TWI782963B - 吡咯啶酮及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於一種化學式II的化合物：
Figure 107109359-A0202-11-0001-1
亦揭露了一種製備化學式II的化合物之方法，其包含使用化學式IV的化合物和化學式V的化合物：
Figure 107109359-A0202-11-0001-58
還揭露了製備化學式I的化合物之方法：
Figure 107109359-A0202-11-0002-59
其包含使化學式II的化合物與化學式VI的化合物接觸，其中A1、A2、A3、R1、R2、R3a、R3b、R4、B1、B2和B3如本揭露中所定義。

Description

吡咯啶酮及其製備方法
本發明係關於特定之吡咯啶酮、中間體和其製備方法。
WO 2015/084796和WO 2016/196593揭露了各種經取代的環狀醯胺、使用其作為除草劑的方法及其製備方法。WO 2016/094117揭露了特定3-側氧基-3-(芳基胺基)丙酸酯、其鹽類和組合物，其製備方法以及其在製備用作除草劑的特定吡咯啶酮中的用途。
在這些公開案中並未揭露本發明的吡咯啶酮及其製備方法。
本申請案是關於一種化學式II的化合物及其鹽類：
Figure 107109359-A0202-12-0001-8
 其中： A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R2是H或C1-C4烷基。
本申請案亦關於一種製備化學式II-A的化合物之方法：
Figure 107109359-A0202-12-0002-9
 其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R2是H，其包含用一烷化劑將化學式III的化合物烷基化，
Figure 107109359-A0202-12-0003-10
 其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
本申請案還關於一種化學式IV的化合物及其鹽類：
Figure 107109359-A0202-12-0003-11
 其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；每個R3a和R3b獨立地為C1-C4烷基；以及 R4是經取代或未經取代的芐基。
本申請案還關於一種製備化學式II-B的化合物之方法：
Figure 107109359-A0202-12-0004-12
 其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R2是C1-C4烷基，其包含用一還原劑將化學式IV的化合物還原，
Figure 107109359-A0202-12-0004-13
 其中： A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；每個R3a和R3b獨立地為C1-C4烷基；以及R4是經取代或未經取代的芐基。
本申請案還關於一種製備化學式IV的化合物之方法：
Figure 107109359-A0202-12-0005-14
 其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；每個R3a和R3b獨立地為C1-C4烷基；以及R4是經取代或未經取代的芐基，其包含使化學式V的化合物或其鹽類與二-(C1-C4烷基)丙二酸酯反應：
Figure 107109359-A0202-12-0006-15
 其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R4是經取代或未經取代的芐基。
本申請案還關於一種製備化學式I的化合物之方法：
Figure 107109359-A0202-12-0006-16
 其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2； R1是C1-C4烷基；B1是CF、B2是CH且B3是CH；或者B1是CF、B2是CF且B3是CH；或者B1是CF、B2是N且B3是CF，其包含使化學式II-A的化合物與化學式VI的化合物接觸，
Figure 107109359-A0202-12-0007-17
 製備化學式II-A的化合物之方法如發明內容中所述，其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且R3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R2是H，
Figure 107109359-A0202-12-0007-18
 其中：B1是CF、B2是CH且B3是CH；或者B1是CF、B2是CF且B3是CH；或者B1是CF、B2是N且B3是CF。
本申請案還關於一種製備化學式I的化合物之方法：
Figure 107109359-A0202-12-0008-19
 其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；B1是CF、B2是CH且B3是CH；或者B1是CF、B2是CF且B3是CH；或者B1是CF、B2是N且B3是CF，其包含使化學式II-B的化合物與化學式VI的化合物接觸，
Figure 107109359-A0202-12-0009-20
 製備化學式II-B的化合物之方法如發明內容中所述，其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R2是C1-C4烷基，
Figure 107109359-A0202-12-0009-21
 其中：B1是CF、B2是CH且B3是CH；或者B1是CF、B2是CF且B3是CH；或者B1是CF、B2是N且B3是CF。
如本文所使用的用語：「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「包括(includes)」、「包括(including)」、「具有(has)」、「具有(having)」、「含有(contains)」、「含有(containing)」、「由…表徵(characterized by)」或任何其他變化，除非有明確限制，旨在涵蓋非排他性的包含。例如，包含一系列元件的組合物、混合物、製程、方法、物品或裝置不一定僅限於那些元件，而是可以包括未明確列出的其他元件或者固有的這些組合物、混合物、製程、方法、物品或裝置。
連接詞「由…組成(consisting of)」排除任何未指定的元件、步驟或成分。如果在申請專利範圍中，除了通常與之相關的雜質之外，這樣的用法會排除申請專利範圍揭示以外所包含的材料。當連接詞「由…組成」出現在申請專利範圍主體的一個子句中，而非緊接在前言之後，它只限制該子句中闡述的元件；其他元件並不排除在申請專利範圍整體之外。
除了字面上揭露的那些，只要這些額外的材料、步驟、特徵、成分或元件不會實質上影響主張的發明之基本和新穎特徵，則連接詞「基本上由…組成」用於定義包括材料、步驟、特徵、成分或元件的組成、方法或裝置。用語「基本上由…組成」在「包含」和「由…組成」之間佔據中間地帶。
在申請人已經用開放式用語例如「包含」來定義發明或其一部分的情況下，應當容易理解的是(除非另有說明)，該描述應該被解釋為也使用「基本上由…組成」或「由…組成」之用語來描述本發明。
此外，除非有明確的相反說明，否則「或」是指包含性的或，而不是排他性的或。例如，A或B滿足以下任何一個條件：A為真實的(或存在)且B為假的(或不存在)，A為假的(或不存在)且B為真實的(或存在)，並且A和B都是真實的(或存在)。
而且，在本發明的元件或成分之前的不定冠詞「一(a)」和「一個(an)」旨在關於該元件或成分的實例數量(即出現次數)是非限制性的。因此，應該將「一」或「一個」理解為包括一個或至少一個，並且元件或成分的單數形式也包括複數，除非該數字顯然意味著單數。
在上述敘述中，用語「烷基」包括直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基異構物。
「未經取代的芐基」是指沒有任何取代的芐基(即-CH2Ph)。「經取代的芐基」是指在構成芐基的亞甲基部分或苯基部分上取代的芐基。芐基的取代是藉由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基(其中用語「烷基」如上定義)，「烷氧基」包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和不同丁氧基異構物，「烯基」包括直鏈或支鏈烯烴，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基異構物。「烯基」還包括多烯，如1,2-丙二烯基。
取代基中的碳原子總數由「Ci-Cj」字首表示，其中i和j為從1至4的數字。例如，C1-C4烷基表示甲基至丁基；C2烷氧基表示CH3CH2O-；C3烯基表示，例如，CH2=CHCH2-。
在化學式I、II、II-A、II-B、III、IV和V的化合物中，含有變量A1、A2和A3的環可以由以下圖表1中所示的結構表示，其中向右突出的鍵表示與化學式I、II、II-A、II-B、III、IV或V的其餘部分的接點。
Figure 107109359-A0202-12-0012-22
在化學式I和化學式VI的化合物中，含有變量B1、B2和B3的環可以由以下圖表2中所示的結構表示，其中向左突出的鍵表示與化學式I的其餘部分或化學式VI的-NH2的接點。
Figure 107109359-A0202-12-0012-23
本發明的化合物(即化學式I和化學式VI的化合物)可以作為一種或多種立體異構物存在。各種立體異構物包括鏡像異構物、非鏡像異構物、構型異構物和幾何異構物。立體異構物是相同結構的異構物，但其原子在空間中的排列不同，包括鏡像異構物、非鏡像異構物、順反異構物(也稱為幾何異構物)和構型異構物。構型異構物是由於圍繞單鍵的旋轉受限而產生的，其中旋轉屏障足夠高以允許分離異構物質。本發明的方法可以產生含有鏡像異構物、非鏡 像異構物、構型異構物和幾何異構物的混合物之化合物。本領域通常知識者將知道如何分離、濃化及/或選擇性地製備所述立體異構物。本發明的化合物(或用於製備它們的方法)可以個別的立體異構物、立體異構物的混合物或光學活性形式存在(或製備)。
例如，C=O(NH)部分(與吡咯啶酮環之位置3的碳鍵結)和含有變量A1、A2和A3(與吡咯啶酮環之位置4的碳鍵結)的環通常在反式構型中可見。這兩個碳原子中的每一個都具有掌性中心。化學式I'和化學式I”為兩種最常見的鏡像異構物，其中鑑定出掌性中心(即3S，4S或3R，4R)。儘管本發明與所有立體異構物有關，化學式I'(即3S，4S構型)被鑑定為生物可操作性的較佳鏡像異構物對，且較佳為反式構型。關於立體異構物的所有方面的綜合討論，參見Ernest L.Eliel and Samuel H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons,1994。
Figure 107109359-A0202-12-0013-24
本文所描繪的分子圖式遵循用於描繪立體化學的標準慣例。為了表示立體配置，從圖式平面並朝向觀察者上升的鍵由實心楔形表示，其中楔形 的寬端連接至從圖式平面朝向觀察者上升的原子。在圖式平面下方延伸並遠離觀察者的鍵由虛線楔形表示，其中楔形的窄端連接到更靠近觀察者的原子。相對於用實心楔形或虛線楔形表示的鍵，等寬線表示與其相反或中立方向的鍵；等寬線亦描繪沒有特定立體配置的分子中或部分分子中的鍵。
本發明包含外消旋混合物，例如，等量的化學式I’和化學式I”的鏡像異構物，以及相應的化學式II、化學式II-A、化學式II-B和化學式III的吡咯啶酮。同樣地，本發明包括化學式IV和化學式V的吡咯啶酮化合物之外消旋混合物。此外，本發明包括與外消旋混合物相比濃化的化合物。還包括本質上純的化學式I、化學式II、化學式II-A、化學式II-B、化學式III、化學式IV和化學式V的鏡像異構物。
當鏡像異構物經濃化時，其中一種鏡像異構物的存在量會大於其他鏡像異構物，並且濃化程度可由鏡像異構比率(ER)表示，其係以掌性高效液相層析法測定之兩種鏡像異構物的相對面積%來定義。
較佳地，由本發明目前的方法所製備的化合物之活性異構物具有至少50% ER；更佳地至少75% ER；再更佳地至少90% ER；且最佳地至少94% ER。特別值得注意的是，具有所期望的異構物之純鏡像異構物的具體實施例。鏡像異構過剩率(e.e.)可由鏡像異構比率計算出。
