분간 용매, 예컨대 H2SO4 중에서 화학식 (XII)의 화합물과 니트로화제, 예컨대 발연 HNO3의 반응에 의해, 화학식 (XIII)의 니트로 화합물을 얻는다. 화학식 (XIII)의 니트로 화합물을 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 2 내지 4시간 동안 적절한 용매, 예컨대 EtOH, MeOH 등에서 H2 분위기 (벌룬) 하에 환원제, 예컨대 NH4Cl 수용액 중의 아연 분말, Pd/C로 환원시켜, Rb가 할로 또는 -C1-5알킬이고, X가 C, N, O 또는 S인 화학식 (XIV)의 아미노 화합물을 얻는다. 경우에 따라서는, 보호기는 니트로기가 환원되기 전에 화학식 (XIII)의 화합물에 부착된다.
반응 도식 5
Figure pct00076
반응 도식 5에 따라, Z가 C-Rc 또는 N이고, Rc가 H, 할로 또는 C1-5알킬인 화학식 (XVII)의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물로부터 입수가능하다. 화학식 (XV)의 화합물은 0 내지 20℃ 범위의 온도에서 1 내지 3시간 동안 용매, 예컨대 THF, DMF 등에서 Boc2O를 사용하여 적절한 보호기 (PG)로 보호된다. 이어서, 니트로기를 실온에서 12 내지 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 THF, EtOH, MeOH 등에서 H2 분위기 (벌룬) 하에 환원제, 예컨대 Pd/C로 환원시켜, 화학식 (XVI)의 아미노 화합물을 얻는다. Z가 C-Rc이고, Rc가 H, 할로 또는 C1-5알킬인 화학식 (XVII)의 인돌린 화합물은 실온에서 12 내지 24시간 동안 적절한 용매, 예컨대 EtOH, MeOH 등에서 H2 분위기 (벌룬) 하에 환원제, 예컨대 Pd/C로 추가로 환원하여 얻어진다.
반응 도식 6
Figure pct00077
반응 도식 6에 따라, X1이 C-Rc 또는 N이고, Rc가 H, -Cl, -CH3인 화학식 (XXIII)의 화합물은 화학식 (XX)의 화합물로부터 2단계로 입수가능하다. 제1 단계에서, 화학식 (XX)의 화합물을 적절한 보호기, 예컨대 SEM으로 보호하여, 화학식 (XXI)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 1 내지 3시간 동안 용매, 예컨대 DMF 등에서 5-니트로-1H-인다졸과 염기, 예컨대 NaH 및 보호기 (PG), 예컨대 SEM-Cl 등과의 반응에 의해, 5-니트로-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 및 5-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸을 얻는다. 제2 단계에서, 실온에서 12 내지 24시간 동안 용매, 예컨대 EtOH 등에서 화학식 (XXI)의 니트로 화합물을 적절한 환원제, 예컨대 Pd/C 등으로 환원시켜, 화학식 (XXIII)의 화합물을 얻는다. 보호 단계에서, SEM 보호기는 5원 고리의 어느 하나의 질소 상에 유지될 수 있다.
반응 도식 7
Figure pct00078
반응 도식 7에 따라, Rc가 H, 할로 또는 C1-5알킬인 화학식 (XVIII)의 화합물은 시판용이거나 합성에 의해 입수가능하다. Rc가 C1-5알킬인 화학식 (XXIII)의 화합물은 Rc가 H인 화학식 (XVIII)의 화합물로부터 입수가능하다. 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 30분 내지 1시간 동안 아세트산 등과 같은 산성 조건 하에 화학식 (XVIII)의 화합물을 브롬화제, 예컨대 브롬 등으로 브롬화하여, Rc가 Br인 화학식 (XIX)의 아닐린 화합물을 얻는다. 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한, Rc가 H, 할로 또는 C1-5알킬인 화학식 (XIX)의 화합물은 니트로소화, 이어서 0 내지 20℃ 범위의 온도에서 30분 내지 1시간 동안 용매, 예컨대 수중에서 아세트산 및 아질산나트륨과 같은 산성 조건 하에 고리화하여, 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다. 상술한 바와 같이, Rc가 H, 할로 또는 C1-4알킬인 화학식 (XX)의 화합물의 보호, 이어서 환원에 의해, 화학식 (XXIII)의 화합물을 얻는다.
다른 예에서, Rc가 할로인 화학식 (XX)의 화합물의 크로스 커플링 단계에 의해, 새로운 치환기를 도입할 수 있다. 예를 들어, 실온 내지 105℃ 범위의 온도에서 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, DMF 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 등, 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3 등의 존재 하에 금속 매개 크로스 커플링 반응 하에서 7-브로모-5-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸을 알킬 보론산 무수물, 예컨대 트라이메틸보록신과 반응시켜, Rc가 -CH3인 화학식 (XXII)의 화합물인 7-메틸-5-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸을 얻는다.
반응 도식 8
Figure pct00079
반응 도식 8에 따라, 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한, R3가 H, 할로, C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 C1-5할로알킬이고, Rg가 -Br 또는 I이며, HAL3가 -Br 또는 -Cl인 화학식 (XXIV)의 화합물을, 50 내지 100℃ 범위의 온도에서 16 내지 40시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, DMF 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(Ph3)2, Pd(PPh3)4 등, 아민 염기, 예컨대 Et3N 등의 존재 하에, 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 Re가 C1-5알킬, C1-5할로알킬, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8사이클로알킬, 테트라하이드로푸란, -CH2O-테트라하이드로피란, 페닐 또는 4-플루오로페닐인 화학식 (XXV)의 말단 알킨과 반응시켜, R3가 H, 할로, C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 C1-5할로알킬이고, Re가 C1-5알킬, C1-5할로알킬, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8사이클로알킬, 테트라하이드로푸란, -CH2O-테트라하이드로피란, 페닐 또는 4-플루오로페닐이며, HAL3가 -Br 또는 -Cl인 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻는다.
R3가 H, 할로, C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 C1-5할로알킬이고, HAL3가 -Br 또는 -Cl이며, Rg가 H 또는 -OH인 화학식 (XXIV)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해, Rg가 할로겐 또는 트라이플레이트 (OTf)로 변환된 화학식 (XXIV)의 화합물이 얻어진다. R3가 H, 할로, C1- 5알킬, C1- 5알콕시 또는 C1- 5할로알킬이고, HAL3가 -Br 또는 -Cl이며, Rg가 -Br, -I, -OTf인 화학식 (XXIV)의 화합물을 금속 매개 크로스 커플링 조건 하에, 상술한 화학식 (XXV)의 말단 알킨과 반응시켜, 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻는다.
대안적으로, R3가 H, 할로, C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 C1-5할로알킬이고, HAL3가 -Br 또는 -Cl이며, Rg가 -I인 화학식 (XXIV)의 화합물은 스틸(Stille) 반응을 행하여, 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 50 내지 100℃ 범위의 온도에서 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 톨루엔, DMF 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 등, 공촉매, 예컨대 CuI 등의 존재 하에서의 2-클로로-3-요오도-6-(트라이플루오로메틸)피리딘과 알키닐 스탄난(alkynyl stannane), 예컨대 트라이부틸(1-프로피닐)주석과 반응시켜, 2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을 얻는다.
반응 도식 9
Figure pct00080
반응 도식 9에 따라, Rc가 H인 화학식 (XX)의 화합물은 30분간 150℃로 마이크로파 가열하면서 공용매, 예컨대 ACN과 함께 용매, 예컨대 아세트산 중에서 친전자성 불소화제, 예컨대 셀렉트플루오르®로 불소화하여, 화학식 (XXVII)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XXVII)의 니트로 화합물을 상술한 당업자에게 공지된 조건 하에 환원시켜, Rc가 H인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 10
Figure pct00081
반응 도식 10에 따라, 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (V)의 치환된 할로피리딘은 마이크로파 또는 통상적인 가열을 이용하여, 70 내지 110℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 EtOH, DMF, THF 등에서 염기, 예컨대 DIEA, TEA 등의 존재 하에 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (XXIX)의 아민과 반응시켜, 화학식 (XXX)의 화합물을 얻는다. 상기 반응 도식에 기재된 바와 같이, 합성에 의해 입수가능한 화학식 (XXIX)의 아민은 화학식 (XIV), (XVI), (XVII), (XXIII) 및 (XXVIII)의 아민을 포함하며; 이들 모두는 보호기, 예컨대 BOC 또는 SEM으로 보호될 수도 있고 보호되지 않을 수도 있다. 상술한 방법을 사용하여, 화학식 (XXX)의 화합물의 니트로기를 환원시켜, 화학식 (XXXI)의 화합물을 얻는다. 대체 방법에서, 화학식 (V)의 치환된 할로피리딘을 약 110℃의 온도에서 3시간 동안 용매, 예컨대 DMF 중에서 시판용이거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (XXIX)의 아민과 반응시킨 후에, 추가로 약 110℃의 온도에서 5시간 동안 가열하면서 아다이티온산나트륨을 첨가하여, 화학식 (XXXI)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 11
Figure pct00082
반응 도식 11에 따라, R3가 H, 할로, C1-5알킬, C1-5할로알킬 또는 C1-5알콕시이고, R4가 H 또는 C1-5알킬이며, R5가 H인 화학식 (XXXI)의 화합물을 80 내지 120℃ 범위의 온도에서 12 내지 18시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DMF 등에서 아다이티온산나트륨의 존재 하에 R1이 -CH2CH2CO2CH3, C1-5알킬, 페닐, 벤질, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, C3-8사이클로알킬, -(CH2)C3-8사이클로알킬, 6-플루오로-3-피리딜, 2-플루오로-4-피리딜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 피라진-2-일메틸, 티에닐, 2-푸릴인 화학식 (XXXII)의 알데히드와 반응시켜, X가 N인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. NH2-R2 기가 보호기로 사용되는 경우에는, 최후에 탈보호 단계를 추가하여, X가 N인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
유사한 방법에서, 화학식 (XXXI)의 화합물을 약 40℃의 온도에서 약 2 내지 5시간 동안 용매, 예컨대 AcOH 중에서 촉매, 예컨대 Cu(OAc)2의 존재 하에 화학식 (XXXII)의 알데히드와 반응시켜, X가 N인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 12
Figure pct00083
반응 도식 12에 따라, R3가 C1-5할로알킬이고, R4 및 R5가 H인 화학식 (XXXI)의 화합물을 약 실온 내지 70℃의 온도에서 12 내지 18시간 동안 용매, 예컨대 AcOH 등에서 메틸 2,2,2-트라이클로로아세트이미데이트와 반응시켜, R1이 -CCl3이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R5가 H인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
유사한 방법에서, R3가 C1-5할로알킬이고, R4 및 R5가 H인 화학식 (XXXI)의 화합물을 약 70 내지 120℃의 온도에서 12 내지 72시간 동안 용매, 예컨대 트라이플루오로메탄설폰산을 사용하거나 사용하지 않고서, 트라이플루오로아세트산 (TFA), 2,2-다이플루오로프로판산, 2,2-다이플루오로아세트산, 3,3,3-트라이플루오로프로판산 등과 반응시켜, X가 N이고, R1이 -C1- 5할로알킬인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
유사한 방법에서, R3가 C1-5할로알킬이고, R4 및 R5가 H인 화학식 (XXXI)의 화합물을 약 실온 내지 70℃의 온도에서 12 내지 18시간 동안 테트라에틸오르토카르보네이트와 반응시켜, X가 N이고, R1이 -OCH2CH3인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
유사한 방법에서, R3가 C1-5할로알킬이고, R4 및 R5가 H인 화학식 (XXXI)의 화합물을 약 실온 내지 70℃의 온도에서 12 내지 18시간 동안 Rf가 C1- 5알킬 또는 C3- 8사이클로알킬인 화학식 Rf-N=C=S의 아이소시아네이트 화합물, 커플링제, 예컨대 다이사이클로헥실 카르보다이이미드와 반응시켜, X가 N이고, R1이 -NH(C1-5알킬) 또는 -NH(C3-8사이클로알킬)인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 13
Figure pct00084
반응 도식 13에 따라, R3가 C1-5알킬, C1-5할로알킬, C3-8사이클로알킬이고, R4가 H이며, R5가 H 또는 C1-5알킬인 화학식 (XXXI)의 치환된 아미노 피리딘 화합물을 R1이 C1-5알킬, C1-5할로알킬, C3-8사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, Y가 -OH 또는 -Cl인 화학식 R1(C=O)Y의 치환된 활성산으로 아실화한다. 예를 들어, 화학식 (XXXI)의 화합물을 용매, 예컨대 톨루엔, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM 또는 이들의 혼합물 중에서 탈수제, 예컨대 HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, 프로필프로폰산 무수물 (T3P), 적절히 선택된 염기, 예컨대 DIPEA, TEA 등의 존재 하에 화학식 R1(C=O)Y의 산과 반응시켜, 화학식 (XXXII)의 화합물을 얻는다. 특히 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XXXII)의 화합물을 탈수제 HATU, 염기 TEA 및 용매 DMF를 사용하여 얻는다. 다른 실시형태에서, 화학식 (XXXI)의 화합물을 60℃에서 DMF 중에서 NaH의 존재 하에 화학식 R1(C=O)Y의 산과 반응시킨다. 대안적으로, 화학식 (XXXI)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 톨루엔, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM 등에서 염기, 예컨대 DIPEA, TEA 등의 존재 하에 화학식 R1(C=O)Y의 산염화물과 반응시켜, 화학식 (XXXII)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XXXII)의 화합물을 80℃에서 16시간 동안 산, 예컨대 아세트산 등의 존재 하에 X가 N인 화학식 (I)의 화합물로 고리화한다.
반응 도식 14
Figure pct00085
반응 도식 14에 따라, R3가 C1-5알킬이고, R5가 H인 화학식 (IA)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건 하에 산화시켜, R5가 -OH인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, R1이 4-플루오로페닐이고, R2가 벤조[d]티아졸-2(3H)-온이며, R3가 -CH3이고, R5가 H인 화학식 (IA)의 화합물을 마이크로파 가열 또는 통상적인 가열을 이용하여 100 내지 130℃ 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 AcOH 등에서 산화제, 예컨대 mCPBA 등으로 산화시켜, X가 N이고, R5가 -OH인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
R1이 C1-5할로알킬이고, R3가 할로이며, R5가 H인 화학식 (IA)의 화합물을 철 촉매 크로스 커플링 반응에서 반응시켜, R3가 C1-5알킬인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, R3가 -Cl인 화학식 (IA)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 THF 등에서 적절한 철 촉매, 예컨대 철(III) 아세틸아세토네이트 (Fe(acac)3), 알킬마그네슘 시약, 첨가제, 예컨대 NMP와 반응시켜, X가 N이고, R3가 C1-5알킬인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, 철 촉매는 Fe(acac)3이다.
R3가 할로인 화학식 (IA)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건 하에 친핵성 치환반응에서 적절한 아민과 반응시킨다. 예를 들어, R3가 -F인 화학식 (IA)의 화합물을 90 내지 120℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 DMSO 중에서 친핵체, 예컨대 피페리딘, 모르폴린, -N(CH3)2 등, 염기, 예컨대 DIEA 등과 반응시켜, X가 N이고, R3가 피페리딘인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
R3 및 R5가 H이고, R1이 페닐인 화학식 (IA)의 화합물을 다이플루오로메틸화하여, X가 N이고, R3가 -CHF2이며, R5가 H이고, R1이 페닐인 화학식 (I)의 화합물; R3가 H이고, R5가 -CHF2이며, R1이 페닐인 화학식 (I)의 화합물; 또는 R3 및 R5가 H이고, R1이 4-다이플루오로메틸페닐인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 약 50 내지 100℃에서 24 내지 73시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DCE, DMSO, H2O 또는 이들의 혼합물 중에서, R3 및 R5가 H이고, R1이 페닐인 화학식 (IA)의 화합물과 아연 다이플루오로메탄설피네이트, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드의 반응에 의해 얻는다. 유사한 방법에서, R3 및 R5가 H이고, R1이 페닐인 화학식 (IA)의 화합물을 아연 다이플루오로메탄설피네이트 대신에 비스((아이소프로필설피닐)옥시)아연을 사용하여 알킬화하여, X가 N이고, R3가 H이며, R5가 -CH(CH3)2이며, R1이 페닐인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
X가 N이고, R3가 -CH2OH이며, R5가 H인 화학식 (I)의 화합물을 R3가 -CO2H이고, R5가 H인 화학식 (IA)의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 먼저, R3가 -CO2H이고, R5가 H인 화학식 (IA)을 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 에스테르화한다. 예를 들어, 50 내지 80℃ 범위의 온도에서 적절한 알코올 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 등에서 적절한 산, 예컨대 p-TsOH, H2SO4 등과 반응시켜, R3가 -CO2C1-5알킬이고, R5가 H인 화학식 (IA)의 화합물을 얻는다. 두 번째 단계에서, R3가 -CO2C1 - 5알킬이고, R5가 H인 화학식 (IA)의 에스테르 화합물을 적절한 용매, 예컨대 THF 등에서 적절한 환원제, 예컨대 LAH 등으로 환원시켜, X가 N이고, R3가 -CH2OH이고, R5가 H인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
X가 N이고, R1이 -CH2CH2CH2OH이며, R3가 -C1-5할로알킬이고, R5가 H인 화학식 (I)의 화합물을 상술한 반응 조건을 이용하여, R1이 -CH2CH2CO2CH3이고, R3가 -C1-5할로알킬이며, R5가 H인 화학식 (IA)의 화합물로부터 제조한다. 바람직한 방법에서, 환원제는 LAH이고, 용매는 THF이다.
R1이 -C(=O)NH(C1-5알킬), -C(=O)N(C1- 5알킬)2, -C(=O)아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐 또는 -C(=O)NH-페닐이고, R3가 -C1- 5할로알킬이며, R5가 H인 화학식 (I)의 화합물을 R1이 C1-5할로알킬이고, R3가 -C1-5할로알킬이며, R5가 H인 화학식 (1A)의 화합물로부터 제조한다. 예를 들어, R1이 -CCl3인 화학식 (1A)의 화합물을 65 내지 90℃ 범위의 온도에서 12 내지 24시간 동안 용매, 예컨대 ACN, THF, DMF, H2O 또는 이들의 혼합물 중에서 아민, 예컨대 아제티딘, 아닐린, -NH(C1-5알킬)2, 염기, 예컨대 K2CO3, NaHCO3 등과 반응시켜, X가 N이고, R1이 -C(=O)NH(C1-5알킬), -C(=O)N(C1- 5알킬)2, -C(=O)아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐 또는 -C(=O)NH-페닐인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 유사한 방법에서, 사이클로프로필 아민은 아민이고, TEA는 염기이며, 커플링 시약, 예컨대 HOBt를 첨가한다.
R2가 -Br로 치환된 화학식 (1A)의 화합물을 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 반응시켜, R2가 -C1-5알킬, -C1-5알케닐, -CH=CH-CH2OH 및 페닐로 치환된 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 100℃에서 마이크로파 가열 하에 30분간 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, DMF 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dtbpf), Pd(PPh3)4 등, 염기, 예컨대 K3PO4, Na2CO3 수용액 등의 존재 하에 페닐 보론산, 보로네이트 에스테르 등과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물, 구체적으로 3-(7-페닐-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 얻는다. 보로네이트 에스테르가 보호기, 예컨대 THP가 부착된 경우, 화학식 (I)의 화합물을 얻기 위해서는 커플링 단계 후에 탈보호 단계가 필요하다. 다른 예에서, 3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘에 대하여, 140℃에서 마이크로파 가열 하에 45분간 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 등의 존재 하에 트라이부틸비닐주석 등으로 스틸 반응을 행하여, 화학식 (I)의 화합물, 구체적으로 2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3-(7-비닐-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 얻을 수 있다.
R1 및 R3가 C1-5할로알킬이고, R5가 H이며, R2가 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일인 화학식 (IA)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건 하에 산화시켜, X가 N이고, R1 및 R3가 C1-5할로알킬이며, R5가 H이고, R2가 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥사이드인 화학식 (I)의 N-옥사이드 화합물을 얻는다. 예를 들어, 5-(2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 용매, 예컨대 DCM 등에서 H2O2 및 TFAA와 반응시켜, 5-(2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥사이드를 얻는다.
R1이 C3-8사이클로알킬이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R5가 H이고, R2가 벤조[d]티아졸-2(3H)-온인 화학식 (IA)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 DMF 등에서 알킬화제, 예컨대 MeI 등, 염기, 예컨대 NaH 등으로 알킬화하여, X가 N이고, R1이 C3-8사이클로알킬이며, R3가 C1-5할로알킬이고, R5가 H이고, R2가 3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
R1이 C1-5알킬이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R5가 H이고, R2가 -Br로 치환된 1H-인다졸-5-일인 화학식 (IA)의 화합물을 8 내지 12시간 동안 적절한 용매, 예컨대 EtOH 등에서 Pd/C, 3H 가스와 반응시켜 트리튬화하여, X가 N이고, R1이 C1-5알킬이며, R3가 C1- 5할로알킬이고, R5가 H이며, R2가 3H로 치환된 1H-인다졸-5-일인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
R1이 C1- 5할로알킬이고, R3가 C1- 5할로알킬이며, R5가 H이고, R2가 -CH=CH-CH2OH로 치환된 화학식 (IA)의 화합물을 당업자에게 공지된 수소화 조건 하에 환원시켜, X가 N이고, R1이 C1-5할로알킬이며, R3가 C1-5할로알킬이고, R5가 H이며, R2가 -CH2CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3로 치환된 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, 상기 반응을 적절한 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH, 및 촉매로서 Pd/C 중에서 60 바의 H2 하에 H-큐브(Cube) 반응기에서 행한다. 유사한 방법에서, R1이 C1- 5할로알킬이고, R3가 -CH=CH-CH2OH이며, R5가 H인 화학식 (1A)의 화합물을 X가 N이고, R1이 C1- 5할로알킬이며, R3가 -CH2CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH3이고, R5가 H인 화학식 (I)의 화합물로 환원시킨다.
반응 도식 15
Figure pct00086
반응 도식 15에 따라, R2a가 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐이고, 각 R2a가 할로 또는 C1-5알킬로 임의로 치환된 화학식 (IB)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 산, 예컨대 TFA, HCl 등으로 탈보호시켜, X가 N이고, R2가 1H-인다졸, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐이며, 각 R2가 할로 또는 C1-5알킬로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
R1이 C3-8사이클로알킬이고, R3c가 -OH이며, R5가 H이고, R2a가 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐이며, 각 R2a가 할로 또는 C1-5알킬로 임의로 치환된 화학식 (IB)의 화합물을 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 DMF 등에서 당업자에게 공지된 조건 하에, 예를 들어 알킬화제, 예컨대 MeI 등, 염기, 예컨대 NaH, LiH 등으로 알킬화하여, R3c가 -C1-5알콕시인 화학식 (IB)의 화합물을 얻는다. 이어서, 상술한 조건을 이용한 화학식 (IB)의 화합물의 트라이메틸실릴 탈보호에 의해, X가 N이고, R1이 C3-8사이클로알킬이며, R3가 -C1-5알콕시이고, R5가 H이며, R2가 각각 할로 또는 C1-5알킬로 임의로 치환된 1H-인다졸, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온 또는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
R1이 C1-5할로알킬이고, R3c가 할로이며, R5가 H이고, R2a가 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸인 화학식 (IB)의 화합물을 금속 매개 크로스 커플링 반응에서 알킬아연 할라이드와 반응시켜, R3c가 C3-8사이클로알킬인 화학식 (IB)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, R1이 C1-5할로알킬이고, R3c가 할로이며, R5가 H이고, R2a가 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸인 화학식 (IB)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 THF 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2, 리간드, 예컨대 Ru-Phos 등과 반응시켜, R1이 C1-5할로알킬이고, R3c가 C3-8사이클로알킬이며, R5가 H이고, R2a가 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸인 화학식 (IB)의 화합물을 얻는다. 상술한 조건을 이용한 트라이메틸실릴 보호기의 탈보호에 의해, X가 N이고, R1이 C1-5할로알킬이며, R3가 C3-8사이클로알킬이고, R5가 H이며, R2가 1H-인다졸인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
R1이 C1-5알킬이고, R2a가 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸이며, R3c가 -C(=O)N(CH3)OCH3이고, R5가 H인 화학식 (IB)의 화합물을 -45 내지 0℃ 범위의 온도에서 용매, 예컨대 THF 중에서 브롬화메틸마그네슘과 반응시켜, R1이 C1-5알킬이고, R2a가 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸이며, R3c가 -C(=O)CH3이고, R5가 H인 화학식 (IB)의 화합물을 얻는다. R1이 C1-5알킬이고, R2a가 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸이며, R3c가 -C(=O)CH3이고, R5가 H인 화학식 (IB)의 화합물을 상술한 조건 하에 불소화하여, R1이 C1- 5알킬이고, R2a가 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸이며, R3c가 -CF2CH3이고, R5가 H인 화학식 (IB)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, 불소화제는 DAST이다. R1이 C1-5알킬이고, R2a가 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸이며, R3c가 -CF2CH3이고, R5가 H인 화학식 (IB)의 화합물을 상술한 조건을 이용하여 탈보호하여, X가 N이고, R1이 C1-5알킬이며, R2가 1H-인다졸이고, R3가 -CF2CH3이고, R5가 H인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 16
Figure pct00087
반응 도식 16에 따라, R3가 H, 할로, C1-5알킬, C1-5할로알킬 또는 C1-5알콕시이고, HAL3가 -Br 또는 -Cl인 화학식 (XXVI)의 화합물을 원포트 금속 매개 SNAr에서 화학식 (XXIX)의 아민 화합물과 반응시키고, 중간체 아미노 알키닐 피리딘의 고리화를 행한다. 100 내지 110℃ 범위의 온도에서 3 내지 18시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 톨루엔 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 BrettPhos Pd 제3 세대 전촉매, Pd2(dba)3 등의 존재 하에 리간드, 예컨대 XantPhos, XPhos, DavePhos 등, 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3 등을 사용하거나 사용하지 않고서 화학식 (XXVI)의 화합물에 의해, R3가 H, 할로, C1- 5알킬, C1- 5할로알킬 또는 C1- 5알콕시이고, R1이 C1- 5알킬, C1-5할로알킬, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8사이클로알킬, 테트라하이드로푸란, -CH2O-테트라하이드로피란, 페닐 또는 4-플루오로페닐인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
대안적으로, 2단계 절차에서, 화학식 (XXVI)의 화합물을 출발물질로 하여, 화학식 (XXXIII)의 알키닐 피리딘 화합물을 거쳐, 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XXXIII)의 화합물을 100 내지 120℃ 범위의 온도에서 12 내지 96시간 동안 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산, 톨루엔 등에서 팔라듐 촉매, 예컨대 BrettPhos Pd 제3 세대 전촉매 등, 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3 등의 존재 하에, 화학식 (XXIV)의 화합물 및 화학식 (XXIX)의 화합물 NH2-R2로부터 입수가능하다. 화학식 (XXXIII)의 화합물은 80℃에서 30분간 용매, 예컨대 EtOH, MeOH 등에서 상기 Pd 매개 조건 하에 또는 금 촉매, 예컨대 AuCl3 등의 존재 하에 고리 닫힘을 거쳐, X가 CH인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 고리 닫힘은 또한 TBAF 등의 시약을 사용하여 행해질 수 있다.
반응 도식 17
Figure pct00088
반응 도식 17에 따라, 화학식 (1D)의 화합물은 150 내지 180℃에서 마이크로파 가열과 함께 30분간 적절한 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 [Pd(II)(π-신나밀)Cl]2 등, 리간드, 예컨대 BippyPhos, 염기, 예컨대 NaOtBu 등의 존재 하에, R3가 C1-5알킬 또는 C1-5할로알킬인 화학식 (XXXVI)의 화합물과 5-브로모-7-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 또는 5-브로모-7-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸의 금속 매개 크로스 커플링 반응으로부터 입수가능하다.
반응 도식 18
Figure pct00089
반응 도식 18에 따라, R1이 CH2OH인 화학식 (IC)의 하이드록시메틸 화합물을 메실화한 다음에, 환원시켜, X가 CH이고, R1이 C1-5알킬이며, R3가 H, 할로, C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 C1-5할로알킬인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 바람직한 메실화 방법에서, 메실화제는 염화메탄설포닐이고, 염기는 DIEA이며, 용매는 DCM이다. 바람직한 환원 방법에서, 환원 조건은 용매, 예컨대 MeOH 중에서 H2 분위기 하에서의 Pd/C이다.
R1이 CH2OH인 화학식 (IC)의 하이드록시메틸 화합물을 약 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서 용매, 예컨대 EtOAc, DMSO, DCM 등에서 당업자에게 공지된 산화 조건, 예를 들어, DMP (데스-마틴 페리오디난), SO3-피리딘, 스원(Swern) 조건 [(COCl)2, DMSO, Et3N], PCC 등을 이용하여, R1이 CHO인 화학식 (IC)의 알데히드로 산화시킨다. 바람직한 방법에서, 화학식 (IC)의 화합물을 20℃에서 1시간 동안 DCM 중에서 데스-마틴 페리오디난으로 산화시킨다. R1이 CHO인 화학식 (IC)의 카르보닐 화합물을 -78℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 2 내지 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 불소화제, 예컨대, DAST, 엑스탈플루오르(XtalFluor)®, 데옥소-플루오르® 등으로 불소화시킨다. 바람직한 방법에서, R1이 CHO인 화학식 (IC)을 0 내지 30℃에서 5시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DCM 중에서 불소화제, 예컨대 DAST와 반응시켜, X가 CH이고, R1이 CHF2인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 19
Figure pct00090
반응 도식 19에 따라, R3가 C1-5할로알킬이고, R1 및 R6a가 H이며, R2a가 할로 또는 C1-5알킬로 임의로 치환된 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸인 화학식 (1D)의 화합물을 빌스마이어-핵(Vilsmeier-Haack) 포르밀화 조건 (POCl3, DMF) 하에 반응시켜, R1이 H이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R2a가 할로 또는 C1-5알킬로 임의로 치환된 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸이고, R6a가 C(=O)H인 화학식 (1D)의 화합물을 얻는다. 빌스마이어-핵 반응의 추가의 생성물은 X가 CR6이고, R6가 H이며, R1이 H이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R2가 C1-5알킬로 임의로 치환된 1H-인다졸인 화학식 (I)의 화합물이다. 상술한 조건을 이용한 화학식 (1D)의 화합물의 트라이메틸실릴 보호기의 탈보호에 의해, R1이 H이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R2a가 할로 또는 C1-5알킬로 임의로 치환된 1H-인다졸이고, R6a가 C(=O)H인 화학식 (1D)의 화합물을 얻는다. R1이 H이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R2a가 C1-5알킬로 임의로 치환된 1H-인다졸인 화학식 (1D)의 화합물의 mCPBA를 사용한 바이어-빌리거 반응(Baeyer-Villiger reaction)에 의해, 얻어진 아세테이트기를 제거하여, X가 CR6이고, R6가 -OH이며, R1이 H이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R2가 C1-5알킬로 임의로 치환된 1H-인다졸인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
R1이 H이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R2a가 할로 또는 C1-5알킬로 임의로 치환된 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸이며, R6a가 C(=O)H인 화학식 (1D)의 화합물. 대안적으로, 화학식 (XIII)의 화합물의 알데히드 작용기를 -78℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 2 내지 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DCM 등에서 불소화제, 예컨대 DAST, 엑스탈플루오르®, 데옥소-플루오르® 등으로 불소화한다. 바람직한 방법에서, R1이 H이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R2a가 C1-5알킬로 임의로 치환된 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸인 화학식 (1D)의 화합물을 0 내지 50℃에서 16시간 동안 적절한 용매, 예컨대 DCM 중에서 불소화제, 예컨대 DAST와 반응시켜, X가 CR6이고, R6가 -C1-5할로알킬이며, R1이 H이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R2a가 C1-5알킬로 임의로 치환된 트라이메틸실릴 보호된 1H-인다졸인 화학식 (ID)의 화합물을 얻는다. 상술한 조건을 이용한 화학식 (1D)의 화합물의 트라이메틸실릴 보호기의 탈보호에 의해, X가 CR6이고, R6가 -C1-5할로알킬이며, R1이 H이고, R3가 C1-5할로알킬이며, R2가 할로 또는 C1-5알킬로 임의로 치환된 1H-인다졸인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 20
Figure pct00091
반응 도식 20에 따라, R3가 H, 할로, C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 C1-5할로알킬이고, R1이 C1-5알킬, C1-5할로알킬, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8사이클로알킬, 테트라하이드로푸란, -CH2O-테트라하이드로피란, 페닐 또는 4-플루오로페닐인 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (XXXIV)의 화합물로부터 2단계로 입수가능하다. 제1 단계에서, 화학식 (XXXIV)의 화합물을 20℃에서 2 내지 3시간 동안 tBuOH 중에서 삼브롬화피리디늄을 사용하여 트라이브로모 중간체 (XXXV)로 브롬화한다. 중간체 (XXXV)를 분리하지 않고 제2 단계에 직접 사용한다. 삼브롬화물 중간체 (XXXV)를 20℃에서 30분 내지 1시간 동안 용매, 예컨대 아세트산 등에서 환원제, 예컨대 아연 분말로 환원시킬 수 있다. 바람직한 방법에서, 화학식 (XXXV)의 화합물을 20℃에서 30분간 아세트산 중에서 아연 분말과 반응시켜, X가 C-R6이고, R6가 Br이며, R1이 C1-5알킬, C1-5할로알킬, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), C3-8사이클로알킬, 테트라하이드로푸란, -CH2O-테트라하이드로피란, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R3가 H, 할로, C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 C1-5할로알킬이며, R2가 인돌린-2-온인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 대체 방법에서, 화학식 (XXXIV)의 화합물을 80 내지 90℃ 범위의 온도에서 16 내지 24시간 동안 용매, 예컨대 물, AcOH 또는 이들의 혼합물 중에서 삼브롬화피리디늄으로 산화시켜, X가 C-R6이고, R6가 H인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
R1이 -Cl, -Br, -F로 치환된 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물로의 18F 또는 19F의 혼입은 실시예 444 및 445에 기재된 방법 등의 방법에 따라 행해진다. 마찬가지로, 다른 화학식 (I)의 화합물이 PET 연구에 사용하기 위해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 대응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민은 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, CH3OH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리되어, 대응하는 염 형태가 얻어진다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정 형태는 극성 용매 (극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함) 또는 비극성 용매 (비극성 용매의 혼합물을 포함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
상술한 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 교대로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시형태를 더욱더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 대응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시하지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급하지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에 회전 증발기에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 바이오티지 이니시에이터 (Biotage Initiator) 또는 CEM (마이크로웨이브 리액터 (Microwave Reactor)) 디스커버 인스트루먼트 (Discover instrument)에서 행하였다.
연속류 (continuous flow) 조건 하에 행해진 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 흐른다"는 것은 달리 지시하지 않는 한, 1/16" PTFE (폴리테트라플루오로에틸렌) 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기 (Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com))로 일렬로 늘어선 케믹스 퓨전 100 터치 시린지 펌프 (Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump)의 사용을 말한다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피 (FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔 (SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP HPLC)를 다음 중 하나에서 행하였다:
엑스테라 (Xterra) 분취용 (Prep) RP18 컬럼 (5 μm, 30 x 100 또는 50 x 150 mm) 또는 엑스브리지 (XBridge) C18 OBD 컬럼 (5 μm, 30 x 100 또는 50 x 150 mm), 20 mM NH4OH 중의 5% ACN에서 2분간 유지, 그 다음에 15분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트 (gradient), 그 후에 99% ACN에서 5분간 유지의 이동상, 및 40 또는 80 mL/min의 유량을 사용한 애질런트 (Agilent) HPLC;
이너트실 (Inertsil) ODS-3 컬럼 (3 μm, 30 x 100 mm, T = 45℃), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 6분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 3분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 (Shimadzu) LC-8A 시리즈 HPLC;
엑스브리지 C18 OBD 컬럼 (5 μm, 50 x 100 mm), H2O 중의 5% ACN (모두 0.05% TFA 함유)에서 1분간 유지, 그 다음에 14분간에 걸친 5 내지 99% ACN의 그래디언트, 그 후에 99% ACN에서 10분간 유지의 이동상, 및 80 mL/min의 유량을 사용한 시마즈 LC-8A 시리즈 HPLC; 또는
엑스브리지 C18 컬럼 (5 μm, 100 x 50 mm), 80 mL/min의 유량에서의 10분간에 걸친 20 mM NH4OH 중의 5 내지 99% ACN, 그 다음에 99% ACN에서 2분간 유지의 이동상을 사용한 길슨(Gilson) HPLC.
품질 관리 시험에는 연속 UV (280 nm) 및 감마 검출을 갖춘, 1 mL/min의 유량으로 메탄올/아세트산암모늄의 혼합물 5 mM, 65/35, v/v로 용리되는 엑스브리지 C18 (5 μm, 4.6 x 250 mm) 컬럼을 사용한 HPLC에 의한 동일성, 화학적 및 방사화학적 순도를 포함한다.
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토 그래피 (SFC)를 자스코 (Jasco) 분취용 SFC 시스템, APS 1010 시스템 (베르거 인스트루먼츠 (Berger instruments) 사제) 또는 SFC-PICLAB-PREP 200 (프랑스 아비뇽 소재의 픽 솔루션 (PIC SOLUTION)) 중 하나에서 행하였다. 분리를 40 내지 60 mL/min 범위의 유량으로 100 내지 150 바에서 행하였다. 컬럼을 35 내지 40℃로 가열하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드로 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된 (calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커 (Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드. 교환성 프로톤을 포함하는 화합물의 경우, 상기 프로톤은 NMR 스펙트럼을 실행하는데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 켐드로우 울트라 (ChemDraw Ultra) 12.0, 켐드로우 울트라 14.0 (미국 매사추세츠주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션 (CambridgeSoft Corp.)) 또는 ACD/네임 (Name) 버젼 10.01 (어드밴스트 케미스트리 (Advanced Chemistry))를 이용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 나타낸 화합물은 절대 배열이 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: 2 - 클로로 -6- 사이클로프로필 -3- 니트로피리딘 .
Figure pct00092
단계 A: 2- 니트로아세트아미드. 에틸 니트로아세테이트 (5.6 mL, 50.5 mmol)를 수산화암모늄 (수중의 28%, 34 mL, 505 mmol)에 첨가하여, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켜, 진한 HCl로 pH = 1로 산성화하였다. 이것을 EtOAc (x3)로 추출하여, 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 백색 고체 (3.95 g, 75%)를 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.28 (s, 2H).
단계 B: ( E )-1- 사이클로프로필 -3-( 다이메틸아미노 ) 프로프 -2-엔-1- 온. 1-사이클로프로필에탄온 (5.0 mL, 50.5 mmol)과 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민 (6.7 mL, 50.5 mmol)을 배합하였다. p-톨루엔설폰산 (87 mg, 0.505 mmol)을 첨가하여, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 조물질을 정제없이 다음 단계로 가져갔다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 5.20 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.45 (s, 6H), 1.80 (tt, J = 7.9, 4.6 ㎐, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 2H), 0.75 (dt, J = 7.9, 3.4 ㎐, 2H).
