BRPI0609844A2

BRPI0609844A2 - métodos de preparação de compostos

Info

Publication number: BRPI0609844A2
Application number: BRPI0609844-4A
Authority: BR
Inventors: Paul Joseph Fagan
Original assignee: Du Pont
Priority date: 2005-03-18
Filing date: 2006-03-14
Publication date: 2010-05-04
Also published as: AU2006227484A1; CN101142207B; KR20070112292A; UA93869C2; JP5086987B2; MX2007011162A; DK1858878T3; EP1858878B1; BRPI0609844B1; TWI371449B; RS52344B; RU2410381C2; ZA200707470B; ATE555103T1; US20080177078A1; RU2007138552A; ES2385496T3; US7951953B2; WO2006102025A1; CN101142207A

Abstract

MéTODOS DE PREPARAçãO DE COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a método de preparação de composto de Fórmula 1, em que L, R^ 1^, R^ 2^ e X são conforme definido no relatório descritivo, que compreende o contato de 2-pirazolina de Fórmula 2 com bromo sob temperatura de pelo menos cerca de 80 °C. A presente invenção também descreve a preparação de composto de Fórmula 3 em que X, Z, R^ 5^, R^ 6^, R^ 7^, R^ 8a^, R^ 8b^ e n são conforme definido no relatório descritivo, utilizando composto de Fórmula la em que R^ 10^ é conforme definido no relatório descritivo, preparado por meio do método mencionado acima de preparação de composto de Fórmula 1.

Description

"MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se à conversão de 4,5-di-hidro-1/-/-pirazóis (também conhecidos como 2-pirazolinas) em pirazóiscorrespondentes.

Antecedentes da Invenção

A Patente PCT n° WO 03/016283 descreve processo depreparação de pirazóis da Fórmula i:

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em que R1 é halogênio; R2 é, entre outros, alquila CrC4,haloalquila CrC4, halogênio, CN, alcóxi CrC4 ou haloalcóxi CrC4; R3 é alquilaCi-C4; X é N ou CR4; R4 é H ou R2; e n é 0 a 3, desde que, quando X for CH, né pelo menos 1, que são úteis como intermediários de inseticidas. O métodoenvolve o tratamento dos 2-pirazóis correspondentes da Fórmula ii com agenteoxidante opcionalmente na presença de ácido.

<formula>formula see original document page 2</formula>

Quando X for CR2, o oxidante preferido é peróxido de hidrogênio;e, quando X for N, o oxidante preferido é persulfato de potássio. Permanece,entretanto, a necessidade de novos métodos que sejam de operação menoscara, mais eficiente, mais flexível ou mais conveniente.Descrição Resumida da Invenção

A presente invenção refere-se a método de preparação decomposto da Fórmula 1:

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que:

- X é H, halogênio, OR3 ou porção de carbonoopcionalmente substituída;

L é porção de carbono opcionalmente substituída;

R1 é H ou porção de carbono opcionalmente substituída;

R2 é H, porção de carbono opcionalmente substituída, NO2ou SO2R4;

R3 é H ou porção de carbono opcionalmente substituída;

e

R4 é porção de carbono opcionalmente substituída;em que o método compreende o contato de 2-pirazolina daFórmula 2:

<formula>formula see original document page 3</formula>

com bromo sob temperatura de pelo menos cerca de 80 °C.

A presente invenção também se refere a método de preparaçãode composto da Fórmula 3:<formula>formula see original document page 4</formula>

em que:

- Z é N ou CR9;

- cada R5 é independentemente halogênio ou haloalquila CrC4;R6 é CH3, F, Cl ou Br;

- R7 é F, Cl, Br, I, CN ou CF3;

- R8a é alquila CrC4;

- R8b é H ou CH3;

- R9 é H, halogênio ou haloalquila en é número inteiro de zero a três;

utilizando composto da Fórmula 1a:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R10 é H ou porção de carbono opcionalmente substituída;em que o método é caracterizado pela preparação do composto da Fórmula 1a(ou seja, subgênero da Fórmula 1) por meio do método descrito acima.

Descrição Detalhada da Invenção

Da forma utilizada no presente, as expressões "compreende","que compreende", "inclui", "que inclui", "tem", "que tem" ou qualquer de suasvariações destinam-se a cobrir inclusão não exclusiva. Composição, processo,método, artigo ou aparelho que compreende uma lista de elementos, porexemplo, não se limita necessariamente apenas àqueles elementos, mas podeincluir outros elementos não relacionados expressamente ou inerentes a essacomposição, processo, método, artigo ou aparelho. Além disso, a menos queindicado expressamente em contrário, "ou" indica inclusivo e não exclusivo.Condição A ou B é satisfeita, por exemplo, por qualquer dos seguintes: A éverdadeiro (ou presente) e B é falso (ou ausente), A é falso (ou ausente) e B éverdadeiro (ou presente) ou ambos, AeB, são verdadeiros (ou presentes).

Além disso, os artigos indefinidos "um" e "uma" que precedemelemento ou componente de acordo com a presente invenção destinam-se aser não restritivos com relação ao número de casos (ou seja, ocorrências) doelemento ou componente. "Um" ou "uma", portanto, deverá ser lido comoincluindo um ou pelo menos um e a forma da palavra no singular do elementoou componente também inclui o plural, a menos que o número se destineobviamente a ser singular.

Nas descrições do presente, a expressão "porção de carbono"designa radical no qual um átomo de carbono é conectado ao restante dasFórmulas 1 e 2. Como as porções de carbono L, R1, R2, R3, R4, R10 e X sãosubstituintes separados do centro de reação, elas podem englobar grandevariedade de grupos com base em carbono que podem ser preparados pormeio de métodos modernos de química orgânica sintética. O método de acordocom a presente invenção é geralmente aplicável a ampla variedade decompostos de partida da Fórmula 2 e compostos de produtos da Fórmula 1.Geralmente prefere-se que as porções de carbono não sejam sensíveis abromo sob condições de reação. A presente invenção, entretanto, éparticularmente apropriada para a conversão de compostos da Fórmula 2 quecontém porções de carbono que sejam sensíveis a bromo sob outras condiçõesde reação (tais como temperatura abaixo de 80 °C). "Porção de carbono" inclui,portanto, alquila, alquenila e alquinila, que podem ser de cadeia linear ouramificadas. "Porção de carbono" também inclui anéis carbocíclicos eheterocíclicos, que podem ser saturados, parcialmente saturados oucompletamente insaturados. Além disso, os anéis insaturados podem seraromáticos caso a lei de Hückel seja satisfeita. Os anéis carbocíclicos eheterocíclicos de porção de carbono podem formar sistemas de anéispolicíclicos que compreendem diversos anéis conectados entre si. A expressão"anel carbocíclico" indica anel em que os anéis que formam a cadeia principalde anel são selecionados somente a partir de carbono. A expressão "anelheterocíclico" indica anel em que pelo menos um dos átomos de cadeiaprincipal de anel é diferente de carbono. "Carbocíclico saturado" indica anelque contém cadeia principal que consiste de átomos de carbono ligados entresi por uniões simples; a menos que especificado em contrário, as valências decarbono restantes são ocupadas por átomos de hidrogênio. A expressão"sistema de anéis aromáticos" indica carbociclos e heterociclos totalmenteinsaturados nos quais pelo menos um anel de sistema de anéis policíclicos éaromático. Aromático indica que cada um dos átomos de anéis encontra-seessencialmente no mesmo plano e possui p-orbital perpendicular ao plano deanel e no qual (4n + 2) n elétrons, em que n é zero ou número inteiro positivo,são associados ao anel para atender à lei de Hückel. A expressão "sistema deanéis carbocíclicos aromáticos" inclui carbociclos totalmente aromáticos ecarbociclos nos quais pelo menos um anel de sistema de anéis policíclicos éaromático. A expressão "sistema de anéis carbocíclicos não aromáticos" indicacarbociclos totalmente saturados, bem como carbociclos parcial ou totalmenteinsaturados em que nenhum dos anéis do sistema de anéis é aromático. Asexpressões "sistema de anéis heterocíclicos aromáticos" e "anelheteroaromático" incluem heterociclos totalmente aromáticos e heterociclos nosquais pelo menos um anel de sistema de anéis policíclicos é aromático. Aexpressão "sistema de anéis heterocíclicos não aromáticos" indica heterociclostotalmente saturados, bem como heterociclos parcial ou totalmente insaturadosem que nenhum dos anéis do sistema de anéis é aromático. O termo "arila"indica anel ou sistema de anéis carbocíclicos ou heterocíclicos no qual pelomenos um anel é aromático e o anel aromático fornece a conexão ao restanteda molécula.