化學式II和化學式IV的化合物通常以多於一種形式存在，因此「化學式II」和「化學式IV」包括它們所代表的化合物之所有結晶形式和非晶形式。非晶形式包括其為固體如蠟和樹膠的具體實施例，以及其為液體如溶液和熔體的具體實施例。結晶形式包括本質代表單晶型的具體實施例，和代表多晶型混合物(即不同結晶類型)的具體實施例。用語「多晶型」是指可以不同結晶形 式結晶的化學化合物之特定結晶形式，這些形式在晶格中具有不同排列及/或構形的分子。儘管多晶型可以具有相同的化學組成，但是由於可以在晶格中弱結合或強結合的共結晶水或其他分子的存在，多晶型也可以有不同的組成。多晶型可以在諸如晶體形狀、密度、硬度、顏色、化學穩定性、熔點、吸濕性、懸浮性和溶解速率等化學和物理性質方面有所不同。本領域通常知識者理解的是，化學式II或化學式IV的化合物之多晶型相對於相同化學式II或化學式IV的化合物之另一種多晶型或多晶型混合物可表現出有益效果(例如，適合用於分離，或用於隨後的步驟中以提高產率)。化學式II或化學式IV的化合物之特定多晶型的製備和分離可由本領域通常知識者已知的方法來實現，包括例如使用選定的溶劑和溫度進行結晶化。製備化學式I、化學式II、化學式II-A、化學式II-B、化學式III、化學式IV和化學式V的化合物之方法可產生一種或多種特定多晶型。關於同質多晶型性的綜合討論參見R.Hilfiker,Ed.,Polymorphism in the Pharmaceutical Industry,Wiley-VCH,Weinheim,2006。
本領域通常知識者理解的是，並非所有的含氮雜環都可形成N氧化物，因為氮需要可用的孤對電子來氧化為氧化物；本領域通常知識者理解哪些含氮雜環可形成N氧化物。本領域通常知識者還理解的是，三級胺可形成N氧化物。用於製備雜環和三級胺的N氧化物之合成方法是本領域通常知識者所習知的，包括用過氧酸如過乙酸和間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、氫過氧化烷基如過氧化三級丁醇、過氧硼酸鈉和雙環氧乙烷如二甲基雙環氧乙烷來氧化雜環和三級胺。這些用於製備N氧化物的方法已經在文獻中被廣泛描述和評論，參見例如T.L.Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp 748-750,S.V.Ley,Ed.,Pergamon Press；M.Tisler and B.Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry,vol.3,pp 18-20,A.J.Boulton and A.McKillop,Eds.,Pergamon Press；M.R.Grimmett and B.R.T.Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.43,pp 149-161,A.R.Katritzky,Ed.,Academic Press；M.Tisler and B.Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.9,pp 285-291,A.R.Katritzky and A.J.Boulton,Eds.,Academic Press和G.W.H.Cheeseman and E.S.G.Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky and A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
化學式II和化學式IV的化合物之鹽類包括具有無機酸或有機酸的酸加成鹽，如氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、草酸、丙酸、水楊酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。當化學式II和化學式IV的化合物含有酸性部分如羧酸或苯酚時，鹽還包括與有機鹼或無機鹼形成的鹽類，如吡啶、三乙胺或氨，或者鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或鋇的醯胺、氫化物、氫氧化物或碳酸鹽。因此，本發明包括選自化學式II和化學式IV的化合物、N氧化物和其農業上合適的鹽類之化合物。
本發明的具體實施例如發明內容中所述的包括：
具體實施例A1。化學式II的化合物及其鹽類如發明內容中所述，其中A1為CCF3、A2為CH且A3為CH。
具體實施例A2。化學式II的化合物及其鹽類如發明內容中所述，其中A1為CH、A2為CCF3且A3為CH。
具體實施例A3。化學式II的化合物及其鹽類如發明內容中所述，其中A1為N、A2為CCF3且A3為CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例A4。具體實施例A1至A3中的任一化合物，其中R2是H。
具體實施例A5。具體實施例A1至A3中的任一化合物，其中R2是C1-C4烷基。
具體實施例A6。具體實施例A5的化合物，其中R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基。
具體實施例A7。具體實施例A6的化合物，其中R2是甲基或乙基。
具體實施例A8。具體實施例A7的化合物，其中R2是甲基。
具體實施例A9。具體實施例A1至A3或具體實施例A5至A8中的任一化合物，其中R2不是H。
具體實施例A10。具體實施例A1至A9中的任一化合物，其中R1為甲基、乙基或丙基。
具體實施例A11。具體實施例A10的化合物，其中R1是甲基或乙基。
具體實施例A12。具體實施例A11的化合物，其中R1是甲基。
具體實施例A13。化學式II的化合物選自由(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸甲酯；以及(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸所組成之群組。
具體實施例A14。具體實施例A13的化合物是(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸甲酯。
具體實施例A15。具體實施例A13的化合物是(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸。
具體實施例B1。發明內容中所述的製備化學式II-A的化合物之方法，其中A1是CCF3、A2是CH且A3是CH。
具體實施例B2。發明內容中所述的製備化學式II-A的化合物之方法，其中A1是CH、A2是CCF3且A3是CH。
具體實施例B3。發明內容中所述的製備化學式II-A的化合物之方法，其中A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例B4。具體實施例B1至B3中的任一方法，其中R1為甲基、乙基或丙基。
具體實施例B5。具體實施例B4的方法，其中R1是甲基或乙基。
具體實施例B6。具體實施例B5的方法，其中R1是甲基。
具體實施例B7。具體實施例B1至B6中的任一方法，其中在化學式III的化合物中，A1是CCF3、A2是CH且A3是CH。
具體實施例B8。具體實施例B1至B6中的任一方法，其中在化學式III的化合物中，A1是CH、A2是CCF3且A3是CH。
具體實施例B9。具體實施例B1至B6中的任一方法，其中在化學式III的化合物中，A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N、A3是COCHF2。
具體實施例B10。具體實施例B1至B9中的任一方法，其中烷化劑包含二烷基硫酸酯。
具體實施例B11。具體實施例B10的方法，其中烷化劑選自由硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或硫酸二丙酯所組成之群組。
具體實施例B12。具體實施例B11的方法，其中烷化劑選自由硫酸二甲酯或硫酸二乙酯所組成之群組。
具體實施例B13。具體實施例B12的方法，其中烷化劑是硫酸二甲酯。
具體實施例B14。具體實施例B1至B13中的任一方法，其中烷基化是在合適的溶劑中進行。
具體實施例B15。具體實施例B14的方法，其中合適的溶劑是醇類。
具體實施例B16。具體實施例B15的方法，其中合適的溶劑選自由甲醇、乙醇、異丙醇和三級丁醇所組成之群組。
具體實施例B17。具體實施例B14的方法，其中合適的溶劑是乙腈。
具體實施例B18。具體實施例B14的方法，其中合適的溶劑是水和乙腈的混合物。
具體實施例B19。具體實施例B1至B9中的任一方法，其中烷化劑包含溴甲烷並且在三級丁氧化鉀存在下進行，且在四氫呋喃中預先形成。
具體實施例B20。具體實施例B1至B9中的任一方法，其中烷基化在鹼存在下進行。
具體實施例B21。具體實施例B20的方法，其中鹼是無機鹼。
具體實施例B22。具體實施例B21的方法，其中鹼是氫氧化鉀。
具體實施例C1。如發明內容中所述的化學式IV的化合物及其鹽類，其中A1為CCF3、A2為CH且A3為CH。
具體實施例C2。如發明內容中所述的化學式IV的化合物及其鹽類，其中A1為CH、A2為CCF3且A3為CH。
具體實施例C3。如發明內容中所述的化學式IV的化合物及其鹽類，其中A1為N、A2為CCF3且A3為CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例C4。具體實施例C1至C3中的任一化合物，其中R1為甲基、乙基或丙基。
具體實施例C5。具體實施例C4的化合物，其中R1是甲基或乙基。
具體實施例C6。具體實施例C5的化合物，其中R1是甲基。
具體實施例C7。具體實施例C1至C6中的任一化合物，其中每個R3a和R3b獨立地為甲基、乙基或丙基。
具體實施例C8。具體實施例C7的化合物，其中每個R3a和R3b獨立地為甲基或乙基。
具體實施例C9。具體實施例C8的化合物，其中每個R3a和R3b獨立地為甲基。
具體實施例C10。具體實施例C1至C9中的任一化合物，其中R4是經取代的芐基。
具體實施例C11。具體實施例C10的化合物，其中R4是經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基取代的芐基。
具體實施例C12。具體實施例C10的化合物，其中R4是未經取代的芐基。
具體實施例C13。化學式IV的化合物是1,3-二甲基-2-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)胺基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙二酸酯。
具體實施例D1。發明內容中所述的製備化學式II-B的化合物之方法，其中A1是CCF3、A2是CH且A3是CH。
具體實施例D2。發明內容中所述的製備化學式II-B的化合物之方法，其中A1是CH、A2是CCF3且A3是CH。
具體實施例D3。發明內容中所述的製備化學式II-B的化合物之方法，其中A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例D4。具體實施例D1至D3中的任一方法，其中R2為C1-C4烷基。
具體實施例D5。具體實施例D4的方法，其中R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基。
具體實施例D6。具體實施例D5的方法，其中R2是甲基或乙基。
具體實施例D7。具體實施例D6的方法，其中R2是甲基。
具體實施例D8。具體實施例D1至D7中的任一方法，其中R1為甲基、乙基或丙基。
具體實施例D9。具體實施例D8的方法，其中R1是甲基或乙基。
具體實施例D10。具體實施例D9的方法，其中R1是甲基。
具體實施例D11。具體實施例D1至D10中的任一方法，其中在化學式IV的化合物中，A1是CCF3、A2是CH且A3是CH。
具體實施例D12。具體實施例D1至D10中的任一方法，其中在化學式IV的化合物中，A1是CH、A2是CCF3且A3是CH。
具體實施例D13。具體實施例D1至D10中的任一方法，其中在化學式IV的化合物中，A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例D14。具體實施例D1至D13中的任一方法，其中在化學式IV的化合物中，R1是甲基、乙基或丙基。
具體實施例D15。具體實施例D14的方法，其中在化學式IV的化合物中，R1是甲基或乙基。
具體實施例D16。具體實施例D15的方法，其中在化學式IV的化合物中，R1是甲基。
具體實施例D17。具體實施例D1至D16中的任一方法，其中在化學式IV的化合物中，每個R3a和R3b獨立地為甲基、乙基或丙基。
具體實施例D18。具體實施例D17的方法，其中在化學式IV的化合物中，每個R3a和R3b獨立地為甲基或乙基。
具體實施例D19。具體實施例D18的方法，其中在化學式IV的化合物中，每個R3a和R3b獨立地為甲基。
具體實施例D20。具體實施例D1至D19中的任一方法，其中在化學式IV的化合物中，R4是未經取代的芐基。
具體實施例D21。具體實施例D1至D19中的任一方法，其中在化學式IV的化合物中，R4是經取代的芐基。
具體實施例D22。具體實施例D21的方法，其中R4是經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基取代的芐基。
