CN101142207A - 使用溴将2-吡唑啉化合物转化为吡唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备式1化合物的方法，其中L、R1、R2和X如公开中所定义，该方法包括在至少约80℃的温度下，使式2的2－吡唑啉化合物与溴接触。本发明还公开了使用其中R10如公开中所定义的式1a化合物制备式3化合物的方法，其中X、Z、R5、R6、R7、R8a、R8b和n如公开中所定义，通过前述用于制备式1化合物的方法制备式1a的化合物。

Description

使用溴将2-吡唑啉化合物转化为吡唑化合物
技术领域
本发明涉及将4，5-二氢-1H-吡唑化合物(也称为2-吡唑啉化合物)转化为相应的吡唑化合物。
背景技术
PCT专利公开WO 03/016283公开了用于制备式i吡唑化合物的方法，
Figure A20068000877300061
其中R1为卤素；其中R2尤其为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、CN、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；R3为C1-C4烷基；X为N或CR4；R4为H或R2；n为0至3，条件是当X为CH时，则n至少为1，该吡唑化合物可用作中间体来制备杀虫剂。该方法包括任选地在酸存在的情况下，用氧化剂处理相应的式ii的2-吡唑化合物。
Figure A20068000877300062
当X为CR2时，优选的氧化剂是过氧化氢；当X为N时，优选的氧化剂是过硫酸钾。然而，持续需要成本更低、更有效、更灵活或更方便操作的新方法。
发明内容
本发明涉及用于制备式1化合物的方法，
Figure A20068000877300071
其中
X为H、卤素、OR3或任选取代的碳部分(moiety)；
L为任选取代的碳部分；
R1为H或任选取代的碳部分；
R2为H、任选取代的碳部分、NO2或SO2R4；
R3为H或任选取代的碳部分；和
R4为任选取代的碳部分；
该方法包括在至少约80℃的温度下，使式2的2-吡唑啉化合物与溴接触。
Figure A20068000877300072
本发明还涉及制备式3化合物的方法，
Figure A20068000877300073
其中
Z为N或CR9；
每个R5独立地为卤素或C1-C4卤代烷基；
R6为CH3、F、Cl或Br；和
R7为F、Cl、Br、I、CN或CF3；
R8a为C1-C4烷基；
R8b为H或CH3；
R9为H、卤素或C1-C4卤代烷基；和
n为0至3的整数；
其中，使用式1a的化合物，
其中R10为H或任选取代的碳部分，
该方法的特征在于通过上述方法制备式1a(即式1的子类)的化合物。
具体实施方式
用于本文时，术语“包括”、“包括有”、“包含”、“含有”、“具有”或其任何其它变种用于覆盖非排外性含义。例如，包括所列成员的组合物、过程、方法、制品或设备不必仅限于那些成员，而可以包括未明确列举或所述组合物、过程、方法、制品或设备固有的其它成员。此外，除非明确的相反说明，“或”指包含性“或”而非排外性“或”。例如，下列任一项均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为假(或不存在)、A为假(或不存在)且B为真(或存在)、以及A和B两者均为真(或存在)。
而且，本发明成员或组分前面的不定冠词用于非限制性地指代所述成员或组分的存在(即发生)数目。因此不定冠词应该被认为包括一个或至少一个，并且除非数字明确指示为单数，成员或组分的单数形式也包括复数形式。
在本文的引用中，术语“碳部分”(carbon moiety)指其中碳原子与式1和2的剩余部分相连的基团。由于碳部分L、R1、R2、R3、R4、R10和X是独立于反应中心的取代基，所以它们能够包括可由现代合成有机化学方法制备的各种碳基基团。本发明的方法通常可广泛用于式2的起始化合物和式1的产物化合物。通常优选碳部分在反应条件下对溴不敏感。然而，本发明特别适合转化具有在其它反应条件下(例如低于80℃的温度)对溴敏感的碳部分的式2化合物。因此“碳部分”包括可能是直链或支链的烷基、烯基和炔基。“碳部分”还包括碳环和杂环，它们可能是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。此外，如果满足休克尔规则，则不饱和环可能是芳族的。碳部分的碳环和杂环可能形成包括连接在一起的多个环的多环体系。术语“碳环”指其中形成环骨架的原子仅选自碳的环。术语“杂环”指其中至少一个环骨架原子不是碳的环。“饱和碳环”指由通过单键彼此相连的碳原子组成骨架的环；除非另有说明，剩余的碳化合价由氢原子占据。术语“芳环体系”指完全不饱和的碳环和杂环，其中多环体系的至少一个环是芳族的。“芳族”指每个环原子基本上处于相同的平面并与环平面的p轨道垂直，其中当n为0或正整数时，(4n+2)π电子与环结合以符合休克尔规则。术语“芳族碳环体系”包括完全芳族的碳环和其中多环体系的至少一个环为芳族的碳环。术语“非芳族碳环体系”指完全饱和的碳环以及其中环体系中没有一个环为芳族的部分或完全不饱和碳环。术语“芳族杂环体系”和“杂芳环”包括完全芳族的杂环和其中多环体系的至少一个环为芳族的杂环。术语“非芳族杂环体系”指完全饱和的杂环以及其中环体系中没有一个环为芳族的部分或完全不饱和杂环。术语“芳基”指碳环或杂环或环体系，其中至少一个环是芳族的，且芳环提供与分子剩余部分的连接。
具体的碳部分L、R1、R2、R3、R4、R10和X是任选地被取代的。对于这些碳部分所述的术语“任选地被取代”是指未取代的或具有至少一个非氢取代基的碳部分。示例性任选取代基包括：烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、羟基羰基、甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、芳氧基、烷基硫代(alkylthio)、烯基硫代、炔基硫代、环烷基硫代、芳基硫代、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰氧基、烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基和芳氧基羰基氨基，分别进一步任选地被取代；卤素、氰基和硝基。任选的所述取代基本身的进一步的取代基独立地选自像上述的示例性取代基，以提供L、R1、R2、R3、R4、R10和X的额外的取代基，例如卤代烷基、卤代烯基和卤代烷氧基。作为进一步的例子，烷基氨基可能进一步被烷基取代，得到二烷基氨基。还能够通过比如(figuratively)从两个取代基的任何一个或取代基和支撑分子结构中除去一个或两个氢原子，并连接基团以产生稠合或附着到支撑取代基的分子结构上的环状或多环结构，从而将取代基结合到一起。例如，将连接到例如苯环的相邻羟基和甲氧基结合到一起，得到包含连接基团-O-CH2-O-的稠合二氧戊环结构。将羟基与其所连接的分子结构结合到一起，能够得到环醚，包括环氧化物。示例性取代基还包括氧，当它与碳连接时形成羰基官能团。类似地，当硫与碳连接时形成硫代羰基官能团。当式2的4，5-二氢吡唑部分构成一个环时，将R1和R2或L和R2结合到一起将得到稠合双环或多环体系。