As porções de carbono especificadas para L, R1, R2, R3, R4, R10e X são opcionalmente substituídas. A expressão "opcionalmentesubstituídas" com relação a essas porções de carbono designa porções decarbono que não são substituídas ou possuem pelo menos um substituintenão de hidrogênio. Ilustrações de substituintes opcionais incluem alquila,alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, hidroxicarbonila, formila,alquilcarbonila, alquenilcarbonila, alquinilcarbonila, alcoxicarbonila, hidróxi,alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, alqueniltio,alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquenilsulfinila, alquinilsulfinila,cicloalquilsulfinila, arilsulfinila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila,alquinilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila, amino, alquilamino,alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila,alquenilaminocarbonila, alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila,alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquinilaminocarbonila,arilaminocarbonilóxi, alcoxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino,alquiniloxicarbonilamino e ariloxicarbonilamino, cada qual opcionalmentesubstituído adicionalmente; e halogênio, ciano e nitro. Os substituintesadicionais opcionais são selecionados independentemente a partir de grupostais como os ilustrados acima para os próprios substituintes, para gerargrupos substituintes adicionais para L, R1, R2, R3, R4, R10 e X tais comohaloalquila, haloalquenila e haloalcóxi. Como exemplo adicional, alquilaminopode ser adicionalmente substituído com alquila, gerando dialquilamino. Ossubstituintes podem também ser unidos entre si por meio da remoçãofigurativa de um ou dois átomos de hidrogênio de cada um dentre doissubstituintes ou um substituinte e a estrutura molecular de suporte e uniãodos radicais para produzir estruturas cíclicas e policíclicas fundidas ouanexadas à estrutura molecular que sustenta os substituintes. A união entre side grupos metóxi e hidróxi adjacentes ligados, por exemplo, a anel fenilagera, por exemplo, estrutura de dioxolano que contém o grupo de ligação -O-CH2-O-. A união entre si de grupo hidróxi e da estrutura molecular à qual estáligado pode gerar éteres cíclicos, incluindo epóxidos. Ilustrações desubstituintes também incluem oxigênio que, quando ligado a carbono, formafunção carbonila. De forma similar, enxofre, quando ligado a carbono, formafunção tiocarbonila. Como a porção 4,5-di-hidropirazol de Fórmula 2 constituium anel, a união entre si de R1 e R2 ou L e R2 resultaria em sistema de anéisbicíclicos ou policíclicos fundidos.

Nas descrições acima, "alquila", utilizado isoladamente ou empalavras compostas tais como "alquiltio" ou "haloalquila", inclui alquila decadeia linear ou ramificado, tal como metila, etila, n-propila, /-propila ou osdiferentes isômeros de butila, pentila ou hexila. A expressão "alquila 1-2" indicaque uma ou duas das posições disponíveis para aquele substituinte podem seralquila que são selecionadas independentemente. "Alquenila" inclui alquenosde cadeia linear ou ramificados tais como etenila, 1-propenila, 2-propenila e osdiferentes isômeros de butenila, pentenila e hexenila. "Alquenila" também incluipolienos tais como 1,2-propadienila e 2,4-hexadienila. "Alquinila" inclui alquinasde cadeia linear ou ramificados tais como etinila, 1-propinila, 2-propinila e osdiferentes isômeros de butinila, pentinila e hexinila. "Alquinila" pode tambémincluir porções compostas de diversas uniões triplas múltiplas, tais como 2,5-hexadiinila. "Alcóxi" inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi eos diferentes isômeros de butóxi, pentóxi e hexilóxi. "Alquenilóxi" inclui porçõesalquenilóxi ramificadas ou de cadeia linear. Exemplos de "alquenilóxi" incluemH2C=CHCH20, (CH3)2C=CHCH20, (CH3)CH=CHCH20, (CH3)CH=C(CH3)CH20e CH2=CHCH2CH20. "Alquinilóxi" inclui porções alquinilóxi ramificadas ou decadeia linear. Exemplos de "alquinilóxi" incluem HC=CCH20, CH3C=CCH20 eCH3CeCCH2CH20. "Alquiltio" inclui porções alquiltio de cadeia linear ou ramificadatais como metiltio, etiltio e os diferentes isômeros de propiltio, butiltio, pentiltio ehexiltio. "Alquilsulfinila" inclui os dois enantiômeros de grupo alquilsulfinila. Exemplosde "alquilsulfinila" incluem CH3S(0), CH3CH2S(0), CH3CH2CH2S(0), (CH3)2CHS(0)e os diferentes isômeros de butilsutfinila, pentilsulfinila e hexilsulfinila. Exemplos de"alquilsulfonila" incluem CH3S(0)2, CH3CH2S(0)2, CH3CH2CH2S(0)2,(CH3)2CHS(0)2 e os diferentes isômeros de butilsulfonila, pentilsulfonila ehexilsulfonila. "Alquilamino", "alqueniltio", "alquenilsulfinila", "alquenilsulfonila","alquiniltio", "alquinilsulfinila", "alquinilsulfonila" e similares são definidos de formaanáloga aos exemplos acima. Exemplos de "alquilcarbonila" incluem C(0)CH3,C(0)CH2CH2CH3 e C(0)CH(CH3)2. Exemplos de "alcoxicarbonila" incluemCH3OC(=0), CH3CH2OC(=0), CH3CH2CH2OC(=0), (CH3)2CHOC(=0) e osdiferentes isômeros de butóxi ou pentoxicarbonila. "Cicloalquila" inclui, por exemplo,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. O termo "cicloalcóxi" inclui osmesmos grupos ligados por meio de átomo de oxigênio, tais como ciclopentilóxi eciclohexilóxi. "Cicloalquilamino" indica que o átomo de nitrogênio amino é ligado aradical cicloalquila e um átomo de hidrogênio e inclui grupos tais comociclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino e ciclohexilamino."(Alquil)(cicloalquil)amino" indica grupo cicloalquilamino em que o átomo dehidrogênio amino é substituído por radical alquila; exemplos incluem grupos taiscomo (metil)(ciclopropil)amino, (butil)(ciclobutil)amino, (propil)ciclopentilamino,(metil)ciclohexilamino e similares. "Cicloalquenila" inclui grupos tais comociclopentenila e ciclohexenila, bem como grupos com mais de uma união dupla, taiscomo 1,3 e 1,4-ciclohexadienila.O termo "halogênio", seja isoladamente ou em palavrascompostas tais como "haloalquila", inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Aexpressão "1-2 halogênio" indica que uma ou duas das posições disponíveispara aquele substituinte podem ser halogênio, que são selecionadasindependentemente. Além disso, quando utilizado em palavras compostas taiscomo "haloalquila", o mencionado alquila pode ser parcial ou totalmentesubstituído com átomos de halogênio que podem ser idênticos ou diferentes.Exemplos de "haloalquila" incluem F3C, CICH2, CF3CH2 e CF3CCI2.

A quantidade total de átomos de carbono em grupo substituinte éindicada pelo sufixo "Cj-Cj", em que i e j são, por exemplo, números de 1 a 3;alquila Ci-C3> por exemplo, designa metila até propila.