具體實施例D23。具體實施例D1至D22中的任一方法，其中還原是在還原劑存在下進行。
具體實施例D24。具體實施例D23的方法，其中還原劑包含催化劑。
具體實施例D25。具體實施例D24的方法，其中還原劑選自由鉑(I)、鈀(II)和鎳(I)所組成之群組。
具體實施例D26。具體實施例D25的方法，其中還原劑選自由鉑(I)和鈀(II)所組成之群組。
具體實施例D27。具體實施例D26的方法，其中還原劑選自由鈀碳[Pd/C,Palladium(I)on carbon]和氫氧化鈀碳(II)[Palladium(II)hydroxide on carbon]所組成之群組。
具體實施例D28。具體實施例D1至D27中的任一方法，其中還原是在合適的溶劑中進行。
具體實施例D29。具體實施例D28的方法，其中合適的溶劑選自由甲醇、乙醇、丙醇、乙酸和甲苯所組成之群組。
具體實施例D30。具體實施例D29的方法，其中合適的溶劑選自由甲醇、乙醇或丙醇所組成之群組。
具體實施例D31。具體實施例D29的方法，其中合適的溶劑是乙酸。
具體實施例D32。具體實施例D24的方法，其中還原劑選自由鉑、鈀和鎳所組成之群組。
具體實施例D33。具體實施例D25的方法，其中還原劑選自由鉑和鈀所組成之群組。
具體實施例D34。具體實施例D26的方法，其中還原劑選自由鈀碳和氫氧化鈀碳所組成之群組。
具體實施例E1。發明內容中所述的製備化學式IV的化合物之方法，其中A1是CCF3、A2是CH且A3是CH。
具體實施例E2。發明內容中所述的製備化學式IV的化合物之方法，其中A1是CH、A2是CCF3且A3是CH。
具體實施例E3。發明內容中所述的製備化學式IV的化合物之方法，其中A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例E4。具體實施例E1至E3中的任一方法，其中R1為甲基、乙基或丙基。
具體實施例E5。具體實施例E4的方法，其中R1是甲基或乙基。
具體實施例E6。具體實施例E5的方法，其中R1是甲基。
具體實施例E7。具體實施例E1至E6中的任一方法，其中每個R3a和R3b獨立地為甲基、乙基或丙基。
具體實施例E8。具體實施例E7的方法，其中每個R3a和R3b獨立地為甲基或乙基。
具體實施例E9。具體實施例E8的方法，其中每個R3a和R3b獨立地為甲基。
具體實施例E10。具體實施例E1至E9中的任一方法，其中R4是經取代的芐基或未經取代的芐基。
具體實施例E11。具體實施例E10的方法，其中R4是未經取代的芐基。
具體實施例E12。具體實施例E1至E11中的任一方法，其中在化學式V的化合物或其鹽類中，A1是CCF3、A2是CH且A3是CH。
具體實施例E13。具體實施例E1至E11中的任一方法，其中在化學式V的化合物或其鹽類中，A1是CH、A2是CCF3且A3是CH。
具體實施例E14。具體實施例E1至E11中的任一方法，其中在化學式V的化合物或其鹽類中，A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例E15。具體實施例E1至E14中的任一方法，其中在化學式V的化合物或其鹽類中，R1是甲基、乙基或丙基。
具體實施例E16。具體實施例E15的方法，其中在化學式V的化合物或其鹽類中，R1是甲基或乙基。
具體實施例E17。具體實施例E16的方法，其中在化學式V的化合物或其鹽類中，R1是甲基。
具體實施例E18。具體實施例E12至E17中的任一方法，其中在化學式V的化合物中是鹽酸鹽。
具體實施例E19。具體實施例E1至E18中的任一方法，其中二-(C1-C4烷基)丙二酸酯或其鹽類選自由丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二異丙酯或丙二酸二正丙酯或其鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽所組成之群組。
具體實施例E20。具體實施例E19的方法，其中二-(C1-C4烷基)丙二酸酯或其鹽類選自由丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯或其鈉鹽或鉀鹽所組成之群組。
具體實施例E21。具體實施例E1至E20中的任一方法，其中反應是在合適的鹼存在下進行。
具體實施例E22。具體實施例E21的方法，其中鹼是無機鹼。
具體實施例E23。具體實施例E22的方法，其中鹼選自由甲醇鈉、乙醇鈉和碳酸鉀所組成之群組。
具體實施例E24。具體實施例E1至E23中的任一方法，其中反應是在合適的溶劑存在下進行。
具體實施例E25。具體實施例E24的方法，其中溶劑是有機溶劑。
具體實施例E26。具體實施例E25的方法，其中溶劑選自由乙腈、二氯甲烷和甲苯所組成之群組。
具體實施例E27。具體實施例E26的方法，其中溶劑是乙腈。
具體實施例F1。發明內容中所述的製備化學式I的化合物之方法，其中A1為CCF3、A2為CH且A3為CH。
具體實施例F2。發明內容中所述的製備化學式I的化合物之方法，其中A1是CH、A2是CCF3且A3是CH。
具體實施例F3。發明內容中所述的製備化學式I的化合物之方法，其中A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例F4。具體實施例F1至F3中的任一方法，其中B1為CF、B2為CH且B3為CH。
具體實施例F5。具體實施例F1至F3中的任一方法，其中B1為CF、B2為CF且B3為CH。
具體實施例F6。具體實施例F1至F3中的任一方法，其中B1為CF、B2為N且B3為CF。
具體實施例F7。具體實施例F1至F6中的任一方法，其中R1為甲基、乙基或丙基。
具體實施例F8。具體實施例F7的方法，其中R1是甲基或乙基。
具體實施例F9。具體實施例F8的方法，其中R1是甲基。
具體實施例F10。具體實施例F1至F9中的任一方法，其中在化學式II-A的化合物中，A1是CCF3、A2是CH且A3是CH。
具體實施例F11。具體實施例F1至F9中的任一方法，其中在化學式II-A的化合物中，A1是CH、A2是CCF3且A3是CH。
具體實施例F12。具體實施例F1至F9中的任一方法，其中在化學式II-A的化合物中，A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例F13。具體實施例F10至F12中的任一方法，其中R1是甲基、乙基或丙基。
具體實施例F14。具體實施例F13的方法，其中R1是甲基或乙基。
具體實施例F15。具體實施例F14的方法，其中R1是甲基。
具體實施例F16。具體實施例F1至F15中的任一方法還包含使化學式II-A的化合物與活化劑接觸以製備活化的中間體。
具體實施例F17。具體實施例F16的方法，其中活化劑是鹵化劑或磺化劑。
具體實施例F18。具體實施例F1至F17中的任一方法還包含使活化的中間體與化學式VI的化合物接觸。
具體實施例F19。具體實施例F18的方法，其中在化學式VI的化合物中，B1是CF、B2是CH且B3是CH。
具體實施例F20。具體實施例F18的方法，其中在化學式VI的化合物中，B1是CF、B2是CF且B3是CH。
具體實施例F21。具體實施例F18的方法，其中在化學式VI的化合物中，B1是CF、B2是N且B3是CF。
具體實施例F22。具體實施例F1至F18中的任一方法，其中化學式II-A的化合物由水解化學式II-B的化合物製備。
具體實施例G1。發明內容中所述的製備化學式I的化合物之方法，其中A1為CCF3、A2為CH且A3為CH。
具體實施例G2。發明內容中所述的製備化學式I的化合物之方法，其中A1是CH、A2是CCF3且A3是CH。
具體實施例G3。發明內容中所述的製備化學式I的化合物之方法，其中A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例G4。具體實施例G1至G3中的任一方法，其中R1為甲基、乙基或丙基。
具體實施例G5。具體實施例G4的方法，其中R1是甲基或乙基。
具體實施例G6。具體實施例G5的方法，其中R1是甲基。
具體實施例G7。具體實施例G1至G6中的任一方法，其中B1為CF、B2為CH且B3為CH。
具體實施例G8。具體實施例G1至G6中的任一方法，其中B1為CF、B2為CF且B3為CH。
具體實施例G9。具體實施例G1至G6中的任一方法，其中B1為CF、B2為N且B3為CF。
具體實施例G10。發明內容中或具體實施例G1至G9中任一所述的方法，其中在化學式II-B的化合物中，A1是CCF3、A2是CH且A3是CH。
具體實施例G11。發明內容中或具體實施例G1至G9中任一所述的方法，其中在化學式II-B的化合物中，A1為CH、A2為CCF3且A3為CH。
具體實施例G12。發明內容中或具體實施例G1至G9中任一所述的方法，其中在化學式II-B的化合物中，A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
具體實施例G13。具體實施例G10至G12中的任一方法，其中R1為甲基、乙基或丙基。
具體實施例G14。具體實施例G13的方法，其中R1是甲基或乙基。
具體實施例G15。具體實施例G14的方法，其中R1是甲基。
具體實施例G16。具體實施例G10至G15中的任一方法，其中R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基。
具體實施例G17。具體實施例G16的方法，其中R2是甲基或乙基。
具體實施例G18。具體實施例G17的方法，其中R2是甲基。
具體實施例G19。具體實施例G1至G18中的任一方法，其中在化學式VI的化合物中，B1為CF且B2為CH。
具體實施例G20。具體實施例G1至G18中的任一方法，其中在化學式VI的化合物中，B1為CF且B2為CF。
具體實施例G21。發明內容或具體實施例G1至G20中的任一方法，其中接觸是在高於環境溫度下進行。
具體實施例G22。具體實施例G21的方法，其中接觸是在高於100℃下進行。
具體實施例G23。具體實施例G21的方法，其中接觸是在高於120℃下進行。
具體實施例G24。具體實施例G21的方法，其中接觸是在高於140℃下進行。
具體實施例G25。具體實施例G21的方法，其中接觸是在高於160℃下進行。
具體實施例G26。具體實施例G21至G25中的任一方法，其中接觸是在低於200℃下進行。
具體實施例G27。具體實施例G1至G21中的任一方法，其中接觸是在化學式VI的化合物之沸點下進行。
具體實施例G28。具體實施例G1至G27中的任一方法，其中接觸是在合適的溶劑中進行。
具體實施例G29。具體實施例G28的方法，其中溶劑包含化學式VI的化合物。
具體實施例G30。具體實施例G28的方法，其中合適的溶劑選自甲苯、二甲苯或氯苯。
具體實施例G31。具體實施例G30的方法，其中合適的溶劑是二甲苯。
具體實施例H1。如發明內容中或具體實施例F1至F22中的任一所述製備化學式I的化合物之方法，其中化學式II-A的化合物使用發明內容中或具體實施例B1至B16中的任一所述之方法製備，其包含將化學式III的化合物烷基化。
具體實施例H2。如發明內容中或具體實施例F1至F22中的任一所述的製備化學式I的化合物之方法，其中化學式II-A的化合物係由先將化學式II-B的化合物水解來製備。
具體實施例H3。如發明內容中或具體實施例G1至G29中的任一所述的製備化學式I的化合物之方法，其中化學式II-B的化合物使用發明內容中或具體實施例D1至D31中的任一所述的方法來製備，其包含將化學式IV的化合物還原。
具體實施例H4。如發明內容中或具體實施例G1至G29中的任一所述的製備化學式I的化合物之方法，其中化學式II-B的化合物使用發明內容中或具體實施例D1至D31中的任一所述的方法來製備，其包含將化學式IV的化合物還原，且化學式IV的化合物使用發明內容中或具體實施例E1至E27中的任一所述的方法來製備，其包含使化學式V的化合物或其鹽類與二-(C1-C4烷基)丙二酸酯或其鹽類反應。
具體實施例H5。具體實施例H2的方法，其中化學式II-B的化合物由發明內容中或具體實施例D1至D31中的任一所述的方法來製備，包含將化學式IV的化合物還原。
具體實施例H6。具體實施例H5的方法，其中化學式IV的化合物由發明內容中或具體實施例E1至E27中的任一所述的方法來製備，其包含用二-(C1-C4烷基)丙二酸酯或其鹽類將化學式V的化合物或其鹽類還原。
具體實施例H7。製備化學式I的化合物之方法，其中「由該方法製備」意指「其特徵在於製備化合物」。
本發明的具體實施例，其包括描述化合物的具體實施例A1至A15和具體實施例C1至C13，以及描述方法的具體實施例B1至B16(或具體實施例B1至B22)、具體實施例D1至D31(或具體實施例D1至D34)、具體實施例E1至E27、具體實施例F1至F22、具體實施例G1至G29(或具體實施例G1至G31)以及具體實施例H1至H7，以及本文所述的任何其他具體實施例中的任一個。本發明的具體實施例可以任何方式組合，並且具體實施例中的變量之描述不僅適用於化學式II和化學式IV的化合物，還可用於製備化學式I、化學式II和化學式IV的化合物之化學式II-A、化學式II-B、化學式III、化學式IV、化學式V和化學式VI的起始化合物和中間體化合物。
