CN109311862A - 拉米夫定和恩曲他滨的制造方法 - Google Patents

拉米夫定和恩曲他滨的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于生产拉米夫定和恩曲他滨的流动合成法和间歇合成法，包括其中至少一个合成步骤在无溶剂环境中进行的流动合成法和间歇合成法。

Description

拉米夫定和恩曲他滨的制造方法
介绍
本发明涉及生产拉米夫定和恩曲他滨的方法，特别是但非排他地涉及生产拉米夫定和恩曲他滨的方法，其中该方法的至少一个步骤是无溶剂的，并且其中该方法是半连续的流动合成法或完全连续的流动合成法。
背景技术
曲恩他滨和拉米夫定用作抗病毒药物。曲恩他滨与拉米夫定的区别在于其在5位包含氟原子。现有技术中描述了许多用于制备恩曲他滨和拉米夫定的方法和合成路线。
然而，用于制造这些化合物的既有合成方法基本基于标准搅拌间歇式反应器型方法，其中，使用大量有机溶剂。此外，该方法通常在该方法的各步骤处分离出过程中间体，由此进一步增加溶剂的使用。因此，以这种方式生产的API的相对高成本主要基于对有机溶剂的依赖性，以及由中间体分离引起的固有的低过程效率。
最近被称为“流动化学”的微反应器技术(MRT)是一种新兴技术，其使研究和开发人员能够利用连续流动对反应进行快速筛选，从而鉴别适合用于生产水平的反应条件。此外，除了使用常规反应方法之外，与使用小反应器体积相关的固有安全性使使用者能够采用以前认为对于在生产环境中使用而言太危险的反应条件；例如极端反应条件或“危险”化合物的使用/生成。因此，通过使用该技术，化学家可获得的反应类型增多。
迄今为止，没有基于流动化学制造曲恩他滨或拉米夫定的方法，或者方法的一些步骤中对有机溶剂的需求被消除的方法。
本发明试图通过提供制造恩曲他滨或拉米夫定的新方法来解决现有技术的一些缺点。
发明内容
根据本发明第一方面，提供了用于生产式I化合物和其药学上可接受的盐的流动合成法，
所述方法包括如下步骤：
a)使L-乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷-2,5-二醇以脱水反应进行反应，形成包含式Ia化合物的反应产物
b)步骤(a)的反应产物与合适的乙酰化试剂进行反应以形成包含式Ib化合物的反应产物
c)步骤(b)的反应产物与式Ic化合物以糖基化反应进行反应
以形成包含式Id化合物的反应产物
以及
d)步骤(c)的反应产物与还原剂进行反应以形成式I化合物，其中R选自H或F，并且
其中，步骤(a)至(b)和(c)至(d)是连续流动合成步骤，使得式Ib化合物是在该方法中分离的唯一中间体。
在优选实施方式中，步骤(a)至(d)是连续流动合成步骤，以使得在该方法中不产生分离的中间体。
在一实施方式中，在步骤(a)之前，L-乙醛酸薄荷酯由L(-)薄荷醇与乙醛酸在环己烷中反应产生，其中，回收L(-)薄荷醇作为在步骤(d)中形成的反应混合物的副产物。
优选地，步骤(c)中使用的式Ic化合物
通过式II的化合物
与双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在有机溶剂的存在下进行反应而产生。
优选地，有机溶剂是乙腈。
在优选实施方式中，步骤(a)、步骤(b)或步骤(a)和(b)中的反应是无溶剂反应。
在另一实施方式中，步骤(a)中，L(-)乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷-2,5-二醇的反应在有机溶剂中进行。
在一实施方式中，步骤(b)中，乙酰化试剂是乙酸酐和吡啶、或乙酸酐和碳酸钠的混合物。
在另一实施方式中，步骤(b)中，式Ia化合物
的乙酰化反应在有机溶剂的存在下进行。
优选地，步骤(a)和步骤(b)中的有机溶剂选自：丙酮、二氯甲烷、以及它们的混合物。
在一实施方式中，步骤(c)中，式Ic化合物
与式Ib化合物
和三甲基甲硅烷基碘化物或吡啶三氟甲磺酸盐在有机溶剂的存在下进行反应。
优选地，步骤(c)的有机溶剂是乙腈。
根据本发明的第二方面，提供一种用于制备式I化合物及其药学上可接受的盐的间歇方法。
所述方法包含以下步骤：
a)使L-乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷2.5-二醇进行反应以形成包含式Ia化合物的反应产物
b)式Ia化合物与乙酰化试剂进行反应以形成包含式Ib化合物的反应产物，所述反应任选地在有机溶剂的存在下进行
c)式Ib化合物与式Ic化合物
和碘代三甲基硅烷在有机溶剂的存在下进行反应以形成包含式Id化合物的反应产物
以及
d)式Id化合物与还原剂进行反应以形成式I化合物，其中R选自H或F。
在一优选实施方式中，乙酰化试剂是乙酸酐和碳酸钠的混合物。
在一优选实施方式中，步骤(a)、步骤(b)或步骤(a)和(b)中的反应是无溶剂反应。
在一优选实施方式中，步骤(b)和步骤(c)中的溶剂是乙腈。
在一实施方式中，步骤(a)中，用三甲胺和庚烷的混合物使式Ia化合物
从反应产物中结晶。