Conforme indicado acima, as porções de carbono L, R1, R2, R3, R4,R10 e X podem compreender anel ou sistema de anéis aromáticos. Exemplos deanéis ou sistemas de anéis aromáticos incluem anel fenila, anéisheteroaromáticos com cinco ou seis membros, sistemas de anéis carbobicíclicosfundidos com oito, nove ou dez membros e sistemas de anéis heterobicíclicosfundidos com oito, nove ou dez membros em que cada anel ou sistema de anéisé opcionalmente substituído. A expressão "opcionalmente substituído" comrelação a essas porções de carbono L, R1, R2, R3, R4, R10 e X designa porçõesde carbono que não são substituídas ou contêm pelo menos um substituinte nãode hidrogênio. Estas porções de carbono podem ser substituídas com tantossubstituintes opcionais quantos possam ser acomodados por meio dasubstituição de átomo de hidrogênio com substituinte não de hidrogênio sobrequalquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Comumente, a quantidadede substituintes opcionais (quando presentes) varia de um a quatro. Exemplo defenila opcionalmente substituído com um a quatro substituintes é o anel ilustradocomo U-1 na Ilustração 1, em que Rv é qualquer substituinte não de hidrogênio er é número inteiro de 0 a 4. Exemplos de sistemas de anéis carbobicíclicosfundidos com oito, nove ou dez membros aromáticos opcionalmente substituídoscom um a quatro substituintes incluem grupo naftila opcionalmente substituídocom um a quatro substituintes ilustrados como U-85 e grupo 1,2,3,4-tetraidronaftila opcionalmente substituído com um a quatro substituintesilustrados como U-86 na Ilustração 1, em que Rv é qualquer substituinte e r énúmero inteiro de 0 a 4. Exemplos de anéis heteroaromáticos com cinco ou seismembros opcionalmente substituídos com um a quatro substituintes incluem osanéis U-2 a U-53 exibidos na Ilustração 1, em que Rv é qualquer substituinte e ré número inteiro de 1 a 4. Exemplos de sistemas de anéis heterobicíclicosfundidos com oito, nove ou dez membros aromáticos opcionalmente substituídoscom um a quatro substituintes incluem U-54 a U-84 exibidos na Ilustração 1, emque Rv é qualquer substituinte e r é número inteiro de 0 a 4. Outros exemplos deL e R incluem grupo benzila opcionalmente substituído com um a quatrosubstituintes ilustrados como U-87 e grupo benzoíla opcionalmente substituídocom um a quatro substituintes exibidos como U-88 na Ilustração 1, em que Rv équalquer substituinte e r é número inteiro de 0 a 4.

Embora os grupos Rv sejam exibidos nas estruturas U-1 até U-85,observa-se que eles não necessitam estar presentes, pois são substituintesopcionais. Os átomos de nitrogênio que necessitam de substituição parapreencher a sua valência são substituídos com H ou Rv. Observe-se quealguns grupos U somente podem ser substituídos com menos de quatro gruposRv (por exemplo, U-14, U-15, U-18 até U-21 e U-32 até U-34 somente podemser substituídos com um Rv). Observe-se que, quando o ponto de ligação entre(Rv)r e o grupo U for ilustrado como flutuante, (Rv)r pode ser ligado a qualquerátomo de nitrogênio ou átomo de carbono disponível do grupo U. Observe-seque, quando o ponto de ligação sobre o grupo U for ilustrado como flutuante, ogrupo U pode ser ligado ao restante das Fórmulas 1 e 2 por meio de qualquercarbono disponível do grupo U por substituição de um átomo de hidrogênio.<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>Conforme indicado acima, as porções de carbono L, R1, R2, R3,R4, R10 e X podem compreender anéis carbocíclicos e heterocíclicos saturadosou parcialmente saturados, que podem ser ainda opcionalmente substituídas. Aexpressão "opcionalmente substituídas" com relação a essas porções decarbono L e R designam porções de carbono que não são substituídas oupossuem pelo menos um substituinte não de hidrogênio. Estas porções decarbono podem ser substituídas por tantos substituintes opcionais quantospossam ser acomodados por meio da substituição de um átomo de hidrogêniocom substituinte não de hidrogênio sobre qualquer átomo de carbono ounitrogênio disponível. Comumente, a quantidade de substituintes opcionais(quando presentes) varia de um a quatro. Exemplos de anéis carbocíclicossaturados ou parcialmente saturados incluem cicloalquila C3-C8 opcionalmentesubstituído e cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituído. Exemplos de anéisheterocíclicos saturados ou parcialmente saturados incluem anéisheterocíclicos não aromáticos com cinco ou seis membros que incluemopcionalmente um ou dois membros de anéis selecionados a partir do grupoque consiste de C(=0), S(O) ou S(0)2, opcionalmente substituídos. Exemplosdessas porções de carbono L, R1, R2, R3, R4, R10 e X incluem as ilustradascomo G-1 a G-35 na Ilustração 2. Observe-se que, quando o ponto de ligaçãosobre esses grupos G é ilustrado como flutuante, o grupo G pode ser ligado aorestante das Fórmulas 1 e 2 por meio de qualquer carbono ou nitrogêniodisponível do grupo G por substituição de átomo de hidrogênio. Ossubstituintes opcionais podem ser ligados a qualquer carbono ou nitrogêniodisponível por meio de substituição de átomo de hidrogênio (os mencionadossubstituintes não são exibidos na Ilustração 2, pois são substituintes opcionais).Observe-se que, quando G compreender anel selecionado a partir de G-24 aG-31, G-34 e G-35, Q2 pode ser selecionado a partir de O, S, NH ou Nsubstituído.Ilustração 2

<formula>formula see original document page 16</formula>

Observe-se que as porções de carbono L, R1, R2, R3, R4, R10 e Xpodem ser opcionalmente substituídas. Conforme indicado acima, as porçõesde carbono L, R1, R2, R3, R4, R10 e X podem comumente compreender, dentreoutros grupos, grupo U ou grupo G opcionalmente substituído adicionalmentecom um a quatro substituintes. Desta forma, as porções de carbono L, R1, R2,R3, R4, R10 e X podem compreender grupo U ou grupo G selecionado a partirde U-1 a U-88 ou G-1 a G-35 e adicionalmente substituídas com substituintesadicionais que incluem de um a quatro grupos U ou G (que podem ser idênticosou diferentes) com o grupo U ou G central e grupos U ou G substituintesopcionalmente substituídos adicionalmente. Merecem observação específicaporções L que compreendem grupo U opcionalmente substituído com um a trêssubstituintes adicionais. L, por exemplo, pode ser o grupo U-41.

As realizações da presente invenção incluem:

Realização 1: método de preparação do composto da Fórmula 1em que a razão molar entre bromo e o composto da Fórmula 2 encontra-se emrazão de cerca de 3:1 a cerca de 1:1.

Realização 2: método de acordo com a Realização 1, em que a razãomolar entre bromo e o composto da Fórmula 2 é de cerca de 2:1 a cerca de 1:1.

Realização 3: método de acordo com a Realização 2, em que arazão molar entre bromo e o composto da Fórmula 2 é de cerca de 1,5:1 acerca de 1:1.

Realização 4: método de preparação do composto da Fórmula 1,em que o bromo é adicionado na forma de gás ao composto da Fórmula 2.

Realização 5: método de acordo com a Realização 4, em que obromo gasoso é diluído com gás inerte.

Realização 6: método de acordo com a Realização 5, em que ogás inerte é nitrogênio.

Realização 7: método de acordo com a Realização 5, em que arazão molar entre o gás inerte e bromo é de cerca de 50:1 a 2:1.

Realização 8: método de acordo com a Realização 7, em que arazão molar entre o gás inerte e bromo é de cerca de 30:1 a 4:1.

Realização 9: método de preparação do composto da Fórmula 1em que a temperatura é de mais de cerca de 100 °C.

Realização 10: método de acordo com a Realização 9, em que atemperatura é de mais de cerca de 120 °C.

Realização 11: método de preparação do composto da Fórmula 1,em que a temperatura é de menos cerca de 180 °C.

Realização 12: método de acordo com a Realização 11, em que atemperatura é de menos de cerca de 150 °C.

Realização 13: método de acordo com a Realização 12, em que atemperatura é de menos de cerca de 140 °C.

Realização 14: método de preparação do composto da Fórmula 1,em que base é combinada com o composto da Fórmula 2, seja antes ou depoisdo contato com bromo.

Realização 15: método de acordo com a Realização 14, em que abase é selecionada a partir de aminas terciárias (incluindo piridinasopcionalmente substituídas) e bases inorgânicas.

Realização 16: método de acordo com a Realização 15, em que abase é carbonato de cálcio e a quantidade da base é de cerca de 0 a 10,0equivalentes com relação ao bromo.

Realização 17: método de acordo com â Realização 16, em que aquantidade da base é de cerca de 0 a 4,0 equivalentes com relação ao bromo.

Realização 18: método de acordo com a Realização 15, em que aquantidade da base é de cerca de 0 a 2,4 equivalentes com relação ao bromo.

Realização 19: método de preparação do composto da Fórmula 1em que solvente é combinado com o composto da Fórmula 2 para formarmistura antes do contato com bromo.

Realização 20: método de acordo com a Realização 19, em que osolvente é hidrocarboneto opcionalmente halogenado com ponto de ebuliçãode mais de 100 °C.

Realização 21: método de acordo com a Realização 20, em que osolvente é hidrocarboneto aromático opcionalmente clorado ou dibromoalcano.

