KR102377272B1 - 라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조 방법 - Google Patents

라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102377272B1
KR102377272B1 KR1020187032931A KR20187032931A KR102377272B1 KR 102377272 B1 KR102377272 B1 KR 102377272B1 KR 1020187032931 A KR1020187032931 A KR 1020187032931A KR 20187032931 A KR20187032931 A KR 20187032931A KR 102377272 B1 KR102377272 B1 KR 102377272B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
reaction
compound
flow synthesis
organic solvent
Prior art date
Application number
KR1020187032931A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190017743A (ko
Inventor
디벤더 만달라
폴 와츠
Original Assignee
넬슨 만델라 메트로폴리탄 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 넬슨 만델라 메트로폴리탄 유니버시티 filed Critical 넬슨 만델라 메트로폴리탄 유니버시티
Publication of KR20190017743A publication Critical patent/KR20190017743A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102377272B1 publication Critical patent/KR102377272B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 하나 이상의 합성 단계가 무용매 환경 하에 수행되는 유동 및 회분식 합성 방법을 비롯한 라미부딘 및 엠트리시타빈을 제조하는 유동 및 회분식 합성 방법에 관한 것이다.

Description

라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조 방법
본 발명은 라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조 방법, 특히, 비제한적으로, 제조 방법의 하나 이상의 단계가 무용매 단계이고, 제조 방법이 반-연속식 또는 완전 연속식 유동 합성 방법인 라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조 방법에 관한 것이다.
엠트리시타빈 및 라미부딘은 항바이러스 약물로서 사용된다. 엠트리시타빈은 5-위치에 불소 원자를 포함하는 점에서 라미부딘과 상이하다. 엠트리시타빈 및 라미부딘의 제조를 위한 종래 기술에 기술된 수많은 방법과 합성 경로가 존재한다.
그러나, 이들 화합물의 제조를 위한 현존 합성 방법론은 본질적으로 상당한 부피의 유기 용매가 사용되는 표준 교반 회분 반응기 유형 방법을 기초로 한다. 또한, 이러한 방법은 전형적으로 방법의 각각의 단계에서 방법 중간체를 단리하고, 이에 의해 용매의 사용을 더욱 증가시킨다. 따라서, 이러한 방식으로 제조된 비교적 높은 비용의 API는 유기 용매에 대한 이의 의존성에 크게 기초하고, 고유의 방법의 비효율성이 중간체의 단리로부터 야기된다.
마이크로 반응기 기술(MRT)(더욱 최근에 "유동 화학"으로 브랜드화됨)은 연속 유동을 이용하는 반응을 신속히 선별하기 위한 연구 및 개발에서의 작업을 가능하게 하는 신흥 기술로서, 생산 수준에서 사용하기에 적합한 반응 조건을 확인할 수 있게 한다. 또한, 통상적인 반응 방법론을 사용하는 것 외에, 작은 반응기 부피의 사용과 관련된 고유한 안전성은 종전에는 제조 환경에서 사용하기에 너무 위험한 것으로 생각되었던 반응 조건, 예컨대 극한 반응 조건 또는 "위험한" 화합물의 사용/생성을 사용자들이 사용할 수 있게 한다. 결과적으로, 화학자가 이용가능한 반응 유형은 이러한 기술의 사용을 통해 증가한다.
현재까지, 유동 화학에 기초한 엠트리시타빈 또는 라미부딘의 제조를 위한 방법, 또는 유기 용매에 대한 요구가 방법의 일부 단계에서 제거된 방법은 존재하지 않는다.
본 발명은 엠트리시타빈 또는 라미부딘의 신규한 제조 방법을 제공함으로써, 종래 기술의 일부 단점을 처리하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 제1 양상에 따라서, a) L-멘틸 글리옥살레이트를 1,4-다이티안-2,5-다이올과 탈수 반응으로 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 단계; b) 단계 a)의 반응 생성물을 적절한 아세틸화제와 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 단계; c) 단계 b)의 반응 생성물을 하기 화학식 Ic의 화합물과 글리코실화 반응으로 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 단계; 및 d) 단계 c)의 반응 생성물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 유동 합성 방법으로서, 상기 단계 a) 내지 b), 및 c) 내지 d)가, 하기 화학식 Ib의 화합물이 유동 합성 방법 중에 단리되는 유일한 중간체인 연속식 유동 합성 단계인, 유동 합성 방법이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure 112018112940235-pct00001
[화학식 Ib]
Figure 112018112940235-pct00002
[화학식 Ic]
Figure 112018112940235-pct00003
[화학식 Id]
Figure 112018112940235-pct00004
[화학식 I]
Figure 112018112940235-pct00005
상기 식에서,
R은 H 및 F로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 단계 a) 내지 d)는 어떠한 단리된 중간체도 방법 중에 제조되지 않는 연속식 유동 합성 단계이다.
한 양태에서, 단계 a) 전에, L-멘틸 글리옥살레이트는 L-멘톨과 사이클로헥산 중 글리옥살산의 반응으로부터 제조되고, L-멘톨은 단계 d)에서 형성된 반응 혼합물로부터 부산물로서 회수된다.
바람직하게는, 단계 c)에 사용된 하기 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 비스(트라이메틸실릴)아세트아미드와 반응시킴으로써 제조된다:
[화학식 Ic]
Figure 112018112940235-pct00006
[화학식 II]
Figure 112018112940235-pct00007
.
바람직하게는, 유기 용매는 아세토니트릴이다.
바람직한 양태에서, 단계 a), 단계 b), 또는 단계 a) 및 b) 둘 다의 반응은 무용매 반응이다.
다른 양태에서, 단계 a)에서, L-멘틸 글리옥살레이트 및 1,4-다이티안-2,5-다이올의 반응은 유기 용매 중에서 수행된다.
한 양태에서, 단계 b)에서, 아세틸화제는 아세트산 무수물 및 피리딘의 혼합물, 또는 아세트산 무수물 및 나트륨 카본에이트의 혼합물이다.
추가 양태에서, 단계 b)에서, 하기 화학식 Ia의 화합물의 아세틸화 반응은 유기 용매의 존재 하에 수행된다:
[화학식 Ia]
Figure 112018112940235-pct00008
.