用于本文时，在单独使用或在复合词语如“烷基硫代”或“卤代烷基”中，“烷基”包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或不同的丁基、戊基或己基异构体。术语“1-2个烷基”指所述取代基的一个或两个可利用位置可以为独立选择的烷基。“烯基”包括直链或支链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括多烯如1，2-丙二烯和2，4-己二烯。“炔基”包括直链或支链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还能够包括包含多个三键的部分，例如2，5-己二炔基。“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烯氧基”包括直链或支链烯氧基部分。“烯氧基”的例子包括H2C＝CHCH2O、(CH3)2C＝CHCH2O、(CH3)CH＝CHCH2O、(CH3)CH＝C(CH3)CH2O和CH2＝CHCH2CH2O。“炔氧基”包括直链或支链炔氧基部分。炔氧基”的例子包括HC≡CCH2O、CH3CsCCH2O和CH3C≡CCH2CH2O。“烷基硫代”包括直链或支链烷基硫代部分，例如甲基硫代、乙基硫代、和不同的丙基硫代、丁基硫代、戊基硫代和己基硫代异构体。“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基的两种对映异构体。“烷基亚磺酰基”的例子包括CH3S(O)、CH3CH2S(O)、CH3CH2CH2S(O)、(CH3)2CHS(O)和不同的丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基异构体。“烷基磺酰基”的例子包括CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2和不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基异构体。“烷基氨基”、“烯基硫代”、“烯基亚磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基硫代”、“炔基亚磺酰基”、“炔基磺酰基”等与上述例子类似地定义。“烷基羰基”的例子包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。“烷氧基羰基”的例子包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同的丁氧基羰基或戊氧基羰基异构体。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷氧基”包括通过氧原子相连的相同基团，例如环戊氧基和环己氧基。“环烷基氨基”指氨基氮原子与环烷基和氢原子相连，包括基团如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基。“(烷基)(环烷基)氨基”指其中氨基氢原子被烷基代替的环烷基氨基；例子包括基团如(甲基)(环丙基)氨基、(丁基)(环丁基)氨基、(丙基)环戊基氨基、(甲基)环己基氨基等。“环烯基”包括基团如环戊烯和环己烯以及具有多于一个双键的基团，如1，3-和1，4-环己二烯基。
在单独使用或在复合词语如“卤代烷基”中，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“1-2个卤素”指所述取代基的一个或两个可利用位置可以为独立选择的卤素。此外，当用于复合词语如“卤代烷基”时，所述烷基可以部分或全部用相同或不同的卤素原子取代。“卤代烷基”的例子包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
取代基中碳原子的总数用前缀“Ci-Cj”表示，其中i和j为例如1至3的数字；例如C1-C3烷基指甲基到丙基。
如上所述，碳部分L、R1、R2、R3、R4、R10和X可以包括芳环或环体系。芳环或环体系的例子包括苯环、5-或6-员杂芳环、芳族8-、9-或10-员稠合双碳环体系和芳族8-、9-或10-员稠合杂双环体系，其中每个环或环体系任选地被取代。与所述L、R1、R2、R3、R4、R10和X碳部分相关的术语“任选地被取代”指未取代或具有至少一个非氢取代基的碳部分。这些碳部分可以被由非氢取代基取代任何可利用的碳或氮原子上的氢原子所能提供的那样多的任选取代基取代。通常，任选取代基的数目(当存在时)范围为一至四个。任选被一至四个取代基取代的苯基的例子是展示1的U-1所示的环，其中Rv为任何非氢取代基，r为0至4的整数。任选被一至四个取代基取代的芳族8-、9-或10-员稠合双碳环体系的例子包括展示1中如U-85所示任选被一至四个取代基取代的萘基和如U-86所示任选被一至四个取代基取代的1，2，3，4-四氢萘基，其中Rv为任何取代基，r为0至4的整数。任选被一至四个取代基取代的5-或6-员杂芳环的例子包括展示1所示的环U-2至U-53，其中Rv为任何取代基，r为1至4的整数。任选被一至四个取代基取代的芳族8-、9-或10-员稠合杂双环体系的例子包括展示1所示的环U-54至U-84，其中Rv为任何取代基，r为0至4的整数。L和R的其它例子包括展示1中如U-87所示任选被一至四个取代基取代的苄基和如U-88所示任选被一至四个取代基取代的苯甲酰基，其中Rv为任何取代基，r为0至4的整数。
尽管在结构U-1至U-85中展示了Rv基团，但要注意它们并不必须存在，因为它们是任选的取代基。用H或Rv取代需要被取代以满足其化合价的氮原子。要注意一些U基团只可能被少于4个Rv基团取代(例如U-14、U-15、U-18至U-21以及U-32至U-34只能被一个Rv取代)。要注意当用漂浮线(floaring)表示(Rv)r与U基团之间的连接点时，(Rv)r能够连接至U基团的任何可利用的碳原子或氮原子上。要注意当用漂浮线表示U基团上的连接点时，通过代替氢原子，U基团能够通过U基团的任何可利用碳连接至式1和2的剩余部分。
展示1
Figure A20068000877300131
Figure A20068000877300141
Figure A20068000877300151