Realização 22: método de acordo com a Realização 21, em que osolvente é f-butilbenzeno, clorobenzeno ou 1,2-dibromoetano.

Realização 23: método de acordo com a Realização 22, em que osolvente é f-butilbenzeno.Realização 24: método de acordo com a Realização 22, em que osolvente é clorobenzeno.

Realização 24b: método de acordo com qualquer das Realizações19 a 24, em que a temperatura é de cerca do ponto de ebulição do solvente.

Realização 25: método de preparação do composto da Fórmula 1,em que os equivalentes molares de solvente com relação ao composto daFórmula 2 são de cerca de 5:1 a 50:1.

Realização 26: método de acordo com a Realização 25, em queos equivalentes molares de solvente com relação ao composto da Fórmula 2são de cerca de 8:1 a 40:1.

Realização 27: método de acordo com a Realização 26, em queos equivalentes molares de solvente com relação ao composto da Fórmula 2são de cerca de 10:1 a 30:1.

Realização 28: método de preparação do composto da Fórmula 1em que X é halogênio, OR3 ou porção de carbono opcionalmente substituída.

Realização 29: método de acordo com a Realização 28, em que Xé halogênio ou haloalquila C1-C4.

Realização 30: método de acordo com a Realização 29, em que Xé Br ou CF3.

Realização 31: método de acordo com a Realização 30, em que X é Br.

Realização 32: método de acordo com a Realização 28, em que Xé OR3.

Realização 33: método de acordo com a Realização 32, em queR3 é H ou haloalquila C1-C4.

Realização 34: método de acordo com a Realização 33, em queR3 é CF2H ou CH2CF3.

Realização 35: método de acordo com a Realização 32, em queR3 é H.Realização 36: método de preparação do composto da Fórmula 1,em que L é anel fenila ou anel heteroaromático com cinco ou seis membros,opcionalmente substituído com 1 a 3 R5.

Realização 37: método de acordo com a Realização 36, em que Lé piridinila ou fenila, opcionalmente substituído com 1 a 3 R5; e cada R5 éindependentemente halogênio ou haloalquila CrC4.

Realização 38: método de acordo com a Realização 37, em que L é:

<formula>formula see original document page 20</formula>

Realização 39: método de acordo com a Realização 38, em que Zé N ou CR9; e R9 é H, halogênio ou haloalquila CrC4.

Realização 40: método de acordo com a Realização 39, em que ZéN.

Realização 41: método de acordo com a Realização 40, em quecada R5 é independentemente halogênio ou CF3.

Realização 42: método de acordo com a Realização 41, em que oanel é substituído na posição 3 com R5 que é halogênio.

Realização 43: método de acordo com a Realização 42, em que né1.

Realização 44: método de acordo com a Realização 43, em queR5 é Br ou Cl.

Realização 45: método de acordo com a Realização 39, em que ZéCR9.

Realização 46: método de acordo com a Realização 45, em queR9 é H, halogênio ou CF3.

Realização 47: método de acordo com a Realização 46, em queR9 é halogênio.Realização 48: método de acordo com a Realização 47, em queR9 é Br ou Cl.

Realização 49: método de preparação do composto da Fórmula 1em que R1 é H ou alquila C1-C4.

Realização 50: método de acordo com a Realização 49, em queR1éH.

Realização 51: método de preparação do composto da Fórmula 1,em que R2 é H, CN, alquila C1-C4, C02R1°, N02 ou S02R4; e R10 é H ou alquilaC1-C4.

Realização 52: método de acordo com a Realização 51, em queR2 é C02R10.

Realização 53: método de acordo com a Realização 52, em queR10 é H ou alquila C1-C4.

Realização 54: método de acordo com a Realização 53, em queR10 é alquila C1-C4.

Realização 55: método de acordo com a Realização 54, em queR10 é metila ou etila.

Realização 56: método de acordo com a Realização 51, em queR4 é alquila C1-C4 ou fenila opcionalmente substituído.

Realização 57: método de acordo com a Realização 56, em queR4 é metila, fenila ou 4-tolila.

Realizações adicionais incluem o método de preparação decomposto da Fórmula 3 utilizando composto da Fórmula 1a preparado por meiodo método de acordo com qualquer das Realizações 1 a 57.

Merecem observação as realizações a seguir:

Realização A: método de preparação do composto da Fórmula 1,em que:

X é halogênio, OR3 ou haloalquila C1-C4;L é anel fenila ou anel heteroaromatico com cinco ou seismembros, opcionalmente substituído com 1 a 3 R5;R1 é H;

R2 é H, CN, alquila C1-C4, C02R1°, N02 ou SOzR4;R3 é H ou haloalquila CrC4;

R4 é alquila C1-C4 ou fenila opcionalmente substituído;cada R5 é independentemente halogênio ou haloalquila d-C4; e

R10 é H ou alquila d-C4.Realização B: método de acordo com a Realização A, em que ocomposto da Fórmula 1 é da Fórmula 1a:

<formula>formula see original document page 22</formula>

e o composto da Fórmula 2 é da Fórmula 2a:

<formula>formula see original document page 22</formula>

R9 é H, halogênio ou haloalquila Ci-C4; en é número inteiro de 0 a 3.

Realização C: método de acordo com a Realização B, em que:X é Br ou CF3;Z é N;

cada R5 é independentemente halogênio ou CF3; eR10 é metila ou etila.Realização D: método de acordo com a Realização B, em que:5 - X é OR3;

R3 é H ou haloalquila C1-C4; eR10 é H ou alquila C1-C4.Realização E: método de acordo com a Realização D, em que:X é OH, OCF2H ou OCH2CF3;10 - ZéN;

cada R5 é independentemente halogênio ou CF3; eR10 é metila ou etila.Realização F: método de preparação do composto da Fórmula 1em que a temperatura é de cerca de 120 °C a 140 °C.15 Realização G: método de preparação do composto da Fórmula 1

em que base é combinada com o composto da Fórmula 2, seja antes ou depoisdo contato com o bromo e os equivalentes molares de base com relação abromo são de cerca de 0:1 a 4:1.

Realização H: método de preparação do composto da Fórmula 120 em que os equivalentes molares de bromo com relação ao composto daFórmula 2 são de cerca de 2:1 a 1:1.

Realização I: método de preparação do composto da Fórmula 1em que solvente é combinado com o composto da Fórmula 2 para formarmistura antes do contato com bromo e a temperatura é de cerca do ponto de25 ebulição do solvente.

Realização J: método de preparação do composto da Fórmula 1em que o bromo é adicionado na forma de gás ao composto da Fórmula 2 e obromo gasoso é diluído com gás inerte.Realização K: método de preparação de composto da Fórmula 3:

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que:

X é halogênio, OR3 ou haloalquila Ci-C4;

Z é N ou CR9;

R3 é H ou haloalquila Ci-C4;

cada R5 é independentemente halogênio ou haloalquila Ci-C4;

R6 é CH3, F, Cl ou Br;

R7 é F, Cl, Br, I, CN ou CF3;

R8a é alquila Ci-C4;

R8b é H ou CH3;

R9 é H, halogênio ou haloalquila Ci-C4; en é número inteiro de 0 a 3;utilizando composto da Fórmula 1a:

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que R10 é H ou alquila Ci-C4;

em que o método é caracterizado pela preparação do compostoda Fórmula 1a por meio do método de acordo com a Realização B.

Realização L: método de acordo com a Realização L, em que:Zé N;

cada R5 é independentemente Cl, Br ou CF3;um R5 encontra-se na posição 3; e

R10 é metila ou etila.

Realização M: método de acordo com a Realização M, em que Xé Br; n é 1; e R5 é Cl.

Conforme ilustrado no Exemplo Comparativo 1, tentativas deoxidação de 2-pirazolinas da Fórmula 2 em pirazóis da Fórmula 1 utilizandobromo como oxidante em temperatura próxima das condições ambientefreqüentemente resultam em reações laterais que envolvem a bromação desubstituinte sobre o anel pirazolina ou pirazol. Descobriu-se que o contato de 2-pirazolina da Fórmula 2 com bromo a cerca de 80 °C ou mais pode fornecerexcelente seletividade ao pirazol correspondente da Fórmula 1 conformeexibido na Esquema 1.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 25</formula>

A reação é conduzida por meio de contato da 2-pirazolina daFórmula 2, tipicamente na forma de solução em solvente inerte, com bromo àtemperatura elevada. O subproduto brometo de hidrogênio é removidoquimicamente, tal como por meio da adição de base apropriada, oufisicamente, tal como por meio de pulverização da massa de reação com gásinerte. Após o término da reação, o produto é isolado por meio de métodosconhecidos dos técnicos no assunto, tais como cristalização ou destilação.