바람직하게는, 단계 a) 및 b)의 유기 용매는 아세톤, 다이클로로메탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 단계 c)에서, 하기 화학식 Ic의 화합물은 유기 용매의 존재 하에 하기 화학식 Ib의 화합물 및 트라이메틸실릴 요오다이드 또는 피리딘 트라이플레이트와 반응한다:
[화학식 Ic]
Figure 112018112940235-pct00009
[화학식 Ib]
Figure 112018112940235-pct00010
.
바람직하게는, 단계 c)의 유기 용매는 아세토니트릴이다.
본 발명의 제2 양상에 따라서, a) L-멘틸 글리옥살레이트를 1,4-다이티안-2,5-다이올과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 단계; b) 하기 화학식 Ia의 화합물을 임의적으로 유기 용매의 존재 하에 아세틸화제와 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 단계; c) 하기 화학식 Ib의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 하기 화학식 Ic의 화합물 및 요오도트라이메틸실란과 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 단계; 및 d) 하기 화학식 Id의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 회분식 방법이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure 112018112940235-pct00011
[화학식 Ib]
Figure 112018112940235-pct00012
[화학식 Ic]
Figure 112018112940235-pct00013
[화학식 Id]
Figure 112018112940235-pct00014
[화학식 I]
Figure 112018112940235-pct00015
상기 식에서,
R은 H 및 F로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 아세틸화제는 아세트산 무수물 및 나트륨 카본에이트의 혼합물이다.
바람직한 양태에서, 단계 a), 단계 b), 또는 단계 a) 및 b) 둘 다는 무용매 반응이다.
바람직한 양태에서, 단계 b) 및 c)의 유기 용매는 아세토니트릴이다.
한 양태에서, 단계 a)에서, 하기 화학식 Ia의 화합물은 트라이메틸아민 및 헵탄의 혼합물에 의해 반응 생성물로부터 결정화된다:
[화학식 Ia]
Figure 112018112940235-pct00016
.
다른 양태에서, 단계 b)에서, 하기 화학식 Ib의 화합물은 트라이메틸아민 및 헥산의 혼합물에 의해 반응 생성물로부터 결정화된다:
[화학식 Ib]
Figure 112018112940235-pct00017
.
바람직하게는, 단계 c)에서, 반응 생성물은 메탄올 및 다이클로로메탄의 이동상을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되고, 이어서, 하기 화학식 Id의 화합물은 에틸 아세테이트, 헥산 및 메탄올의 혼합물에 의해 재결정화된다:
[화학식 Id]
Figure 112018112940235-pct00018
.
본 발명은 이제 하기 비제한적인 양태 및 도면을 참고하여 더욱 상세히 기술된다.
도 1은 라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조를 위한 반-연속식 유동 합성 방법에 대한 합성 도표를 도시한다.
도 2는 라미부딘 및 엠트리시타빈 제조를 위한 회분식 합성 방법에 대한 합성 도표를 도시한다.
하기 기술된 방법은 개시된 특정 양태로 제한되는 것으로 간주되어서는 안괴고, 약간의 변형 및 다른 양태가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.
특정 용어가 본원에 사용되었지만, 이들은 단지 포괄적이고 기술적인 의미로 사용되고 제한을 목적으로 하지 않는다.
본 명세서 및 하기 청구범위 전반에 사용된 단수형 표현은 문맥상 명백히 달리 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 및 어법은 기술의 목적이고, 제한적인 것으로 간주되지 않아야 한다. 용어 "포함하는", "함유하는", "갖는", "비롯한" 및 본원에 사용된 이의 변형의 사용은 하기 열거된 항목 및 이의 등가물 및 추가적인 항목을 포괄함을 의미한다.
본 발명은 라미부딘 및 엠트리시타빈, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하고, 이때 라미부딘 및 엠트리시타빈은 하기 화학식 I로 표시된다:
[화학식 I]
Figure 112018112940235-pct00019
상기 식에서,
R은 H 및 F로부터 선택된다.
본 발명은, 특히 방법의 하나 이상의 반응이 용매의 부재 하에 수행되는 방법에 의한 라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 회분식 방법, 반-연속식 유동 합성 방법 또는 완전 연속식 유동 합성 방법일 수 있다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "반-연속식 유동 합성 방법"은 다수의 단계가 방법 중간체의 단리 없이 연속식인 여러 단계를 포함하는 유동 합성 방법을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "완전 연속식 유동 합성 방법"은 방법의 최종 생성물이 어떠한 방법 중간체의 단리 없이 수득되는 많은 단계를 포함하는 유동 합성 방법을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
방법의 회분식 및 유동 합성 배열 둘 다에서, 방법의 제1 반응, 또는 최초 2개의 반응은 무용매인 환경 하에 수행될 수 있다. 최초 2개의 반응은 1) L-멘틸 글리옥살레이트와 1,4-다이티안 2,5-다이올의 반응으로부터의 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화학식 Ia)의 형성, 및 2) 제1 반응의 반응 생성물과 아세트산 무수물 또는 아세트산 무수물 및 나트륨 바이카본에이트의 반응으로부터의 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화학식 Ib)의 형성이다. 무용매 반응이 회분식 배열에서 나타날 수 있지만, 방법이 적절한 설비에 의해 유동 합성 배열로 전달될 수 있음이 당업자에게 인정될 것이다.
방법의 유동 합성 배열에서, 상기 방법은 반-연속식 유동 합성 방법 또는 완전 연속식 유동 합성 방법일 수 있다. 반-연속식 유동 합성 방법에서, 반응의 최초 2개의 단계는 유기 용매 중에서 수행되고, 이어서 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화학식 Ib)는 중간체로서 단리되고, 방법의 추가 단계에서의 사용을 위해 재구성된다. 방법의 제1 단계에 사용된 용매가, 예를 들어 방법의 후반 단계에 사용된 용매와 혼화성이 아니므로, 중간체는 단리될 수 있다.
