TWI327566B - Novel substituted ihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-carboxylates,their preparation and use - Google Patents

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TWI327566B TW091118103A TW91118103A TWI327566B TW I327566 B TWI327566 B TW I327566B TW 091118103 A TW091118103 A TW 091118103A TW 91118103 A TW91118103 A TW 91118103A TW I327566 B TWI327566 B TW I327566B
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Philip Lahm George
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Description

1327566 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明領媸 本發明有關3 -鹵-1 -芳基取代之二氫_丨H_吡唑及吡唑之新 穎幾酸衍生物》該等化合物可用於製備可作為殺昆蟲劑之 某些鄰-胺基苯甲酸醯胺化合物（例如參見PCT公報W0 01/070671) » 發明背景 裝. 四面體通訊，1999, 40, 2605-2606揭示1 -苯基-3 -溴吡唑-5 -叛酸衍生物之製備，包含產生反應性溴氮川亞胺 (bromonitrilimine)中間物。此中間物以丙烯酸酯環化產生 1-苯基-3-溴_2·吡唑啉-5-羧酸酯，其接著可氧化成所需之 1 -苯基-3 -溴-2 -吡唑_ 5 -羧酸酯。此外，與丙炔酸酯環化加 成直接產生1-苯基-3-漠-2-p比峻-5-叛酸S旨。 USP 3，153,654揭示某些視情況取代之芳基（如可視情況經 低碳烧基、低碳燒氧基或齒素取代之苯基或茶基）耕與某些 曱酸或丙二酸酯縮合獲得3 -吡嗤咬酮羧酸街生物。 曰本未審查專利公報9-3 16055及9 - 176124分別揭示製造 p比唑羧酸酯衍生物及吡唑啉衍生物，其在i _位置經院基取 線 醫藥化學期刊，2001，44, 566-578揭示製備ι·(3·氛基苯 基）-3 -甲基-1Η-峨唑-5-羧酸及其用於製備血液凝集因子 Xa之抑制劑之用途。 本發明提供一種可便利第製備3 -函-5-羧酸酯_丨·芳基取 代之二氫-1 Η- p比唆及p比唑之技術。 發明概述 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327566 A7 B7 五、發明説明（2 ) 本發明提供一種式I化合物：
其中 R1為_素； 各R2獨立為C1-C4炫•基、〇2-匸4缔基、C2-C4決基、C3-匸6環燒基、C 1 - C4鹵坑基、C2 鹵缔基、C2 - C4鹵 块基、C3 - C6鹵環院基、鹵素、CN、NO 2、C! · C4燒 氧基、Ci-G鹵烷氧基、CrG烷硫基、（VC4烷基 亞咕酿基、C1-C4炫基績酷基、C1-C4淀基胺基、 C2-C8二烷基胺基、c3-c6環烷基胺基、c3-c6(烷基） 環烷基胺基、C2-C4烷基羰基、c2-c6烷氧基羰基、 C2 - C6烷基胺基羰基、c3 - C8二烷基胺基羰基或c3 -(:6三烷基矽烷基； R3為Η或CrC4烷基； X為N或CR4 ; R4為Η或R2 ;及 η為0至3，但當X為CH則η至少為1。 本發明又提供一種製備式I化合物之方法《該方法包捂（1} 以鹵化劑處理式4化合物：
装 訂
%
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五、發明説明（3
(其中X、R2及η如式I定義及R^Ci_C4燒基）形成式I化合 物’及當製備其中R3為Η之式I化合物時，則（2)使（1)形成 之化合物轉化成其中R3為Η之化合物β 本發明又提供一種11之化合物：
裝
訂
其中R1為鹵素（及X、R2、R3及η如式I定義）及製備式π化 合物之方法。該方法包括（3 )視情況在酸存在下，以氧化劑 處理式I化合物’形成式II化合物；及當其中R3為C|-C4烷 基之化合物用以製備其中R3為Η之式II化合物時，貝彳（4)使 (3 )形成之產物轉化形成其中R 3為η之式11化合物。 本發明又提供其中X為Ν之式4化合物及其用於製備式I及 II化合物之用途，其中X為Ν(及R2、R3及η如式I定義）。 本發明又包含製備式I Π化合物之方法： -8- 本纸張尺度適用肀國國家標準(CNS) A4規格(2i〇x297公爱) 1327566 A7 B7 五、發明説明（4
其中X、R1、R2及η如上述式II定義；R6為CH3、C1或 Br ; R7為F、Cl、Br、I或CF3 ;及R8為C丨-C4烷基；該方 法使用其中R 6為Η之式11化合物。本方法之特徵為藉上述 方法製備式11化合物。 裝 發明詳細說明 訂
上述引述中，單獨或復合字如••烷硫基"或"自烷基"中使 用之"烷基••一詞包含直鏈或分支烷基，如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、或不同丁基、戊基或己基異構基。"烯基" 可包含直鏈或分支晞基如1-丙晞基、2 -丙婦基及不同丁缔 基、戊埽基及己烯基異構基。"烯基”亦包含多烯如1，2 -丙 二埽基及2，4 -己二晞基。"炔基"包含直鏈或分支炔基如1 _ 丙炔基、2 -丙炔基及不同丁炔基、戊炔基及己炔基異構基 。"炔基"亦可包含由多個三鍵所構成之基團如2，5 -己二炔 基。"烷氧基"包含例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基及不同丁氧基、戊氧基及己氧基異構基。，，烷氧基烷基" 代表取代在烷基上之烷氧基。"烷氧基烷基"實例包含 CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2CH2OCH2 及CH：jCH2〇CH2CH2 » "烷硫基"包含分支或直鏈烷硫基如甲 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1327566 A7 B7
五、發明説明（5 ) 硫基、乙硫基、及不同丙硫基、丁硫基、戊硫基及己硫基 異構基。"環燒基”包含例如環丙基、環丁基、環戊基及環 己基。”環烷基烷基”代表經環烷基取代之烷基且包含例如 環丙基甲基、環丁基乙基、環戊基丙基及環己基甲基。
装- 訂
"芳基”代表芳族碳環或環系統或雜芳族環或環系統，各 環或環系統視情況經取代。"芳族環系統，•代表完全不飽和 碳環及雜環其中多環系統之至少一個環為芳族。芳族環代 表各環原子基本上在相同平面且具有與環平面垂直之ρ·軌 域，且其中（4n + 2)個；r電子，在n為〇或正整數時，係與環 聯合而符合HUckel’s規則。該”芳族碳環系統"一詞包含完全 芳族碳環及其中多環系統之至少一個環為芳族之碳環（如苯 基及萘基）。雜芳族環或環系統"一詞包含完全芳族雜環及 其中夕％系統之至少一個環為芳族且至少一個環原子不為 碳且可含1至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子之雜環，但 各雜芳族環含有不多於4個氮原予，不多於2個氧原子及不 多方、2個各u原子（其中芳族表示滿足Η。。丨4規則）。該雜環 系統可經由任何提供之碳或氮藉置換該碳或氮上之氫而鍵 結。更特別，該"芳族"代表下式基：
/、中R及η如上述疋義及數字"3 "代表該基囷上取代基在3 _