描述化合物的具體實施例A1至A15和具體實施例C1至C13，以及描述方法的具體實施例B1至B16(或具體實施例B1至B22)、具體實施例D1至D31(或具體實施例D1至D34)、具體實施例E1至E27、具體實施例F1至F22、具體實施例G1至G29(或具體實施例G1至G31)和具體實施例H1至H7之組合如下所述：
具體實施例1A。如發明內容中所述的化學式II的化合物及其鹽類，其中：R1是甲基、乙基或丙基；以及R2是H或甲基。
具體實施例1B。如發明內容中所述的製備化學式II-A的化合物之方法，其中：R1是C1-C4烷基，其包含將化學式III的化合物烷基化，其中烷化劑是二烷基硫酸鹽。
具體實施例1C。如發明內容中所述的化學式IV的化合物及其鹽類，其中：R1是甲基、乙基或丙基；每個R3a和R3b獨立地為甲基或乙基；以及R4是未經取代的芐基。
具體實施例1D。如發明內容中所述的製備化學式II-B的化合物之方法，其中：R1是甲基、乙基或丙基；以及R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基，其包含將化學式IV的化合物還原，其中：R1是甲基、乙基或丙基；每個R3a和R3b獨立地為甲基或乙基；以及R4是未經取代的芐基，其中還原劑包含催化劑。
具體實施例1E。如發明內容中所述的製備化學式IV的化合物之方法，其中：R1是甲基、乙基或丙基；每個R3a和R3b獨立地為甲基、乙基或丙基；以及R4是未經取代的芐基，其包含使化學式V的化合物或其鹽類與選自由丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二異丙酯或丙二酸二正丙酯或其鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽所組成之群組的二-(C1-C4烷基)丙二酸酯或其鹽類反應，其中：R1是甲基、乙基或丙基；以及R4是未經取代的芐基。
具體實施例1F。如發明內容中所述的製備化學式I的化合物之方法，其中：R1是甲基、乙基或丙基；其包含使化學式II-A的化合物與化學式VI的化合物接觸，其中：R1是甲基、乙基或丙基，由用於製備化學式II-A的化合物之發明內容中所述的方法製備成。
具體實施例1G。如發明內容中所述的製備化學式I的化合物之方法，其中：R1是甲基、乙基或丙基；其包含使化學式II-B的化合物與化學式VI的化合物接觸，其中：R1是甲基、乙基或丙基；以及R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基， 由用於製備化學式II-B的化合物之發明內容中所述的方法製備成。
化學式I和化學式IV的化合物可由合成有機化學領域中已知的一般方法來製備。如流程圖1-11中所述的一種或多種下列方法和變化可用於製備化學式I和化學式IV的化合物。用於製備以下化學式I、化學式II和化學式IV的化合物之化學式II-A、化學式II-B、化學式III、化學式IV、化學式V和化學式VI的化合物中A1、A2、A3、R1、R2、R3a、R3b、B1、B2和B3的定義如以上在發明內容中所定義的，除非另有說明。
如流程圖1中所示，化學式I的化合物可在脫水耦合試劑如丙基膦酸酐、二環己基碳二亞胺、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺、N,N'-羰基二咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物(2-chloro-1,3-dimethylimidazolium chloride)或2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(2-chloro-1-methylpyridinium iodide)的存在下，將化學式II-A的酸(即R2為H)與化學式VI的胺反應而製備。聚合物負載試劑(polymer-supported reagents)，如聚合物負載的環己基碳二亞胺也是合適的。這些反應通常在鹼的存在下，如三乙胺、N,N-二異丙基胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)，從0℃至60℃範圍的溫度，在溶劑中，如二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或乙酸乙酯進行。關於使用丙基膦酸酐的耦合條件，參見Organic Process Research & Development 2009,13,900-906。或者，化學式II-A的化合物(即R2為H)可先用氯化劑如亞硫醯氯製備酸氯化物來活化。然後可將活化的中間體與化學式VI的化合物接觸以製備化學式I的化合物。
Figure 107109359-A0202-12-0036-25
如流程圖2所示，化學式I的化合物可在沒有或有有機溶劑的存在下，將化學式II-B的化合物(即R2為C1-C4烷基)與化學式VI的胺加熱而獲得。溶劑可以是任意兩種或三種溶劑中的一種或組合，如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲苯、甲苯、氯苯。溫度可以從100℃至200℃持續1至20小時，較佳在140℃至150℃的範圍內持續3至10小時。
Figure 107109359-A0202-12-0036-26
值得注意的是化學式I的化合物，其中R1是CH3且剩餘變量如下定義。
Figure 107109359-A0202-12-0036-27
Figure 107109359-A0202-12-0037-28
化學式II-B的酯可由本領域通常知識者習知的方法水解成化學式4的酯之化學式II-A的酸。水解可以用水性鹼或水性酸，通常在共溶劑的存在下進行。用於反應的合適鹼包括但不限於氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀以及碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀。用於反應的合適酸包括但不限於無機酸如鹽酸、氫溴酸和硫酸以及有機酸如乙酸和三氟乙酸。適用於反應的多種共溶劑包括但不限於甲醇、乙醇和四氫呋喃。反應在-20℃至溶劑沸點的溫度範圍內進行，通常為0至100℃。
如流程圖3所示，化學式II-A的化合物可在鹼的存在下，將化學式III的化合物與烷化劑反應來製備。用於反應的合適甲基化試劑包括烷基鹵化物、二烷基硫酸鹽、二烷基碳酸鹽或三烷基磷酸鹽。用於反應的合適鹼包括鹼金屬氫化物如氫化鈉；或鹼金屬醇鹽如異丙醇鈉和三級丁醇鉀；或鹼金屬氫氧化物如氫氧化鉀和氫氧化鈉；或鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀和碳酸銫；或在溶劑如四氫呋喃、甲苯、異丙醇、乙腈和二氯甲烷中的鹼類：如雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉和二異丙基醯胺鋰。
Figure 107109359-A0202-12-0038-29
值得注意的是化學式II-A的化合物，其中R1是CH3且剩餘變量如下定義。
Figure 107109359-A0202-12-0038-30
如流程圖4所示，化學式II-B的化合物可由將化學式IV的化合物還原，且隨後將所得的中間體胺原位環化(in-situ cyclization)而獲得。用於從化學式IV的化合物中移除芐基之方法在文獻中是已知的，包括在鈀碳存在下的催化氫化反應、使用雷氏鎳還原作用或轉移氫化反應(參見例如Bull.Chem.Soc.Japan 2004,77(7),1405-1406，及Synthesis 1987,1,53-55)。
Figure 107109359-A0202-12-0039-31
值得注意的是化學式II-B的化合物，其中R1是CH3且剩餘變量如下定義。
Figure 107109359-A0202-12-0039-32
如流程圖5中所示，化學式IV的化合物可在有機溶劑中，如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、乙腈，將化學式V的氯化合物與丙二酸鹼金屬鹽如鉀鹽、鈉鹽、鋰鹽或銫鹽反應而製備。丙二酸鹼金屬鹽可由將二(C1-C4烷基)丙二酸酯與無機鹼例如但不限於碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫反應而原位產生。通常，反應在約15℃至約60℃的溫度下進行，較佳在約25℃下進行。
Figure 107109359-A0202-12-0040-33
值得注意的是化學式IV的化合物，其中R1為CH3、R3a為CH3、R3b為CH3、R4為CH2Ph(即未經取代的芐基)且剩餘變量如下定義。
Figure 107109359-A0202-12-0040-34
如流程圖6中所示，化學式V的化合物可用氯化劑例如但不限於亞硫醯氯或草醯氯處理化學式VII-A的胺基醇而製備。通常，反應可以在溶劑中進行，例如但不限於氯化乙烯、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或四氫呋喃，在0℃至40℃的溫度範圍內用1至2當量的氯化試劑。或者，化學式V的化合物可在鹼的存在下，將化學式VII-B的胺基醇與甲磺醯氯、苯磺醯氯或對甲苯磺醯氯、鄰甲苯磺醯氯、間甲苯磺醯氯反應而製備。用於反應的合適鹼包括但不限於哌啶、嗎啉或三乙胺、吡啶或N,N-二異丙基乙胺。溶劑可以是但不限於氯化乙烯、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或四氫呋喃。通常，反應使用1至4當量的氯化試劑，在0℃至40℃的溫度範圍內進行。
Figure 107109359-A0202-12-0041-37
如流程圖7所示，化學式VII-A的化合物可由將化學式VIII的環氧化物(即環氧乙烷)與化學式IX的胺反應而製備。通常，反應一致的在約80℃至160℃的溫度下進行。反應還可在約80℃至160℃的溫度範圍下，在溶劑中如乙腈、甲苯、二甲苯、均三甲苯(mesitylene)、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸和N-甲基-2-吡咯啶酮中進行。化學式IX的胺相對於化學式VIII的環氧化物(即環氧乙烷)可使用1至5當量，較佳約1.1當量。或者，化學式VII-A的化合物可由將化學式X的α-胺基酮或其鹽酸鹽、氫溴酸鹽或三氟乙酸鹽形式不對稱還原來製備。本領域通常知識者意識到，這種不對稱還原可在催化劑的存在下由氫化反應進行。用於此反應的合適催化劑包括釕基的系統(參見J.Am.Chem.Soc. 1988,110,629-631；J.Am.Chem.Soc. 2000,122,6510-6511；Tetrahedron：Asymmetry,2010,2479-2486)和銠基的系統(參見J.Am.Chem.Soc. 1990,112,5876-5878)。
Figure 107109359-A0202-12-0041-38
本領域通常知識者意識到，化學式VII-B的鏡像化合物可由用化學式IX的胺處理化學式VIII的(S)-鏡像異構物，以及將化學式X的α-胺基酮不對稱還原而製備。
如流程圖8中所示，化學式VIII的化合物可由將化學式XI的α-鹵甲基酮(其中X為Cl或Br)不對稱還原，然後在用鹼處理後原位環化而製備。本領域通常知識者意識到，不對稱還原可在作為氫氣源的甲酸或甲酸鹽之存在下，由不對稱轉移氫化反應來進行(參見J.Am.Chem.Soc. 1996,118,2521-2522；J.Org.Chem. 2005,70,3188-3197；Org.Lett. 2002,4,4373-4376；Tetrahedron 2004,60,7411-7417)，或在作為氫氣源的氫(氣)之存在下，由氫化反應來進行(參見J.Am.Chem.Soc. 2011,133,14960-14963；Org Lett 2007,9,255)。
Figure 107109359-A0202-12-0042-39
如流程圖9中所示，化學式X的化合物可在約20℃至130℃，較佳在20℃至60℃下，在溶劑中將化學式XI的α-鹵甲基酮與化學式IX的胺反應而製備，溶劑例如但不限於丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、均三甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或N-甲基-2-吡咯啶酮。化學式IX的胺可以約1至約5當量，較佳在1.1當量的量使用。
流程圖9 XI+IX → X