그러나, 상기 방법은 또한 완전 연속식 방식으로 작동된다. 이러한 유동 합성 방법에서, 어떠한 중간체도 단리되지 않는다. 완전 연속식 유동 합성 방법은 전체 방법 전반에 걸쳐 혼화성인 반응 용매의 선택을 통해, 또는 다르게는 무용매 환경에서 방법의 일부 단계를 수행함으로써 달성될 수 있다. 반-연속식 및 완전 연속식 유동 합성 방법은 둘 다, 부분적으로 라미부딘 및 엠트리시타빈의 통상적인 합성 방법과 비교하여 감소된 용매 사용의 결과로서, 시간 및 비용의 감소를 야기한다.
상기 방법의 회분식 및 유동 합성 배열 둘 다에서, L-멘틸 글리옥살레이트 출발 물질은 문헌[Synthetic Commun. 1990, 20, 2837-2847](이의 개시내용은 본원에 참고로 혼입됨)에 기술된 방법에 따라 L-멘톨과 글리옥살산의 반응에 의해 제조될 수 있다. L-멘틸 글리옥살레이트의 제조에 사용된 L-멘톨은 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화학식 Id)의 환원에 의해 라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조 단계에 의해 제조된 유기 층으로부터 회수될 수 있다.
L-멘톨은 환원 반응의 최종 생성물의 정제에 사용된 유기 용매로부터 회수될 수 있다. NaBH4에 의한 최종 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 묽은 염산에 의해 급랭되고, pH는 4 내지 4.5로 조정되고(라미부딘 및 엠트리시타빈은 수성 층에 염 형태로 존재함), 톨루엔 및 다이에틸 에터에 의해 세척되어 멘톨이 회수되고, 추가 용매 세척에 의해 정제된다.
상기 방법의 회분식 및 유동 합성 배열 둘 다에서, 실릴화된 시토신 또는 플루오로시토신은 불활성 대기 하에 유기 용매 중에서 특정 시토신 출발 화합물과 비스(트라이메틸실릴)아세트아미드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법의 유동 합성 배열에서, 실릴화된 시토신 또는 실릴화된 플루오로시토신은 특정한 소정 유량으로 유동 합성 방법에 도입되어 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화학식 Ib)와 반응할 수 있다. 화학식 Ib의 화합물은 재구성된 단리된 중간체로서(반-연속식), 또는 종전 반응의 반응 생성물의 비-단리된 성분으로서(완전 연속식) 도입될 수 있다.
본 발명은 이제 본 발명의 일부 비제한적인 양태를 참고하여 이하 더욱 자세히 기술된다.
일반적인 실험 과정
모든 회분식 반응을 오븐-건조된 유리기구류에서 수행하였다. 용매 및 화학약품을 알드리치(Aldrich) 및 알파 에이사 캄파니(Alfa Aesar Company)로부터 수득하였다. 모든 다른 시약 및 용매를 추가 정제 없이 수득된 대로 사용하였다. 모든 감습 반응을 오븐-건조된 유리기구류를 사용하여 질소 대기 하에 수행하였다.
시린지 펌프 및 스테인레스 시린지(1 mL, 5 mL 및 10 mL)를 수펠코 캄파니(Supelco Company)로부터 구입하였다. PFA 배관은 퍼플루오로 알콕시 알칸 배관을 지칭한다. PFA 및 타이곤(Tygon) MHLL 배관을 이덱스 헬스 앤드 사이언시스(IDEX Health & Sciences)로부터 구입하였다.
분석용 박층 크로마토그래피(TLC)를, EMD 실리카 겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행하였다. 생성물을 자외선(UV) 광(254 nm), 요오드 증기 및/또는 KMnO4 염색의 사용에 의해 시각화시켰다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼을 DMSO-d 6 및 CDCl3 중에서 브루커 아반스(Bruker Avance) III-400 분광계(각각 400 및 100 MHz) 상에 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼에서의 화학 이동을 CDCl3 중 잔류 CHCl3(7.26 ppm), MeOD 중 MeOH(3.31 ppm) 또는 DMSO-d 6 중 DMSO(2.50 ppm)의 내부 표준으로부터의 ∂ 스케일에 대한 백만당부(ppm)로 보고하였다. 데이터는 다음과 같이 보고된다: 화학 이동, 중복(s= 단일선, d= 이중선, t= 삼중선, q= 사중선, quint= 오중선, m= 다중선 및 br= 넓음), 헤르츠(Hz)의 커플링 상수 및 적분. 13C NMR 스펙트럼의 화학 이동을 ∂ 스케일에 대한 CDCl3(77.16 ppm), MeOD(49.15 ppm) 또는 DMSO-d 6 (39.52 ppm)의 중심 피크로부터의 ppm으로 보고한다. 1개 초과의 탄소에 대한 동일한 화학 이동을 갖는 13C 신호가 특정되고, 다수 탄소에 대한 중첩 피크는 이동 범위에 의해 표시된다. 적외선(IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘머 모델(Perkin-Elmer Model) 2000 FT-IR 상에 기록된다.
실시예 1: (2 R ,5 R )-((1 R ,2 S ,5 R )-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화학식 Ia)의 유동 제조
Figure 112018112940235-pct00020
아세톤(10 mL) 중 L-멘틸 글리옥살레이트 일수화물(1.0 g, 4.34 mmol)을 1,4-다이티안 2,5-다이올(396 mg, 2.60 mmol) 및 촉매량의 아세트산(0.5 mL)에 첨가하였다. 용액을 유량 0.05 mL/분(0.1 mL/분의 합한 유량에 대해)으로 펌핑하였고, 반응 용액을, 125℃에서 유동 반응기를 통과시키고, 배압 조절기(10 bar)를 통해 유동 시스템을 나와서 온도 및 압력을 조절한다. 반응 혼합물을 격벽이 장착된 수집 바이알 내로 수집하였다. 박층 크로마토그래피("TLC") 및 기체 크로마토그래피("GC")에 의해 모니터링되는 반응의 완료 후, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각하고, 헵탄 또는 헥산 용액 중 1% 트라이에틸아민을 적가하였다. 침전의 형성을 관찰하면서, 혼합물을 0℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 단리된 고체를 여과하고, n-헥산으로 세척하여 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(1.1 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
스펙트럼 분석:
CDCl 3 중 1H-NMR(400 MHz): ∂ 5.96 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.17-3.08 (dd, 1H), 2.02 (d, 2H), 1.70 (d, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.09-1.00 (m, 2H), 0.91(d, 6H), 0.78 (d, 3H). CDCl 3 중 13C-NMR( 100 MHz ): ∂ 16.27, 20.69, 23.30, 26.16, 31.42, 34.11, 38.46, 40.35, 46.86, 46.07, 80.20, 101.22, 103.20, 172.18. FT - IR (순수): 3456, 2956, 2864, 1731, 1457, 1387, 1288, 1196, 1041, 986.
