KR20110087864A - 브롬화 알킬 화합물로부터 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법 - Google Patents

브롬화 알킬 화합물로부터 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 브롬화 알킬 화합물을 사용하여 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 제조하는 방법, 이를 위한 신규한 설피닐 화합물인 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, α-케토 아미드 및 α-케토 에스테르 작용기를 도입하기 위한 핵심 중간체인 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 상업적 및 합성적으로 용이하게 입수 가능한 물질들을 사용하여 용이하게 고수율로 제조할 수 있다.

Description

브롬화 알킬 화합물로부터 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법 {Process of preparing α-keto (cyanomethylene)triphenylphosphoranes from alkyl bromides}
본 발명은 브롬화 알킬 화합물로부터 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신규한 설피닐 화합물과 브롬화 알킬 화합물을 출발물질로 사용하여 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 제조하는 방법, 이를 위한 신규한 설피닐 화합물인 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
α-케토 아미드(α-keto amide) 및 α-케토 에스테르(α-keto ester) 작용기는 생리활성이 있는 많은 천연물질에서 자주 발견되는 중요한 작용기로서, 화학적으로도 유기합성 과정에서 종종 반응의 중간체로 활용되기도 하며 더욱이 최근에는 약리 작용과 관련하여 합성 펩티드 화합물에 인위적으로 도입되고 있는 등 유기화학 및 약학 분야에서 많은 관심을 끌고 있는 전자 결핍성 친전자성 작용기이다 [참고문헌: Otto, H. H.; Schirmeister, T. Chem. Rev. 1997, 97, 133; Babine, R. E.; Bender, S. L. Chem. Rev. 1997, 97, 1359; Cooper, A. J. E.; Ginos, J. Z.; Meister, A. Chem. Rev. 1983, 83, 321]. 따라서, α-케토 아미드 및 α-케토 에스테르 작용기를 도입할 수 있는 많은 합성법들이 문헌에 보고되어 있는데, 특히 미국 특허 제5,834,588호에는 하기 반응식 1에서와 같이, α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 (α-Keto (cyanomethylene)triphenylphosphoranes, 7)을 핵심 중간체로 활용하여 α-케토 아미드 및 α-케토 에스테르 작용기를 도입하는 합성법이 보고되어 있다 [참고문헌: Wasserman, H. H.; Ho, W.-B. J. Org. Chem. 1994, 59, 4364-4366].
[반응식 1]
Figure pat00001
상기 합성법은 반응조건의 온화함, 반응과정의 수렴성 및 반응의 넓은 적용 범위 등의 관점에서 보았을 때 α-케토 아미드 및 α-케토 에스테르 작용기를 도입할 수 있는 매우 우수한 방법이라 할 수 있다. 그러나, 상기 합성법에서 필수적인 핵심 중간체인 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 (7)의 합성에는 카르복실산이나 카르복실산 염화물이 반드시 필요한데 카르복실산은 종종 상업적으로 구입하기 어려운 경우가 있고, 또한 카르복실산 염화물은 화합물의 합성에 반응성이 큰 시약을 필요로 하며 동시에 화합물 자체도 쉽게 가수분해되는 등의 문제점이 있다.
이러한 문제점을 극복하기 위하여 최근에 본 발명자는 하기 반응식 2에서와 같이 새로운 호르너-워스워스-에몬스 시약 (Horner-Wadsworth-Emmons Reagent)인 디에틸 [3-시아노-2-옥소-3-(트리페닐포스포라닐리덴)프로필]포스포네이트 (9)를 사용하여 카르보닐 화합물 (알데히드 또는 케톤, 10)에서 상기한 와서맨(Wasserman) 합성법의 핵심 중간체인 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 (11, 12)을 효과적으로 합성할 수 있는 새로운 합성법을 개발한 바 있다 [참고문헌: Kieseung Lee, Bull. Korean Chem. Soc., 2007, 28(10), 1641-1642; 대한민국 특허 제10-0911357호; 대한민국 특허출원 제10-2008-0030193호].
[반응식 2]
Figure pat00002
상기한 카르보닐 화합물에서 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인을 제조할 수 있는 방법이 상기 와서맨(Wasserman) 합성법의 응용 범위를 넓히고는 있지만, 상기 와서맨(Wasserman) 합성법의 응용 범위를 보다 더 확장하고 보완하기 위해서는 상업적으로 염가에 구입할 수 있고 동시에 용이하게 제조할 수도 있는 화합물을 출발물질로 사용하여 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인을 제조할 수 있는 새로운 합성법의 개발이 절실히 요구된다.
본 발명자는 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인을 보다 효과적으로 제조할 수 있는 새로운 합성법의 개발을 위하여 예의 연구 검토한 결과, 신규한 설피닐 화합물과 상업적 구입 및 제조가 용이한 다양한 형태의 브롬화 알킬 화합물을 출발 물질로 사용하여 다양한 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인을 용이하게 고수율로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 설피닐 화합물과 브롬화 알킬 화합물을 사용하여 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인의 제조를 위한 신규한 설피닐 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 설피닐 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
일 태양에 따라, 본 발명은 신규한 설피닐 화합물과 브롬화 알킬 화합물을 이용한 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 제조방법은
(a) 하기 화학식 I의 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴을 하기 화학식 IV의 브롬화 알킬 화합물로 알킬화 반응시킨 다음 열분해(pyrolysis)하여 하기 화학식 V의 β,γ-불포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 임의로, 하기 화학식 V의 β,γ-불포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 수소화 반응시켜 하기 화학식 VI의 β,γ-포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
[화학식 I]
Figure pat00003
[화학식 IV]
Figure pat00004
[화학식 V]
Figure pat00005
[화학식 VI]
Figure pat00006
상기 식에서, R은 C2-C10의 알케닐기 또는 아릴기이다.
본 명세서에서 사용되는 C2-C10의 알케닐기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 10개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 불포화 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 에틸렌일, 프로펜일, 부텐일 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5 내지 15각형으로 이루어진 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C2-C10의 알케닐기 및 아릴기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C1-C5의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C5의 할로알킬기, C1-C5의 알콕시기, C1-C5의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로겐, 아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 카바모일, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다.