在另一实施方式中，步骤(b)中，用三甲胺和己烷的混合物使式Ib化合物
从反应产物中结晶。
优选地，步骤(c)中，反应产物使用甲醇和二氯甲烷的流动相通过柱色谱法来纯化反应产物，之后用乙酸乙酯、己烷、和甲醇的混合物使式Id化合物重结晶
附图说明
参考以下非限制性实施方式和附图对本发明进行更详细的描述，其中：
图1显示出用于生产拉米夫定和恩曲他滨的半连续流动合成法的合成流程图；并且
图2显示出用于生产拉米夫定和恩曲他滨的间歇式合成法的合成流程图。
优选实施方式的详细描述
下文所述的本发明不应该理解为限于所公开的具体实施方式，并且轻微的改变和其它实施方式都意图包括在本发明的范围内。
尽管在本发明中使用了具体的术语，但是这些术语仅以通用和描述性意义使用，而不用于对本发明构成限制。
除非另有说明，否则在本说明书和随后的权利要求书中，本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数含义。
本文所用的术语和词语是为了描述目的，而不应被视为限制性的。本文使用“包含”、“含有”、“具有”或“包括”及其变形意味着涵盖其后列出的项目及其等价物以及额外的项目。
本文提供用于制造拉米夫定和恩曲他滨及其药学上可以接受的盐的方法，其中，拉米夫定和恩曲他滨由具有以下结构的式I表示：
并且，其中R选自H或F。
本发明具体提供了用于用一种方法生产拉米夫定和恩曲他滨的方法，其中所述方法的至少一个反应在没有溶剂的情况下进行。所述方法可以是间歇法、半连续流动合成法、或全连续流动合成法。
在本说明书中使用时，术语“半连续流动合成法”应理解为表示包括多个步骤的流动合成法，其中，大部分步骤是连续的而不分离过程中间体。
在本说明书中使用时，术语“全连续流动合成法”应理解为表示包括多个步骤的流动合成法，其中，获得最终产物而不分离任意过程中间体。
在所述方法的间歇式和流动合成构造中，所述方法的第一反应或前两个反应器可以在无溶剂的环境下进行。前两个反应是：1)由L(-)乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷2,5-二醇的反应形成(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)-2-羧酸酯(式Ia)，以及2)由第一反应的反应产物与乙酸酐或乙酸酐和碳酸氢钠反应形成(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Ib)。本领域技术人员将理解，尽管能够在间歇式构造中证实无溶剂反应，但是可以使用适当的仪器将所述方法移植到流动合成构造中。
在所述方法的流动合成构造中，所述方法可以是半连续流动合成法、或全连续流动合成法。在半连续流动合成法中，反应的前两个步骤在有机溶剂中进行，然后分离(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Ib)作为待重构以用于该方法其它步骤的中间体。可以将中间体分离，因为该方法的第一阶段中所用的溶剂与该方法稍后阶段中使用的溶剂不混溶。
然而，所述方法也可以以全连续方式进行操作。在该流动合成过程中，不分离中间体。全连续流动合成法可以通过选择在整个过程中可混溶的反应溶剂、或者通过在无溶剂环境下进行所述方法的一些步骤来实现。与用于拉米夫定和恩曲他滨的常规合成法相比，半连续流动合成法和全连续流动合成法都导致时间和成本的下降，部分是由于溶剂的使用减少。
在该方法的间歇和流动合成构造中，L(-)乙醛酸薄荷酯原料可以通过按照Synthetic Commun.1990,20,2837-2847(其公开内容通过引用纳入本文)中所述的方法使L(-)薄荷醇与乙醛酸反应来制备。L(-)乙醛酸薄荷酯生产中所用的L(-)薄荷醇从通过(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Id)的还原来制备拉米夫定和恩曲他滨的步骤中所产生的有机层回收。
L(-)薄荷醇可以从在还原反应最终产物的纯化中所用的有机溶剂回收。在与NaBH4的最终反应完成后，反应混合物用稀盐酸猝灭，将pH调整至4-4.5(拉米夫定和恩曲他滨以盐的形式存在于水性层中)，并用甲苯和二乙醚进行洗涤以回收薄荷醇，薄荷醇通过其它溶剂洗涤进行纯化。
在所述方法的间歇式和流动合成构造中，甲硅烷基化的胞嘧啶或氟胞嘧啶可以通过特定的胞嘧啶起始化合物与双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在惰性气氛下在有机溶剂中进行反应来制备。在所述方法的流动合成构造中，可以在某个预定流速下将甲硅烷基化的胞嘧啶或氟胞嘧啶引入流动合成法以与(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Ib)进行反应。式Ib化合物可以作为经重构的分离中间体(半连续)引入，或作为先前反应的反应产物的非分离组分(完全连续)引入。
现在，将在下文中参考本发明的一些非限制性实施方式对本发明进行更完全的描述。
通用实验过程