화합물의 성질: 백색 고체
유량: 0.1 mL/분
체류 시간: 20분
반응 온도: 50 내지 125℃
재결정화: 헵탄/헥산 중 TEA에서 1%
GC, IR 및 1H-NMR 스펙트럼에 의해 확인됨
실시예 1A: (2 R ,5 R )-((1 R ,2 S ,5 R )-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화학식 Ia)의 무용매 회분식 제조
Figure 112018112940235-pct00021
L-멘틸 글리옥살레이트(25 g, 108.69 mmol) 및 1,4-다이티안 2,5-다이올(8.2 g, 54.32 mmol)을 250 mL 환저 플라스크 중에서 30분 동안 함께 혼합하였다. 환저 플라스크를 N2로 충전하고, 딘 스타크 응축기로 설정하고, 물 순환기와 연결시켰다. 초기에, 반응 혼합물을 80 내지 85℃에서 고체로부터 진한 갈색 액체로 용융시켰다. 이어서, 2 내지 3시간 동안 110℃까지 가열하였다. GC 및 TLC에 의해 모니터링되는 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각하였다. 헵탄 중 트라이에틸아민의 1% 용액(150 mL)을 천천히 첨가하고, 교반하고, 결정화시켰다. 현탁액을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 헵탄으로 세척하고, 진공 하에 건조하여 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(26.5 g, 85.4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
유동 배열에서, L-멘틸 글리옥살레이트를 80 내지 85℃까지 가열된 플라스크로 첨가할 수 있고, 이러한 온도에서 글리옥실레이트를 용융시키고; 이어서, 점성 용액을, 열적으로 제어된 배관을 사용하여 반응기로 펌핑하여 라인에서 침전을 예방하였다. 이어서, 반응기의 다른 유입구로부터의 1,4-다이티안 2,5-다이올과 반응시켰다. 반응의 후처리(workup)는 상기한 바와 동일할 수 있다.
스펙트럼 분석:
CDCl 3 중 1H-NMR(400 MHz): ∂ 5.96 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.17-3.08 (dd, 1H), 2.02 (d, 2H), 1.70 (d, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.09-1.00 (m, 2H), 0.91(d, 6H), 0.78 (d, 3H). CDCl 3 중 13C-NMR(100 MHz): ∂ 16.27, 20.69, 23.30, 26.16, 31.42, 34.11, 38.46, 40.35, 46.86, 46.07, 80.20, 101.22, 103.20, 172.18. FT-IR(순수): 3456, 2956, 2864, 1731, 1457, 1387, 1288, 1196, 1041, 986.
실시예 2: (2 R ,5 R )-((1 R ,2 S ,5 R )-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화학식 Ib)의 유동 제조
Figure 112018112940235-pct00022
샘플 루프 A(50 mL)를 다이클로로메탄(DCM)에 용해된 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(10.0 g, 34.7 mmol)의 용액으로 충전하고, 샘플 루프 B(50 mL)를 실온에서 DCM 중 아세트산 무수물(16.3 mL, 173.6 mmol) 및 피리딘(8.3 mL, 104.1 mmol)의 저장 용액으로 충전하였다. 2개의 샘플 루프(A 및 B)를 라인으로 동시에 스위칭시키고, 출발 용액을 유닉시스(Uniqsis: 상표) 시스템을 통해 각각 0.1 mL/분의 유량으로 펌핑하였다. 출발 용액을 T-믹싱 피스(T-mixing piece)에서 혼합하고, 반응 용액(합한 유량 0.2 mL/분)을, 실온에서 PFA-코팅된 스테인레스-강 반응기 코일(10 mL)을 통과시켰다. 유출 스트림을 밀폐된 캡 바이알(250 mL)에서 수집하였다. 반응 완료를 TLC 및 GC에 의해 확인한 후, 혼합물을 얼음 물(100 mL)로 급랭시키고, 침강시키고, 분리된 유기 층을 묽은 HCl(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 7.8 g의 아세틸 화합물을, 부분입체 이성질체의 혼합물을 갖는 갈색 고체로서 수득하였다.
780 mg의 샘플을 -10℃에서 24시간 동안 10 mL의 헥산 중 TEA에 0.1 mL로 용해시켜 목적 생성물 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(550 mg, 48.24%)를 수득하였다.
스펙트럼 분석:
CDCl 3 중 1H-NMR: ∂ 6.79 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 6H), 0.76 (d, 3H). CDCl 3 중 13C-NMR(100 MHz): ∂ 16.16, 20.71, 21.50, 23.24, 26.15, 31.37, 34.13, 37.33, 40.40, 47.07, 76.10, 79.90, 80.35, 99.65, 168.58, 169.64. FT-IR(순수): 3463, 2959, 2932, 2865, 1745, 1730, 1463, 1385, 1287, 1169, 1040, 986, 876.
화합물의 성질: 백색 고체
유량: 0.2 mL/분
체류 시간: 50분
반응 온도: 실온
GC, IR 및 1H-NMR 스펙트럼에 의해 확인됨
실시예 2A: (2 R ,5 R )-((1 R ,2 S ,5 R )-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화학식 Ib)의 회분식 제조
Figure 112018112940235-pct00023
질소로 충전된 500 mL의 2목 환저 플라스크에 실온에서 아세토니트릴(200 mL) 중 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-하이드록시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(25 g, 86.80 mmol)의 교반 용액을 첨가하였다. 나트륨 바이카본에이트(14.5 g, 173.11 mmol) 및 아세트산 무수물 (16.34 mL, 173.11 mmol)을 첨천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(20% EA+PE를 사용함, Rf 약 0.65) 및 GC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 회전 증발을 사용하여 증발시키고, 이어서 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 5 g의 샘플을 1 mL의 TEA와 함께 80 mL의 헥산에 용해시키고, -20℃에서 36시간 후, 목적 트랜스-(2R,5R) 입체 이성질체(2.4 g, 41.8%)가 침전되었다.