O processo pode ser conduzido em uma série de solventesinertes, preferencialmente com polaridade baixa a moderada. Os solventesapropriados incluem hidrocarbonetos alifáticos, halocarbonetos, aromáticose misturas dos acima. Solventes hidrocarbonetos alifáticos incluem alcanosramificados ou de cadeia linear tais como octano, nonano, decano esimilares, bem como misturas de hidrocarbonetos alifáticos, tais comodestilados minerais e ligroin. Solventes halocarbonetos incluem alcanosramificados ou de cadeia linear substituídos por pelo menos um halogênio,tal como 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2-dibromoetano e similares. Os solventesaromáticos incluem benzeno opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados a partir de halogênio, alquila terciário e alquilaramificado ou de cadeia linear totalmente substituído com halogênio sobre oátomo de carbono que se conecta ao anel de benzeno e opcionalmentesubstituído com halogênio sobre outros átomos de carbono, tais comobenzeno, ferc-butilbenzeno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno,benzotrifluoreto, benzotricloreto e similares. A seleção ideal de solventedepende da temperatura e pressão desejadas de operação. Se desejado, oprocesso pode ser conduzido sob pressões maiores que a ambiente, a fimde elevar o ponto de ebulição do solvente. Pode-se também utilizar pressãoreduzida. Por facilidade de operação, entretanto, a pressão de operaçãopreferida é ambiente, caso em que o ponto de ebulição do solvente deve sermaior ou igual à temperatura de operação desejada. Em realização dapresente invenção, o solvente é hidrocarboneto opcionalmente halogenadocom ponto de ebulição de mais de 100 °C. Solventes particularmenteapropriados incluem f-butilbenzeno, clorobenzeno e 1,2-dibromoetano. Arazão molar entre solvente e o composto da Fórmula 2 é de tipicamentecerca de 50:1 a 5:1, preferencialmente cerca de 40:1 a 8:1 e, de maiorpreferência, cerca de 30:1 a 10:1.

Segundo a presente invenção, a temperatura de reação deveráser elevada até nível em que a oxidação é favorecida sobre a bromaçãoconcorrente para maximizar o rendimento do processo. Em uma realização doprocesso de acordo com a presente invenção, as temperaturas de reaçãoencontram-se tipicamente na faixa de cerca de 80 °C a 180 °C. Em realizaçõesadicionais, as temperaturas encontram-se na faixa de cerca de 100 °C a 150 °Ce cerca de 120 °C a 140 °C.

Na presente invenção, o bromo oxidante pode ser adicionado naforma de líquido ou gás. Em uma realização, bromo gasoso pode ser diluídocom gás inerte tal como nitrogênio, hélio, argônio ou similar. O bromo pode seradicionado ao longo de período tão curto quanto permita a remoção debrometo de hidrogênio. Em uma realização, por propósitos práticos, o tempo deadição de bromo é tipicamente de 0,5 a 20 horas, preferencialmente de 0,5 a10 horas e, de maior preferência, de 1,5 a 4 horas. Embora seja possível amplavariedade de razões de reagentes, a razão molar nominal entre o bromo e ocomposto da Fórmula 2 é tipicamente de cerca de 3 para 1, preferencialmentecerca de 2 para 1 e, de maior preferência, cerca de 1,5 para 1.

Como a reação do método do presente gera brometo dehidrogênio como subproduto, que de outra forma se uniria aos centros básicosdos compostos das Fórmulas 1 e 2, ou interfere com a reação de oxidação, ométodo é tipicamente conduzido por meio de remoção do brometo dehidrogênio da solução quimicamente por adição de base orgânica ouinorgânica apropriada e/ou pulverização com gás inerte e/ou aquecimento sobrefluxo. Várias bases inorgânicas podem ser utilizadas, incluindo carbonatos ouóxidos álcali ou alcalino-terrosos, tais como carbonato de sódio, carbonato depotássio, carbonato de cálcio, oxido de cálcio ou similares. Várias basesorgânicas podem ser utilizadas, incluindo aminas tri-substituídas, tais comotrietilamina, /V./V-diisopropiletilamina, /V,/V-dietilamina ou similares, ou basesheteroaromáticas tais como piridina, picolina, imidazol ou similares. Em umarealização da presente invenção, carbonato de cálcio é base apropriada pormotivo de custo e disponibilidade. A base é tipicamente adicionada antes daadição do bromo. Conforme exibido no Esquema 1, a geração de cadaequivalente molar de pirazol 1 produz dois equivalentes molares de subprodutobrometo de hidrogênio. Portanto, pelo menos dois equivalentes molares debase contra cada mol do composto da Fórmula 2 são necessários paraneutralizar o subproduto brometo de hidrogênio. Base em excesso pode serutilizada dentro das fronteiras de viabilidade econômica. Uma realização darazão equivalente molar nominal entre bases inorgânicas carregadas e o bromocarregado é de cerca de 2 para 10. Outra realização da razão equivalentemolar nominal entre bases orgânicas carregadas e o bromo carregado é decerca de 2 para 4.

O subproduto brometo de hidrogênio pode também ser removidoda massa de reação por meios físicos, tais como por meio de pulverização dasolução com gás inerte ou aquecimento em refluxo. Realizações de gasesinertes apropriados incluem nitrogênio, hélio, argônio e dióxido de carbono. Ogás inerte pode ser misturado com o bromo antes da introdução no reator. Aquantidade de gás inerte deverá ser suficiente para remover eficientemente obrometo de hidrogênio na velocidade em que é produzido. A quantidade de gásinerte necessária depende do solvente, temperatura de reação e velocidade deadição de bromo. Em uma realização da presente invenção, a razão molarnominal entre gás inerte e brometo é tipicamente de cerca de 50:1 a 2:1 e ogás inerte é adicionado ao longo do mesmo período de tempo da adição debromo. Em realização adicional, a razão molar nominal entre gás inerte ebromo é de cerca de 30:1 a 4:1. Durante o aquecimento à temperatura derefluxo do solvente de reação, o próprio solvente vaporizado pode funcionarcomo gás inerte para remoção de brometo de hidrogênio. Em uma realização,a razão molar nominal entre o solvente vaporizado e bromo é de mais de cercade 5 no transcurso da adição de bromo. Em realizações adicionais, a razão éde mais de cerca de 10 e menos de cerca de 50 entre o solvente vaporizado ebromo no transcurso da adição de bromo.

Segundo o processo de acordo com a presente invenção, aoremover-se o subproduto brometo de hidrogênio da massa de reação pormeio de pulverização da solução com gás inerte ou aquecimento sobrefluxo, a razão molar entre a base presente na mistura de reação e bromopode ser de menos de 2:1. A razão molar nominal da base adicionada àmistura de reação em comparação com bromo é de tipicamente cerca de 0para 10, preferencialmente cerca de 0 para 4 e, de maior preferência,cerca de 0 para 2,4.

Segundo a presente invenção, o solvente é tipicamentecombinado com o composto da Fórmula 2 para formar mistura e é aquecidosob refluxo antes do contato com bromo. À medida que o bromo é adicionado àmistura de reação, o subproduto de reação brometo de hidrogênio é removidopor meio de pulverização simultânea da mistura de reação com gás inerte eaquecimento sob refluxo; a temperatura de reação é, portanto, de cerca doponto de ebulição do solvente. Em realização de acordo com a presenteinvenção, portanto, o solvente é combinado com o composto da Fórmula 2 paraformar mistura antes do contato com bromo e a temperatura de reação é decerca do ponto de ebulição do solvente.

A reação tipicamente termina em uma hora a um dia; oandamento da reação pode ser monitorado por meio de métodos conhecidosdos técnicos no assunto, tais como cromatografia de camada fina e análise doespectro de NMR 1H. O produto pirazol da Fórmula 1 pode ser isolado damistura de reação por meio de métodos conhecidos dos técnicos no assunto,que incluem extração, cristalização e destilação.