1327566 A7 __B7 五、發明説明（^~) ' 單獨或複合字如••鹵燒基"中之"鹵素"一詞包含氟、氣、 溴或碘。再者’當於複合字如"_烷基，，中使用時，該烷基 可部份或完全經相同或不同之鹵素原子取代。，，鹵烷基”實 例包含 F3C、C1CH2、CF3CH2 及 CF3CC12。"鹵晞基"、··鹵 炔基”、"鹵烷氧基”等類似於，•鹵烷基"之定義。"鹵烯基"實 例包含（C1)2C=CHCH2 及 cf3ch2ch=chch2。"鹵炔基"實 例包含 HC Ξ CCHC1、CF3 C Ξ C、cci3 C Ξ C 及 F CH2 c Ξ CCH2。"鹵烷氧基，，實例包含CF3 ο 、CCl3CH2〇 、 hcf2ch2ch2o及CF3CH20。 "烷基羰基，，實例包含c(o)ch3、c(o)ch2ch2ch3及 C(0)CH(CH3)2。"烷氧基羰基"實例包含CH30C( = 0)、 CH3CH20C(=0) ' CH3CH2CH2OC( = 〇) ' (CH3)2CH0C( = 0) 及不同丁氧基-或戊氧基羰基異構基0 "烷基胺基羰基"及" 二烷基胺基羰基"包含例如ch3nhc( = o)、ch3ch2nh c(=0)及（ch3)2nc( = o)。 取代基中碳原子總數係由，· Ci - Cj "字首所示，其中丨及』為 1至8之數《例如c, - C3烷基磺醯基代表曱基磺醯基至丙基 績酿基。上述引述中，當式I化合物含有雜芳族環時，所有 取代基係經由任何提供之碳或氮藉置換該碳或氮上之氩而 附接至該環。 當基含有可為氫之取代基時，例如R4，則當此取代基代 表氫時’需了解此相當於該基為未經取代》 本發明某些化合物可存在一或多種對映異構物。該多種 異構物包含對映異構物、非對映異構物、阿托異構物 -11 - 本紙張尺度適用中国國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1327566 A7 ------- —___B7_ 五、發明説明（~-__ (atr〇pisomer)及幾何異構物。熟知本技藝者 他對映異構物相較時或當與另一對映異構物分離= 映異構物可更具活性及/或可展現更有利效^此外，熟知 本技藝者悉知如何分離' 強化及/或選擇製備該對映異構 物。據此，本發明化合物可以對映異構物之混合物 '個別 對映異構物或光學活性態存在。 就成本、合成容易性及/或最大利用性而言較好為： 較佳1.式I化合物，其中 R1 為 C1 或 Br ; 各R2獨立為Cl或Br及一個R2在3-位置：及 X為N。 較佳2 ·式I化合物，其中 R1 為 C1 或 Br ; X為N ;及 η為0。 尤其式I化合物（包含但不限於較佳1者）其中η為1至3。 較佳3 .式11化合物，其中 X為Ν。 較佳4 .式11化合物，其中 R1 為 C1 或 Br ; 各R2獨立為Cl或Br及一個R2在3-位置；及 X為N。 較佳5 .式11化合物，其中 R1 為 C1 或 Br ; -12- 本紙張瓦度適用中圉國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1327566 A7 B7 五、發明說明（8 ) X為N ;及 η為0。 尤其式Η化合物（包含但不限於較佳3及4者）其中11為1至 3。 較佳6.式4化合物（其中R3為C|_C4烷基）其中各R2獨立 為C1或Br及一個R2在3-位置。 較佳7·式4化合物（其中R3為C丨_c4烷基）其中 X為N ;及 η為〇。 尤其式4化合物（其中r3sCi_C4烷基）包含 但不限於較佳 6者，其中η為1至3。 3-位置係由上述、式π及式4所包含之芳基基團中所 示之"3"所區別。 尤其式II化合物，其中當R|*C丨或Br , 11為1，及選自〇 或B r之R係在3 -位置，則X為N。實例包含其中n為丄至3 者。 尤其式II化合物，其中當尺|為c丨或Br，J，及選自C1 或Br之R2係在3_位置；則xsCR4。實例包含其中ngi至 3者。 較佳万法為包括上述較佳化合物者。尤其之方法為包括 上述化合物者。尤其注意者為製備其中〇為丨至3之式丨化合 物之方法.及製備其中n為丨至3之式丨丨化合物之方法。 本文中製備式I化合物及式η化合物之逐步製程包括（a) 在驗存在下’使式2化合物： __ -13_ 本紙張尺度適μ目s家標準(CNS) A4規格(21GX297公釐〉
裝 訂
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以式3化合物處理： r3o2chc=chco2r3 3 (其中R3為Ci-Czt燒基）， 形成式4化合物：
裝 本紙张足度逋用中國®家搮準(CNS) Α4规格(210 X 297公釐)
訂
^27566
(1)或/2)中製備之式（I)化合物接著可（3)視情況在酸存 在下以氧化劑處理’形成式〗丨化合物；及當使用其中R 3為 C! C4 k基之式！化合物製備其中R3為η之式丨〗化合物時， (4)使（3 )所形成之化合物轉化成其中為η之式丨〗化合 物。
反應圖1說明步驟（a)。 反應圖1
步驟U)中，式2化合物以其中R3為C|_C4烷基之式3化合 物（可使用富馬酸酯或馬來酸酯或其混合物）在鹼及溶劑存 在下處理。該鹼一般為金屬烷轾鹽如甲醇鈉、甲醇鉀二乙 醇納、乙料、第三τ醇鉀、第三丁料等。㈣於式2化 -15-
1327566 -16 - A7 B7 五、發明説明（11 ) 合物需使用大於0.5當量之鹼，較好在〇 9至13當量間。需 使用大於1.0當量之式3化合物，較好在1〇至1 3當量之 間。可使用極性質子及極性非質子有機溶劑如醇、乙腈、 四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞颯等。較佳溶劑 為醇如子醇及乙醇a特佳為可與構成富馬酸酯或馬來酸酯 及烷醇鹼所用者相同之醇。該反應一般在溶劑中混合式2化 合物與鹼而進行。混合物可加熱或冷卻至所需溫度及於一 段時間内添加式3化合物。典型之反應溫度介於〇芯至溶劑 之沸騰溫度之間。反應可在大於一大氣壓下進行以增加溶 劑沸點。一般以約30至90 t之溫度較佳。添加時間可儘速 而使熱傳遞。典型之添加時間為丨分鐘至2小時間。最佳反 應溫度及添加時間隨式2及3化合物之選擇而定。添加後， 反應混合物在反應時間維持一段時間。視反應溫度而定， 所需維持時間可自〇至2小時。典型之維持時間自約1〇至6〇 分鐘。接著反應物可藉添加有機酸如乙酸等或無機酸如鹽 酸、硫酸等酸化。視反應條件及單離方式而定，可製備其 中R3為Η之式4化合物或其中R3為Ci _C4烷基之式4化合 物例如，g反應混合物中存在有水時，其中R 3為C厂c4 坑基之式4化合物可就地水解成其中R3為η之式4化合物。 其中R3為Η之式4化合物可使用本技藝悉知之酯化方法易於 轉化成其中R3為C,-C4烷基之式4化合物》以其中R3為C|· C4烷基之式4化合物較佳。所需產物式4化合物可藉本技藝 悉知方法單離如結晶法、萃取法或蒸餾。 反應圖2中步驟（I )中，式4化合物以自化劑一般在溶劑存 本纸張尺度遇用中國國家標準(CNS) A4規格(灿X 297公爱） 装 訂 線 1327566 A7 -_____B7__. 五、發明説明（12 ) 在下處理。可用之函化劑包含醯面化磷、三函化磷、五鹵 化磷、亞硫醯氯、二齒三烷基磷烷、二自二苯基磷烷、草 醯氣及光氣。較佳為醯鹵化磷及五函化磷。為了獲得完全 轉化，相對式4化合物需使用至少〇.33當量之醯鹵化磷，較 好介於0.33至1.2當量間。為了獲得完全轉化，相對式4化 合物需使用至少0.20當量五鹵化磷，較好約〇.2〇至！·〇當量 之間。其中R為^-匚4燒基之式4化合物對此反應而言較 佳。 反應圖2
此由化反應之典型溶劑包含画化烷如二氣甲烷、氯仿、 氣丁烷等、芳族溶劑如苯、二甲苯、氣笨等、醚如四氫呋 喃、對-二呤烷、乙醚等、及極性非質子溶劑如乙腈' n，n_ 二甲基甲醯胺等。孝見需要，可添加有機驗如三乙胺”比 啶、N，N-二甲基苯胺等。亦可視情況添加觸媒如N，N_二甲 基甲醯胺。較好方法為其中溶劑為乙腈且不使用鹼者。典 型上’當使用乙腈作為溶劑時，不、需要鹼及觸媒。較佳方 法為於乙腈中混合式4化合物。接著在便利時間内添加商化 ____ 17· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) ---- 1327566