단계 C: 6-사이클로프로필-3-니트로피리딘-2(1 H )-온. 2-니트로아세트아미드 (3.95 g, 38.0 mmol)를 물 (4.4 mL, 244 mmol) 및 피페리디늄 아세테이트 (2.2 g, 15.2 mmol)에 용해시켰다. 이것에 (E)-1-사이클로프로필-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온 (5.28 g, 38.0 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세정하여, 담황색 분말 (1.06 g, 15.5%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 그 다음에 여과액을 DCM (x3)으로 추출하여, 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (1.80 g, 26%)을 얻었다. MS (ESI): C8H8N2O3에 대한 질량 계산치, 180.1; m/z 실측치, 181.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.89 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 5.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.00 (tt, J = 8.3, 5.0 ㎐, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 1.12 - 0.95 (m, 2H).
단계 D: 2- 클로로 -6- 사이클로프로필 -3- 니트로피리딘. 6-사이클로프로필-3-니트로피리딘-2(1H)-온 (0.99 g, 5.48 mmol)과 옥시염화인 (4.45 mL, 47.8 mmol)을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음에, 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시켜, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)에 의해, 백색 고체 (0.85 g, 78%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C8H7ClN2O2에 대한 질량 계산치, 198.6; m/z 실측치, 199.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.13 (ddd, J = 12.7, 7.5, 5.4 ㎐, 1H), 1.30 - 1.05 (m, 4H).
중간체 2: 6 -( tert -부틸)-2- 클로로 -3- 니트로피리딘 .
Figure pct00093
표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H11ClN2O2에 대한 질량 계산치, 214.0; m/z 실측치, 215.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 1.39 (s, 9H).
중간체 3: 2 - 클로로 -6- 아이소프로필 -3- 니트로피리딘 .
Figure pct00094
표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H9ClN2O2에 대한 질량 계산치, 200.0; m/z 실측치, 201.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
중간체 4: 6 - 클로로 -5- 니트로피리딘 -2(1H)-온.
Figure pct00095
진한 염산 (40 mL) 중의 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘 (5.0 g, 26.5 mmol)의 용액을 6시간 동안 120℃로 가열하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시켜, 얼음에 부었다. 얼음이 녹으면, 암갈색 고체를 여과하고, 수세하여, 2시간 동안 필터 상에서 공기 건조시켜, 표제 화합물 (2.8 g, 60%)을 얻었다. MS (ESI): C5H3ClN2O3에 대한 질량 계산치, 174.5; m/z 실측치, 175.5 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 ㎐, 1H).
중간체 5: 6 -아미노-4- 클로로벤조[d]티아졸 -2(3H)-온.
Figure pct00096
단계 A: 4- 클로로 -6- 니트로벤조[d]티아졸 -2(3H)- 온. H2SO4 (10 mL) 중의 4-클로로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (1.5 g, 8.1 mmol)의 용액을 아세토니트릴 드라이아이스욕에서 -50℃로 냉각시켰다. 발연 HNO3 (0.4 mL, 8.9 mmol)를 수분간에 걸쳐서 상기 용액에 적가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 빙수에 부어, 30분간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하였다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (0.6 g, 32%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.06 - 12.73 (s, 1H), 8.71 - 8.64 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.33 - 8.18 (d, J = 2.3 ㎐, 1H).
단계 B: 6-아미노-4-클로로벤조[d]티아졸-2(3H)-온. EtOH (50 mL) 및 포화 NHCl4 (4 mL) 중의 4-클로로-6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (0.25 g, 1.1 mmol)의 용액에, 아연 분말 (0.70 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 셀라이트® 패드를 통해 여과하여, DCM으로 세정하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고, 농축시켜, 원하는 생성물 (0.075 g, 35%)을 얻었다. MS (ESI): C7H5ClN2OS에 대한 질량 계산치, 199.9; m/z 실측치, 200.9 [M+H]+.
중간체 6: 6 -아미노-4- 메틸벤조[d]티아졸 -2(3H)-온.
Figure pct00097
표제 화합물을 중간체 5와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H8N2OS에 대한 질량 계산치, 180.04; m/z 실측치, 181.0 [M+H]+.
중간체 7: 6 -아미노-4- 브로모벤조[d]옥사졸 -2(3H)-온.
Figure pct00098
표제 화합물을 중간체 5와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C7H5BrN2O2에 대한 질량 계산치, 227.95; m/z 실측치, 228.9 [M+H]+.
중간체 8: 6 -아미노-4- 플루오로벤조[d]옥사졸 -2(3H)-온.
Figure pct00099
표제 화합물을 중간체 5와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C7H5FN2O2에 대한 질량 계산치, 168.03; m/z 실측치, 169.05 [M+H]+.
중간체 9: 2 -((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5- 아민 .
Figure pct00100
단계 A: 5-니트로-2-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸. NaH (광유 중의 60% 분산액, 3.2 g, 79 mmol)를 0℃에서 N2 하에 DMF (150 mL) 중의 5-니트로-1H-인다졸 (10 g, 61 mmol)의 냉각 용액에 한 번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 계속 교반한 다음에, SEM-Cl (14.3 mL, 72.8 mmol)를 적가하여, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하여, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 및 이의 위치 이성질체 (31 g, 100%)를 얻었다. MS (ESI): C13H19N3O3Si에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294.0 [M+H]+.
단계 B: 2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-아민. 250 mL 플라스크의 5-니트로-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 (18 g, 61 mmol), 10% Pd/C (1.8 g) 및 EtOH (125 mL)의 용액을 H2 벌룬 하에 두고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc: DCM)에 의해, 표제 화합물 및 이의 위치 이성질체 (16.7 g, 92.8%)를 얻었다. MS (ESI): C13H21N3OSi에 대한 질량 계산치, 263.1; m/z 실측치, 264.1 [M+H]+.
중간체 10: 5 -아미노-7- 메틸인돌린 -2-온.
Figure pct00101
단계 A: 7- 메틸 -5- 니트로인돌린 -2- 온. 건조관이 부착된 둥근 바닥 플라스크에 7-메틸옥시인돌 (2 g, 13.6 mmol)을 주입하여, 주위 분위기 하에 진한 황산 (27 mL)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 진한 황산 (7 mL) 중의 발연 질산 (90% ACS 시약 등급) (0.5 mL, 12 mmol)의 용액을 5분간에 걸쳐서 적가하였다. 시약 첨가 완료 시에, 냉각욕을 제거하여, 반응물을 급속 교반하면서 20℃로 가온시켰다. 현탁액을 얼음 (200 mL)에 부어, 켄칭(quenching)하였다. 얻어진 담갈색 침전물을 여과지에 수집하여, 수세하고, 약한 기류 하에 18시간 동안 건조시켜, 연한 황갈색 고체 (2.37 g, 91%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C9H8N2O3에 대한 질량 계산치, 192.0; m/z 실측치, 193.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (dt, J = 1.5, 0.8 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
단계 B: 5-아미노-7- 메틸인돌린 -2- 온. 7-메틸-5-니트로-2-옥시인돌 (2.37 g, 12.3 mmol)을 포함하는 플라스크에, EtOH (123 mL), EtOAc (123 mL) 및 Pd/C (10%) (1.31 g)를 첨가하였다. 현탁액을 질소 분위기 하에 둔 다음에, 벌룬으로부터의 수소 가스로 가압하여, 20℃에서 격렬하게 교반하였다. 20℃에서 2시간 후에, 출발물질인 모든 옥시인돌이 용해된 것으로 나타났다. 반응물을 질소 가스 하에 두고, EtOAc (100 mL) 및 EtOH (100 mL)로 희석하였다. 얻어진 현탁액을 셀라이트® 545를 통해 여과하고, 유기물을 감압 하에 농축시켜, 분말상 핑크색 고체로서의 표제 화합물 (1.02 g, 51%)을 얻었다. MS (ESI): C9H10N2O에 대한 질량 계산치, 192.0; m/z 실측치, 193.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 6.32 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.20 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 4.56 (br. s., 2H), 3.30 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
중간체 11: tert -부틸 5-아미노-1H-인돌-1- 카르복실레이트 .
Figure pct00102
단계 A: tert -부틸 5-니트로-1H-인돌-1- 카르복실레이트. 0℃에서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (8.07 g, 37.0 mmol)를 THF (60 mL) 중의 5-니트로인돌 (6.00 g, 37.0 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (226 mg, 1.85 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 중에서 농축시켜, 잔류물을 DCM (150 mL)에 용해시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜, 표제 화합물 (9.60 g, 99%)을 얻었다.
단계 B: tert -부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트. THF (125 mL) 및 EtOH (125 mL) 중의 tert-부틸 5-니트로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (9.60 g, 36.6 mmol)의 용액에 질소 가스를 버블링하여 탈가스하고, 10% Pd/C (1.00 g, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 수소 가스 분위기 하에 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 걸쭉한 황색 오일로서의 표제 화합물 (8.45 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C13H16N2O2에 대한 질량 계산치, 232.1; m/z 실측치, 233 [M+H]+.
중간체 12: tert -부틸 5- 아미노인돌린 -1- 카르복실레이트 .
Figure pct00103
질소 분위기 하에 메탄올 (30 mL) 중의 tert-부틸 5-니트로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (단계 A, 중간체 11, 1.49 g, 5.68 mmol)의 용액에, 5% Pd/C (149 mg)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 수소 가스 분위기 하에 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (1.3 g, 98%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 13: 5 - 브로모 -7- 메틸 -2-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 .
Figure pct00104
표제 화합물을 5-브로모-7-메틸-1H-인다졸을 사용하여, 중간체 9, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H21BrN2OSi에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341.1 [M+H]+.
중간체 14: 7 - 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸 -5- 아민
Figure pct00105
방법 A:
단계 A: 2- 브로모 -6- 메틸 -4- 니트로아닐린. 20℃에서 빙초산 (100 mL) 중의 2-메틸-4-니트로아닐린 (10.0 g, 65.7 mmol)의 현탁액에, 브롬 (3.4 mL, 66 mmol)을 40분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 추가로 30분간 교반하였다. 그 후에 물 (100 mL)을 첨가하여, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여, 80℃에서 6시간 동안 진공 중에서 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (14.1 g, 99%)을 얻었다. MS (ESI): C7H7BrN2O2에 대한 질량 계산치, 230.0; m/z 실측치, 231 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
단계 B: 7- 브로모 -5-니트로-1H- 인다졸. 빙초산 (162 mL) 중의 2-브로모-6-메틸-4-니트로아닐린 (14.1 g, 61.0 mmol)의 용액에, 물 (14 mL) 중의 아질산나트륨 (6.32 g, 91.5 mmol)의 용액을 10분간에 걸체서 적가하였다. 그 동안에, 반응 용액을 빙욕에서 냉각시켜, 내부 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 1:1 메탄올:물로 트리튜레이션(trituration)하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 80℃에서 6시간 동안 진공 중에서 건조시켜, 적색 고체로서의 표제 화합물 (10.4 g, 49%)을 얻었다. MS (ESI): C7H4BrN3O2에 대한 질량 계산치, 241.0; m/z 실측치, 242 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
단계 C. 7 - 브로모 -5-니트로-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸. 0℃에서 DMF (60 mL) 중의 7-브로모-5-니트로-1H-인다졸 (2.00 g, 8.26 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 413 mg, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온시켜, 15분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 다시 0℃로 냉각시켜, SEM-Cl (1.6 mL, 9.1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 다시 20℃로 가온시켜, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 수집하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 5:95 내지 15:85 EtOAc/헵탄)에 의해, 표제 화합물 (1.09 g, 34%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.52 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.76 - 3.45 (m, 2H), 0.98 - 0.79 (m, 2H), -0.07 (s, 9H).
단계 D. 7 - 메틸 -5-니트로-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸. 1,4-다이옥산 (50 mL) 중의 7-브로모-5-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 (1.09 g, 2.93 mmol), Pd(PPh3)4 (169 mg, 0.146 mmol) 및 Cs2CO3 (1.91 g, 5.85 mmol)의 교반 용액에, 질소 가스를 버블링하고, 트라이메틸보록신 (0.45 mL, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음에, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 5:95 내지 30:70 EtOAc:헵탄)에 의해, 적색 고체로서의 표제 화합물 (857 mg, 90%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.54 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 0.94 - 0.78 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).
단계 E. 7 - 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸 -5- 아민. 미리 질소로 퍼징된, 메탄올 (25 mL) 중의 7-메틸-5-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 (857 mg, 2.79 mmol)의 교반 용액에,10% Pd/C (59 mg)를 첨가하였다. 반응물을 수소 가스 분위기 하에 두고, 20℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 얻어진 필터 케이크를 MeOH로 세정하고, 합한 유기상을 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 70:30 EtOAc:헵탄)에 의해, 적색 고체로서의 표제 화합물 (620 mg, 76%)을 얻었다. MS (ESI): C14H23N3OSi에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.73 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.42 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 2.56 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 0.05 (s, 9H).
방법 B:
표제 화합물을 중간체 9와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 15: 1H - 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 아민 .
Figure pct00106
질소 분위기 하에 메탄올 (125 mL) 중의 5-니트로-7-아자인돌 (500 mg, 3.07 mmol)의 교반 용액에, 10% Pd/C (326 mg, 0.306 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 가스 분위기 하에 두고, 20℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 얻어진 필터 케이크를 MeOH로 세정하고, 합한 유기상을 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (408 mg, 100%)을 얻었다. MS (ESI): C7H7N3에 대한 질량 계산치, 133.1; m/z 실측치, 133.9 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 4.62 (s, 2H).
중간체 16: 6 -아미노-3- ((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸 -2(3H)-온.
Figure pct00107
단계 A: 6- 니트로벤조[d]티아졸 -2(3H)- 온. 0℃에서 진한 황산 (26 mL) 중의 2-하이드록시벤조티아졸 (1.0 g, 6.5 mmol)의 용액에, 발연 질산, 90% ACS 시약 등급 (0.42 mL, 6.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, 혼합물을 얼음 (83 mL)에 부었다. 포화 NaHCO3 수용액을 pH 약 7이 될 때까지 첨가하여, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (1.11 g, 87%)을 얻었다. MS (ESI): C7H4N2O3S에 대한 질량 계산치, 196.0; m/z 실측치, 197.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.56 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 2.3 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 ㎐, 1H).
단계 B: 6-니트로-3- ((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸 -2(3H)-온. 0℃에서 테트라하이드로푸란 (13 mL) 중의 6-니트로벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (1.11 g, 5.66 mmol)의 교반 용액에, 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산액, 272 mg, 6.79 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, SEM-Cl (1.0 mL, 5.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 20℃로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 0:100 내지 80:20 EtOAc:헵탄)에 의해, 표제 화합물 (1.02 g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.76 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 2.3 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 0.86 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 0.01 (s, 9H).
단계 C: 6-아미노-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온. 질소 분위기 하에 EtOAc (125 mL) 중의 6-니트로-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (1.02 g, 3.13 mmol)의 교반 용액에, 10% Pd/C (125 mg, 0.585 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 가스 분위기 하에 두고, 20℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 또 하나의 분량의 10% Pd/C (125 mg, 0.585 mmol)를 첨가하여, 반응물을 20℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 얻어진 필터 케이크를 MeOH로 세정하였다. 합한 유기상을 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (906 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C13H20N2O2SSi에 대한 질량 계산치, 296.1; m/z 실측치, 297.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.01 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.59 (dd, J = 8.6, 2.1 ㎐, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.53 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 0.84 (t, J = 7.9 ㎐, 2H), 0.01 (d, J = 6.0 ㎐, 9H).
중간체 17: 5 -아미노-7- 플루오로인돌린 -2-온.
Figure pct00108
표제 화합물을 중간체 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H7FN2O에 대한 질량 계산치, 166.1; m/z 실측치, 167.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H), 6.36 - 6.30 (dd, J = 1.8, 0.8 ㎐, 1H), 6.28 - 6.20 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6) δ -133.21 - -133.30 (d, J = 12.5 ㎐).
중간체 18: 5 -아미노-7- 클로로인돌린 -2-온.
Figure pct00109
표제 화합물을 중간체 10과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C8H7ClN2O에 대한 질량 계산치, 182.0; m/z 실측치, 183.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.28 (s, 1H), 6.47 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.43 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.44 (s, 2H).
중간체 19: 7 - 클로로 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸 -5- 아민 .
Figure pct00110
표제 화합물을 2-클로로-6-메틸-4-니트로아닐린을 출발물질로 하고, 단계 A 및 D를 생략하여, 중간체 14와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
중간체 20: 1 -((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5- 아민 .
Figure pct00111
표제 화합물을 중간체 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C12H20N4OSi에 대한 질량 계산치, 264.1; m/z 실측치, 265.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.55 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 0.79 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 0.1 (s, 9H).
중간체 21: 1 -((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 아민 .
Figure pct00112
표제 화합물을 중간체 9와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C13H21N3OSi에 대한 질량 계산치, 263.1; m/z 실측치, 264.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 3.8 ㎐, 2H), 6.35 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.62 - 3.42 (m, 4H), 0.95 - 0.86 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
중간체 22: 3 - 플루오로 -1H- 인다졸 -5- 아민 .
Figure pct00113
단계 A: 3-플루오로-5-니트로-1 H -인다졸. 아세토니트릴 (0.31 mL) 중의 5-니트로-1H-인다졸 (75 mg, 0.460 mmol)의 용액에, 셀렉트플루오르® (162 mg, 0.460 mmol) 및 아세트산 (0.31 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 150℃로 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 20 내지 100% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (25 mg, 30%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H).
단계 B: 3-플루오로-1 H -인다졸-5-아민. EtOH (12 mL) 중의 3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸 (220 mg, 1.22 mmol) 및 10% Pd/C (130 mg, 0.122 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 수소 하에 교반하였다. 반응물을 MeOH를 사용하여 셀라이트®를 통해 여과하여, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.27-7.20 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.0 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 ㎐, 1H).
중간체 23: 2 - 클로로 -3-(3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 프로프 -1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘.
Figure pct00114
단계 A: 2- 클로로 -3- 요오도 -6- (트라이플루오로메틸)피리딘. 질소 분위기 하에서의 플라스크에 무수 THF (240 mL)를 주입하고, THF/헵탄 중의 리튬 다이아이소프로필아미드 (60 mL, 2 M, 121 mmol)를 첨가하면서 10분간에 걸쳐서 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 무수 THF (60 mL) 중의 2-클로로-6-트라이플루오로메틸피리딘 (20 g, 110 mmol)의 용액을 10분간에 걸쳐서 서서히 첨가하여, 반응물을 -78℃에서 추가로 30분간 교반하였다. 그 다음에, 무수 THF (60 mL) 중의 요오드 (30.7 g, 121 mmol)의 용액을 10분간에 걸쳐서 서서히 첨가하여, 반응물을 -78℃에서 추가로 35분간 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 포화 염화암모늄 수용액 (300 mL)을 첨가하여 켄칭하여, 0 내지 5℃로 가온시켰다. 반응물을 EtOAc (360 mL)로 추출하여, 유기상을 10% 티오황산나트륨 수용액 (총 400 mL) 및 염수 (200 mL)로 2회 세정하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 100:0 내지 60:40 헥산:DCM)에 의해, 왁스상 백색 고체 (20.3 g, 60%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 ㎐, 1H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3 δ -68.09 (s)
단계 B: 2- 클로로 -3-(3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 프로프 -1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘. 밀봉관에 순서대로 2-클로로-3-요오도-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (1 g, 3.2 mmol), 무수 염화리튬 (344 mg, 8.13 mmol), DMF (13 mL) 및 TEA (1.4 mL, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 용액에 5분간 질소 가스를 버블링하여 탈가스하였다. 그 후에, PdCl2(PPh3)2 (228 mg, 0.325 mmol) 및 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 (0.68 mL,4.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 관을 질소 분위기 하에 즉시 밀봉하여, 50℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 가열욕으로부터 제거하여 20℃로 냉각시킨 후에, 반응물을 EtOAc (100 mL)에 부었다. 유기상을 물 (총 250 mL), 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc)에 의해, 황색 오일 (915 mg, 88%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H13ClF3NO2에 대한 질량 계산치, 319.1; m/z 실측치, 320.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 7.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.92 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 0.8 ㎐, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (dd, J = 11.1, 1.4 ㎐, 1H), 1.95 - 1.57 (m, 6H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -68.04 (s).
중간체 24: 2 - 클로로 -3-(5- 플루오로펜트 -1-인-1-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘.
Figure pct00115
단계 A: 펜트 -4-인-1-일 4- 메틸벤젠설포네이트. 0 내지 4℃에서 DCM (114 mL) 중의 펜트-4-인-1-올 (15 g, 0.18 mol) 및 TEA (37 mL, 0.27 mol)의 용액에, DCM (25 mL) 중의 톨루엔설포닐 클로라이드 (37.8 g, 0.21 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 시에 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 다이에틸 에테르 (250 mL)로 희석하여, 염수 (150 mL)로 세정하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해, 황색 오일 (36 g, 85%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C12H14O4S에 대한 질량 계산치, 238.1; m/z 실측치, 239.1 [M+H]+.
단계 B: 5- 플루오로펜트 -1- 인. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 펜트-4-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트 (20 g, 84 mmol) 및 TBAF (31 mL, 75% 수용액, 84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하여, 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 증류-농축 장치를 설치하여, 혼합물을 증류에 의해 정제하였다. 75 내지 90℃에서 휘발성인 분획을 수집하여, 무색 액체 (6.8 g, 94%)로서의 5-플루오로펜트-1-인을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.56 (dtd, J = 47.1, 5.8, 1.0 ㎐, 2H), 2.36 (tdd, J = 7.0, 2.7, 1.0 ㎐, 2H), 1.99 (td, J = 2.7, 0.7 ㎐, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H).
단계 C: 2- 클로로 -3-(5- 플루오로펜트 -1-인-1-일)-6- (트라이플루오로메틸)피리딘. 3-브로모-2-클로로-6-트라이플루오로메틸 피리딘 (700 mg, 2.67 mmol), PdCl2(PPh3)2 (188 mg, 0.27 mmol) 및 무수 염화리튬 (228 mg, 5.38 mmol)을 격막 시일 (septum seal)을 갖춘 오븐 건조 반응 용기에 밀봉시켰다. DMF (5.4 mL) 및 TEA (1.1 mL, 8.1 mmol)를 시린지로 첨가하였다. 혼합물을 질소를 사용하여 탈가스하여, 5-플루오로펜트-1-인 (300 mg, 3.50 mmol)을 시린지로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하여, 중탄산나트륨 (50 mL) 수용액 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해, 무색 오일 (450 mg, 63%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C11H8ClF4N에 대한 질량 계산치, 265.1; m/z 실측치, 266.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 7.9, 0.9 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.68 (dt, J = 47.1, 5.7 ㎐, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.09 (dtt, J = 26.0, 6.9, 5.6 ㎐, 2H).
중간체 25: 2 - 클로로 -3-(3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 프로프 -1-인-1-일)피리딘.
Figure pct00116
단계 A: 2- 클로로 -3- (3- (( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 프로프 -1-인-1-일) 피리딘. 밀봉관에 순서대로 2-클로로-3-요오도피리딘 (1.25 g, 5.22 mmol), 무수 염화리튬 (553 mg, 13.05 mmol), DMF (13 mL), 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 (0.8 mL, 5.7 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (183 mg, 0.261 mmol)를 첨가하였다. 용액에 5분간 질소 가스를 버블링하여 탈가스하였다. 그 다음에 TEA (2.2 mL, 15.7 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 1분간 질소 가스를 사용하여 탈가스하였다. 반응 혼합물을 밀봉시켜, 50℃에서 15시간 동안 격렬하게 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜, EtOAc (100 mL)에 부었다. 유기상을 물 (총 250 mL)로 5회, 염수로 1회 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc)에 의해, 오렌지색 오일 (1.17 g, 89%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H14ClNO2에 대한 질량 계산치, 251.1; m/z 실측치, 252.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 4.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.94 (t, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 0.6 ㎐, 2H), 3.90 (ddd, J = 11.5, 8.9, 3.1 ㎐, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 4H).
중간체 26: 2 - 클로로 -3-( 프로프 -1-인-1-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘.
Figure pct00117
톨루엔 (19 mL) 중의 2-클로로-3-요오도-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 23의 단계 A로부터 얻음, 2.0 g, 6.44 mmol)의 용액을 포함하는 밀봉관에, 순서대로 Pd(PPh3)4 (506 mg, 0.438 mmol), 요오드화구리(I) (147 mg, 0.773 mmol) 및 트라이부틸(1-프로피닐)주석 (1.3 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 용액에 수분간 질소를 버블링하여 탈가스하고, 100℃에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 완료 시에 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜, 반응물을 2M 플루오르화칼륨 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여, 불용성 물질을 제거하였다. 상을 분리하여, 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 15% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (1.14 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.16 (s, 3H).
중간체 27: 2 - 클로로 -3-( 프로프 -1-인-1-일)피리딘.
Figure pct00118
밀봉관에 순서대로 2-클로로-3-요오도피리딘 (1.0 g, 4.2 mmol), 무수 염화리튬 (443mg, 10.4 mmol) 및 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 바이알에 10분간 질소를 버블링하여 탈가스하였다. 그 다음에 TEA (1.7 mL, 12.5mmol), PdCl2(PPh3)2 (293 mg, 0.418 mmol) 및 트라이부틸(1-프로피닐)주석 (1.3 mL, 4.4 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 상기 관을 질소 분위기 하에 밀봉시켜, 80℃에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜, 반응물을 메탄올 (25 mL)에 부어, KF (셀라이트® 상의 50%)를 첨가하였다 (1.0 g). 얻어진 슬러리를 20℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하여, EtOAc (150 mL)로 희석하고, 여과하여, 불용성 물질을 제거하였다. 유기상을 물 (총 5 x 400 mL), 염수 (1X)로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 10% EtOAc)에 의해, 무색 오일 (565 mg, 89%)로서의 표제 화합물을 얻어, 하룻밤 동안 정치시켰더니 무색 침 형상으로 고화되었다. MS (ESI): C8H6ClN에 대한 질량 계산치, 151.0; m/z 실측치, 152.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 2.13 (s, 3H).
중간체 28: 2 - 브로모 -6- 메틸 -3-(3- 메틸부트 -1-인-1-일)피리딘.
Figure pct00119
단계 A: 2- 브로모 -6- 메틸피리딘 -3-일 트라이플루오로메탄설포네이트. 20-mL 유리 마이크로파 바이알에, 2-브로모-3-하이드록시-5-메틸피리딘 (840 mg, 4.47 mmol), N,N-비스(트라이플루오로메탄설포닐)아닐린 (1.76g, 4.91 mmol), K2CO3 (679 mg, 4.94 mmol) 및 THF (9 mL)를 첨가하여, 바이알을 질소 가스 분위기하에 밀봉시켰다. 그 다음에, 바이알을 마이크로파 반응기에서 15분간 100℃로 가온시켰다. 완료 시에, 반응 용액을 EtOAc로 희석하여, 물에 부었다. 유기상을 염수로 1회 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 무색 유성 잔류물로 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 20:80, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (1.31 g, 92%)을 얻었다. MS (ESI): C7H5BrF3NO3S에 대한 질량 계산치, 318.9; m/z 실측치, 319.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.57 - 7.50 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.23 - 7.16 (dd, J = 8.3, 0.6 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -73.16 (s).
단계 B: 2- 브로모 -6- 메틸 -3- (3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘. 2개의 분리된 유리 밀봉관에, 하기 시약을 순서대로 균등하게 분배하였다: 2-브로모-6-메틸피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (695 mg, 2.17 mmol), 무수 염화리튬 (304 mg, 7.17 mmol), DMF (22mL) 및 TEA (0.91 mL, 6.5 mmol). 용액에 2분간 질소를 버블링하여 탈가스한 후에, 하기 시약을 2개의 밀봉관에 균등하게 분배하여, 반응 혼합물에 순서대로 첨가하였다: PdCl2(PPh3)2 (152 mg, 0.217 mmol) 및 3-메틸-1-부틴 (0.51 mL, 4.99 mmol). 상기 관을 밀봉시켜, 격렬하게 교반하면서 40시간 동안 50℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜, 반응물을 EtOAc (150 mL)에 부었다. 유기상을 물 (총 400 mL)로 4회, 염수로 1회 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 20:80, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (140 mg, 27%)을 얻었다. MS (ESI): C11H12BrN에 대한 질량 계산치, 237.0; m/z 실측치, 238.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.57 - 7.52 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.06 - 7.00 (dd, J = 7.8, 0.7 ㎐, 1H), 2.87 - 2.78 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.32 - 1.27 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
중간체 29: 2 - 클로로 -6-( 다이플루오로메틸 )-3-(3- 메틸부트 -1-인-1-일)피리딘.
Figure pct00120
단계 A: 5- 브로모 -6- 클로로피콜린알데히드. (5-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메탄올 (405 mg, 1.82 mmol)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (데스-마틴 페리오디난) (811mg, 1.91 mmol) 및 DCM (18 mL, 282 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 20℃에서 30분간 급속하게 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 10% 티오황산나트륨 수용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 얻어진 2상 혼합물을 60분간 격렬하게 교반하여, 2개의 상을 분리하였다. 유기상을 한 번 더 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (420 mg, 100%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.97 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 0.9 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 ㎐, 1H).
단계 B. 3 - 브로모 -2- 클로로 -6- (다이플루오로메틸)피리딘. 질소 분위기 하에 5-브로모-6-클로로피콜린알데히드 (420 mg, 1.91 mmol)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에, DCM (19 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 -20℃로 냉각시켜, DAST (0.6 mL, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 20℃로 가온시켰다. 90분 후에, 반응물을 얼음 (50 mL)에 부어 켄칭한 다음에, pH 약 7에 이를 때까지 포화 NaHCO3 수용액 (약 10 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하여, 수상을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 흐린 오렌지색 오일로서의 표제 화합물 (450 mg, 97%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.56 (t, J = 55.0 ㎐, 1H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -115.85 (d, J = 55.1 ㎐).
단계 C. 2 - 클로로 -6-( 다이플루오로메틸 )-3- (3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 . 밀봉관에 순서대로 3-브로모-2-클로로-6-(다이플루오로메틸)피리딘 (150 mg, 0.62 mmol), 무수 염화리튬 (79 mg, 1.9 mmol) 및 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 용액에 3분간 질소를 버블링하여 탈가스하였다. 그 후에 TEA (0.3 mL, 1.9 mmol)를 첨가한 후에, PdCl2(PPh3)2 (43 mg, 0.062 mmol) 및 3-메틸-1-부틴 (0.08 mL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 관을 질소 분위기 하에 즉시 밀봉시켜, 격렬하게 교반하면서 40시간 동안 50℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜, 반응물을 EtOAc (50 mL)에 부었다. 유기상을 물 (총 200 mL)로 4회, 염수로 1회 세정하여, 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 10:90, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (120 mg, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C11H10ClF2N에 대한 질량 계산치, 229.0; m/z 실측치, 230.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.56 (t, J = 55.1 ㎐, 1H), 2.95 - 2.76 (hept, J = 6.7 ㎐, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -115.88 (d, J = 55.1 ㎐).
중간체 30: 2 - 클로로 -3-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 에티닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘.
Figure pct00121
표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C12H9ClF3NO에 대한 질량 계산치, 275.0; m/z 실측치, 276.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.17 - 4.04 (dd, J = 8.3, 7.4 ㎐, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (ddd, J = 8.5, 7.5, 6.2 ㎐, 1H), 3.82 - 3.76 (dd, J = 8.3, 6.6 ㎐, 1H), 3.41 - 3.20 (ddd, J = 13.7, 8.4, 6.7 ㎐, 1H), 2.39 - 2.26 (dddd, J = 12.3, 8.5, 7.4, 6.3 ㎐, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H).
중간체 31: 2 - 클로로 -3-(3- 메톡시프로프 -1-인-1-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘.
Figure pct00122
표제 화합물을 3-메톡시프로프-1-인을 사용하여, 중간체 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H7ClF3NO에 대한 질량 계산치, 249.0; m/z 실측치, 249.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 7.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -68.06 (s).
중간체 32: 2 - 클로로 -3-(3- 메틸부트 -1-인-1-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘.
Figure pct00123
표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H9ClF3N에 대한 질량 계산치, 247.0; m/z 실측치, 247.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.88 - 7.84 (dd, J = 7.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.93 - 2.80 (hept, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -67.93 (s).
중간체 33: 2 - 클로로 -3-( 페닐에티닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘.
Figure pct00124
표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H7ClF3N에 대한 질량 계산치, 281.0; m/z 실측치, 281.8 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 6.1 ㎐, 2H).
중간체 34: 2 - 클로로 -3-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )-6- (트라이플루오로메틸)피리딘. VILL _ssanchez_1284
Figure pct00125
표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H7ClF3N에 대한 질량 계산치, 245.0; m/z 실측치, 245.9 [M+H]+.
중간체 35: 2 - 클로로 -3-(3- 메틸부트 -1-인-1-일)피리딘.
Figure pct00126
표제 화합물을 중간체 25와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H10ClN에 대한 질량 계산치, 179.1; m/z 실측치, 180.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 2.89 - 2.79 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
중간체 36: 2 - 클로로 -3-( 사이클로프로필에티닐 )피리딘.
Figure pct00127
표제 화합물을 중간체 25와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H8ClN에 대한 질량 계산치, 177.0; m/z 실측치, 178.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.24 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.72 - 7.67 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.17 - 7.12 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H).
중간체 37: 2 - 클로로 -3-(3- 메톡시부트 -1-인-1-일)피리딘.
Figure pct00128
표제 화합물을 중간체 25와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H10ClNO에 대한 질량 계산치, 195.0; m/z 실측치, 196.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.35 - 8.31 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.79 - 7.75 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.23 - 7.18 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 4.39 - 4.32 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
중간체 38: 3 -( 부트 -1-인-1-일)-2- 클로로피리딘 .
Figure pct00129
표제 화합물을 중간체 25와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C9H8ClN에 대한 질량 계산치, 165.0; m/z 실측치, 166.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.29 - 8.26 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.74 - 7.70 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.19 - 7.14 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 2.49 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
중간체 39: 2 - 브로모 -3-( 사이클로프로필에티닐 )-6- 메틸피리딘 .
Figure pct00130
표제 화합물을 중간체 28과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C11H10BrN에 대한 질량 계산치, 235.0; m/z 실측치, 236.0 [M+H]+.
중간체 40: 2 - 브로모 -3-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )-6- 메틸피리딘 .
Figure pct00131
표제 화합물을 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용하여, 중간체 28과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H9BrFN에 대한 질량 계산치, 289.0; m/z 실측치, 290 [M+H]+.
중간체 41: 2 - 브로모 -6- 메틸 -3-( 페닐에티닐 )피리딘.
Figure pct00132
표제 화합물을 중간체 28과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H10BrN에 대한 질량 계산치, 271.0; m/z 실측치, 273.8 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.57 (s, 3H).
중간체 42: 2 - 브로모 -3-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )피리딘.
Figure pct00133
표제 화합물을 중간체 28과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 43: 2 - 브로모 -6- 클로로 -3-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )피리딘.
Figure pct00134
표제 화합물을 중간체 28과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 44: 2 - 브로모 -3-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )-6- 메톡시피리딘 .
Figure pct00135
표제 화합물을 중간체 28과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 45: 2 - 브로모 -6- 플루오로 -3-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )피리딘.
Figure pct00136
표제 화합물을 중간체 28과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 46: 5 -((3-아미노-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 인돌린 -2-온.
Figure pct00137
단계 A: 5-((3-니트로-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 인돌린 -2-온. THF (250 mL) 중의 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (27 g, 120 mmol), 5-아미노인돌린-2-온 (18 g, 120 mmol) 및 TEA (24 g, 240 mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응물을 에테르 (200 mL)로 희석하고, 20분간 교반하여, 침전물을 형성시켰다. 반응물을 여과하고, 고체를 45℃에서 오븐 건조시켜, 갈색 고체 (21 g, 86%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H9F3N4O3에 대한 질량 계산치, 338.1; m/z 실측치, 339.0 [M+H]+.
단계 B: 5-((3-아미노-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 인돌린 -2-온. 5-((3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (20 g, 59 mmol), 10% Pd/C (10 g) 및 MeOH (1L)의 용액을 20 atm의 압력에서 H2로 플러싱하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 EtOH로 슬러리화하여, 45℃에서 오븐 건조시켜, 황백색 고체 (12 g, 66%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 308.1; m/z 실측치, 309.0 [M+H]+.
중간체 47. N 2 -(1 H - 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2,3- 다이아민 .
Figure pct00138
DMF (22 mL) 중의 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (1.0 g, 4.4 mmol) 및 1H-인다졸-5-아민 (0.58 g, 4.4 mmol)의 용액을 110℃로 가열하였다. 3시간 후에, 아다이티온산나트륨 (3.0 g, 17.7 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 희석하고, 20분간 교반하여, 침전물을 형성시켰다. 반응물을 여과하여, 고체를 H2O로 세정하고, 45℃에서 오븐 건조시켜, 표제 화합물 (0.78 g, 60%)을 얻었다. MS (ESI): C13H10F3N5에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294.0 [M+H]+.
중간체 48: 5 -((3-아미노-6-( 다이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 인돌린 -2-온.
Figure pct00139
단계 A: 6- 클로로 -5- 니트로피콜린산. 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘 (11.0 g, 63.7 mmol)을 진한 H2SO4 (30 mL)에 용해시켜, 얻어진 용액을 10분간 교반하여, 누르스름한 점성 용액을 형성시켰다. 중크롬산나트륨 이수화물 (25.7 g, 86.4 mmol)을 얻어진 용액에 수회분으로 나누어 서서히 첨가하였다 (주의: 고도의 발열 과정이었다). 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 얼음 (300 g)을 반응 혼합물에 첨가하여, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉동실에서 냉각시키고, 얻어진 침전물을 여과하여, 빙수로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (10.1 g, 54.8%, 70% 순도)로서 녹색을 띤 고체를 얻었다. MS (ESI): C6H3ClN2O4에 대한 질량 계산치, 202.0; m/z 실측치, 202.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H).
단계 B: 에틸 6- 클로로 -5- 니트로피콜리네이트. EtOH (60 mL) 중의 6-클로로-5-니트로피콜린산 (6.0 g, 17.8 mmol)의 혼합물에, p-TsOH (0.47 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 85℃로 가열하였다. 얻어진 녹색을 띤 용액을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 황백색 고체 (4.47 g, 92.7%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C8H7ClN2O4에 대한 질량 계산치, 230.0; m/z 실측치, 231.0 [M+H]+.
단계 C: (6-클로로-5-니트로피리딘-2-일)메탄올. DCM (50 mL) 중의 에틸 6-클로로-5-니트로피콜리네이트 (4.5 g, 16.5 mmol)의 용액에, DIBAL (THF 중의 1.0 M, 33.0 mL, 33.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 30분 후에, 얻어진 용액에 다른 2 당량의 DIBAL (THF 중의 1.0 M, 33.0 mL, 33.0 mmol)을 서서히 첨가하여, 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 차가운 포화 로셸염 용액 (100 mL)에 조금씩 첨가하여 과열을 피하고, 얻어진 혼합물을 물 (100 mL) 및 DCM (150 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 추가로 DCM (2x150 mL)으로 추출하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 누르스름한 왁스 (2.0 g, 40%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C6H5ClN2O3에 대한 질량 계산치, 188.0; m/z 실측치, 189.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 1H), 4.87 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 2.74 (t, J = 5.4 ㎐, 1H).