스펙트럼 분석:
CDCl 3 중 1H-NMR: ∂ 6.79 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 6H), 0.76 (d, 3H). CDCl 3 중 13C-NMR(100 MHz): ∂ 16.16, 20.71, 21.50, 23.24, 26.15, 31.37, 34.13, 37.33, 40.40, 47.07, 76.10, 79.90, 80.35, 99.65, 168.58, 169.64. FT - IR (순수): 3463, 2959, 2932, 2865, 1745, 1730, 1463, 1385, 1287, 1169, 1040, 986, 876.
실시예 3: (2 R ,5 R )-((1 R ,2 S ,5 R )-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(화학식 Ib )의 제조에서 최초 2개의 단계( 유닉 시스(상표))에 대한 연속식 유동 프로토콜
방법의 최초 2개의 단계를 하기 기술된 방법에 따라 유닉시스 플로우신(Uniqsis Flowsyn: 상표) 시스템 상에서 수행하였다.
Figure 112018112940235-pct00024
[표 1]
중간체 화학식 Ib의 화합물의 제조를 위한 연속식 유동 합성 방법에 사용된 시약
Figure 112018112940235-pct00025
아세톤(10 mL) 중 L-멘틸 글리옥살레이트 일수화물(1 g, 4.34 mmol), 1,4-다이티안 2,5-다이올(392 mg, 2.60 mmol) 및 아세트산(1 mL)의 저장 용액을 50℃로 투명한 용액이 형성될 때까지 가열하였다. 이러한 투명한 저장 용액을 125℃에서 2 mL 유동 반응기를 통해 유량 0.1 mL/분으로 펌핑하였다. 유동 반응기의 배출구를 배압 조절기(10 bar)에 연결시키고, 배출 스트림을 T-믹싱 피스(냉각 욕은 T-믹싱 피스 앞에 배열되어 제1 단계 용액을 냉각함)에서 합하였다. 다른 플라스크에서, DCM(10 mL)에 용해된 피리딘(1.02 mL, 13.02 mmol) 및 아세트산 무수물(2.21 mL, 21.70 mmol)을 유량 0.1 mL/분으로 펌핑하고, T-믹싱 피스에서 혼합하였다. 펌프 A(0.1 mL/분) 및 펌프 B(0.1 mL/분)로부터의 반응 유량을 0.2 mL/분의 총 유량으로 합하였다. 반응 혼합물을, 실온에서 PFA-코팅된 스테인레스-강 반응기 코일(10 mL)을 통과시켰다. 배출 스트림을 밀폐된 캡 바이알(25 mL)에서 수집하였다. 반응 완료를 TLC 및 GC에 의해 확인한 후, 혼합물을 얼음 물(10 mL)로 급랭시키고, 침강시키고, 분리된 유기 층을 묽은 HCl(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 700 mg의 아세틸 화합물을, 부분입체 이성질체의 혼합물을 갖는 갈색 고체로서 수득하였다. 700 mg의 샘플을 -10℃에서 24시간 동안 10 mL의 헥산 중 TEA에 0.1 mL로 용해시켜 목적 생성물 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(450 mg, 2개의 단계에 대한 31.4%의 전체 수율)를 수득하였다.
스펙트럼 분석:
CDCl 3 중 1H-NMR: ∂ 6.79 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 6H), 0.76 (d, 3H). CDCl 3 중 13C-NMR(100 MHz): ∂ 16.16, 20.71, 21.50, 23.24, 26.15, 31.37, 34.13, 37.33, 40.40, 47.07, 76.10, 79.90, 80.35, 99.65, 168.58, 169.64. FT-IR(순수): 3463, 2959, 2932, 2865, 1745, 1730, 1463, 1385, 1287, 1169, 1040, 986, 876.
화합물의 성질: 백색 고체
유량: 0.2 mL/분
반응 온도: 실온
GC, IR 및 1H-NMR 스펙트럼에 의해 확인됨
실시예 4: 화학식 Id의 화합물의 제조에서 화학식 Ib의 화합물의 유동 방법 글리코실화 반응
화학식 Id의 화합물을 하기 유동 방법에 따라 화학식 Ib의 화합물로부터 제조할 수 있다:
Figure 112018112940235-pct00026
아세토니트릴(5 mL) 중 시토신 또는 플루오로 시토신(2.3 g, 20.72 mmol) 및 비스(트라이메틸실릴)아세트아미드(11.65 mL, 47.65 mmol)의 용액을 실온에서 질소 대기 하에 혼합하고, 25 mL 환저 플라스크에서 80℃까지 가열하였다. 투명한 용액을 1시간 후에 수득하였고, 이는 실릴 생성물의 형성을 나타냈다. 이러한 생성물을 오븐-건조된 스크류-캡 메스 플라스크에서 25 mL로 희석하였다.
아세토니트릴(25 mL) 중 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(5.0 g, 19.60 mmol) 및 트라이메틸실릴 요오다이드(2.7 mL, 19.60 mmol)의 용액을 별개의 오븐-건조된 스크류-캡 메스 플라스크에서 제조하였다. 이어서, 2개의 용액을 10 mL 스테인레스-강 시린지에 전달하였다(핵염기를 가열 테이프로 주위를 감싼 시린지에 위치시키고, 반응 중에 60 내지 65℃에서 유지하여 시린지에서 고체 침전을 예방하였음). 시약 스트림을 동일한 유량(각각의 펌프 0.1 mL/분; 총 유량: 0.2 mL/분)에서 PFT 튜브를 통해 펌핑하고, 오일 욕을 사용하여 100℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 격벽이 장착된 바이알에 수집하였다. 수집된 용액을 회전 압력 하에 증발시켰다. 잔사를, 60 내지 120 실리카 메쉬를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용리제는 DCM 중 4 내지 5% 메탄올였다. 순수한 생성물을 헥산:에틸 아세테이트:메탄올(2:2:1)에서 환류 하에 재결정화시켜 투명한 백색 고체를 수득하였다.