如上所述，碳部分L、R1、R2、R3、R4、R10和X可以包括饱和或部分饱和的碳环和杂环，它们能够进一步任选地被取代。与这些L和R碳部分相关的术语“任选地被取代”指未取代或具有至少一个非氢取代基的碳部分。这些碳部分可以被由非氢取代基取代任何可利用的碳或氮原子上的氢原子所能提供的那样多的任选取代基取代。通常，任选取代基的数目(当存在时)范围为一至四个。饱和或部分饱和碳环的例子包括任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的C3-C8环烷基。饱和或部分饱和杂环的例子包括任选地被取代的5-或6-员非芳族杂环，其中任选地包括选自C(＝O)、S(O)或S(O)2的一个或两个环成员。这些L、R1、R2、R3、R4、R10和X碳部分的例子包括如展示2的G-1至G35所示的那些。要注意当用漂浮线表示这些G基团上的连接点时，通过代替氢原子，G基团能够通过G基团的任何可利用碳或氮连接至式1和2的剩余部分。通过代替氢原子，任选取代基能够连接至任何可利用的碳或氮(所述取代基未显示于展示2，因为它们是任选的取代基)。要注意当G包括选自G-24至G31、G34和G35的环时，Q2可以选自O、S、NH或取代的N。
展示2
Figure A20068000877300161
要注意L、R1、R2、R3、R4、R10和X碳部分可以任选地被取代。如上所述，L、R1、R2、R3、R4、R10和X碳部分通常可以包括进一步任选被一至四个取代基取代的U基团或G基团以及其它基团。因此L、R1、R2、R3、R4、R10和X碳部分可以包括选自U-1至U-88或G-1至G-35的U基团或G基团，可以进一步被包括一至四个U或G基团在内(它们可以相同或不同)的额外取代基取代，其中核心U或G基团和取代基U或G基团两者可以进一步任选地被取代。要特别注意用一至四个额外的取代基任选地取代包括U基团的L碳部分。例如，L可能是基团U-41。
本发明的实施方案包括：
实施方案1.用于制备式1化合物的方法，其中溴与式2化合物的摩尔比为约3∶1至约1∶1。
实施方案2.实施方案1的方法，其中溴与式2化合物的摩尔比为约2∶1至约1∶1。
实施方案3.实施方案2的方法，其中溴与式2化合物的摩尔比为约1.5∶1至约1∶1。
实施方案4.用于制备式1化合物的方法，其中溴作为气体添加到式2化合物中。
实施方案5.实施方案4的方法，其中用惰性气体稀释气态溴。
实施方案6.实施方案5的方法，其中惰性气体为氮。
实施方案7.实施方案5的方法，其中惰性气体与溴的摩尔比为约50∶1至2∶1。
实施方案8.实施方案7的方法，其中惰性气体与溴的摩尔比为约30∶1至4∶1。
实施方案9.用于制备式1化合物的方法，其中温度高于约100℃。
实施方案10.实施方案9的方法，其中温度高于约120℃。
实施方案11.用于制备式1化合物的方法，其中温度低于约180℃。
实施方案12.实施方案11的方法，其中温度低于约150℃。
实施方案13.实施方案12的方法，其中温度低于约140℃。
实施方案14.用于制备式1化合物的方法，其中在与溴接触之前或之后，将碱与式2化合物混合。
实施方案15.实施方案14的方法，其中碱选自叔胺(包括任选取代的吡啶)和无机碱。
实施方案16.实施方案15的方法，其中碱为碳酸钙，碱相对于溴的量为约0至10.0当量。
实施方案17.实施方案16的方法，其中碱相对于溴的量为约0至4.0当量。
实施方案18.实施方案15的方法，其中碱相对于溴的量为约0至2.4当量。
实施方案19.用于制备式1化合物的方法，其中在与溴接触之前，将溶剂与式2化合物混合以形成混合物。
实施方案20.实施方案19的方法，其中溶剂为任选卤化的烃，其沸点高于100℃。
实施方案21.实施方案20的方法，其中溶剂为任选氯化的芳烃或二溴烷烃。
实施方案22.实施方案21的方法，其中溶剂为叔丁基苯、氯苯或1，2-二溴乙烷。
实施方案23.实施方案22的方法，其中溶剂为叔丁基苯。
实施方案24.实施方案22的方法，其中溶剂为氯苯。
实施方案24b.实施方案19-24的任一方法，其中温度约为溶剂的沸点。
实施方案25.用于制备式1化合物的方法，其中溶剂相对于式2化合物的摩尔当量为约5∶1至50∶1。
实施方案26.实施方案25的方法，其中溶剂相对于式2化合物的摩尔当量为约8∶1至40∶1。
实施方案27.实施方案26的方法，其中溶剂相对于式2化合物的摩尔当量为约10∶1至30∶1。
实施方案28.用于制备式1化合物的方法，其中X为卤素、OR3或任选取代的碳部分。
实施方案29.实施方案28的方法，其中X为卤素或C1-C4卤代烷基。
实施方案30.实施方案29的方法，其中X为Br或CF3。
实施方案31.实施方案30的方法，其中X为Br。
实施方案32.实施方案28的方法，其中X为OR3。
实施方案33.实施方案32的方法，其中R3为H或C1-C4卤代烷基。
实施方案34.实施方案33的方法，其中R3为CF2H或CH2CF3。
实施方案35.实施方案32的方法，其中R3为H。
实施方案36.用于制备式1化合物的方法，其中L为任选被1至3个R5取代的苯环或5-或6-员杂芳环。
实施方案37.实施方案36的方法，其中L为任选被1至3个R5取代的吡啶基或苯基；每个R5独立地为卤素或C1-C4卤代烷基。
实施方案38.实施方案37的方法，其中L为。
Figure A20068000877300181
实施方案39.实施方案38的方法，其中Z为N或CR9；R9为H、卤素或C1-C4卤代烷基。
实施方案40.实施方案39的方法，其中Z为N。
实施方案41.实施方案40的方法，其中每个R5独立地为卤素或CF3。
实施方案42.实施方案41的方法，其中环的3-位被卤素R5取代。
实施方案43.实施方案42的方法，其中n为1。
实施方案44.实施方案43的方法，其中R5为Br或Cl。
实施方案45.实施方案39的方法，其中Z为CR9。
实施方案46.实施方案45的方法，其中R9为H、卤素或CF3。
实施方案47.实施方案46的方法，其中R9为卤素。
实施方案48.实施方案47的方法，其中R9为Br或Cl。
实施方案49.用于制备式1化合物的方法，其中R1为H或C1-C4烷基。
实施方案50.实施方案49的方法，其中R1为H。
实施方案51.用于制备式1化合物的方法，其中R2为H、CN、C1-C4烷基、CO2R10、NO2或SO2R4；R10为H或C1-C4烷基。
实施方案52.实施方案51的方法，其中R2为CO2R10。
实施方案53.实施方案52的方法，其中R10为H或C1-C4烷基。
实施方案54.实施方案53的方法，其中R10为C1-C4烷基。
实施方案55.实施方案54的方法，其中R10为甲基或乙基。
实施方案56.实施方案51的方法，其中R4为C1-C4烷基或任选取代的苯基。
实施方案57.实施方案56的方法，其中R4为甲基、苯基或4-甲苯基。
其它实施方案包括使用通过实施方案1-57的任一方法制备的式1a化合物制备式3化合物的方法。
