JP5190873B2 - マイクロ波照射によるキノキサリン誘導体の合成方法 - Google Patents
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Description
また、キノキサリン1,4−ジオキサイド誘導体が、低酸素状態の細胞に選択的に毒性を発現することが報告されている(非特許文献3)。キノキサリン1,4−ジオキサイド誘導体は、低酸素状態において生体内還元を受けて反応性(細胞に障害性)の高いラジカル性化合物へと変換され、その生じたラジカルが低酸素状態において特に強い細胞毒性を発揮する。多くの癌は固形の癌であり、その固形の癌組織は、異常な細胞増殖により毛細血管が破壊され他の組織から孤立してしまうことや、血管の新生が細胞増殖に追いつかないため、十分に酸素や栄養分が届かず低酸素状態になっている。よって、本キノキサリン1,4−ジオキサイド誘導体は十分に酸素が供給されている正常組織にはあまり障害を生じずに特異的に病巣のみに障害を与えることが期待できる。
従来、キノキサリン誘導体は、トリエチルアミン等の塩基性触媒存在下でベンゾフロキサンにβ‐ジケトン化合物を付加させた後、脱水環化させるBeirut反応により合成されている。例えば、2−ベンゾイル−6,7−ジクロロ−3−フェニルキノキサリン1,4−ジオキサイドのBeirut反応による合成においては、反応時間が24時間であり収率が36%であると報告されている(非特許文献4、5)。
薬学雑誌116巻6号491-496 Oncology Reports 8, 679-684 (2001) J.Med.Chem. 1995, 38, 1786-1792 Heterocycles vol4, No6 1077-1082(1976) Journal of Organic Chemistry vol31, 4067-4068(1966)
まず、加熱時に引火性溶媒を使用するため、安全性が低い。すなわち、使用している塩基性触媒は皮膚に接触すると腐食性を持つものが多く、また、トリエチルアミン等、常温で液体の物資が多く、皮膚に対する浸透性が大きい。固体の塩基触媒使用の場合でも、反応時は系が液相反応であるため、皮膚に付着した場合、浸透性が大きく、安全性が低い。
また、Beirut反応は塩基性条件下で行われるため、塩基不安定な官能基を有する誘導体の合成は困難であり、目的物の収率を十分確保することができない場合が多い。
また、Beirut反応の反応時間は、時間単位又は日単位の比較的長時間を要していた。また、オイルバス等による加熱法は、熱伝導や対流によって反応熱が反応物質に伝わり、反応が進行するものであり、エネルギー消費が多く、経済性の向上が望まれていた。
また、触媒塩基の再生は、蒸留等の操作が煩雑であり、また、廃棄の場合も中和処理等の操作が煩雑である。
また、本発明では、加熱反応時が固相であり、引火性溶媒を使用した液相反応と比べ、引火することがなく安全性が高い。
〔式中、
R1は水素、又はC1〜4のアルキル基であり、
R2及びR3はそれぞれ水素、C1〜4のアルキル基、又はハロゲン原子であり、
R4は水素、又はC1〜4のアルキル基であり、
R5はC1〜4のアルキル基、メトキシ基、又はアリール基であり、
R6はC1〜4のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、アリール基、又は下記のいずれか
〔式中、
R1は水素であり、
R2及びR3はそれぞれ水素、ハロゲン原子、又はメトキシ基であり、
R4は水素であり、
R5はC1〜4のアルキル基、又はアリール基であり、
R6はC1〜4のアルキル基、アリール基、又は
2−ベンゾイル−6,7−ジクロロ−3−フェニルキノキサリン1,4−ジオキサイドの合成
5,6−ジクロロベンゾフロキサン(41mg, 0.2mmol)及びジベンゾイルメタン(47.1mg, 1.05eq)をジクロロメタン8mLに溶かし、シリカゲル(wakogel C-200)を6g加え、エバポレートして溶媒をとばし、シリカゲル上に吸着させた。その後、真空ポンプで完全に溶媒を除き、マイクロ波(700W)を2分間照射した。酢酸エチルで反応性生物を抽出し、溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(CHCl-3 : MeOH = 98:2)、減圧乾燥した。これにより、73.2mgの結晶が得られ、収率は89%であった。
2−ベンゾイル−6,7−ジフルオロ−3−フェニルキノキサリン1,4−ジオキサイドの合成
5,6−ジフルオロベンゾフロキサン(34.4mg, 0.2mmol)及びジベンゾイルメタン(47.1mg, 1.05eq)をジクロロメタン8mLに溶かし、シリカゲル(wakogel C-200)を6g加え、エバポレートして溶媒をとばし、シリカゲル上に吸着させた。その後、真空ポンプで完全に溶媒を除き、マイクロ波(700W)を2分間照射した。酢酸エチルで反応性生物を抽出し、溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-hexane : EtOAc = 3:2)、減圧乾燥した。これにより、68.4mgの結晶が得られ、収率は90%であった。
2−ベンゾイル−6,7−ジメトキシ−3−フェニルキノキサリン1,4−ジオキサイドの合成