所有间歇反应均在经烘箱干燥的玻璃器皿中进行。溶剂和化学品从奥德里奇和阿法埃莎公司获得。使用所有其它试剂和溶剂而不经进一步纯化。所有湿度敏感型反应均使用经烘箱干燥的玻璃器皿在氮气氛下进行。
注射泵和不锈钢注射器(1毫升、5毫升和10毫升)购自Supelco公司。PFA管是指全氟烷氧基烷烃管。PFA和Tygon MHLL管购自IDEX健康和科学公司(IDEX Health&Sciences)。
分析型薄层色谱(TLC)使用EMD硅胶60F254板进行。通过UV光(254nm)、碘蒸气和/或使用KMnO4着色剂使产物可见。
在DMSO-d6和CDCl3中在Bruker AvanceIII-400光谱仪(分别是400和100MHz)上记录1H NMR光谱和13C NMR光谱。1H NMR光谱中的化学位移从CDCl3中的剩余CHCl3(7.26ppm)、MeOD中的剩余MeOH(3.31ppm)或DMSO-d6中的剩余DMSO(2.50ppm)的内标在尺度(scale)上以百万分率(ppm)记录。数据记录如下：化学位移，多样性(s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，并且br＝宽峰)，以赫兹(Hz)计的耦合常数和积分。13C NMR光谱的化学位移在尺度上从CDCl3(77.16ppm)、MeOD(49.15ppm)或DMSO-d6(39.52ppm)的中心峰以ppm记录。详细说明具有超过一个碳的相同化学位移的13C信号，并且多个碳的重叠峰通过移位范围指示。在Perkin-Elmer Model 2000FT-IR上记录红外(IR)光谱。
实施例1:(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Ia)的流动制备
将丙酮(10毫升)中的L-乙醛酸薄荷酯一水合物(1.0g，4.34毫摩尔)加入到1,4-二噻烷2,5-二醇(396毫克，2.60毫摩尔)和催化量的乙酸(0.5毫升)中。以0.05毫升/分钟的流速来泵送溶液(组合流速为0.1毫升/分钟)，并使反应溶液在125℃下通过流动反应器，并离开流动系统通过背压调节器(10巴)以控制温度和压力。将反应混合物收集到装有隔膜的收集瓶中。通过薄层色谱(“TLC”)和气相色谱(“GC”)监测反应完成后，使溶剂蒸发。将该反应混合物冷却至0℃-5℃，逐滴加入在庚烷或己烷溶液中的1％三乙胺。混合物在0℃下搅拌2至3小时，观察沉淀物的形成。对分离出的固体进行过滤，用正己烷进行洗涤，得到白色固体的(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(1.1g，88％)。
光谱分析：
CDCl3中的1H NMR(400MHz):5.96(d,1H),5.57(d,1H),4.74(s,1H),3.32-3.29(m,1H),3.17-3.08(dd,1H),2.02(d,2H),1.70(d,1H),1.51-1.42(m,2H),1.09-1.00(m,2H),0.91(d,6H),0.78(d,3H)。CDCl3中的13C-NMR(100MHz):16.27,20.69,23.30,26.16,31.42,34.11,38.46,40.35,46.86,46.07,80.20,101.22,103.20,172.18。FT-IR(纯样):3456,2956,2864,1731,1457,1387,1288,1196,1041,986。
化合物的性质：白色固体
流速：0.1毫升/分钟
停留时间：20分钟
反应温度：50℃至125℃
重结晶：在庚烷/己烷中TEA中1％
通过如下确认：GC、IR和1H-NMR光谱
实施例1A：(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Ia)的无溶剂间歇式制备
将L(-)乙醛酸薄荷酯(25g，108.69毫摩尔)和1,4-二噻烷2,5-二醇(8.2g，54.32毫摩尔)一起在250毫升圆底烧瓶中混合30分钟。装配由迪安斯塔克冷凝器并用水循环器连接的圆底烧瓶用N2填充。最初，反应混合物在80℃-85℃下从固体熔化成浓稠的棕色液体。然后，加热升高至110℃，并保持2-3小时。通过GC和TLC监测反应完成后，将反应混合物冷却至0-5℃。缓慢加入庚烷中的1％三乙胺溶液(150毫升)，并允许搅拌并结晶。将悬浮液在0-5℃下搅拌2小时。产物通过过滤进行分离，用庚烷进行洗涤，并在真空下进行干燥，从而得到白色固体的(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(26.5g，85.4％)。
在流动构造中，将L(-)乙醛酸薄荷酯加入到加热至80℃-85℃的烧瓶中，此时乙醛酸酯熔化；然后使用热控管将粘性溶液泵入反应器中，以防止管线中的沉淀。然后使其与来自反应器另一个入口的1,4-二噻烷2,5-二醇进行反应。反应的检测与上述相同。
光谱分析：
