CN115135641A - 用于制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的方法 - Google Patents

用于制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯的方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了合成3‑溴‑1‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯的新颖方法。

Description

用于制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年1月08日提交的美国临时申请号62/958,404的权益。
技术领域
本披露涉及合成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的新颖方法。通过本文所披露的方法制备的化合物可用于制备某些作为杀虫剂受关注的邻氨基苯甲酰胺化合物，例如像杀虫剂氯虫苯甲酰胺和氰虫酰胺。
背景技术
本披露提供了可用于制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯及其衍生物的新颖方法。与使用过硫酸钾作为氧化剂的常规工艺相比，溴作为氧化剂适度提高了产率(93％-95％对比80％-88％)。此外，与常规溴加热工艺中的困难处理条件和可能的设备腐蚀相比，本文所述的光催化工艺使用显著更温和的反应条件(25℃-65℃/正常压力对比125℃-130℃/真空)和反应时间(30-45分钟对比约8小时)。总的来说，与先前的方法相比，本披露的方法的益处很多，并且包括提高的总产率、降低的成本、更温和的反应条件和更短的反应时间。
发明内容
在一方面，本文提供了一种制备具有式(II)的化合物的方法
Figure BDA0003734550290000011
其中R5是卤素；
每个R6独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6(烷基)环烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R7是H或C1-C4烷基；
Y是N或CR8；
R8是H或R9，其中R9独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6(烷基)环烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；并且
m是0、1、2或3，前提是当Y是CH时，则m至少是1，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式(I)的化合物
Figure BDA0003734550290000021
其中R1是卤素；
每个R2独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6(烷基)环烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
X是N或CR4；
R4是H或R2；并且
n是0、1、2或3，前提是当X是CH时，则n至少是1；
B)有机溶剂；以及
C)无机碱；
II)任选地加热该混合物；
III)辐照该混合物；以及
IV)向该混合物中添加氧化剂。
具体实施方式
如本文所使用的，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“特征为(characterized by)”或其任何其他变体，旨在涵盖非排他性包括，受到明确指出的任何限制。例如，包含一系列要素的组合物、混合物、工艺或方法不一定仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其他要素或此类组合物、混合物、工艺或方法固有的其他要素。
连接短语“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或成分。如果在权利要求中，则此短语将使权利要求为封闭式，不包括除所述那些外的材料，但与其通常相关的杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而非紧接前序部分时，该短语仅仅限制该子句中阐述的要素；整体上，该权利要求并不排除其他要素。
连接词“基本上由...组成(consisting essentially of)”用于定义组合物或方法，其包括了字面上所披露的那些之外的材料、步骤、特征、组分或要素，前提是这些另外的材料、步骤、特征、组分或要素不会实质性地影响所要求的发明的基本和新颖特征。术语“基本上由……组成”居于“包含”和“由……组成”中间。
当发明或其一部分由诸如“包含”之类的开放式术语定义时，应易于理解的是(除非另有说明)，该描述应被解释为还使用了术语“基本上由...组成”或“由...组成”来描述这样的发明。
此外，除非明确相反地指出，否则“或”是指包含性的或而非排他性的或。例如，条件A或B由以下中任一个满足：A为真(或存在)且B为假(或不存在)、A为假(或不存在)且B为真(或存在)以及A和B皆为真(或存在)。
另外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个/一种(a和an)”旨在关于该要素或组分的实例(即，出现)数量是非限制性的。因此，“一个/一种(a或an)”应被理解为包括一个/一种或至少一个/一种，并且要素或组分的单数单词形式也包括复数，除非数字显然意指单数。
如本文所使用的，术语“约”意指该值的正负10％。
术语“烷基”，单独使用或在复合词如“烷硫基”或“卤代烷基”中使用，包括直链或支链的烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或不同的丁基、戊基、或己基异构体。