試劑及混合物接著維持在所需溫度直至反應完全。反應溫 度一般介於2 0 °C至乙腈沸點之間，及反應時間一般小於2 小時。反應時間接著以無機鹼如碳酸氫鈉、氫氧化鈉等或 有機鹼如乙酸鈉中和。所需產物式〗化合物可藉本技藝已知 方法單離，包含結晶法 '萃取法及蒸餾法。 步驟（2)中，其中R3為Ci_C4烷基之式〗化合物種酯）可 水解成其中R3為Η之式I化合物（一種羧酸）。該水解可藉 酸、金屬離子及藉酵素催化。點三甲基矽烷為可用以催化 水解之酸實例（參見高等有機化學，第3版，Jerry March，jQhn Wiley & Sons公司，紐約，1985，第334-338頁供方法回 顧）^對式I化合物之水解並不推薦驗催化之水解方法而可 導致分解。該幾酸可藉本技藝已知方法單離，包含結晶 法、萃取法及蒸餾法。 反應圖3所述之步驟（3)中’式I化合物視情況在酸存在下 以氧化劑處理。其中R3為（：丨-C4烷基之式I化合物（亦即步 驟（1)之較佳產物）較好作為步驟（3)之起始物。氧化劑可為 過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸 錄·、單過硫酸钾（如Oxone ®)或過链酸卸。為了獲得完全轉 化’相對式I化合物需使用至少1當量之氧化劑，較好約1至 2當量間。此氧化反應一般在溶劑存在下進行。溶劑可為酸 如四氫呋喃、對-二噚烷等、有機酯如乙酸乙酯、碳酸二甲 酯等或極性非質子溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、乙腈等。適 用於氧化反應步驟之酸包含無機酸如硫酸、磷酸等，及有 機酸如乙酸、苯甲酸等。使用酸時相對於式I化合物需使用 L______-18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4规格(210X 297公釐) 裝 訂
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五、發明説明V 14 ； ’可使用1至5當量酸。對 較佳之氧化劑為過以化氫 。對其中X為N之式I化合 大於0.1當量。為了獲得完全轉化， 其中X為CR2之式I化合物而言，輕 及氧化反應較好在無酸之下進行。 物而言，較佳之氧化劑為過硫酸鉀及氧化反應較好在硫酸 存在下進行。反應可藉以所需溶劑及若使用之酸中混合式工 化合物而進行。反應溫度一般自低如〇<t至高如溶劑沸點之
藝已知方法單離，包含結晶法、萃取法及蒸餾法。
反應圖4說明之步驟（4)中，其中R3為基之式IHt 合物（一種酯）可水解成其中R3為H之式n化合物（一種羧 酸)/使酯轉化為羧酸之方法為本技藝悉知者。式Z〗化合物 (WSCrC：4烷基）可藉數種方法包含在無水條件下之親核 性斷裂或包含使用酸或鹼之水解方法轉化成式π化合物（R3 為Η)(參見T.w· Greene及P.G.M. Wuts，有機合成保護基，第2 版 ’ John Wiley & Wiley 公司，紐約，ι991，第 224_269 頁供方 _____-19-
本纸張尺纽巾國國家標準(CNS) A4規格(2ι〇·χ 297公S 1327566 A7 B7
五、發明説明（15 ) 法回顧）》就反應圖4之方法而言，較佳為鹼-催化之水解方 法。適宜鹼包含鹼金屬（如鋰、鈉或鉀）氫氧化物。例如， 碎醋可溶於水與醇如乙醇之混合物中。以氫氧化鈉或氣氧 化鉀處理後，酯經皂化獲得羧酸之鈉鹽。以強酸如鹽酸或 硫酸酸化獲得幾酸。幾酸可藉本技藝已知方法單離，包4 結晶法、萃取法及蒸館法。 反應圖4
需注意其中R〖為鹵素之式j化合物可自其中尺丨為不同鹵素 或為磺酸酯基如對-甲苯磺酸酯、苯磺酸酯及甲烷磺酸酯之 式I化合物製備。例如，其中Ri&Br之式合物可藉溴化 氫處理其中Rl為C1或對-甲苯磺酸酯之對應式I化合物而製 備。此反應在適當溶劑如二溴甲烷、二氯甲烷或乙腈中進 行。此反應可在或接近大氣壓或高於大氣壓下於壓力瓶中 進行$式I起始化合物中R1為鹵素如C1時，反應之進行方 式較好藉吹洗或其他適宜方式移除反應中產生之齒化氫。 該反應可在約0至100 °c間進行，最好接近周圍溫度（如約
1327566 A7 _ B7 五、發明説明（16 ) 1〇至4(TC)，且更好約20至3(Γ(^θ1。添加路易士酸觸媒（如 對製備其中R1為Br之式丨化合物而言為三漠化紹）可加速反 應。式丨產物可藉本技藝已知之—般方法單離，包含結晶 法、萃取法及蒸飽法。 其中R1為鹵素之式I起始化合物可如反應圖2般製備。其 中R 1為磺酸酯基之式I起始物類似地可自式4之對應化合物 藉標準方法製備，如以磺醯氣（如對·甲苯磺醯氣）及鹼如三 級胺（如三乙胺）於適當溶劑如二氣甲烷中處理。 未進一步闡釋，相“熟知本技藝者使用前述描述可利用 本發明至其最完整之程度。因此下列實例僅用以說明而非 以任何方式限制本發明之揭示β下列實例之起始物未必必 須由其他實例所述之程序之特定製備路徑製備^百分比為 重量計，但層析溶劑混合物或其他所述者除外。層析溶劑 混合物之份數及百分比為體積計，除非另有說明β 1H NMR 光i眷以自四甲基碎燒1之低磁場之ppm表示，"s "意指單峰， ·· d "意指雙峰，"t "意指三率，"q "意指四峰，"m "意指多 峰，"d d ”意指雙峰之雙峰，"d t "意指三峰之雙峰，及"b r " 意指寬單峰。 贵例1 使用馬來酸二乙酯製備5 -氧代_ 2 -苽某-3 -吡唑啶藉酸乙酯 (又稱為1 -苯基-3 -吡峽咗酮-5 -羧酸乙酯） 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之300毫升4頸瓶中饋入8〇毫升絕對乙醇、80.0毫 升（0.214莫耳）之21 %乙醇鈉之乙醇及20.0毫升（0.203莫耳） __—·21 - _ 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) Α4規格(210X 297公爱） 1327566 A7 ________ B7 五、發明説明1 ι77~~ — -' 苯基肼。有機溶液以4〇 〇毫升（〇 247莫耳）馬來酸二乙酯於 1 8分鐘内逐滴處理。反應物溫度在添加前5分鐘内自25。(：升 至3 8 C添加其餘時間内間歇使用水浴以調節反應溫度在 3 8-42 C間。所得橘紅色溶液在周圍溫度維持3〇分鐘❶接著 添加至含20.0毫升（0 349莫耳）冰醋酸及7〇〇毫升水之另—漏 斗中。混合物以250毫升二氣甲烷萃取。萃取液以硫酸鎂脫 水，過濾接著在旋轉蒸發器上濃縮，所得黃黑色油（52 7克） 以100¾升乙醚稀釋，產物快速結晶足以引起溫和沸騰。漿 液在周圍溫度維持2小時。接著冷卻至約〇°c❶產物經過濾 單離，以2x20毫升冷卻乙醚洗滌，接著在過濾器上空氣乾 燥約15分鐘。產物包含μ」克（61%)高結晶白色粉末。藉咕 NMR分析未發現明顯雜質。濾液濃縮為2〇 8克之棕色油。 油分析顯示存在有額外6.4克（13%)所需產物《因此，反應 總產率為74%。 'H NMR (DMSO-d6) 5 10.25 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.45 (dd，1H), 1.25 (t, 3H)。 實例2 使用富馬二乙醋製備5 -氧代-2 ·笨某-3 ·说咬咬錄酸匕酷 (又稱為1 -苽基-3 -吡唑啶酮· 5 -舄酸乙酯） 於配備機械撥拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之500毫升4頸瓶中饋入150毫升絕對乙醇、15.0克 (0.212莫耳）之96%乙醇鈉之乙醇及2〇.〇毫升（0_203莫耳）苯 基耕。有機溶液以40.0毫升（0.247莫耳）富馬酸二乙酯於75 __-22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1327566 A7 B7 五、發明説明（18 ) 分鐘内逐滴處理。反應物溫度在添加期間自28〇c升至37 C ’最終溫度為32 C °所得略渾濁之橘色溶液在周圍條件 維持135分鐘。混合物接著倒入含15,0毫升（〇.262莫耳）冰醋 8¾及700¾升水之另一漏斗中。混合物以wo毫升二氯甲燒 萃取。萃取液以硫故鎂脫水’過遽接著在旋轉蒸發器上濃 縮。所得棕黃色油（41.3克）以1 00毫升乙醚稀釋，添加數個 結晶晶種。混合物在周圍條件維持3 〇分鐘。接著冷卻至約〇 C。產物經過滤單離，以2 X 1 0毫升冷卻乙鍵洗滌，接著在 過滤器上2氣乾燥約1 5分鐘。產物包含9·5克（20%)高結晶 白色粉末。藉1 H NMR分析未發現明顯雜質。濾液濃縮為3 i 克之棕色油。油分析顯示存在有額外7.8克（16%)所需產 物。