CDCl3中的1H NMR(400MHz):5.96(d,1H),5.57(d,1H),4.74(s,1H),3.32-3.29(m,1H),3.17-3.08(dd,1H),2.02(d,2H),1.70(d,1H),1.51-1.42(m,2H),1.09-1.00(m,2H),0.91(d,6H),0.78(d,3H)。CDCl3中的13C-NMR(100MHz):16.27,20.69,23.30,26.16,31.42,34.11,38.46,40.35,46.86,46.07,80.20,101.22,103.20,172.18。FT-IR(纯样):3456,2956,2864,1731,1457,1387,1288,1196,1041,986。
实施例2:(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Ib)的流动制备
样品环路A(50毫升)填充有溶解在二氯甲烷(“DCM”)中的(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(10.0g，34.7毫摩尔)的溶液，并且样品环路B(50毫升)填充有在室温下在DCM中的乙酸酐(16.3毫升，173.6毫摩尔)和吡啶(8.3毫升，104.1毫摩尔)的储备溶液。将两个样品环路(A和B)同时切换到管线中，并将使始溶液以0.1毫升/分钟的流速泵送通过UniqsisTM系统。使起始溶液在T-混合件中进行混合，并使反应溶液(合并流速0.2毫升/分钟)在室温下通过PFA涂覆的不锈钢反应器盘管(10毫升)。将输出流收集在盖子封闭的小瓶(250毫升)中。通过TLC和GC确认反应完成后，将混合物用冰水(100毫升)淬灭，沉降，用稀HCl(50毫升)洗涤分离的有机层，用无水Na2SO4进行干燥并减压浓缩。得到7.8g乙酰基化合物，为棕色固体，具有非对映异构体混合物。
在-10℃下将780毫克样品溶解于10毫升己烷中的0.1毫升TEA中24小时，产生所需产物(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(550毫克，48.24％)。
光谱分析：
CDCl3中的1H NMR：6.79(d,1H),5.63(s,1H),4.74(d,1H),3.45(dd,1H),3.16(d,1H),2.11(s,3H),2.03-1.95(m,2H),1.70(d,2H),1.41-1.33(m,2H),1.08-1.02(m,2H),0.99-0.91(m,6H),0.76(d,3H)。CDCl3中的13C-NMR(100MHz):16.16,20.71,21.50,23.24,26.15,31.37,34.13,37.33,40.40,47.07,76.10,79.90,80.35,99.65,168.58,169.64。FT- IR(纯样):3463,2959,2932,2865,1745,1730,1463,1385,1287,1169,1040,986,876。
化合物的性质：白色固体
流速：0.2毫升/分钟
停留时间：50分钟
反应温度：室温
通过如下确认：GC、IR和1H-NMR光谱
实施例2A：(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Ib)的间歇制备
在室温下，向填充有氮气的500毫升双颈圆底烧瓶中加入(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(25g，86.80毫摩尔)在乙腈(200毫升)中的搅拌溶液。缓慢加入碳酸氢钠(14.5g，173.11毫摩尔)和乙酸酐(16.34毫升,173.11毫摩尔)，并且反应混合物在室温下搅拌6小时。通过TLC(使用20％EA+PE，Rf～0.65)和GC监测反应进程。反应混合物进行过滤，用乙腈洗涤，并使用旋转蒸发进行蒸发，然后用水(100毫升)稀释，并用乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4进行干燥，并减压浓缩，得到四个非对应异构体的混合物。将5g样品溶解于80毫升己烷和1毫升TEA中，并且在-20℃下36小时后，所需的反式-(2R,5R)立体异构体(2.4g，41.8％)沉淀出来。
光谱分析：
CDCl3中的1H NMR：6.79(d,1H),5.63(s,1H),4.74(d,1H),3.45(dd,1H),3.16(d,1H),2.11(s,3H),2.03-1.95(m,2H),1.70(d,2H),1.41-1.33(m,2H),1.08-1.02(m,2H),0.99-0.91(m,6H),0.76(d,3H)。CDCl3中的13C-NMR(100MHz):16.16,20.71,21.50,23.24,26.15,31.37,34.13,37.33,40.40,47.07,76.10,79.90,80.35,99.65,168.58,169.64。FT- IR(纯样):3463,2959,2932,2865,1745,1730,1463,1385,1287,1169,1040,986,876。