术语“烯基”可以包括直链或支链的烯烃，诸如1-丙烯基、2-丙烯基、以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括多烯，诸如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。
术语“炔基”包括直链或支链的炔烃，诸如1-丙炔基、2-丙炔基以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还可包括由多个三键构成的部分，诸如2,5-己二炔基。
术语“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基以及不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷氧基烷基”表示烷基上的烷氧基取代。“烷氧基烷基”的实例包括CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。
术语“烷硫基”包括支链或直链的烷硫基部分，诸如甲硫基、乙硫基、以及不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。
术语“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“环烷基烷基”指示被环烷基取代的烷基并且包括例如，环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基丙基和环己基甲基。
术语“环烷基氨基”意指氨基氮原子附接至环烷基基团和氢原子并且包括环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基等基团。“(烷基)环烷基氨基”意指其中氢原子被烷基基团替代的环烷基氨基；实例包括(烷基)环丙基氨基、(烷基)环丁基氨基、(烷基)环戊基氨基和(烷基)环己基氨基等基团。
术语“芳基”是指芳香族环或环体系或者杂芳香族环或环体系，每个环或环体系任选地被取代。术语“芳香族环体系”表示其中多环体系中的至少一个环是芳香族的完全不饱和的碳环和杂环。芳香族指示每个环原子基本上在相同的平面上且具有垂直于该环平面的p-轨道，且其中(4n+2)个π电子(其中n是0或正整数)与该环相关联以符合休克尔法则(Hückel’s rule)。术语“芳香族碳环体系”包括完全芳香族的碳环和其中多环体系中的至少一个环是芳香族的碳环(例如苯基和萘基)。术语“杂芳香族环或环体系”包括完全芳香族的杂环和其中多环体系中的至少一个环是芳香族并且其中至少一个环原子不是碳并且可以含有1至4个杂原子的杂环，这些杂原子独立地选自由氮、氧和硫组成的组，前提是每个杂芳香族环含有不超过4个氮、不超过2个氧和不超过2个硫(其中芳香族指示满足休克尔法则)。杂环体系可以通过任何可用的碳或氮通过替换所述碳或氮上的氢来附接。更具体地，术语“芳基”是指以下部分：
Figure BDA0003734550290000051
其中R2和n是如上定义的且“3”指示取代基在该部分的3位上。
术语“卤素”，单独地或在复合词诸如“卤代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。此外，当用在复合词诸如“卤代烷基”中时，所述烷基可被可以是相同或不同的卤素原子部分取代或完全取代。“卤代烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。术语“卤代烯基”、“卤代炔基”、“卤代烷氧基”等类似于术语“卤代烷基”所定义。“卤代烯基”的实例包括(Cl)2C＝CHCH2和CF3CH2CH＝CHCH2。“卤代炔基”的实例包括HC≡CCHCl、CF3C≡C、CCl3C≡C和FCH2C≡CCH2。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O、CCl3CH2O、HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。
术语“烷基氨基羰基”和“二烷基氨基羰基”包括例如CH3NHC(＝O)、CH3CH2NHC(＝O)和(CH3)2NC(＝O)。
在取代基中的碳原子的总数用“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j是从1至8的数。例如，C1-C3烷基磺酰基表示甲基磺酰基至丙基磺酰基。在以上叙述中，当具有式(I)的化合物含有杂芳香族环时，所有的取代基都通过任何可用的碳或氮通过替换所述碳或氮上的氢来附接至该环。
当基团含有可以是氢的取代基，例如R4时，则当将该取代基视为氢时，认为这等同于所述基团是未取代的。
本发明的某些化合物可以一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域的技术人员将理解，一种立体异构体当相对于一种或多种其他立体异构体富集时，或当与一种或多种其他立体异构体分离时，可能更有活性和/或可能表现出有益的效果。另外，本领域的技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。
本披露的实施例包括：
实施例1.一种制备具有式(II)的化合物的方法
Figure BDA0003734550290000061
其中R5是卤素；
每个R6独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6(烷基)环烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R7是H或C1-C4烷基；
Y是N或CR8；
R8是H或R9，其中R9独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6(烷基)环烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；并且