因此，反應總產率為3 6%。 實例3 氧代-2- ( 2-吡啶基）· 3-吡唑啶羟酸乙酯f又珥為1 _ (2-毗诠 基）-3-吡唑啶酮，5-務酸乙醅、夕_ _ 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之200毫升4頸瓶中饋入18毫升絕對乙醇、18.0毫 升（0.0482莫耳）之21 %乙醇鈉之乙醇及5.00克（0.0458莫 耳）2 -肼基ρ比咬。溶液加熱至3 4 °C。接著以9 · 0毫升（0· 0 56莫 耳）馬來二乙酯於2 0分鐘内逐滴處理。反應物溫度在添加 期間溫度升至最高48°C。所得橘色溶液在周圍條件維持85 分鐘。混合物接著倒入含4.0毫升（0.070莫耳）冰醋酸及3〇〇 毫升水之另一漏斗中。混合物以2x50毫升二氣甲烷萃取。 萃取液以硫酸鎂脫水，過濾接著在旋轉蒸發器上濃縮◊所 -23· I纸張尺度適;fl f g目家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) '— 1327566 A7 B7 五、發明説明（19 得橘色油（10.7克）在200克矽膠上使用4%甲醇之氣仿作為溶 離液（50毫升溶離份）快速層析。溶離份9- 12以旋轉蒸發器 蒸發獲得3.00克橘色油’其含77%所需產物、15%氯仿及 8%2-乙氧基丁二酸二乙酯。溶離份13-17濃縮獲得4.75克橘 黃色油，其含有94%所需產物及6%氯仿。溶離份1 8- 2 1濃縮 獲得1.51克橄欖綠油，其含80%所需產物及20%氣仿。所需 產物總產量為8.0克（74%)。 'H NMR (DMSO-d6) 5 10.68 (br, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 5.33 (dd, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 1.21 (t，3H)。 實例4 2-(2-氟茉基）-5·氣代-3-吡唑啶藉酸乙酯（又稱為1-(2-f黎 基）-3-吡唑啶酮-5-翁酸乙酯）之製備 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之250毫升4頸瓶中饋入40毫升絕對乙醇、40.0毫 升（0.107莫耳）之21%乙醇鈉之乙醇及14.5克（0.102莫耳）（2-氯苯基）肼。紫色溶液加熱至35°C。接著以19.0毫升（0.1 π 莫耳）馬來酸二乙酯於23分鐘内逐滴處理。整個添加期間偶 爾使用水/冰浴以調節反應溫度在35°C -40°C之間。反應在 此溫度維持30分鐘。物接著倒入含1 〇·〇毫升（〇. 175莫耳）冰 醋酸及400毫升水之另一漏斗中。混合物以2x 100毫升二氣 甲烷萃取。萃取液以硫酸鎂脫水，過濾接著在旋轉蒸發器 上濃縮。所得暗棕色油（3 1 ·0克）靜置後結晶。物質懸浮於 1 00毫升乙醚中及攪拌约1小時。過濾單離產物，以5〇毫升 -24- 本纸張足度適用中國國家標準(CNS> A4規格(210X297公釐）
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1327566 A7 _______B7 五、發明説明（20 ) 乙醚洗滌接著在室溫真空乾燥隔夜。產物包含丨2 5克（46〇/〇 ) 結晶粉末。藉1H NMR分析未發現明顯雜質。濾液濃縮為 16.3克之棕色油。油分析顯示存在有額外6 7克（25%)所需 產物。因此，反應總產率為71〇/〇。 H NMR (DMSO-d6) 5 10.14 (s, 1H), 7.47 (6, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.29 (d，1H), 1.22 (t，3H) » 實例5 K 3 -氣-2 - p比咬碁）-5 -氧代-3 · ?比咄咗務酸乙酯（又稱為i · Q--__氯- 2·吡啶棊）-3二姑吐啶酮· 5-崧酩λ酯）之製備 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之2升4頸瓶中饋入250毫升絕對乙醇及190毫升 (0· 504莫耳）之2 1 %乙醇鈉之乙醇》混合物在約83 »c加熱回 泥。接著以68_0克（(M74莫耳）3-氯_2(lH)-p比啶酮腙（或稱 為3-氯-2-腙吡啶）處理。混合物再加熱回流5分鐘。黃色漿 液接著以88.0毫升（0.544莫耳）馬來酸二乙酯於5分鐘内逐滴 處理。添加期間沸騰速率顯著增加，添加結束後，所有起 始物均溶解。所得橘紅色溶液回流丨〇分鐘。冷卻至65 C 後’反應物混合物以50.0毫升（0.873莫耳）冰醋酸處理《形 成沈澱。混合物以650毫升水稀釋溶解沈澱。橘色溶液於冰 浴中冷卻。產物在2 8 °C開始沈;殿。漿液在約2 °C維持約2小 時。產物經過濾單離，以3x50毫升40%乙醇水溶液洗絡， 接著在過濾器上空氣乾燥約！小時。產物包含7〇 3克（55% ) 尚結晶淡橘色粉末。藉1 H NMR分析未發現明顯雜質。 -25- 本纸張尺度適用中留國家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐) 1327566 A7 B7 五、發明説明（ 21 )
'H NMR (DMSO-d6) 5 10.18 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.35 (d，1H), 1.22 (t, 3H)。 實例6 3-氣-4,5-二1. - 1 -茇某-1 η-吡唑-5- #酸乙酯（又稱上 3-氪-2-吡唑啉-5-淼酸乙酯）之製備 實例6A • 未使用鹼在乙腈中使用磷醯氪 於配備機械撥掉器、溫度計、添加漏斗' 回流冷凝管及 氮氣入口之500毫升4頸瓶中饋入150毫升乙腈、25.0克 (0.107莫耳）5-氧代-2-苯基-3-吡唑啶羧酸乙酯及11.0毫升 (0.1 18莫耳）磷醯氯《淡黃色溶液加熱至78-80°C歷時45分 鐘。加熱至54°C後，所得深藍綠色混合物以25·〇克（0.298莫 耳）碳酸氫鈉之250毫升水逐滴處理^ 1 5分鐘添加期間分離 搞色油。攪拌約5分鐘後，混合物之ρ η約1 ^以約3分鐘期 間再添加10_0克（0.U9莫耳）碳酸氫鈉固體，最終ρΗ約6。 混合物以400毫升水稀釋’隨後橘色油結晶。結晶物以湯匙 打破。產物經過濾單離，以4x 1 〇〇毫升水洗滌，接著在過滤 器上空氣乾燥約2小時。產物含24.5克（9 1 % )凝絮結晶淡黃 色粉末。藉1H NMR分析未發現明顯雜質。 'Η NMR (DMSO-d6)52.74 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.83 (t, 1H) 5.02 (dd, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.68 (dds 1H), 3.34 (d, iH), l.i6 (t，3H)。 ’ ’ 實例6B -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公茇）
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k 1327566 A7 B7 五、發明説明（22 ) 未使用鹼左f.仿中估用J辟事 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之100毫升2頸瓶中饋入50毫升氯仿、5.00克
(0.02丨3莫耳）5·氧代-2-苯基-3-吡唑啶幾酸乙酯、2.1毫升 (0.0225莫耳）磷醯氣及2滴N，N-二甲基甲醯胺》紅橘色溶液 在64°C加熱回流歷時60分鐘。所得混合物黃棕色液體及深 藍色膠狀固體維持回流140分鐘。接著以1〇〇毫升二氣〒燒 稀釋及移至.分離漏斗中。溶液以5〇毫升6%碳酸氫鈉水溶液 洗滌2次。有機層以硫酸鎮脫水，過滤及在旋轉蒸發器上濃 縮。粗產物含1.50克橘色油其靜置後結晶。粗產物藉lH NMR分析顯示約65。/。所需產物及35%起始物。因此所需產 物產率約18%。