단계 D: 6- 클로로 -5- 니트로피콜린알데히드. DCM (100 mL) 중의 (6-클로로-5-니트로피리딘-2-일)메탄올 (1.14 g, 6.05 mmol)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (3.85 g, 9.07 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 흐린 갈색 혼합물이 주위 온도에서의 교반 30분 후에 투명한 용액으로 되었다. 3시간 후에, 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 서서히 첨가한 다음에, 얻어진 혼합물을 DCM (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 추가로 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 갈색 오일 (0.83 g, 74%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C6H3ClN2O3에 대한 질량 계산치, 186.0; m/z 실측치, 186.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 0.9 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 ㎐, 1H).
단계 E: 2- 클로로 -6-( 다이플루오로메틸 )-3- 니트로피리딘. -50℃에서 무수 DCM (20 mL) 중의 6-클로로-5-니트로피콜린알데히드 (0.834 g, 4.47 mmol)의 용액에, DAST (1.18 mL, 8.94 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 후에 주위 온도로 가온시켰다. 추가로 1시간 동안 교반한 후에, 용액에 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 서서히 첨가하여, 얻어진 혼합물을 DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해, 갈색 오일 (0.76 g, 82%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C6H3ClF2N2O2에 대한 질량 계산치, 208.0; m/z 실측치, 209.0 [M+H]+.1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 54.6 ㎐, 1H).
단계 F: 5-((6-( 다이플루오로메틸 )-3- 니트로피리딘 -2-일)아미노) 인돌린 -2-온. EtOH (10 mL) 중의 2-클로로-6-(다이플루오로메틸)-3-니트로피리딘 (1.8 mL, 벤젠 중의 1.0 M, 1.8 mmol), 5-아미노인돌린-2-온 (330 mg, 2.16 mmol) 및 후니그 염기 (0.62 mL, 3.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시켜, 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 여과하여, 침전물을 차가운 EtOH로 세정하였다. 고체를 고 진공 하에서 건조시켜, 갈색 고체 (510 mg, 88%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H10F2N4O3에 대한 질량 계산치, 320.1; m/z 실측치, 321.0 [M+H]+.
단계 G: 5-((3-아미노-6-( 다이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 인돌린 -2-온. 100 mL 플라스크에서 EtOH (13 mL) 및 THF (13 mL) 중의 5-((6-(다이플루오로메틸)-3-니트로피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (510 mg, 1.6 mmol), 10% Pd/C (54 mg)의 혼합물을 H2 벌룬 하에 두고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켜, 회색 고체 (464 mg, 100%)로서의 원하는 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H12F2N4O에 대한 질량 계산치, 290.1; m/z 실측치, 291.0 [M+H]+.
중간체 49: 5 -아미노-6-((1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리딘-2(1H)-온.
Figure pct00140
단계 A: 5-니트로-6-((1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리딘-2(1H)-온. DMF (10.0 mL) 중의 6-클로로-5-니트로피리딘-2(1H)-온 (중간체 4, 500 mg, 2.86 mmol), 2-((2-(트라이메틸실릴) 에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-아민 (중간체 9, 755 mg, 2.86 mmol) 및 Et3N (0.5 mL, 2.86 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올로 트리튜레이션하여, 황색 고체 (920 mg, 80%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H23N5O4Si에 대한 질량 계산치, 401.5; m/z 실측치, 402.5 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.36 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.04 - 0.01 (s, 9H).
단계 B: 5-아미노-6-((1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸 -5-일)아미노)피리딘-2(1H)-온. 250 mL 플라스크의 5-니트로-6-((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)피리딘-2(1H)-온 (700 mg, 1.75 mmol), 10% Pd/C (295 mg) 및 MeOH-THF (2:1) (30.0 mL)의 용액을 20 atm의 압력에서 H2로 플러싱하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM/MeOH)에 의해, 표제 화합물 (357 mg, 55%)을 얻었다. MS (ESI): C18H25N5O2Si에 대한 질량 계산치, 371.5; m/z 실측치, 372.51 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (dd, J = 2.0, 0.7 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.98 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.83 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 1.00 - 0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 50: 5 -((3-아미노-6- 클로로피리딘 -2-일)아미노) 인돌린 -2-온.
Figure pct00141
단계 A: 5-((6- 클로로 -3- 니트로피리딘 -2-일)아미노) 인돌린 -2- 온. THF (10 mL) 중의 2,6-다이클로로-3-니트로피리딘 (1.0 g, 5.18 mmol), 5-아미노인돌린-2-온 (768 mg, 5.18 mol) 및 트라이에틸아민 (1.4 mL, 10.4 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (1.95 g, 123%)을 얻었다. MS (ESI): C13H9ClN4O3에 대한 질량 계산치, 304.0; m/z 실측치, 305.1 [M+H]+.
단계 B: 5-((3-아미노-6- 클로로피리딘 -2-일)아미노) 인돌린 -2- 온. 에탄올 (35 mL) 및 물 (7 mL) 중의 5-((6-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (1.75 g, 5.74 mmol)의 용액에, 철 (1.28 g, 23.0 mmol) 및 염화암모늄 (35 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음에, 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 EtOAc (100 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액 중에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 이리하여, 암회색 고체 (1.07 g, 68%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H11ClN4O에 대한 질량 계산치, 274.1; m/z 실측치, 275.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.32, 2.08 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 7.86 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 8.32 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 7.86 ㎐, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.47 (s, 2H).
중간체 51: 6 - 사이클로프로필 - N 2 -(1 H - 인다졸 -5-일)피리딘-2,3- 다이아민 .
Figure pct00142
단계 A: N -(6- 사이클로프로필 -3- 니트로피리딘 -2-일)-1 H - 인다졸 -5- 아민. THF (7.0 mL) 중의 2-클로로-6-사이클로프로필-3-니트로피리딘 (중간체 1, 427 mg, 2.15 mmol), 1H-인다졸-5-아민 (286 mg, 2.15 mmol) 및 Et3N (0.60 mL, 4.30 mmol)의 용액을 70℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc (x3)로 추출하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 생성물을 정량적 수율을 전제로 하여 가져갔다. MS (ESI): C15H13N5O2에 대한 질량 계산치, 295.3; m/z 실측치, 296.0 [M+H]+.
단계 B: 6- 사이클로프로필 - N 2 -(1 H - 인다졸 -5-일)피리딘-2,3- 다이아민. EtOH/THF (1:1 v/v, 0.1 M) 중의 N-(6-사이클로프로필-3-니트로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-아민 (297 mg, 1.01 mmol) 및 10% Pd/C (107 mg, 0.101 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 수소 하에 교반하였다. 반응물을 MeOH를 사용하여 셀라이트®를 통해 여과하고, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다. MS (ESI): C15H15N5에 대한 질량 계산치, 265.3; m/z 실측치, 266.1 [M+H]+.
중간체 52: N 2 -(3- 플루오로 -1H- 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2,3- 다이아민 .
Figure pct00143
표제 화합물을 3-플루오로-1H-인다졸-5-아민 (중간체 22) 및 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을 출발물질로 사용하여, 중간체 52와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H).
중간체 53: 5 -((3-아미노-6- 메틸피리딘 -2-일)아미노) 인돌린 -2-온.
Figure pct00144
단계 A: 5-((6- 메틸 -3- 니트로피리딘 -2-일)아미노) 인돌린 -2- 온. EtOH (100 mL) 중의 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘 (5.0 g, 5.9 mmol), 5-아미노옥시인돌 (5.3 g, 35 mmol) 및 후니그 염기 (10 mL, 58 mmol)의 용액을 90℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 여과하여, 고체를 에탄올로 세정하고, 진공 건조시켜, 흑색 고체 (6.2 g, 75%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H12N4O3에 대한 질량 계산치, 284.1; m/z 실측치, 285.0 [M+H]+.
단계 B: 5-((3-아미노-6- 메틸피리딘 -2-일)아미노) 인돌린 -2- 온. 5-((6-메틸-3-니트로피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (6.15 g, 21.6 mmol), SnCl2 이수화물 (14.6 g, 64.9 mmol), MeOH (50 mL) 및 EtOAc (200 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 10분간 교반한 후에, 4시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜, 이것에 또 다른 부분의 SnCl2 이수화물 (8.3 g, 32.5 mmol)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물에 MeOH (150 mL)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 침전물을 MeOH로 세정하였다. 회색 고체를 진공 건조시켜, 회색 고체 (4.24 g, 77.3%)를 얻었다. MS (ESI): C14H14N4O에 대한 질량 계산치, 254.1; m/z 실측치, 255.1 [M+H]+.
중간체 54: N 2 -(7- 브로모 -1H- 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2,3- 다이아민 .
Figure pct00145
표제 화합물을 중간체 47과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C13H9BrF3N5에 대한 질량 계산치, 371.0; m/z 실측치, 372.0 [M+H]+.
중간체 55: N 2 -(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2,3- 다이아민 .
Figure pct00146
표제 화합물을 중간체 47과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H12F3N5에 대한 질량 계산치, 307.1; m/z 실측치, 308.0 [M+H]+
중간체 56: 6 - ( (3-아미노-6-( 다이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 벤조[d]티아졸 -2(3 H )-온.
Figure pct00147
표제 화합물을 중간체 48과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C13H10F2N4OS에 대한 질량 계산치, 308.0; m/z 실측치, 309.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 7.91 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.64-6.32 (m, 1H).
중간체 57: N 2 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-6-( 다이플루오로메틸 )피리딘-2,3- 다이아민 .
Figure pct00148
표제 화합물을 중간체 48과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C13H10ClF2N5에 대한 질량 계산치, 309.1; m/z 실측치, 310.1 [M+H]+.
중간체 58: 6 - ((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸) 피리딘-2-일)아미노) 벤조[d]옥사졸 -2(3H)-온.
Figure pct00149
표제 화합물을 중간체 51과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C13H9F3N4O2에 대한 질량 계산치, 310.1; m/z 실측치, 311.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 7.93 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 3H).
중간체 59: N 2 -(1H- 인다졸 -5-일)-6- 아이소프로필피리딘 -2,3- 다이아민 .
Figure pct00150
표제 화합물을 중간체 51과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H17N5에 대한 질량 계산치, 267.1; m/z 실측치, 268.1 [M+H]+.
중간체 60: 6 -( tert -부틸)- N 2 -(1H- 인다졸 -5-일)피리딘-2,3- 다이아민 .
Figure pct00151
표제 화합물을 중간체 51과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H19N5에 대한 질량 계산치, 281.2; m/z 실측치, 282.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
중간체 61: 6 -( 다이플루오로메틸 )- N 2 -(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)피리딘-2,3- 다이아민 .
Figure pct00152
표제 화합물을 2-클로로-6-(다이플루오로메틸)-3-니트로피리딘 (중간체 48, 단계 E의 생성물) 및 7-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여, 중간체 48과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H13F2N5에 대한 질량 계산치, 289.2; m/z 실측치, [M+H]+ = 290.1.
중간체 62: 5 - 브로모 -3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-2-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00153
단계 A: 6- 브로모 - N 2 -(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)피리딘-2,3- 다이아민. EtOH (10 mL) 중의 2,6-다이브로모-3-니트로피리딘 (564 mg, 2 mmol) 및 7-메틸-1H-인다졸-5-아민 (280 mg, 1.9 mmol)의 용액에, TEA (0.556 mL, 4 mmol)를 첨가하였다. 12시간 후에, 반응물을 진공 중에서 농축시켜, 얻어진 고체를 DMF (7.6 mL)에 용해시켰다. 그 다음에 아다이티온산나트륨 (993 mg, 5.7 mmol)을 한 번에 첨가하여, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응물을 물 (2 mL)로 희석하여, 실온에서 교반하였다. 90분 후에, 용액을 EtOAc (20 mL)로 희석하여, 유기층을 물 (3x20 mL)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (450 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C: 5- 브로모 -3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-2-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘. 마이크로파 바이알에, 조제의 6-브로모-N2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)피리딘-2,3-다이아민 (636 mg) 및 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하여, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 60분간 100℃로 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 얻어진 잔류물을 EtOAc/포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (135 mg)을 얻었다. MS (ESI): C15H9BrF3N5에 대한 질량 계산치, 395.0; m/z 실측치, 396.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
중간체 63: 5 -(2-( 하이드록시메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸인돌린 -2-온.
Figure pct00154
단계 A: 7- 메틸 -5-((3-(3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 프로프 -1-인-1-일)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온. 20-mL 마이크로파 바이알에, 2-클로로-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)피리딘 (중간체 25, 250 mg, 0.993 mmol), 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10, 161 mg, 0.993 mmol), BrettPhos Pd 제3 세대 전촉매 (90. mg, 0.099 mmol), Cs2CO3 (0.971 g, 2.98 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5.1 mL)을 첨가하였다. 5분간 교반하면서 얻어진 현탁액에 질소 가스를 버블링하여 탈가스하였다. 바이알을 질소 분위기 하에 밀봉시켜, 오일욕에서 17.5시간 동안 110℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응 용액을 EtOAc (100 mL)와 포화 염화암모늄 수용액 (25 mL)에 분배하였다. 수상을 EtOAc (총 50 mL)로 두 번 더 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 1회 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0% 내지 5% 메탄올)에 의해, 7-메틸-5-(2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온 (37 mg, 8%)과의 혼합물로서의 표제 화합물 (64 mg, 17%)을 얻었다. MS (ESI): C22H23N3O3에 대한 질량 계산치, 377.2; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+.
단계 B: 7- 메틸 -5-(2-((( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 메틸 )-1H- 피롤 로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온. 무수 테트라하이드로푸란 (0.8 mL) 중의 7-메틸-5-((3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (30 mg, 0.08 mmol)의 현탁액을 포함하는 밀봉관에, TBAF (THF 중의 1 M, 0.16 mL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 잠시 플러싱하고, 밀봉시켜, 100℃ (환류 관찰됨)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고, 유기상을 물 (10 mL)로 3회, 염수 (2 mL)로 1회 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해, 갈색 유리상 고체로서의 표제 화합물 (24 mg, 80%)을 얻었다. MS (ESI): C22H23N3O3에 대한 질량 계산치, 377.2; m/z 실측치, 378.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.13 (dd, J = 4.8, 1.6 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 4.72 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 4.55 (dd, J = 6.5, 2.8 ㎐, 1H), 4.46 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.39 (dt, J = 11.0, 3.8 ㎐, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.85 - 1.38 (m, 6H).
단계 C: 5-(2-( 하이드록시메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸인돌린 -2-온. MeOH (0.58 mL, 0.058 mmol) 중의 7-메틸-5-(2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온 (22 mg, 0.058 mmol)의 현탁액에, 진한 염산 (6.95 μL, 0.0641 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 분위기 하에 밀봉시켜, 20℃에서 90분간 교반하였다. 완료 시에, 반응물을 EtOAc (20 mL)와 포화 NaHCO3 수용액 (2 mL)에 분배하였다. 수상을 EtOAc (총 10 mL)로 두 번 더 추출하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켜, 표제 화합물 (16.7 mg, 98%)을 얻었다. MS (ESI): C17H15N3O2에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.10 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
중간체 64: 1 -(7- 메틸 -2-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드.
Figure pct00155
단계 A: 7- 메틸 -5-(6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸. 1,4-다이옥산 (9 mL) 중의 5-브로모-7-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 (중간체 13, 458 mg, 1.34 mmol), 6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (250 mg, 1.34 mmol), [Pd(II)(π-신나밀)Cl]2 (43.3 mg, 0.0806 mmol), BippyPhos (84 mg, 0.16 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (186 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 30분간 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하여, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산, 0:100 내지 50:50)에 의해, 표제 화합물 (223 mg, 37%)을 얻었다. MS (ESI): C22H25F3N4OSi에 대한 질량 계산치, 446.2; m/z 실측치, 447.1 [M+H]+.
단계 B: 1-(7- 메틸 -2-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드. 0℃에서 옥시염화인 (63.5 μL, 0.67 mmol)을 DMF (1 mL)에 적가하여, 10분간 교반하였다. DMF (1mL) 중의 7-메틸-5-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 (215 mg, 0.48 mmol)을 얻어진 용액에 서서히 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)에 서서히 첨가하였다. 그 후에 2상 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하여, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc:DCM, 0:100 내지 50:50)에 의해, 표제 화합물 (124 mg, 54%)을 얻었다. MS (ESI): C23H25F3N4O2Si에 대한 질량 계산치, 474.2; m/z 실측치, 475.1 [M+H]+.
중간체 65: 2 - 클로로 -5- 플루오로 -3-(3- 메틸부트 -1-인-1-일)피리딘.
Figure pct00156
표제 화합물을 3-브로모-2-클로로-5-플루오로피리딘을 사용하여, 2-클로로-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)피리딘 (중간체 25)과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C10H9ClFN에 대한 질량 계산치, 197.0; m/z 실측치, 198.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.48 - 7.43 (dd, J = 8.1, 3.0 ㎐, 1H), 2.91 - 2.78 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -130.32 (d, J = 7.7 ㎐).
중간체 66: 2 - 클로로 -6-( 다이플루오로메틸 )-3-( 프로프 -1-인-1-일)피리딘.
Figure pct00157
표제 화합물을 3-브로모-2-클로로-6-(다이플루오로메틸)피리딘 (중간체 29, 단계 B의 생성물)을 사용하여, 2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 26)과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.56 (t, J = 55.1 ㎐, 1H), 2.16 (s, 3H).
실시예 1: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2-페닐-5-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00158
DMF (20 mL) 중의 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (1.0 g, 4.4 mmol) 및 1H-인다졸-5-아민 (0.59 g, 4.4 mmol)의 용액을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 벤즈알데히드 (0.52 g, 4.9 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 반응물을 30분간 교반한 다음에, 아다이티온산나트륨 (2.3 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 12시간 후에 반응물을 냉각시켜, EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (50 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (0.28 g, 16%)을 얻었다. MS (ESI): C20H12F3N5에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 13.44 (br. s, 1H), 8.44 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 4H).
실시예 2 내지 실시예 32를 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 2: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13N5에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.04 (br s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 3H).
실시예 3: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 -2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00160
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15N5에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.37 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 1.9, 0.7 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H).
실시예 4: 2 -(4- 플루오로페닐 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00161
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14FN5에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 344.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.38 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
실시예 5: 2 -(4- 플루오로페닐 )-3-(1H-인돌-5-일)-5- 메톡시 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00162
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H15FN4O에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.33 (t, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.63 - 6.59 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).
실시예 6: 5 -[2-(4- 플루오로페닐 )-5- 메톡시 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00163
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H15FN4O2에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 2H).
실시예 7: 5 - 클로로 -2-(4- 플루오로페닐 )-3- (1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00164
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H11ClFN5에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H).
실시예 8: 2 -(2- 클로로페닐 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00165
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14ClN5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 12.25 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.9, 0.7 ㎐, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.71 (s, 3H).
실시예 9: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-6- 메틸 -2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00166
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15N5에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.19 - 8.17 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 2.53 (s, 3H).
실시예 10: 5 - 클로로 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00167
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12ClN5에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.43 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 4H).
실시예 11: 5 - 클로로 -2- 사이클로펜틸 -3- (1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00168
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16ClN5에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H).
실시예 12: tert -부틸 5-(5- 메틸 -2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 인다졸 -1- 카르복실레이트 .
Figure pct00169
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23N5O2에 대한 질량 계산치, 425.2; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.74 (s, 9H).
실시예 13: 3 -(1H-인돌-5-일)-2-페닐-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00170
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13F3N4에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H).
실시예 14: 6 -[2-페닐-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00171
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H11F3N4OS에 대한 질량 계산치, 412.1; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 4H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
실시예 15: 6 -(5- 플루오로 -2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00172
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H11FN4OS에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5, 7.2 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H).
실시예 16: 6 -[2-(4- 플루오로페닐 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00173
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H10F4N4OS에 대한 질량 계산치, 430.1; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.24 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.2 ㎐, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H).
실시예 17: 6 -(5- 메틸 -2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00174
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14N4OS에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.20 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 18: 6 -(5- 메톡시 -2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00175
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14N4O2S에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H).
실시예 19: 6 -[2- tert -부틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00176
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4OS에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.92 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 1.40 (s, 9H).
실시예 20: 6 -[2- (4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00177
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H11FN4OS에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.92 (br s, 1H), 8.39 (dd, J = 4.8, 1.4 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 3H).
실시예 21: 5 -[2- (4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-1,3- 다이하이드로벤즈이미다졸 -2-온.
Figure pct00178
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12FN5O에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.92 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.0, 4.8 ㎐, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.0 ㎐, 1H).
실시예 22: 2 -(4- 플루오로페닐 )-3- (1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00179
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12FN5에 대한 질량 계산치, 329.1; m/z 실측치, 330.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.91 (br s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.5 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.8 ㎐, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H).
실시예 23: 5 -[2- (4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00180
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H13FN4O에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.63 (s, 2H).
실시예 24: 6 -[2- (4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3- 벤즈옥사졸 -2-온.
Figure pct00181
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H11FN4O2에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 4.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.7 ㎐, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H).
실시예 25: 6 -(2- 페닐이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00182
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12N4OS에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.48 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 2H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
실시예 26: 3 -(1H-인돌-5-일)-2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00183
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14N4에 대한 질량 계산치, 310.1; m/z 실측치, 311.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 5.0, 1.7 ㎐, 2H), 8.45-8.37 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H).
실시예 27: 6 -[2-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00184
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H13FN4OS에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 5.3 ㎐, 2H), 7.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 2.68 (s, 3H).
실시예 28: 6 -[2- (6-플루오로-3-피리딜)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3- 벤조 티아졸-2-온.
Figure pct00185
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H10FN5OS에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3/CD3OD) δ 8.46 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 8.1, 1.5 ㎐, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 4.8 ㎐, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H).
실시예 29: 6 -[2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00186
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12FN5OS에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD/CDCl3) δ 8.21 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
실시예 30: 6 -[5- 클로로 -2- (4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00187
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H10ClFN4OS에 대한 질량 계산치, 396.0; m/z 실측치, 396.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.09 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H).
실시예 31: 6 -[2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00188
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H9F4N5OS에 대한 질량 계산치, 431.0; m/z 실측치, 432.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.09 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 2.8, 1.1 ㎐, 3H).
실시예 32: 6 -(5- 브로모 -2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00189
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H11BrN4OS에 대한 질량 계산치, 422.0; m/z 실측치, 422.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 2H).
실시예 33: 5 -[2-(4- 플루오로페닐 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00190
단계 A: tert -부틸 5-(2-(4- 플루오로페닐 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트. DMF (20 mL) 중의 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (1.0 g, 4.4 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.59 g, 4.4 mmol)의 용액을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 4-플루오로벤즈알데히드 (0.60 g, 4.9 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 반응물을 30분간 교반한 후에, 아다이티온산나트륨 (2.3 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 12시간 후에 반응물을 냉각시켜, EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (50 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (1.1 g, 50%)을 얻었다. MS (ESI): C26H20F4N4O2에 대한 질량 계산치, 496.1; m/z 실측치, 497.0 [M+H]+.
단계 B: 5-[2-(4- 플루오로페닐 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온. AcOH (30 mL) 및 H2O (6 mL) 중의 tert-부틸 5-(2-(4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.60 g, 1.2 mmol)의 용액에, 아세트산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 삼브롬화피리디늄 (0.35 g, 1.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열시켰다. 24시간 후에, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 1N NaOH (50 mL)로 희석하여, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (0.09 g, 17%)을 얻었다. MS (ESI): C21H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 412.1; m/z 실측치, 413.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.59 (s, 2H).
실시예 34 내지 실시예 37을 실시예 33에 따라 행하였다.
실시예 34: 5 -(2- 페닐이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00191
표제 화합물을 실시예 33과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H14N4O에 대한 질량 계산치, 326.1; m/z 실측치, 327.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 5H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.61 (s, 2H).
실시예 35: 5 -[2-(4- 플루오로페닐 )-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00192
표제 화합물을 실시예 33과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H15FN4O에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
실시예 36: 5 -[2-페닐-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00193
표제 화합물을 실시예 33과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.60 (s, 2H).
실시예 37: 5 -[5- 플루오로 -2- (4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00194
표제 화합물을 실시예 33과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12F2N4O에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 8.5, 7.0 ㎐, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 3.62 (s, 2H).
실시예 38: 5 -[2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00195
단계 A: 5-((3-니트로-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 인돌린 -2-온. THF (250 mL) 중의 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (27 g, 120 mmol), 5-아미노인돌린-2-온 (18 g, 120 mmol) 및 Et3N (24 g, 240 mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응물을 에테르 (200 mL)로 희석하고, 20분간 교반하여, 침전물을 형성시켰다. 반응물을 여과하고, 고체를 45℃에서 오븐 건조시켜, 갈색 고체 (21 g, 86%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H9F3N4O3에 대한 질량 계산치, 338.1; m/z 실측치, 339.0 [M+H]+.
단계 B: 5-((3-아미노-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 인돌린 -2-온. 5-((3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (20 g, 59 mmol), 10% Pd/C (10 g) 및 MeOH (1L)의 용액을 20 atm의 압력에서 H2로 플러싱하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 EtOH로 슬러리화하여, 45℃에서 오븐 건조시켜, 황백색 고체 (12 g, 66%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 308.1; m/z 실측치, 309.0 [M+H]+.
단계 C. 5 -(2- 아이소프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)인돌린-2-온. AcOH (16 mL) 중의 5-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (0.10 g, 0.32 mmol) 및 Cu(OAc)2 (0.03 g, 0.16 mmol)의 용액에, 아이소부티르알데히드 (0.03 g, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하여, 진공 중에서 농축시키고, 1N NaOH로 희석하여, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (0.06 g, 48%)을 얻었다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.16 (hept, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 39: 6 -[2- 사이클로펜틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00196
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4OS에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 2H).
실시예 40: 6 -[2- 사이클로헥실 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00197
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4OS에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 5H), 1.38 - 1.18 (m, 3H).
실시예 41: 6 -[2- 사이클로프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00198
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H11F3N4OS에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 2H).
실시예 42: 6 -[2- 테트라하이드로피란 -4-일-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00199
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H).
실시예 43: 2 - 사이클로프로필 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00200
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F3N5에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 344.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.46 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 1.9, 0.7 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 2H).
실시예 44: 6 -[2-에틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00201
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N4OS에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.07 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.85 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 45: 6 -[2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00202
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4OS에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.11 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 46: 6 -[2- 메틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00203
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H9F3N4OS에 대한 질량 계산치, 350.0; m/z 실측치, 351.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.08 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H).
실시예 47: 5 -[2- 메틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00204
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 332.1; m/z 실측치, 333.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.92 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
실시예 48: 5 -[2- 사이클로헥실 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00205
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 2.1, 8.1 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.72 (tt, J = 11.4, 3.4 ㎐, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 5H), 1.34 - 1.08 (m, 3H).
실시예 49: 5 -[2- 사이클로부틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00206
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 372.1; m/z 실측치, 373.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.80 (m, 2H).
실시예 50: 5 -[2- 테트라하이드로피란 -4-일-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00207
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.29 (dt, J = 11.3, 2.1 ㎐, 2H), 3.03 (tt, J = 3.8, 11.3 ㎐, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H).
실시예 51: 5 -[2- 아이소부틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00208
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.97 (br s., 1H), 7.64 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.24 (br s., 1H), 7.21 (br. d., J = 8.6 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.72 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.25 (quind, J = 13.6, 6.8 ㎐, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
실시예 52: (라세미체)-5-[2- 테트라하이드로푸란 -3-일-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00209
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.69 (br s., 1H), 8.33 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.75 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (quin, J = 7.5 ㎐, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H).
실시예 53: 5 -[5-( 트라이플루오로메틸 )-2- (3,3,3-트라이플루오로프로필)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00210
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12F6N4O에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 415.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.67 (br s., 1H), 8.35 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H).
실시예 54: 5 -[2-( 사이클로펜틸메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00211
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (br. d., J = 8.4 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.85 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.41 (spt, J = 7.7 ㎐, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 4H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
실시예 55: 5 -[2- 사이클로프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00212
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 2H).
실시예 56: 5 -[2- 벤질 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00213
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (br s., 1H), 8.20 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.54 (s, 2H).
실시예 57: 5 -[2-( 피라진 -2- 일메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온
Figure pct00214
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H13F3N6O에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.65 (br s., 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.32 (br s., 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).
실시예 58: 2 - 사이클로펜틸 -3-(1H-인돌-5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00215
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4에 대한 질량 계산치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.69 (br s., 1H), 8.15 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.7 ㎐, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 3.20 (quin, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H).
실시예 59: 2 - tert -부틸-3-(1H-인돌-5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00216
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.55 (br s., 1H), 8.16 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.60 (br. d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 ㎐, 1H), 6.58 (br. d., J = 2.3 ㎐, 1H), 1.37 (s, 9H).
실시예 60: 5 -[2- 사이클로펜틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00217
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.39 (br s., 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.17 (quin, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).
실시예 61: 5 -[2- tert -부틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00218
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.40 (br s., 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
실시예 62: 4 -[2-(4- 플루오로페닐 )-3- (1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘-7-일]모르폴린.
Figure pct00219
단계 A: 4-(2-플루오로-3-니트로피리딘-4-일)모르폴린. DMF (15 mL) 중의 2,4-다이플루오로-3-니트로피리딘 (0.5 g, 3.1 mmol) 및 모르폴린 (0.25 mg, 2.8 mmol)의 용액을 90℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하여, 물 (25 mL x 3)로 세정하였다. 유기물을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (0.47 g, 66%)을 얻었다. MS (ESI): C9H10FN3O3에 대한 질량 계산치, 227.1; m/z 실측치, 228.1 [M+H]+.
단계 B: 4- [2- (4- 플루오로페닐 )-3- (1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘-7-일]모르폴린. DMF (5 mL) 중의 4-(2-플루오로-3-니트로피리딘-4-일)모르폴린 (0.23 g, 1.0 mmol) 및 5-아미노인다졸 (0.13 g, 1.0 mmol)의 용액을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 4-플루오로벤즈알데히드 (0.12 g, 1.0 mmol)를 첨가하여, 반응물을 교반하였다. 30분 후에, 아다이티온산나트륨 (0.53 g, 3.0 mmol)을 첨가하여, 반응물을 다시 100℃로 가열하였다. 12시간 후에, 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하여, H2O (3 x 25 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, Hex:EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (0.12 g, 29%)을 얻었다. MS (ESI): C23H19FN6O에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 415.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.65 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 4H), 3.87 - 3.78 (m, 4H).
실시예 63: 5 -[2-(4- 플루오로페닐 )-7- 모르폴리노 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00220
표제 화합물을 적절한 치환과 함께, 실시예 62와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20FN5O2에 대한 질량 계산치, 429.2; m/z 실측치, 430.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 4H), 3.99 - 3.93 (m, 4H), 3.56 (s, 2H).
실시예 64: 6 -[2-페닐-5- (1-피페리딜)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00221
단계 A: 6- (5-플루오로-2-페닐-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일) 벤조[d]티아졸 -2(3H)-온. DMF (6 mL) 중의 2,6-다이플루오로-3-니트로피리딘 (0.20 g, 1.3 mmol) 및 6-아미노벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (0.20 g, 1.2 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 벤즈알데히드 (0.15 g, 1.4 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 반응물을 30분간 교반한 다음에, 아다이티온산나트륨 (0.65 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 12시간 후에 반응물을 냉각시켜, EtOAc (50 mL)로 희석하고, H2O (25 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (0.10 g, 22%)을 얻었다. MS (ESI): C19H11FN4OS에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.19 (br s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.5, 7.2 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 0.8 ㎐, 1H).
단계 B: 6-[2-페닐-5- (1-피페리딜)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온. DMSO (3 mL) 중의 6-(5-플루오로-2-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (0.10 g, 0.28 mmol), 피페리딘 (0.04 g, 0.41 mmol) 및 DIEA (0.7 mL, 0.41 mmol)의 용액을 밀봉관에서 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc (15 mL)로 희석하여, H2O (3 x 15 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM:NH3(MeOH))에 의해 표제 화합물 (0.04 g, 30%)을 얻었다. MS (ESI): C24H21N5OS에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.51 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 4H).
실시예 65: 6 -(5- 모르폴리노 -2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00222
표제 화합물을 실시예 64와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19N5O2S에 대한 질량 계산치, 429.1; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 ㎐, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.66 (t, J = 4.9 ㎐, 4H), 3.37 (dd, J = 5.8, 4.3 ㎐, 4H).
실시예 66: 6 -[5-( 다이메틸아미노 )-2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00223
표제 화합물을 실시예 64와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17N5OS에 대한 질량 계산치, 387.1; m/z 실측치, 388.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.56 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.58 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.07 (s, 6H).
실시예 67: 6 - (5-(다이플루오로메틸)-2-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 벤조[d]티아졸 -2(3H)-온.
Figure pct00224
단계 A: 6- (2-페닐-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일) 벤조[d]티아졸 -2(3H)- 온. 표제 화합물을 6-아미노벤조[d]티아졸-2(3H)-온 및 2-클로로-3- 니트로피리딘을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12N4OS에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.48 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 2H), 7.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
단계 B: 6- (5-(다이플루오로메틸)-2-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 벤조[d]티아졸 -2(3H)-온. DCE (2 mL) 및 H2O (0.8 mL) 중의 6-(2-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (100 mg, 0.29 mmol) 및 아연 다이플루오로메탄설피네이트 (190 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 용액 (161 μL, 1.16 mmol, 70%)을 적가하여, 얻어진 혼합물을 2일간 100℃로 가열하였다. 추가의 분취량의 아연 다이플루오로메탄설피네이트 (190 mg, 0.58 mmol) 및 DMSO (0.4 mL)를 첨가하여, 혼합물을 추가로 2일간 100℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (SiO2, EtOAc/헥산 그래디언트 0 내지 100%)에 의해, 표제 화합물을 얻어, 추가로 정제하여 (분취용 HPLC, 애질런트 1100 시리즈 엑스브리지 분취용 18C OBD 5 μm, 염기성 조건 (물/MeCN 중의 20 mM 수산화암모늄)), 누르스름한 고체를 얻었다. 이러한 고체를 추가로 정제하고 (SFC, 고정상: 키랄팍 (Chiralpak) IA 5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 25% EtOH, 75% CO2), 290 nm에서 용출을 모니터링하여, 표제 화합물 (4.5 mg, 3.9%)을 얻었다. MS (ESI): C20H12F2N4OS에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (t, J = 55.5 ㎐, 1H).
실시예 68: 6-[2-[4-(다이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00225
표제 화합물을 부생성물로서, 실시예 67과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12F2N4OS에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 8.1, 4.8 ㎐, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.66 (t, J = 56.3 ㎐, 1H).
실시예 69: 6 -[7-( 다이플루오로메틸 )-2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00226
표제 화합물을 부생성물로서, 실시예 67과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12F2N4OS에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.76-7.52 (m, 4H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.3 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
실시예 70: 6 -(7- 아이소프로필 -2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00227
표제 화합물을 실시예 67과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18N4OS에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.88 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 ㎐, 6H).
실시예 71: 6 - (2- (4- 플루오로페닐 )-5-( 하이드록시메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온.
Figure pct00228
단계 A: 6- 클로로 -5- 니트로피콜린산. 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘 (11.0 g, 63.7 mmol)을 진한 H2SO4 (30 mL)에 용해시켜, 얻어진 용액을 10분간 교반하여, 누르스름한 점성 용액을 형성시켰다. 중크롬산나트륨 이수화물 (25.7 g, 86.4 mmol)을 얻어진 용액에 수회분으로 나누어 서서히 첨가하였다 (주의: 고도의 발열 과정이었다). 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 얼음 (300 g)을 첨가하여, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음에, 혼합물을 냉동실에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하여, 빙수로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물 (10.1 g, 54.8%, 70% 순도)로서 녹색을 띤 고체를 얻었다. MS (ESI): C6H3ClN2O4에 대한 질량 계산치, 202.0; m/z 실측치, 202.9 [M+H]+.
단계 B: 5-니트로-6- (2-옥소-2,3-다이하이드로벤조 [d]티아졸-6-일) 피콜린산. EtOH (10 mL) 중의 6-클로로-5-니트로피콜린산 (1.0 g, 2.5 mmol, 50% 순도), 6-아미노-2(3H)-벤조티아졸론 (0.92 g, 5.6 mmol) 및 DIEA (1.3 mL, 7.4 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 또 다른 부분의 6-아미노-2(3H)-벤조티아졸론 (102 mg, 0.61 mmol)을 첨가하여, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉동실에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하여, 차가운 EtOH로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 암갈색 고체 (1.5 g, 91%, 50% 순도)를 얻었다. MS (ESI): C13H8N4O5S에 대한 질량 계산치, 332.0; m/z 실측치, 332.9 [M+H]+.
단계 C: 5-아미노-6- (2-옥소-2,3-다이하이드로벤조 [d]티아졸-6-일) 피콜린산. EtOH (18 mL) 중의 5-니트로-6-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]티아졸-6-일)피콜린산 (400 mg, 1.20 mmol) 및 염화주석(II)의 혼합물을 1.5시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 D: 2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[d]티아졸 -6-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산. AcOH (20 mL) 중의 5-아미노-6-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]티아졸-6-일)피콜린산 (360 mg, 1.19 mmol) 및 Cu(OAc)2 (132 mg, 0.714 mmol)의 혼합물에, 4-플루오로벤즈알데히드 (226 mg, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 30분간 교반한 후에, 외기를 사용하여 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 차가운 EtOAc로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 갈색 고체 (381 mg, 63%, 80% 순도)를 얻었다. MS (ESI): C20H11FN4O3S에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407.0 [M+H]+.
단계 E: 메틸 2-(4- 플루오로페닐 )-3-(2-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[d]티아졸 -6-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트. MeOH (3.0 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]티아졸-6-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 (500 mg, 1.23 mmol)의 용액에, p-TsOH (58 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc:DCM)에 의해, 표제 화합물 (120 mg, 23.0%)을 얻었다. MS (ESI): C21H13FN4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 420.9 [M+H]+.
단계 F: 6- (2- (4- 플루오로페닐 )-5-( 하이드록시메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온. THF (2.0 mL) 중의 메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]티아졸-6-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 (86 mg, 0.20 μmol)의 용액에, THF 중의 1.0 M LAH (0.51 mL, 0.51 mmol)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 로셸염 (5.0 mL)을 첨가하여, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc (x3)로 추출하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 100% EtOAc/DCM)에 의해, 표제 화합물 (8.3 mg, 10%)을 얻었다. MS (ESI): C20H13FN4O2S에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.0 [M+H]. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 4.86 (s, 2H).
실시예 72: 6 - (2- (4- 플루오로페닐 )-7- 하이드록시 -5- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온.