实施例3:(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(式Ib)的制备中前两个步骤(UniqsisTM)的连续流动方案
该方法的前两个步骤根据下面详述的流程在Uniqsis FlowsynTM系统上进行。
表1：在用于制备式Ib的中间体化合物的连续流动合成法中使用的试剂。
试剂 Mwt Mm eq Qty
L(-)乙醛酸薄荷酯 230 4.34 1 1.0g
1,4-二噻烷2,5-二醇 152 2.60 0.6 396毫克
AcOH ------ ---- 1体积 1毫升
吡啶 79 13.02 3 1.02毫升
乙酸酐 102 21.70 5 2.21毫升
丙酮:DCM 1:1 10+10毫升
将丙酮(10毫升)中的L(-)乙醛酸薄荷酯一水合物(1g，4.34毫摩尔)、1,4-二噻烷2,5-二醇(392毫克，2.60毫摩尔)和乙酸(1毫升)的储存溶液加热至50℃，直至形成澄清溶液。该澄清溶液以0.1毫升/分钟的流速泵送通过125℃下的2毫升流动反应器。将流动反应器的出口连接到背压调节器(10巴)，并将输出流在T-混合件中合并(在T-混合件之前设置冷却浴以使第一步骤溶液冷却)。在另一个烧瓶中，以0.1毫升/分钟的流速泵送溶解于DCM(10毫升)中的吡啶(1.02毫升，13.02毫摩尔)和乙酸酐(2.21毫升，21.70毫摩尔)，并在T-混合件中进行混合。来自泵A的流速(0.1毫升/分钟)和来自泵B的流速(0.1毫升/分钟)合并为0.2毫升/分钟的总流速。使反应混合物在室温下通过PFA涂覆的不锈钢反应盘管(10毫升)。将输出流收集在盖子封闭的小瓶(25毫升)中。通过TLC和GC确认反应完成后，将混合物用冰水(10毫升)淬灭，沉降，用稀HCl(10毫升)洗涤分离的有机层，用无水Na2SO4进行干燥并减压浓缩。得到700毫克乙酰基化合物，为棕色固体，具有非对映异构体混合物。将700毫克样品在-10℃下溶解于10毫升己烷中的0.1毫升TEA中24小时，产生所需产物(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(450毫克，两个步骤的总产率为31.4％)。
光谱分析：
CDCl3中的1H NMR：6.79(d,1H),5.63(s,1H),4.74(d,1H),3.45(dd,1H),3.16(d,1H),2.11(s,3H),2.03-1.95(m,2H),1.70(d,2H),1.41-1.33(m,2H),1.08-1.02(m,2H),0.99-0.91(m,6H),0.76(d,3H)。CDCl3中的13C-NMR(100MHz):16.16,20.71,21.50,23.24,26.15,31.37,34.13,37.33,40.40,47.07,76.10,79.90,80.35,99.65,168.58,169.64。FT- IR(纯样):3463,2959,2932,2865,1745,1730,1463,1385,1287,1169,1040,986,876。
化合物的性质：白色固体
流速：0.2毫升/分钟
反应温度：室温
通过如下确认：GC、IR和1H-NMR光谱
实施例4:在式Id化合物的制备中式Ib化合物的流动法糖基化反应
式Id化合物可根据以下流动法由式Ib化合物进行制备：
胞嘧啶或氟胞嘧啶(2.3g，20.72毫摩尔)和双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(11.65毫升，47.65毫摩尔)在乙腈(5mL)中的溶液在室温下在氮气气氛中混合并在25毫升的圆底烧瓶中加热至80℃。在1小时后获得澄清溶液，这表明形成了甲硅烷基产物。将该产物在经烘箱干燥的螺旋盖容量瓶中稀释至25毫升。
(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(5.0g，19.60毫摩尔)和三甲基甲硅烷基碘化物(2.7毫升，19.60毫摩尔)在乙腈(25毫升)中的溶液在独立的经烘箱干燥的螺旋盖容量瓶中进行制备。然后将两种溶液转移到10毫升不锈钢注射器中(将核碱基置于用加热带缠绕的注射器中并在反应期间保持在60-65℃，以防止注射器中的固体沉淀)。将试剂流以相同的流速泵送通过PFT管(每个泵0.1毫升/分钟；总流速：0.2毫升/分钟)，并使用油浴保持在100℃。将反应混合物收集到装有隔膜的瓶中。所收集的溶液在旋转压力下进行蒸发。剩余物使用60-120二氧化硅筛通过柱色谱法进行纯化。洗脱液是DCM中的4-5％甲醇。纯产物在己烷:乙酸乙酯:甲醇(2:2:1)中在回流下进行重结晶，得到澄清的白色固体。
在另一流动实验中，进行类似的反应，其中，三甲基甲硅烷基碘化物(TMSI)用吡啶三氟甲磺酸盐(Pyridium triflate)替代。两个反应以相同产率获得产物。
光谱分析：