實例6C 在驗存在下於仿中使用蹯醯裔 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 I氣入口之100毫升2頸瓶中饋入20毫升氯仿、2.00克 (0.00854莫耳）5-氧代-2-苯基-3-吡唑啶羧酸乙酯、丨.30毫 升（0.00933莫耳）三乙胺、2滴N，N-二甲基甲醯胺及0.0850毫 升（0.00912莫耳）磷醯氣。磷醯氯添加後立即發生激烈反 應。混合物在641加熱回流25分鐘。所得黃色溶液以50毫 升水稀釋接著以3.0克（0.036莫耳）固體碳酸氫鈉處理。兩相 混合物在周圍條件攪拌5〇分鐘。接著移至分離漏斗及乙1 〇〇 毫升二氣甲燒稀釋。分離有機層接著以5〇毫升55 %鹽酸水 洛液及50毫升3.8%碳酸鈉水溶液洗滌《洗滌之有機層以硫 -27- ^紙振尺度通财®目家標準(CNS) A4規格(21G X 297公爱) 1327566 A7 __ B7 五、發明説明（23 ) 酸鎂脫水，過濾及在旋轉蒸發器上濃縮。粗產物含19〇克 黃色油其靜置後結晶。粗產物藉iHNMR分析顯示約94%所 需產物。2%起始物及2%未鑑定雜質。因此所需產物產率 約 83%。 實例Ί— 3二H5-二氣·ΐ:(2-吡啶基）-jj^唑-5崧醅，胳（义碑】· L1-外匕淀基）-3-氟-2-外h5_斿否夺Λ酿、—率丨岬 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之250毫升4頭瓶中饋入5〇毫升乙腈、4 7〇克 (0.018 8莫耳）5 ·氧代-2 - (2 - ρ比唉基）_ 3 - π比嗅咬幾酸乙酿及 2.00毫升（0.021 5莫耳）磷醯氯《混合物自我加熱由22至33 °C。在周圍條件維持60分鐘後，取出樣品。藉咕NMR分析 顯π 70%起始物轉化成所需產物。混合物在85π加熱回流 80分鐘。移開加熱罩。所得黃橘色溶液以5〇毫升水稀釋。 接著以3.9克（〇_〇49莫耳）50%苛性驗水溶液逐滴處理，所得 pH約7.5。攪拌20分鐘後，混合物ρΗ降至約3。再添加3 〇克 (0.038莫耳）50%苛性鹼水溶液，隨後ρΗ增加至約9〇 ^添加 少量濃鹽酸以調整ρΗ至約7.5。中和之混合物移至含3〇〇毫 升水及100毫升二氣曱烷之分離漏斗中。分離有機層，以硫 酸鎂脫水，過濾，接著在旋轉蒸發器上濃缩。產物含41〇 克（84% )淡黃色油其靜置後結晶。藉ί η nmr觀察僅可辨知 之雜質為1.0%起始物及〇 6〇/〇乙腈。 'H NMR (DMSO-d6) 5'8.18 (d, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.11 (m> 2H), 3.65 (dd, 1H), -28- ^紙張尺度適用中㈣家標準(CNS> A4規格(21〇x 297公爱)" 1327566 A7 B7 五、發明説明（24 3.27 (dd, 1H), 1.14 (t, 3H) 實例 二蔚-1H-吡唑-5-務醢乙酯 _( - 1-2-毗唑呲-5-斿酸乙酯、夕 製備 装 訂 線 於配備機械撥拌器' 溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氣氣入口之2升4頭瓶中饋入1〇〇〇毫升乙腈、91 〇克（〇 337莫 耳）2-(3-氣-2^比呢基）_5•氧代_3吡唑啶羧酸乙酯及35 〇毫 升（0.375莫耳）磷醯氣。添加磷醯氣後，混合物自我加熱由 22至2 5 C並形成沈殿。淡黃色漿液在83 t加熱回流35分 知’隨後沈殺落解》所得橘色溶液維持回流45分鐘，隨後 變成黑綠色。回流冷凝管以蒸餾頭置換，藉蒸餾移除65〇毫 升洛劑。配備有機械攪拌器之第二個2升4頸瓶中饋入13〇克 (1.55莫耳）碳酸氫鈉及4〇〇毫升水。濃反應混合物於丨5分鐘 内加入碳酸氫鈉漿液中。所得兩相混合物激烈攪拌2〇分 鐘’該時氣體停止溢出。混合物以2 5 0毫升二氣甲烷稀釋接 著攪拌50分鐘。混合物以丨丨克celite 545®矽藻土處理接著 過濾移除黑焦油物質，其抑制相分離。由於濾液緩慢分離 成不同相’因此以200毫升二氣甲烷及200毫升水稀釋及另 以1 5克Celite 545®處理。混合物過濾及濾液移至分離漏斗 中。分離較重之深綠橘色層。再過濾50毫升碎片層 '接著添 加至有機層中。有機溶液（800毫升）以30克硫酸鎂及12克矽 膠脫水及漿液以磁撥拌3 0分鐘。漿液過濾移除疏酸鎂及矽 膠，其變成深藍·綠色、·滤餅以100毫升二氣甲烷洗滌。濾液 -29 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） 1327566 A7 B7 五、發明説明（25 ) 在旋轉蒸發器上濃縮^產物含92·〇克（93%)暗琥珀色油。藉 1H NMR觀察僅可辨知之雜質為1%起始物及〇7%乙腈。 'Η NMR (DMSO-d6) <5 8.12 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.11 (q> 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H)，1.15 (t, 3H)。 實例9 1^溴-1-(3-氯-2-吡啶基）-4.5_二氤_11^_咄砷-5-斿酸乙酯 (义稱1-(3-.氯-2-吡啶基）·3·溴·2_吡崦呲-5-淼酸乙酯）之製 Ά. 實例9Α 使用磷醯溴 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之1升4頸瓶中饋入4〇〇毫升乙腈、50.0克（0.185莫 耳）2-(3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑啶羧酸乙酯及34.0克 (0.119莫耳）磷醯溴。橘色漿液在83°C加熱至回流20分鐘。 所得渦流之橘色溶液維持回流75分鐘，此時形成密實褐色 結晶沈澱》回流冷凝管以蒸餾頭置換及收集30〇毫升渾濁無 色蒸餾物。配備微攪拌器之第二個i升4頸瓶中饋入45克 (〇·54莫耳）碳酸氫鈉及200毫升水。濃縮反應混合物於5分 鐘内添加至碳酸氫鈉漿液中。所得兩相混合物激烈攪拌5分 鐘’此時氣體停止溢出《混合物以2〇〇毫升二氯申烷稀釋接 著攪拌75分鐘。混合物以5克Celite 545®處理接著過濾移除 棕-色焦油物質^滤液移至分離漏斗中。分離椋色有機層 (400毫升）接著&15克硫酸及2.0克Darco G60活性碳處理。所 __-30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327566 A7 B7 五、發明説明（π ) 得衆液磁攪拌1 5分鐘接著過濾移除硫酸鎂及碳。綠色濾液 以3克珍膠處理及攪拌數分鐘。深藍綠色矽膠藉過濾移除及 遽液在旋轉蒸發器上濃縮。產物含58 6克（95%)淡琥珀色 油’其靜置後結晶，藉1 H NMR觀察僅可辨知之雜質為 0.3%乙腈。 'H NMR (DMSO-d6) (5 8.12 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.20 (dd, 1H), 4.11 (q> 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H)，1.15 (t，3H) »