要注意下列实施方案：
实施方案A.用于制备式1化合物的方法，其中
X为卤素、OR3或C1-C4卤代烷基；
L为任选被1至3个R5取代的苯环或5-或6-员杂芳环；
R1为H；
R2为H、CN、C1-C4烷基、CO2R10、NO2或SO2R4；
R3为H或C1-C4卤代烷基；
R4为C1-C4烷基或任选取代的苯基；
每个R5独立地为卤素或C1-C4卤代烷基；和
R10为H或C1-C4烷基。
实施方案B.实施方案A的方法，其中式1化合物为式1a，
Figure A20068000877300191
式2化合物为式2a，
Z为N或CR9；
R9为H、卤素或C1-C4卤代烷基；和
n为0至3的整数。
实施方案C.实施方案B的方法，其中
X为Br或CF3；
Z为N；
每个R5独立地为卤素或CF3；和
R10为甲基或乙基。
实施方案D.实施方案B的方法，其中
X为OR3；
R3为H或C1-C4卤代烷基；和
R10为H或C1-C4烷基。
实施方案E.实施方案D的方法，其中
X为OH、OCF2H或OCH2CF3；
Z为N；
每个R5独立地为卤素或CF3；和
R10为甲基或乙基。
实施方案F.用于制备式1化合物的方法，其中温度为约120℃至140℃。
实施方案G.用于制备式1化合物的方法，其中在与溴接触之前或之后，将碱与式2化合物混合，碱相对于溴的摩尔当量为约0∶1至4∶1。
实施方案H.用于制备式1化合物的方法，其中溴相对于式2化合物的摩尔当量为约2∶1至1∶1。
实施方案I.用于制备式1化合物的方法，其中在与溴接触之前，将溶剂与式2化合物混合以形成混合物，温度约为溶剂的沸点。
实施方案J.用于制备式1化合物的方法，其中溴作为气体添加到式2化合物中，用惰性气体稀释气态溴。
实施方案K.使用式1a的化合物，
其中R10为H或C1-C4烷基，
来制备式3化合物的方法，
Figure A20068000877300212
其中
X为卤素、OR3或C1-C4卤代烷基；
Z为N或CR9；
R3为H或C1-C4卤代烷基；
每个R5独立地为卤素或C1-C4卤代烷基；
R6为CH3、F、Cl或Br；和
R7为F、Cl、Br、I、CN或CF3；
R8a为C1-C4烷基；
R8b为H或CH3；
R9为H、卤素或C1-C4卤代烷基；和
n为0至3的整数；
该方法的特征在于通过实施方案B的方法制备式1a的化合物。
实施方案L实施方案K的方法，其中
Z为N；
每个R5独立地为Cl、Br或CF3；
一个R5处于3-位；和
R10为甲基或乙基。
实施方案M.实施方案L的方法，其中X为Br；n为1；R5为Cl。
如比较例1所示，在接近环境条件的温度下，使用溴作为氧化剂将式2的2-吡唑啉化合物氧化为式1的吡唑化合物，这种努力通常导致涉及吡唑啉或吡唑环上取代基溴化的副反应。已经发现，在约80℃或以上使式2的2-吡唑啉化合物与溴接触，能够以优良的选择性提供相应的式1吡唑化合物，如路线1所示。
路线1
Figure A20068000877300221
在高温下用溴接触典型地作为在惰性溶剂中的溶液的式2的2-吡唑啉化合物，由此运行反应。副产物溴化氢可用化学方法除去，例如通过添加合适的酸，或者用物理方法除去，例如通过用惰性气体喷射反应物料。在反应完成后，通过本领域技术人员已知的方法分离产物，例如结晶或蒸馏。
可以在各种惰性溶剂中进行该过程，溶剂优选具有低至中等极性。合适的溶剂包括脂族烃、卤烃、芳烃及其混合物。脂族烃溶剂包括直链或支链烷烃，例如辛烷、壬烷、癸烷等、以及脂族烃的混合物，例如矿物油精和石油醚(ligroin)。卤烃溶剂包括被至少一个卤素取代的直链或支链烷烃，例如1，1，2，2-四氯乙烷、1，2-二溴乙烷等。芳族溶剂包括任选被一个或多个取代基取代的苯，如苯、叔丁基苯、氯苯、1，2-二氯苯、三氟甲苯、三氯甲苯等，所述取代基选自卤素、叔烷基、和在与苯环连接的碳原子上被卤素完全取代，在其它碳原子上任选被卤素取代的直链或支链烷基。溶剂的最佳选择取决于运行所需的温度和压力。如果需要，可以在大于环境压力下运行该过程，以升高溶剂的沸点。也可以使用减压。然而，为了易于操作，优选运行压力为环境压力，在这种环境下溶剂的沸点必需等于或大于所需的运行温度。本发明的一个实施方案是溶剂为任选卤化的烃，其沸点高于100℃。特别适合的溶剂包括叔丁基苯、氯苯和1，2-二溴乙烷。溶剂与式2化合物的摩尔比典型地为约50∶1至5∶1，优选约40∶1至8∶1，最优选约30∶1至10∶1。
根据本发明，应该将反应温度升至氧化优先于竞争溴化的水平，以使过程收率最大化。在本发明过程的一个实施方案中，反应温度的范围典型地为约80℃至180℃。在额外的实施方案中，温度范围为约100℃至150℃和约120℃至140℃。
在本发明中，氧化剂溴能够作为液体或气体添加。在一个实施方案中，可以用惰性气体如氮、氦、氩等稀释气态溴。可以在除去溴化氢允许的短期内添加溴。在一个实施方案中，为了实用，溴的添加时间典型地为0.5至20小时，优选0.5至10小时，最优选1.5至4小时。尽管广泛的反应物比率范围是可能的，但溴与式2化合物的名义摩尔比典型地为约3至1，优选约2至1，最优选约1.5至1。
由于本发明的反应可产生溴化氢作为副产物，所以通过添加合适的无机或有机碱的化学方法和/或用惰性气体喷射和/或加热回流，从溶液中除去溴化氢，来典型地运行该方法，否则它将结合到式1和2化合物的碱性中心，或者干扰氧化反应。能够使用各种无机碱，包括碱或碱土金属氧化物或碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氧化钙等。能够使用各种有机碱，包括三取代的胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N，N-二乙基苯胺等，或杂芳族碱如吡啶、皮考啉、咪唑等。在本发明的一个实施方案中，因为成本和可获得性，碳酸钙是合适的碱。典型地在添加溴之前添加碱。如路线1所示，每产生一摩尔当量吡唑1就产生2摩尔当量副产物溴化氢。因此，相对于每摩尔式2化合物，需要至少2摩尔当量碱来中和副产物溴化氢。在经济上可行的范围内，可以使用过量的碱。投入溴中的无机碱的名义摩尔当量比率的一个实施方案为约2至10。投入溴中的有机碱的名义摩尔当量比率的另一个实施方案为约2至4。
通过物理手段，例如通过用惰性气体喷射溶液或加热回流，也能从反应物料中除去副产物溴化氢。合适惰性气体的实施方案包括氮、氦、氩和二氧化碳。在引入反应器之前，能够将惰性气体与溴混合。惰性气体的量应该足够以溴化氢的产生速率有效地除去它。所需的惰性气体量取决于溶剂、反应温度和溴的添加速率。在本发明的一个实施方案中，惰性气体与溴的名义摩尔比典型地为约50∶1至2∶1，惰性气体的添加时间段与溴的添加时间段相同。在另外的实施方案中，惰性气体与溴的名义摩尔比典型地为约30∶1至4∶1。当在反应溶剂的回流温度下加热时，蒸发溶剂本身能够作为惰性气体以除去溴化氢。在一个实施方案中，在添加溴的过程中，蒸发溶剂与溴的名义摩尔比为约5。在另外的实施方案中，在添加溴的过程中，蒸发溶剂与溴的比率超过约10并低于约50。