如流程圖10中所示，化學式XI的化合物可經由氯化試劑將化學式XII的甲基酮鹵化反應而製備。氯化試劑在氯化銨的存在下可以是N-氯琥珀醯亞胺、氯、磺醯氯、異三聚氰酸氯、過硫酸氫鉀，或在氯化鈉的存在下可以是過硫酸鉀。本領域通常知識者意識到化學式XI的化合物可由將化學式XIII的溴化合物與鎂金屬、二異丙基氯化鎂或二異丙基溴化鎂反應，然後與N-甲氧基-N-甲基氯乙醯胺反應形成芳基鎂化合物而製備(參見Tetrahedron 2003,59,1317-1325)。或者，化學式XI的化合物可在-30℃至-78℃下，較佳在-60℃至-78℃下，經由將化學式XⅢ的化合物與正丁基鋰反應，隨後在-78℃至0℃下，在溶劑例如四氫呋喃、二乙醚、三級丁基甲基醚、1,4-二噁烷中，較佳在三級丁基甲基醚中，將由N-甲氧基-N-甲基氯乙醯胺原位產生的芳基鋰中間體驟冷而製備。
Figure 107109359-A0202-12-0043-40
值得注意的是化學式XI的化合物，其中變量如下定義。
Figure 107109359-A0202-12-0043-41
如流程圖11所示，化學式II-B的化合物可由將化學式III的化合物兩次連續烷基化而製備。在此方法中，化學式II-A的化合物是使用上述流程圖 3(N-烷基化)的條件製備成，然後用第二烷化劑原位烷基化以製備化學式II-B的化合物(O-烷基化)。這個順序也被稱為「兩步一鍋」反應。用於促進O-烷基化的條件包括將所製備的化學式II-A的化合物與足量的硫酸二甲酯(R2是Me)或硫酸二乙酯(R2是Et)和另外的鹼(例如碳酸鉀)接觸以製備化學式II-B的化合物。或者，O-烷基化可在酸性條件下，將所製備的化學式II-A的化合物與酸(例如硫酸)和另外的甲醇(R2是Me)或乙醇(R2是Et)接觸而實現。用於「兩步一鍋」反應的合適溶劑與流程圖3中製備化學式II-A的化合物所列的合適溶劑相同。
Figure 107109359-A0202-12-0044-42
本領域通常知識者意識到，各種官能基可轉化成其他官能團以提供不同的化學式I的化合物。對於以簡單且直接的方式說明官能基相互轉化的有用資源，參見Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2nd Ed.,Wiley-VCH,New York,1999。
意識到上述用於製備化學式I的化合物的一些試劑和反應條件可能與中間體中存在的某些官能基不相容。在這些情況下，將保護/去保護的順序或官能基相互轉化加入合成中將有助於得到所期望的產物。對於化學合成領域中的通常知識者來說，保護基的用途和選擇將是顯而易見的(參見例如Greene,T. W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.；Wiley：New York,1991)。本領域通常知識者將意識到的是，在某些情況下，在引入以任何單獨流程圖描述的既定試劑後，可能需要進行未詳細描述的附加例行合成步驟以完成化學式I的化合物之合成。本領域通常知識者還將意識到，可能需要以一種未特別暗示的順序執行上述流程圖中所述步驟之組合。
本領域通常知識者還將意識到，本文所述的化學式I的化合物和中間體可以進行各種親電子反應、親核反應、自由基反應、有機金屬反應、氧化反應和還原反應以添加取代基或修飾現有的取代基。
本領域通常知識者相信可以在無須特別闡述的狀況下充分地利用本發明。因此，下列實施例僅被解釋為說明性的，並不以任何方式限制本揭露。下列實施例中的步驟說明了全面合成轉化中的每個步驟之過程，並且每個步驟的起始材料可能不一定由在其他實施例或步驟中已描述其過程的特定製備程序來製備。除了層析溶劑混合物或另有說明外，百分比均以重量計。除非另有說明，層析溶劑混合物的份數和百分比均按體積計。除非另有說明，1H NMR光譜以500MHz下的CDCl3溶液中四甲基矽烷中的低磁場區(downfield)ppm表示；「s」表示單重態，「d」表示雙重態，「dd」表示雙重的雙重態，「t」表示三重態，「q」表示四重態，「m」表示多重態，「br t」表示廣泛的三重態，「br d」表示廣泛的雙重態，「br s」表示廣泛的單重態。鏡像異構過剩率(e.e.)從掌性高效液相層析(HPLC)分析所測定出的鏡像異構物比率(ER)計算出，掌性高效液相層析(HPLC)分析在流速範圍1.0至1.5mL/min，柱溫30℃下，使用以己烷/異丙醇混合物(範圍85：15至99：1)洗滌的Chiralpak® AD-H或Chiralpak® AS(環氧乙烷)管柱。
合成例1
製備(3S,4S)-N-(2-氟苯基)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶甲醯胺
步驟A：製備(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸
將硫酸二甲酯(57.6g，0.458mol)在20℃下滴加至(3R,4S)-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸(50g，0.183mol)和氫氧化鉀(34.2g，0.549mol)的異丙醇(350mL)混合物中。將反應混合物在20℃下攪拌1小時，並用水(200mL)驟冷。將所得溶液減壓濃縮以移除過量的異丙醇，然後用濃鹽酸酸化並用二氯甲烷(2×200mL)萃取。從三級丁基甲基醚/庚烷中濃縮並結晶，得到灰白色固體(37g，0.132mol，93% e.e.)的標題化合物。1H NMR(400MHz,dmso-d 6)δ 2.81(s,3H),3.40(dd,1H),3.64(d,1H),3.76(dd,1H),3.97(dd,1H),7.70-7.58(m,3H),7.76(s,1H),12.83(br s,1H).M.P.=93.1℃。
步驟B：製備(3S,4S)-N-(2-氟苯基)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶甲醯胺
向(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸(即步驟A中得到的產物)(150g，0.522mol))的二氯甲烷(600mL)溶液中滴加三乙胺(57.1g，0.564mol)和甲磺醯氯(62.8g，0.548mol)，同時保持溫度低於10℃。將所得混合物在5℃下攪拌1小時，然後在低於10℃的溫度下滴加2-氟苯胺(60.9g，0.548mol)。將反應混合物在5℃下攪拌30分鐘，然後在低於10℃的溫度下滴加三乙胺(57.1g，0.564mol)。在15℃下攪拌1小時後，用1N鹽酸水溶液(600mL)驟冷反應，收集有機層。然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(600mL)，然後用水(600mL) 洗滌有機層。減壓濃縮並從異丙醇中結晶，得到為白色結晶固體的標題化合物(149g，0.392mol，99% e.e.)。1H NMR(dmso-d 6)δ 2.85(s,3H),3.50-3.44(m,1H),3.84-3.79(m,1H),4.10-4.04(m,2H),7.18-7.12(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.66-7.59(m,2H),7.70-7.69(m,1H),7.76(s,1H),8.00-7.97(m,1H),10.13(s,1H).M.P.=141.9℃。
合成例2
製備(3S,4S)-N-(2-氟苯基)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶甲醯胺的替代方法
步驟A：製備2-[甲基(苯基甲基)胺基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酮1：1鹽酸鹽
向2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酮(8.6g，32.2mmol)和N-甲基-苯甲胺(3.7g，30.6mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入碳酸鉀(8.9g，64.4mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌5小時。加入水(20mL)並再攪拌3小時。將有機層分離，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到淡黃色油狀物。粗製油狀物用二乙醚(100mL)稀釋，在室溫下加入鹽酸二乙醚水溶液(15mL，2M)經10分鐘。過濾得到的白色漿液，用二乙醚(20mL)洗滌並抽乾，得到為白色固體(9.2g)的標題產物。1H NMR(dmso-d6)δ 2.81(br s,3H),4.29(br s,1H),4.47-4.52(m,1H),5.07-5.16(m,2H),7.48(br s,3H),7.62(br s,2H),7.88(br t,1H),8.14(br d,1H),8.27(d,2H),10.39(br s,1H)。
步驟B：製備(αS)-α-[[甲基(苯基甲基)胺基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醇
向裝有2-[甲基(苯基甲基)胺基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酮1：1鹽酸鹽(即步驟A中得到的產物)(1.57g，4.57mmol)、異丙醇(40mL)、氫氧化鉀(1.8mL，5M H2O)的高壓反應器中加入二氯[(R)-(+)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶][(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺]釕(II)(CAS登記號478308-93-9)(2.3mg，0.0018mmol)。將混合物用氮氣加壓1,379kPa(200psi)並洩壓5次循環，然後用氫氣加壓1,379kPa(200psi)並洩壓3次循環而除氣，然後加入氫氣2758kPa(400psi)，並在60℃下攪拌1小時。釋放氫氣並將反應混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然後用水(50mL)和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到為淺棕色油狀的標題產物(1.3g，98% e.e.)。1H NMR δ 2.34(s,3H),2.56(m,2H),3.56(d,1H),3.76(d,1H),4.78(dd,1H),7.29-7.37(m,5H),7.44(t,1H),7.53(d,2H),7.62(s,1H)。
鏡像異構物(αR)-α-[[甲基(苯基甲基)胺基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醇可用類似地方法，使用二氯[(S)-(-)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶][(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺]釕(II)(CAS登記號821793-37-7)作為催化劑而製備。
步驟C：製備(βS)-β-氯-N-甲基-N-(苯甲基)-3-(三氟甲基)苯乙胺
向(αR)-α-[[甲基(苯基甲基)胺基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醇(即步驟B中得到的產物)(5.6g，18mmol)的二氯甲烷(100mL)冰冷溶液(5℃)中加入亞硫醯氯(2.3g，19.3mmol)經2分鐘。加入完成後，移除冰浴，並將黃色混合物在23℃下攪拌3小時，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)驟冷，分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到直接用於下一步驟中為橙色油狀(6.2g)的標題產物。
替代製備方法：向(αS)-α-[[甲基(苯基甲基)胺基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲醇(16g，52mmol)的二氯甲烷(180mL)冰冷溶液(10℃)中加入甲磺醯氯(13.4g，117mmol)經2分鐘，然後加入三乙胺(18mL，129mmol)經5分鐘。加完後，移除冰浴，將黃色混合物在23℃下攪拌2小時，然後用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)驟冷，分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到為橙色油狀(18g)的標題產物。1H NMR δ 2.29(s,3H),2.96(m,2H),3.49(d,1H),3.60(d,1H),4.91(t,1H),7.13(m,2H),7.24(m,3H),7.46(m,2H),7.56(m,2H)。