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)(2R,5S)-5-(4-氨基-2-氧代-1,2-二氢-1-嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯的分析数据：DMSO-d6中的1H-NMR(400MHz)：7.95(d,1H),7.30-7.25(d,2H),6.35(t,1H),5.80-5.68(m,2H),4.69(q,1H),3.53(d,1H),3.14-3.10(m,1H),1.92-1.86(m,2H),1.65(d,2H),1.47-1.41(m,2H),1.08-1.00(m,2H),0.90-0.86(m,6H),0.73(d,3H)。CDCl3中的13C-NMR(100MHz):169.45,166.14,140.92,94.81,89.28,77.81,77.77,46.75,40.63,35.76,33.97,31.27,26.15,23.28,22.25,20.95和16.57。
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)(2R,5S)-5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-1-嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯的分析数据：CDCl3中的1H NMR(400MHz):8.43(d,1H),7.42(bs,1H),6.35(d,1H),5.71(bs,2H),5.39(s,1H),4.73(t,1H),3.48(dd,1H),3.07(dd,1H),1.97-1.85(m,2H),1.64(d,2H),1.44-1.35(m,2H),1.05(t,2H),0.97-0.83(m,6H),0.78(d,3H)。CDCl3中的13C-NMR(100MHz):169.77,158.11,153.38,134.71,125.5089.59,78.31,75.58,46.86,40.63,36.74,34.02,31.25,26.21,23.38,22.25,20.88和16.58。
化合物的性质：白色固体
流速：0.2毫升/分钟
停留时间：9.3分钟
反应温度：室温至120℃
通过如下确认：GC、IR和1H-NMR光谱
实施例4A：在式Id化合物的制备中式Ib化合物的间歇式糖基化反应
式Id化合物可根据以下间歇法由式Ib化合物进行制备：
在氮气氛下，在室温下向乙腈(5毫升)中的核碱基(1.0当量)缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.5当量)。将反应混合物加热至80℃1小时，在反应混合物形成澄清溶液时，表明形成了甲硅烷基产物。将反应混合物冷却至环境温度，然后在下一步骤中使用而不经任意其它分离。
将(2R,5R)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(1.0当量)在乙腈(10毫升)中的溶液加入上述混合物中，并搅拌10分钟。在室温下通过套管逐滴引入碘代三甲基硅烷(1.0当量)。将反应混合物加热至80℃，保持2小时，并通过TLC和GC对反应进程进行监测。在反应完成后，通过添加Na2S2O3水溶液(15毫升)来淬灭反应混合物。通过旋转蒸发去除溶剂，并用乙酸乙酯萃取(3x50毫升)。用水(25毫升)、盐水(25毫升)和NaHCO3饱和溶液(25毫升)洗涤合并的有机层。有机层在无水Na2SO4中进行干燥，并通过使用旋转压力浓缩，以获得粗残余物。使用100-200二氧化硅筛和作为稀释剂的MeOH:DCM(6:94)通过柱色谱纯化粗化合物。该物质的1H-NMR光谱显示出其是顺式非对应异构体和反式非对应异构体的混合物。使用乙酸乙酯、己烷和甲醇的混合物使固体产物重结晶，得到所需的异构体。
光谱分析：
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)(2R,5S)-5-(4-氨基-2-氧代-1,2-二氢-1-嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯的分析数据：DMSO-d6中的1H-NMR(400MHz)：7.95(d,1H),7.30-7.25(d,2H),6.35(t,1H),5.80-5.68(m,2H),4.69(q,1H),3.53(d,1H),3.14-3.10(m,1H),1.92-1.86(m,2H),1.65(d,2H),1.47-1.41(m,2H),1.08-1.00(m,2H),0.90-0.86(m,6H),0.73(d,3H)。CDCl3中的13C-NMR(100MHz):169.45,166.14,140.92,94.81,89.28,77.81,77.77,46.75,40.63,35.76,33.97,31.27,26.15,23.28,22.25,20.95和16.57。