상기 화학식 IV 내지 VI에서 R은 바람직하게는 C1-C5의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C10의 알케닐기; 또는 C1-C5의 알킬기 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이다. R의 예로는 페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-(t-부틸)페닐, 에텐일, 1-프로펜일, 2-페닐에텐일 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물은 상기 화학식 V의 β,γ-불포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물과 상기 화학식 VI의 β,γ-포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 모두 포함한다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 3을 참조로 보다 상세히 설명하고자 한다. 하기에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00007
Figure pat00008
β,γ-불포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물 (5)은 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1)을 브롬화 알킬 (4)로 알킬화 반응시킨 다음 열분해하여 수득한다. 구체적으로 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1)을 염기로 처리하여 안정한 에놀레이트형 탄소 음이온을 형성하고, 이를 브롬화 알킬 (4)과 온화한 조건 아래서 반응시켜서 알킬화된 중간 생성물을 형성하고, 이 중간 생성물은 분리하지 않고 연이어(in-situ) 반응 용매 속에서 환류시키면 열분해(pyrolysis)가 일어나서 설페닉산(sulfenic acid)이 제거되고 β,γ-불포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물 (5)을 수득할 수 있다. 이때 사용되는 대표적인 염기로는 부틸리튬(BuLi), 수소화나트륨(NaH) 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 염기의 사용량은 1.0 내지 1.5 당량이 바람직하다. 반응 용매로는 테트라히드로퓨란 (THF)을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 β,γ-불포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물 (5)은 공지된 방법에 따라 수소화 반응시켜 상응하는 β,γ-포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물 (6)로 전환시킬 수 있다. 이때 수소화 반응은 팔라듐 촉매 (Pd/C (10%))의 존재하에 1 기압의 수소 기체를 이용하여 수행하는 것이 가장 바람직하다 [참고문헌: Kieseung Lee, Bull. Korean Chem. Soc., 2007, 28(10), 1641-1642; 대한민국 특허 제10-0911357호].
다른 태양에 따라, 본 발명은 신규한 설피닐 화합물인 하기 화학식 I의 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00009
본 발명의 설피닐 화합물은 상기 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 제조하기 위한 출발물질로 유용하게 사용될 수 있다.
또 다른 태양에 따라, 본 발명은 신규한 설피닐 화합물인 상기 화학식 I의 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 하기 화학식 II의 페닐설피닐 아세트산과 하기 화학식 III의 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴을 축합 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 II]
Figure pat00010
[화학식 III]
Figure pat00011
이하, 상기 설피닐 화합물의 제조방법을 하기 반응식 4를 참조로 보다 상세히 설명하고자 한다. 하기에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00012
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1)은 페닐설피닐 아세트산 (2)과 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴 (3)을 바람직하게는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이마이드·HCl(EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 축합 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 페닐설피닐 아세트산 (2)은 상업적 구입이 가능한 (페닐티오)아세트산으로부터 제조할 수 있으며, (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴 (3)은 상업적 구입이 가능하다 [참고문헌: Webb, K. S. Tetrahedron Lett. 1994, 35(21), 3457~3460].
본 발명의 제조방법에 따르면, α-케토 아미드 및 α-케토 에스테르 작용기를 도입하기 위한 핵심 중간체인 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 신규한 설피닐 화합물인 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴과 상업적 구입 및 제조가 용이한 브롬화 알킬 화합물로부터 용이하게 고수율로 제조할 수 있다.
아울러, 신규한 설피닐 화합물인 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴도 상업적 구입 및 제조가 용이한 시약들을 사용하여 용이하게 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
　
실시예 1: 3-옥소-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (3-Oxo-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)-4-(phenylsulfinyl)butanenitrile, 1)의 제조
페닐설피닐 아세트산 (2.06 g, 11.18 mmol) 및 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴 (3.37 g, 97%)을 함유한 무수 디클로로메탄 (40 mL) 용액을 0 ℃로 냉각한 후, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이마이드·HCl (2.14 g, 1.0 당량)과 4-디메틸아미노피리딘 (136.5 mg, 0.1 당량)을 가하고 아르곤 기체 속에서 0 ℃에서 1 시간, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물 (30 mL)을 가하여 흔들어 주고 두 층을 분리한 후, 수용액 층을 다시 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출하였다. 분리한 유기층을 전부 합하고 무수 마그네슘 설페이트 (5.0 g)로 처리한 후 여과한 후 농축하였다. 얻어진 고체 잔류물을 크로마토그래피 (실리카젤: Merck 70-230, 이동상: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 3/2)로 분리하여 흰색의 순수한 고체 화합물 (1, 4.43 g, 84.8%)을 수득하였다.
mp 214.0-220.0 ℃ (decomposed)
IR (KBr) 3057, 2177, 1569, 1042 cm-1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 4.04 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 4.35 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 7.47-7.75 (m, 20H).
　