根据本发明的方法，当通过用惰性气体喷射溶液或加热回流从反应物料中除去副产物溴化氢时，反应混合物中的碱与溴的摩尔比能够小于2∶1。添加到反应混合物中的碱与溴的名义摩尔比典型地为约0至10，优选约0至4，最优选约0至2.4。
根据本发明，典型地将溶剂与式2的化合物结合以形成混合物，并在与溴接触前加热回流。在将溴添加到反应混合物中时，通过同时用惰性气体喷射反应混合物并加热回流，除去反应副产物溴化氢；因此反应温度约为溶剂的沸点。因此在本发明的一个实施方案中，在与溴接触之前，将溶剂与式2的化合物混合以形成混合物，且反应温度约为溶剂的沸点。
反应典型地在一小时至一天内完成；能够通过本领域技术人员已知的技术如薄层色谱法和1HNMR谱分析来监测反应的进程。通过本领域技术人员已知的方法，包括萃取、结晶和蒸馏，能够从反应混合物中分离式1的产物吡唑。
如路线2所示，式1a是式1的子类，其中X、R5、R10和Z如上面所定义。通过上述的本发明方法，能够从相应的式2a化合物(式2的子类)制备式1a化合物。
路线2
通过本领域技术人员已知的各种现代合成方法，能够制备式2的化合物。通常，从式4的α，β-不饱和酮与式5的肼的反应，能够制备其中X为碳部分的式2的化合物，如路线3所示。
路线3
Figure A20068000877300242
其中X为碳部分
通过使式4a的化合物与式5的肼接触，能够制备式2b的化合物(路线4)。然后能够在合适的碱存在的情况下，用式6的烷化剂Lg-R3烷化式2b的化合物，以获得式2c的化合物。烷化反应通常在溶剂中进行，所述溶剂能够包括醚如四氢呋喃或二氧六环、和极性非质子溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。碱能够选自无机碱如碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠。优选使用碳酸钾且以N，N-二甲基甲酰胺或乙腈作为溶剂运行反应。在烷化剂Lg-R3中，Lg为离核试剂(即离去基团)如卤素(例如Br、I)、OS(O)2CH3(甲磺酸盐)、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(对甲苯磺酸盐)等。通过常规技术如萃取，能够分离式2c的产物。
路线4
Figure A20068000877300251
如路线5所示，通过卤化，能够由相应的式2b化合物制备式2d的化合物，其中X为卤素。
路线5
Figure A20068000877300252
其中X为卤素
能够使用的卤化剂包括卤氧化磷、三卤化磷、五卤化磷、硫酰氯、二卤三烷基正磷、二卤三苯基正膦、草酰氯和光气。优选卤氧化磷和五卤化磷。用于该卤化反应的典型溶剂包括卤代烷烃如二氯甲基、氯仿、氯丁烷等、芳族溶剂如苯、二甲苯、氯苯等、醚如四氢呋喃、对二氧六环、二乙醚等、和极性非质子溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。任选地，能够添加有机碱如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。还可以选择添加催化剂如N，N-二甲基甲酰胺。
作为替代，通过分别用溴化氢或氯化氢处理其中X为不同卤素的相应式2d化合物(例如Cl用于制备其中X为Br的式2d)，能够制备其中X为卤素的式2d化合物。通过这种方法，用分别来自溴化氢或氯化氢的Br或Cl代替式2d起始化合物上的X卤素取代基。按照已描述的方法，由相应的式2b化合物能够制备其中X为Cl或Br的式2d起始化合物。
对于2-吡唑啉化合物制备的一般参考，参见Levai A.，J.Heterocycl.Chem.2002，39(1)，pp 1-13；El-Rayyes，N.R.；Al-Awadi N.A.，Synthesis 1985，1028-22以及其中引用的参考文献。由于式2a是式2的子类，其中X、R5、R10和Z如上所述，所以通过前面路线3、4和5已经描述的方法，能够制备式2a的化合物。对于式2a化合物制备的额外参考，参见PCT公开WO 2003/016283和WO 2004/011453。
意识到上述用于制备式2化合物的一些试剂和反应条件可能与中间体所含的某些官能团不相容。在这些情况下，将保护/去保护序列或官能团相互转化加入合成中将帮助获得所需产物。保护基团的使用和选择对化学合成领域的技术人员将是明显的(参见例如Greene，T.W.；Wuts，P. G. M.Protective Groups in Organic Synthesis，2nded.；Wiley：New York，1991)。本领域技术人员将意识到，在一些情况下，在引入任何单个路线所示的给定试剂后，可能必需实施未详述的额外常规合成步骤，以完成式2化合物的合成。本领域技术人员还将意识到，可能必需以所示特定顺序之外的顺序实施上面路线所示步骤的组合，以制备式2的化合物。本领域技术人员还将意识到，能够对本文所述的式2化合物和中间体进行各种亲电子反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应，以添加取代基或修饰已有的取代基。
无需进一步说明，相信本领域技术人员使用前面的描述能够最大程度地利用本发明。下面的实施例集中在3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯的溴化，如路线6所示。当使用溴作为氧化剂来氧化式7的2-吡唑啉时，存在三种可能的产物(式8、9和10)。这些实施例应理解为仅仅是示例性的，绝非以任何方式限制本公开。
路线6
Figure A20068000877300261
HPLC为高压液相色谱法。1HNMR谱报告为距离四甲基硅烷的低磁场ppm。“s”指单峰，“d”指双峰，“t”指三重峰，“q”指四重峰，“m”指多重峰，“dd”指双重双重峰，“dt”指双重三重峰，“brs”指宽单峰。
比较例1
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸酯在接近环境温度下的溴化