(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)(2R,5S)-5-(4-氨基-5-氟-2-氧代-1,2-二氢-1-嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯的分析数据：CDCl3中的1H NMR(400MHz):8.43(d,1H),7.42(bs,1H),6.35(d,1H),5.71(bs,2H),5.39(s,1H),4.73(t,1H),3.48(dd,1H),3.07(dd,1H),1.97-1.85(m,2H),1.64(d,2H),1.44-1.35(m,2H),1.05(t,2H),0.97-0.83(m,6H),0.78(d,3H)。CDCl3中的13C-NMR(100MHz):169.77,158.11,153.38,134.71,125.5089.59,78.31,75.58,46.86,40.63,36.74,34.02,31.25,26.21,23.38,22.25,20.88和16.58。
实施例5:式Id化合物的流动法还原反应
将式Id化合物(1当量)在MeOH:H2O(2:3毫升)中的悬浮液置于经烘箱干燥的5毫升注射器中。将在3毫升水中的磷酸氢钾(3当量)和在1.5毫升水+0.5毫升25％w/w氢氧化钠中的硼氢化钠(2当量)的制备溶液置于另一个经烘箱干燥的注射器中。将两个注射器配有单独的ChemtrixTM流动泵。将泵连接至T形接头，导致将产物流泵入微反应器(单独流速0.1毫升/分钟，总流速0.2毫升/分钟)。
将收集的溶液用稀HCl溶液(pH4-4.5)淬灭，用二乙醚萃取以除去甲醇，然后使用饱和NaHCO3溶液将pH调节至7。溶液通过固定在中心的漏斗过滤，并通过旋转蒸发进行蒸发。粗产物通过使用60-120目硅胶的柱色谱纯化，并且用己烷:乙酸乙酯:MeOH(1:1:1)的稀释混合物进行洗脱，以得到纯产物。
实施例5A：式Id化合物的间歇法还原反应
在室温下，将核苷(1当量)在甲醇和水(2：1)中的悬浮液加入到K2HPO4(3当量)在水(2毫升)中的溶液中。搅拌15分钟后，向反应混合物中加入NaBH4(2当量)在含有25％w/wNaOH溶液的水(2毫升)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时并且通过TLC监测反应进程。用HCl淬灭反应，将pH调节至4-4.5，并用二乙醚洗涤以去除任意未反应的原料和薄荷醇。使用2M NaOH溶液将水层的pH调节至7-7.2，使混合物过滤通过硅藻土垫，并在减压下旋转蒸发进行浓缩。粗化合物通过柱色谱法进行纯化，并使用乙酸乙酯:MeOH进行重结晶，以得到纯化合物。
光谱分析：
4-氨基-1-((2R,5S)-2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)嘧啶-2(1H)-酮(拉米夫定)的分析数据：CD3OD-d4中的1H-NMR(400MHz):8.06(d,J＝7.52,1H),6.30(t,J＝4.72,1H),5.90(d,J＝7.52,1H),5.29(t,J＝3.72,1H),3.94(dd,J＝3.48,2H),3.88(dd,J＝4.28,1H),3.53(dd,J＝5.4,12.0,1H),3.14(dd,J＝4.36,11.96,1H)。CD3OD-d4中的13C-NMR(100MHz):166.35,156.53,141.33,94.30,87.45,86.56,62.67,37.05。C8H11N3O3S的分析计算：C 41.91,H 4.84,N 18.33,S 13.99。实测值：C 41.88,H 4.71,N 18.19S 13.91。
4-氨基-5-氟-1-((2R,5S)-2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)嘧啶-2(1H)-酮(恩曲他滨)的分析数据：CD3OD-d4中的1H-NMR(400MHz):8.36(d,J＝6.92,1H),6.25(ddd,J＝1.64,5.2,7.03,1H),5.30(t,J＝3.36,1H),4.02(dd,J＝3.03,12.6,2H),3.88(dd,J＝3.56,12.6,1H),3.54(dd,J＝5.36,12.16,1H),3.19(dd,J＝3.63,12.12,1H)。CD3OD-d4中的13C-NMR(100MHz):158.31(d,J＝14),154.83,136.24(d,J＝240.2),125.8(d,J＝33.3),87.45,87.34,62.02,37.50。
对本发明的一些说明性实施方式的以上描述是指示如何制造和实施本发明。本领域普通技术人员将知道可以修改各种细节，从而得到其它实施方式，但是许多这些实施方式仍保持在本发明的范围内。

Claims (19)

1.用于生产式I化合物及其药学上可接受的盐的流动合成法，
所述方法包含以下步骤：
a)使L-乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷-2,5-二醇以脱水反应进行反应，形成包含式Ia化合物的反应产物