Conforme exibido no Esquema 2, a Fórmula 1a é subgênero daFórmula 1 em que X, R5, R10 e Z são conforme definido anteriormente. Oscompostos da Fórmula 1a podem ser preparados a partir de compostoscorrespondentes da Fórmula 2a, que é subgênero da Fórmula 2, por meio dométodo de acordo com a presente invenção conforme descrito anteriormente.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 30</formula>

Os compostos da Fórmula 2 podem ser preparados por meio dagrande variedade de metodologias sintéticas modernas conhecidas dos técnicos noassunto. Geralmente, os compostos da Fórmula 2 em que X é porção de carbonopodem ser preparados por meio de reações de cetonas a, p-insaturadas daFórmula 4 e hidrazinas da Fórmula 5 conforme descrito no Esquema 3.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que X é porção de carbono

Os compostos da Fórmula 2b podem ser preparados por meio decontato de compostos da Fórmula 4a com hidrazinas da Fórmula 5 (Esquema4). Os compostos da Fórmula 2b podem ser alquilados em seguida com agentealquilante Lg-R3 da Fórmula 6 na presença de base apropriada para gerarcompostos da Fórmula 2c. A reação de alquilação geralmente é conduzida emsolvente, que pode compreender éteres, tais como tetraidrofuran ou dioxano, esolventes apróticos polares, tais como acetonitrila, A/,A/-dimetilformamida esimilares. A base pode ser selecionada a partir de bases inorgânicas tais comocarbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidreto de sódio.Preferencialmente, a reação é conduzida utilizando carbonato de potássio comA/,A/-dimetilformamida ou acetonitrila como solvente. No agente alquilante Lg-R3, Lg é nucleofuga (ou seja, grupo residual) tal como halogênio (por exemplo,Br, I), OS(0)2CH3 (metanossulfonato), OS(0)2CF3, OS(0)2Ph-p-CH3 (p-toluenossulfonato) e similares. O produto da Fórmula 2c pode ser isolado pormeio de métodos convencionais tais como extração.

Esquema4

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que W é metila ou etila 2b r3 é diferente t2cde hidrogênio

Conforme indicado no Esquema 5, os composxos aa Fórmula 2dem que X é halogênio podem ser preparados a partir dos compostoscorrespondentes da Fórmula 2b por meio de halogenação.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que X é halogênio

Os reagentes halogenantes que podem ser utilizados incluemoxialetos de fósforo, trialetos de fósforo, pentaletos de fósforo, cloreto detionila, dialotrialquilfosforanos, dialotrifenilfosforanos, cloreto de oxalila efosgênio. São preferidos oxialetos de fósforo e pentaletos de fósforo. Ossolventes típicos para esta halogenação incluem alcanos halogenados, taiscomo diclorometano, clorofórmio, clorobutano e similares, solventesaromáticos, tais como benzeno, xileno, clorobenzeno e similares, éteres taiscomo tetraidrofuran, p-dioxano, dietil éter e similares e solventes apróticospolares tais como acetonitrila, N, A/-dimetilformamida e similares.Opcionalmente, base orgânica, tal como trietilamina, piridina, N, A/-dimetilaminaou similares, pode ser adicionada. A adição de catalisador, tal como N, N-dimetilformamida, também é opção.

Alternativamente, os compostos da Fórmula 2d em que X é halogêniopodem ser preparados por meio de tratamento dos compostos correspondentes daFórmula 2d, em que X é halogênio diferente (tal como Cl para elaboração daFórmula 2d em que X é Br), com brometo de hidrogênio ou cloreto de hidrogênio,respectivamente. Por meio deste método, o substituinte halogênio X sobre ocomposto de partida da Fórmula 2d é substituído com Br ou Cl a partir de brometode hidrogênio ou cloreto de hidrogênio, respectivamente. Os compostos de partidada Fórmula 2d em que X é Cl ou Br podem ser preparados a partir de compostoscorrespondentes da Fórmula 2b conforme já descrito.

Para referências gerais à preparação de 2-pirazolinas, vide Levai,A., J. Heterocycl. Chem. 2002, 39 (1), págs. 1-13; El-Rayyes, N. R.; Al-Awadi,N. A., Synthesis 1985, 1028-22 e referências ali mencionadas. Como a Fórmula2A é subgênero da Fórmula 2 em que X, R5, R10 e Z são conforme definidoanteriormente, os compostos da Fórmula 2a podem ser preparados por meiodos métodos já descritos anteriormente nos Esquemas 3, 4 e 5. Parareferências adicionais à preparação de compostos da Fórmula 2a, vide aspublicações PCT WO 2003/016283 e WO 2004/011453.

Reconhece-se que alguns reagentes e condições de reaçãodescritos acima para a preparação de compostos da Fórmula 2 podem não sercompatíveis com certas funcionalidades presentes nos intermediários. Nestescasos, a incorporação de seqüências de proteção e desproteção ouinterconversões de grupos funcionais na síntese ajudará a obter os produtosdesejados. O uso e a seleção dos grupos protetores serão evidentes para ostécnicos em síntese química (vide, por exemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M.,Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edição; Wiley: Nova Iorque,1991). Os técnicos no assunto reconhecerão que, em alguns casos, após aintrodução de um dado reagente conforme ilustrado em qualquer esquemaindividual, pode ser necessário realizar etapas sintéticas de rotina adicionaisnão descritas em detalhes para completar a síntese de compostos da Fórmula2. Os técnicos no assunto também reconhecerão que pode ser necessáriorealizar combinação das etapas ilustradas nos esquemas acima em ordemdiferente da indicada pela seqüência específica apresentada para preparar oscompostos da Fórmula 2. Os técnicos no assunto também reconhecerão quecompostos da Fórmula 2 e os intermediários descritos no presente podem sersubmetidos a várias reações eletrofílicas, nucleofílicas, radicais,organometálicas, de oxidação e de redução para adicionar substituintes oumodificar substituintes existentes.

Sem elaboração adicional, acredita-se que os técnicos no assunto,utilizando o relatório descritivo acima, podem utilizar a presente invenção aomáximo possível. Os Exemplos a seguir concentram-se na bromação de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxilato conforme descrito noEsquema 6. Existem três produtos possíveis (Fórmulas 8, 9 e 10) ao utilizar-sebromo como oxidante para a oxidação da 2-pirazolina da Fórmula 7. EstesExemplos devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitadoresdo relatório descritivo de nenhuma forma.

Esquema 6

<formula>formula see original document page 33</formula>HPLC indica cromatografia de líquidos sob alta pressão. Osespectros de NMR 1H são relatados em ppm abaixo no campo a partir detetrametilsilano; "s" indica isolado, "d" indica dupla, "t" indica trio, "q" indicaquarteto, "m" indica múltiplos, "dd" indica par de duplas, "dt" indica par de triose "br s" indica isolado amplo.

Exemplo Comparativo 1

BROMACÃO DE 3-BROMO-1 -(3-CLORO-2-PIRIDINIL)-4.5-DI-HIDRO-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXILATO PERTO DA TEMPERATURA AMBIENTE:

Frasco de dois litros com quatro gargalos equipado comagitador mecânico, termômetro, funil de adição, condensador de refluxo eentrada de nitrogênio foi carregado com 50,0 g (0,150 mol) de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (para apreparação, vide WO 2003/16283, Exemplo 9), 500 ml de diclorometano,200 ml de água e 15,0 g (0,179 mol) de bicarbonato de sódio. A mistura deduas fases foi tratada em gotas ao longo de período de cerca de vinteminutos com 25,0 g (0,156 mol) de bromo dissolvidos em 25 ml dediclorometano. A temperatura da massa de reação elevou-se de 19 para 25°C e gás evoluiu rapidamente durante a adição. A mistura laranja resultantefoi mantida sob condições ambiente por uma hora. A massa de reação foitransferida para funil separador. A camada de diclorometano foi separada,seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em seguida sobreevaporador giratório. Concluiu-se que o óleo marrom resultante (59,9 g)contém, conforme determinado por meio de NMR 1H, 3-bromo-1-(5-bromo-3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (91% empeso, Fórmula 8), junto com 3-bromo-1-(5-bromo-3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (2%, Fórmula 9), 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (2%, Fórmula 10) e diclorometano(5%).Composto da Fórmula 8:

NMR 1H (DMSO-dg) ô 8,25 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 5,16 (dd, 1H),

4,11 (q, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,31 (dd, 1H), 1,15 (t, 3H).

Composto da Fórmula 9:

NMR 1H (DMSO-dg) ô 8,76 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,18

(q, 2H), 1,12 (t, 3H).