向装配有机械搅拌器、温度计、加液漏斗、回流冷凝器和氮入口的2L四颈烧瓶中投入50.0g(0.150mol)3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(其制备参见WO 2003/16283，实施例9)、500mL二氯甲烷、200mL水和15.0g(0.179mol)碳酸氢钠。在约20分钟的时间内，滴加溶于25mL二氯甲烷的25.0g(0.156mol)溴处理两相混合物。将反应物料的温度从19℃升至25℃，在添加过程中迅速产生气体。将所得橙色混合物在环境条件下保持1小时。将反应物料转移到分液漏斗中。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤，然后在旋转蒸发仪上浓缩。按照1HNMR确定，发现所得棕色油(59.9g)包含3-溴-1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(91wt％，式8)、以及3-溴-1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(2％，式9)、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(2％，式10)和二氯甲烷(5％)。
式8化合物：
1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，8.16(d，1H)，5.16(dd，1H)，4.11(q，2H)，3.61(dd，1H)，3.31(dd，1H)，1.15(t，3H).
式9化合物：
1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(d，1H)，8.73(d，1H)，7.37(s，1H)，4.18(q，2H)，1.12(t，3H).
式10化合物：
1HNMR(DMSO-d6)δ8.59(d，1H)，8.39(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.35(s，1H)，4.16(q，2H)，1.09(t，3H).
实施例1
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯在存在吡啶时的溴化
A：用于添加气态溴的装置
用于实施例1A-1C的实验装置包括流量计、注射泵、混合室、汽水阀(trap)、涤气器(scrubber)、和2-颈10-mL烧瓶，烧瓶的一个颈上装有水冷冷凝器和Teflon涂布的热电偶，其中有电线穿过冷凝器到达量表。混合室可将溴与氮气混合，然后将它们引入作为反应容器的2-颈烧瓶。混合室由用橡胶隔片封盖的7mL玻璃瓶组成。氮气通过流量计和刺穿混合室橡胶隔片的Teflon氟聚合物管(1.6mm O.D.)。通过刺穿混合室橡胶隔片的注射器针，将溴从注射泵注射到混合室中。溴与氮的混合物通过刺穿橡胶隔片的Teflon管离开混合室，流过刺穿2-颈烧瓶另一颈上橡胶隔片的管，从而使管的末端淹没在反应溶液的表面以下。使用油浴加热反应烧瓶，用热电偶量表监测反应温度。与冷凝器顶部连接的管将流出的氮气和未冷凝的蒸汽导入汽水阀，然后进入包含亚硫酸氢钠水溶液的涤气器，以截留副产物溴化氢和任何过量的溴。
实施例1A
在吡啶存在的情况下
向上述装置的两颈烧瓶中添加0.500g(1.503mmol)3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、0.256g(3.23mmol)吡啶和5.05g氯苯，加热到115℃。在2h内，将溴(0.265g，85μL，1.66mmol)从注射器注射到混合室内(即40μL/h)，同时氮以0.41mL/s的速率通过混合室流入反应混合物。将氮流再持续半小时。将橙色反应混合物冷却，然后使用邻三联苯(61.4mg)作为内标，通过定量HPLC分析。如下制备用于HPLC分析的分析样品：将称重的邻三联苯添加到反应混合物中，用5mL二甲亚砜溶解所有沉淀的盐。取出20μL等份所得溶液，用1mL乙腈稀释，通过0.2μm玻璃料(frit)过滤，得到HPLC分析样品。以摩尔％报告收率。HPLC显示除了氯苯和吡啶外，所得溶液还包含89％3-溴-1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(式10)和9％3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(式7)。
实施例1B
在碳酸钙存在的情况下
向还装配有搅拌棒以便于搅拌的上述装置的两颈10mL烧瓶中添加0.500g(1.507mmol)3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、0.507g(5.06mmol)碳酸钙和5.00g氯苯，加热到130℃。在2h内，将溴(0.265g，85μL，1.66mmol)从注射器注射到混合室内(40μL/h)，同时氮以0.41mL/s的速率通过混合室流入搅拌的反应混合物。将氮流再持续10分钟。将反应混合物冷却，然后使用邻三联苯(51.1mg)作为内标，通过定量HPLC分析。HPLC显示除了氯苯外，所得溶液还包含96％3-溴-1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(式10)和2％3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(式7)。
实施例1C
使用氮喷射并且不添加碱
向上述装置的两颈烧瓶中添加0.25g(0.76mmol)3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和2.5g氯苯，加热到130℃。在3h内，将溴(0.233g，75μL，1.46mmol)从注射器注射到混合室内(15μL/h)，同时氮以0.46mL/s的速率通过混合室持续流入反应混合物。将反应混合物冷却，然后使用邻三联苯(32.7mg)作为内标，通过定量HPLC分析。HPLC显示除了氯苯外，所得溶液还包含88％3-溴-1-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(式10)和0％3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(式7)。
实施例3
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯在各种反应条件下的溴化
下面的通用程序用于实施例3-1至3-38。向平底圆柱形玻璃容器(15mm I.D.×80mm)中投入5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、氯苯和任选的碳酸钙。然后给玻璃容器装配磁力搅拌棒、水冷冷凝器和用于测量温度的Teflon涂布的热电偶。用油浴将反应混合物加热到所需温度，使氮流以给定的流速经过插入反应混合物的Teflon管。以控制速率从连接到注射泵的注射器添加溴；注射器通过T型连接器连接到运输氮流的Teflon管，通过这种方式将蒸汽相的溴运输到反应混合物中。出口气体经过用于收集经过反应混合物的溴化氢和任何过量的溴的疏水器。在添加所有溴后，将反应混合物冷却，同时持续氮流。通过添加包含已知量邻三联苯作为内标的称定量的二甲亚砜(4.3-4.4g)，将反应混合物准备用于分析。在彻底混合后，用900μL乙腈稀释7.5至15μL等份该混合物，使其通过0.2微米过滤器，在Agilent1100系列高压液相色谱仪上分析。表1列出各实施例的式7化合物量、溶剂(氯苯)和溴相对于式7起始化合物的摩尔量、溴的添加速率、碱(碳酸钙)和氮相对于溴的摩尔当量、氮流速、反应温度和反应结果，包括式7起始化合物的转化％和式10、9和8化合物的收率％。表1将各实施例反应混合物中各化合物的反应收率表示为mol％。