實例9B 使用五溴化磷 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之1升4頸瓶中饋入33〇毫升乙腈、52.0克（〇.193莫 耳）2- ( 3 -氣-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑啶羧酸乙酯及41.0克 (0.0952莫耳）五溴化磷。橘色漿液在84艽加熱至回流2〇分 鐘°所得碑狀紅色混合物維持回流9〇分鐘，此時形成密實 褐色結晶沈澱。回流冷凝管以蒸餾頭置換及收集220毫升渾 濁無色蒸餾物。配備機械攪拌器之第二個1升4頸瓶中饋入 40克（0.48莫耳）碳酸氫鈉及2〇〇毫升水。濃縮反應混合物於 5分鐘内添加至碳酸氫鈉漿液中。所得兩相混合物激烈揽拌 10分鐘，此時氣體停止溢出。混合物以2〇q毫升七氣甲烷稀 釋接著攪拌10分鐘》混合物以5克Celite 545®處理接著過濾 移除紫色焦油物質。濾多以50毫升二氯甲烷洗滌。濾液移 ·- · 至分離漏斗中。分離舍紅色有機層（4〇〇毫升）接著以1 5克硫 酸及2.2克Dareo 060活性碳處理。漿液磁攪拌40分鐘》漿 ____-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327566 A7 __B7_ 五、發明説明（27 ) 液過濾移除硫酸鎂及碳。濾液在旋轉蒸發器上濃縮。產物 含6 1.2克（95% )暗琥珀色油’其靜置後結晶《藉1 η NMR觀 察僅可辨知之雜質為0.7%乙腈。 'H NMR (DMSO-d6) 5 8.12 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.20 (dd, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H)，1.15 (t, 3H)。 實例10 3-氣-1 -笨基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（又稱1 ·芡其-3-氪吡唑- 5-#酸乙酯）之製備 實例10Α 使用過氣化& 於配備機械攪拌器、溫度計 '添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之1〇〇毫升2頸瓶中饋入1.50克（0.00594莫耳）3-氣-4,5-二氫-1 -笨基1 η-吡唑-5-羧酸乙酯及1 5毫升乙腈。混 合物加熱至80°C。接著以0.700毫升（0.00685莫耳）30%遶氧 化氫水溶液處理。混合物在78· 80°C維持5小時。反應物接 著添加至70毫升水中。過濾單離沈澱產物接著以丨5毫升水 洗條。濕餅溶於1〇〇毫升二氯甲烷。溶液以硫酸鎂脫水，過 滤接著在旋轉蒸發器上濃縮。產物含1 24克（約79%)碑色 油’其靜置後結晶。產物依據1H NMR鑑定約95%純度。 'Η NMR (DMSO-d6) 5 7.50 (s, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.92 (d, ..r· 1H), 4.18 (q, 2H), I.14 (t, 3H) 〇 .. 實例10B -使用二氫化錳 -_____-32-___ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇x 297公釐） 1327566 A7 _______B7 五、發明説明（28 ) 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之100毫升2頸瓶中饋入3 00克（〇 〇119莫耳）3氯· 4,5-二氫-1-笨基1H_吡唑·5_羧酸乙酯、25毫升氯仿及2 5〇 克（0.0245莫耳）活化二氧化錳。混合物在62 <»c加熱回流i小 時。反應物之樣品藉iH NMR分析顯示約6%起始物轉化成 主要之所需1 -苯基-3-氣吡唑-5-羧酸乙酯。混合物維持回 流再5小時。第二次樣品分析顯示約9〇/。轉化。 實例10C 使用次氧酸麵 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之100毫升2頸瓶中饋入1.00克（0.00396莫耳）3-氣-4,5-二氫-1-苯基1H-吡唑-5-羧酸乙g旨、1〇毫升乙腈、 0.55克（0.0040莫耳）嶙酸二氫鈉單水合物及5.65克（0.00398 莫耳）5.25%次氯酸鈉水溶液。橘色溶液在周圍條件維持85 分鐘。反應物樣品藉1 H NMR分析顯示約71 %起始物轉化成 兩種主要產物。該溶液加熱至60〇c歷時60分鐘β第二次樣 品分析顯示轉化率並未比第一次樣品增加。反應混合物再
以3.00克（0.0021 1莫耳）5.25%次氣酸鈉水溶液處理。在60°C 維持60分鐘後，反應物添加至100毫升水中。混合物以丨〇〇 毫升二氯甲烷萃取。分離萃取液，以硫酸鎂脫水，過濾接 著在旋轉蒸發器上濃縮。粗產物含0.92克紅橘色油β NMR分析顯示粗產物主要含.3_氯_丨_(4-氯苯基）-4,5- 二氫-lH:ア比唑-5-羧酸乙酯（又稱1·(4-氯苯基）-3-氣-2-吡唑啉_5-棱Sx乙醋）及3-氣1 - ( 2-氯苯基）-4,5-二氫-1 Η- p比吐_ - 5-幾酸 __-33-_____ 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) " 1327566 A7B7 五、發明説明（29 ) 乙酯（又稱1-(2-氣苯基）-3 -氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙醋）比例 為2: 1。異構物可藉矽膠層析使用10%乙酸乙醋之己燒作為 溶離液而分離。3-氣-1-(4-氯苯基）·4,5-二氫-1Η-»比吐-5-羧酸乙酯之1 H NMR : (DMSO-d6) <5 7.28 (d，2Η), 6.89 (d， 2H), 5.08 (dd, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.71 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 1.16 (t，3H)。3 -氯-1-(2-氣苯基）-4,5-二氫-1H·吡唑-5 -羧酸乙酯之1 H NMR : (DMSO-d6) 5 7.41(d，1H)，7.30 (m， 2H), 7.14 (m, 1H), 5.22 (dd, 1H), 3.90 (q, 2H), 3.68 (dd, 1H)S 3.38 (dd, 1H), 0.91 (t, 3H)。 眚例11 3 -翁-l-η-氣-2-咄咗某1H-吡唑-5-務酸乙酯（又稱1-(3-翕.-2-吡啶甚）-3- f .吡唑-5-羧酸乙酯）之製備 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之2升4頸瓶中饋入99.5克（0.328莫耳）95%純度之 3-氣-1-(3-氯-2-吡啶基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、 1000毫升乙腈及35.0毫升（0.661莫耳）98%硫酸。混合物在 添加硫酸後自我加熱自22加至35°C。攪拌數分鐘後，混合 物以140克（0.5 1 8莫耳）過硫酸鉀處理》漿液在84°C回流加 熱4.5小時。所得橘色漿液過濾同時溫熱（50- 65。(：）以移除細 白色沈澱。濾餅以50毫升乙腈洗滌。濾液在旋轉蒸發器上 濃縮至約500¾升。配備有機械授拌器之第二個2升4頸瓶饋 入1250毫升水。濃縮之反應物於約5分鐘内添加至水中β過 濾單離產物’以3x125毫升25%乙腈水溶液洗滌，以1〇〇毫 升水洗滌一次接著在室溫真空乾燥隔夜。產物含79 3克 -34 - 本纸張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210X 297公爱)
裝 訂
餐 1327566 A7 ____B7 五、發明説明（30 ) (82%)結晶橘色粉末。由1 H NMR觀察僅可辨識之雜質為約 1.9%水及0.6%乙腈。 1 H NMR (DMSO-d6) 5 8.59 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.31 (s，1H)，4.16 (q，2H)，1.09 (t, 3H)。 實例1 2 3-漢-1-(3-氣-2-〇比峻某）-1!1-|>比吨-5-勒酸乙酿（：7_1-(3二 氣-2-吡啶基）-3-溴吡唑-5_淼醢乙酯）之製備 於配備機械攪拌器、溫度計、添加漏斗、回流冷凝管及 氮氣入口之1升4頸瓶中饋入40_2克（0.121莫耳）3-溴-卜（3-氣-2-吡啶基）-4,5·二氫-1H-吡唑-5-幾酸乙酯、300毫升乙 腈及13.0毫升（0.245莫耳）98%硫酸》混合物在添加硫酸後 自我加熱自22加至36°C。攪拌數分鐘後，混合物以48.0克 (0· 1 78莫耳）過硫酸奸處理。漿液在84 °C回流加熱2小時。 所得橘色漿液過濾同時溫熱（50- 65 °C )以移除白色沈澱。濾 餅以2x 50毫升乙腈洗滌。濾液在旋轉蒸發器上濃縮至約200 毫升。配備有機械攪拌器之第二個1升4頸瓶饋入400毫升 水。濃縮之反應物於約5分鐘内添加至水中。過滤單離產 物，以100毫升20%乙腈水溶液洗滌，以75毫升水洗滌接著 在過濾器上空氣乾燥1小時。產物含36·6克（90%)結晶橘色 粉末。由1H NMR觀察僅可辨識之雜質為約1%未知物及 0.5%乙腈。 'H NMR (DMSO-d6) 5 8.59 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H)，7.35 (s，1H)，4.16 (q，2H)，1.09 (t，3H)。 實例13 _-35- 本纸張尺度適用中國囷家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327566 A7 B7 五、發明説明（31 1327566