5,6−ジメトキシベンゾフロキサン(39.2mg, 0.2mmol)及びジベンゾイルメタン(47.1mg, 1.05eq)をジクロロメタン8mLに溶かし、シリカゲル(wakogel C-200)を6g加え、エバポレートして溶媒をとばし、シリカゲル上に吸着させた。その後、真空ポンプで完全に溶媒を除き、マイクロ波(700W)を2分間照射した。酢酸エチルで反応性生物を抽出し、溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(CHCl-3 : MeOH = 98:2)、減圧乾燥した。これにより、49.8mgの結晶が得られ、収率は62%であった。
2−アセチル−6,7−ジフルオロ−3−メチルキノキサリン1,4−ジオキサイドの合成
5,6−ジフルオロベンゾフロキサン(34.4mg, 0.2mmol)及びアセチルアセトン(21.0mg, 1.05eq)をジクロロメタン8mLに溶かし、シリカゲル(wakogel C-200)を6g加え、エバポレートして溶媒をとばし、シリカゲル上に吸着させた。その後、真空ポンプで完全に溶媒を除き、マイクロ波(700W)を2分間照射した。酢酸エチルで反応性生物を抽出し、溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-hexane : EtOAc = 1:1)、減圧乾燥した。これにより、39.1mgの結晶が得られ、収率は77%であった。
2−アセチル−6,7−ジメトキシ−3−メチルキノキサリン1,4−ジオキサイドの合成
5,6−ジメトキシベンゾフロキサン(39.2mg, 0.2mmol)及びアセチルアセトン(21.0mg, 1.05eq)をジクロロメタン8mLに溶かし、シリカゲル(wakogel C-200)を6g加え、エバポレートして溶媒をとばし、シリカゲル上に吸着させた。その後、真空ポンプで完全に溶媒を除き、マイクロ波(700W)を2分間照射した。酢酸エチルで反応性生物を抽出し、溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-hexane : EtOAc = 1:1)、減圧乾燥した。これにより、33.5mgの結晶が得られ、収率は60%であった。
1H-NMR (CDCl3) : d 2.54 (s, 3H, CH3), 2.74 (s, 3H, COCH3), 4.09 (s, 3H, OCH3), 4.11 (s, 3H, OCH3), 7.83 (s, 1H, H-5), 7.92 (s, 1H, H-8); 13C-NMR (CDCl3) : d 13.7 (CH3), 30.1 (CH3), 56.9 (CH3), 57.0 (CH3), 98.3 (CH), 98.7 (CH), 132.4 (C), 133.9 (C), 137.6 (C), 138.4 (C), 154.0 (C), 154.8 (C), 194.4 (C); HRMS (EI) m/z: 278.0902. Calcd. For C13H14N2O5: M, 278.0902.
6,7−ジクロロ−3−メチル−2−(4’−ニトロベンゾイル)−キノキサリン1,4−ジオキサイドの合成
5,6−ジクロロベンゾフロキサン(41mg, 0.2mmol)及び4−ニトロベンゾイルアセトン(43.5mg, 1.05eq)をジクロロメタン8mLに溶かし、シリカゲル(wakogel C-200)を6g加え、エバポレートして溶媒をとばし、シリカゲル上に吸着させた。その後、真空ポンプで完全に溶媒を除き、マイクロ波(700W)を2分間照射した。酢酸エチルで反応性生物を抽出し、溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-hexane : EtOAc = 3:2)、減圧乾燥した。これにより、46mgの結晶が得られ、収率は58%であった。
6,7−ジフルオロ−3−メチル−2−(4’−ニトロベンゾイル)−キノキサリン1,4−ジオキサイドの合成
5,6−ジフルオロベンゾフロキサン(34.4mg, 0.2mmol)及び4−ニトロベンゾイルアセトン(43.5mg, 1.05eq)をジクロロメタン8mLに溶かし、シリカゲル(wakogel C-200)を6g加え、エバポレートして溶媒をとばし、シリカゲル上に吸着させた。その後、真空ポンプで完全に溶媒を除き、マイクロ波(700W)を2分間照射した。酢酸エチルで反応性生物を抽出し、溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで分離精製し(n-hexane : EtOAc = 3:2)、減圧乾燥した。これにより、26.3mgの結晶が得られ、収率は36%であった。
低酸素条件下での細胞毒性増強効果について、ヒト肝癌細胞であるHepG2細胞を用いて試験を行った。通常の酸素状態(noroxia)ならびに低酸素状態(hypoxia)において、表1に示す各キノキサリン1,4−ジオキシド誘導体(上記一般式(3)においてR1〜R6が表1のものである化合物1〜8)20 μMを6時間暴露し、7日間培養後、コロニーの形成率について比較した。なお、表1中「Ph-NO2」はベンゾイル基のパラ位にニトロ基が導入された基を意味する。
Claims (5)
- 前記固体状の担体は、シリカゲル、アルミナ、又はモレキュラシーブである、請求項1〜3のいずれかに記載のキノキサリン誘導体の合成方法。
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