실시예 2: BuLi을 이용한 (4 E )-3-옥소-5-페닐-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)펜트-4-엔니트릴 ((4 E )-3-Oxo-5-phenyl-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)pent-4-enenitrile, 5a)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5 -포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, BuLi (197.6 μL, 1.1 당량, 2.5 M in THF)을 가하고 아르곤 기체 속에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 벤질 (60.0 μL, 98%, 1.1 당량)를 가하고 -78 ℃에서 30분, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축한 후 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 164.8 mg (84.9%)의 순수한 표제 화합물 (5a)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.30-7.70 (m, 22H).
　
실시예 3: NaH를 이용한 (4 E )-3-옥소-5-페닐-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)펜트-4-엔니트릴 ((4 E )-3-Oxo-5-phenyl-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)pent-4-enenitrile, 5a)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5 -포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 상온의 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액에 NaH (23.3 mg, 1.3 당량, 60% in mineral oil)을 가한 후 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 벤질 (70.9 μL, 98%, 1.3 당량)를 가하고 0 ℃에서 1시간, 상온에서 1시간 동안 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축하여 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 161.0 mg (82.9%)의 순수한 표제 화합물 (5a)을 수득하였다.
실시예 4: BuLi을 이용한 (4 E )-5-(2-메틸페닐)-3-옥소-2-(트리페닐- λ 5 -포스파닐리덴)펜트-4-엔니트릴 ((4 E )-5-(2-Methylphenyl)-3-oxo-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)pent-4-enenitrile, 5b)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, BuLi (197.6 μL, 1.1 당량, 2.5 M in THF)을 가하고 아르곤 기체 속에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 2-메틸벤질 (67.7 μL, 98%, 1.1 당량)를 가하고 -78 ℃에서 30분, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축한 후 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 154.3 mg (77.0%)의 순수한 표제 화합물 (5b)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 2.40 (s, 3H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.40 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.51-7.75 (m, 16H), 7.80 (d, 1H, J = 15.4 Hz).
　
실시예 5: BuLi을 이용한 (4 E )-5-(2-클로로페닐)-3-옥소-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)펜트-4-엔니트릴 ((4 E )-5-(2-Chlorophenyl)-3-oxo-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)pent-4-enenitrile, 5c)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, BuLi (197.6 μL, 1.1 당량, 2.5 M in THF)을 가하고 아르곤 기체 속에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 2-클로로벤질 (66.2 μL, 97%, 1.1 당량)을 가하고 -78 ℃에서 30분, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축한 후 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 182.0 mg (86.8%)의 순수한 표제 화합물 (5c)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 2.40 (s, 3H), 7.20-7.39 (m, 3H), 7.46 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.50-7.81 (m, 16H), 7.93 (d, 1H, J = 15.6 Hz).
실시예 6: BuLi을 이용한 (4 E )-5-(3-클로로페닐)-3-옥소-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)펜트-4-엔니트릴 ((4 E )-5-(3-Chlorophenyl)-3-oxo-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)pent-4-enenitrile, 5d)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, BuLi (197.6 μL, 1.1 당량, 2.5 M in THF)을 가하고 아르곤 기체 속에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 3-클로로벤질 (67.0 μL, 97%, 1.1 당량)을 가하고 -78 ℃에서 30분, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축한 후 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르= 40/1)로 분리하여 187.8 mg (89.6%)의 순수한 표제 화합물 (5d)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.24-7.31 (m, 2H), 7.41-7.47 (bs, 3H), 7.50-7.71 (m, 16H).
　
실시예 7: BuLi을 이용한 (4 E )-5-(4- t -부틸페닐)-3-옥소-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)펜트-4-엔니트릴 ((4 E )-5-(4- t -Butylphenyl)-3-oxo-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)pent-4-enenitrile, 5e)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, BuLi (197.6 μL, 1.1 당량, 2.5 M in THF)을 가하고 아르곤 기체 속에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 4-t-부틸벤질 (93.8 μL, 97%, 1.1 당량)을 가하고 -78 ℃에서 30분, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축한 후 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 40/1)로 분리하여 169.8 mg (77.4%)의 순수한 표제 화합물 (5e)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.32 (s, 9H), 7.34-7.39 (bd, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.48-7.71 (m, 18H).
실시예 8: NaH를 이용한 (4 E )-5-(4- t -부틸페닐)-3-옥소-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)펜트-4-엔니트릴 ((4 E )-5-(4- t -Butylphenyl)-3-oxo-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)pent-4-enenitrile, 5e)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 상온의 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액에 NaH (23.3 mg, 1.3 당량, 60% in mineral oil)을 가한 후 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 4-t-부틸벤질 (110.8 μL, 97%, 1.3 당량)를 가하고 0 ℃에서 1시간, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축하여 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 177.8 mg (81.0%)의 순수한 표제 화합물 (5e)을 수득하였다.