m是0、1、2或3，前提是当Y是CH时，则m至少是1，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式(I)的化合物
Figure BDA0003734550290000071
其中R1是卤素；
每个R2独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6(烷基)环烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
X是N或CR4；
R4是H或R2；并且
n是0、1、2或3，前提是当X是CH时，则n至少是1；
B)有机溶剂；以及
C)无机碱；
II)任选地加热该混合物；
III)辐照该混合物；以及
IV)向该混合物中添加氧化剂。
实施例2.如实施例1所述的方法，其中m是1、2或3。
实施例3.如实施例1或2所述的方法，其中R5是Cl或Br。
实施例4.如实施例1-3中任一项所述的方法，其中R6独立地是Cl或Br。
实施例5.如实施例4所述的方法，其中一个R6在3位。
实施例6.如实施例1-5中任一项所述的方法，其中R7是C1-C4烷基。
实施例7.如实施例1-6中任一项所述的方法，其中Y是N。
实施例8.如实施例1-7中任一项所述的方法，其中该具有式(II)的化合物是具有以下结构的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯：
Figure BDA0003734550290000081
实施例9.如实施例1-8中任一项所述的方法，其进一步包括分离该具有式(II)的化合物。
实施例10.如实施例1-9中任一项所述的方法，其中n是1、2或3。
实施例11.如实施例1-10中任一项所述的方法，其中R1是Cl或Br。
实施例12.如实施例1-11中任一项所述的方法，其中R2独立地是Cl或Br。
实施例13.如实施例12所述的方法，其中一个R2在3位。
实施例14.如实施例1-13中任一项所述的方法，其中R3是C1-C4烷基。
实施例15.如实施例1-14中任一项所述的方法，其中X是N。
实施例16.如实施例1-15中任一项所述的方法，其中该具有式(I)的化合物是具有以下结构的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯：
Figure BDA0003734550290000091
实施例17.如实施例1-16中任一项所述的方法，其中该有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯仿、丙酮、丙腈、氯丁烷、氯苯、四氯化碳、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、及其组合。
实施例18.如实施例1-17中任一项所述的方法，其中该无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、N-甲基咪唑、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、及其组合。
实施例19.如实施例1-18中任一项所述的方法，其中该无机碱呈固体或水溶液的形式。
实施例20.如实施例1-19中任一项所述的方法，其中该混合物是两相混合物。
实施例21.如实施例1-20中任一项所述的方法，其中该氧化剂选自溴、H2O2、K2S2O8、及其组合。
实施例22.如实施例1-21中任一项所述的方法，其中向该混合物中添加氧化剂的该方法步骤包括连续添加该氧化剂。
实施例23.如实施例1-22中任一项所述的方法，其中向该混合物中添加氧化剂的该方法步骤包括滴加该氧化剂。
实施例24.如实施例1-23中任一项所述的方法，其中向该混合物中添加氧化剂的该方法步骤在约1分钟至约1小时范围内的时间段内发生。
实施例25.如实施例1-24中任一项所述的方法，其中辐照该混合物的该方法步骤在约20℃至约70℃范围内的温度下发生。
实施例26.如实施例1-25中任一项所述的方法，其中辐照该混合物的该方法步骤在约20℃至约45℃范围内的温度下发生。
实施例27.如实施例1-26中任一项所述的方法，其中加热该混合物的该方法步骤将该混合物的温度增加至约50℃至约82℃范围内的温度。
实施例28.如实施例1-27中任一项所述的方法，其中辐照该混合物的该方法步骤通过选自UV灯、金属卤化物灯、可见光灯及其组合的光源来实现。
实施例29.如实施例1-28中任一项所述的方法，其中辐照该混合物的该方法步骤在可见光存在下发生。
实施例30.如实施例1-29中任一项所述的方法，其中辐照该混合物的该方法步骤在约50W至约300W范围内的功率下发生。
实施例31.如实施例1-30中任一项所述的方法，其中至少一个方法步骤进一步包括搅拌该混合物。
实施例32.如实施例1-31中任一项所述的方法，其中至少一个方法步骤在环境压力下发生。
实施例33.如实施例1-32中任一项所述的方法，其中该反应发生在间歇式反应器、间歇式-绳式(batch-rope)反应器、或流动反应器中。
实施例34.如实施例1-33中任一项所述的方法，其中该具有式(I)的化合物以小于约99％的纯度存在。
实施例35.如实施例1-34中任一项所述的方法，其中该具有式(I)的化合物以小于约98％的纯度存在。
实施例36.如实施例1-35中任一项所述的方法，其中该具有式(I)的化合物以小于约97％的纯度存在。
实施例37.如实施例1-36中任一项所述的方法，其中该具有式(I)的化合物以小于约95％的纯度存在。
在一方面，根据由方案1表示的方法制备3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
方案1.
Figure BDA0003734550290000101
在一方面，根据由方案2表示的方法制备具有式II的化合物。R基团、X、Y、n和m如本披露中的任何地方所定义。
方案2.