步驟D：製備1,3-二甲基2-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)胺基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙二酸酯
在環境溫度下向(βS)-β-氯-N-甲基-N-(苯基甲基)-3-(三氟甲基)苯乙胺(來自步驟C中的6.2g粗製橙色油狀物)的乙腈(100mL)溶液中加入丙二酸二甲酯(2.8g，22.7mmol)和碳酸鉀(5g)。將混合物在25℃下攪拌24小時，用飽和氯化銨水溶液(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(30mL)萃取，分離有機層並減壓濃縮，得到淡黃色油狀物(8.2g)。粗製油狀物以甲醇/水(40mL：10mL)結晶，得到為白色固體的標題產物(5g，97% e.e.)。1H NMR δ 2.18(s,3H),2.60(dd,1H),2.70(dd,1H),3.40(d,1H),3.44(s,3H),3.55(d,1H),3.72(s,3H),3.73(m,1H),3.77(m,1H),7.12(m,2H),7.22-7.27(m,3H),7.36-7.40(m,3H),7.48(d,1H)。
步驟E：製備(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸甲酯
向500mL帕爾震盪器(Parr shaker)中加入1,3-二甲基2-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)胺基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙二酸酯(即步驟D中得到的產物)(8.1g，19.1mmol)、甲醇(50mL)和10%鈀碳(2.0g，含約50%水)。將混合物 用氫氣加壓345kPa(50psi)並洩壓5次循環而除氣，然後在24℃下在345kPa(50psi)氫氣下震盪6小時。過濾混合物以移除鈀碳，將濾液減壓濃縮，得到為白色固體的標題產物(5.8g，97% e.e.)。1H NMR δ 2.96(s,3H),3.44(dd,1H),3.58(d,1H),3.79(s,3H),3.83(t,1H),4.08(q,1H),7.43(d,1H),7.48(m,2H),7.56(d,1H)。
步驟F：製備(3S,4S)-N-(2-氟苯基)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶甲醯胺
將(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸甲酯(即步驟E中得到的產物)(5.8g，19.2mmol)、2-氟苯胺(2.6g，23mmol)和二甲苯(50mL)的混合物加熱至回流溫度12小時，同時將產生的甲醇蒸餾出以保持容器溫度在142℃。反應過程由HPLC監測直至轉化率大於97%。經由蒸餾將混合物濃縮至約15mL，冷卻至50℃後，加入己烷(60mL)，並經由冰浴將混合物冷卻至2℃。過濾漿液，用己烷(30mL)潤洗得到的濾餅，在真空下乾燥，得到灰白色固體的標題產物(6.6g，97% e.e.)。1H NMR δ 3.02(s,3H),3.47(dd,1H),3.64(d,1H),3.82(t,1H),4.19(q,1H),7.04-7.10(m,3H),7.50-7.61(m,4H),8.23(dt,1H),9.90(br s,1H)。
替代製備方法：向(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸甲酯(即步驟E中獲得的產物)(2.55g，8.4mmol)的甲醇溶液(30mL)中加入水(10mL)，接著在室溫下加入4N氫氧化鈉水溶液(20mL)，在室溫下攪拌所得混合物2小時。將混合物減壓濃縮至約20mL，然後在冰浴中冷卻，並用1N鹽酸水溶液酸化至pH=2。將得到的漿液用乙酸乙酯(50mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到2.5g白色固體。將固體溶於二氯甲烷(30mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(2滴)和草醯氯(1.0mL)，將所得混合物在室溫下攪拌1小時， 然後減壓濃縮，得到淡黃色固體。向此黃色固體中加入二氯甲烷(50mL)、碳酸鉀(2g)和2-氟苯胺(0.9mL)，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後用水(50mL)和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到灰白色固體，其從己烷/乙酸乙酯(100mL至5mL)中再結晶，得到為白色固體的標題產物(2.38g，97% e.e.)。
合成例3
製備(3S,4S)-N-(2,6-二氟-3-吡啶基)-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶甲醯胺
步驟A：製備(2R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]環氧乙烷
向2-氯-1-[4-(三氟甲基)苯基]-乙酮(22g，98.8mmol)、乙腈(85mL)和[N-(1[N-[(1S,2S)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺基-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-三甲基苯]-釕(CAS登記號174813-81-1，123mg，0.198mmol)的混合物中加入甲酸鈉(30.3g，494mmol)的水(85mL)溶液，將所得混合物在40℃下攪拌3.5小時，然後加入4N氫氧化鈉水溶液(50mL)並在室溫下攪拌5小時。分離有機層並減壓濃縮，得到棕色油狀物，其經由管柱層析純化得到為清澈油狀的標題化合物(16g，94% e.e.)。1H NMR δ 2.78(dd,1H),3.19(dd,1H),3.92(m,1H),7.40(d,2H),7.61(d,2H)。
步驟B：製備(βS)-β-氯-N-甲基-N-(苯甲基)-4-(三氟甲基)苯乙胺
將(2R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]環氧乙烷(即步驟A中獲得的產物)(36.4g，193mmol)和N-甲基-苯甲胺(23.5g，193mmol)的混合物在100℃下攪拌3小時(由HPLC監測過程)，冷卻至室溫後，加入二氯甲烷(400mL)，並將混合物在冰浴中冷卻至5℃，然後加入亞硫醯氯(24.2g，203mmol)經20分鐘。移除冰 浴，將反應混合物在環境溫度(23℃)下攪拌5小時。將所得的黃色溶液倒入冰水(400mL)中。將有機層分離，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到為淺棕色油狀的標題化合物(51g)。1H NMR δ 2.30(s,3H),2.96(m,2H),3.49-3.60(dd,2H),4.90(t,1H),7.12(m,2H),7.23-7.29(m,3H),7.40(d,2H),7.58(d,2H)。
步驟C：製備1,3-二甲基-2-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)胺基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]丙二酸酯
在環境溫度下向(βS)-β-氯-N-甲基-N-(苯甲基)-4-(三氟甲基)苯乙胺(即步驟B中得到的產物)(36g粗製淺棕色油狀物，110mmol)的乙腈(500mL)溶液中加入丙二酸二甲酯(17.4g，132mmol)和碳酸鉀(22.8g，165mmol)，並在25℃下攪拌24小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液(300mL)稀釋，用乙酸乙酯(300mL)萃取，分離有機層並減壓濃縮，得到淺黃色油狀物，其經由管柱層析純化，得到為淡黃色固體的標題產物(40g)。1H NMR δ 2.19(s,3H),2.57(dd,1H),2.68(dd,1H),3.39(d,1H),3.45(s,3H),3.53(d,1H)3.71(d,1H),3.73(s,3H),3.77(m,1H),7.10(m,2H),7.22-7.28(m,5H),7.52(d,2H)。
步驟D：製備(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸甲酯
向500mL帕爾震盪器中加入1,3-二甲基2-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)胺基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]丙二酸酯(即步驟C中獲得的產物)(44g，104mmol)、甲醇(300mL)和10%鈀碳(8.0g，含約50%水)。將混合物用氫氣加壓345kPa(50psi)並洩壓5次循環而除氣，然後在24℃下在345kPa(50psi)氫氣下震盪6小時。過濾混合物以移除鈀碳，減壓濃縮濾液，得到為白色固體的標題產物(29 g，97% e.e.)。1H NMR δ 2.96(s,3H),3.42(dd,1H),3.57(d,1H),3.79(s,3H),3.83(dd,1H),4.07(q,1H),7.35(d,2H),7.61(d,2H)。
步驟E：製備(3S,4S)-N-(2,6-二氟-3-吡啶基)-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶甲醯胺
將(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸甲酯(即上述步驟D中獲得的產物)(5g，16.6mmol)、2,6-二氟吡啶-3-胺(2.37g，18.2mmol)和二甲苯(45mL)的混合物加熱至回流溫度(142℃)10小時，同時將產生的甲醇蒸餾出以保持容器溫度在142℃。由HPLC監測反應過程直至轉化率大於97%。將混合物減壓濃縮並經由矽膠管柱層析純化，用35%乙酸乙酯的己烷洗滌，得到5.88g灰白色固體，其從正氯丁烷(50mL)和己烷(75mL)的混合物中再結晶，得到為白色固體的標題產物(2.3g，99.8% e.e.)。1H NMR δ 3.02(s,3H),3.48(dd,1H),3.64(d,1H),3.81(dd,1H),4.12(q,1H),6.78(dd,1H),7.49(d,2H),7.65(d,2H),8.72(m,1H),10.07(s,1H)。
合成例4
製備(3S,4S)-N-(2,3-二氟苯基)-1-甲基-2-側氧基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-吡咯啶甲醯胺
步驟A：製備2-氯-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酮
向5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(20.3g，90mmol)的三級丁基甲基醚(500mL)的冷卻(-76℃)溶液中加入正丁基鋰溶液(50mL，2M環己烷)經40分鐘。將所得淺棕色溶液攪拌30分鐘，同時在乾冰-丙酮浴中將溫度保持在-76℃至-72℃。在-70℃至-73℃下加入2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(14.1g，103mmol)的三級丁基甲基醚(100mL)溶液經30分鐘，將所得混合物經1小時升溫至5℃，然 後用飽和的鹽酸銨水溶液(300mL)驟冷，分離有機層，用MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到為橙色油狀的標題化合物(24g)。1H NMR δ 4.70(s,2H),7.87(d,1H),8.45(d,1H),9.26(s,1H)。
步驟B：製備5-(2R)-2-環氧乙烷基-2-(三氟甲基)吡啶
向2-氯-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酮(即步驟A中得到的粗製產物，22g)的乙腈(200mL)溶液中加入5：2甲酸/三乙胺混合物(19.6g)和[N-(1[N-[(1S,2S)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺基-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-三甲基苯]-釕(CAS登記號174813-81-1，500mg，0.8mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15小時，在此期間由HPLC監測過程直至乙醇的殘留量小於1%。向反應混合物中加入4N氫氧化鈉水溶液(100mL)，攪拌2小時，分離有機層並減壓濃縮，得到棕色油狀物，其經由管柱層析純化，得到為淡黃色油狀的標題化合物(13.7g)。1H NMR δ 2.82(dd,1H),3.26(dd,1H),3.99(m,1H),7.68(d,1H),7.74(d,1H),8.70(s,1H)。