表1
Ex.  化合物7的量(g)   溶剂相对化合物7的摩尔量7  CaCO3相对Br2的当量  Br2相对化合物7的当量 Br2添加速率(μL/h)   N2相对Br2的当量   N2流速(mr/min) 温度(℃) 化合物7的转化％ 化合物10的mol％ 化合物9的mol％ 化合物8的mol％
  3-13-23-33-43-53-63-73-83-93-10   1.001.000.670.670.500.501.001.000.500.50   15152223303016163029   0.00.40.01.01.20.00.91.20.00.0   1.01.41.01.21.01.41.41.01.01.0   1542161031237710886391931   3254756132616   4.020.012.020.04.04.04.020.04.020.0   110110110110110110110110110110   52.969.852.662.350.861.868.859.556.759.5   32.833.335.736.836.837.439.945.947.848.0   1.53.11.12.40.82.14.53.31.52.1   18.031.815.121.813.521.817.78.35.57.1
Ex.   化合物7的量(g)   溶剂相对化合物7的摩尔量7  CaCO3相对Br2的当量  Br2相对化合物7的当量  Br2添加速率(μL/h)   N2相对Br2的当量   N2流速(mL/min) 温度(℃) 化合物7的转化％ 化合物10的mol％ 化合物9的mol％ 化合物8的mol％
  3-113-123-133-143-153-163-173-183-193-203-213-223-233-243-253-263-273-283-293-303-313-323-333-343-353-363-373-38   1.000.670.501.001.000.500.500.670.671.000.501.001.000.500.501.000.501.000.671.000.501.000.500.670.500.590.600.59   15223016162730212215271616273016271623152716272127252425   0.00.50.90.01.00.00.40.40.51.20.01.20.00.60.00.51.20.00.80.00.90.90.90.00.00.70.80.7   1.41.21.41.21.21.01.41.41.01.01.01.01.41.01.01.21.01.01.41.41.41.41.41.41.41.41.51.4   543127185185311083643397715421631777419391445427541085827424342   916193316514121373216772613491995919121212   20.04.020.020.012.04.020.04.012.04.04.020.012.012.020.04.020.020.04.04.04.020.020.020.020.020.020.020.0   110110110120120120120120120130130130130130130130130130130130130130130130130130130130   73.366.780.958.665.965.177.789.584.395.970.578.092.388.787.093.794.295.692.3100.098.699.595.6100.099.199.299.3100.0   48.249.163.538.242.356.960.975.377.763.663.667.069.374.274.374.778.781.181.283.984.588.589.490.190.392.693.594.9   10.33.210.61.92.61.04.94.62.60.40.71.28.10.30.11.50.30.22.71.40.70.22.20.80.70.00.30.0   11.47.65.815.016.33.210.11.72.30.00.00.01.42.50.00.00.00.01.00.00.00.01.12.30.00.00.00.0
表2使用下列简写：t指叔，s指仲，n指伯，i指异，Me指甲基，Et指乙基，Pr指丙基，i-Pr指异丙基，Bu指丁基。表2说明根据本发明的方法，由式2a的化合物制备式1a化合物的具体转化。
表2
Figure A20068000877300311
                                                                               X为Cl
  Z为N   Z为CH   Z为CCl   Z为CBr
  (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10
  3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu
                                                                                 X为Br
  Z为N   Z为CH   Z为CCl   Z为CBr
  (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10   (R 5 ) n   R 10
  3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu   3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br3-Br   HMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But-Bu
用途
本发明以溴选择性氧化2-吡唑啉化合物能够用于制备各种式1化合物，它们可用作中间体来制备农作物保护剂、药物和其它精细化学品。在可根据本发明方法制备的化合物中，式1a化合物可特别用于制备式3的化合物，