실시예 9: BuLi을 이용한 (4 E )-3-옥소-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)헵타-4,6-디엔니트릴 ((4 E )-3-Oxo-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)hepta-4,6-dienenitrile, 5f)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, BuLi (197.6 μL, 1.1 당량, 2.5 M in THF)을 가하고 아르곤 기체 속에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 알릴 (43.3 μL, 99%, 1.1 당량)을 가하고 -78 ℃에서 30분, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축한 후 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 139.7 mg (81.4%)의 순수한 표제 화합물 (5f)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5.40 (bd, 1H, J = 11.2 Hz), 5.50 (bd, 1H, J = 16.6 Hz), 6.48-6.57 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J 1 = 15.0 Hz, J 2 = 11.2 Hz), 7.48-7.71 (m, 15H).
　
실시예 10: NaH를 이용한 (4 E )-3-옥소-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)헵타-4,6-디엔니트릴 ((4 E )-3-Oxo-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)hepta-4,6-dienenitrile, 5f)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 상온의 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액에 NaH (23.3 mg, 1.3 당량, 60% in mineral oil)을 가한 후 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 알릴 (51.1 μL, 99%, 1.3 당량)을 가하고 0 ℃에서 1시간, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축하여 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 150.3 mg (87.6%)의 순수한 표제 화합물 (5f)을 수득하였다.
실시예 11: BuLi을 이용한 (4 E,6E )-3-옥소-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)옥타-4,6-디엔니트릴 ((4 E,6E )-3-Oxo-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)octa-4,6-dienenitrile, 5g)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, BuLi (197.6 μL, 1.1 당량, 2.5 M in THF)을 가하고 아르곤 기체 속에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 크로틸 (59.9 μL, 85%, 1.1 당량)을 가하고 -78 ℃에서 30분, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축한 후 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 129.7 mg (80.2%)의 순수한 표제 화합물 (5g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.82 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 6.04 (m, 1H), 6.23 (bq, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.10 (dd, 1H, J 1 = 15.0 Hz, J 2 = 11.0 Hz), 7.48-7.70 (m, 15H).
　
실시예 12: NaH를 이용한 (4 E,6E )-3-옥소-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)옥타-4,6-디엔니트릴 ((4 E,6E )-3-Oxo-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)octa-4,6-dienenitrile, 5g)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 상온의 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액에 NaH (23.3 mg, 1.3 당량, 60% in mineral oil)을 가한 후 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 크로틸 (70.8 μL, 85%, 1.3 당량)을 가하고 0 ℃에서 1시간, 상온에서 1시간 동안 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축하여 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 143.3 mg (88.6%)의 순수한 표제 화합물 (5g)을 수득하였다.
실시예 13: BuLi을 이용한 (4 E,6E )-3-옥소-7-페닐-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)헵타-4,6-디엔니트릴 ((4 E,6E )-3-Oxo-7-phenyl-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)hepta-4,6-dienenitrile, 5h)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, BuLi (197.6 μL, 1.1 당량, 2.5 M in THF)을 가하고 아르곤 기체 속에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 시나밀 (75.5 μL, 97%, 1.1 당량)을 가하고 -78 ℃에서 30분, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축한 후 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 170.5 mg (82.8%)의 순수한 표제 화합물 (5h)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 6.79 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.97 (dd, 1H, J 1 = 15.6 Hz, J 2 = 10.7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.22-7.37 (m, 4H), 7.40-7.47 (bd, 2H), 7.48-7.70 (m, 15H).
　
실시예 14: NaH를 이용한 (4 E,6E )-3-옥소-7-페닐-2-(트리페닐-λ 5 -포스파닐리덴)헵타-4,6-디엔니트릴 ((4 E,6E )-3-Oxo-7-phenyl-2-(triphenyl-λ 5 -phosphanylidene)hepta-4,6-dienenitrile, 5h)의 제조
3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-페닐설피닐)부탄니트릴 (1, 210.0 mg, 0.45 mmol)을 함유한 상온의 무수 테트라히드로퓨란 (THF, 25 mL) 용액에 NaH (23.3 mg, 1.3 당량, 60% in mineral oil)을 가하고 아르곤 기체 속에서 상온에서 20분, 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 브롬화 시나밀 (89.2 μL, 97%, 1.3 당량)을 가하고 0 ℃에서 1시간, 상온에서 1시간에 걸쳐서 교반한 후 다시 10시간 동안 아르곤 기체 속에서 환류시켰다. 반응 용액을 냉각하고 농축하여 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (고정상: Merck Kieselgel 60, 이동상: 디클로로메탄/디에틸에테르 = 20/1)로 분리하여 171.7 mg (83.4%)의 순수한 표제 화합물 (5h)을 수득하였다.