b)步骤(a)的反应产物与乙酰化试剂反应以形成包含式Ib化合物的反应产物
c)步骤(b)的反应产物与式Ic化合物
以糖基化反应进行反应以形成包含式Id化合物的反应产物
以及
d)步骤(c)的反应产物与还原剂进行反应以形成式I化合物，
其中R选自H或F，并且
其中，步骤(a)至(b)和(c)至(d)是连续流动合成步骤，使得式Ib化合物是在该方法中分离的唯一中间体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)至(d)是连续流动合成步骤，在该方法中不产生分离的中间体。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(a)之前，L-乙醛酸薄荷酯是由L(-)薄荷醇与乙醛酸在环己烷中反应产生的，其中，L(-)薄荷醇作为在步骤(d)中形成的反应混合物的副产物被回收。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(c)中使用的式Ic化合物
是通过式II的化合物
与双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在有机溶剂的存在下进行反应而产生的。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是乙腈。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，乙酰化试剂是乙酸酐和吡啶、或乙酸酐和碳酸钠的混合物。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(a)中的反应是无溶剂反应。
8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，L(-)乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷-2,5-二醇的反应在有机溶剂中进行。
9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)中乙酰化试剂与式Ia化合物的反应
在有机溶剂的存在下进行。
10.如权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自：乙腈、丙酮、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、和它们的混合物。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，式Ic化合物
与式Ib化合物
和三甲基甲硅烷基碘化物或吡啶三氟甲磺酸盐在有机溶剂的存在下反应。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是乙腈、丙酮、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、和它们的混合物。
13.用于生产式I化合物及其药学上可接受的盐的间歇方法，
所述方法包含以下步骤：
a)使L-乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷-2,5-二醇反应以形成包含式Ia化合物的反应产物
b)式Ia化合物与乙酰化试剂反应以形成包含式Ib化合物的反应产物，该反应任选地在有机溶剂的存在下进行
c)式Ib化合物与式Ic化合物
和碘代三甲基硅烷在所述有机溶剂的存在下反应以形成包含式Id化合物的反应产物
以及
d)式Id化合物与还原剂反应以形成式I化合物，
其中R选自H或F。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，乙酰化试剂是乙酸酐和碳酸钠。
15.如权利要求13或14所述的方法，其特征在于，步骤(a)、步骤(b)或步骤(a)和(b)中的反应是无溶剂反应。
16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是乙腈。
17.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，式Ia化合物
用三甲胺和庚烷的混合物从反应产物中结晶。
18.如权利要求13至17中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，式Ib化合物
用三甲胺和己烷的混合物从反应产物中结晶。
19.如权利要求13至18中任一项所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，反应产物用甲醇和二氯甲烷的流动相通过柱色谱法纯化，之后式Id化合物
用乙酸乙酯、己烷、和甲醇的混合物重结晶。
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