甲醇、50毫升水及3.3。克（〇.〇825莫耳）氫氧化鈉粒片。混合 物自我加熱自29加至34°C及添加氫氧化納後起始物開始二 解。在周圍溫度攪拌90分鐘後，所有起始物溶解。所得深 橘色溶液在旋轉蒸發器上濃縮至約9〇毫升。濃縮之反應混 合物接著以1 60毫升水稀釋。水溶液以i 〇〇毫升乙醚萃取。 水層移至配備有磁攪拌器之500毫升三角瓶中。溶液接著以 8 _ 5 0克（〇. 〇 8 3 9莫耳）濃鹽酸逐滴處理約丨〇分鐘。產物過濾單 離’以2x 40毫升水再成漿液’蓋子以25毫升水洗滌一次， 接著在過濾器上空氣乾燥2小時。產物含20.9克（9 1 % )結晶 褐色粉末。由1 H NMR觀察僅可辨識之雜質為約〇·8%未知 物及0.7 %之醚。
'Η NMR (DMSO-d6)5 13.95 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.25 (d, 1H)，7.68 (dd, 1H)，7.25 (s，1H)。 實例1 5 3-溴-l-(3-f.-2-吡啶某）-4.5·二iι-]H-毗唑-5-l^^ii (又稱3-氢-1·(3-氩-2-吡啶某）-4.5-二箭-1H吡嗅二 酯）之製備 溴化氫通入3-氣-1-(3-氣-2-吡啶基）-4,5-二氫-旧-»比嗅-5-羧酸乙酯（8.45克’ 29.3毫莫耳）之二氣甲烷（85毫升）;容液 中。90分鐘後，終止氣體流動，及反應混合物以碳酸氮納 水溶液（1 〇〇毫升）洗滌。有機相脫水及減壓蒸發獲得油標題 化合物（9.7克，99%產率），其靜置後結晶° 'H NMR (CDC13)^8.07 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, lH), 7.65 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=4.7, 7.7 Hz, 1H), 5.25 (X of -37- 本紙張尺度適用中國画家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1327566 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（33 ) ABX，1H，J=9.3, 11.9 Hz), 4.18 (q, 2H)，3.44 (ABX圖形中之 AB之 1/2, J=11.7, 17.3 Hz，1H)，3.24 (ABX圖形中之AB之 1/2, J=9.3, 17.3 Hz，1H)，1.19 (t，3H)。 下列實例16說明1-(3-氯-2-吡啶基）-4,.5-二氫-3·[[(4-甲 基苯基）磺醯基]氧基]-1Η-吡唑-5-羧酸乙酯之製備，其可 藉實例15所述類似程序用於製備3-溴-1-(3-氣-2-吡啶基 4,5-二氫-ΐΗ-«»比嗅-5-幾酸乙醋。 實例16 L· (3·氣-2-吡啶基）-4,5-二氤-3-「「Γ 4-甲基苯某）谱醯某1氧 基卜1H-吡崦-5-游酸乙酯之製備 三乙胺（3·75克，37.1毫莫耳）在〇t滴加至2-(3-氯-2-吡啶 基）-5-氧代-3-吡唑啶羧酸乙酯（1〇_〇克，37.1毫莫耳）及對_ 甲苯磺醯氯（7.07克’ 37.1毫莫耳）之二氯甲烷（1〇〇毫升）之 混合物中。再添加苯績醯00.35克，1.83毫莫耳）及 三乙胺（0.19克，l.Wi莫耳）。反應混合物接著溫至室溫及 攪拌隔夜。混合物接著以二氯甲烷（200毫升）稀釋及以水 (3x70毫升）洗滌。有機相脫水及蒸發留下油狀標題產物 (13.7克，87%產率），其緩慢形成結晶》自乙酸乙酯/己烷 再結晶之產物在99.5-100°C熔解》 IR(純）：1740，1638，1576，1446，1343，1296，1228，1191， 1 178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm·1 » 'Η NMR (CDC13) 5 8.01 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=4.6, 7.7 Hz, 1H), 5.72 (X 〇f ABX, J=9, ___-38- 本纸張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1327566 A7 B7 五、發明説明（34 11.8 Hz, 1H)，4_16 (q，2H)，3.33 (ABX 圖形中之 AB 之 1/2, J=17.5，11.8 Hz，1H)，3·12 (ABX圖形中之AB之 1/2, J=17.3, 9 Hz, 1H), 2.45 (s，3H)，1.19 (t，3H)。 藉本文所述程序配合本技藝已知方法，可製備表丨至3之 下列化合物。下列縮寫用於表中：t為第三，s為第二，n為 正，i為異’Me為甲基，Et為乙基，pr為丙基，“pr為異 丙基及t-Bu為第三丁基。 表1
R1 為 C1 X 為N X為 >CH X 為 CC1 X^CBr R? r2 R2 r1 r2 r3 E? aT b! Cl H nr H Cl n Br H Cl H 13r H Cl H Br Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Me Br Cl Et Br Et Cl Et Br Et Cl Et Br Et Ci Et Br Cl VPr Br /i-Pr Cl /i-Pr Br n-Pr Cl /ι-Γγ Br n-Pr Cl n-Pr Br Cl z-Pr Br /-Pr Cl /-Pr Br t-Pr Cl /-Pr Br /-Pr Cl «-Pr Br Cl n-Bu Br /i-Bu Cl n-Bu Br λ-Bu Cl ;j-Bu Br "-Bu Cl n-Bu Br Cl /-Bu Ur i-Bu Cl /*Bu Br j-Bu Cl /-Bu Br /-Bu Cl /-Bu Br Cl s-U\x Br 5-Bu Cl .v-Bu Br .v-Bu Cl i-Bu !3r •v-Bu Cl ^-Bu Br Cl M3u Br i-Bu Cl Μ3υ Br i-Bu Cl r-Bu Br r-Bu Cl i-Bu Br
El Η Me Et π-Pr ί-Pr λ-Bu /-Βυ ί-Bu /•Bu 装- 訂