步驟C：製備(βS)-β-氯-N-甲基-N-(苯甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶乙胺
將5-(2R)-2-環氧乙烷基-2-(三氟甲基)吡啶(即步驟B中獲得的產物)(13.5g，71mmol)和N-甲基-苯甲胺(9.0g，74mmol)的混合物在100℃下攪拌3小時，在此期間由HPLC監測過程。冷卻至室溫後，加入二氯甲烷(200mL)，並將混合物在冰浴中冷卻至10℃，然後加入亞硫醯氯(10.2g，86mmol)經30分鐘。移除冰浴，將反應混合物在室溫(23℃)下攪拌2小時。將黃色溶液倒入冰水(200mL)中，分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到為淺棕色油狀的標題化合物(14g)。1H NMR δ 2.33(s,3H),2.95(m,2H), 3.45(d,1H),3.58(d,1H),4.88(t,1H),7.05(m,2H),7.21-7.23(m,3H),7.60(d,1H),7.72(d,1H),8.60(s,1H)。
步驟D：製備1,3-二甲基-2-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)胺基]-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]丙二酸酯
在環境溫度向(βS)-β-氯-N-甲基-N-(苯基甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶乙胺(即步驟C中獲得的產物)(來自先前步驟的14g粗製淺棕色油狀物)的乙腈(250mL)溶液中加入丙二酸二甲酯鈉(16g，104mmol，由氫化鈉和丙二酸二甲酯的四氫呋喃中新鮮製備)，並在25℃下攪拌24小時。用飽和氯化銨水溶液(100mL)稀釋混合物，然後用乙酸乙酯(200mL)萃取，分離有機層並減壓濃縮，得到淡黃色油狀物。由管柱層析純化粗製油狀物，得到為淺黃色固體的標題產物(29g)。1H NMR δ 2.22(s,3H),2.60(dd,1H),2.68(dd,1H),3.36(d,1H),3.49(s,3H),3.54(d,1H),3.74(s,3H),3.75-3.78(m,2H),7.04-7.06(m,2H),7.21-7.24(m,3H),7.55(d,1H),7.60(d,1H),8.52(s,1H)。
步驟E：製備(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-吡咯啶羧酸甲酯
向500mL帕爾震盪器中加入1,3-二甲基2-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)胺基]-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]丙二酸酯(即步驟D中得到的產物)(14g，33mmol)、甲醇(80mL)和5%鈀碳(2.3g)。將混合物用氫氣加壓345kPa(50psi)並釋放5次循環而除氣，然後在24℃下在345kPa(50psi)氫氣下震盪6小時。過濾混合物以移除鈀碳，然後將濾液減壓濃縮，並經由矽膠管柱層析純化，得到為白色固體的標題產物(7.2g，77% e.e.)。1H NMR δ 2.97(s,3H),3.44(dd,1H),3.57 (d,1H),3.81(s,3H),3.87(dd,1H),4.13(q,1H),7.69(d,1H),7.75(d,1H),7.86(s,1H)。
步驟F：製備(3S,4S)-N-(2,3-二氟苯基)-1-甲基-2-側氧基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-吡咯啶甲醯胺
將(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-吡咯啶羧酸甲酯(即步驟E中得到的產物)(9.3g，31mmol，77% e.e.)和2,3-二氟苯胺(18g，142mmol)的混合物在135℃下加熱10小時，由HPLC監測反應過程直至轉化率大於98%。將混合物冷卻至環境溫度，並將得到的固化殘餘物與二氯甲烷(50mL)和正氯丁烷(50mL)在環境溫度下漿化30分鐘，將漿液過濾，抽氣乾燥，得到灰白色固體的標題產物(7.1g，98% e.e.)。1H NMR δ 3.04(s,3H),3.53(dd,1H),3.64(d,1H),3.83(dd,1H),4.19(q,1H),6.87-6.93(m,1H),7.00-7.05(m,1H),7.71(d,1H),7.90(d,1H),7.95(t,1H),8.79(s,1H),10.0(s,1H)。
合成例5
製備甲基(3S,4S)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-(2,3-二氟苯基)-1-甲基-2-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺
步驟A：製備2-(二氟甲氧基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-吡啶
攪拌無水N,N-二甲基甲醯胺(660mL)(用氮氣除氣)，向其中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(73g，202mmol)和肆(三苯基膦)鈀(0)(9.7g，8.39mmol)，隨後加入4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-吡啶(40g，168mmol)。將所得反應混合物以80℃加熱下攪拌。40小時後，加入額外量的鈀催化劑(2.0g，1.7mmol)並繼續加熱直至確定反應完成(57小時)。一旦冷卻至環境溫度，將反應混合物倒入攪拌的氟化鉀(122g，2.1mol)的水(0.9L)溶液中，並將得到的懸浮液通過 Celite®矽藻土助濾劑過濾。將濾餅用二乙醚充分洗滌，並將濾液倒入分液漏斗中。將水層分離並用二乙醚/己烷(1：1)的混合物萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並過濾。在低溫浴(14℃)中減壓濃縮濾液至1/4體積。剩餘的粗製物質經由矽膠層析(20：1至8：1己烷的乙酸乙酯)純化，得到為油狀物的標題化合物(35.8g)。1H NMR δ 1.43(t,3H),2.47(s,3H),3.91(q,2H),4.35(d,1H),4.80(d,1H),6.92(s,1H),7.15(s,1H),7.51(t,1H)。
步驟B：製備2-溴-1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-吡啶基]乙酮
向於四氫呋喃(1.05L)和水(72mL)中攪拌的2-(二氟甲氧基)-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-吡啶(即步驟A中獲得的產物)(35g，0.153mol)內加入N-溴琥珀醯亞胺(32.7g，0.184mol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時直到完成。將反應混合物減壓濃縮，並將剩餘的含水混合物在二氯甲烷(80mL)和水(50mL)之間分配。將水層用二氯甲烷萃取，合併的有機層用亞硫酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，經矽膠層析純化剩餘的粗製油狀物，得到為灰白色固體的標題產物(38g)。1H NMR δ 2.56(s,3H),4.37(s,2H),7.15(s,1H),7.40(s,1H),7.52(t,1H)。
步驟C：製備2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-(2R)-2-環氧乙烷基吡啶
向攪拌的2-溴-1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-吡啶基]乙酮(即步驟B中得到的產物)(15.0g，53.56mmol)與乙腈(無水)，265ml)溶液中加入甲酸/三乙胺錯合物(5：2，9.74g)，然後加入[N-(1[N-[(1S,2S)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺基-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-三甲基苯]-釕(CAS登記號174813-81-1，123mg，0.198mmol)(1.13mg，1.823mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物。反應在10分鐘內完成(該中間體2-溴-1-(2-二氟甲氧基-6-甲基-吡啶 -4-基)-乙醇的鏡像異構過剩率測定為93%)。將反應混合物冷卻至10℃。滴加氫氧化鈉(54mL，4N的H2O)經5分鐘，保持反應溫度在10℃。將所得混合物在室溫下攪拌50分鐘。分離各層。水層用二乙醚萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並過濾。減壓濃縮所得溶液，得到用於下一步驟中的深色油狀的標題產物(7.5g)。1H NMR δ 2.45(s,3H),2.73(dd,1H),3.16(dd,1H),3.80(dd,1H),6.62(s,1H),6.85(s,1H),7.49(t,1H)。
步驟D：製備(βS)-β-氯-2-(二氟甲氧基)-N,6-二甲基-N-(苯基甲基)-4-吡啶乙胺
將2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-(2R)-2-環氧乙烷基吡啶(即步驟C中獲得的產物)(25g，0.124mol)和N-甲基-苯甲胺(15.76g，0.13mol)的混合物在裝有冷水冷凝器的圓底燒瓶中在攪拌下加熱至100℃達1小時。將混合物冷卻至環境溫度並加入二氯甲烷(250mL)。將該溶液冷卻至-5℃，並以保持反應溫度低於5℃的速率加入亞硫醯氯(18g，0.151mol，稀釋於50mL二氯甲烷中)。加完後，將反應混合物在室溫下再攪拌13小時，小心加入水中。用碳酸氫鈉水溶液將混合物調節至pH~8。將水層分離並用二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機部分用MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到直接用於下一步驟中為油狀的標題產物(38g)。1H NMR δ 2.31(s,3H),2.43(s,3H),2.89(d,2H),3.48(d,1H),3.59(d,1H),6.60(s,1H),6.81(s,1H),7.14-7.27(m,5H),7.50(t,1H)。
步驟E：製備1,3-二甲基-2-[(1S)-1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[甲基(苯基甲基)胺基]乙基]丙二酸酯
在環境溫度下向(βS)-β-氯-2-(二氟甲氧基)-N,6-二甲基-N-(苯基甲基)-4-吡啶乙胺(即步驟D中得到的粗製棕色油狀物)(54g，158mmol)的乙腈 (750mL)溶液中加入丙二酸二甲酯鈉(34g，221mmol，從氫化鈉和丙二酸二甲酯和四氫呋喃中新鮮製備)，並在環境溫度下攪拌24小時。用飽和NH4Cl(水溶液)(500mL)稀釋混合物，然後用乙酸乙酯(750mL)萃取。將有機層分離並減壓濃縮，得到淡黃色油狀物。經由管柱層析純化粗製油狀物，得到被丙二酸二甲酯污染的淡黃色油狀的標題產物(56g，80% e.e.)。加入甲醇(500mL)並在環境溫度下攪拌20小時。過濾移除白色固體(其由低% e.e.產物組成的標題化合物)。將濾液減壓濃縮，得到也含有丙二酸二甲酯的淺黃色油狀的標題產物(47g，94% e.e.)。1H NMR δ 2.19(s,3H),2.41(s,3H),2.51-2.60(m,2H),3.38(d,1H),3.53(s,3H),3.54(d,1H),3.64-3.69(m,2H),3.73(s,3H),6.45(s,1H),6.71(s,1H),7.13-7.14(m,2H),7.23-7.28(m,3H),7.48(t,1H)。