Figure A20068000877300321
其中X、Z、R5和n如上面所定义；R6为CH3、F、Cl或Br；R7为F、Cl、Br、I、CN或CF3；R8a为C1-C4烷基，R8b为H或CH3。
式3的化合物可用作杀虫剂，如例如PCT公开WO 01/015518所述。式2和3化合物的制备还描述于2004年12月7日提交的WO 01/015518和美国专利申请60/633899[BA9343US PRV]，它们被全文纳入本文作为参考。
通过路线7-10所示的方法，能够由式1a的相应化合物制备式3的化合物。
通过水解，能够由其中例如R10为C1-C4烷基的相应式1a酯化合物制备其中R10为H的式1a羧酸化合物。通过许多方法，包括在无水条件下亲核裂解或涉及使用酸或碱的水解方法，能够将羧酸酯化合物转化为羧酸化合物(方法综述参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork，1991，pp 224-269)。对于式1a的化合物，优选碱催化的水解法。合适的碱包括碱金属(例如锂、钠或钾)氢氧化物。例如，能够将酯溶于水与醇如乙醇的混合物中。在用氢氧化钠或氢氧化钾处理后，将酯皂化以提供羧酸的钠盐或钾盐。用强酸如盐酸或硫酸酸化，获得其中R10为H的式1a羧酸。通过本领域技术人员已知的方法，包括萃取、蒸馏和结晶，能够分离羧酸。
如路线7所示，其中R10为H的式1a吡唑羧酸与式11邻氨基苯甲酸的偶联可提供式12的苯并嗪酮。在路线7的方法中，通过在叔胺如三乙胺或吡啶存在的情况下，按顺序将甲磺酰氯添加到其中R10为H的式1a吡唑羧酸中，然后添加式11的邻氨基苯甲酸，然后第二次添加叔胺和甲磺酰氯，可直接制备式12的苯并嗪酮。该程序通常提供良好的式12苯并嗪酮收率。
路线7
3.叔胺
4.MeS(O)2Cl
其中R5、R6、R7、X、Z和n如式3所定义。
用于制备式12苯并嗪酮的替代方法示于路线8，包括将式14的吡唑酰氯与式13的靛红酸酐偶联，以直接提供式12的苯并嗪酮。
路线8
Figure A20068000877300332
其中R5、R6、R7、X、Z和n如式3所定义。溶剂如吡啶或吡啶/乙腈适用于该反应。通过已知的程序，例如用硫酰氯或草酰氯氯化，可以从其中R10为H的相应式1a酸获得式14的酰氯。
通过式12苯并嗪酮与式15胺NHR8aR8b的反应，能够制备式3的化合物，如路线9所示。
路线9
其中R5、R6、R7、R8a、R8b、X、Z和n如前面式3所定义。反应能够在不添加或者添加各种合适的溶剂的条件下运行，所述溶剂包括乙腈、四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷或氯仿，其最佳温度范围为室温至溶剂回流温度。化学文献充分记载了苯并嗪酮与胺制备邻氨基苯甲酰胺的常规反应。关于苯并嗪酮化学的综述，参见Jakobsen等，Bioorganic and Medicinal Chemistry 2000，8，2095-2103和其中引用的参考文献。还参见Coppola，J.Heterocyclic Chemistry 1999，36，563-588。
还能够通过路线10所示的方法制备式3的化合物。使用合适的偶联剂如甲磺酰氯，使式11的化合物与其中R10为H的式1a化合物直接偶联，可提供式3的邻氨基苯甲酰胺。
路线10
Figure A20068000877300342
无论用于将式1a化合物转化为式3化合物的手段如何，本发明均提供了制备式3化合物的有效方法，其特征是通过上述制备式1化合物的方法制备式1a的化合物。

Claims (14)

1.用于制备式1化合物的方法，
Figure A2006800087730002C1
其中
X为H、卤素、OR3或任选取代的碳部分；
L为任选取代的碳部分；
R1为H或任选取代的碳部分；
R2为H、任选取代的碳部分、NO2或8O2R4；
R3为H或任选取代的碳部分；和
R4为任选取代的碳部分；
该方法包括：
在至少约80℃的温度下，使式2的2-吡唑啉化合物与溴接触
Figure A2006800087730002C2
2.权利要求1的方法，其中
X为卤素、OR3或C1-C4卤代烷基；
L为任选被1至3个R5取代的苯环或5-或6-员杂芳环；
R1为H；
R2为H、CN、C1-C4烷基、CO2R10、NO2或SO2R4；
R3为H或C1-C4卤代烷基；
R4为C1-C4烷基或任选取代的苯基；
每个R5独立地为卤素或C1-C4卤代烷基；和
R10为H或C1-C4烷基。
3.权利要求2的方法，其中所述式1化合物为以下式1a者：
Figure A2006800087730003C1
而所述式2化合物为以下式2a者：
Figure A2006800087730003C2
其中
Z为N或CR9；
R9为H、卤素或C1-C4卤代烷基；和
n为0至3的整数。
4.权利要求3的方法，其中
X为Br或CF3；和
Z为N；
每个R5独立地为卤素或CF3；和
R10为甲基或乙基。
5.权利要求3的方法，其中
X为OR3；
R3为H或C1-C4卤代烷基；和
R10为H或C1-C4烷基。
6.权利要求5的方法，其中
X为OH、OCF2H或OCH2CF3；
Z为N；
每个R5独立地为卤素或CF3；和
R10为甲基或乙基。
7.权利要求1的方法，其中所述温度为约120℃至140℃。
8.权利要求1的方法，其中在与溴接触之前或之后，将碱与所述式2化合物混合，并且碱相对于溴的摩尔当量为约0∶1至4∶1。
9.权利要求1的方法，其中溴相对于所述式2化合物的摩尔当量为约2∶1至1∶1。
10.权利要求1的方法，其中在与溴接触之前，将溶剂与所述式2化合物混合以形成混合物，而所述温度约为该溶剂的沸点。
11.权利要求1的方法，其中溴作为气体添加到所述式2化合物中，并用惰性气体稀释该气态溴。
12.制备式3化合物的方法，
Figure A2006800087730004C1
其中
X为卤素、OR3或C1-C4卤代烷基；
Z为N或CR9；
R3为H或C1-C4卤代烷基；
每个R5独立地为卤素或C1-C4卤代烷基；
R6为CH3、F、Cl或Br；和
R7为F、Cl、Br、I、CN或CF3；
R8a为C1-C4烷基；
R8b为H或CH3；
R9为H、卤素或C1-C4卤代烷基；和
n为0至3的整数；
其中使用式1a的化合物
Figure A2006800087730005C1
其中R10为H或C1-C4烷基，
该方法的特征在于该式1a的化合物是通过权利要求3的方法制备的。
13.权利要求12的方法，其中
Z为N；
每个R5独立地为Cl、Br或CF3；
一个R5处于3-位；和
R10为甲基或乙基。
14.权利要求13的方法，其中
X为Br；
n为1；和
R5为Cl。
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