Figure pct00229
단계 A: 6- (2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 벤조[d]티아졸 -2(3H)-온. 표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: 6- (2- (4- 플루오로페닐 )-7- 하이드록시 -5- 메틸 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온. AcOH (10 mL) 중의 6-(2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (368 mg, 0.979 mmol)의 용액에, mCPBA (676 mg, 3.92 mmol)를 첨가하여, 얻어진 용액을 마이크로파 반응기에서 10분간 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 5% 2M NH3(MeOH) : DCM)에 의해, 산화 화합물 (48.1 mg, 12.5%)을 얻었다. 산화 화합물 (37 mg, 0.094 mmol)에, TFAA (0.5 mL, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 잔류물을 물 (1N NaOH를 첨가하여 pH = 9로 조정함)로 희석하여, DCM/IPA (3/1)로 추출하였다. DCM/IPA 층을 감압 하에 농축시켜, EtOAc (2 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 용액을 냉동실에서 냉각시키고, 여과하여, 침전물을 차가운 EtOAc로 세정하였다. 얻어진 고체를 고 진공 하에서 건조시켜, 황백색 고체 (4.7 mg, 13%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C20H13FN4O2S에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.0 [M+H]. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.69 (t, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.20 (d, J = 1.3 ㎐, 2H), 6.59 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 73: 5 -(2-(3- 하이드록시프로필 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5- b]피리딘-3-일)인돌린-2-온.
Figure pct00230
단계 A: 메틸 3- (3- (2- 옥소인돌린 -5-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -2-일)프로파노에이트. AcOH (4 mL) 중의 5-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (중간체 46, 154 mg, 0.5 mmol), 메틸 4-옥소부타노에이트 (69.6 mg, 0.6 mmol) 및 아세트산구리(II) (45.4 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하여, 포화 NaHCO3 용액 (3x30 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 갈색 왁스 (76 mg, 38%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H15F3N4O3에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+.
단계 B: 5-(2-(3- 하이드록시프로필 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)인돌린-2-온. 0℃에서 THF (2 mL) 중의 메틸 3-(3-(2-옥소인돌린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)프로파노에이트 (52 mg, 0.13 mmol)에, LAH 용액 (0.19 mL, THF 중의 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하고, MeOH (0.5 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (2x20 mL)로 세정하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM/MeOH)에 의해, 담황색 고체 (21 mg, 43%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.77 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H).
실시예 74: 5 -(2- 사이클로부틸 -5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00231
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18N4O에 대한 질량 계산치, 318.1; m/z 실측치, 319.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.57 (td, J = 9.1, 1.0 ㎐, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 5H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 2H).
실시예 75: 5 -(2-에틸-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00232
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16N4O에 대한 질량 계산치, 292.1; m/z 실측치, 293.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.79 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 76: 5 -[2-(3- 메틸옥세탄 -3-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00233
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.18 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 4.17 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.61 (s, 3H).
실시예 77: 5 -[2-(2- 메톡시에틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00234
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.76 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.7 ㎐, 2H).
실시예 78: 2 - 사이클로부틸 -5- 사이클로프로필 -3- (1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00235
표제 화합물을 6-사이클로프로필-N 2-(1H-인다졸-5-일)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 52)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19N5에 대한 질량 계산치, 329.2; m/z 실측치, 330.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.23 - 1.86 (m, 5H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H).
실시예 79: 5 - 사이클로프로필 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00236
표제 화합물을 6-사이클로프로필-N 2-(1H-인다졸-5-일)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 52)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19N5에 대한 질량 계산치, 317.2; m/z 실측치, 318.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 2H).
실시예 80: 6 -[2- 사이클로부틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00237
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.0 [M+H]+.
실시예 81: 아제티딘 -1-일-[3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일]메탄온.
Figure pct00238
단계 A: 3-(1 H - 인다졸 -5-일)-2-( 트라이클로로메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘. 메틸 2,2,2-트라이클로로아세트이미데이트 (106 μL, 0.853 mmol)를 아세트산 (2.84 mL) 중의 N2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 47, 250 mg, 0.853 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 4 N NaOH로 중화시켜, 수층을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해, 백색 고체 (266 mg, 74%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C15H7Cl3F3N5에 대한 질량 계산치, 419.0; m/z 실측치, 421.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H).
단계 B: 아제티딘 -1-일- [3- (1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일]메탄온. ACN (1.28 mL) 및 물 (0.427 mL) 중의 3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이클로로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (70.0 mg, 0.166 mmol)의 용액에, 아제티딘 (22.4 μL, 0.333 mmol) 및 4 M K2CO3 (0.166 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (역상 HPLC, 수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)에 의해, 표제 화합물 (2.10 mg, 3%)을 얻었다. MS (ESI): C18H13F3N6O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 4.70 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 4.15 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.42 (p, J = 7.8 ㎐, 2H).
실시예 82: 6 -[5-아미노-2- (4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00239
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12FN5OS에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.7 ㎐, 1H).
실시예 83: 5 -[2-(1-에틸프로필)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00240
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.4 ㎐, 6H).
실시예 84: 5 -(2- 아이소프로필 -5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00241
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H18N4O에 대한 질량 계산치, 306.1; m/z 실측치, 307.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.08 (dt, J = 13.7, 6.8 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 85: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-N-페닐-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-카르복스아미드.
Figure pct00242
표제 화합물을 실시예 81과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13F3N6O에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H).
실시예 86: 5 - 사이클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3- (1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00243
표제 화합물을 6-사이클로프로필-N 2-(1H-인다졸-5-일)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 52)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H16FN5에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 1.8, 0.7 ㎐, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 4H).
실시예 87: 5 -(2- 사이클로프로필 -5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00244
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16N4O에 대한 질량 계산치, 304.1; m/z 실측치, 305.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 2H), 1.05 (dd, J = 8.2, 2.7 ㎐, 2H).
실시예 88: 5 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00245
단계 A: 5-((3-니트로-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 인돌린 -2-온. THF (250 mL) 중의 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (27 g, 120 mmol), 5-아미노인돌린-2-온 (18 g, 120 mmol) 및 Et3N (24 g, 240 mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응물을 에테르 (200 mL)로 희석하고, 20분간 교반하여, 침전물을 형성시켰다. 반응물을 여과하여, 여과액을 H2O로 슬러리화하고, 45℃에서 오븐 건조시켜, 갈색 고체 (21 g, 86%)로서의 원하는 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H9F3N4O3에 대한 질량 계산치, 338.1; m/z 실측치, 339.0 [M+H]+.
단계 B: 5-((3-아미노-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 인돌린 -2-온. 2L 플라스크의 5-((3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (20 g, 59 mmol), 10% Pd/C (10 g) 및 MeOH (1L)의 용액을 20 atm의 압력에서 H2로 플러싱하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 고체를 EtOH로 슬러리화하여, 45℃에서 오븐 건조시켜, 황백색 고체 (12 g, 66%)로서의 원하는 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 308.1; m/z 실측치, 309.0 [M+H]+.
단계 C. 5 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일] 인돌린 -2-온. TFA (0.25 mL, 3.2 mmol) 중의 5-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (0.10 g, 0.32 mmol)의 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 1 N NaHCO3 (20 mL)로 희석하여, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (0.09 g, 70%)을 얻었다. MS (ESI): C16H8F6N4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 3.67 (s, 2H).
실시예 89: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘.
Figure pct00246
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 88의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H7F6N5에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H).
실시예 90: 2 -( 다이플루오로메틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00247
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 88의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H8F5N5에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 52.0 ㎐, 1H).
실시예 91: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2-(2- 티에닐 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00248
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H10F3N5S에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.64 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 1.9, 0.7 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 5.0, 1.1 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 3.8, 1.2 ㎐, 1H), 6.92 (dd, J = 5.0, 3.8 ㎐, 1H).
실시예 92: 2 -(2- 푸릴 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00249
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H10F3N5O에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 6.49 (dd, J = 3.6, 1.8 ㎐, 1H), 6.31 (d, J = 3.5 ㎐, 1H).
실시예 93: 5 -[2-(1,1- 다이플루오로에틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00250
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H11F5N4O에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.67 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.13 (t, J = 19.4 ㎐, 3H).
실시예 94: 5 -[2-( 다이플루오로메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00251
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H9F5N4O에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.72 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 7.22 (t, J = 51.7 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.67 (s, 2H).
실시예 95: 5 -(5- 클로로 -2- 사이클로프로필 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00252
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClN4O에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.16 - 1.12 (m, 2H), 1.08 - 1.01 (m, 2H).
실시예 96: (라세미체)-5-[2-sec-부틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00253
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 97: 5 -[2-(2,2- 다이메틸프로필 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00254
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N4O에 대한 질량 계산치, 388.2; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 0.99 (s, 9H).
실시예 98: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2- 메틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00255
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H10F3N5에 대한 질량 계산치, 317.1; m/z 실측치, 318.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.64 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.9, 0.7 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 2.58 (s, 3H).
실시예 99: 5 -[2-에틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00256
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.1 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.85 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.39 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 100: (라세미체)-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2- 테트라하이드로푸란 -3-일-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00257
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.49 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H).
실시예 101: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소부틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00258
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.84 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
실시예 102: (라세미체)-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2-sec-부틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00259
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.79 (br s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 0.7 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (dt, J = 8.6, 0.9 ㎐, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.68 (ddd, J = 13.7, 7.5, 6.3 ㎐, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 103: 2 - 사이클로부틸 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00260
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N5에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.04 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H).
실시예 104: 2 - 사이클로펜틸 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00261
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F3N5에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.20 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 4H), 1.66 - 1.51 (m, 2H).
실시예 105: 2 -에틸-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00262
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 48)으로부터, 실시예 38의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N5에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.00 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 2.84 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.38 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 106: 5 -[2- 사이클로프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로벤즈이미다졸-2-온.
Figure pct00263
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H).
실시예 107: 6 -[2- 사이클로프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00264
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H11F3N4O2에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.9 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.22 - 1.15 (m, 2H).
실시예 108: 2 - tert -부틸-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00265
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.00 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 1.36 (s, 9H).
실시예 109: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00266
방법 A:
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.66 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.75 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
방법 B:
단계 A: N 2 -(1H- 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2,3- 다이아민. DMF (22 mL) 중의 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (1.0 g, 4.4 mmol) 및 1H-인다졸-5-아민 (0.58 g, 4.4 mmol)의 용액을 110℃로 가열하였다. 3시간 후에, 아다이티온산나트륨 (3.0 g, 17.7 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 반응물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 희석하여, 20분간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하여, H2O로 세정하였다. 고체를 45℃에서 건조시켜, 고체 (0.78 g, 60%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H10F3N5에 대한 질량 계산치, 293.1; m/z 실측치, 294.0 [M+H]+.
단계 B. 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘. AcOH (15 mL) 중의 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (0.20 g, 0.68 mmol) 및 Cu(OAc)2 (0.06 g, 0.34 mmol)의 용액에, 아이소부티르알데히드 (0.06 g, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 1N NaOH로 희석하여, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (NaSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (0.15 g, 64%)을 얻었다. MS (ESI): C17H14F3N5에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.45 (s, 1H), 8.33 (dt, J = 8.2, 0.6 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 3.09 (dt, J = 13.6, 6.8 ㎐, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 110: 2 -(4- 플루오로페닐 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미 다조[4,5-b]피리딘.
Figure pct00267
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H11F4N5에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 398.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.44 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 1.9, 0.7 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H).
실시예 111: 6 -(5- 하이드록시 -2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00268
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H12N4O2S에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.86 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H).
실시예 112: 2 -(4- 플루오로페닐 )-3- (1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00269
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H11FN6에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치, 331.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.99 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 4.8, 1.4 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 1.4 ㎐, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.0, 4.7 ㎐, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H).
실시예 113: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00270
N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 47, 20 mg, 0.068 mmol)을 트라이플루오로메탄설폰산 (0.5 mL, 5.65 mmol)에 용해시켰다. 3,3,3-트라이플루오로프로판산 (6.0 μL, 0.068 mmol)을 첨가하여, 이것을 120℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 4N NaOH로 중화하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (역상 HPLC, 수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)에 의해, 표제 화합물 (9.5 mg, 36%)을 얻었다. MS (ESI): C16H9F6N5에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.45 (dd, J = 8.9, 1.9 ㎐, 1H), 3.94 (q, J = 10.2 ㎐, 2H).
실시예 114: 2 - 에톡시 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00271
아세트산 (0.2 mL) 중의 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 47, 70 mg, 0.239 mmol)의 용액에, 테트라에틸오르토카르보네이트 (1.0 mL, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (역상 HPLC, 수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)에 의해, 표제 화합물 (15 mg, 18%)을 얻었다. MS (ESI): C16H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 2.1, 0.7 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 4.70 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 115: 1 -[3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일]사이클로프로판올.
Figure pct00272
단계 A: N -(2-((1 H - 인다졸 -5-일)아미노)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1-하이드록시사이클로프로판카르복스아미드. 건조 바이알에서 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 47, 70 mg, 0.239 mmol)을 DMF (0.6 mL)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (광유 중의 60%, 9.5 mg, 0.24 mmol)을 첨가한 후에, 에틸 1-하이드록시사이클로프로판카르복실레이트 (28.8 μL, 0.24 mmol)를 적가하였다. 이러한 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하여, 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN, 254 nm)로 정제하여, 표제 화합물 (19 mg, 21%)을 얻었다. MS (ESI): C17H14F3N5O2에 대한 질량 계산치, 377.3; m/z 실측치, 378.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H).
단계 B: 1-[3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일]사이클로프로판올. N-(2-((1H-인다졸-5-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-하이드록시사이클로프로판카르복스아미드 (21 mg, 0.056 mmol)를 AcOH (0.56 mL) 중에서 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 4N NaOH로 중화하여, 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (3.3 mg, 17%)을 얻었다. MS (ESI): C17H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J = 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 2H).
실시예 116: 2 -(1,1- 다이플루오로에틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00273
표제 화합물을 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민으로부터, 실시예 88의 단계 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H10F5N5에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 3H).
실시예 117: (R/S)-2-(1- 플루오로에틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00274
단계 A: N -(2-((1 H - 인다졸 -5-일)아미노)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)-2-플루오로프로판아미드. N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 47, 25 mg, 0.085 mmol) 및 HATU (32 mg, 0.085 mmol)를 질소 하에 건조 플라스크에서 DMF (0.26 mL)에 용해시켰다. 2-플루오로프로판산 (6.6 μL, 0.085 mmol)을 첨가한 후에, TEA (24 μL, 0.171 mmol)를 첨가하였다. 이러한 반응물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하여, 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 정제없이 다음 반응으로 가져갔다. MS (ESI): C16H13F4N5O에 대한 질량 계산치, 367.3; m/z 실측치, 368.0 [M+H]+.
단계 B: (R/S)-2-(1- 플루오로에틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘. N-(2-((1H-인다졸-5-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-플루오로프로판아미드 (25 mg, 0.068 mmol)를 AcOH (0.68 mL)에 용해시켜, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 4N NaOH로 중화하여, 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (13 mg, 55%)을 얻었다. MS (ESI): C16H11F4N5에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 5.89 - 5.74 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 23.9, 6.5 ㎐, 3H).
실시예 118: 5 - tert -부틸-2-(4- 플루오로페닐 )-3- (1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00275
표제 화합물을 6-(tert-부틸)-2-클로로-3-니트로피리딘 (중간체 2)으로부터, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20FN5에 대한 질량 계산치, 385.2; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 1.28 (s, 9H).
실시예 119: 2 - 사이클로부틸 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 아이소프로필 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00276
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21N5에 대한 질량 계산치, 331.2; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 2.2, 0.6 ㎐, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7.0 ㎐, 6H).
실시예 120: 2 -(4- 플루오로페닐 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 아이소프로필 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00277
표제 화합물을 2-클로로-6-아이소프로필-3-니트로피리딘 (중간체 3)으로부터, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18FN5에 대한 질량 계산치, 371.2; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 121: 2 -(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00278
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13F4N5에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 412.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.42 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 2.18 (d, J = 1.9 ㎐, 3H).
실시예 122: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2-(m- 톨릴 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00279
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H14F3N5에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 123: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2-(p- 톨릴 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00280
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H14F3N5에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
실시예 124: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2-(4- 피리딜 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00281
단계 A: N - (2- ((1 H - 인다졸 -5-일)아미노)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)아이소니코틴아미드. DMF (1.0 mL) 중의 아이소니코티노일 클로라이드 (35 mg, 0.247 mmol)의 용액에, N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 47, 69 mg, 0.235 mmol) 및 DIEA (0.16 mL, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하여, 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 정제없이 다음 반응으로 가져갔다. MS (ESI): C19H13F3N6O에 대한 질량 계산치, 398.4; m/z 실측치, 399.0 [M+H]+.
단계 B: 3-(1H- 인다졸 -5-일)-2-(4- 피리딜 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘. N-(2-((1H-인다졸-5-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아이소니코틴아미드 (45 mg, 0.113 mmol)를 AcOH (3.0 mL)에 용해시켜, 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 4N NaOH로 중화하여, 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (6.5 mg, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C19H11F3N6에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H).
실시예 125: 5 - 사이클로프로필 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00282
TFA (0.17 mL, 2.2 mmol) 중의 6-사이클로프로필-N 2-(1H-인다졸-5-일)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 52, 58 mg, 0.22 mmol)의 용액을 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하여, pH를 4N NaOH로 중화하였다. 수층을 EtOAc (x3)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (10 mg, 13%)을 얻었다. MS (ESI): C17H12F3N5에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 344.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H).
실시예 126: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)- N,N - 다이메틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-카르복스아미드.
Figure pct00283
표제 화합물을 실시예 128과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N6O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
실시예 127: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-N- 메틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-카르복스아미드.
Figure pct00284
표제 화합물을 실시예 128과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N6O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 2.88 (s, 3H).
실시예 128: N- 사이클로프로필 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-카르복스아미드.
Figure pct00285
DMF (0.743 mL) 중의 3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이클로로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 81, 단계 A의 생성물, 50.0 mg, 0.119 mmol)의 용액에, 하이드록시벤조트라이아졸 (19.3 mg, 0.143 mmol) 및 TEA (49.6 μL, 0.357 mmol)를 적가하였다. 이러한 용액을 45분간 60℃로 가열하였다. 사이클로프로필아민 (25.0 μL, 0.357 mmol)을 첨가하여, 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (8.40 mg, 18%)을 얻었다. MS (ESI): C18H13F3N6O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.42 (dd, J = 8.5, 0.7 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.72 (dt, J = 8.8, 0.9 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 0.82 - 0.74 (m, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H).
실시예 129: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2- 메톡시 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00286
표제 화합물을 실시예 114와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H10F3N5O에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 2.0 ㎐, 1H), 4.26 (s, 3H).
실시예 130: N -에틸-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-아민.
Figure pct00287
THF (1.0 mL) 중의 N 2-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 47, 30 mg, 0.102 mmol)을 질소 분위기 하에 건조 플라스크에 넣었다. 아이소티오시안산에틸 (9.0 μL, 0.102 mmol)을 첨가한 후에, 다이사이클로헥실 카르보다이이미드 (42 mg, 0.205 mmol)를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하여, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (1.9 mg, 5%)을 얻었다. MS (ESI): C16H13F3N6에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 3.50 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 131: N - 사이클로헥실 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-아민.
Figure pct00288
표제 화합물을 실시예 130과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19F3N6에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 2.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.78 (dt, J = 8.8, 1.0 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.11 (m, 1H).
실시예 132: 6 -[2- 사이클로부틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00289
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F3N4OS에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H).
실시예 133: 6 -(2- 사이클로부틸 -5- 메틸 -7- 모르폴리노 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00290
표제 화합물을 실시예 62와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23N5O2S에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.0 (s, 4H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.93 (dt, J = 18.0, 9.5 ㎐, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 4H).
실시예 134: 6 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00291
방법 A:
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다.
방법 B:
단계 A: 6- ( (3-아미노-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 벤조[d]티아졸 -2(3H)-온. DMF (40 mL) 중의 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (2.0 g, 8.8 mmol) 및 6-아미노벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (1.5 g, 8.8 mmol)의 용액을110℃로 가열하였다. 3시간 후에, 아다이티온산나트륨 (6.1 g, 35.3 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (320 mL)로 희석하고, 20분간 교반하여, 침전물을 형성시켰다. 반응물을 여과하여, 고체를 H2O로 세정하고, 45℃에서 오븐 건조시켜, 고체 (2.6 g, 90%)로서의 원하는 화합물을 얻었다. MS (ESI): C13H9F3N4OS에 대한 질량 계산치, 326.05; m/z 실측치, 327.0 [M+H]+.
단계 B: 6- (2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 벤조[d]티아졸 -2(3H)-온. TFA (40 mL) 중의 6-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (2.5 g, 7.7 mmol)의 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 포화 NaHCO3 (200 mL)로 희석하여, EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (1.7 g, 55%)을 얻었다. MS (ESI): C15H6F6N4OS에 대한 질량 계산치, 404.0; m/z 실측치, 404.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.32 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 ㎐, 1H).
실시예 135: 6 -(2- 사이클로프로필 -7- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00292
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14N4OS에 대한 질량 계산치, 322.1; m/z 실측치, 323.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.01 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.1 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 5.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 2H).
실시예 136: 6-(2-사이클로프로필-5-메틸-7-모르폴리노-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00293
표제 화합물을 실시예 62와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21N5O2S에 대한 질량 계산치, 407.1; m/z 실측치, 408.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.1 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.77 (s, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 2H).
실시예 137: 5 - 클로로 -2- 사이클로부틸 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-7- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00294
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16ClN5에 대한 질량 계산치, 337.1; m/z 실측치, 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.14 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 2.74 (d, J = 0.7 ㎐, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H).
실시예 138: 3 -(7- 브로모 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 사이클로부틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00295
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13BrF3N5에 대한 질량 계산치, 435.0; m/z 실측치, 436.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H).
실시예 139: 5 -[5- 메틸 -2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00296
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 332.1; m/z 실측치, 333.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
실시예 140: 5 -[2- 사이클로프로필 -5- (다이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00297
단계 A: 5-((6-( 다이플루오로메틸 )-3- 니트로피리딘 -2-일)아미노) 인돌린 -2-온. EtOH (10 mL) 중의 2-클로로-6-(다이플루오로메틸)-3-니트로피리딘 (중간체 48, 단계 E의 생성물, 1.8 mL, 벤젠 중의 1.0 M, 1.8 mmol), 5-아미노인돌린-2-온 (330 mg, 2.16 mmol) 및 DIEA (0.62 mL, 3.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시켜, 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 여과하여, 침전물을 차가운 EtOH로 세정하였다. 고체를 고 진공 하에서 건조시켜, 갈색 고체 (510 mg, 88%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H10F2N4O3에 대한 질량 계산치, 320.1; m/z 실측치, 321.0 [M+H]+.
단계 B: 5-((3-아미노-6-( 다이플루오로메틸 )피리딘-2-일)아미노) 인돌린 -2-온. 100 mL 플라스크에서 EtOH (13 mL) 및 THF (13 mL) 중의 5-((6-(다이플루오로메틸)-3-니트로피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (510 mg, 1.6 mmol), 10% Pd/C (54 mg)의 혼합물을 H2 벌룬 하에 두고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하여, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켜, 회색 고체 (464 mg, 100%)로서의 원하는 화합물을 얻었다. MS (ESI): C14H12F2N4O에 대한 질량 계산치, 290.1; m/z 실측치, 291.0 [M+H]+.
단계 C. 5 -(2- 사이클로프로필 -5-( 다이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)인돌린-2-온. AcOH (5.8 mL) 중의 5-((3-아미노-6-(다이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (0.10 g, 0.34 mmol) 및 Cu(OAc)2 (0.03 g, 0.17 mmol)의 용액에, 사이클로프로판카르복스알데히드 (39 μL, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음에, 15% NaOH (6 mL)로 염기성화하였다. 반응 혼합물을 물 (45 mL)로 희석하여, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (88 mg, 75%)을 얻었다. MS (ESI): C18H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.1, 0.7 ㎐, 1H), 6.63 (t, J = 55.6 ㎐, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 8.2, 2.8 ㎐, 2H).
실시예 141: 5 -[5-( 다이플루오로메틸 )-2- 아이소프로필 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00298
표제 화합물을 실시예 140과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F2N4O에 대한 질량 계산치, 342.1; m/z 실측치, 343.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 0.6 ㎐, 1H), 6.63 (t, J = 55.5 ㎐, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 142: 6 -[5- 메틸 -2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00299
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H9F3N4OS에 대한 질량 계산치, 350.0; m/z 실측치, 351.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.67 (s, 3H).
실시예 143: 6 -(2- 사이클로프로필 -5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00300
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14N4OS에 대한 질량 계산치, 322.1; m/z 실측치, 323.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 2H).
실시예 144: 6 -(2- 아이소프로필 -5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조티아졸 -2-온.
Figure pct00301
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H16N4OS에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 145: 6 -(2- 사이클로부틸 -5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3H-1,3- 벤조 티아졸-2-온.
Figure pct00302
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16N4OS에 대한 질량 계산치, 336.1; m/z 실측치, 337.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.17 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 1.9, 0.7 ㎐, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H).
실시예 146: 5 -[2-(1,1- 다이플루오로에틸 )-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00303
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F2N4O에 대한 질량 계산치, 328.1; m/z 실측치, 329.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.19 (t, J = 18.9 ㎐, 3H).
실시예 147: 2 - 사이클로프로필 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리 딘.
Figure pct00304
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15N5에 대한 질량 계산치, 289.1; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 12.06 (s, 1H), 7.97 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.83 - 2.53 (m, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.48 - 1.21 (m, 2H), 1.12 - 0.89 (m, 2H).
실시예 148: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00305
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H17N5에 대한 질량 계산치, 291.1; m/z 실측치, 292.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.75 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 149: 2 - 사이클로부틸 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00306
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17N5에 대한 질량 계산치, 303.1; m/z 실측치, 304.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 12.29 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 1.0 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 1.8 ㎐, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.15 (dddd, J = 11.9, 9.5, 6.5, 4.2 ㎐, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H).
실시예 150: 6 -[2-(1,1- 다이플루오로에틸 )-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00307
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F2N4OS에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.20 (t, J = 18.9 ㎐, 3H).
실시예 151: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 -2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00308
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H10F3N5에 대한 질량 계산치, 317.1; m/z 실측치, 318.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.10 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
실시예 152: 2 -(1,1- 다이플루오로에틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00309
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13F2N5에 대한 질량 계산치, 313.1; m/z 실측치, 314.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.17 (t, J = 18.8 ㎐, 3H).
실시예 153: 5 -[5-( 다이플루오로메틸 )-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00310
TFA (0.40 mL, 5.2 mmol) 중의 5-((3-아미노-6-(다이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (중간체 48, 단계 G의 생성물, 0.10 g, 0.34 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)으로 희석하여, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합해, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (19 mg, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C16H9F5N4O에 대한 질량 계산치, 368.1; m/z 실측치, 369.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.64 (t, J = 55.2 ㎐, 1H), 3.68 (s, 2H).
실시예 154: 5 -[2-(1,1- 다이플루오로에틸 )-5- (다이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00311
실시예 154를 실시예 153과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F4N4O에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.63 (t, J = 55.3 ㎐, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.21 (t, J = 19.0 ㎐, 3H).
실시예 155: 2 -(4- 플루오로페닐 )-3-(1H-인돌-5-일)-5- 메틸설파닐 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00312
실시예 155를 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H15FN4S에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.41 (s, 3H) 6.51 (t, J = 2.1 ㎐, 1H) 7.08 (dd, J = 8.6, 2.1 ㎐, 1H) 7.14 - 7.21 (m, 2H) 7.24 (d, J = 8.6 ㎐, 1H) 7.49 (t, J = 2.8 ㎐, 1H) 7.53 (d, J = 8.6 ㎐, 1H) 7.55 - 7.60 (m, 2H) 7.62 (d, J = 2.1 ㎐, 1H) 8.06 (d, J = 8.6 ㎐, 1H) 11.42 (br s, 1H).
실시예 156: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 -5-올.
Figure pct00313
DMF (2.5 mL) 중의 6-클로로-5-니트로피리딘-2(1H)-온 (중간체 4, 150 mg, 0.86 mmol) 및 1H-인다졸-5-아민 (115 mg, 0.86 mmol)의 용액을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 벤즈알데히드 (90 mg, 0.86 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 반응물을 30분간 교반한 후에, 아다이티온산나트륨 (150 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 12시간 후에 반응물을 냉각시켜, EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (50 mL x 3)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (25 mg, 10%)을 얻었다. MS (ESI): C19H13N5O에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.33 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 1.9, 0.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 6.62 (d, J = 8.5 ㎐, 1H).
실시예 157: 2 - 사이클로프로필 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메톡시 - 이미다조[4,5-b]피리 딘.
Figure pct00314
단계 A: 2- 사이클로프로필 -3-(1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸 -5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5(4H)-온. DMF (12.0 mL) 중의 5-아미노-6-((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)아미노)피리딘-2(1H)-온 (
중간체 49, 350 mg, 0.94 mmol)의 용액에, 사이클로프로판카르브알데히드 (0.24 mL, 1.8 mmol) 및 아다이티온산나트륨 (538 mg, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하여, H2O로 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 DCM으로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 (225 mg, 56%)을 얻었다. MS (ESI): C22H27N5O2Si에 대한 질량 계산치, 421.6; m/z 실측치, 422.6 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.64 (dt, J = 8.8, 2.8 ㎐, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 13.0, 6.8, 3.3 ㎐, 1H), 1.14 (ddd, J = 6.2, 3.8, 2.1 ㎐, 2H), 0.99 (ddd, J = 8.3, 6.3, 3.4 ㎐, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.06 - 0.01 (s, 9H).
단계 B: 2- 사이클로프로필 -5- 메톡시 -3-(1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘. 0℃에서 DMF (6.0 mL) 중의 2-사이클로프로필-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5(4H)-온 (215 mg, 0.51 mmol)의 용액에, 수소화리튬 (10.6 mg, 1.53 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 요오드화메틸 (0.07 mL, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 추가로 10분간 교반한 다음에, 실온으로 가온시켜, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc 및 물로 희석하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, Hex/EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (72 mg, 32%)을 얻었다. MS (ESI): C23H29N5O2Si에 대한 질량 계산치, 435.6; m/z 실측치, 436.6 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 2.0, 0.7 ㎐, 1H), 8.07 (dt, J = 8.8, 0.9 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 1.94 (tt, J = 8.2, 4.8 ㎐, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 1.06 (m, J = 8.2, 6.6, 3.7 ㎐, 2H), 1.00 - 0.86 (m, 2H), 0.03 - -0.04 (m, 9H).
단계 C: 2- 사이클로프로필 -3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- 메톡시 - 이미다조[4,5-b]피리딘. DCM (1.0 mL) 중의 2-사이클로프로필-5-메톡시-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (70 mg, 0.16 mmol)의 용액에, TFA (1.0 mL)를 첨가하여, 혼합물을 30분간 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켜, 중간체 (5-(2-사이클로프로필-5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1H-인다졸-1-일)메탄올을 얻어, 추가로 메탄올 중의 2M NH3에 용해시켰다. 혼합물을 추가로 30분간 교반한 후에, 용매를 진공 중에서 농축시키고, 조잔류물을 엑스브리지 18C 컬럼 (5 μm, 100 x 4.6 mm), 20 mM NH4OH 중의 10 내지 100% ACN의 이동상을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체 (24 mg, 48%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H15N5O에 대한 질량 계산치, 305.1; m/z 실측치, 306.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.41 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
실시예 158: 6 -[2-에틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00315
단계 A: N -(2-((2-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[d]옥사졸 -6-일)아미노)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드. 0℃에서 DCM 중의 6-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (중간체 58, 50 mg, 0.16 mmol) 및 Et3N (0.045 mmol, 0.32 mmol)의 용액을 테트라하이드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드 (26 mg, 0.18 mmol)로 처리하여, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수세하여, 유기층을 건조시켰다 (MgSO4). 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 45% 아세트산에틸/헥산의 그래디언트 이용)에 의해, 표제 화합물 (32 mg, 46%)을 얻었다.
단계 B: 6-[2-에틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3- 벤즈옥사졸 -2-온. 프로피온산 (1 mL) 중의 N-(2-((2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드 (321 mg, 0.76 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 HCl (0.0046 mL, 0.15 mmol)을 첨가하여, 반응물을 추가로 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 NaHCO3로 켄칭하여, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 정제 (역상 크로마토그래피, 75% [25 mM NH4HCO3] - 25% [ACN: MeOH 1:1] 내지 38% [25 mM NH4HCO3] - 62% [ACN: MeOH 1:1])에 의해, 원하는 피란 (3.26 mg, 1.2%) 대신에 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C16H11F3N4O2에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6): δ 11.99 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 2H), 2.78 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 159: 6 -[2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00316
톨루엔 (4 mL) 중의 6-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (중간체 58, 100 mg, 0.32 mmol) 및 염화아이소부티릴 (0.037 mL, 0.35 mmol)의 용액을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 HCl (15 μL)로 처리하여, 2시간 동안 120℃로 가열하고, 이어서 p-톨루엔설폰산 (12 mg, 0.064 mmol)을 첨가하여, 추가로 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 수세하였다. 유기물을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 45% 아세트산에틸/헥산의 그래디언트 이용)에 의해, 표제 화합물 (30 mg, 25%)을 얻었다. MS (ESI): C17H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6)δ 12.00 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 160: 6 -[2- 테트라하이드로피란 -4-일-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00317
표제 화합물을 실시예 159와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4O3에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6)δ 12.01 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.99 - 3.63 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 2.82 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 2H).
실시예 161: (R/S)-6-[2- 테트라하이드로푸란 -3-일-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00318
표제 화합물을 실시예 159와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F3N4O3에 대한 질량 계산치, 390.1; m/z 실측치, 391.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6)δ 12.01 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 1H).
실시예 162: 6 -[2-( 에톡시메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00319
표제 화합물을 실시예 159와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O3에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6)δ 12.00 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.8 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.42 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 163: 6 -[2- tert -부틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00320
표제 화합물을 실시예 159와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 1.30 (s, 9H).
실시예 164: 5 -[2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00321
AcOH 5 mL 중의 5-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (중간체 46, 308 mg, 1 mmol), 2-플루오로아이소니코틴알데히드 (150 mg, 1.2 mmol) 및 아세트산구리(II) (90.7 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 느슨하게 캡핑된 바이알에서 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 바이알 캡을 제거하여, 반응물을 외기 중에서 15시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 여과하여, 정제하였다 (TFA (0.05%) 완충된 물/ACN을 사용한 세미 분취용(semi-prep) HPLC). 정제된 생성물을 EtOAc (20 mL)에 재용해시켜, NaHCO3 (포화 2x20 mL), 이어서 물 (20 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체 (40 mg, 10%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C20H11F4N5O에 대한 질량 계산치, 413.1; m/z 실측치, 414.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.41 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J = 23.3 ㎐, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.65 (s, 2H).
실시예 165: 2 -(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00322
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.76 (dt, J = 8.7, 0.9 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.42 (dt, J = 5.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H).
실시예 166: 5 -[2-(3- 플루오로사이클로부틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00323
단계 A: 3- 플루오로사이클로부탄카르보닐 클로라이드. 실온에서 DMF (5 μL) 및 DCM (1 mL) 중의 3-플루오로사이클로부탄카르복실산 (118 mg, 1 mmol)의 용액에, 옥살릴 다이클로라이드 (127 mg, 1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 조제의 3-플루오로사이클로부탄카르보닐 클로라이드 용액을 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B: 3- 플루오로 -N- (2- ((2- 옥소인돌린 -5-일)아미노)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)사이클로부탄카르복스아미드. THF (4 mL) 및 Et3N (0.51 mL, 3.7 mmol) 중의 5-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (중간체 46, 285 mg, 0.92 mmol)의 냉각 (0℃) 용액을 3-플루오로사이클로부탄카르보닐 클로라이드에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산/EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (105 mg, 28%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.2 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 5.38 - 5.11 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.62 - 2.44 (m, 2H).
단계 C: 5-[2-(3- 플루오로사이클로부틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온. 아세트산 (8 mL) 중의 3-플루오로-N-(2-((2-옥소인돌린-5-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로부탄카르복스아미드 (80 mg, 0.19 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 20분간 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하여, NaHCO3 (포화 3x20 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산/EtOAc, 5% 내지 35%)에 의해, 표제 화합물 (35 mg, 46%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.1 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.10 - 4.85 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H).
실시예 167: (R)-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2-sec-부틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다 조[4,5-b]피리딘.
Figure pct00324
실시예 102의 분리된 거울상 이성질체. MS (ESI): C18H16F3N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 - 8.19 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.87 - 0.79 (m, 3H).
실시예 168: (S)-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2-sec-부틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00325
실시예 102의 분리된 거울상 이성질체. MS (ESI): C18H16F3N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.25 - 8.20 (m, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 3H).
실시예 169: 2 -(5- 플루오로 -2- 피리딜 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00326
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H10F4N6에 대한 질량 계산치, 398.1; m/z 실측치, 399.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 4.4 ㎐, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H).
실시예 170: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-5- 아이소프로필 -2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00327
표제 화합물을 실시예 125와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 171: 5 - tert -부틸-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00328
표제 화합물을 실시예 125와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
실시예 172: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-N- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-카르복스아미드.
Figure pct00329
표제 화합물을 실시예 128과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N6O에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
실시예 173: [3-(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온.
Figure pct00330
표제 화합물을 실시예 128과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N6O에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, 401.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.44 - 8.40 (m, 1H), 8.19 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 4H).
실시예 174: 2 -(4- 플루오로페닐 )-3- (1H-인돌-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00331
표제 화합물을 실시예 33과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H13FN4에 대한 질량 계산치, 328.1; m/z 실측치, 329.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 ㎐, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.62 - 6.57 (m, 1H).
실시예 175: 4 -[2-(4- 플루오로페닐 )-3- (1H-인돌-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘-7-일]모르폴린.
Figure pct00332
표제 화합물을 실시예 62와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H20FN5O에 대한 질량 계산치, 413.2; m/z 실측치, 414.2 M+H]+.
실시예 176: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2- [4-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조 [4,5-b]피리딘.
Figure pct00333
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12F3N5에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1[M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.43 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.24 (dd, J = 8.1, 1.5 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 4.8 ㎐, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H).
실시예 177: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-2- [4-(트라이플루오로메톡시)페닐]이미다조 [4,5-b]피리딘.
Figure pct00334
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.68 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 4.8 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H).
실시예 178: 5 -[2- [4-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00335
표제 화합물을 실시예 33과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.5 ㎐, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.8 ㎐, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.63 (s, 2H).
실시예 179: tert -부틸 3-[3-(2- 옥소인돌린 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00336
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C23H22F3N5O3에 대한 질량 계산치, 473.2; m/z 실측치, 474.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 180: 5 -[2-( 아제티딘 -3-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00337
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.89 - 10.62 (m, 1H), 8.92 (d, J = 50.0 ㎐, 1H), 8.52 - 8.31 (m, 1H), 7.91 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.24 (m, 1H), 7.05 (dt, J = 8.4, 4.5 ㎐, 1H), 5.01 (d, J = 86.4 ㎐, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.56 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 3H).