다른 유동 실험에서, 트라이메틸실릴 요오다이드(TMSI)가 피리듐 트라이플레이트로 대체된 유사한 반응을 수행하였다. 반응은 둘 다 동등한 수율로 생성물을 제공하였다.
스펙트럼 분석:
( 1 R ,2 S ,5 R )-2-이소프로필-5- 메틸사이클로헥실 ( 2 R ,5 S )-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-1-피리미딘일)-1,3-옥사티알란-2-카복실레이트에 대한 분석 데이 터: DMSO-d6 중 1H-NMR(400 MHz): ∂ 7.95 (d, 1H), 7.30-7.25 (d, 2H), 6.35 (t, 1H), 5.80-5.68 (m, 2H), 4.69 (q, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 6H), 0.73 (d, 3H). CDCl 3 중 13C-NMR(100 MHz): 169.45, 166.14, 140.92, 94.81, 89.28, 77.81, 77.77, 46.75, 40.63, 35.76, 33.97, 31.27, 26.15, 23.28, 22.25, 20.95 및 16.57.
(1 R ,2 S ,5 R )-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 (2 R ,5 S )-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-1-피리미딘일)-1,3-옥사티알란-2-카복실레이트에 대한 분석 데이터: CDCl 3 중 1H-NMR( 400 MHz ): ∂ 8.43 (d, 1H), 7.42 (bs, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.71 (bs, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.05 (t, 2H), 0.97-0.83 (m, 6H), 0.78 (d, 3H). CDCl 3 중 13C-NMR(100 MHz): 169.77, 158.11, 153.38, 134.71, 125.50 89.59, 78.31, 75.58, 46.86, 40.63, 36.74, 34.02, 31.25, 26.21, 23.38, 22.25, 20.88 및 16.58.
화합물의 성질: 백색 고체
유량: 0.2 mL/분
체류 시간: 9.3분
반응 온도: 실온 내지 120℃
GC, IR 및 1H-NMR 스펙트럼에 의해 확인됨
실시예 4A: 화학식 Id의 화합물의 제조에서 화학식 Ib의 화합물의 회분식 글리코실화 반응
화학식 Id의 화합물을 하기 회분식 방법에 따라 화학식 Ib의 화합물로부터 제조할 수 있다:
Figure 112018112940235-pct00027
아세토니트릴(5 mL) 중 핵염기(1.0 당량)의 용액에 비스(트라이메틸실릴)아세트아미드(2.5 당량)를 실온에서 질소 대기 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃까지 가열하고, 이때 반응 혼합물은 투명한 용액을 형성하였고, 이는 실릴 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 임의의 추가 단리 없이 후속 단계에 사용하였다.
아세토니트릴(10 mL) 중 (2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실) 5-아세톡시-1,3-옥사티올란-2-카복실레이트(1.0 당량)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 요오도트라이메틸실란(1.0 당량)을 실온에서 캐뉼라를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃까지 가열하였고, 반응의 진행을 TLC 및 GC에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3의 수용액(15 mL)의 첨가에 의해 급랭시켰다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(25 mL), 염수(25 mL) 용액 및 NaHCO3의 포화 용액(25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 하에 건조하고, 회전 압력을 사용하여 농축함으로써 조질 잔사를 수득하였다. 조질 화합물을 100 내지 200 실리카 메쉬 및 희석제로서 MeOH:DCM(6:94)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 물질의 1H-NMR 스펙트럼은 시스- 및 트랜스-부분입체 이성질체의 혼합물였음을 나타냈다. 에틸 아세테이트, 헥산 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 고체 생성물을 재결정화시키고 요구되는 이성질체를 제조하였다.
스펙트럼 분석:
(1 R ,2 S ,5 R )-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실(2 R ,5 S )-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-다이하이드로-1-피리미딘일)-1,3-옥사티알란-2-카복실레이트에 대한 분석 데이터: DMSO-d6 중 1H-NMR(400 MHz): ∂ 7.95 (d, 1H), 7.30-7.25 (d, 2H), 6.35 (t, 1H), 5.80-5.68 (m, 2H), 4.69 (q, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 6H), 0.73 (d, 3H). CDCl 3 중 13C-NMR(100 MHz): 169.45, 166.14, 140.92, 94.81, 89.28, 77.81, 77.77, 46.75, 40.63, 35.76, 33.97, 31.27, 26.15, 23.28, 22.25, 20.95 및 16.57.
(1 R ,2 S ,5 R )-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 (2 R ,5 S )-5-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로-1-피리미딘일)-1,3-옥사티알란-2-카복실레이트에 대한 분석 데이터: CDCl 3 중 1H-NMR(400 MHz): ∂ 8.43 (d, 1H), 7.42 (bs, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.71 (bs, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.73 (t, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.05 (t, 2H), 0.97-0.83 (m, 6H), 0.78 (d, 3H). CDCl 3 중 13C-NMR(100 MHz): 169.77, 158.11, 153.38, 134.71, 125.50 89.59, 78.31, 75.58, 46.86, 40.63, 36.74, 34.02, 31.25, 26.21, 23.38, 22.25, 20.88 및 16.58.
실시예 5: 화학식 Id의 화합물의 유동 방법 환원 반응
Figure 112018112940235-pct00028
MeOH:H2O(2:3 mL) 중 화학식 Id의 화합물(1 당량)의 현탁액을 오븐-건조된 5 mL 시린지에 위치시켰다. 3 mL의 물 중 칼륨 수소 포스페이트(3 당량) 및 1.5 mL 물 + 0.5 mL 25% w/w 나트륨 하이드록사이드 중 나트륨 보로하이드라이드(2 당량)의 제조된 용액을 다른 오븐-건조된 시린지에 위치시켰다. 시린지 둘 다에 개별적인 켐트릭스(Chemtrix: 상표) 유동 펌프를 장착하였다. 펌프를 T-조인트에 연결하였고, 생성물 스트림은 마이크로 반응기로 펌핑되었다(개별적인 유량 0.1 mL/분, 총 유량 0.2 mL/분).