Composto da Fórmula 10:

NMR 1H (DMSO-d6) ô 8,59 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H),

7,35 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,09 (t, 3H).

Exemplo 1

Bromação de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato deEtila na Presenca De Piridina:

A. Aparelho para adição gasosa de bromo:

O aparelho experimental para os Exemplos 1A a 1Ccompreendeu medidor de fluxo, bomba de seringa, câmara de mistura,sifão, extrator e frasco de 10 ml com dois gargalos equipado, sobre umgargalo, com condensador resfriado a água e termopar revestido comTeflon® com fios que passam através do condensador até medidor. Acâmara de mistura permitiu a mistura de bromo com gás nitrogênio antesda sua introdução no frasco com dois gargalos, que serviu de recipiente dereação. A câmara de mistura consistiu de ampola de vidro de 7 ml tampadacom membrana de borracha. Gás nitrogênio passa através do medidor defluxo e tubulação de fluoropolímero Teflon® (diâmetro externo de 1,6 mm)perfura a membrana de borracha da câmara de mistura. O bromo foiinjetado a partir de bomba de seringa para a câmara de mistura através deagulha de seringa que perfura a membrana de borracha da câmara demistura. A mistura de bromo e nitrogênio passou para fora da câmara demistura através de tubulação de Teflon® que perfura a membrana deetila na presença de piridina:borracha e fluiu através da tubulação que perfura membrana de borrachasobre o outro gargalo do frasco com dois gargalos, de tal forma que o finalda tubulação submergisse abaixo da superfície da solução de reação. Ofrasco de reação foi aquecido utilizando banho de óleo e a temperatura dereação foi monitorada pelo medidor de termopar. A tubulação conectada aotopo do condensador conduziu o gás nitrogênio efluente e vapor nãocondensado para sifão e dali para extrator que contém solução aquosa debissulfito de sódio para capturar o subproduto brometo de hidrogênio equalquer excesso de bromo.

Exemplo 1A

Na presença de piridina:

No frasco com dois gargalos no aparelho descrito acima, adicionou-se0,500 g (1,503 mmol) de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila, 0,256 g (3,23 mmol) de piridina e 5,05 g de clorobenzeno eaqueceu-se a 115 °C. Bromo (0,265 g, 85 1,66 mmol) foi injetado a partir daseringa para a câmara de mistura ao longo de duas horas (ou seja, 40 jal/h)enquanto nitrogênio fluiu através da câmara de mistura para a mistura de reaçãosob velocidade de 0,41 ml/s. O fluxo de nitrogênio prosseguiu por outra meia hora.

A mistura de reação com coloração laranja foi resfriada e analisada em seguida pormeio de HPLC quantitativa utilizando O-terfenila (61,4 mg) como padrão interno.Amostras analíticas para análise de HPLC foram preparadas por meio da adição deO-terfenila pesado à mistura de reação e 5 ml de sulfóxido de dimetila paradissolver todos os sais precipitados. Parcela de 20 \ú da solução resultante foiretirada e diluída com 1 ml de acetonitrila e filtrada através de frita de 0,2 um paragerar a amostra analítica de HPLC. O rendimento é relatado em percentual molar.HPLC demonstrou que a solução resultante diferente de clorobenzeno e piridinacontém 89% de 3-bromo-1-(5-bromo-3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato deetila (Fórmula 10) e 9% de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (Fórmula 7).

Exemplo 1B

Na presença de carbonato de cálcio:

No frasco de 10 ml com dois gargalos no aparelho descrito acimatambém equipado com barra de agitação para facilitar a agitação, adicionou-se0,500 g (1,507 mmol) de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila, 0,507 g (5,06 mmol) de carbonato de cálcio e 5,00 g declorobenzeno e aqueceu-se a 130 °C. Bromo (0,265 g, 85 1,66 mmol) foiinjetado a partir da seringa para a câmara de mistura por duas horas (40 jLxl/h),enquanto nitrogênio fluía através da câmara de mistura para a mistura dereação agitada sob velocidade de 0,41 ml/s. O fluxo de nitrogênio prosseguiupor mais dez minutos. A mistura de reação foi resfriada e analisada em seguidapro meio de HPLC quantitativa utilizando O-terfenila (51,1 mg) como padrãointerno. HPLC demonstrou que a solução resultante diferente de clorobenzenocontém 96% de 3-bromo-1-(5-bromo-3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilatode etila (Fórmula 10) e 2% de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (Fórmula 7).

Exemplo 1C

Com pulverização de nitrogênio e sem adição de base:

No frasco com dois gargalos do aparelho descrito acima,adicionou-se 0,25 g (0,76 mmol) de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila e 2,5 g de clorobenzeno e aqueceu-se a 130°C. Bromo (0,233 g, 75 1,46 mmol) foi injetado a partir da seringa para acâmara de mistura por três horas (15 jal/h) enquanto nitrogênio sofreu fluxocontínuo através da câmara de mistura na mistura de reação sob velocidade de0,46 ml/s. A mistura de reação foi resfriada e analisada em seguida por meiode HPLC quantitativa utilizando O-terfenila (32,7 mg) como padrão interno.HPLC demonstrou que a solução resultante diferente de clorobenzeno contém88% de 3-bromo-1-(5-bromo-3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (Fórmula 10) e 0% de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (Fórmula 7).

Exemplo 3

BROMAÇÃO DE 3-BROMO-1 -(3-CLORO-2-PIRIPINIL)-4.5-DI-HIDRO-1 H-pirazol-5-CARBOXILATO DE ETILA SOB VÁRIAS CONDIÇÕES DE REAÇÃO:

O procedimento geral a seguir foi utilizado para os Exemplos 3-1 a 3-38. Recipiente de vidro cilíndrico com fundo plano (diâmetro interno de 15 mm por 80 mm) foi carregado com 5-bromo-2-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila, clorobenzeno e, opcionalmente, carbonato de cálcio. O recipiente de vidro foi equipado em seguida com barra de agitação magnética, condensador resfriado com água e termopar revestido com Teflon® para medição da temperatura. A mistura de reação foi aquecida à temperatura desejada com banho de óleo e fluxo de nitrogênio em velocidade de fluxo específica passou através de tubo de Teflon® inserido na mistura de reação. O bromo foi adicionado em velocidade controlada a partir de seringa fixada a bomba de seringa; a seringa foi conectada por meio de conector em T à tubulação de Teflon® que conduziu ò fluxo de nitrogênio e, desta forma, bromo foi conduzido na fase de vapor para a mistura de reação. Os gases de saída passaram através de sifão de água que foi utilizado para recolher brometo de hidrogênio e qualquer bromo em excesso que passasse através da mistura de reação. Após a adição de todo o bromo, a mistura de reação foi resfriada, mantendo ao mesmo tempo o fluxo de nitrogênio. A mistura de reação foi preparada para análise por meio da adição de quantidade pesada de sulfóxido de dimetila (4,3 a 4,4 g) contendo quantidade conhecida de o/to-terfenila como padrão interno. Após mistura completa, parcela de 7,5 a 15 \ú dessa mistura foi diluída com 900 |al de acetonitrila, passou através de filtro de 0,2 mícron e foi analisada sobre instrumento de Cromatografia de Líquidos sob Alta PressãoAgilent® série 1100. A quantidade de composto da Fórmula 7, moles de solvente (clorobenzeno) e bromo com relação ao composto inicial da Fórmula 7, velocidade de adição de bromo, equivalentes molares de base (carbonato de cálcio) e nitrogênio com relação a bromo, velocidade de fluxo de nitrogênio, temperatura de reação e resultados de reação incluindo o percentual de conversão de composto inicial da Fórmula 7 e percentual de rendimento de compostos das Fórmulas 10, 9 e 8 são relacionados na Tabela 1 para cada exemplo. O rendimento de reação de cada composto da mistura de reação é relacionado como percentual molar para cada exemplo na Tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>

Utilidade

A oxidação seletiva de 2-pirazolinas com bromo de acordo com a presente invenção pode ser utilizada para preparar ampla variedade de compostos da Fórmula 1 que são úteis como intermediários para a preparação de agentes de proteção de safras, produtos farmacêuticos e outros químicos finos. Dentre os compostos que podem ser preparados segundo o método de acordo com a presente invenção, os compostos das Fórmulas 1a são particularmente úteis para a preparação de compostos da Fórmula 3:

<formula>formula see original document page 42</formula>

em que X, Z, R5 e n são conforme definido acima; R6 é CH3, F, Cl ou Br; R7 é F, Cl, Br, I, CN ou CF3; R8a é alquila C1-C4 e R8b é H ou CH3.