Figure BDA0003734550290000111
该方面包括形成包含具有式I的化合物、有机溶剂和无机碱的混合物，任选地加热该混合物，辐照该混合物，并向该混合物中添加氧化剂。在一个实施例中，混合物的反应在氧化剂的添加完成之后完成。在另一个实施例中，混合物的反应在辐照源被移开之后完成。
在一个实施例中，混合物是两相混合物。
在一个实施例中，有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯仿、丙酮、丙腈、氯丁烷、氯苯、四氯化碳、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、及其组合。在另一个实施例中，有机溶剂选自氯丁烷、氯苯、及其组合。在另一个实施例中，有机溶剂是氯丁烷。
在一个实施例中，无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、N-甲基咪唑、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、及其组合。在另一个实施例中，无机碱选自碳酸氢钾、吡啶、及其组合。在另一个实施例中，无机碱是碳酸氢钾。
在一个实施例中，无机碱呈固体或水溶液的形式。
在一个实施例中，氧化剂选自溴、H2O2、K2S2O8、及其组合。在另一个实施例中，氧化剂是溴。
在一个实施例中，向混合物中添加氧化剂的方法步骤包括连续添加氧化剂。在另一个实施例中，向混合物中添加氧化剂的方法步骤包括滴加氧化剂。在另一个实施例中，向混合物中添加氧化剂的方法步骤在约1分钟至约1小时范围内的时间段内发生。
在一个实施例中，辐照混合物的方法步骤在约20℃至约70℃范围内的温度下发生。在另一个实施例中，辐照混合物的方法步骤在约20℃至约45℃范围内的温度下发生。
在一个实施例中，辐照混合物的方法步骤通过选自UV灯、金属卤化物灯、可见光灯及其组合的光源来实现。在一个实施例中，辐照混合物的方法步骤在可见光存在下发生。在一个实施例中，辐照混合物的方法步骤在约350nm至约850nm范围内的波长下发生。在一个实施例中，辐照混合物的方法步骤在约50W至约300W范围内的功率下发生。在另一个实施例中，辐照混合物的方法步骤在约75W至约250W范围内的功率下发生。
在一个实施例中，加热混合物的方法步骤将混合物的温度增加至约50℃至约82℃范围内的温度。
在一个实施例中，至少一个方法步骤进一步包括搅拌混合物。在一个实施例中，至少一个方法步骤在环境压力下发生。
在一个实施例中，反应发生在间歇式反应器、间歇式-绳式反应器、或流动反应器中。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物以小于约99％的纯度存在。在另一个实施例中，具有式(I)的化合物以小于约98％的纯度存在。在另一个实施例中，具有式(I)的化合物以小于约97％的纯度存在。在另一个实施例中，具有式(I)的化合物以小于约95％的纯度存在。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物处于具有溴自由基抑制剂的粗反应混合物中。
有利于溴自由基形成的条件，诸如高温或者光的存在，有利于形成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。与热引发相比，溴引发可以在中等温度下用强光诱导。
实例
无需进一步详细阐述，据信本领域技术人员使用先前描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本披露。以下实例的起始材料可能不一定是通过特定的制备运行来制备，其程序在其他实例中描述。还应理解，本文列举的任何数值范围包括从下限值到上限值的所有值。例如，如果将范围指定为10-50，则预期本说明书中明确地列举了诸如12-30、20-40或30-50等值。这些仅是具体意图的实例，并在所列举的最低值与最高值之间(并且包括其最低值和最高值)的数值的所有可能的组合将被认为在本申请中清楚地陈述。
实例1.UV光下的溴氧化。
在夹套容器中，将在500g 1-氯丁烷中的25g 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯保持在环境温度下。一次性添加15g碳酸氢钾，并通过机械搅拌器保持搅拌混合物。将带有向内管的专用石英帽放置在容器顶部进行密封，并将UV灯(254nm，30W)插入管中准备刺激。然后将反应混合物加热至60℃。灯一打开，在45分钟内滴加14.4g溴在20g 1-氯丁烷中的稀释液。添加完成后，通过HPLC鉴定混合物组分，并且3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的面积百分比为77％。
产物中观察到15％-25％的3-溴-1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯和3-溴-1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的杂质。当UV灯功率从30W增加至100W以上时，这些杂质可以减少到约10％。
实例2.可见光下的溴氧化。
在夹套容器中，将在500g 1-氯丁烷中的25g 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯保持在环境温度下。一次性添加在100g水中的15g碳酸氢钾，并通过机械搅拌器保持搅拌混合物。将带有向内管的专用石英帽放置在容器顶部进行密封，并将金属卤化物灯(100W)插入管中准备刺激。然后将反应混合物加热至65℃。灯一打开，在45分钟内滴加14.4g溴在20g 1-氯丁烷中的稀释液。可以观察到在添加溴的同时反应温度上升到70℃。添加完成后，通过关闭灯并冷却至室温来停止反应。分离两相混合物，并收集有机相，而没有从水相中进一步萃取。然后在减压下除去溶剂，并使用75g乙醇和25g水将所得粗产物重结晶。此后，通过过滤收集产物，并且3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的产率为93％。
在添加全部氧化剂的那一刻，反应完成。粗产物中的主要杂质被鉴定为痕量的3-溴-1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯杂质和3-溴-1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯杂质。
实例3.间歇式-绳式反应器中的溴氧化。
在间歇式-绳式模式中，在强力搅拌下将粗3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯在氯丁烷(2％-15％)中的溶液和碳酸氢钾水溶液在烧瓶中混合。然后通过蠕动泵将混合物注入配备有金属卤化物灯(100W)的辐照池中，并然后作为闭环回路返回到烧瓶中。将溴在氯丁烷中的溶液分批泵送到辐照池中，其中在20℃-40℃下进行速度受控的充分混合。注入溴后反应完成，其中转化率为98％。3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的分离率可达到92％-95％。