실시예 181: 5 -(2,5- 다이메틸이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00338
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14N4O에 대한 질량 계산치, 278.1; m/z 실측치, 279.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
실시예 182: 2 - 사이클로펜틸 -3-(1H-인돌-5-일)-5-피페라진-1-일- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00339
표제 화합물을 실시예 38과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.42 - 1.51 (m, 2H) 1.65 - 1.80 (m, 4H) 1.82 - 1.91 (m, 2H) 2.21 (br s, 1H) 2.66 - 2.72 (m, 4H) 3.08 (quin, J = 8.1 ㎐, 1H) 3.19 - 3.24 (m, 4H) 6.53 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9 ㎐, 1H) 6.69 (d, J = 9.0 ㎐, 1H) 7.06 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H) 7.49 (t, J = 2.7 ㎐, 1H) 7.53 - 7.56 (m, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.77 (d, J = 8.7 ㎐, 1H) 11.39 (br s, 1H).
실시예 183: 메틸 3-[3-(2- 옥소인돌린 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일]프로파노에이트.
Figure pct00340
표제 화합물을 실시예 73, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N4O3에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H).
실시예 184: 3 -(7- 브로모 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00341
표제 화합물을 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13BrF3N5에 대한 질량 계산치, 423.0; m/z 실측치, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.92 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 185: 6 -(2- 사이클로부틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온.
Figure pct00342
DMF (3 mL) 중의 6-(2-사이클로부틸-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (실시예 132, 0.03 g, 0.077 mmol)의 용액에, NaH (0.003 g, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반한 후에, MeI (0.005 mL, 0.077 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에 반응물을 EtOAc로 희석하여, 물 (5 mL x 3)로 세정하였다. 유기물을 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (0.02 g, 74%)을 얻었다. MS (ESI): C19H15F3N4OS에 대한 질량 계산치, 404.1; m/z 실측치, 405.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.20-8.14 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.1 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H).
실시예 186: 3 -(7- 3 H-1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -5-( 트라이플루오로메틸 )-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
Figure pct00343
에탄올 (1 mL) 중의 3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 184, 5 mg)의 용액에, Pd/C (10%, 2.5 mg) 및 3H 가스 (760 mmHg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 조생성물을 여과하여, 불안정한 삼중 수소를 회전증발기에 의해 제거하였다. 이것을 2회 더 반복하였다. 조물질을 정제하여 (HPLC-18C-컬럼, 이동상 그래디언트 A: 0.1% TFA, B: 100% CH3CN, A 내지 100% B (60 min), U.V. 280 nm, 유량 6 mL/min), 표제 화합물을 얻었다.
실시예 187: 3 -(7- 브로모 -1H- 인다졸 -5-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘.
Figure pct00344
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 7-브로모-1H-인다졸-5-아민을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H6BrF6N5에 대한 질량 계산치, 449.0; m/z 실측치, 449.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.98 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H).
실시예 188: 3 -(7-페닐-1H- 인다졸 -5-일)-2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00345
1,4-다이옥산 (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 187, 0.04 g, 0.09 mmol), 페닐 보론산 (0.01 g, 0.09 mmol), PdCl2(dtbpf) (0.03 g, 0.004 mmol) 및 K3PO4 (0.06 g, 0.27 mmol)의 용액을 100℃에서 30분간 방사선 조사하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (0.02 g, 50%)을 얻었다. MS (ESI): C21H11F6N5에 대한 질량 계산치, 447.1; m/z 실측치, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.93 - 10.77 (s, 1H), 8.52 - 8.34 (dd, J = 8.6, 0.8 ㎐, 1H), 8.29 - 8.16 (s, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.64 (s, 2H), 7.61 - 7.37 (m, 4H).
실시예 189: 2 ,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3-(7-비닐-1H- 인다졸 -5-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00346
톨루엔 (2 mL) 중의 3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 187, 0.025 g, 0.056 mmol), 트라이부틸비닐주석 (0.2 g, 0.06 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.006 g, 0.006 mmol)의 용액을 마이크로파 장치에서 140℃에서 45분간 조사하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc:Hex)에 의해, 표제 화합물 (0.005 g, 23%)을 얻었다. MS (ESI): C17H9F6N5에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ10.95 - 10.65 (s, 1H), 8.55 - 8.40 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.24 - 8.09 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.81 - 7.68 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.44 - 7.33 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 1H), 6.02 - 5.81 (d, J = 17.7 ㎐, 1H), 5.76 - 5.52 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.22 - 3.97 (q, J = 7.1 ㎐, 6H).
실시예 190: 6 - (5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일) 벤조[d]티아졸 -2(3H)-온.
Figure pct00347
오르토포름산트라이에틸 (15 mL, 3.1 mmol) 중의 6-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (실시예 134, 방법 B, 단계 A의 생성물, 0.10 g, 0.31 mmol)의 용액을 18시간 동안 145℃로 가열하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 석유 에테르/EtOAc, 1:1 내지 0:1)에 의해, 표제 화합물 (0.06 g, 62%)을 얻었다. MS (ESI): C14H7F3N4OS에 대한 질량 계산치, 336.0; m/z 실측치, 337.0, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.08-8.98 (s, 1H), 8.52-8.41 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.10-8.03 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.93-7.84 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.80-7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.41-7.27 (d, J = 8.5 ㎐, 1H).
실시예 191: 3 -(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00348
AcOH (1.1 mL) 중의 N 2-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 53, 85 mg, 0.273 mmol)의 용액에, 아세트산구리(II) (24.8 mg, 0.137 mmol) 및 아이소부티르알데히드 (37.4 μL, 0.410 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 4N NaOH로 pH = 7로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc), 이어서 EtOH로 재결정하여, 표제 화합물 (22 mg, 22%)을 얻었다. MS (ESI): C17H13F4N5에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 192: 5 - 클로로 -3-(1 H - 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00349
표제 화합물을 실시예 125와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H7ClF3N5에 대한 질량 계산치, 337.0; m/z 실측치, 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H).
실시예 193: 5 -에틸-3-(1 H - 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00350
질소 하에 오븐 건조된 플라스크에서, 5-클로로-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 192, 50 mg, 0.148 mmol), 철(III) 아세틸아세토네이트 (2.6 mg, 0.007 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (92 μL, 0.962 mmol)을 THF (0.75 mL) 중에서 교반하였다. 브롬화에틸마그네슘 (0.2 mL, 다이에틸 에테르 중의 3.0 M)을 이 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (역상 HPLC, 수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)에 의해, 표제 화합물 (16.7 mg, 34%)을 얻었다. MS (ESI): C16H12F3N5에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.24-8.18 (m, 2H), 7.98 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 3H).
실시예 194: 3 -(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00351
N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 55, 50 mg, 0.163 mmol)을 에탄올 (1.9 mL)에 용해시켰다. 이것에 트라이메톡시메탄 (0.18 mL, 1.63 mmol) 및 염산 (6 N, 95 μL)을 첨가하였다. 이것을 마이크로웨이브에서 30분간 120℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (16 mg, 31%)을 얻었다. MS (ESI): C15H10F3N5에 대한 질량 계산치, 317.1; m/z 실측치, 318.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 2.68 (s, 3H).
실시예 195: 2 -(4- 플루오로페닐 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00352
단계 A: 2-(4- 플루오로페닐 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3-다이하이드로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘. 아세트산 (1.3 mL) 중의 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 55, 80 mg, 0.260 mmol)의 용액에, 아세트산구리(II) (24 mg, 0.130 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (28 μL, 0.260 mmol)를 첨가하였다. 이러한 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (역상 HPLC, 수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)에 의해, 표제 화합물 (43 mg, 40%)을 얻었다. MS (ESI): C21H15F4N5에 대한 질량 계산치, 413.1; m/z 실측치, 414.0 [M+H]+.
단계 B: 2-(4- 플루오로페닐 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘. 아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (43 mg, 0.104 mmol)의 용액에, 아세트산구리(II) (19 mg, 0.104 mmol)를 첨가하였다. 이러한 반응물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (2.7 mg, 6%)을 얻었다. MS (ESI): C21H13F4N5에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 412.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 2.60 (d, J = 0.8 ㎐, 3H).
실시예 196: 2 - 에톡시 -3-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00353
단계 A: 2,2- 다이에톡시 -3-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3-다이하이드로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘. 테트라에틸오르토카르보네이트 (0.54 mL, 2.57 mmol) 중의 N 2 -(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 52, 40 mg, 0.129 mmol) 및 아세트산 (0.1 mL)의 용액을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 정제 (역상 HPLC, 수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)에 의해, 표제 화합물 (23 mg, 44%)을 얻었다. MS (ESI): C18H17F4N5O2에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 412.2 [M+H]+.
단계 B: 2- 에톡시 -3-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘. 에탄올 (0.28 mL) 중의 2,2-다이에톡시-3-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (23 mg, 0.056 mmol)의 용액에, p-톨루엔설폰산 (2.0 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 정제 (역상 HPLC, 수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)에 의해, 표제 화합물 (15 mg, 73%)을 얻었다. MS (ESI): C16H11F4N5O에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.90 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 3H).
실시예 197: 2 - 사이클로프로필 -3-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00354
DMF (1.7 mL) 중의 N 2 -(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 52, 55 mg, 0.177 mmol)의 용액에, 사이클로프로판 카르복스알데히드 (26 μL, 0.363 mmol) 및 메타중아황산나트륨 (100 mg, 0.530 mmol)을 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 추가의 분취량의 사이클로프로판 카르복스알데히드를 첨가하여, 용액을 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분간 반응시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (43 mg, 67%)을 얻었다. MS (ESI): C17H11F4N5에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H).
실시예 198: 2 - 아이소프로필 -3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00355
아이소부티르산 (0.65 mL) 중의 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 55, 80 mg, 0.260 mmol) 및 아이소부티르산 무수물 (52 μL, 0.312 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 120℃에서 40분간 반응시켰다. 용매를 증발시켜, 조물질을 FCC (SiO2, 헥산 중의 0-70-100% EtOAc)로 정제하였다. 이것에 의해, 표제 화합물 (56 mg, 60%)을 얻었다. MS (ESI): C18H16F3N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 3.06 (sex, J = 6.6 ㎐, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 199: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00356
단계 A: N 2 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)피리딘-2,3- 다이아민. DMF (1.2 mL) 중의 2-플루오로-3-니트로피리딘 (85 mg, 0.597 mmol) 및 7-클로로-1H-인다졸-5-아민 (100 mg, 0.597 mmol)의 용액을 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 아다이티온산나트륨 (416 mg, 2.39 mmol)을 첨가하여, 반응물을 110℃에서 추가로 2.5시간 동안 유지하였다. 반응물을 냉각시켜, 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (46 mg, 30%)을 얻었다. MS (ESI): C12H10ClN5에 대한 질량 계산치, 259.1; m/z 실측치, 260.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H).
단계 B: 3-(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘. N 2 -(7-클로로-1H-인다졸-5-일)피리딘-2,3-다이아민 (22 mg, 0.085 mmol)을 트라이플루오로아세트산 (0.2 mL, 2.54 mmol) 중에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 4 N NaOH로 중화하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (역상 HPLC, 수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)에 의해, 표제 화합물 (19 mg, 66%)을 얻었다. MS (ESI): C14H7ClF3N5에 대한 질량 계산치, 337.0; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.53-8.48 (m, 1H), 8.38-8.33 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H).
실시예 200: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 - 이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00357
표제 화합물을 실시예 199, 단계 A의 생성물로부터, 실시예 191과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14ClN5에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 201: 3 -(1 H - 인다졸 -5-일)-7- 메틸 -2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00358
단계 A: 7- 클로로 - N -(4- 메틸 -3- 니트로피리딘 -2-일)-1 H - 인다졸 -5- 아민. DMF (1.5 mL) 중의 7-클로로-1H-인다졸-5-아민 (100 mg, 0.597 mmol) 및 2-플루오로-4-메틸-3-니트로피리딘 (93 mg, 0.597 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0-70-100% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (38 mg, 21%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 2.60 (s, 3H).
단계 B: N 2 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-4- 메틸피리딘 -2,3- 다이아민 및 N 2 -(1 H -인다졸-5-일)-4-메틸피리딘-2,3-다이아민. EtOH/THF (1:1 v/v, 0.1 M) 중의 7-클로로-N-(4-메틸-3-니트로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-아민 (38 mg, 0.125 mmol) 및 10% Pd/C (13 mg, 0.013 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 수소 하에 교반하였다. 반응물을 MeOH를 사용하여 셀라이트®를 통해 여과하고, 얻어진 용액을 진공 중에서 농축시켰다. 생성물과 혼합된 이러한 물질을 정제없이 다음 반응으로 가져갔다.
단계 C: 3-(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-7- 메틸 -2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘 및 3-(1 H - 인다졸 -5-일)-7- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다 조[4,5- b ]피리딘. N 2 -(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-4-메틸피리딘-2,3-다이아민과 N 2 -(1H-인다졸-5-일)-4-메틸피리딘-2,3-다이아민 (34 mg)을 트라이플루오로아세트산 (0.28 mL)에 용해시켜, 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 4 N NaOH로 중화하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 202, 15 mg, 34%)과 표제 화합물 (12 mg, 30%)을 얻었다. MS (ESI): C15H10F3N5에 대한 질량 계산치, 317.1; m/z 실측치, 318.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 2.77 (s, 3H).
실시예 202: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-7- 메틸 -2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00359
표제 화합물을 실시예 201의 생성물로서 분리하였다. MS (ESI): C15H9ClF3N5에 대한 질량 계산치, 351.0; m/z 실측치, 352.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.35-8.27 (m, 2H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 2.77 (s, 3H).
실시예 203: 7 - 메틸 -3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00360
표제 화합물을 실시예 201과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N5에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 3H).
실시예 204: 3 -(1 H - 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘.
Figure pct00361
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H6F6N6에 대한 질량 계산치, 372.1; m/z 실측치, 373.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.69 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
실시예 205: 3 -(7- 옥시도 -1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -7-윰-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00362
3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 204, 12 mg, 0.032 mmol)을 DCM (0.32 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시켰다. 이것에 과산화요소 (6.2 mg, 0.066 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물 (9.0 μL, 0.065 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (4.1 mg, 33%)을 얻었다. MS (ESI): C14H6F6N6O에 대한 질량 계산치, 388.1; m/z 실측치, 389.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
실시예 206: 6 -[5-( 다이플루오로메틸 )-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-3 H -1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00363
EtOAc (0.81 mL) 중의 6-((3-아미노-6-(다이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (중간체 56, 50 mg, 0.162 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 무수물 (34 μL, 0.243 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 45분간 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (15 mg, 24%)을 얻었다. MS (ESI): C15H7F5N4OS에 대한 질량 계산치, 386.0; m/z 실측치, 387.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.86-6.61 (m, 1H).
실시예 207: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2,5- 비스(다이플루오로메틸)이미다 조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00364
벤젠 (0.81 mL) 중의 N 2 -(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(다이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 57, 50 mg, 0.161 mmol)의 용액에, 다이플루오로아세트산 무수물 (28 μL, 0.242 mmol)을 첨가하였다. 이것을 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 역상 HPLC (수중의 20 nM NH4OH 중의 5 내지 95% ACN)로 정제하여, 표제 화합물 (35 mg, 59%)을 얻었다. MS (ESI): C15H8ClF4N5에 대한 질량 계산치, 369.0; m/z 실측치, 370.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.21-6.92 (m, 1H), 6.89-6.57 (m, 1H).
실시예 208: 5 - 사이클로부틸 -3-(1 H - 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다 조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00365
단계 A: 5- 클로로 -2-( 트라이플루오로메틸 )-3-(1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘. 표제 화합물을 5-클로로-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 192)을 출발물질로 하여, 중간체 9, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21ClF3N5OSi에 대한 질량 계산치, 467.1; m/z 실측치, 468.2 [M+H]+
단계 B: 5- 사이클로부틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )-3-(1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1 H -인다졸-5-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘. THF (3.3 mL) 중의 5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (150 mg, 0.321 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0.032 mmol) 및 Ru-Phos (30 mg, 0.064 mmol)의 용액을 하나의 시린지에 넣고, 사이클로부틸아연 브로마이드 (3.3 mL, 0.34 M)를 다른 시린지에 넣었다. 실온에서 각 용액 (RT = 3 min)에 대한 유량이 0.5 mL/min인 용액을 시그마 알드리치 (Sigma Aldrich) 유동식 반응기 및 2 mL 코일을 통해 펌핑하였다. 일단 수집되면, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 조혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 추가의 정제없이 진행시켰다 (138 mg, 88%). MS (ESI): C24H28F3N5OSi에 대한 질량 계산치, 487.2; m/z 실측치, 488.2 [M+H]+.
단계 C: 5- 사이클로부틸 -3-(1 H - 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘. 5-사이클로부틸-2-(트라이플루오로메틸)-3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (138 mg, 0.285 mmol)을 트라이플루오로아세트산 (1.5 mL)에 용해시켜, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시켜, THF (13 mL)로 희석하고, 포화 NaOH 수용액을 pH 약 10이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 시간 후에, 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해, 백색 고체 (36 mg, 35%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C18H14F3N5에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.98 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 3.79 (quin, J = 8.7 ㎐, 1H), 2.35-2.25 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H).
실시예 209: 5 -(2-에틸-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일) 인돌린 -2,3-다이온.
Figure pct00366
AcOH (6 mL) 중의 5-((3-아미노-6-메틸피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (중간체 53, 200 mg, 0.629 mmol)과 프로피온알데히드 (68.7 μL, 0.944 mmol)의 혼합물에, Cu(OAc)2 (57 mg, 0.315 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 외기 중에서 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 3.75 N NaOH (6 mL)를 첨가하여 염기성화한 다음에, 물 (50 mL)로 희석하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 2M NH3MeOH:DCM)에 의해, 표제 화합물 (96.4 mg, 50.0%)을 얻었다. MS (ESI): C17H14N4O2에 대한 질량 계산치, 306.1; m/z 실측치, 307.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.66 (dd, J = 2.1, 0.6 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 0.6 ㎐, 1H), 2.82 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 210: 5 -( 다이플루오로메틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 - 이미다 조[4,5-b]피리딘.
Figure pct00367
단계 A: 5-( 다이플루오로메틸 )-2- 아이소프로필 -3-(2-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-2H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘. DMF (4.5 mL) 중의 2-클로로-6-(다이플루오로메틸)-3-니트로피리딘 (중간체 48, 단계 E의 생성물, 127 μL, 0.96 mmol) 및 2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-아민 (중간체 9, 316 mg, 1.2 mmol)의 용액을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아이소부티르알데히드 (131 μL, 1.4 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 반응물을 주위 온도에서 45분간 교반한 다음에, 아다이티온산나트륨 (626 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 16시간 후에 반응물을 냉각시키고, H2O (25 mL)로 희석하여, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (118 mg, 27%)을 얻었다. MS (ESI): C23H29F2N5OSi에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+.
단계 B: 5-( 다이플루오로메틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 - 이미다조[4,5-b]피리딘. TFA (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중의 5-(다이플루오로메틸)-2-아이소프로필-3-(2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (73 mg, 0.16 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 (5 mL)으로 염기성화한 후에, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물에, MeOH (0.5 mL) 중의 2M NH3를 첨가하여, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc:DCM)에 의해, 표제 화합물 (24.7 mg, 47.5%)을 얻었다. MS (ESI): C17H15F2N5에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 6.66 (t, J = 55.6 ㎐, 1H), 3.29-2.95 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 211: 5 -(1,1- 다이플루오로에틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00368
단계 A: 6- 클로로 -N- 메톡시 -N- 메틸 -5- 니트로피콜린아미드. DCM (50 mL) 중의 6-클로로-5-니트로피콜린산 (중간체 48, 단계 A의 생성물, 3.6 g, 11 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.4 g, 14 mmol), TEA (4.6 mL, 33 mmol) 및 HATU (4.6 g, 12 mmol)의 용액을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭한 다음에, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (2.37 g, 87.6%)을 얻었다.
MS (ESI): C8H8ClN3O4에 대한 질량 계산치, 245.0; m/z 실측치, 245.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
단계 B: 2- 아이소프로필 -N- 메톡시 -N- 메틸 -3-(2-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 )메틸)-2H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복스아미드. DMF (3 mL) 중의 6-클로로-N-메톡시-N-메틸-5-니트로피콜린아미드 (200 mg, 0.81 mmol) 및 2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-아민 (중간체 9, 268 mg, 1.0 mmol)의 용액을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아이소부티르알데히드 (111 μL, 1.2 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 반응물을 주위 온도에서 45분간 교반한 다음에, 아다이티온산나트륨 (532 mg, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 16시간 후에, 반응물을 냉각시키고, H2O (25 mL)로 희석하여, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (76 mg, 18.9%)을 얻었다. MS (ESI): C21H28N6O5Si에 대한 질량 계산치, 494.2; m/z 실측치, 495.1 [M+H]+.
단계 C: 1-(2- 아이소프로필 -3-(2-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-2H- 인다 졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)에탄-1-온. 아세토니트릴/드라이아이스욕에서 -45℃에서 무수 THF (4.5 mL) 중의 2-아이소프로필-N-메톡시-N-메틸-3-(2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복스아미드 (76 mg, 0.15 mmol)의 냉각 용액에, 브롬화메틸마그네슘 (에테르 중의 3M, 76.8 μL, 0.23 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -45℃에서 20분간 교반한 후에, 0℃로 가온시켰다. 반응 혼합물에 또 다른 부분의 브롬화메틸마그네슘 (에테르 중의 3M, 76.8 μL, 0.23 mmol)을 첨가하여, 얻어진 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭한 후에, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (65.8 mg, 95%)을 얻었다.
단계 D: 5-(1,1- 다이플루오로에틸 )-2- 아이소프로필 -3-(2-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘. -50℃에서 무수 DCM (2 mL) 중의 1-(2-아이소프로필-3-(2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)에탄-1-온 (65 mg, 0.14 mmol)의 용액에, DAST (38 μL, 0.29 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 1시간 후에 주위 온도로 가온시켰다. 그 후에 또 다른 부분의 DAST (76 μL 0.58 mmol)를 첨가하고, 이어서 EtOH (1.7 μL, 0.029 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 밀봉관에서 2일간 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (10 mg, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C24H31F2N5OSi에 대한 질량 계산치, 471.2; m/z 실측치, 472.1 [M+H]+.
단계 E: 5-(1,1- 다이플루오로에틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘. TFA (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 중의 5-(1,1-다이플루오로에틸)-2-아이소프로필-3-(2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (10 mg, 0.021 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여, 잔류물을 MeOH (1 mL) 중의 2M NH3로 염기성화하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하여, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc:DCM)에 의해, 표제 화합물 (1.4 mg, 19%)을 얻었다. MS (ESI): C18H17F2N5에 대한 질량 계산치, 341.1; m/z 실측치, 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 1.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 3.34 - 3.03 (m, 1H), 1.93 (t, J = 18.5 ㎐, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 212: 2 ,5- 비스 ( 다이플루오로메틸 )-3- (7-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조 [4,5-b]피리딘.
Figure pct00369
벤젠 (2 mL) 중의 6-(다이플루오로메틸)-N2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 61, 50 mg, 0.17 mmol) 및 다이플루오로아세트산 무수물 (73 μL, 0.62 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (5 mL)로 염기성화하여, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (33 mg, 55%)을 얻었다. MS (ESI): C16H11F4N5에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 1.8, 1.0 ㎐, 1H), 6.96-6.49 (m, 2H), 2.73-2.48 (m, 3H).
실시예 213: 2 -(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-5- 메틸 -3- (7-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다 조[4,5-b]피리딘.
Figure pct00370
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15FN6에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.33 (dt, J = 5.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 1.8, 1.0 ㎐, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 214: N -(2- 플루오로에틸 )-2- 아이소프로필 -N- 메틸 -3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민.
Figure pct00371
단계 A. 2 - ((2-클로로-3-니트로-6- ( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4-일)( 메틸 )아미노)에탄올. 0℃에서 EtOH (5 mL) 중의 2,4-다이클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (261 mg, 1 mmol)에, EtOH (1 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올 (90 mg, 1.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음에, TEA (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해, 오렌지색 걸쭉한 오일 (203 mg, 68%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C9H9ClF3N3O3에 대한 질량 계산치, 299.0; m/z 실측치, 300.1 [M+H]+.
단계 B. 2 - 클로로 -N-(2- 플루오로에틸 )-N- 메틸 -3-니트로-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4-아민. -78℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중의 2-((2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)(메틸)아미노)에탄올 (236 mg, 0.79 mmol)에, CH2Cl2 (1 mL) 중의 DAST (0.193 mL)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켜, 실온에서 15시간 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2 (2 mL) 중의 TEA (0.45 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해, 황색 왁스 (162 mg, 68%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C9H8ClF4N3O2에 대한 질량 계산치, 301.0; m/z 실측치, 302.1 [M+H]+.
단계 C. N 4 -(2- 플루오로에틸 )- N 4 - 메틸 - N 2 -(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,4-다이아민. 바이알에서 1,4-다이옥산 중의 2-클로로-N-(2-플루오로에틸)-N-메틸-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (70 mg, 0.23 mmol), 7-메틸-1H-인다졸-5-아민 (51 mg, 0.35 mmol), Cs2CO3 (113 mg, 0.35 mmol) 및 BrettPhos Palladacycle 3rd Generation (21 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 N2로 플러싱하여, 밀봉시켰다. 2시간 동안 120℃로 가열하고, EtOAc (30 mL)로 희석하여, 물 (2x30 mL)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 정제 (CFF, SiO2, 헥산 중의 0 내지 70% EtOAc)에 의해, 오렌지색 고체 (54 mg, 56%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H16F4N6O2에 대한 질량 계산치, 412.1; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+.
단계 D. N 4 -(2- 플루오로에틸 )- N 4 - 메틸 - N 2 -(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2,3,4-트라이아민. 메탄올 중의 N 4-(2-플루오로에틸)-N 4-메틸-N 2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,4-다이아민 (120 mg, 0.29 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (34 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 수소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다 (수소 벌룬). 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 담황색 왁스 (105 mg, 94%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H18F4N6에 대한 질량 계산치, 382.2; m/z 실측치, 383.3 [M+H]+.
단계 E. N -(2- 플루오로에틸 )-2- 아이소프로필 -N- 메틸 -3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민. N 4-(2-플루오로에틸)-N 4-메틸-N 2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3,4-트라이아민 (17 mg, 0.044 mmol), 아이소부티르산 무수물 (50 mg, 0.31 mmol) 및 아이소부티르산 (0.5 mL)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 30분간 120℃로 가열하였다. 조생성물을 C18 HPLC 정제 (0.05% TFA 완충액, 수중의 5% 내지 95% MeCN)를 거쳐, 백색 고체 (4 mg, 21%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C21H22F4N6에 대한 질량 계산치, 434.2; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.53 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.43 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.37 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 2.85 (dt, J = 13.6, 6.8 ㎐, 1H), 2.45 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 215: 5 -[2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2,3-다이온.
Figure pct00372
5-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (중간체 46, 100 mg, 0.32 mmol), 2-플루오로아이소니코틴알데히드 (48.7 mg, 0.39 mmol), 아세트산구리(II) (29 mg, 0.162 mmol) 및 아세트산 (4 mL)의 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 잔류물을 EtOAc 30 mL로 희석하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (2x30 mL)으로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 90% EtOAc)로 정제하여, 갈색 고체 (14 mg, 10%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C20H9F4N5O2에 대한 질량 계산치, 427.1; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (dd, J = 8.4, 2.5 ㎐, 1H), 8.27 (dd, J = 5.2, 2.1 ㎐, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 18.9, 8.2 ㎐, 1H).
실시예 216: 메틸 3-[3-(2,3- 다이옥소인돌린 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일]프로파노에이트.
Figure pct00373
5-((3-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (중간체 46, 154 mg, 0.5 mmol), 메틸 4-옥소부타노에이트 (69.6 mg, 0.6 mmol), 아세트산구리(II) (45.4 mg, 0.25 mmol) 및 아세트산 (4 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 잔류물을 EtOAc 30 mL로 희석하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (2x30 mL)으로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 90% EtOAc)에 의해, 갈색 고체 (38 mg, 18%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C19H13F3N4O4에 대한 질량 계산치, 418.1; m/z 실측치, 419.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.79 - 7.57 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24 - 2.94 (m, 4H).
실시예 217: 2 -(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00374
단계 A: 2- 플루오로 -N- (2-((7-메틸-1H-인다졸-5-일) 아미노)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일)아이소니코틴아미드. DCM (1.5 mL)과 THF (1.5 mL)의 혼합물 중의 0℃로 냉각된 N 2-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 55, 150 mg, 0.49 mmol)의 용액에, 2-플루오로아이소니코티노일 클로라이드 (1.4 mL, DCM 중의 0.35 M, 0.49 mmol)를 첨가하여, 암갈색 용액을 얻었다. 70분 후에, 반응물을 H2O, 이어서 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하여, 수층을 DCM (x3)으로 추출하였다. 유기층을 합해, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 갈색 폼 (foam) (147 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C20H14F4N6O에 대한 질량 계산치, 430.1; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+.
단계 B. 2 -(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘. 조제의 2-플루오로-N-(2-((7-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)아이소니코틴아미드 (129 mg)를 AcOH (3.5 mL)에 용해시켜 80℃로 가열하였다. 100분 후에, 반응물을 진공 중에서 농축시켜, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 그 다음에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수층을 DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 연한 오렌지색 필름 (111 mg)을 얻었다. 얻어진 잔류물을 역상 크로마토그래피 (H2O/MeCN 중의 0.05% TFA)로 정제하여, 무색 고체를 얻고, 유리 염기로 전환시켜 (DCM/포화 NaHCO3 용액), 화합물 (8.2 mg)을 얻었다. MS (ESI): C20H12F4N6에 대한 질량 계산치, 412.1; m/z 실측치, 412.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.84 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 2.54 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -65.54 (s, 3F), -65.58 - -65.60 (m, 1F).
실시예 218: 3 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-7-(2- 플루오로에톡시 )-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘.
Figure pct00375
단계 A. 2 - 클로로 -4-(2- 플루오로에톡시 )-3-니트로-6- (트라이플루오로메틸)피리딘. DMF (1 mL) 중의 2-플루오로에탄-1-올 (22.5 μL, 0.38 mmol)의 용액에, NaH (24.5 mg, 0.61 mmol, 광유 중의 60%)를 첨가하였다. 2분 후에, 2,4-다이클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (100 mg, 0.38 mmol)을 한 번에 첨가하여, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 80분 후에, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하여, EtOAc (x4)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (117 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B. 3 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-7-(2- 플루오로에톡시 )-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘. DMF (2 mL) 중의 2-클로로-4-(2-플루오로에톡시)-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (55 mg)의 용액에, 7-클로로-1H-인다졸-5-아민 (48 mg, 0.29 mmol)을 첨가하여, 반응물을 85분간 80℃로 가열시켰다. 그 후에, DIEA (0.05 mL)를 첨가하여, 추가로 85분간 연속 가열하여, Na2O4S2 (150 mg, 0.86 mmol) 및 H2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 70분 후에, 반응물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 H2O로 희석하여, 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기층을 합해, 5% LiCl 용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 TFA (4 mL)에 용해시켜, 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 그 후에 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 그 다음에 포화 NaHCO3 용액/고체 NaHCO3를 첨가하여, 수층을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (3.3 mg)을 얻었다. MS (ESI): C17H9ClF7N5O에 대한 질량 계산치, 467.0; m/z 실측치, 468.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 2H), 4.88 - 4.84 (m, 1H).
실시예 219: (E)-3-(5-(2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-1H-인다졸-7-일)프로프-2-엔-1-올.
Figure pct00376
단계 A. ( E)-3-(7-(3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 프로프 -1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘. 마이크로파 바이알에, 3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 187, 358 mg, 0.80 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (320 mg, 1.19 mmol), Pd(PPh3)4 (92 mg, 0.080 mmol), 1M Na2CO3 용액 (3.2 mL) 및 다이옥산 (4.8 mL)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하여, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분간 105℃로 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 얻어진 잔류물을 EtOAc/물로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물을 얻어 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B. ( E)-3-(5-(2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-1H-인다졸-7-일)프로프-2-엔-1-올. 단계 A의 조제의 (E)-3-(7-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 MeOH (6 mL)에 용해시켜, 6M HCl (0.6 mL)을 첨가하였다. 10분 후에, 반응물을 진공 중에서 농축시켜, 얻어진 잔류물을 EtOAc/포화 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (105 mg, 0.25 mmol, 31%)을 얻었다. MS (ESI): C18H11F6N5O에 대한 질량 계산치, 427.1; m/z 실측치,428.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.15 (br.s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.55 (dt, J = 16.0, 5.1 ㎐, 1H), 4.45 (dd, J = 5.5, 1.6 ㎐, 2H).
실시예 220: 3 -(5-(2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-1H-인다졸-7-일)프로판-1-올.
Figure pct00377
MeOH (1.2 mL) 중의 (E)-3-(5-(2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1H-인다졸-7-일)프로프-2-엔-1-올 (실시예 219, 18 mg, 0.04 mmol)의 용액에 대하여, 주위 온도에서 1mL/min의 유량으로 H-큐브 수소화 (10% Pd/C, H2 60 바)를 행하였다. 단일 패스 후에, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (9 mg, 0.02 mmol, 50%): MS (ESI): C18H13F6N5O에 대한 질량 계산치, 429.1; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.22 (br.s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 1H), 3.78 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H); 및 3-(7-프로필-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 221, 3 mg, 0.007 mmol, 17%)을 얻었다.
실시예 221: 3 -(7-프로필-1H- 인다졸 -5-일)-2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00378
표제 화합물을 실시예 220의 부생성물로서 제조하였다. MS (ESI): C18H13F6N5에 대한 질량 계산치, 413.1; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.51 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.81 (h, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 222: (E)-3-(3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-2-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -5-일)프로프-2-엔-1-올.
Figure pct00379
단계 A. ( E)-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5-(3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-엔-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘. 마이크로파 바이알에, 5-브로모-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (중간체 62, 65 mg, 0.16 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (66 mg, 0.25 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.016 mmol), 1M Na2CO3 용액 (0.7 mL) 및 다이옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하여, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 30분간 105℃로 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 얻어진 잔류물을 EtOAc/H2O로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해, 표제 화합물 (50 mg, 67%)을 얻었다.
단계 B. ( E)-3-(3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-2-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -5-일)프로프-2-엔-1-올. (E)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-엔-1-일)-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (50 mg)을 MeOH (3.6 mL)에 용해시켜, 6M HCl (0.4 mL)을 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 진공 중에서 농축시켜, 얻어진 잔류물을 EtOAc/포화 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 층을 분리하여, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (38 mg)을 얻었다. MS (ESI): C18H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.41 (br s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 4.35 - 4.33 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
실시예 223: 3 -(3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-2-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다 조[4,5-b]피리딘-5-일)프로판-1-올.
Figure pct00380
MeOH (2.6 mL) 중의 (E)-3-(3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)프로프-2-엔-1-올 (실시예 222, 36 mg, 0.09 mmol)의 용액에 대하여, 주위 온도에서 1 mL/min의 유량으로 H-큐브 수소화 (10% Pd/C, H2 60 바)를 행하였다. 단일 패스 후에, 용매를 진공 중에서 제거하여, 얻어진 잔류물을 역상 크로마토그래피 (H2O/MeCN 중의 0.05% TFA)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공 중에서 농축시켜, 얻어진 고체를 유리 염기로 전환시켜 (EtOAc/포화 NaHCO3 용액), 표제 화합물 (16 mg, 44%): MS (ESI): C18H16F3N5O에 대한 질량 계산치, 375.1; m/z 실측치, 376.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.65 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.09 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 2H); 및 3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 224, 5 mg, 14%)을 얻었다.
실시예 224: 3 -(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5-프로필-2-( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00381
표제 화합물을 실시예 223의 부생성물로서 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.10 (br s, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 225: 4-[3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피리딘-2-올.
Figure pct00382
표제 화합물을 2-(2-플루오로-4-피리딜)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 165)의 합성으로부터 부생성물로서 얻었다. (11 mg, 6.8%).MS (ESI): C19H11F3N6O에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H).
실시예 226: 3 -(1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00383
표제 화합물을 반응 용매로서 N,N-다이메틸포름아미드를 사용하는 경우, 실시예 165의 합성에서 부생성물로서 회수하였다. MS(ESI): C14H8F3N5에 대한 질량 계산치, 303.1; m/z 실측치, 304.1, [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.86 - 7.72 (m, 3H).
실시예 227: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- 사이클로프로필 -5- (다이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00384
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12ClF2N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.89-6.56 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.17-1.06 (m, 2H).
실시예 228: 5 -( 다이플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )-3- (7-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조 [4,5-b]피리딘.
Figure pct00385
표제 화합물을 2-클로로-6-(다이플루오로메틸)-3-니트로피리딘 (중간체 48, 단계 E의 생성물)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H14F3N5에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 8.3 ㎐, 2H), 6.68 (t, J = 55.5 ㎐, 1H), 2.73 - 2.41 (m, 3H).
실시예 229: 3 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-5-( 다이플루오로메틸 )-2- (4-플루오로페 닐)이미다조[4,5-b]피리딘.
Figure pct00386
표제 화합물을 2-클로로-6-(다이플루오로메틸)-3-니트로피리딘 (중간체 48, 단계 E의 생성물)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H11ClF3N5에 대한 질량 계산치, 413.1; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.40 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.10-6.97 (m, 2H), 6.65 (t, J = 55.4 ㎐, 1H).
실시예 230: 6 -[7- 모르폴리노 -2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00387
표제 화합물을 실시예 62와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13F6N5O2S에 대한 질량 계산치, 489.1; m/z 실측치, 490.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.28 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.85 - 3.77 (m, 4H).
실시예 231: 4 -[3-(1H- 인다졸 -5-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-7-일]모르폴린.
Figure pct00388
표제 화합물을 실시예 62와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F6N6O에 대한 질량 계산치, 456.1; m/z 실측치, 457.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 4H), 3.98 - 3.94 (m, 4H).
실시예 232: 2 -(1,1- 다이플루오로프로필 )-3-(1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00389
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F5N5에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 2.51-2.33 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 233: 6 -[2-(1,1,2,2,2- 펜타플루오로에틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-3 H -1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00390
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H6F8N4OS에 대한 질량 계산치, 454.0; m/z 실측치, 454.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H).
실시예 234: 6 -[2-( 다이플루오로메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-3 H -1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00391
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H7F5N4OS에 대한 질량 계산치, 386.0; m/z 실측치, 386.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.21-6.90 (m, 1H).
실시예 235: 6 -[2-( 다이플루오로메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-3 H -1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00392
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H7F5N4O2에 대한 질량 계산치, 370.0; m/z 실측치, 371.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.46-7.15 (m, 3H).
실시예 236: 6 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘-3-일]-3 H -1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00393
표제 화합물을 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H6F6N4O2에 대한 질량 계산치, 388.0; m/z 실측치, 389.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.08 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 ㎐, 1H).
실시예 237: 3 -(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘.
Figure pct00394
표제 화합물을 N2-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 53)으로부터, 실시예 125와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H6F7N5에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 390.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H).
실시예 238: 5 -( 다이플루오로메틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00395
표제 화합물을 2-클로로-6-(다이플루오로메틸)-3-니트로피리딘 (중간체 48, 단계 E의 생성물)을 사용하여, 실시예 88과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H8F5N5에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 6.61 (t, J = 55.2 ㎐, 1H).