Os compostos da Fórmula 3 são úteis como inseticidas, conforme descrito, por exemplo, na Patente PCT n° WO 01/015518. A preparação decompostos das Fórmulas 2 e 3 também é descrita em WO 01/015518 e no Pedido de Patente Norte-Americano n° 60/633899, depositado em sete de dezembro de 2004 (BA9343 US PRV) e integralmente incorporado ao presente como referência.

Os compostos da Fórmula 3 podem ser preparados a partir de compostos correspondentes da Fórmula 1a por meio dos processos ilustrados nos Esquemas 7 a 10.

Compostos de ácido carboxílico da Fórmula 1a em que R10 é H podem ser preparados por meio de hidrólise a partir de compostos éster correspondentes da Fórmula 1a em que, por exemplo, R10 é alquila Ci-C4. Compostos de éster carboxílico podem ser convertidos em compostos de ácido carboxílico por meio de numerosos métodos que incluem divisão nucleofílica sob condições anidras ou métodos hidrolíticos que envolvem o uso de ácidos ou bases (vide T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991, págs. 224-269, para análise de métodos). Para os compostos da Fórmula 1a, são preferidos métodos hidrolíticos catalisados por base. Bases apropriadas incluem hidróxidos de metais álcali (tais como lítio, sódio ou potássio). O éster pode ser dissolvido, por exemplo, em mistura de água e álcool tal como etanol. Mediante tratamento com hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, o éster é saponificado para fornecer o sal de sódio ou potássio do ácido carboxílico. Acidificação com ácido forte, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, gera o ácido carboxílico da Fórmula 1a em que R10 é H. O ácido carboxílico pode ser isolado por meio de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem extração, destilação e cristalização.

Conforme ilustrado no Esquema 7, o acoplamento de ácido pirazolcarboxílico da Fórmula 1a em que R10 é H com ácido antranílico daFórmula 11 fornece a benzoxazinona da Fórmula 12. No método do Esquema 7, benzoxazinona da Fórmula 12 é preparada diretamente por meio de adição seqüencial de cloreto de metanossulfonila a ácido pirazolcarboxílico da Fórmula 1a, em que R10 é H na presença de amina terciária tal como trietilamina ou piridina, seguida pela adição de ácido antranílico da Fórmula 11, seguida por segunda adição de amina terciária e cloreto de metanossulfonila. Este procedimento geralmente gera bons rendimentos da benzoxazinona da Fórmula 12.

Esquema 7

em que R5, R6, R7, X, Z e n são conforme definido para a Fórmula 3.

Método alternativo de preparação de benzoxazinonas da Fórmula 12 é exibido no Esquema 8, que envolve o acoplamento de cloreto ácido pirazol da Fórmula 14 com anidrido isatóico da Fórmula 13 para fornecer a benzoxazinona da Fórmula 12 diretamente.

Esquema 8

<formula>formula see original document page 44</formula>

em que R5, R6, R7, X, Z e n são conforme definido para a Fórmula 3.Solventes tais como piridina ou piridina/acetonitrila são apropriados para esta reação. Os cloretos ácidos da Fórmula 14 são disponíveis a partir dos ácidos correspondentes da Fórmula 1a, em que R10 é H por meio de procedimentos conhecidos, tais como cloração com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila.

Os compostos da Fórmula 3 podem ser preparados por meio da reação de benzoxazinonas da Fórmula 12 com aminas de NHR8aR8b da Fórmula 15 conforme descrito no Esquema 9.

Esquema 9

<formula>formula see original document page 45</formula>

em que R5, R6, R7, R8a, R8b, X, Z e n são conforme definidoanteriormente para a Fórmula 3. A reação pode ser conduzida pura ou em uma série de solventes apropriados, que incluem acetonitrila, tetraidrofuran, dietil éter, diclorometano ou clorofórmio, com temperaturas ideais variando da temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente. A reação geral de benzoxazinonas com aminas para produzir antranilamidas é bem documentada na literatura química. Para análise da química de benzoxazinona, vide Jakobsen et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2000, 8, 2095-2103 e referências ali mencionadas. Vide também Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999,36, 563-588.

Os compostos da Fórmula 3 podem também ser preparados por meio do método exibido no Esquema 10. O acoplamento direto de compostos da Fórmula 11 com compostos da Fórmula 1a em que R10 é H, utilizando reagente de acoplamento apropriado tal como cloreto de metanossulfonila,fornece as antranilamidas da Fórmula 3.

Esquema 10

<formula>formula see original document page 46</formula>

Sejam quais forem os meios de conversão de composto da Fórmula 1a em composto da Fórmula 3, a presente invenção fornece método eficaz de preparação do composto da Fórmula 3 que é caracterizado pela preparação do composto da Fórmula 1a por meio do método de preparação de composto da Fórmula 1 conforme descrito acima.

Claims

1. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO, da Fórmula 1:<formula>formula see original document page 47</formula>em que:X é H, halogênio, OR3 ou porção de carbono opcionalmente substituída;L é porção de carbono opcionalmente substituída;R1 é H ou porção de carbono opcionalmente substituída;R2 é H, porção de carbono opcionalmente substituída, NO2ou S02RR3 é H ou porção de carbono opcionalmente substituída; e R4 é porção de carbono opcionalmente substituída; que compreende:- contato de 2-pirazolina da Fórmula 2:<formula>formula see original document page 47</formula>com bromo sob temperatura de pelo menos cerca de 80 °C.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que: X é halogênio, OR3 ou haloalquila C1-C4; L é anel fenila ou anel heteroaromático com cinco ou seis membros, opcionalmente substituído com 1 a 3 R5;R1 é H;R2 é H, CN, alquila C1-C4, C02R1°, N02 ou S02R4; R3 é H ou haloalquila C1-C4;R4 é alquila C1-C4 ou fenila opcionalmente substituído; cada R5 é independentemente halogênio ou haloalquila CrC4; eR10 é H ou alquila d-C4.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, em que ocomposto da Fórmula 1 é da Fórmula 1a: <formula>formula see original document page 48</formula> e o composto da Fórmula 2 é da Fórmula 2a: <formula>formula see original document page 48</formula> em que:Z é N ou CR9;R9 é H, halogênio ou haloalquila Ci-C4; e n é número inteiro de 0 a 3.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, em que: X é Br ou CF3; ZéN;cada R5 é independentemente halogênio ou CF3; eR é metila ou etila.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, em que: X é OR3;R3 é H ou haloalquila C1-C4; eR10 é H ou alquila d-C4.

6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, em que:X é OH, OCF2H ou OCH2CF3;Z é N;cada R5 é independentemente halogênio ou CF3; e R10 é metila ou etila.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que a temperatura é de cerca de 120 °C a 140 °C.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que base é combinada com o composto da Fórmula 2, seja antes ou depois do contato com o bromo e os equivalentes molares de base com relação a bromo são de cerca de 0:1 a 4:1.

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que os equivalentes molares de bromo com relação ao composto da Fórmula 2 são de cerca de 2:1 a 1:1.

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que solvente é combinado com o composto da Fórmula 2 para formar mistura antes do contato com bromo e a temperatura é de cerca do ponto de ebulição do solvente.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que o bromo é adicionado na forma de gás ao composto da Fórmula 2 e o bromo gasoso é diluído com gás inerte.

12. MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTO, da Fórmula 3:<formula>formula see original document page 50</formula> em que:X é halogênio, OR3 ou haloalquila C1-C4; Z é N ou CR9; R3 é H ou haloalquila CrC4; cada R5 é independentemente halogênio ou haloalquila C1-C4;R6 é CH3, F, Cl ou Br; R7 é F, Cl, Br, I, CN ou CF3; R8a é alquila CrC4; R8b é H ou CH3;R9 é H, halogênio ou haloalquila C1-C4; en é número inteiro de 0 a 3;utilizando composto da Fórmula 1a: <formula>formula see original document page 50</formula> em que R 0 é H ou alquila CrC4;em que o método compreende a preparação do composto da Fórmula 1a por meio do método de acordo com a reivindicação 3.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, em que:ZéN;cada R5 é independentemente Cl, Br ou CF3; um R5 encontra-se na posição 3; e R10 é metila ou etila.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, em que:X é Br; n é 1; e R5 é Cl.