步驟F：製備(3R,4S)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-1-甲基-2-側氧基-3-吡咯啶羧酸甲酯
向500mL帕爾震盪器中加入1,3-二甲基-2-[(1S)-1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-[甲基(苯基甲基)胺基]乙基]丙二酸酯(即步驟E中獲得的產物)(16g，36.7mmol)、甲醇(100mL)和10%鈀碳(8g)。將混合物用氮氣-氫氣3次循環而除氣，然後在環境溫度下在345kPa(50psi)氫氣下震盪2小時。過濾混合物以移除鈀碳(0)，減壓濃縮濾液，並經由矽膠管柱層析純化，得到白色固體的標題產物(9.9g)。1H NMR δ 2.46(s,3H),2.95(s,3H),3.38(dd,1H),3.53(d,1H),3.81(s,3H),3.80-3.82(m,1H),3.95(dd,1H),6.55(s,1H),6.79(s,1H),7.50(t,1H)。
步驟G：製備甲基(3S,4S)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-(2,3-二氟苯基)-1-甲基-2-側氧基-3-吡咯啶甲醯胺
將(3R,4S)-4-[2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-吡啶基]-1-甲基-2-側氧基-3-吡咯啶羧酸甲酯(即步驟F中得到的產物)(29g，92.2mmol)、2,3-二氟苯胺(15.3g，118mmol)和二甲苯(300mL)的混合物在142℃下加熱16小時，由NMR監測反應過程直至轉化率大於98%。冷卻至環境溫度後，將混合物減壓濃縮至50mL，然後經由矽膠管柱層析純化，得到灰白色固體的標題產物(32g，94% e.e.)。1H NMR δ 2.48(s,3H),3.01(s,3H),3.43(dd,1H),3.62(d,1H),3.78(dd,1H),4.06(dd,1H),6.69(s,1H),6.88-6.93(m,1H),6.95(s,1H),7.01-7.05(m,1H),7.51(t,1H),7.97-8.01(m,1H),10.03(s,1H)。
Figure 107109359-A0202-11-0003-7

Claims (19)

  1. 一種化學式II的化合物及其鹽類：
    Figure 107109359-A0305-02-0064-1
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R2是H或C1-C4烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物及其鹽類，其中：R1是甲基、乙基或丙基；以及R2是H或甲基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物及其鹽類，係選自由(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸甲酯；以及(3R,4S)-1-甲基-2-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3-吡咯啶羧酸所組成之群組。
  4. 一種製備化學式II-A的化合物之方法：
    Figure 107109359-A0305-02-0065-3
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R2是H，該方法包含用一烷化劑將化學式III的化合物烷基化，
    Figure 107109359-A0305-02-0065-4
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者 A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中：R1是C1-C4烷基；該方法包含將化學式III的化合物烷基化，其中該烷化劑是二烷基硫酸鹽。
  6. 一種化學式IV的化合物及其鹽類：
    Figure 107109359-A0305-02-0066-19
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；每個R3a和R3b獨立地為C1-C4烷基；以及R4是經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基取代的芐基，或未經取代的芐基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的化合物及其鹽類，其中：R1是甲基、乙基或丙基；以及每個R3a和R3b獨立地為甲基或乙基；以及 R4是未經取代的芐基。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的化合物及其鹽類，其係1,3-二甲基2-[(1S)-2-[甲基(苯基甲基)胺基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]丙二酸酯。
  9. 一種製備化學式II-B的化合物之方法：
    Figure 107109359-A0305-02-0067-6
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R2是C1-C4烷基，該方法包含用一還原劑將化學式IV的化合物還原，
    Figure 107109359-A0305-02-0067-7
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；每個R3a和R3b獨立地為C1-C4烷基；以及R4是經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基取代的芐基，或未經取代的芐基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中在化學式II-B中：R1是甲基、乙基或丙基；以及R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基，該方法包含將化學式IV的化合物還原，其中：R1是甲基、乙基或丙基；每個R3a和R3b獨立地為甲基或乙基；以及R4是未經取代的芐基，其中該還原劑包含一催化劑。
  11. 一種製備化學式IV的化合物之方法：
    Figure 107109359-A0305-02-0069-8
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；每個R3a和R3b獨立地為C1-C4烷基；以及R4是經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基取代的芐基，或未經取代的芐基，該方法包含使化學式V的化合物或其鹽類與二-(C1-C4烷基)丙二酸酯或其鹽反應：
    Figure 107109359-A0305-02-0069-9
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者 A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R4是經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基取代的芐基，或未經取代的芐基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中在化學式IV中：R1是甲基、乙基或丙基；每個R3a和R3b獨立地為甲基、乙基或丙基；以及R4是未經取代的芐基，該方法包含使化學式V的化合物或其鹽類與二-(C1-C4烷基)丙二酸酯或其鹽類反應，其中二-(C1-C4烷基)丙二酸酯或其鹽類選自由丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二異丙酯或丙二酸二正丙酯或其鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽所組成之群組，其中：R1是甲基、乙基或丙基；以及R4是未經取代的芐基。
  13. 一種製備化學式I的化合物之方法：
    Figure 107109359-A0305-02-0070-10
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；B1是CF、B2是CH且B3是CH；或者B1是CF、B2是CF且B3是CH；或者B1是CF、B2是N且B3是CF，該方法包含使化學式II-A的化合物與化學式VI的化合物接觸，
    Figure 107109359-A0305-02-0071-11
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及 R2是H，
    Figure 107109359-A0305-02-0072-12
     其中：B1是CF、B2是CH且B3是CH；或者B1是CF、B2是CF且B3是CH；或者B1是CF、B2是N且B3是CF；其中化學式II-A的化合物是使用包含用一烷化劑將化學式III的化合物烷基化的方法製備：
    Figure 107109359-A0305-02-0072-13
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中在化學式I中： R1是甲基、乙基或丙基；該方法包含使化學式II-A的化合物與化學式VI的化合物接觸，其中：R1是甲基、乙基或丙基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的方法，其中化學式II-A的化合物是藉由先將化學式II-B的化合物水解而製備成；
    Figure 107109359-A0305-02-0073-14
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基R2是C1-C4烷基。
  16. 一種製備化學式I的化合物之方法：
    Figure 107109359-A0305-02-0074-15
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；B1是CF、B2是CH且B3是CH；或者B1是CF、B2是CF且B3是CH；或者B1是CF、B2是N且B3是CF，該方法包含使化學式II-B的化合物與化學式VI的化合物接觸，
    Figure 107109359-A0305-02-0074-16
     其中： A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；以及R2是C1-C4烷基，
    Figure 107109359-A0305-02-0075-17
     其中：B1是CF、B2是CH且B3是CH；或者B1是CF、B2是CF且B3是CH；或者B1是CF、B2是N且B3是CF；其中化學式II-B的化合物係根據申請專利範圍第9項所述之方法製備。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中化學式I中：R1是甲基、乙基或丙基，其包含使化學式II-B的化合物與化學式VI的化合物接觸，其中：R1是甲基、乙基或丙基；以及R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基。
  18. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中化學式II-B的化合物是使用申請專利範圍第9項中所述的方法製備成，該方法包含用一還原劑將化學式IV的化合物還原
    Figure 107109359-A0305-02-0076-18
     其中：A1是CCF3、A2是CH且A3是CH；或者A1是CH、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是N、A2是CCF3且A3是CH；或者A1是CCH3、A2是N且A3是COCHF2；R1是C1-C4烷基；每個R3a和R3b獨立地為C1-C4烷基；以及R4是經C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基取代的芐基，或未經取代的芐基。
  19. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中化學式II-B的化合物是使用申請專利範圍第9項中所述的方法製備成，其包含將化學式IV的化合物還原，並且化學式IV的化合物是使用申請專利範圍第11項中所述的方法製備成，其包含使化學式V的化合物或其鹽類與二-(C1-C4烷基)丙二酸酯或其鹽類反應。
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