실시예 239: 6 -[2- 메톡시 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-3 H -1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00396
표제 화합물을 실시예 114와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H9F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 366.0; m/z 실측치, 367.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.25 (s, 3H).
실시예 240: 6 -[2- 에톡시 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-3 H -1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00397
표제 화합물을 실시예 114와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.73-4.64 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 241: 2 - 메톡시 -3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다 조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00398
표제 화합물을 실시예 114와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N5O에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
실시예 242: 2 - 에톡시 -3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00399
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터, 실시예 114와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 4.72-4.63 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.49-1.40 (m, 3H).
실시예 243: 5 -[2- 에톡시 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00400
표제 화합물을 실시예 114와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O2에 대한 질량 계산치, 362.1; m/z 실측치, 363.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.44-1.35 (m, 3H).
실시예 244: 5 -[2- 메톡시 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00401
표제 화합물을 실시예 114와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N4O2에 대한 질량 계산치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.59 (s, 2H).
실시예 245: 3 -(1 H - 인다졸 -5-일)-2-( 메틸설포닐메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00402
표제 화합물을 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N5O2S에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.49 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.26 (s, 3H).
실시예 246: 2 -(3- 플루오로사이클로부틸 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00403
표제 화합물을 키랄 분리를 이용하여, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F4N5에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 390.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.33 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03-4.76 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 247: 2 -(3- 플루로사이클로부틸 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00404
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터 키랄 분리를 이용하여, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F4N5에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 390.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.55-5.32 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 248: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(3- 플루오로사이클로부틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00405
표제 화합물을 키랄 분리를 이용하여, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12ClF4N5에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 5.04-4.80 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H).
실시예 249: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(3- 플루오로사이클로부틸 )-5- 메틸 - 이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00406
표제 화합물을 키랄 분리를 이용하여, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClFN5에 대한 질량 계산치, 355.1; m/z 실측치, 356.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 12.67 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.61-2.44 (m, 2H).
실시예 250: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(3- 플루오로사이클로부틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00407
표제 화합물을 키랄 분리를 이용하여, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H12ClF4N5에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.56-5.32 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.68-2.51 (m, 2H).
실시예 251: 2 -(1- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00408
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)로부터, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18F3N5O에 대한 질량 계산치, 389.1; m/z 실측치, 390.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
실시예 252: 2 -(1,1- 다이플루오로에틸 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00409
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F5N5에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.01 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.11 (m, 3H).
실시예 253: 2 -(1- 플루오로 -1- 메틸 -에틸)-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00410
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F4N5에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.77 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.80 (d, J = 21.4 ㎐, 6H).
실시예 254: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(1- 플루오로 -1- 메틸 -에틸)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00411
표제 화합물을 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12ClF4N5에 대한 질량 계산치, 397.1; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 1.82 (d, J = 21.5 ㎐, 6H).
실시예 255: 2 - 사이클로프로필 -3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00412
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14F3N5에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 2H).
실시예 256: (*R)-2-(1- 플루오로에틸 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00413
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터 키랄 분리를 이용하여, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N5에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.29 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 5.67 (dq, J = 6.4, 47.2 ㎐, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 6.4, 24.0 ㎐, 3H).
실시예 257: (*S)-2-(1- 플루오로에틸 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00414
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터 키랄 분리를 이용하여, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F4N5에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.35 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 5.67 (dq, J = 6.4, 47.2 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 23.8, 6.5 ㎐, 3H).
실시예 258: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(1- 플루오로사이클로프로필 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00415
표제 화합물을 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H10ClF4N5에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.10 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 4H).
실시예 259: 2 -(1- 플루오로사이클로프로필 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00416
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F4N5에 대한 질량 계산치, 375.1; m/z 실측치, 376.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.15 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.49-1.38 (m, 4H).
실시예 260: 3 -(1 H - 인다졸 -5-일)- N - 아이소프로필 - N - 메틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-2-카르복스아미드.
Figure pct00417
표제 화합물을 실시예 128과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N6O에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.40 (dd, J = 8.3, 3.3 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 0.46H), 3.99-3.88 (m, 0.54H), 2.84 (s, 3H), 1.10-0.99 (m, 6H).
실시예 261: 2-(2-클로로-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘.
Figure pct00418
표제 화합물을 실시예 166과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12ClF3N6에 대한 질량 계산치, 428.1; m/z 실측치, 429.1, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.42 (dd, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 5.2, 0.7 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 1.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 2.62 (s, 3H).
실시예 262: 2 -(2- 브로모 -4- 피리딜 )-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00419
표제 화합물을 실시예 166과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12BrF3N6에 대한 질량 계산치, 472.0; m/z 실측치, 473.1, [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.42 (dd, J = 8.4, 0.8 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 5.2, 0.8 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 1.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 5.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.22 (dt, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 263: 5 -( 다이플루오로메틸 )-2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-3- (7-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조 [4,5-b]피리딘.
Figure pct00420
표제 화합물을 실시예 166과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H13F3N6에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1, [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.38 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 2H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 5.3, 1.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 2H), 6.74 (t, J = 55.3 ㎐, 1H), 2.62 (s, 3H).
실시예 264: 3 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-5-( 다이플루오로메틸 )-2- (2-플루오로-4-피리딜)이미다조 [4,5-b]피리딘.
Figure pct00421
표제 화합물을 실시예 166과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H10ClF3N6에 대한 질량 계산치, 414.1; m/z 실측치, 415.1, [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.40 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 5.3, 0.7 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.38 (dt, J = 5.2, 1.6 ㎐, 1H), 7.29 (t, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.76 (t, J = 55.3 ㎐, 1H).
실시예 265: 3 -(4- 클로로 -1 H - 인다졸 -6-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘.
Figure pct00422
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H6ClF6N5에 대한 질량 계산치, 405.0; m/z 실측치, 406.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.5 ㎐, 1H).
실시예 266: 6 -[2-(1,1- 다이플루오로에틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-3 H -1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00423
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H9F5N4OS에 대한 질량 계산치, 400.0; m/z 실측치, 401.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.30-2.15 (m, 3H).
실시예 267: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(1,1- 다이플루오로에틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00424
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H9ClF5N5에 대한 질량 계산치, 401.0; m/z 실측치, 402.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 2.28-2.15 (m, 3H).
실시예 268: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- 메틸 -2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00425
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H9ClF3N5에 대한 질량 계산치, 351.0; m/z 실측치, 352.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.05 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예 269: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 다이플루오로메틸 )-2- 아이소프로필 -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00426
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14ClF2N5에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.77-6.53 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 270: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘.
Figure pct00427
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H6ClF6N5에 대한 질량 계산치, 405.0; m/z 실측치, 406.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.09 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 ㎐, 1H).
실시예 271: 5 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘-3-일]-7- 클로로 -인돌린-2-온.
Figure pct00428
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H7ClF6N4O에 대한 질량 계산치, 420.0; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 3.76 (s, 2H).
실시예 272: 7 - 클로로 -5-[2-( 다이플루오로메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00429
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H8ClF5N4O에 대한 질량 계산치, 402.0; m/z 실측치, 403.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 6.98-6.74 (m, 1H), 3.76 (s, 2H).
실시예 273: 5 -( 다이플루오로메틸 )-2- 아이소프로필 -3- (7-메틸-1 H -인다졸-5-일)이미다조 [4,5- b ]피리딘.
Figure pct00430
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17F2N5에 대한 질량 계산치, 341.1; m/z 실측치, 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.90 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.69 (t, J = 55.5 ㎐, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 274: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 다이플루오로메틸 )-2- 메틸 - 이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00431
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H10ClF2N5에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.74 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.81-6.49 (m, 1H), 2.58 (s, 3H).
실시예 275: 5 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘-3-일]-7- 메틸 -인돌린-2-온.
Figure pct00432
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H10F6N4O에 대한 질량 계산치, 400.1; m/z 실측치, 401.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 276: 5 -[2-(1,1- 다이플루오로에틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-7-메틸-인돌린-2-온.
Figure pct00433
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F5N4O에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 3H).
실시예 277: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-( 다이플루오로메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00434
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H7ClF5N5에 대한 질량 계산치, 387.0; m/z 실측치, 388.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.05 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.44-8.38 (m, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.46-7.17 (m, 1H).
실시예 278: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-( 다이플루오로메틸 )-5- 메틸 - 이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00435
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H10ClF2N5에 대한 질량 계산치, 333.1; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.94-6.64 (m, 1H), 2.77 (s, 3H).
실시예 279: 3 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-6- 플루오로 -2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00436
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H6ClF4N5에 대한 질량 계산치, 355.0; m/z 실측치, [M+H] = 356.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 2.7, 1.5 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 2.6 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 ㎐, 1H).
실시예 280: 3 -(7- 브로모 -1H- 인다졸 -5-일)-2-( 다이플루오로메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00437
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 7-브로모-1H-인다졸-5-아민을 사용하고, 단계 B에서 2,2-다이플루오로아세트산으로 대체하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H7BrF5N5에 대한 질량 계산치, 431.0; m/z 실측치, 432.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.94 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (t, J = 51.5 ㎐, 1H).
실시예 281: 6 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일]-4- 메틸 -3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00438
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 6-아미노-4-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H8F6N4OS에 대한 질량 계산치, 418.0; m/z 실측치, 419.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.95-9.86 (s, 1H), 8.47-8.40 (dd, J = 8.3, 0.7 ㎐, 1H), 7.87-7.79 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.42-7.31 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 2.10-2.00 (s, 3H).
실시예 282: 6 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일]-4- 클로로 -3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00439
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 6-아미노-4-클로로벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H5ClF6N4OS에 대한 질량 계산치, 438.0; m/z 실측치, 439.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.73-12.56 (s, 1H), 8.80-8.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.09-8.01 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.01-7.94 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.91-7.78 (m, 1H).
실시예 283: 6 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일]-4- 플루오로 -3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00440
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 6-아미노-4-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H5F7N4O2에 대한 질량 계산치, 406.0; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.86-12.61 (s, 1H), 8.78-8.66 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.12-7.98 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.77-7.55 (m, 2H).
실시예 284: 메틸 5-[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일]-1H-인다졸-7-카르복실레이트.
Figure pct00441
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 메틸 5-아미노-1H-인다졸-7-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H9F6N5O2에 대한 질량 계산치, 429.1; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.79-13.62 (s, 1H), 8.81-8.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.57-8.40 (m, 2H), 8.40-8.24 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.10-7.94 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.11-3.86 (s, 3H).
실시예 285: 메틸 5-[2-( 다이플루오로메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-1H-인다졸-7-카르복실레이트.
Figure pct00442
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 메틸 5-아미노-1H-인다졸-7-카르복실레이트를 사용하고, 단계 B에서 2,2-다이플루오로아세트산으로 대체하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H10F5N5O2에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.80-13.56 (s, 1H), 8.75-8.56 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.52-8.36 (m, 2H), 8.36-8.19 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.07-7.84 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.52-7.09 (m, 1H), 4.13-3.84 (s, 3H).
실시예 286: 2 -( 다이플루오로메틸 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00443
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 7-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하고, 단계 B에서 2-다이플루오로아세트산으로 대체하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H10F5N5에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.57 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.39-7.15 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
실시예 287: 5 -[2-( 다이플루오로메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-7-메틸-인돌린-2-온.
Figure pct00444
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온을 사용하고, 단계 B에서 2,2-다이플루오로아세트산으로 대체하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H11F5N4O에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.01 (t, J = 52.0 ㎐, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 288: 5 -[2-( 다이플루오로메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-7-플루오로-인돌린-2-온.
Figure pct00445
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 5-아미노-7-플루오로인돌린-2-온을 사용하고, 단계 B에서 2,2-다이플루오로아세트산으로 대체하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H8F6N4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.20-6.91 (m, 1H).
실시예 289: 3 -(4- 메틸 -1 H - 인다졸 -6-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘.
Figure pct00446
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 4-메틸-1H-인다졸-6-아민을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H9F6N5에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.70 (d, J = 0.8 ㎐, 3H).
실시예 290: 6 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일]-4- 브로모 -3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온.
Figure pct00447
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 6-아미노-4-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H5BrF6N4O2에 대한 질량 계산치, 466.0; m/z 실측치, 467.4 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.61-12.46 (s, 1H), 8.77-8.64 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.11-7.95 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.91-7.68 (dd, J = 27.7, 1.8 ㎐, 2H).
실시예 291: 3 -(1 H - 인다졸 -6-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘.
Figure pct00448
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 1H-인다졸-6-아민을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H7F6N5에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H).
실시예 292: 5 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘-3-일]-1,3- 다이하이드로피롤로[2,3- b ]피리딘 -2-온.
Figure pct00449
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H7F6N5O에 대한 질량 계산치, 387.1; m/z 실측치, 388.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H).
실시예 293: 3 -(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘.
Figure pct00450
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H7F6N5에 대한 질량 계산치, 371.1; m/z 실측치, 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 3.5 ㎐, 1H).
실시예 294: 3 -(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5- b ]피리딘.
Figure pct00451
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 7-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H9F6N5에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 10.98 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예 295: 5 -[2,5- 비스(트라이플루오로메틸)이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일]-1H- 인다졸 -3-카르보니트릴.
Figure pct00452
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 5-아미노-1H-인다졸-3-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H6F6N6에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.95-14.71 (s, 1H), 8.89-8.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.47-8.32 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.13-7.95 (m, 2H), 7.92-7.71 (dd, J = 8.9, 1.8 ㎐, 1H).
실시예 296: 5 -[2-( 다이플루오로메틸 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-1H-인다졸-3-올.
Figure pct00453
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 5-아미노-1H-인다졸-3-올을 사용하고, 단계 B에서 2,2-다이플루오로아세트산으로 대체하여, 실시예 134와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H8F5N5O에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.92-10.71 (s, 1H), 8.67-8.53 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.00-7.91 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.91-7.83 (dd, J = 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 12.16-11.94 (m, 1H), 7.39-7.14 (m, 1H).
실시예 297: 6 -[2- 사이클로프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00454
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 6-아미노인돌린-2-온을 사용하여, 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.62 (s, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.08-1.84 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 2H).
실시예 298: 3 -(3- 브로모 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00455
표제 화합물을 3-브로모-1H-인다졸-5-아민 및 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13BrF3N5에 대한 질량 계산치, 423.0; m/z 실측치, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.82 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 299: 7 - 클로로 -5-[2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00456
표제 화합물을 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20-8.14 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 300: 3 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-6- 플루오로 -2- 아이소프로필 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00457
표제 화합물을 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13ClFN5에 대한 질량 계산치, 329.1; m/z 실측치, 330.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (dd, J = 2.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 3.27-2.90 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 301: 5 -[2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3- b ]피리딘-2-온.
Figure pct00458
표제 화합물을 2-클로로-3-니트로-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하여, 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5O에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.26-8.19 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 302: 2 - 아이소프로필 -3-(1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00459
표제 화합물을 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H13F3N6에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 303: 2 - 아이소프로필 -3-(1 H - 피롤로[2,3- b ]피리딘 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00460
표제 화합물을 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 304: 3 -(7-알릴-1H- 인다졸 -5-일)-2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00461
표제 화합물을 실시예 189와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H11F6N5에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.49 - 8.36 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.18 - 8.04 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (dt, J = 8.9, 0.9 ㎐, 1H), 7.44 - 7.36 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 5.18 - 5.02 (dt, J = 5.9, 1.5 ㎐, 2H).
실시예 305: 3 -(7-( 프로프 -1-엔-2-일)-1H- 인다졸 -5-일)-2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
Figure pct00462
표제 화합물을 실시예 189와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H11F6N5에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (s, 3H).
실시예 306: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00463
표제 화합물을 실시예 194과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C14H7ClF3N5에 대한 질량 계산치, 337.0; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 ㎐, 1H).
실시예 307: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- 사이클로프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00464
표제 화합물을 실시예 197과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H11ClF3N5에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 2H).
실시예 308: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- 사이클로부틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00465
표제 화합물을 실시예 197과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13ClF3N5에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치, 392.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27-8.23 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H).
실시예 309: 7 - 메틸 -5-[2- 메틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00466
표제 화합물을 실시예 198과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4O에 대한 질량 계산치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 310: 5 -[2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]-7-메틸-인돌린-2-온.
Figure pct00467
표제 화합물을 실시예 198과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 계산치, 374.1; m/z 실측치, 375.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.20-8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 311: 2 - 아이소프로필 -3-(4- 메틸 -1 H - 인다졸 -6-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00468
표제 화합물을 실시예 198과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16F3N5에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
실시예 312: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- 메틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00469
표제 화합물을 실시예 198과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H9ClF3N5에 대한 질량 계산치, 351.0; m/z 실측치, 352.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H).
실시예 313: 7 - 클로로 -5-[2- 메틸 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일]인돌린-2-온.
Figure pct00470
표제 화합물을 실시예 198과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H10ClF3N4O에 대한 질량 계산치, 366.0; m/z 실측치, 367.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 314: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-에틸-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00471
표제 화합물을 실시예 198과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11ClF3N5에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 3H).
실시예 315: 2 -에틸-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00472
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터, 실시예 198과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.39-1.33 (m, 3H).
실시예 316: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00473
표제 화합물을 실시예 198과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF3N5에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 317: 3 -(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00474
표제 화합물을 실시예 199와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H10F3N5에 대한 질량 계산치, 317.1; m/z 실측치, 318.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.52-8.46 (m, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.66 (s, 3H).
실시예 318: 7 - 메틸 -5-[2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘-3-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00475
표제 화합물을 실시예 199와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 332.1; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) d 8.51-8.47 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 2.35 (s, 3H).
실시예 319: 2 - 메틸 -3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00476
표제 화합물을 실시예 198과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12F3N5에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.22-8.16 (m, 2H), 7.77 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
실시예 320: 3 -(1 H - 인다졸 -5-일)-5-(2- 피리딜 )-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5- b ] 피리딘.
Figure pct00477
표제 화합물을 단계 B에서 피리딘-2-일아연(II) 브로마이드를 사용하여, 실시예 208과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H11F3N6에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 380.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H).
실시예 321: 2 - 사이클로프로필 -5-( 다이플루오로메틸 )-3- (1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00478
표제 화합물을 실시예 210과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F2N5에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.24-8.13 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 6.62 (t, J = 55.4 ㎐, 1H), 2.00-1.76 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 4.5, 2.6 ㎐, 2H), 1.13 (dd, J = 8.2, 2.9 ㎐, 2H).
실시예 322: 5 -( 다이플루오로메틸 )-2-(4- 플루오로페닐 )-3- (1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00479
표제 화합물을 실시예 210과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H12F3N5에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.56 (dt, J = 8.8, 0.9 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 8.4 ㎐, 2H), 6.67 (t, J = 55.5 ㎐, 1H).
실시예 323: 5 -( 다이플루오로메틸 )-3-(1H- 인다졸 -5-일)-2-페닐- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00480
표제 화합물을 실시예 210과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H13F2N5에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.14 (t, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 6.66 (t, J = 55.5 ㎐, 1H).
실시예 324: 3 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-5-( 다이플루오로메틸 )-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00481
표제 화합물을 실시예 212와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H7ClF5N5에 대한 질량 계산치, 387.0; m/z 실측치, 388.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.67 (t, J = 55.1 ㎐, 1H).
실시예 325: 5 -[5-( 다이플루오로메틸 )-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘-3-일]-7-플루오로-인돌린-2-온.
Figure pct00482
표제 화합물을 실시예 212와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H8F6N4O에 대한 질량 계산치, 386.1; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.64 (t, J = 55.2 ㎐, 1H), 3.72 (t, J = 1.0 ㎐, 2H).
실시예 326: 5 -( 다이플루오로메틸 )-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-2- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00483
표제 화합물을 실시예 212와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H10F5N5에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.63 (t, J = 55.2 ㎐, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 3H).
실시예 327: 3 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-5- 메틸 - 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00484
표제 화합물을 실시예 213과 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 화합물을 황백색 고체 (9 mg, 4.7%)로서 얻었다. MS (ESI): C19H12ClFN6에 대한 질량 계산치, 378.1; m/z 실측치, 379.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 328: 3 -(7- 브로모 -1H- 인다졸 -5-일)-2-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00485
표제 화합물을 단계 A에서 N 2-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 54)을 사용하여, 실시예 217과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H9BrF4N6에 대한 질량 계산치, 476.0; m/z 실측치, 477.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 11.77 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.35 (dt, J = 5.3, 1.7 ㎐, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H).
실시예 329: 5 -(2-( 하이드록시메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7-메틸인돌린-2-온.
Figure pct00486
단계 A. 7 - 메틸 -5-((3-(3-(( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 프로프 -1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온. 20-mL 유리 마이크로파 바이알에, 2-클로로-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 23, 250 mg, 0.78 mmol), 아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10, 127 mg, 0.782 mmol), BrettPhos Pd 제3 세대 전촉매 (70.9 mg, 0.0782 mmol), Cs2CO3 (764 mg, 2.35 mmol) 및 1,4-다이옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 5분간 교반하면서 질소 가스를 버블링하여 탈가스하였다. 바이알을 질소 분위기 하에 밀봉시켜, 4.5시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 가열욕으로부터 제거하여, 20℃로 냉각시킨 다음에,반응물을 EtOAc와 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기물을 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0% 내지 5% 메탄올)에 의해, 표제 화합물 (155 mg, 45%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 4.92 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.92 (ddd, J = 11.7, 8.7, 3.1 ㎐, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.90 - 1.49 (m, 6H).
단계 B: 7- 메틸 -5-(2-((( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일) 옥시 ) 메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온. 무수 THF (3.5 mL) 중의 7-메틸-5-((3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)인돌린-2-온 (150 mg, 0.337 mmol)의 현탁액을 포함하는 유리 밀봉관에 TBAF (THF 중의 1 M, 0.67 mL, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 밀봉관을 질소 가스로 잠시 플러싱하여, 질소 분위기 하에 밀봉시켰다. 밀봉관을 100℃ (환류 관찰됨)에서 15분간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (50 mL)와 물에 분배하였다. 유기상을 물로 2회 더, 이어서 염수로 1회 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0% 내지 5% 메탄올)에 의해, 표제 화합물 (45 mg, 30%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.14 (dd, J = 8.1, 0.8 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 2.1, 0.6 ㎐, 1H), 7.12 (dd, J = 2.0, 0.8 ㎐, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.74 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 4.56 (t, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.55 (ddd, J = 11.1, 9.3, 3.2 ㎐, 1H), 3.40 (dt, J = 10.1, 3.8 ㎐, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.83 - 1.36 (m, 6H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ -67.23 (s).
단계 C. 5 -(2-( 하이드록시메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7-메틸인돌린-2-온. MeOH (0.5 mL) 중의 7-메틸-5-(2-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온 (45 mg, 0.10 mmol)의 현탁액에, 진한 염산 (12 μL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 분위기 하에 밀봉시켜, 20℃에서 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)와 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)에 분배하여, 수층을 EtOAc (총 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 황백색 분말 고체로서의 표제 화합물 (39 mg, 100%)을 얻었다. MS (ESI): C18H14F3N3O2에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ -67.28 (s). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 330: (1-(1H- 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일)메탄올.
Figure pct00487
단계 A: N-(3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-아민. N2 하에 무수 톨루엔 (55 mL) 중의 2-클로로-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 23, 1.66 g, 2.59 mmol)의 용액에, Pd2(dba)3 (474 mg, 0.518 mmol), XantPhos (600 mg, 1.04 mmol) 및 Cs2CO3 (4.73 g, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-아민 (중간체 9, 1.37 g, 5.19 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 20℃에서 10분간 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 5:95 EtOAc/헵탄)에 의해, 표제 화합물 (942 mg, 33%)을 얻었다. MS (ESI): C27H33F3N4O3Si에 대한 질량 계산치, 546.2; m/z 실측치, 547.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.10 (s,1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.63 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 4.55 (d, J = 16.2 ㎐, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 4H), 0.81 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), -0.11 (s, 9H).
단계 B. (1-(1H-인다졸-5-일)-6- ( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일)메탄올. 표제 화합물을 실시예 329, 단계 B 및 C와 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.34 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.7 ㎐, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.38 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.52 (d, J = 5.3 ㎐, 2H).
실시예 331: 7 - 메틸 -5-(2- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)인돌린-2-온.
Figure pct00488
단계 A: 5-(2-( 클로로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7-메틸인돌린-2-온. 유리 바이알에, 5-(2-(하이드록시메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온 (실시예 329, 52 mg, 0.14 mmol), DCM (1.4 mL), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.29 mmol) 및 염화메탄설포닐 (33 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 분위기 하에 밀봉시켜, 20℃에서 교반하였다. 60분 후에, 추가의 염화메탄설포닐 (16 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 추가로 60분간 교반한 후에, 반응물을 DCM (25 mL)으로 희석하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액 (1 mL)으로 1회 세정하였다. 유기상을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 갈색 분말상 고체로서의 표제 화합물 (85 mg)을 얻었다. MS (ESI): C18H13ClF3N3O에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+.
단계 B: 7- 메틸 -5-(2- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)인돌린-2-온.
질소 분위기 하에 5-(2-(클로로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온 (85 mg, 0.22 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, 10% Pd/C (24 mg, 0.022 mmol), 이어서 MeOH (4.5 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 수소 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 현탁액을 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 불용성 물질을 제거하고, 메탄올 (총 50 mL)로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 5% 메탄올)에 의해, 표제 화합물 (36 mg, 47%)을 얻었다. MS (ESI): C18H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.2 [M+H]+. 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ -67.11 (s). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.49 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 332: 5 -(2- 아이소프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸 -1H- 인다졸 .
Figure pct00489
단계 A. 7 - 메틸 -N-(3-(3- 메틸부트 -1-인-1-일)피리딘-2-일)-1H- 인다졸 -5- 아민. 유리 밀봉관에, 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 35, 220 mg, 1.23 mmol), 7-메틸-1H-인다졸-5-아민 (180 mg, 1.23 mmol), BrettPhos Pd 제3 세대 전촉매 (111 mg, 0.122 mmol), Cs2CO3 (1.20 g, 3.67 mmol) 및 1,4-다이옥산 (6 mL)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 6분간 교반하면서 질소 가스를 버블링하여 탈가스하였다. 상기 관을 질소 분위기 하에 밀봉시켜, 오일욕에서 48시간 동안 120℃로 가열하였다. 밀봉관을 20℃로 냉각시켜, 추가의 BrettPhos Pd 제3 세대 전촉매 (111 mg, 0.122 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 다시 한번 6분간 교반하면서 질소 가스를 버블링하여 탈가스한 후에, 재밀봉시켜 추가로 48시간 동안 120℃로 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜, EtOAc (150 mL)와 염화암모늄 수용액 (50 mL)에 분배하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0% 내지 5% 메탄올)에의해, 표제 화합물 (132 mg, 37%)을 얻었다. MS (ESI): C18H18N4에 대한 질량 계산치, 290.2; m/z 실측치, 291.1 [M+H]+.
단계 B: 5-(2- 아이소프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸 -1H- 인다졸. 바이알에 순서대로 7-메틸-N-(3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-아민 (235 mg, 0.809 mmol), 염화금(III) (24 mg, 0.081 mmol) 및 EtOH (16 mL)를 첨가하였다. 바이알을 주위 분위기 하에 밀봉시켜, 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.45 μm 테플론 (Teflon) 막을 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해 표제 화합물을 얻어, 추가로 분취용 역상 HPLC (95:5 내지 5:95 물:아세토니트릴 (20 mM 수산화암모늄 수용액 조절제 함유))로 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물 (21 mg, 8%)을 얻었다. MS (ESI): C18H18N4에 대한 질량 계산치, 290.2; m/z 실측치, 291.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 4.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.64 (d, J = 0.9 ㎐, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 333: 1 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00490
단계 A. 7 - 클로로 -5-(2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-1H-인다졸. 표제 화합물을 단계 A에서 7-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 19) 및 2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘 (중간체 27)을 사용하여, 단계 A 및 B에 따라 실시예 332와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H25ClN4OSi에 대한 질량 계산치, 412.1; m/z 실측치, 413.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) d 8.21 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
단계 B. 1 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘. 무수 THF (1.4 mL) 중의 7-클로로-5-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 (70 mg, 0.17 mmol)의 현탁액을 포함하는 밀봉관에, TBAF (THF 중의 1 M, 0.34 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 밀봉관을 잠시 질소 가스로 플러싱하고, 밀봉시켜, 100℃ (환류 관찰됨)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (50 mL)와 포화 NaHCO3 수용액에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 (7.1 mg, 15%)을 얻었다. MS (ESI): C15H11ClN4에 대한 질량 계산치, 282.1; m/z 실측치, 283.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 12.36 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 7.7, 4.9 ㎐, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
실시예 334: 5 -[6-( 다이플루오로메틸 )-2- 아이소프로필 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-7-메틸-인돌린-2-온.
Figure pct00491
단계 A: 5-((6-( 다이플루오로메틸 )-3-(3- 메틸부트 -1-인-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-메틸인돌린-2-온. 밀봉관에 순서대로 2-클로로-6-(다이플루오로메틸)-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 29, 91 mg, 0.396 mmol), 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10, 64 mg, 0.396 mmol), BrettPhos Pd 제3 세대 전촉매 (36 mg, 0.0396 mmol), Cs2CO3 (387 mg, 1.19 mmol), 1,4-다이옥산 (4.1 mL) 을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 4분간 교반하면서 질소 가스를 버블링하여 탈가스하였다. 상기 관을 질소 분위기 하에 밀봉시켜, 오일욕에서 12시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜, EtOAc (20 mL)와 염화암모늄 수용액 (20 mL)에 분배하였다. 수상을 EtOAc (4 X 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0% 내지 5% 메탄올)에 의해, 표제 화합물 (40 mg, 28%)을 얻었다. MS (ESI): C20H19F2N3O에 대한 질량 계산치, 355.2; m/z 실측치, 356.1 [M+H]+.
단계 B: 5-[6-( 다이플루오로메틸 )-2- 아이소프로필 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-7-메틸-인돌린-2-온. 무수 테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 중의 5-((6-(다이플루오로메틸)-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-메틸인돌린-2-온 (50 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 포함하는 유리 밀봉관에, TBAF (THF 중의 1 M, 0.28 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 밀봉관을 잠시 질소 가스로 플러싱하고, 밀봉시켜, 100℃ (환류 관찰됨)에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (40 mL)와 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해, 표제 화합물 (15.5 mg, 29%)을 얻었다. MS (ESI): C20H19F2N3O에 대한 질량 계산치, 355.1; m/z 실측치, 356.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.57 (t, J = 55.7 ㎐, 1H), 6.48 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.07 - 2.93 (hept, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ -112.87 (d, J = 55.7 ㎐).
실시예 335: 1 -(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00492
단계 A: N -(3-(3- 메틸부트 -1-인-1-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-아민. 질소를 버블링하면서, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (214 mg, 0.234 mmol), XantPhos (270 mg, 0.468 mmol) 및 Cs2CO3 (2.13 g, 6.546 mmol)를 무수 톨루엔 (25 mL) 중의 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 32, 597 mg, 1.205 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-아민 (중간체 9, 615 mg, 2.338 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 20℃에서 10분간 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 0:100 내지 5:95 EtOAc/헵탄)에 의해, 표제 화합물 (597 mg, 52%)을 얻었다. MS (ESI): C24H29F3N4OSi에 대한 질량 계산치, 474.2; m/z 실측치, 474.9 [M+H]+.
단계 B: 1-(1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b] 피리딘. 무수 테트라하이드로푸란 (10.3 mL) 중의 N-(3-(3-메틸부트-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-아민 (597 mg, 0.629 mmol)의 현탁액을 포함하는 유리 밀봉관에, TBAF (THF 중의 1 M, 2.5 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 관을 질소 분위기 하에 밀봉시켜, 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc와 포화 NaHCO3 수용액에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0% 내지 35% EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (79 mg, 36%)을 얻었다. MS (ESI): C18H15F3N4에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.6 ㎐, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.97 (hept, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 336: 5 -[2-( 다이플루오로메틸 )-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-7-메틸-인돌린-2-온.
Figure pct00493
단계 A: 1-(7- 메틸 -2- 옥소인돌린 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤 로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드. 5-(2-(하이드록시메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온 (실시예 329, 310 mg, 0.858 mmol)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에, 데스-마틴 페리오디난 (728 mg, 1.72 mmol), 이어서 DCM (6 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 주위 분위기 하에 밀봉시켜, 20℃에서 60분간 급속 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (25 mL) 및 10% 티오황산나트륨 수용액 (25 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 2상 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하고, 상분리하여, 수상을 DCM으로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기상을 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 담갈색 고체로서의 표제 화합물 (295 mg, 96%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계로 가져갔다. MS (ESI): C18H12F3N3O2에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d6) δ -64.88 (s).
단계 B: 5-[2-( 다이플루오로메틸 )-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-7-메틸-인돌린-2-온. 질소 분위기 하에 1-(7-메틸-2-옥소인돌린-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (60 mg, 0.17 mmol)를 포함하는 플라스크에, 무수 DCM (3 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 탈가스하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시켜, DAST (0.11 mL, 0.84 mmol)를 30초간에 걸쳐서 서서히 적가하였다. 1분 후에, 플라스크를 냉각욕으로부터 제거하여, 질소 분위기 하에 20℃로 가온시켰다. 2시간 후에, 플라스크를 추가로 3시간 동안 수욕 중에서 30℃로 가온시켰다. 반응물을 얼음 (20 mL)에 부어 켄칭하여, DCM (총 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 5% MeOH)에 의해, 표제 화합물을 얻어, 추가로 정제하여 (분취용 실리카 겔 TLC, 2개의 20 cm x 20 cm 플레이트, 0.5 mm 두께, 95:5 DCM/MeOH), 밝은 황갈색 고체로서의 표제 화합물 (11 mg, 17%)을 얻었다. MS (ESI): C18H12F5N3O에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.0 [M+H]+. 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ -67.66 (s), -114.82 (d, J = 52.7 ㎐). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.87 (t, J = 54.0 ㎐, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 337: 6 -[2-( 다이플루오로메틸 )-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온.
Figure pct00494
단계 A: 6-((3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온. 질소 하에 무수 톨루엔 (19 mL) 중의 2-클로로-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 23, 595 mg, 1.75 mmol)의 용액에, Pd(dba)3 (160 mg, 0.175 mmol), XantPhos (203 mg, 0.350 mmol) 및 Cs2CO3 (1.60 g, 4.90 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 6-아미노-3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (중간체 16, 519 mg, 1.75 mmol) 을 첨가하여, 혼합물을 20℃에서 10분간 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 0:100 내지 5:95 EtOAc/헵탄)에 의해, 표제 화합물 (971 mg, 71%)을 얻었다. MS (ESI): C27H32F3N3O4SSi에 대한 질량 계산치, 579.2; m/z 실측치, 580.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.1 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 B: 6- (2- ( 하이드록시메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온. 표제 화합물을 중간체 63, 단계 B 및 C와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H10F3N3O2S에 대한 질량 계산치, 365.0; m/z 실측치, 365.9 [M+H]+.
단계 C: 1-(2-옥소-2,3- 다이하이드로벤조[d]티아졸 -6-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드. 표제 화합물을 실시예 336, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H8F3N3O2S에 대한 질량 계산치, 363.0; m/z 실측치, 363.7 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
단계 D: 6-[2-( 다이플루오로메틸 )-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온. 0℃에서 무수 DCM (1.4 mL) 중의 1-(2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]티아졸-6-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (65 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 데옥소-플루오르® (톨루엔 중의 50% 용액, 0.16 mL, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 1분 후에,냉각욕을 제거하여, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 온도를 40℃로 올리고, 추가의 데옥소-플루오르® (톨루엔 중의 50% 용액, 0.16 mL, 0.35 mmol)를 출발물질이 소모될 때까지 수회분으로 나누어 12 내지 16시간 마다 첨가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 70:30, EtOAc/헵탄)에 의해, 표제 화합물 (16 mg, 28%)을 얻었다. MS (ESI): C16H8F5N3OS에 대한 질량 계산치, 385.0; m/z 실측치, 385.9 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.4 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (t, J = 53.6 ㎐, 1H).
실시예 338: 7 - 클로로 -5-(2- 메틸피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00495
표제 화합물을 2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘 (중간체 27) 및 5-아미노-7-클로로인돌린-2-온 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 332, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12ClN3O에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 298.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.05 (dd, J = 3.9, 2.3 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.42 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
실시예 339: 1 -(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -3-올.
Figure pct00496
단계 A: 1-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카르브알데히드. 1-(7-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (중간체 64, 124 mg, 0.261 mmol)를 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시켜, 얻어진 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 100:0, EtOAc:Hex)에 의해, 황백색 고체 (61 mg, 68%)로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C17H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 345.1 [M+H]+.
단계 B: 1-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일 포르메이트. DCM (4 mL) 중의 1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (68 mg, 0.20 mmol)의 용액에, mCPBA (85 mg, 0.49 mmol)를 한 번에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가 부분의 mCPBA (85 mg, 0.49 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 10% Na2SO3 (5 mL)로 희석하여, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (49 mg, 68%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C17H11F3N4O2에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+.
단계 C: 1-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -3-올. MeOH (1 mL) 중의 1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일 포르메이트 (40 mg, 0.11 mmol)의 용액에, Na2CO3 (12 mg, 0.11 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 2분간 교반하였다. 혼합물을 2% 시트르산 (5 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 50:50, EtOAc:DCM)에 의해, 표제 화합물 (18.5 mg, 28%)을 얻었다. MS (ESI): C16H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 332.1; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.13-7.95 (m, 1.5H), 7.95-7.75 (m, 1.5H), 7.61 (t, J = 1.6 ㎐, 0.5H), 7.48 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 ㎐, 0.5H), 2.64 (s, 3H).
실시예 340: 3 -( 다이플루오로메틸 )-1-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00497
단계 A: 5-(3-( 다이플루오로메틸 )-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸. 무수 DCM (20 mL) 중의 1-(7-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (중간체 64, 50 mg, 0.10 mmol)의 용액에, DAST (105 μL, 0.78 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하고, 이어서 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)으로 서서히 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 25:75, EtOAc:Hex)에 의해, 표제 화합물 (31 mg, 59%)을 얻었다. MS (ESI): C23H25F5N4OSi에 대한 질량 계산치, 496.2; m/z 실측치, 497.1 [M+H]+.
단계 B: 3-( 다이플루오로메틸 )-1-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b] 피리딘. TBAF (THF 중의 1.0 M, 0.25 mL) 중의 5-(3-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 (31mg, 0.062 mmol)의 용액을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 염수 (5 mL)로 희석하여, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 50:50, EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (7.5 mg, 33%)을 얻었다. MS (ESI): C17H11F5N4에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.0 ㎐, 1H), 7.47 (dt, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.01 (dd, J = 56.6, 55.4 ㎐, 1H), 2.87 - 2.37 (m, 3H).
실시예 341: 6 - 메틸 -1- (7-메틸-1H-인다졸-5-일)피롤로 [2,3-b]피리딘.