-39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1327566 A7 B7 五、發明説明（ 35 ) R'MBr X為N X^CH X 為 CCl X 為 CBr b1 e! Si r2 R2 r2 R2 r2 R2 Ei r2 b? Ei Cl H Br H Cl II Br H Cl H Br H Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Et Br Et Cl l:t Br Et Cl Et Br Et Cl Et ，Br Et Cl /卜Pr Br /j-Pr Cl ;z-Pr Br /z-Pr Cl «-Pr Br n-Pr Cl n-Pr Br n-Pr Cl /-Pr Br /-Pr Cl i-Pr Br /-Pr Cl i-Pr Br /-Pr Cl /-Pr Br i-Pr Cl /卜Bu Br /7-Bu Cl /i-Bu Br n-Bu Cl /卜Bu Br n-Bu Cl w-Bu Br /i-Bu Cl /-Bu Br /-Bu Cl /-Bu Br /-Bu Cl /-Bu Br /-Bu Cl /-Bu Br /-Bu Cl 5-Bu Br y-I3u Cl Br s-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl y-Bu Br i-Bu Cl /-Bu Br /-Bu Cl i-Bu Br r-Hu Cl /-Bu Br NBu Cl /-Ba Br t-Bu 表2 Ri / f ( S A N R2 OR3 \ I) R1 為 Cl X為N X為CH X 為 CC1 XACBr r2 R? b! r£ r2 r2 Ri r2 r2 R3 R2 e! Cl H Hr H Cl H Br H Cl H Br H Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Et Br Et a m Br Et Cl Et Br Et Cl Et Br Et Cl n-Pr Br n-Pr Cl «-Pr Br ;j-Pr Cl /i-Pr Br «-Pr Cl n-Pr Br n-Pr Cl /-Pr Br /-Pr Cl /-Pr Br /-Pr Cl /-Pr Br i-Pr Cl /-Pr Br i-Pr a n-Bu Br /7-Bu Cl /i-Bu Br n-Bu Cl n-Bu Br n-Bu CI n-Bu Br n-Bu Cl /-Bu Br /-Bu Cl /-Bu Br /-Bu ci ?-Bu Br /-Bu CI i-Bu Br /-Bu Cl s-B\i Br s-Bu Cl 5-Bu Br s-Bu Cl .v-Bu Br i-Bu Cl s-Bu Br 5-Bu Cl i-Qu Ik /-Bu Cl /-Bu Br /-Bu Cl /-Bu Br i-Bu a i-Bu Br i-Bu -40 _ 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(21〇x 297公釐） 1327566 A7 B7 五、發明説明（36 ) R1 為 Br 表3 裝 r3
Cl Cl Cl H Me Et R2 Cl Cl Cl
r2 r3 Br «-Pr Br z’-Pr Br n-Bu r2 e2 Br /-Bu Br ^-Bu Br r-Bu 訂 X為N X為CH X 為 CC1 X 為 CBr R2 R2 s! r2 si Rl β2 r3 Ri Rl R2 El r2 Cl II Br H Cl II Br H Cl H Br H Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Vie Br Me Cl Me Br Me Cl Et Br Et Cl Et Br Et Cl Et Br Et Cl Et • Br Et Cl «-Pr Br «-Pr Cl /i-Pr Br n-Pr Cl «-Pr Br «-Pr Ci n-Pr Br n-Pr Cl /-Pr Br /-Pr Cl /-Pr Br /-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl /-Pr Br i-Pr Cl /i-Bu Br n-Bu Ci /i-Hu Br ;i-Bu Cl /7-Bu Br "•Bu Cl /i-Bu Br n-Bu Cl i-Du Br /-Bu Cl /-Bu Br /-Hu Cl /-Bu Br /-Bu Cl /-Bu Br /-Bu Cl .v-Bu Br .v-l3u Cl •v-I3u Br ί-ΰα Cl 5-Bu Br .y-Bu Cl j-Bu Br .?-Bu Cl /-Bu Br i-Bu Cl /-Bu Br /-Bu Cl ?-Bu Br r-Bu Cl i-Bu Br /-Bu 利用性 式I、Π及4化合物可作為製備式111化合物之合成中間 物： -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1327566 A7 B7 五、發明説明（37 ) R1
F、a、Br、I 或CF3 ;及 烷基。 式111化合物可作為殺昆蟲劑。 式III化合物可自式II化合物（及其又可自式4及I化合物製 備）藉反應圖5-7所述程序製備》 式Ila之吡唑羧酸（其中R3為Η之式II化合物）與式5之鄰-胺基苯甲酸偶合，獲得式6之苯并号畊酮。反應圖5中，式6 之苯并"号畊酮係經由在三級胺如三乙胺或吡啶存在下依序 添加甲坑磺醯氯至式11 a之吡唑幾酸中’接著添加式5之鄰_ 胺基苯甲酸，接著第二次添加三級胺及甲燒績醯氯而直接 製得。此程序一般獲得良好產率之苯并B等畊_ β 反應圖5
3. 三級胺 4. MeS(0)2Cl -42- 本紙張尺度適用中S國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1327566 A7 B7 五、發明説明（38 ) 反應圖6說明式6之苯并噚畊酮之另一製備方法，包含使 式8之吡唑醯氯與式7之靛紅酸（isatoic acid)偶合直接獲得 式6之苯并哼畊酮。 反應圖6
此反應中宜使用溶劑如吡啶或吡啶/乙腈。式8之醯氯得自 式Ila之對應酸藉已知程序獲得如以亞硫醯氯或草醯氣氣 化。 式III化合物可藉式6之苯并呤畊酮與烷基胺如反應 圖7所示般反應而製備》反應可在無溶劑或在各種適宜溶劑 包含四氫吱喃、乙越、二氯甲烷或氣仿中在室溫至溶劑回 流溫度範圍之最適溫度進行。苯并"号呼酮與胺之一般反應 產生鄰-苯甲醯胺已於化學文獻中充分證明》苯并哼啡酮化 學性見於Jakobsen等人，生物有機及醫藥化學2〇〇〇，8, 2095-2103及其内參考文獻。亦參見Coppola,雜環化學期刊 1999, 36, 563-588 。 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1327566 A7 B7 五、發明説明（39 ) 反應圖7
裝 訂
Lk. -44 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐〉

Claims (1)

132756$ _1_號專利申請案 A8 B8 中文申請專利範圍替換本(99年1月）cs 08 申請專利範園 「一一 修么; Γ口補尤丨 I—--- 1 · 一種式I之化合物
R1 其中 R1為鹵素； 各R2獨立為鹵素； R3為烷基； X為N或CR4 ; R4為Η或R2 ;及 η為0至3，但當X為CH則η至少為1。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1至3。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為C1或Br R2獨立為Cl或Br，及一個R2在3·位置；及X為N。 4. 一種製備如申請專利範圍第丨項之化合物的方法， 包括 (1)以齒化劑處理式4化合物： 79531-990126.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公着) 1327566
(其中R為匚厂匚4烧基）形成式合物；及當製備其中R3 為Η之式I化合物時，則 (2)使（1)形成之化合物轉化成其中R3為Η之化合物。 5.如申請專利範圍第4項之方法，其中^丨至^ 6·如申請專利範圍第4項之方法，其中R丨為以或^ ;各尺2 獨立為C1或Br，及一個尺2在3_位置；r3為烷基； 及X為N。 7. 如申凊專利範圍第6項之方法，其中齒化劑為磷醯氣或五 鹵化磷。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中步驟（1)係不使用鹼 且使用乙腈作為溶劑進行者。 79531-990J26.doc 本紙張尺度適用中圉圉家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐)
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