Claims (11)

  1. (a) 하기 화학식 I의 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴을 하기 화학식 IV의 브롬화 알킬 화합물로 알킬화 반응시킨 다음 열분해(pyrolysis)하여 하기 화학식 V의 β,γ-불포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 V의 β,γ-불포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물을 수소화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 VI의 β,γ-포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법:
    [화학식 I]
    Figure pat00013

    [화학식 IV]
    Figure pat00014

    [화학식 V]
    Figure pat00015

    [화학식 VI]
    Figure pat00016

    상기 식에서, R은 C2-C10의 알케닐기 또는 아릴기이다.
  2. 하기 화학식 I의 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴을 하기 화학식 IV의 브롬화 알킬 화합물로 알킬화 반응시킨 다음 열분해(pyrolysis)하는 단계를 포함하는 하기 화학식 V의 β,γ-불포화 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법:
    [화학식 I]
    Figure pat00017

    [화학식 IV]
    Figure pat00018

    [화학식 V]
    Figure pat00019

    상기 식에서, R은 C2-C10의 알케닐기 또는 아릴기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 C1-C5의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C10의 알케닐기; 또는 C1-C5의 알킬기 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 페닐, 2-메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-(t-부틸)페닐, 에텐일, 1-프로펜일 또는 2-페닐에텐일인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알킬화 반응이 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 염기가 부틸리튬(BuLi) 또는 수소화나트륨(NaH)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 열분해가 환류 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 수소화 반응이 팔라듐 촉매 (Pd-C (10%))의 존재 하에 1 기압의 수소 기체를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 하기 화학식 I의 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴:
    [화학식 I]
    Figure pat00020
  10. 하기 화학식 II의 페닐설피닐 아세트산과 하기 화학식 III의 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴을 축합 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 3-옥소-2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4-(페닐설피닐)부탄니트릴의 제조방법:
    [화학식 II]
    Figure pat00021

    [화학식 III]
    Figure pat00022

    [화학식 I]
    Figure pat00023
  11. 제10항에 있어서, 축합 반응이 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이마이드·HCl (EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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