수집한 용액을 HCl의 묽은 용액(pH 4 내지 4.5)으로 급랭시키고, 다이에틸 에터로 추출하여 메탄올을 제거하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 용액을 중심 깔대기를 통해 여과하고, 회전 증발에 의해 증발시켰다. 조질 생성물을, 헥산:에틸 아세테이트:MeOH(1:1:1)의 희석제 혼합물과 함께 60 내지 120 실리카 메쉬를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 5A: 화학식 Id의 화합물의 회분식 방법 환원 반응
Figure 112018112940235-pct00029
메탄올 및 물(2:1) 중 뉴클레오시드(1 당량)의 현탁액을 실온에서 물(2 mL) 중 K2HPO4(3 당량)의 용액에 첨가하였다. 15분의 교반 후, 25% w/w NaOH 용액을 함유하는 물(2 mL) 중 NaBH4(2 당량)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하는 동안, 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응을 HCl로 급랭시키고, pH를 4 내지 4.5로 조정하고, 다이에틸 에터로 세척하여 임의의 미반응된 출발 물질 및 멘톨을 제거하였다. 2 M NaOH 용액을 사용하여 수성 층을 7 내지 7.2의 pH로 조정하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 회전 증발 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 조질 화합물을 정제하고, 에틸 아세테이트:MeOH를 사용하여 재결정화시켜 순수한 화합물을 수득하였다.
스펙트럼 분석:
4-아미노-1-((2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일)피리미딘-2(1H)-온(라미부딘)에 대한 분석 데이터: CD3OD-d4 중 1H-NMR(400 MHz): ∂ 8.06 (d, J = 7.52, 1H), 6.30 (t, J = 4.72, 1H), 5.90 (d, J = 7.52, 1H), 5.29 (t, J = 3.72, 1H), 3.94 (dd, J = 3.48, 2H), 3.88 (dd, J = 4.28, 1H), 3.53 (dd, J = 5.4, 12.0, 1H), 3.14 (dd, J = 4.36, 11.96, 1H). CD3OD-d4 중 13C-NMR(100 MHz): 166.35, 156.53, 141.33, 94.30, 87.45, 86.56, 62.67, 37.05. C 8 H 11 N 3 O 3 S에 대한 분석 계산치: C 41.91, H 4.84, N 18.33, S 13.99. 측정치: C 41.88, H 4.71, N 18.19 S 13.91.
4-아미노-5-플루오로-1-((2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일)피리미딘-2(1H)-온(엠트리시타빈)에 대한 분석 데이터: CD3OD-d4 중 1H-NMR(400 MHz): ∂ 8.36 (d, J = 6.92, 1H), 6.25 (ddd, J = 1.64, 5.2, 7.03, 1H), 5.30 (t, J = 3.36, 1H), 4.02 (dd, J = 3.03, 12.6, 2H), 3.88 (dd, J = 3.56, 12.6, 1H), 3.54 (dd, J = 5.36, 12.16, 1H), 3.19 (dd, J = 3.63, 12.12, 1H). CD3OD-d4 중 13C-NMR(100 MHz): 158.31 (d, J = 14), 154.83, 136.24 (d, J = 240.2), 125.8 (d, J = 33.3), 87.45, 87.34, 62.02, 37.50.
본 발명의 일부 예시적인 양태의 상기 기술은 본 발명이 실시되고 수행될 수 있는 방법을 나타내는 것이다. 당업자는 다양한 세부사항이 변형되어 추가 양태에 도달할 수 있고 많은 이러한 양태가 본 발명의 범주에 속할 것임을 알 것이다.

Claims (19)

  1. a) L-멘틸 글리옥살레이트를 1,4-다이티안-2,5-다이올과 탈수 반응으로 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 단계;
    b) 단계 a)의 반응 생성물을 아세틸화제와 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 단계;
    c) 단계 b)의 반응 생성물을 피리딘 트라이플레이트 및 하기 화학식 Ic의 화합물과 글리코실화 반응으로 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 포함하는 반응 생성물을 형성하는 단계; 및
    d) 단계 c)의 반응 생성물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 유동 합성 방법으로서,
    상기 단계 a) 내지 b), 및 c) 내지 d)가, 하기 화학식 Ib의 화합물이 유동 합성 방법 중에 단리되는 유일한 중간체인 연속식 유동 합성 단계인, 유동 합성 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure 112021146755689-pct00030

    [화학식 Ib]
    Figure 112021146755689-pct00031

    [화학식 Ic]
    Figure 112021146755689-pct00032

    [화학식 Id]
    Figure 112021146755689-pct00033

    [화학식 I]
    Figure 112021146755689-pct00034

    상기 식에서,
    R은 H 및 F로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    단계 a) 내지 d)가 어떠한 단리된 중간체도 유동 합성 방법 중에 제조되지 않는 연속식 유동 합성 단계인, 유동 합성 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 a) 전에, L-멘틸 글리옥살레이트가 L-멘톨과 사이클로헥산 중 글리옥살산의 반응으로부터 제조되고, L-멘톨이 단계 d)에서 형성된 반응 혼합물로부터의 부산물로서 회수되는, 유동 합성 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 c)에 사용된 하기 화학식 Ic의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 비스(트라이메틸실릴)아세트아미드와 반응시킴으로써 제조되는, 유동 합성 방법:
    [화학식 Ic]
    Figure 112021146755689-pct00035

    [화학식 II]
    Figure 112021146755689-pct00036
    .