Figure pct00498
단계 A: 7- 메틸 -5-(6- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-2-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시)메틸)-2H-인다졸. 1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 5-브로모-7-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 (중간체 13, 0.25 mL, 0.76 mmol), 6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 mg, 0.76 mmol), [Pd(II)(π -신나밀)Cl]2 (24 mg, 0.045 mmol), BippyPhos (47 mg, 0.091 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (105 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 20분간 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하여, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 20:80, EtOAc:Hex)에 의해, 표제 화합물 (251 mg, 85%)을 얻었다. MS (ESI): C22H28N4OSi에 대한 질량 계산치, 392.2; m/z 실측치, 393.2 [M+H]+.
단계 B: 6- 메틸 -1- (7-메틸-1H-인다졸-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘. TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL) 중의 7-메틸-5-(6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 (250 mg, 0.637 mmol)의 용액을 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여, 잔류물을 MeOH (2 mL) 중의 2M NH3로 염기성화하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 교반하여, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 정제 (FCC, SiO2, 0:100 내지 100:0, EtOAc:Hex)에 의해, 표제 화합물 (39.5 mg, 24%)을 얻었다. MS (ESI): C16H14N4에 대한 질량 계산치, 262.1; m/z 실측치, 263.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 1.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (t, J = 0.8 ㎐, 3H).
실시예 342: 5 -(2- 아이소프로필 -6- 메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00499
단계 A: 1-(1H-인돌-5-일)-2- 아이소프로필 -6- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘. 무수 톨루엔 (31 mL) 중의 2-브로모-6-메틸-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 28, 630 mg, 2.65 mmol), tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11, 799 mg, 3.44 mmol), [Pd(II)(π -신나밀)Cl]2 (27 mg, 0.053 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (890 mg, 7.94 mmol) 의 용액에, DavePhos (26 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 용액을 110℃에서 18시간 동안 환류시킨 다음에, 20℃로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0% 내지 60% EtOAc/ 헵탄)에 의해, 황색 오일로서의 표제 화합물 (170 mg, 22%)을 얻었다.
단계 B: 5-(2- 아이소프로필 -6- 메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2- 온. 탈이온수 (0.5 mL) 및 빙초산 (5 mL) 중의 1-(1H-인돌-5-일)-2-아이소프로필-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (170 mg, 0.59 mmol)의 용액에, 삼브롬화피리디늄 (188 mg, 0.587 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반한 다음에, 20℃로 냉각시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 80% EtOAc/헵탄)에 의해, 표제 화합물을 얻어, 다시 정제하여 (분취용 역상 HPLC, 수중의 57% 10 mM NH4CO3H pH 9 용액, 수중의 43% CH3CN 내지 40% 10 mM NH4CO3H pH 9 용액, 60% CH3CN의 그래디언트), 백색 분말상 고체로서의 표제 화합물 (16 mg, 9%)을 얻었다. MS (ESI): C19H19N3O에 대한 질량 계산치, 305.2; m/z 실측치, 306.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 10.58 (br. s, 1H), 7.79 (d, J=7.80 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.09, 2.02 ㎐, 1H), 6.97 (d, J=8.09 ㎐, 1H), 6.95 (d, J=7.80 ㎐, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.89 (hept, J=6.9 ㎐, 1H), 2.34-2.45 (m, 3H), 1.15 (d, J=6.94 ㎐, 6 H).
실시예 343: 2 -(4- 플루오로페닐 )-1-(1H-인돌-5-일)-6- 메톡시 - 피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00500
무수 톨루엔 (9 mL) 중의 2-브로모-3-((4-플루오로페닐)에티닐)-6-메톡시피리딘 (중간체 44, 531 mg, 0.867 mmol)의 용액에, XPhos (83 mg, 0.17 mmol), Pd2(dba)3 (79 mg, 0.088 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (292 mg, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11, 201 mg, 0.867 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 3시간 동안 환류시킨 다음에, 20℃로 냉각시켰다. 반응물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시키고, 탈보호는 필요없었다. 정제 (FCC, SiO2, 0% 내지 30% EtOAc/ 헵탄)에 의해, 황색 고체로서의 표제 화합물 (60 mg, 19%)을 얻었다. MS (ESI): C22H16FN3O에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
실시예 344: 2 -(4- 플루오로페닐 )-1- 인돌린 -5-일- 피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00501
단계 A: tert -부틸 5-(2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인 돌린-1-카르복실레이트. N2 하에 무수 톨루엔 (15 mL) 중의 2-브로모-3-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘 (중간체 42, 340 mg, 1.23 mmol)의 용액에, Pd2(dba)3 (113 mg, 0.123 mmol), XPhos (117 mg, 0.246 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (414 mg, 3.69 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, tert-부틸 5-아미노인돌린-1-카르복실레이트 (중간체 12, 519 mg, 1.75 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 20℃에서 10분간 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2; 0:100 내지 30:70, EtOAc/헵탄)에 의해, 표제 화합물 (330 mg, 62%)을 얻었다.
단계 B: 2-(4- 플루오로페닐 )-1- 인돌린 -5-일- 피롤로[2,3-b]피리딘. 플라스크에 tert-부틸 5-(2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.77 mmol)를 주입하여, HCl (1,4-다이옥산 중의 4 M 용액, 2 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15분간 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 톨루엔과 수회 공비시켰다. 잔류물을 pH > 7이 될 때까지 NaHCO3 수용액으로 처린한 후에, DCM으로 추출하였다. 유기상을 합해, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0% 내지 10% EtOAc/ 헵탄)에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물 (157 mg, 63%)을 얻었다. MS (ESI): C21H16FN3에 대한 질량 계산치, 329.1; m/z 실측치, 330 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 5.4 ㎐, 2H), 7.10 (dd, J = 7.8, 4.7 ㎐, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.61 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 3.05 (t, J = 8.4 ㎐, 2H).
실시예 345: 2 -(4- 플루오로페닐 )-1- (1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00502
톨루엔 (10 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)-1-인돌린-5-일-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 344, 150 mg, 0.46 mmol)의 용액에, 이산화망간 (79 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음에, 20℃로 냉각시켰다. 현탁액을 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, DCM 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해, 표제 화합물을 얻어, 다이아이소프로필 에테르로 트리튜레이션하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (57 mg, 36%)을 얻었다. MS (ESI): C21H14FN3에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.27 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 4H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 8.5, 1.6 ㎐, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.46 (s, 1H).
실시예 346: 5 -[3- 브로모 -2- (4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00503
단계 A: 3,3- 다이브로모 -5-(3- 브로모 -2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b] 피리딘-1-일)인돌린-2-온. t-BuOH (14 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 345, 157 mg, 0.480 mmol)의 용액에, 삼브롬화피리디늄 (512 mg, 1.44 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하여, 수세하였다. 수상을 다시 EtOAc로 추출하여, 합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (278 mg, 100%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B. 5 -[3- 브로모 -2- (4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온. 질소 분위기 하에 빙초산 (5 mL) 중의 3,3-다이브로모-5-(3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온 (278 mg, 0.48 mmol)의 용액에, 아연 분말 (314 mg, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 30분간 교반한 다음에, 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/ 헵탄)에 의해, 표제 화합물 (88 mg, 43%)을 얻었다. MS (ESI): C21H13BrFN3O에 대한 질량 계산치, 421.0; m/z 실측치, 422 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 5.6 ㎐, 2H), 7.32 (dd, J = 7.9, 4.7 ㎐, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.00 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.49 (s, 2H).
실시예 347: 5 -[2- (4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00504
질소 분위기 하에 MeOH (5 mL) 및 TEA (27 μL, 0.19 mmol) 중의 5-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온 (실시예 346, 81 mg, 0.19 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 수소 분위기 하에 20℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응물을 질소 가스로 퍼징하였다. 현탁액을 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 얻어진 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하여, DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 재졀정하여, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (26 mg, 39%)을 얻었다. MS (ESI): C21H14FN3O에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 344 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 5.6 ㎐, 2H), 7.29 - 7.12 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 3.53 (s, 2H).
실시예 348: 6 - 플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )-1- (1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00505
단계 A: N -(6- 플루오로 -3-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )피리딘-2-일)-1H-인돌-5-아민. 질소 가스 하에 무수 톨루엔 (51 mL) 중의 2-브로모-6-플루오로-3-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘 (중간체 45, 484 mg, 1.23 mmol)의 용액에, Pd2(dba)3 (2.80 g, 4.76 mmol), XPhos (454 mg, 0.952 mmol) 및 Cs2CO3 (4.65 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11, 1.11 g, 4.76 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 20℃에서 10분간 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시키고, 정제 (FCC, SiO2; 0:100 내지 10:90 EtOAc/헵탄)에 의해, 표제 화합물 (1.60 g, 75%)을 얻었다.
단계 B: 6- 플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )-1- (1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리 딘. 무수 THF (29 mL) 중의 N-(6-플루오로-3-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1H-인돌-5-아민 (1.60 g, 3.59 mmol)의 현탁액을 포함하는 밀봉관에, TBAF (THF 중의 1 M, 7.2 mL, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 관을 질소 가스로 잠시 플러싱하여, 질소 분위기 하에 밀봉시켰다. 상기 관을 110℃ 에서 90분간 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc와 포화 NaHCO3 수용액에 분배하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0% 내지 20% EtOAc/ 헵탄)에 의해, 표제 화합물 (344 mg, 28%)을 얻었다. MS (ESI): C21H13F2N3에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.7, 5.6 ㎐, 2H), 7.11 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 3H), 6.47 (d, J = 2.5 ㎐, 1H).
실시예 349: 5 -[3- 브로모 -6- 플루오로 -2- (4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]인돌린-2-온.
Figure pct00506
단계 A: 3,3- 다이브로모 -5-(3- 브로모 -6- 플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피 롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온. tert-부탄올 (2.8 mL) 중의 6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 348, 100 mg, 0.290 mmol)의 용액에, 삼브롬화피리디늄 (309 mg, 0.869 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하여, 수세하였다. 수상을 다시 EtOAc로 추출하여, 합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (173 mg, 100%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 5-(3- 브로모 -6- 플루오로 -2-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)인돌린-2-온. 질소 분위기 하에 빙초산 (3 mL) 중의 3,3-다이브로모-5-(3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온 (173 mg, 0.48 mmol)의 용액에, 아연 분말 (190 mg, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 60분간 교반한 다음에, 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헵탄)에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물 (53 mg, 42%)을 얻었다. MS (ESI): C21H12BrF2N3O에 대한 질량 계산치, 439.0; m/z 실측치, 440.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.16 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.49 (s, 2H).
실시예 350: 5 -[6- 플루오로 -2- (4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00507
표제 화합물을 5-(3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온 (실시예 349)을 사용하여, 실시예 347과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13F2N3O에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.6 ㎐, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.53 (s, 2H).
실시예 351: 1 -(1H-인돌-5-일)-2- 메틸 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00508
단계 A: (1-(1H-인돌-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올. 표제 화합물을 2-클로로-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 23) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11)를 출발물질로 하여, 실시예 337, 단계 A 내지 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F3N3O에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 331.9 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 4H), 7.10 (dd, J = 8.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.36 (t, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.50 (d, J = 5.4 ㎐, 2H).
단계 B: 1-(1H-인돌-5-일)-2- 메틸 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘. 표제 화합물을 실시예 331, 단계 A 내지 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H12F3N3에 대한 질량 계산치, 315.1; m/z 실측치, 316.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
실시예 352: 5 -[2- 메틸 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00509
단계 A: 3,3- 다이브로모 -5-(3- 브로모 -2- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피 롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온. t-부탄올 (10 mL) 중의 1-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 351, 120 mg, 0.320 mmol)의 용액에, 삼브롬화피리디늄 (341 mg, 0.959 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하여, 수세하였다. 수상을 다시 EtOAc로 추출하여, 합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 (182 mg, 100%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 5-(3- 브로모 -2- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)인돌린-2-온. 질소 분위기 하에 빙초산 (3.3 mL) 중의 3,3-다이브로모-5-(3-브로모-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온 (181 mg, 0.319 mmol)의 용액에, 아연 분말 (208 mg, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 20℃에서 30분간 교반한 다음에, 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하여, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 40% EtOAc/ 헵탄)에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물 (27 mg, 21%)을 얻었다.
단계 C: 5-[2- 메틸 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온. 질소 분위기 하에 메탄올 (1.7 mL) 및 TEA (9.2 μL, 0.066 mmol) 중의 5-(3-브로모-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온 (27 mg, 0.066 mmol)의 용액을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에, 10% Pd/C (3.5 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 수소 분위기 하에 20℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응물을 질소 가스로 퍼징하였다. 현탁액을 셀라이트® 545 패드를 통해 여과하여, 얻어진 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하여, DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 내지 70% EtOAc/헵탄)에 의해, 표제 화합물 (11.5 mg, 52%)을 얻었다. MS (ESI): C17H12F3N3O에 대한 질량 계산치, 331.1; m/z 실측치, 332.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 353: 7 - 메틸 -5-(2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00510
표제 화합물을 5-(2-(하이드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 63)을 출발물질로 하여, 실시예 331과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15N3O에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.01 (dd, J = 4.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 6.39 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 354: 5 -(2- 메틸 -6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-1H-인다졸.
Figure pct00511
표제 화합물을 (1-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (실시예 330)을 사용하여, 실시예 331과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
실시예 355: 6 - (2-메틸-6-(트라이플루오로메틸) -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 벤조[d]티아졸 -2(3H)-온.
Figure pct00512
표제 화합물을 6-(2-(하이드록시메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (실시예 337, 단계 B의 생성물)을 사용하여, 실시예 331과 유사한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.16 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
실시예 356: 1 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 - 피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00513
표제 화합물을 단계 A에서, 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 35) 및 7-클로로-1H-인다졸-5-아민을 사용하여, 실시예 332와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15ClN4에 대한 질량 계산치, 310.1; m/z 실측치, 311.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 6.49 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 3.06-2.96 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 357: 7 - 클로로 -5-(2- 아이소프로필피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00514
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 35) 및 5-아미노-7-클로로인돌린-2-온 (중간체 18)을 사용하여, 실시예 332와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16ClN3O에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.04 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.04 - 2.94 (hept, J = 6.7 ㎐, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 358: 5 -(2- 아이소프로필피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00515
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 35) 및 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10)을 사용하여, 실시예 332와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19N3O에 대한 질량 계산치, 305.2; m/z 실측치, 306.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.01 (dd, J = 4.9, 1.5 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.06 - 2.93 (hept, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 359: 5 -(2- 사이클로프로필피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00516
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(사이클로프로필에티닐)피리딘 (중간체 36) 및 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10)을 사용하여, 실시예 332와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17N3O에 대한 질량 계산치, 303.1; m/z 실측치, 304.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.03 - 7.99 (dd, J = 4.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.91 - 7.85 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.09 - 7.04 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 6.18 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 3.62 (d, J = 1.0 ㎐, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (ddd, J = 8.3, 6.5, 4.1 ㎐, 2H), 0.82 - 0.76 (m, 2H).
실시예 360: 5 -(2- 아이소프로필 -6- 메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00517
표제 화합물을 단계 A에서 2-브로모-6-메틸-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 28) 및 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10)을 사용하여, 실시예 332와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21N3O에 대한 질량 계산치, 319.2; m/z 실측치, 320.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.99 - 2.85 (hept, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 361: 7 - 플루오로 -5-(2- 아이소프로필피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00518
표제 화합물을 단계 A에서 5-아미노-7-플루오로인돌린-2-온 (중간체 17) 및 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 35)을 사용하여, 실시예 332와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN3O에 대한 질량 계산치, 309.1; m/z 실측치, 310.2 [M+H]+. 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ -134.17 (d, J = 10.6 ㎐). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.04 (dd, J = 4.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.45 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 362: 7 - 플루오로 -5-(2- 아이소프로필 -6- 메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00519
표제 화합물을 단계 A에서 5-아미노-7-플루오로인돌린-2-온 (중간체 17) 및 2-브로모-6-메틸-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 28)을 사용하여, 실시예 332와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN3O에 대한 질량 계산치, 323.1; m/z 실측치, 324.1 [M+H]+. 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ -134.38 (d, J = 10.7 ㎐). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.03 - 2.90 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 363: 7 - 플루오로 -5-(2- 메틸피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00520
표제 화합물을 단계 A에서 5-아미노-7-플루오로인돌린-2-온 (중간체 17) 및 2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘 (중간체 27)을 사용하여, 실시예 332와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12FN3O에 대한 질량 계산치, 281.1; m/z 실측치, 282.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 3.9, 0.6 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 6.35 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 364: 7 - 플루오로 -5-[2- 메틸 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]인돌린-2-온.
Figure pct00521
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 26) 및 5-아미노-7-플루오로인돌린-2-온 (중간체 17)을 사용하여, 실시예 332와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H11F4N3O에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 365: ( RS )-7- 플루오로 -5-[2- 테트라하이드로푸란 -3-일-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]인돌린-2-온.
Figure pct00522
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-((테트라하이드로푸란-3-일)에티닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 30) 및 5-아미노-7-플루오로인돌린-2-온 (중간체 17)을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H15F4N3O2에 대한 질량 계산치, 405.1; m/z 실측치, 406.0 [M+H]+. 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -65.69 (s), -131.48 (d, J = 10.0 ㎐). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.1, 0.7 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.53 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 4.07 - 3.99 (td, J = 8.3, 5.3 ㎐, 1H), 4.00 - 3.92 (dd, J = 8.4, 7.3 ㎐, 1H), 3.92 - 3.83 (dt, J = 8.6, 7.3 ㎐, 1H), 3.83 - 3.74 (dd, J = 8.4, 6.8 ㎐, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (dt, J = 14.9, 7.7 ㎐, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (dq, J = 12.4, 7.5 ㎐, 1H).
실시예 366: 7 - 플루오로 -5-[2-( 메톡시메틸 )-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]인돌린-2-온.
Figure pct00523
표제 화합물을 단계 A에서 5-아미노-7-플루오로인돌린-2-온 (중간체 17) 및 2-클로로-3-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 31)을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F4N3O2에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ -67.43 (s), -134.62 (d, J = 10.7 ㎐). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.18 (dd, J = 8.0, 0.8 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.67 (br. s., 1H), 3.31 (s, 3H).
실시예 367: 5 -[2- 아이소프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-7-메틸-인돌린-2-온.
Figure pct00524
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 32) 및 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10)을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N3O에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.3 [M+H]+. 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6) δ -63.84 (s). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.21 - 8.12 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.59 - 7.51 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.22 - 1.15 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 368: ( RS )-5-[2- (1-메톡시에틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00525
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(3-메톡시부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 37) 및 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10)을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H19N3O2에 대한 질량 계산치, 321.1; m/z 실측치, 322.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.12 - 8.07 (dd, J = 4.8, 1.6 ㎐, 1H), 8.05 - 8.01 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.16 - 7.09 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.64 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 4.48 - 4.40 (qd, J = 6.5, 0.7 ㎐, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 369: 7 - 플루오로 -5-[2- 아이소프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]인돌린-2-온.
Figure pct00526
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 32) 및 5-아미노-7-플루오로인돌린-2-온 (중간체 17)을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15F4N3O에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ -67.17(s), -134.25 (d, J = 10.6 ㎐). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.10 - 8.00 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.52 - 7.44 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.21 - 7.11 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.59 - 6.50 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.13 - 2.99 (hept, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.31 - 1.22 (d, 6H).
실시예 370: 2 - 아이소프로필 -1-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00527
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 32) 및 7-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4에 대한 질량 계산치, 358.1; m/z 실측치, 359.3 [M+H]+. 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ -67.11 (s). 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.13 - 2.96 (hept, J = 6.4 ㎐, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.27 - 1.19 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 371: 2 -(3- 플루오로프로필 )-1-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00528
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(5-플루오로펜트-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 24) 및 7-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4에 대한 질량 계산치, 376.1; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 1.9, 0.9 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.13 (dq, J = 1.9, 0.9 ㎐, 1H), 6.59 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 4.40 (dt, J = 47.1, 5.9 ㎐, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 2H).
실시예 372: 1 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-2-(3- 플루오로프로필 )-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00529
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(5-플루오로펜트-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 24) 및 7-클로로-1H-인다졸-5-아민을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13ClF4N4에 대한 질량 계산치, 396.1; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ 8.02 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.0 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 6.41 (m, 1H), 4.21 (td, J = 47.1, 6.5 ㎐, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 2H).
실시예 373: 2 - 메틸 -1-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00530
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 26) 및 7-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13F3N4에 대한 질량 계산치, 330.1; m/z 실측치, 331.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 374: 1 -(7- 클로로 -1H- 인다졸 -5-일)-2- 메틸 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00531
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 26) 및 7-클로로-1H-인다졸-5-아민을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H10ClF3N4에 대한 질량 계산치, 350.1; m/z 실측치, 351 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 11.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.47 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 2.32 (s, 3H).
실시예 375: 2 - 메틸 -1- (7-메틸-1H-인다졸-5-일)피롤로 [2,3-b]피리딘.
Figure pct00532
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘 (중간체 27) 및 7-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H14N4에 대한 질량 계산치, 262.1; m/z 실측치, 263.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.32 - 8.27 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.0 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 7.7, 4.8 ㎐, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 376: 5 -[2- 아이소프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00533
표제 화합물을 단계 A에서 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 32) 및 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (중간체 20)을 사용하여, 실시예 335와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H14F3N5에 대한 질량 계산치, 345.1; m/z 실측치, 346.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 14.03 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 377: 1 -(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00534
0℃에서 옥시염화인 (103 μL, 1.10 mmol)을 DMF (2 mL)에 적가하여, 10분간 교반하였다. DMF (1 mL) 중의 7-메틸-5-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 (중간체 64, 단계 A의 생성물, 350 mg, 0.784 mmol)을 얻어진 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음에, 50℃에서 15분간 교반한 후에, 0℃에서 하룻밤 동안 정치시켰다. 그 다음에 혼합물을 다시 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 pH = 9가 될 때까지 포화 NaHCO3 용액 (2 mL)으로 처리하였다. 그 후에 2상 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하여, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, EtOAc:DCM, 0:100 내지 25:75)에 의해, 표제 화합물 (85 mg, 39%)을 얻었다. MS (ESI): C16H11F3N4에 대한 질량 계산치, 316.1; m/z 실측치, 317.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 1.8, 0.8 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 2.61 (t, J = 0.8 ㎐, 3H).
실시예 378: 7 - 메틸 -5-(6- 메틸피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00535
표제 화합물을 5-브로모-7-메틸인돌린-2-온 및 6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 실시예 341, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H15N3O에 대한 질량 계산치, 277.1; m/z 실측치, 278.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) d 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.33 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.54 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 379: 7 - 플루오로 -5-(6- 메틸피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00536
표제 화합물을 5-브로모-7-플루오로인돌린-2-온 및 6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 실시예 341, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12FN3O에 대한 질량 계산치, 281.1; m/z 실측치, 282.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) d 7.84 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 3.68 (t, J = 1.0 ㎐, 2H), 2.63 (s, 3H).
실시예 380: 5 -(2- 사이클로프로필 -6- 메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일) 인돌린 -2-온.
Figure pct00537
표제 화합물을 2-브로모-3-(사이클로프로필에티닐)-6-메틸피리딘 (중간체 39) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11)을 출발물질로 하여, 실시예 342와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17N3O에 대한 질량 계산치, 303.1; m/z 실측치, 304.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ = 10.56 (br s, 1H), 7.74 (br d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 2H), 7.11 - 6.84 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.65 (br s, 1H), 0.98 - 0.61 (m, 4H).
실시예 381: 2 -(4- 플루오로페닐 )-1-(1H-인돌-5-일)-6- 메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00538
표제 화합물을 2-브로모-3-((4-플루오로페닐)에티닐)-6-메틸피리딘 (중간체 40) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11)를 출발물질로 하고, 단계 B를 생략하여 실시예 342와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H16FN3에 대한 질량 계산치, 341.1; m/z 실측치, 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (br s, 1H), 7.86 (d, J=7.86 ㎐, 1H), 7.50 (d, J=1.85 ㎐, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.55 ㎐, 1H), 7.12 - 7.14 (m, 1H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 6.83 - 6.91 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (ddd, J=3.12, 2.08, 0.81 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H).
실시예 382: 5 -[2-(4- 플루오로페닐 )-6- 메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00539
표제 화합물을 2-브로모-3-((4-플루오로페닐)에티닐)-6-메틸피리딘 (중간체 40) 및 5-아미노-인돌린-2-온을 출발물질로 하여, 실시예 342와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H16FN3O에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.80 ㎐, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 3H), 7.06 (dd, J=8.38, 2.02 ㎐, 1H), 7.01 (d, J=8.09 ㎐, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.38 ㎐, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
실시예 383: 5 -[6- 클로로 -2- (4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00540
표제 화합물을 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 385)을 사용하여, 실시예 342, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13ClFN3O에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 3.53 (s, 2H).
실시예 384: 5 -[2-(4- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00541
표제 화합물을 2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 343)을 사용하여, 실시예 342, 단계 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H16FN3O2에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 5.6 ㎐, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (s, 2H).
실시예 385: 6 - 클로로 -2-(4- 플루오로페닐 )-1- (1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00542
표제 화합물을 2-브로모-6-클로로-3-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘 (중간체 43) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11)를 출발물질로 하여, 실시예 343과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H13ClFN3에 대한 질량 계산치, 361.1; m/z 실측치, 362 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 5.5 ㎐, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.12 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.48 (s, 1H).
실시예 386: 6 - tert - 부톡시 -2-(4- 플루오로페닐 )-1- (1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00543
표제 화합물은 실시예 385의 부생성물이었다. MS (ESI): C25H22FN3O에 대한 질량 계산치, 399.2; m/z 실측치, 400 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 5.6 ㎐, 2H), 7.08 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 6.96 (dd, J = 8.5, 1.7 ㎐, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 1.38 (s, 9H).
실시예 387: 2 -(4- 플루오로페닐 )-1-(1H-인돌-5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00544
표제 화합물을 2-클로로-3-((4-플루오로페닐)에티닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 34) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11)를 출발물질로 하여, 실시예 348과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H13F4N3에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 6.48 (s, 1H).
실시예 388: 1 -(1H-인돌-5-일)-2-페닐-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00545
표제 화합물을 2-클로로-3-(페닐에티닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 33) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11)를 출발물질로 하여, 실시예 348과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H14F3N3에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 1.8 ㎐, 1H), 6.47 (br s, 1H).
실시예 389: 5 -[3- 브로모 -2- 사이클로프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]인돌린-2-온.
Figure pct00546
단계 A: 2- 사이클로프로필 -1-(1H-인돌-5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘. 표제 화합물을 2-클로로-3-(사이클로프로필에티닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11)를 사용하여, 실시예 348과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F3N3O2에 대한 질량 계산치, 441.2; m/z 실측치, 442.0 [M+H]+.
단계 B: 5-[3- 브로모 -2- 사이클로프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]인돌린-2-온. 표제 화합물을 실시예 349와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H13BrF3N3O에 대한 질량 계산치, 435.0; m/z 실측치, 437.9 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 0.87 (d, J = 7.1 ㎐, 4H).
실시예 390: 6 - 메틸 -2-페닐-1- (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00547
표제 화합물을 2-브로모-6-메틸-3-(페닐에티닐)피리딘 (중간체 41) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (중간체 15)을 출발물질로 하여, 실시예 348과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H16N4에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.2 [M+H]+.
실시예 391: 2 - 아이소프로필 -1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00548
표제 화합물을 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 32) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (중간체 15)을 출발물질로 하여, 실시예 348과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4에 대한 질량 계산치, 344.1; m/z 실측치, 344.9 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 5.2 ㎐, 2H), 8.11 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 392: 2 - 메틸 -1-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 .
Figure pct00549
표제 화합물을 2-클로로-3-(프로프-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 26) 및 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (중간체 21)을 출발물질로 하여, 실시예 348과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N4에 대한 질량 계산치, 316.1; m/z 실측치, 317.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 3.2, 1.9 ㎐, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
실시예 393: 5 -(3- 브로모 -6- 메틸 -2-페닐- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-1,3- 다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘 -2-온.
Figure pct00550
표제 화합물을 6-메틸-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 390)을 출발물질로 하여, 실시예 349와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H15BrN4O에 대한 질량 계산치, 418.0; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 5H), 7.21 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
실시예 394: 5 -[3- 브로모 -2- 아이소프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온.
Figure pct00551
표제 화합물을 2-아이소프로필-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 391)을 출발물질로 하여, 실시예 349와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14BrF3N4O에 대한 질량 계산치, 438.0; m/z 실측치, 440.8 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.70 (d, J = 3.5 ㎐, 2H), 3.02 (hept, J = 7.1 ㎐, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 395: 5 -[3- 브로모 -2- 메틸 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온.
Figure pct00552
표제 화합물을 2-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 392)을 출발물질로 하여, 실시예 349와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H10BrF3N4O에 대한 질량 계산치, 410.0; m/z 실측치, 411.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
실시예 396: 5 -[2- 아이소프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]인돌린-2-온.
Figure pct00553
단계 A: 1-(1H-인돌-5-일)-2- 아이소프로필 -6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤 로[2,3-b]피리딘. 표제 화합물을 2-클로로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 32) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11)를 출발물질로 하여, 실시예 348과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F3N3에 대한 질량 계산치, 343.1; m/z 실측치, 344.1 [M+H]+.
단계 B: 5-(3- 브로모 -2- 아이소프로필 -6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤 로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온. 표제 화합물을 실시예 349와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H15BrF3N3O에 대한 질량 계산치, 437.0; m/z 실측치, 438.7 [M+H]+.
단계 C. 5 -[2- 아이소프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온. 표제 화합물을 실시예 347과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H16F3N3O에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 360.2 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.09 - 2.78 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 ㎐, 6H).
실시예 397: 5 -[2-페닐-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일] 인돌린 -2-온.
Figure pct00554
표제 화합물을 2-클로로-3-(페닐에티닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 33) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11)를 출발물질로 하여, 실시예 396과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.36 (s, 5H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.51 (s, 2H).
실시예 398: 5 -[2-(4- 플루오로페닐 )-6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]인돌린-2-온.
Figure pct00555
표제 화합물을 2-클로로-3-((4-플루오로페닐)에티닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (중간체 34) 및 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 11)를 출발물질로 하여, 실시예 396과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C22H13F4N3O에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 412.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.51 (s, 2H).
실시예 399: 5 -[2- 사이클로프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]인돌린-2-온.
Figure pct00556
표제 화합물을 5-[3-브로모-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온 (실시예 389)을 출발물질로 하여, 실시예 347과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N3O에 대한 질량 계산치, 357.1; m/z 실측치, 358.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 1H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 2H).
실시예 400: 5 -(6- 메틸 -2-페닐- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-1,3- 다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘 -2-온.
Figure pct00557
표제 화합물을 5-(3-브로모-6-메틸-2-페닐-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (실시예 393)을 출발물질로 하여, 실시예 347과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C21H16N4O에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 340.9 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.09 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).
실시예 401: 5 -[2- 아이소프로필 -6- (트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온.
Figure pct00558
표제 화합물을 5-[3-브로모-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (실시예 394)을 출발물질로 하여, 실시예 347과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F3N4O에 대한 질량 계산치, 360.1; m/z 실측치, 361.1 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 402: 5-[2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온.
Figure pct00559
표제 화합물을 5-[3-브로모-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (실시예 395)을 출발물질로 하여, 실시예 347과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11F3N4O에 대한 질량 계산치, 332.1; m/z 실측치, 333.0 [M+H]+. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 403: 5 -(2- 에틸피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸 - 인돌린 -2-온.
Figure pct00560
표제 화합물을 3-(부트-1-인-1-일)-2-클로로피리딘 (중간체 38) 및 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10)을 출발물질로 하여, 실시예 332, 단계 A와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H17N3O에 대한 질량 계산치, 291.1; m/z 실측치, 292.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.03 - 7.99 (dd, J = 4.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.95 - 7.91 (dd, J = 7.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 404: (*R)-2-(sec-부틸)-3-(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 트라이플루오로메 틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00561
표제 화합물을 키랄 분리를 이용하여, 실시예 109와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClF3N5에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27-8.23 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.87-0.80 (m, 3H).
실시예 405: (*S)-2-(sec-부틸)-3-(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00562
표제 화합물을 키랄 분리를 이용하여, 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClF3N5에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27-8.23 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 406: (*R)-2-(sec-부틸)-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00563
표제 화합물을 키랄 분리를 이용하여, 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18F3N5에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27-8.22 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.86-0.79 (m, 3H).
실시예 407: (*S)-2-(sec-부틸)-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00564
표제 화합물을 키랄 분리를 이용하여, 실시예 109, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18F3N5에 대한 질량 계산치, 373.1; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.90 (dd, J = 1.8, 1.0 ㎐, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.86-0.79 (m, 3H).
실시예 408: (*R)-3-(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(1- 플루오로에틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00565
표제 화합물을 키랄 분리를 이용하여, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H10ClF4N5에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.73-5.51 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H).
실시예 409: (*S)-3-(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(1- 플루오로에틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00566
표제 화합물을 키랄 분리를 이용하여, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H10ClF4N5에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.72-5.51 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H).
실시예 410: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(1,1- 다이플루오로에틸 )-5- 메틸 -3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00567
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H12ClF2N5에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 3H).
실시예 411: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-( 사이클로프로필메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00568
표제 화합물을 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13ClF3N5에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치, 392.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 2.72 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.16-1.05 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.18-0.11 (m, 2H).
실시예 412: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-프로필-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00569
표제 화합물을 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C17H13ClF3N5에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 3H).
실시예 413: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-( 메톡시메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00570
표제 화합물을 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H11ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.35 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.38 (s, 3H).
실시예 414: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- 아이소부틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00571
표제 화합물을 실시예 197과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15ClF3N5에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.68 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 2.68 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.33-2.20 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 ㎐, 6H).
실시예 415: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5- 메톡시 -2-( 트라이플루오로메틸 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00572
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H9ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 367.0; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H).
실시예 416: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00573
표제 화합물을 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C16H8ClF6N5에 대한 질량 계산치, 419.0; m/z 실측치, 420.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.32 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 3.77-3.65 (m, 2H).
실시예 417: 2 -(1,1- 다이플루오로프로필 )-3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00574
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H14F5N5에 대한 질량 계산치, 395.1; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 2.55-2.37 (m, 5H), 1.15-1.06 (m, 3H).
실시예 418: 3 -(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )-2-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00575
표제 화합물을 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터, 실시예 117과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H13F6N5에 대한 질량 계산치, 413.1; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.24 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 419: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2,6- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00576
표제 화합물을 실시예 134, 방법 B와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C15H6ClF6N5에 대한 질량 계산치, 405.0; m/z 실측치, 406.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.82 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 ㎐, 1H).
실시예 420: 5 -(5- 플루오로 -2- 아이소프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸인돌린 -2-온.
Figure pct00577
표제 화합물을 2-클로로-5-플루오로-3-(3-메틸부트-1-인-1-일)피리딘 (중간체 66) 및 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10)을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN3O에 대한 질량 계산치, 323.1; m/z 실측치, 324.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 7.93 - 7.90 (dd, J = 2.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.72 - 7.67 (dd, J = 9.0, 2.7 ㎐, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.43 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). 19F NMR (376 ㎒, MeOD) δ -141.40 (d, J = 8.9 ㎐).
실시예 421: 5 -(6-( 다이플루오로메틸 )-2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸인돌린 -2-온.
Figure pct00578
표제 화합물을 2-클로로-6-(다이플루오로메틸)-3-(프로프-1-인-1-일)피리딘 (중간체 66) 및 5-아미노-7-메틸인돌린-2-온 (중간체 10)을 사용하여, 실시예 334와 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ESI): C18H15F2N3O에 대한 질량 계산치, 327.1; m/z 실측치, 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) δ 8.00 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.59 (t, J = 55.6 ㎐, 1H), 6.45 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, MeOD) δ -112.93 (d, J = 55.3 ㎐).
실시예 422: 1 -(7- 메틸 -2- 옥소인돌린 -5-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-카르브알데히드.
Figure pct00579
표제 화합물은 실시예 336, 단계 A의 생성물이다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d6) δ -64.88 (s).
실시예 423 내지 실시예 441은 예언적 실시예이다.
실시예 423: 3 -(7-에틸-1H- 인다졸 -5-일)-2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00580
MS (ESI): C17H11F6N5에 대한 질량 계산치; 399.3.
실시예 424: 3 -(7- 아이소프로필 -1H- 인다졸 -5-일)-2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
Figure pct00581
MS (ESI): C18H13F6N5에 대한 질량 계산치; 413.3.
실시예 425: 5 -(2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-1H-인다졸-7-카르보니트릴.
Figure pct00582
MS (ESI): C16H6F6N6에 대한 질량 계산치; 396.3.
실시예 426: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -6-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00583
표제 화합물은 실시예 109, 방법 B와 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C17H13ClF3N5에 대한 질량 계산치, 379.1.
실시예 427: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-6- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00584
표제 화합물은 실시예 134, 방법 B와 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C15H9ClF3N5에 대한 질량 계산치, 351.1.
실시예 428: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-7- 메틸 -2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00585
표제 화합물은 실시예 134, 방법 B와 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C16H8ClF6N5에 대한 질량 계산치, 419.0.
실시예 429: 7 - 메틸 -3-(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00586
표제 화합물은 실시예 134, 방법 B와 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C17H11F6N5에 대한 질량 계산치, 399.1.
실시예 430: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2- 아이소프로필 -7- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00587
표제 화합물은 실시예 109, 방법 B와 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C18H15ClF3N5에 대한 질량 계산치, 393.1.
실시예 431: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-7- 메톡시 -2,5- 비스 ( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00588
표제 화합물은 실시예 134, 방법 B와 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C16H8ClF6N5O에 대한 질량 계산치, 435.0.
실시예 432: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(1- 사이클로프로필에틸 )-5-( 트라이플 루오로메틸)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00589
표제 화합물은 실시예 117과 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C19H15ClF3N5에 대한 질량 계산치, 405.1.
실시예 433: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(1- 메틸사이클로프로필 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00590
표제 화합물은 실시예 117과 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C18H13ClF3N5에 대한 질량 계산치, 391.1.
실시예 434: 3 -(7- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(1- 메틸사이클로프로필 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00591
표제 화합물은 N 2 -(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (중간체 56)으로부터 실시예 117과 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C19H16F3N5에 대한 질량 계산치, 371.1.
실시예 435: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-(1- 메톡시에틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00592
표제 화합물은 실시예 117과 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C17H13ClF3N5O에 대한 질량 계산치, 395.1.
실시예 436: 6 - 클로로 -3-(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-2-( 트라이플루오로메틸 )-3 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00593
표제 화합물은 실시예 134, 방법 B와 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C14H6Cl2F3N5에 대한 질량 계산치, 371.0.
실시예 437: 3 -(7- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )-2-(1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘.
Figure pct00594
표제 화합물은 실시예 109, 방법 B와 유사하게 제조될 수 있다. MS (ESI): C17H10ClF6N5에 대한 질량 계산치, 433.0.
실시예 438: 5 -(4-( 다이메틸아미노 )-2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸 인돌린-2-온.
Figure pct00595
표제 화합물은 실시예 333과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. MS (ESI): C19H20N4O에 대한 질량 계산치; 320.2.
실시예 439: 5 -(4-( 아제티딘 -1-일)-2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸인돌린 -2-온.
Figure pct00596
표제 화합물은 실시예 333과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. MS (ESI): C20H20N4O에 대한 질량 계산치; 332.2.
실시예 440: 5 -(4- 메톡시 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸인돌린 -2-온.
Figure pct00597
표제 화합물은 실시예 333과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. MS (ESI): C18H17N3O2에 대한 질량 계산치; 307.1.
실시예 441: 5 -(2,4- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)-7- 메틸인돌린 -2-온.
Figure pct00598
표제 화합물은 실시예 333과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. MS (ESI): C18H17N3O에 대한 질량 계산치; 291.1.
실시예 442: 2 -(2- 클로로 -4- 피리딜 )-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00599
표제 화합물을 실시예 217과 유사한 방법으로 제조하였다. MS-ESI: C20H12ClF3N6에 대한 질량 계산치, 428.1; m/z 실측치, [M+H]+ 429.1. 1H NMR (500 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.42 (dd, J = 8.3, 0.8 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 5.2, 0.7 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 1.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 1.9, 1.0 ㎐, 1H), 2.62 (s, 3H).
실시예 443: 2 -(2- 브로모 -4- 피리딜 )-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00600
표제 화합물을 실시예 217과 유사한 방법으로 제조하였다. MS-ESI: C20H12BrF3N6에 대한 질량 계산치, 472.0; m/z 실측치, [M+H]+473.1. 1H NMR (500 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.42 (dd, J = 8.4, 0.8 ㎐, 1H), 8.31 (dd, J = 5.2, 0.8 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 1.5, 0.7 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 1.7, 0.8 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 5.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.22 (dt, J = 2.0, 1.0 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 444: 2 -(2-[ 19 F] 플루오로 -4- 피리딜 )-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00601
미니 교반 막대가 들어 있는 오븐 건조된 4 mL 바이알에, 플루오르화칼륨 (2 μL, 0.1 M aq, 5 mol%) 용액을 첨가하였다. 아세토니트릴 (1 mL x 3)을 첨가하고, 동시증발(co-evaporation)시켜, 가열 및 진공 하에 물을 제거하였다. 2-(2-브로모-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 443, 2 mg, 0.004 mmol), 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-다이아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산 (크립토픽스 (Kryptofix)-222) (5 mg, 0.013 mmol), K2CO3 (1.7 mg, 0.012 mmol) 및 다이메틸 설폰 (0.2 mL, 무수, 충분히 충전됨)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉시켜, 혼합물을 15분간 격렬하게 교반하면서 예열된 오일욕 (160℃)에 넣었다. 혼합물을 오일욕으로부터 제거한 직후에 HPLC-MS에서 분석하였다. ESI-MS 분석 및 254 nm에서의 UV 흡수에 기초하여, 표지 반응에 의해 PET 추적자의 유사 [F-19] 화합물로 28% 전환되었다. 분석적 HPLC법: 페노메넥스 키네텍스 (Phenomenex Kinetex)-18C 150x4.6 mm 5 μm; 이동상: MeCN/물 (0.05% TFA 첨가); 0.75 mL/min; 그래디언트법 0 내지 1 min 5% MeCN, 1 내지 15 min 5 내지 95% MeCN, 15 내지 17 min 95% MeCN, 17 내지 18 min 95 내지 5% MeCN, 18 내지 20 min 5% MeCN. 생성물 동일성을 부착된 MSD 검출기를 사용하여 확인하였다. 표준물질 플루오라이드 체류 시간은 11.695 min이고; 표지 전구체 체류 시간은12.231 min이다. PET 추적자의 직접 정제를 위한 분취용 HPLC법: 페노메넥스 제미니(Gemini)-18C 150x4.6 mm 5 μm; 이동상: MeCN/물 (45:55, 수중의 0.08% HCl); 1 mL/min; 표준물질 플루오라이드 체류 시간은 9.27 min에 용리되었으며, 표지 전구체는 11.72 min에 용리되었다.
실시예 445: 2 -(2-[ 18 F] 플루오로 -4- 피리딜 )-3-(7- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)-5- (트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b] 피리딘.
Figure pct00602
수송(shipping) 바이알 (사이클로트론 시설에서 얻음) 중의 [18F] 플루오라이드를 이온 교환 카트리지에 옮겨 트랩한 다음에, 아세토니트릴/물 (1 mL, 8/2, v/v) 중의 K2CO3 (1.24 mg) 및 크립토픽스 222 (10 mg)의 용액으로 트레이서랩 (TRACERlab)® 모듈 ([18F] 추적자 생산용 플랫폼)의 반응 용기 (RV1)에 용리한다. 용액을 먼저, 진공 및 헬륨 흐름 하에 95℃에서 4분간 가열하여 증발시킨다. 아세토니트릴 (1 mL)을 RV1에 첨가하여, 증발을 동일한 조건 하에 2분간 계속한다. 아세토니트릴 (1 mL)을 한 번 더 첨가한 후에, 최종 증발을 진공 및 헬륨 흐름 하에 95℃에서 2분간 행한다. 그 다음에 반응기를 70℃로 냉각시킨다. 무수 DMSO (0.8 mL) 중의 2-(2-브로모-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘 (실시예 443, 2 mg, 0.004 mmol)의 용액을 반응 용기에 첨가한다. 반응 혼합물을 10분간 140℃로 가열시킨다. 반응기를 40℃로 냉각시키고, 세미 분취용 HPLC 이동상 (2 mL)으로 희석하여, 내용물을 루프-로딩 (loop-loading) 바이알 반응 용기 2 (RV2)에 옮긴다. 반응기를 0.1 M 염산으로 린스하여, 린스액을 RV2에 옮긴다. RV2의 내용물을 정제를 위해 HPLC 인젝터 루프에 옮긴다. 정제 (4 mL/min의 아세토니트릴/물/염산 (1M)의 혼합물, 50/50/0.03, v/v/v로 용리되는 세미 분취용 페노메넥스 루나 (Luna) 18C (2) 컬럼 (10 μm, 10 x 250 mm)을 사용한 HPLC)에 의해, 표제 화합물을 얻어, 주사용 증류수 (water for injection (WFI) (10 mg/mL)) 중의 희석 아스코르브산 20 mL를 함유하는 플라스크 1에 수집하였다. 희석된 방사성 표지 생성물을 tC18 고상 추출 카트리지에 통과시켜, 카트리지를 WFI 중의 희석 아스코르브산 10 mL로 린스한다. 방사성 표지 생성물을 200-프루프 (proof) USP 등급 에탄올을 포함하는 고상 추출 (SPE) 카트리지로부터, 제형 기제 (formulation base) 10 mL가 미리 로딩된 제형 플라스크에 용리한다. 카트리지를 제형 기제 4 mL로 린스하여, 린스액을 제형 플라스크의 내용물과 혼합한다. 얻어진 용액을 멸균 0.2 μm 멤브레인 필터를 통해 멸균 필터 벤트형 (filter-vented) 바이알 (최종 생성물 바이알, FPV)에 주입한다.
생물학적 분석
칼슘 유출 (calcium flux) 분석
본 분석은 TARPγ8 의존성 AMPA 수용체 활성을 억제하는 화합물의 능력을 시험하기 위해 사용되었다. AMPA 수용체는 글루타메이트에 의해 활성화되는 비선택성 양이온 채널이다. 이온 채널형 글루타메이트 수용체가 통상 너무 빠르게 탈감작하여, FLIPR 분석에서 칼슘 유입을 검출할 수 없다(문헌[Strange et al. (2006). "Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1-GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay." Comb Chem High Throughput Screen 9(2): 147-158]). 그러나, 이러한 탈감작화는 완전하지 않고, 상당한 정상 전류가 지속적인 글루타메이트의 존재 하에 유지된다(문헌[Cho et al. (2007). "Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents." Neuron 55(6): 890-904]).
인비트로(in vitro) 분석을 이용하여, GluA1o-γ8에 의해 형성된 채널의 글루타메이트 반응의 억제제로서의 시험 화합물의 역가(potency)를 측정하였다. 발현된 채널에서 GluA1o와 γ8 서브유닛의 1:1 화학양론비를 보장하기 위해 GRIA1o와 CACNG8에 대한 cDNA의 융합체를 사용하였다. 문헌[Shi et al (2009) "The stoichiometry of AMPA receptors and TARPs varies by neuronal cell type." Neuron 62(5): 633-640]에 따라, GRIA1o에 대한 cDNA의 C-말단은 γ8에 대한 cDNA의 N-말단에 융합되었다. 링커 서열은 QQQQQQQQQQEFAT이었다. 이러한 작제물로 발현된 채널은 GRIA1o와 과잉의 CACNG8의 동시 발현에 의해 형성된 채널과 유사한 성질을 갖는 것으로 나타난다(Shi et al. 2009). 게네티신 선택 마커와 함께 이러한 작제물을 안정하게 발현하는 HEK293 세포 내의 클론 세포주를 본 분석에 사용하기 위해 생산하였다.
GRIA1o-CACNG8 융합 작제물을 발현하는 세포를 96- 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 단층으로 성장시켰다. 이들을 바이오텍(Biotek) EL405 플레이트 워셔를 사용하여, 분석 완충액 (135 mM NaCl, 4 mM KCl, 3 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4, 300 mOs)으로 세척하였다. 그 후에, 세포에 칼슘 감수성 염료(칼슘(Calcium)-5 또는 칼슘-6, 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))와 시험 화합물을 다양한 농도로 로딩하였다. 글루타메이트 15 μM 첨가 후의 칼슘 유출을 몰레큘러 디바이시즈의 FLIPR 테트라(Tetra)를 사용하여 모니터링하였다.
각 웰의 형광을 음성 및 양성 대조군 웰의 형광으로 정규화하였다. 음성 대조군 웰은 화합물이 첨가되지 않고, 양성 대조군 웰은 10 μM CP465022 (비서브타입 선택성 AMPA 수용체 길항제)를 사용하여 배양하였다(문헌[Lazzaro et al. (2002). "Functional characterization of CP-465,022, a selective, noncompetitive AMPA receptor antagonist." Neuropharmacology 42(2): 143-153]). 시험 화합물 농도의 함수로서 글루타메이트에 대한 반응은 4 파라미터 로지스틱 함수(logistic function)로 피팅하였다. 중점에 대응하는 피팅된 파라미터를 화합물의 억제 역가로 취하였다. 하기 표 4의 데이터는 본 명세서에 기재된 화합물에 대해 관찰된 역가를 예시한다. pIC50은 몰 농도로 나타낸 IC50의 음의 로그를 의미한다.
유사한 프로토콜을 사용하여, 화합물에 대하여 TARPγ2 의존성 AMPA 수용체 활성을 억제하는 능력도 시험하였다. TARPγ2 AMPA 수용체 활성에 대하여 시험한 결과, 화합물은 pIC50 값이 6 미만이었다.
[표 4]
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
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Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
전기생리학적 분석
내인성 γ8 함유 AMPA 수용체 전류에 대한 선택된 화합물의 효과를 급성 해리된 마우스 해마 뉴런 상의 전세포 전기생리학을 이용하여 평가하였다. 본 분석을 위해 해마가 선택되었는데, CACNG8(이 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 I형 막관통 AMPA 수용체 조절 단백질, 즉, TARP임)이 이러한 뇌영역에서 우선적으로 풍부하기 때문이다(문헌[Tomita et al. (2003). "Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins." J Cell Biol 161(4): 805-816.2003]).
브루어(Brewer)가 설명한 프로토콜에 따라, 출생 후 4 내지 12주의 C57black6 마우스에서 해마를 해부하였다(문헌[Brewer, G. J. (1997). "Isolation and culture of adult rat hippocampal neurons." Journal of Neuroscience Methods 71(2): 143-155]). 다음은 절차에 대한 개요이다. 마우스를 CO2로 질식시킨 후에 목을 잘랐다. 뇌를 신속하게 제거한 다음에, 빙냉 HABG 배지에 넣었다. HABG 배지의 레시피는 2% B27 및 0.5 mM 글루타맥스(Glutamax)가 보충된 하이버네이트(Hibernate) A이었다(모든 시약은 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies) 사제임). 해마를 뇌에서 현미해부시킨 다음에, 칼슘 비함유 HABG로 세척하였다(칼슘을 제외한 하이버네이트 A, 브레인비츠(BrainBits); 2% B27, 라이프 테크놀러지즈; 0.5 mM 글루타맥스, 라이프 테크놀러지즈).
그 후에 해마를 칼슘 비함유 HABG에 옮기고, 2 mg/mL 파파인(워싱턴 바이오케미컬(Worthington Biochemical))을 보충하였다. 롤러에서 40분간 30℃로 배양한 후에, 파이어 폴리싱(fire polishing)한 유리 피펫으로 조심스럽게 분쇄하였다. 해리된 뉴런을 포함하는 상청액을 회수한 후에, 200 g로 2분간 원심분리하였다. 세포 펠릿을 회수한 후에, 8 mL의 HABG에 재현탁시켰다. 생세포를 계수한 다음에, 24-웰 플레이트의 2 mL의 HABG의 12 mm 유리 커버슬립에 커버슬립 당 50 내지 100개의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 이들 세포를 사용하기 전까지 실온으로 유지하였다.
전세포 전기생리학을 서터(Sutter) P-97 마이크로피펫 풀러(micropipette puller)를 갖춘 미세한 팁으로 끌어당긴 1.5 mm 직경의 유리 모세관(월드 프리시젼 인스트루먼츠(World Precision Instruments) TW150-4)을 사용하여 행하였다. 세포내 완충액은 90 mM KF, 30 mM KCl, 10 mM HEPES 및 5 mM EGTA, pH 7.4, 290 mOs이었다. 세포외 완충액은 135 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4, 300 mOs이었다. 이러한 용액을 사용한 마이크로피펫의 개구 팁(open-tip) 저항은 2 내지 4 MΩ이었다. 신경 세포체의 전세포 기록(whole-cell recording)을 액손 액소패치(Axon Axopatch) 200B 증폭기를 사용하여 전압 클램프 모드로 행하였다. 전세포 전류를 세포 내부를 -60 ㎷로 유지하면서 5 ㎑ 저역 필터를 사용하여 측정하였다. 세포를 솔레노이드 제어 용액 스위칭 장치(워너 인스트루먼츠(Warner Instruments), PF-77B)를 사용하여 7 mm 정사각형 유리 배럴을 통해 연속 관류하였다. 5초 마다 10 mM 글루타메이트에의 500 ms 노출에 따른 피크 전류를 시험 화합물에의 노출 전후에 측정하였다.
분석을 위해, 시험 화합물의 존재 하에서의 5개의 트레이스의 평균 피크 전류를 시험 화합물의 첨가 전의 5개의 트레이스의 평균 피크 전류로 나누었다. 수용체의 거의 포화된 점유 상태를 보장하기 위해, 칼슘 유출 분석에서 추정 역가보다 적어도 10배 높은 농도로 화합물을 시험하였다.
본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 및 프리젠테이션은 전체적으로 참고로 포함된다.
다양한 변수에 대하여 상술한 기의 임의의 조합이 본 명세서에서 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐서, 당해 분야의 숙련가는 기 및 치환기를 선택하여 안정한 부분 및 화합물을 제공한다.
상술한 명세서가 본 발명의 원리를 교시하고, 본 발명의 특정 실시형태가 예시의 목적으로 기술되며, 실시예가 예시의 목적으로 제공되었지만, 하기 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (43)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물:

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CR6이고;
    R1은 H, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-C1-5알킬, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1-5알킬, -N(C1-5알킬)2, -C(=O)N(H)C1-5알킬, -C(=O)N(C1-5알킬)2, -C3-8사이클로알킬, -(CH2)-C3-8사이클로알킬, -CH(CH3)-C3-8사이클로알킬, -NH-C3-8사이클로알킬, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 아제티디닐, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -CH2-피라지닐, 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원(member)이며, 여기서 -C3-8사이클로알킬, 페닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐 및 티에닐 고리는 각각 독립적으로 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -OH 및 -C(=O)OC1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는
    Figure pct00629

    Figure pct00630
    및
    Figure pct00631
    로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각 R2는 독립적으로 3H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1-5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되고;
    R3는 H, 할로, -C1-5알킬, -S-C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -C3-8사이클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각 R3a 및 R3b는 독립적으로 H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로, -CH3 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 H, -OH, -C1-5알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -NR5aR5b, 아제티디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R5a 및 R5b는 독립적으로 -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6는 H, -OH, -CHF2 및 -Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H 또는 -C1-5알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 CR6인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R6는 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 H, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)3-OH, -C(CH3)2OCH3, -(CH2)1-2-O-C1- 5알킬, -CH(CH3)OCH3, -CH2SO2CH3, -NH-C1- 5알킬, -N(C1- 5알킬)2, -C(=O)N(H)C1 - 5알킬 또는 -C(=O)N(C1- 5알킬)2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 H, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -(CH2)3-OH, -(CH2)1-2-O-C1-5알킬, -C(CH3)2OCH3 또는 -CH(CH3)OCH3인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 -C3-8사이클로알킬, -(CH2)-C3-8사이클로알킬, -CH(CH3)-C3-8사이클로알킬, NH-C3-8사이클로알킬, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 아제티디닐, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -CH2-피라지닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐이고, 여기서 -C3-8사이클로알킬, 페닐, 옥세타닐, 아제티디닐 및 피리디닐 고리는 각각 독립적으로 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -OH 및 -C(=O)OC1-5알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-플루오로사이클로프로필, 3-플루오로사이클로부틸, 사이클로프로판올, 2-푸릴, 3-메틸옥세탄-3-일, 2-테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 2-티에닐, 사이클로펜틸메틸, 피라진-2-일메틸, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐 또는 NH-사이클로헥실인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1은 -C3-8사이클로알킬, 페닐, -CH2-페닐 또는 피리딜이고, 여기서 각 페닐, -CH2-페닐 또는 피리딜은 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1은 페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(다이플루오로메틸)페닐, 4-(트라이플루오로메틸)페닐, 4-(트라이플루오로메톡시)페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, p-톨릴, m-톨릴, 피리딜, 2-클로로-4-피리딜, 2-브로모-4-피리딜, 2-플루오로-4-피리딜, 2-[19F]플루오로-4-피리딜, 2-[18F]플루오로-4-피리딜, 5-플루오로-2-피리딜, 6-플루오로-3-피리딜 또는 피리딘-2-올인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1은 -C1-5알킬, -C1-5할로알킬 또는 -C3-8사이클로알킬이고, 여기서 -C3-8사이클로알킬은 할로로 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00632
    또는
    Figure pct00633
    이고; 여기서, 각 R2는 독립적으로 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1 - 5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00634
    또는
    Figure pct00635
    이고, 여기서 각 R2는 독립적으로 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1 - 5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되며; R7은 H 또는 -CH3인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00636
    또는
    Figure pct00637
    이고, 여기서 각 R2는 독립적으로 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1-5알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환되며; R7은 H 또는 -CH3인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R2는 1H-인다졸-3-올, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 3-브로모-1H-인다졸-5-일, 3-플루오로-1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-3-카르보니트릴, (E)-3-(1H-인다졸-7-일)프로프-2-엔-1-올, (1H-인다졸-7-일)프로판-1-올, 4-클로로-1H-인다졸-6-일, 4-메틸-1H-인다졸-6-일, 7-브로모-1H-인다졸-5-일, 7-페닐-1H-인다졸-5-일, 7-프로필-1H-인다졸-5-일, 5-메틸 1H-인다졸-7-카르복실레이트, tert-부틸 1H-인다졸-1-카르복실레이트, 1H-인돌-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 또는 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R2는 인돌린-2-온, 7-메틸-인돌린-2-온, 7-플루오로-인돌린-2-온, 7-클로로-인돌린-2-온, 인돌린-2,3-다이온, 1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온, 1,3-다이하이드로벤즈이미다졸-2-온, 3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온, 4-플루오로-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온, 4-브로모-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온, 3H-1,3-벤조티아졸-2-온, 4-메틸-3H-1,3-벤조티아졸-2-온, 3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온 또는 4-클로로-3H-1,3-벤조티아졸-2-온인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R2는 1H-인다졸-3-올, 1H-인다졸-5-일, 3-브로모-1H-인다졸-5-일, 3-플루오로-1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-3-카르보니트릴, (E)-3-(1H-인다졸-7-일)프로프-2-엔-1-올, (1H-인다졸-7-일)프로판-1-올, 7-브로모-1H-인다졸-5-일, 7-페닐-1H-인다졸-5-일, 7-프로필-1H-인다졸-5-일, 5-메틸 1H-인다졸-7-카르복실레이트, tert-부틸 1H-인다졸-1-카르복실레이트, 인돌린-2-온, 7-메틸-인돌린-2-온, 7-플루오로-인돌린-2-온, 7-클로로-인돌린-2-온, 3H-1,3-벤조티아졸-2-온, 4-메틸-3H-1,3-벤조티아졸-2-온, 3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온 또는 4-클로로-3H-1,3-벤조티아졸-2-온인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R3는 H, 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2 또는 -OH인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R4는 H, 플루오로 또는 -CH3인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R5는 H, -OH, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬 또는 -C1-5할로알콕시인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R5는 H인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R6는 H인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R7은 H인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    R1은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, C1-5알콕시, 페닐 또는 C3-8사이클로알킬이고, 여기서 C3-8사이클로알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 치환되며;
    R2는
    Figure pct00638
    또는
    Figure pct00639
    이고;
    R3는 H, C1-5알킬 또는 C1-5할로알킬인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    X는 CR6이고, 여기서 R6는 H이며;
    R1은 H, C1-5알킬, C1-5할로알킬, C1-5알콕시, 페닐 또는 C3-8사이클로알킬이고, 여기서 C3-8사이클로알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 할로 치환기로 임의로 치환되며;
    R2는
    Figure pct00640
    또는
    Figure pct00641
    이고; 각 R2는 독립적으로 할로 및 -C1-5알킬로 임의로 치환되며;
    R3는 H, C1-5알킬 또는 C1-5할로알킬이고;
    R4는 H인 화합물.
  26. 3-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인돌-5-일)-5-메톡시-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-6-메틸-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-클로로-3-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-클로로-2-사이클로펜틸-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    tert-부틸 5-(5-메틸-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)인다졸-1-카르복실레이트;
    3-(1H-인돌-5-일)-2-페닐-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2-페닐-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(5-플루오로-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-(4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(5-메틸-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(5-메톡시-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-tert-부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    5-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로벤즈이미다졸-2-온;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    6-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    6-(2-페닐이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    3-(1H-인돌-5-일)-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-(6-플루오로-3-피리딜)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-(2-플루오로-4-피리딜)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[5-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-(2-플루오로-4-피리딜)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(5-브로모-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    5-[2-(4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-(2-페닐이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    5-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-페닐-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    6-[2-사이클로펜틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-사이클로헥실-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-테트라하이드로피란-4-일-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    2-사이클로프로필-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2-에틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    5-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-사이클로헥실-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-사이클로부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-테트라하이드로피란-4-일-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-아이소부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    (라세미체)-5-[2-테트라하이드로푸란-3-일-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[5-(트라이플루오로메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-(사이클로펜틸메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-벤질-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-(피라진-2-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    2-사이클로펜틸-3-(1H-인돌-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-tert-부틸-3-(1H-인돌-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-사이클로펜틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-tert-부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]모르폴린;
    5-[2-(4-플루오로페닐)-7-모르폴리노-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    6-[2-페닐-5-(1-피페리딜)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(5-모르폴리노-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[5-(다이메틸아미노)-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(5-(다이플루오로메틸)-2-페닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    6-[2-[4-(다이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[7-(다이플루오로메틸)-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(7-아이소프로필-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    6-(2-(4-플루오로페닐)-7-하이드록시-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    5-(2-(3-하이드록시프로필)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    5-(2-사이클로부틸-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    5-(2-에틸-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    5-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-(2-메톡시에틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    2-사이클로부틸-5-사이클로프로필-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-사이클로프로필-3-(1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2-사이클로부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    아제티딘-1-일-[3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메탄온;
    6-[5-아미노-2-(4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    5-[2-(1-에틸프로필)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-(2-아이소프로필-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    3-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드;
    5-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(2-사이클로프로필-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    5-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(다이플루오로메틸)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-(2-티에닐)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(2-푸릴)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-(다이플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-(5-클로로-2-사이클로프로필-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    (라세미체)-5-[2-sec-부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-(2,2-다이메틸프로필)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-에틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    (라세미체)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-테트라하이드로푸란-3-일-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-아이소부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    (라세미체)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-sec-부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-사이클로부틸-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-사이클로펜틸-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로벤즈이미다졸-2-온;
    6-[2-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    2-tert-부틸-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-(5-하이드록시-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에톡시-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    1-[3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]사이클로프로판올;
    2-(1,1-다이플루오로에틸)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    (R/S)-2-(1-플루오로에틸)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-tert-부틸-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-사이클로부틸-3-(1H-인다졸-5-일)-5-아이소프로필-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-아이소프로필-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-(m-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-(p-톨릴)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-(4-피리딜)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-사이클로프로필-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-N,N-다이메틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-사이클로프로필-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    N-에틸-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    N-사이클로헥실-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    6-[2-사이클로부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(2-사이클로부틸-5-메틸-7-모르폴리노-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(2-사이클로프로필-7-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(2-사이클로프로필-5-메틸-7-모르폴리노-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    5-클로로-2-사이클로부틸-3-(1H-인다졸-5-일)-7-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-사이클로프로필-5-(다이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[5-(다이플루오로메틸)-2-아이소프로필-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    6-[5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(2-사이클로프로필-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(2-아이소프로필-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-(2-사이클로부틸-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    5-[2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    2-사이클로프로필-3-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-사이클로부틸-3-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    3-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(1,1-다이플루오로에틸)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[5-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-(다이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인돌-5-일)-5-메틸설파닐-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘-5-올;
    2-사이클로프로필-3-(1H-인다졸-5-일)-5-메톡시-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2-에틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    6-[2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    6-[2-테트라하이드로피란-4-일-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    (R/S)-6-[2-테트라하이드로푸란-3-일-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    6-[2-(에톡시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    6-[2-tert-부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    5-[2-(2-플루오로-4-피리딜)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    2-(2-플루오로-4-피리딜)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-(3-플루오로사이클로부틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    (R)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-sec-부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    (S)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-sec-부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-5-아이소프로필-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-tert-부틸-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-N-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드;
    [3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인돌-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인돌-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]모르폴린;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    tert-부틸 3-[3-(2-옥소인돌린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]아제티딘-1-카르복실레이트;
    5-[2-(아제티딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-(2,5-다이메틸이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    2-사이클로펜틸-3-(1H-인돌-5-일)-5-피페라진-1-일-이미다조[4,5-b]피리딘;
    메틸 3-[3-(2-옥소인돌린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]프로파노에이트;
    3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-(2-사이클로부틸-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-메틸벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    3-(7-3H-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-페닐-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3-(7-비닐-1H-인다졸-5-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-(5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    3-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-클로로-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-에틸-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에톡시-3-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-사이클로프로필-3-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-아이소프로필-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-7-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    7-메틸-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-옥시도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-7-윰-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[5-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(다이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-사이클로부틸-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(2-에틸-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)인돌린-2,3-다이온;
    5-(다이플루오로메틸)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(1,1-다이플루오로에틸)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2,5-비스(다이플루오로메틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(2-플루오로-4-피리딜)-5-메틸-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    N-(2-플루오로에틸)-2-아이소프로필-N-메틸-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민;
    5-[2-(2-플루오로-4-피리딜)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2,3-다이온;
    메틸 3-[3-(2,3-다이옥소인돌린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]프로파노에이트;
    2-(2-플루오로-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-7-(2-플루오로에톡시)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    (E)-3-(5-(2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1H-인다졸-7-일)프로프-2-엔-1-올;
    3-(5-(2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1H-인다졸-7-일)프로판-1-올;
    3-(7-프로필-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    (E)-3-(3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)프로프-2-엔-1-올;
    3-(3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)프로판-1-올;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-프로필-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    4-[3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]피리딘-2-올;
    3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-5-(다이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(다이플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(다이플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[7-모르폴리노-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    4-[3-(1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]모르폴린;
    2-(1,1-다이플루오로프로필)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-(다이플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-(다이플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    6-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    3-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(다이플루오로메틸)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2-에톡시-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    2-메톡시-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에톡시-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-에톡시-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    3-(1H-인다졸-5-일)-2-(메틸설포닐메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(3-플루오로사이클로부틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(3-플루오로사이클로부틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로사이클로부틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로사이클로부틸)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로사이클로부틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(1,1-다이플루오로에틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-사이클로프로필-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    (*R)-2-(1-플루오로에틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    (*S)-2-(1-플루오로에틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1-플루오로사이클로프로필)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(1-플루오로사이클로프로필)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-N-아이소프로필-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드;
    2-(2-클로로-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(2-브로모-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(다이플루오로메틸)-2-(2-플루오로-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(다이플루오로메틸)-2-(2-플루오로-4-피리딜)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-클로로-1H-인다졸-6-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-메틸-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(다이플루오로메틸)-2-아이소프로필-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-7-클로로-인돌린-2-온;
    7-클로로-5-[2-(다이플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-(다이플루오로메틸)-2-아이소프로필-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-[2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2-(다이플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-4-메틸-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-4-클로로-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    6-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-4-플루오로-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    메틸 5-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-1H-인다졸-7-카르복실레이트;
    메틸 5-[2-(다이플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-1H-인다졸-7-카르복실레이트;
    2-(다이플루오로메틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-(다이플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-[2-(다이플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-7-플루오로-인돌린-2-온;
    3-(4-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-4-브로모-3H-1,3-벤즈옥사졸-2-온;
    3-(1H-인다졸-6-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-1H-인다졸-3-카르보니트릴;
    5-[2-(다이플루오로메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-1H-인다졸-3-올;
    6-[2-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    3-(3-브로모-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    7-클로로-5-[2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-플루오로-2-아이소프로필-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    2-아이소프로필-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-아이소프로필-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-알릴-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-(프로프-1-엔-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-사이클로부틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    7-메틸-5-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    5-[2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    2-아이소프로필-3-(4-메틸-1H-인다졸-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    7-클로로-5-[2-메틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-에틸-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    7-메틸-5-[2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온;
    2-메틸-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(1H-인다졸-5-일)-5-(2-피리딜)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-사이클로프로필-5-(다이플루오로메틸)-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(다이플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(다이플루오로메틸)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-페닐-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-[5-(다이플루오로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-7-플루오로-인돌린-2-온;
    5-(다이플루오로메틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로-4-피리딜)-5-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-브로모-1H-인다졸-5-일)-2-(2-플루오로-4-피리딜)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(2-(하이드록시메틸)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    (1-(1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올;
    7-메틸-5-(2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    5-(2-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸-1H-인다졸;
    1-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-[6-(다이플루오로메틸)-2-아이소프로필-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    1-(1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-[2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    6-[2-(다이플루오로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온;
    7-클로로-5-(2-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-3-올;
    3-(다이플루오로메틸)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    6-메틸-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-(2-아이소프로필-6-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-1-인돌린-5-일-피롤로[2,3-b]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-[3-브로모-2-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    5-[2-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-[3-브로모-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    5-[6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    1-(1H-인돌-5-일)-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-[2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    7-메틸-5-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    5-(2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1H-인다졸;
    6-(2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)벤조[d]티아졸-2(3H)-온;
    1-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-피롤로[2,3-b]피리딘;
    7-클로로-5-(2-아이소프로필피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    5-(2-아이소프로필피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(2-사이클로프로필피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸-인돌린-2-온;
    5-(2-아이소프로필-6-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸-인돌린-2-온;
    7-플루오로-5-(2-아이소프로필피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    7-플루오로-5-(2-아이소프로필-6-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    7-플루오로-5-(2-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    7-플루오로-5-[2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    (RS)-7-플루오로-5-[2-테트라하이드로푸란-3-일-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    7-플루오로-5-[2-(메톡시메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    5-[2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    (RS)-5-[2-(1-메톡시에틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-7-메틸-인돌린-2-온;
    7-플루오로-5-[2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    2-아이소프로필-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    2-(3-플루오로프로필)-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    1-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(3-플루오로프로필)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    2-메틸-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    1-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    2-메틸-1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-[2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    1-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    7-메틸-5-(6-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    7-플루오로-5-(6-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    5-(2-사이클로프로필-6-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)인돌린-2-온;
    2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-6-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-[2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    5-[6-클로로-2-(4-플루오로페닐)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    5-[2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘;
    6-tert-부톡시-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    1-(1H-인돌-5-일)-2-페닐-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-[3-브로모-2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    6-메틸-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피롤로[2,3-b]피리딘;
    2-아이소프로필-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    2-메틸-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-(3-브로모-6-메틸-2-페닐-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    5-[3-브로모-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    5-[3-브로모-2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    5-[2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    5-[2-페닐-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    5-[2-(4-플루오로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    5-[2-사이클로프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온;
    5-(6-메틸-2-페닐-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    5-[2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    5-[2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-1,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    5-(2-에틸피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸-인돌린-2-온;
    (*R)-2-(sec-부틸)-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    (*S)-2-(sec-부틸)-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    (*R)-2-(sec-부틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    (*S)-2-(sec-부틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    (*R)-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1-플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    (*S)-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1-플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1,1-다이플루오로에틸)-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(사이클로프로필메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-프로필-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(메톡시메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-아이소부틸-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(1,1-다이플루오로프로필)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2,6-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(5-플루오로-2-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(6-(다이플루오로메틸)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    1-(7-메틸-2-옥소인돌린-5-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드;
    2-(2-클로로-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(2-브로모-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-(2-19플루오로-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘; 및
    2-(2-[18F]플루오로-4-피리딜)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 3-(7-에틸-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-1H-인다졸-7-카르보니트릴;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-7-메틸-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    7-메틸-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-7-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-7-메톡시-2,5-비스(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1-사이클로프로필에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1-메틸사이클로프로필)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(1-메틸사이클로프로필)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(1-메톡시에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-클로로-3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(7-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-2-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-(4-(다이메틸아미노)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(4-(아제티딘-1-일)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온;
    5-(4-메톡시-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온; 및
    5-(2,4-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-7-메틸인돌린-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  28. 제26항에 있어서, 5-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  29. 제26항에 있어서, 2-(다이플루오로메틸)-3-(1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  30. 제26항에 있어서, 3-(1H-인다졸-5-일)-2-아이소프로필-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  31. 제26항에 있어서, 6-[2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-3H-1,3-벤조티아졸-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  32. 제26항에 있어서, 2-아이소프로필-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  33. 제26항에 있어서, 2-(다이플루오로메틸)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  34. 제26항에 있어서, 3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2,5-비스(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  35. 제26항에 있어서, 7-플루오로-5-[2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  36. 제26항에 있어서, 5-(다이플루오로메틸)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(트라이플루오로메틸)이미다조[4,5-b]피리딘인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  37. 제26항에 있어서, 5-[2-아이소프로필-6-(트라이플루오로메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-7-메틸-인돌린-2-온인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물.
  38. (A) 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량; 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00642

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CR6이고;
    R1은 H, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-C1-5알킬, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1-5알킬, -N(C1-5알킬)2, -C(=O)N(H)C1-5알킬, -C(=O)N(C1-5알킬)2, -C3-8사이클로알킬, -(CH2)-C3-8사이클로알킬, -NH-C3-8사이클로알킬, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 아제티디닐, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -CH2-피라지닐, 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 -C3-8사이클로알킬, 페닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐 및 티에닐 고리는 각각 독립적으로 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -OH 및 -C(=O)OC1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는
    Figure pct00643

    Figure pct00644
    및
    Figure pct00645
    로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각 R2는 독립적으로 3H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐 -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1-5알킬 및 페닐로 임의로 치환되고;
    R3는 H, 할로, -C1-5알킬, -S-C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -C3-8사이클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각 R3a 및 R3b는 독립적으로 H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로, -CH3 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 H, -OH, -C1-5알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -NR5aR5b, 아제티디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R5a 및 R5b는 독립적으로 -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6는 H, -OH, -CHF2 및 -Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H 또는 -C1-5알킬이다.
  39. 적어도 하나의 제36항의 화합물의 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 적어도 하나의 제37항의 화합물의 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, AMPA 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 상태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법:
    Figure pct00646

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CR6이고;
    R1은 H, -C1- 5알킬, -C1- 5할로알킬, -C1- 5알콕시, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1- 3OH, -(CH2)1-2O-C1-5알킬, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1- 5알킬, -N(C1-5알킬)2, -C(=O)N(H)C1-5알킬, -C(=O)N(C1-5알킬)2, -C3-8사이클로알킬, -(CH2)-C3-8사이클로알킬, -NH-C3-8사이클로알킬, -C(=O)NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-페닐, -C(=O)-아제티디닐, -C(=O)-피롤리디닐, 아제티디닐, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -CH2-피라지닐, 푸라닐, 티에닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이며, 여기서 -C3-8사이클로알킬, 페닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐 및 티에닐 고리는 각각 독립적으로 할로, -C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -OH 및 -C(=O)OC1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는
    Figure pct00647
    Figure pct00648
    및
    Figure pct00649
    로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각 R2는 독립적으로 3H, 할로, -C1- 5알킬, -C1- 5알케닐 -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OC1-5알킬 및 페닐로 임의로 치환되고;
    R3는 H, 할로, -C1-5알킬, -S-C1-5알킬, -C1-5할로알킬, -C1-5알콕시, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -C3-8사이클로알킬, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각 R3a 및 R3b는 독립적으로 H 및 C1-5알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로, -CH3 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 H, -OH, -C1-5알킬, -C1-5알콕시, -C1-5할로알킬, -C1-5할로알콕시, -NR5aR5b, 아제티디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 R5a 및 R5b는 독립적으로 -C1-5알킬 및 -C1-5할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R6는 H, -OH, -CHF2 및 -Br로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H 또는 -C1-5알킬이다.
  42. 제41항에 있어서, AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 의학적 상태는 뇌허혈, 두부 외상, 척수 손상, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 근위축성 측색경화증 (ALS), 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea), 에이즈 (AIDS) 신경 장애, 간질, 정신 장애, 운동 장애, 통증, 경직, 음식 중의 독소에 의한 신경 장애 (nervous disturbance by toxin in food), 각종 신경변성 질환, 각종 정신 질환, 만성 통증, 편두통, 암 통증, 당뇨병성 신경병증, 뇌염, 급성 산재성 뇌척수염, 급성 탈수초성 다발신경병증 (길랭 바레 증후군 (Guillain Barre syndrome)), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 다발성 경화증, 마르키아파바-비냐미병 (Marchiafava-Bignami disease), 중심성 뇌교 수초용해증, 데빅 증후군 (Devic syndrome), 발로병 (Balo disease), HIV 또는 HTLV 척수증, 진행성 다초점 백질뇌증 (progressive multifocal leucoencephalopathy), 이차 탈수초 질환 (secondary demyelinating disorder; 예를 들어, CNS 홍반성 루푸스, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군 (Sjogren syndrome), 사르코이드증, 고립성 뇌혈관염 등), 정신분열증, 전구성 정신분열증, 인지장애, 우울증, 불안장애, 불안 우울증 및 양극성 장애로부터 선택되는 방법.
  43. 제41항에 있어서, AMPA 수용체 매개 질환, 장애 또는 상태는 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 간질, 정신분열증, 전구성 정신분열증 또는 인지장애인 방법.
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