间歇式-绳式模式的一个益处是定位在实例1和2中的间歇式反应器的内部上的照明单元与反应器分离并安装在反应器外部以减少阴影。在添加全部氧化剂的那一刻，反应完成。粗产物中的主要杂质被鉴定为痕量的3-溴-1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯杂质和3-溴-1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯杂质。
实例4.流动反应器中的溴氧化。
提供了专用反应器，其特征为中心有辐照管，辐照管周围有螺旋管和浴夹套。循环水浴的温度设置为40℃。通过蠕动泵注入粗3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯在氯丁烷(2％-15％)中的溶液并将其在反应器之前与另一碳酸氢钾水溶液流混合。这两个蠕动泵被调整到适当的注入速率，以实现良好的相混合。通过第三个蠕动泵注入溴在氯丁烷中的溶液，以将其在反应器的确切入口处与以上提及的两相混合物混合，并打开金属卤化物灯(100W)。所得反应排出物由出口处的烧瓶收集，并通过HPLC鉴定组分。3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的面积百分比大于96％，并且最终获得的产物以90％-95％的产率存在。
粗产物中的主要杂质被鉴定为痕量的3-溴-1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯杂质和3-溴-1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯杂质。这些杂质在1.0％氩气下可以得到控制。出人意料地，与纯3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯相比，粗3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯产生更高的转化率。
该书面描述使用实例来说明本披露，包括最佳模式，并且还使本领域的任何技术人员能够实践本披露，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何合并的方法。本披露的可专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果这样的其他实例具有与权利要求的字面语言没有区别的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言没有实质性区别的等效结构要素，则它们旨在这些权利要求的范畴内。

Claims (20)

1.一种制备具有式(II)的化合物的方法
Figure FDA0003734550280000011
其中R5是卤素；
每个R6独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6(烷基)环烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R7是H或C1-C4烷基；
Y是N或CR8；
R8是H或R9，其中R9独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6(烷基)环烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；并且
m是0、1、2或3，前提是当Y是CH时，则m至少是1，该方法包括：
I)形成混合物，该混合物包含：
A)具有式(I)的化合物
Figure FDA0003734550280000021
其中R1是卤素；
每个R2独立地是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4卤代烯基、C2-C4卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C6(烷基)环烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
X是N或CR4；
R4是H或R2；并且
n是0、1、2或3，前提是当X是CH时，则n至少是1；
B)有机溶剂；以及
C)无机碱；
II)任选地加热该混合物；
III)辐照该混合物；以及
IV)向该混合物中添加氧化剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中，m是1、2或3。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，R5是Cl或Br。
4.如权利要求1所述的方法，其中，R6独立地是Cl或Br。
5.如权利要求4所述的方法，其中，一个R6在3位。
6.如权利要求1所述的方法，其中，R7是C1-C4烷基。
7.如权利要求1所述的方法，其中，Y是N。
8.如权利要求1所述的方法，其中，该具有式(II)的化合物是具有以下结构的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯：
Figure FDA0003734550280000031
9.如权利要求1所述的方法，其进一步包括分离该具有式(II)的化合物。
10.如权利要求1所述的方法，其中，n是1、2或3。
11.如权利要求1所述的方法，其中，R1是Cl或Br。
12.如权利要求1所述的方法，其中，R2独立地是Cl或Br。
13.如权利要求12所述的方法，其中，一个R2在3位。
14.如权利要求1所述的方法，其中，R3是C1-C4烷基。
15.如权利要求1所述的方法，其中，X是N。
16.如权利要求1所述的方法，其中，该具有式(I)的化合物是具有以下结构的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯：
Figure FDA0003734550280000032
17.如权利要求1所述的方法，其中，该有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯仿、丙酮、丙腈、氯丁烷、氯苯、四氯化碳、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、及其组合。
18.如权利要求1所述的方法，其中，该无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸三钠、磷酸三钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、N-甲基咪唑、磷酸氢钾、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、及其组合。
19.如权利要求1所述的方法，其中，该无机碱呈固体或水溶液的形式。
20.如权利要求1所述的方法，其中，该混合物是两相混合物。
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