  5. 제4항에 있어서,
    유기 용매가 아세토니트릴인, 유동 합성 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 b)에서, 아세틸화제가 아세트산 무수물 및 피리딘의 혼합물 또는 아세트산 무수물 및 나트륨 카본에이트의 혼합물인, 유동 합성 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 a)의 반응이 무용매 반응인, 유동 합성 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 a)에서, L-멘틸 글리옥살레이트 및 1,4-다이티안 2,5-다이올의 반응이 유기 용매 중에서 수행되는, 유동 합성 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단계 b)에서, 아세틸화제 및 하기 화학식 Ia의 화합물의 반응이 유기 용매의 존재 하에 수행되는, 유동 합성 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure 112021146755689-pct00037
    .
  10. 제8항에 있어서,
    유기 용매가 아세톤인, 유동 합성 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    단계 c)의 유기 용매가 아세토니트릴인, 유동 합성 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
KR1020187032931A 2016-06-14 2017-06-13 라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조 방법 KR102377272B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1610327.7 2016-06-14
GBGB1610327.7A GB201610327D0 (en) 2016-06-14 2016-06-14 Process for producing Lamivudine and Entricitabine
PCT/IB2017/053481 WO2017216709A2 (en) 2016-06-14 2017-06-13 Process for producing lamivudine and emtricitabine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190017743A KR20190017743A (ko) 2019-02-20
KR102377272B1 true KR102377272B1 (ko) 2022-03-21

Family

ID=56894668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187032931A KR102377272B1 (ko) 2016-06-14 2017-06-13 라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조 방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10815223B2 (ko)
EP (1) EP3440077B1 (ko)
JP (1) JP6930800B2 (ko)
KR (1) KR102377272B1 (ko)
CN (1) CN109311862B (ko)
AU (1) AU2017283772B2 (ko)
BR (1) BR112018073311B1 (ko)
CA (1) CA3023114A1 (ko)
ES (1) ES2820525T3 (ko)
GB (1) GB201610327D0 (ko)
WO (1) WO2017216709A2 (ko)
ZA (1) ZA201807516B (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013021290A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
US6600044B2 (en) * 2001-06-18 2003-07-29 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
CN1274686C (zh) * 2004-03-17 2006-09-13 济南久创化学有限责任公司 拉米夫啶适合工业化的制备方法
CN1955177A (zh) * 2005-10-25 2007-05-02 天津迪爱盟生物技术有限公司 拉米夫定核苷类衍生物、其制备方法及其应用
CN101307048B (zh) * 2007-05-18 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
CN101835374B (zh) * 2007-07-09 2014-08-27 东弗吉尼亚医学院 具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物
WO2010082128A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
CN101544632B (zh) * 2009-04-24 2011-09-07 湖南千金湘江药业股份有限公司 拉米夫定非对映选择合成方法
EP2521729A4 (en) * 2010-01-08 2013-07-31 Hetero Research Foundation IMPROVED METHOD FOR NUCLEOSIDES
WO2011107920A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
CN102234269B (zh) * 2010-04-29 2015-09-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 拉米夫定的工业化制备方法
CN103951561B (zh) * 2014-05-06 2016-06-08 杭州师范大学 一种杂多酸催化制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法
GB201415317D0 (en) * 2014-08-29 2014-10-15 Univ Durham Process for producing fluorocytosine and fluorocytosine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013021290A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
US10815223B2 (en) 2020-10-27
CA3023114A1 (en) 2017-12-21
CN109311862A (zh) 2019-02-05
JP2019521965A (ja) 2019-08-08
AU2017283772A1 (en) 2018-11-22
EP3440077B1 (en) 2020-07-01
ZA201807516B (en) 2021-04-28
BR112018073311A2 (pt) 2019-02-19
AU2017283772B2 (en) 2020-11-05
BR112018073311B1 (pt) 2023-11-21
JP6930800B2 (ja) 2021-09-01
WO2017216709A3 (en) 2018-02-15
EP3440077A2 (en) 2019-02-13
GB201610327D0 (en) 2016-07-27
WO2017216709A2 (en) 2017-12-21
CN109311862B (zh) 2021-12-17
ES2820525T3 (es) 2021-04-21
KR20190017743A (ko) 2019-02-20
US20190211004A1 (en) 2019-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180100114A (ko) 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법
KR101345394B1 (ko) 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2ｈ)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조방법
JP2018533635A (ja) ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び製造方法
BR112021015362A2 (pt) Derivados de pirazol
CN105153257B (zh) 索非布韦的制备方法
KR102377272B1 (ko) 라미부딘 및 엠트리시타빈의 제조 방법
JPWO2011093439A1 (ja) Ｎ，ｎ’−ジアリル−１，３−ジアミノプロパンの製造方法
WO2010059503A2 (en) PROCESS FOR MAKING (R) -3-(2,3-DIHYDROXYPROPYL)-6-FLUORO-5-(2-FLOURO-4-IODOPHENYLAMINO)-8-METHYLPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE-4,7(3H,8H)-DIONE AND INTERMEDIATES THEREOF
KR20160085330A (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
CN105439978B (zh) 阿考替胺中间体的制备方法
EP1614672A1 (en) An amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alkohols and tertiary amines via enantioselective additon reaction
CN104860880A (zh) 一种合成8-(硝基甲基)喹啉类化合物的方法
KR20180081276A (ko) 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2h)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법
JP6928615B2 (ja) ３−（ピリジル−２−アミノ）プロピオニトリル及びその類縁体の製造方法
JP2019514931A (ja) 除草剤としてのピリジニルイミダゾロン化合物を調製するプロセス
WO2018021517A1 (ja) ４－アルコキシ－３－トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法
KR20190006960A (ko) 제초성 화합물의 제조 방법
EP1832578B1 (en) Method for producing thiocarbamate derivative
CN103910678B (zh) 一种氟虫腈中间体的制备方法
KR20180115329A (ko) 포사코나졸, 조성물, 중간체, 제조방법 및 그의 용도
KR101426641B1 (ko) 우로카닌산의 제조를 위해 유용한 신규 중간체 화합물의 제조방법
WO2010079813A1 (ja) イノシン誘導体の製造方法
JP2020158392A (ja) フルオロフェノール誘導体の製造方法及び新規なフルオロ化合物
JPS59181260A (ja) 光学活性なイミダゾ−ル誘導体の製法
JP2010083798A (ja) ω−ヒドロキシ長鎖脂肪酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant