CN110225753A - 用于制备5-苯氧基-1(3h)异苯并呋喃酮的方法 - Google Patents

用于制备5-苯氧基-1(3h)异苯并呋喃酮的方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了一种生产通式I化合物的简单且有效的方法。该方法包括采用苯酚钠或苯酚钾处理通式VII的N‑取代‑4‑硝基邻苯二甲酰亚胺，以形成通式VIII的N‑取代‑4‑苯氧基邻苯二甲酰亚胺，然后在碱存在下采用锌来处理通式VIII的N‑取代‑4‑苯氧基邻苯二甲酰亚胺，得到通式I的5‑苯氧基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮、其异构体通式Ia的6‑苯氧基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮和烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)。

Description

用于制备5-苯氧基-1(3H)异苯并呋喃酮的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年1月28日提交的美国临时申请62/451,690的优先权，通过引用的方式将其整体合并在本文中。
技术领域
本公开提供了一种用于制备通式(I)5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的方法：
背景技术
5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮是制备异喹啉衍生物的有用的中间体。WO2014014834 A1的实施例3公开了一种制备它的方法：
反应遵循乌尔曼(Ullmann)二芳基醚合成条件，并且产生72％的良好产率。该方法使用大量溴化铜，其作为重金属废弃物被带入废弃物系统。
WO 2013134660 A1的实施例1提供了由通式II化合物制备通式I化合物的方法，其中，将CuCl、2,2,6,6-四甲基-庚烷-3,5-二酮(TMHD)和昂贵的碳酸铯用作反应物和试剂。此外，生产5-溴-1(3H)异苯并呋喃酮(通式II)所需的工业方法是漫长且复杂的过程。
制备通式II的中间体的方法具有几个明显的缺点，包括：(1)需要四个反应步骤，(2)产生大量重金属废弃物，(3)进行重氮化反应，该反应产生潜在的不稳定重氮盐，和(4)难以将所需的通式Va的5-氨基-1(3H)异苯并呋喃酮与它的通式Vb的6-异构体进行分离。科学文献和公开的专利，参见例如WO 2006/103550 A1，广泛讨论了该方法。
Chem.Pharm.Bull.(1978)26(2):530-538描述了一种制备通式XIII的5-硝基-1(3H)异苯并呋喃酮的方法，采用该方法，遵循方案II提出的还原、重氮化和溴取代的相同顺序能够制备通式II的5-溴-1(3H)异苯并呋喃酮。但是，NaBH4-还原仅仅产生21％的所需通式XIII产物。
方案III
因此，需要生产5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的绿色且经济上有利的方法。所需要的方法具有更少的步骤、产生更少的废弃物、回收利用化学反应物并且在还原过程中提供高度区域选择性以形成内酯。
发明内容
一方面，本公开提供了一种制备通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的方法。该方法显示于方案IV中：
通式I
本公开提供的方法仅有两步：(1)采用苯酚钠处理通式VII的N-取代-4-硝基-邻苯二甲酰亚胺以形成通式VIII的N-取代-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺；和(2)在碱存在下采用锌处理通式VIII。
另一方面，本公开提供了一种生产产物(通式I化合物)的方法，在锌还原的过程中利用区域选择性形成内酯产物，以便使通式I化合物多于其异构体通式Ia化合物。
另一方面，本公开提供了一种简单且有效的纯化方法，以便通过在溶剂中重结晶或成浆(slurry)将5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)与其异构体6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)分离。
方案IV
在方案IV中，R是烷基或芳基基团。
另一方面，本公开提供了方案V显示的绿色化学方法。在方案V方法中，第二步的锌还原过程中产生的通式IX取代胺能够重新用作制备通式VII中间体的起始原料之一。
方案V
在方案V中，R1可以是H、Cl、Br、F、NO2、CN、C1-C6烷氧基诸如-OCH3或-OC2H5；或者C1C6烷基诸如-CH3、-C2H5、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
发明内容
术语
在说明书和随后的权利要求书中，将参考一些术语，这些术语定义为具有如下含义。
术语“一种(a)”或“一(an)”并不表示数量的限制，而是表示存在至少一种所引用的物品。术语“或”意思是“和/或”。
开放式连接词“包括(comprising)”包含了中间的连接词“基本由…组成(consisting essentially of)”，封闭式词语为“由…组成(consisting of)”。除非上下文中或现有技术中明确排除，否则，采用这三个连接词之一或使用替代的连接词诸如“含有(containing)”或“包含(including)”的权利要求可以采用任何其它连接词来撰写。除非本文另有说明，否则，数值范围的描述仅仅旨在作为单独提及落入该范围内每个独立数值的快捷方法，并且，每个独立数值被并入在说明书中就如同它在本文中被单独引用一般。所有范围的端点都包括在范围之内并可独立组合。除非本文另有说明或上下文另有明确矛盾，否则，本文描述的所有方法都能够以合适的顺序执行。除非另有主张，否则，使用任何及所有实施例或者示例性语言(例如“诸如”)的目的仅仅是为了说明，不对本公开的范围造成限制。如本文所用，说明书中没有语言应解释为表明任何未要求权利的要素对本发明的实施是必不可少的。除非另有限定，否则，本文中使用的技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所用，术语“取代的”意思是指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被从指定基团中选择的基团所取代，前提是没有超出指定原子的正常化合价(normalvalance)。当取代基是oxo(即,＝O)，那么该原子上2个氢被取代。取代基和/或衍变的组合是允许的，前提是这种组合带来稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构是指足够稳定以便从反应混合物中分离并随后形成有效治疗剂的化合物。除非另有规定，否则，取代基被命名为核心结构。例如，应当理解的是，氨基烷基意思是该取代基与核心结构的连接位点是在烷基部分，烷基氨基意思是，连接位点是与氨基的氮连接的键。
可存在于“取代的”或“任选取代的”位置的合适基团，包括但不限于，例如，卤素；氰基；-OH；氧代(oxo)；-NH2；硝基；叠氮基；烷酰基(诸如C2-C6烷酰基)；C(O)NH2；具有1至大约8个碳原子或1至大约6个碳原子的烷基(包括环烷基和(环烷基)烷基)；烯基和炔基，包括具有1或2个不饱和键并具有2至大约8个或2至大约6个碳原子的基团；具有一或多个氧键并具有1至大约8个或1至大约6个碳原子的烷氧基；烷基巯基(alkylthio)，包括具有一或多个硫醚键并具有1至大约8个碳原子或1至大约6个碳原子的基团；烷基亚磺酰基团，包括具有一或多个亚磺酰键并具有1至大约8个碳原子或1至大约6个碳原子的基团；烷基磺酰基团，包括具有一或多个磺酰键并具有1至大约8个碳原子或1至大约6个碳原子的基团；氨基烷基，包括具有一或多个N原子并具有1至大约8个或1至大约6个碳原子的基团；单-或二-烷基氨基，包括具有1至大约6个碳原子的烷基的基团；单烷基甲酰胺或二烷基甲酰胺基团(即，烷基NHC(O)-、(烷基1)(烷基2)NC(O)-、烷基C(O)NH-或烷基1C(O)N(烷基2)-)，具有大约1至大约6个碳原子的烷基。在某些实施方案中，“取代的”或“任选取代的”包括独立选自如下基团的一个或多个取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、CHO、-CO2H、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烷酰基、C1-C6-烷基酯、(单-和二-C1-C6-烷基氨基)C0-C2-烷基、(单-和二-C1-C6-烷基氨基)(CO)C0-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。在某些实施方案中，“取代的”或“任选取代的”包括卤素、羟基、氰基、硝基、-CONH2、氨基、C1-C6烷基(其中，-CH2-基团可以被-O-、-S-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-取代)、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
“烷基”是支链或直链饱和脂肪烃基团，具有规定数目的碳原子，通常是1至大约8个碳原子。如本文所用的术语C1-C6-烷基是指具有1、2、3、4、5或6碳原子的烷基。其它的实施方案包括具有1至6个碳原子、1至4个碳原子或者1或2个碳原子的烷基，例如，C1-C8-烷基、C1-C4-烷基和C1-C2-烷基。烷基的例子，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
“芳基”是在芳环上或环上仅含有碳的芳族基。典型的芳基含有1至3个独立的环、稠环或侧环，以及6至18个环原子，没有作为环成员的杂原子。必要时，这样的芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团所取代。芳基包括，例如苯基和萘基(包括1-萘基和2-萘基)。当基团“芳基(C0-C2烷基)”被指定为芳基(C0-C2烷基)与它取代的基团的连接位点是在烷基上时，或者在C0烷基的情况下，那么连接位点是与芳基连接的单个共价键。芳基(C0-C2烷基)基团，包括但不限于，苯基、苄基和苯乙基。
本公开的化合物可在任何位置具有同位素取代。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。通过一般实例，但不受限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。在一些实施方案中，任意一个或多个氢原子被氘原子取代。
化学说明
本公开提供了一种用于制备通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的简单且有效的方法。工艺设计是基于如下五个理念：
1.邻苯二甲酰亚胺环(通式VII)具有比内酯环(通式II)更强的吸引电子能(potency)，必须激活位置3或4的硝基或卤素取代。因此，二芳基醚的形成应当在还原之前进行。
2.在通式II位置3或4连接的硝基是比任意卤素基团(-F、-Cl、-Br-或-I)更强的离去基团。
3.结合在通式VIII邻苯二甲酰亚胺环位置4的大体积苯氧基使锌还原是有利的，产生更多的所需的通式I产物。
4.应当采用简单且低成本的方法来纯化所需产物。这样的方法包括重结晶、成浆、或二者的结合。
5.整个方法应当满足绿色化学的标准，诸如但不限于，消除重金属试剂和循环利用该方法中使用的试剂，诸如烷基胺、取代的苯胺和取代的苄胺。
当观察方案IV时，应当考虑如下细节。二芳基醚中间体(通式VIII)的形成需要无水苯酚钠。制备苯酚钠化合物的前述方法是有危害的或商业上不切实际的，原因是使用了金属钠或甲醇钠。例如，Williams和Donahue(J.Org.Chem.(1977)42(21):3414-3419)描述了苯氧化物与硝基-和卤素-取代的酞酰亚胺的反应。
本公开提供了使用低成本的商品级氢氧化钠水溶液代替金属钠或甲醇钠在一锅(one pot)中，完成两个反应(苯酚钠的形成和随后的二芳基醚中间体(通式VIII)的制备)的简单方法。
为了形成无水苯酚钠，在烧瓶中将氢氧化钠水溶液、苯酚和甲苯混合，加热回流30-90分钟，然后通过共沸蒸馏脱水以便从体系中除去水。加入DMSO进行溶剂交换。温度保持在90-120℃直至将所有甲苯蒸馏掉。因此无水苯酚钠形成，并且无需分离可在同一反应容器中用于醚的形成。剩余的DMSO在下一步中用作二芳基醚形成的溶剂。相同的方法能够用于形成无水苯酚钾。
形成苯酚钠之后，将反应混合物冷却至40-60℃。加入通式VII的4-硝基-N-取代邻苯二甲酰亚胺，在40-80℃连续运行4-10小时。
然后，将反应混合物加热并浓缩以去除大部分DMSO，然后冷却至10-30℃。通过滴加乙酸将混合物调至pH 6至7，随后加水。通过过滤收集沉淀的固体，水洗两次。收集湿产物，在烘箱中干燥，得到通式VIII的4-苯氧基-N-取代邻苯二甲酰亚胺。
方案IV的步骤2锌还原在如下混合物中进行：锌粉和通式VIII的N-烷基或N-芳基取代的4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺在氢氧化钠溶液中的混合物，没有加入任何铜盐诸如硫酸铜、硝酸铜、氯化铜或醋酸铜或者任何重金属试剂。氢氧化钠溶液的浓度可以是10％至40％。反应温度可以在范围20℃至100℃。
取决于邻苯二甲酰亚胺的N-基团上存在的取代R-基团，通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮及其异构体(通式-Ia的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮)的比例范围是83:17至79:21。
通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的产物纯化能够通过三种方法实现：(1)两次成浆(第一成浆，随后第二成浆)，(2)一次成浆和一次重结晶(成浆然后重结晶，或者重结晶然后成浆)，和(3)两次重结晶(第一次重结晶，随后第二次重结晶)。
通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的产物纯度是97.0％-99.8％。不期望的位置异构体，6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)，以前尚未报导过。
回收的烷基胺或芳基胺诸如通式IX，可在制备通式VII的N-取代-4-硝基邻苯二甲酰亚胺中重新用作反应物。
制备N-取代-邻苯二甲酰亚胺的方法以前已有报导，例如，Foitzik,R.C.,等人(Australian J.of Chem.,(2008)61(3),168-171)，Navakovski,K.,等人(Bioorganic&Medicinal Chem.,(2011)19(14):4295-4306)和Lu,N.,等人(Beilstein J.of OrganicChem.,(2012)8:192-200)，但是，在以前报导的方法中，反应物质在4-位没有取代基。因此，本公开提供了一种在4-位具有取代基的N-取代邻苯二甲酰亚胺的制备方法。本公开还提供了在4-位具有取代基的N-取代邻苯二甲酰亚胺，诸如通式VIII化合物，用作制备通式I化合物的中间体。
具体实施方式
实施方案1.一种制备通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的方法
该方法包括：
(a)用苯酚钠或苯酚钾处理通式VII的N-取代-4-硝基-邻苯二甲酰亚胺，以形成通式VIII的N-取代-4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺，其中R是任选取代的C1-C8烷基或任选取代的(芳基)C0-C4烷基。在某实施方案中，能够取代C1-C8烷基或(芳基)C0-C4烷基的基团包括卤素、羟基、氰基、硝基、
-CONH2、氨基、C1-C6烷基(其中，-CH2-可以被-O-、-S-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-取代)、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。在某些实施方案中，R是未被取代的C1-C8烷基或未被取代的(芳基)C0-C4烷基，例如R可以是甲基、乙基或苄基。
(b)在碱存在下用锌处理通式VIII的N-取代4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺，得到通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮、其异构体通式Ia的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮、和烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)；
(c)将5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)与6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)分离。
该实施方案的步骤(b)中的碱可以是能够实现将通式VIII锌还原为通式I和Ia的任何碱。例如，碱是碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠或氢氧化钾。碱可以是水溶液。
实施方案2.实施方案1的方法，另外包括如下步骤：
(d)将烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)与5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)和6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)分离，并使通式IX与5-硝基异苯并呋喃-1,3-二酮(通式X)反应以便制备通式VII的N-取代-4-硝基-邻苯二甲酰亚胺：
实施方案3.实施方案1的方法，其中R选自C1-C8烷基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
实施方案4.实施方案1的方法，其中苯酚钠或苯酚钾是无水苯酚钠或无水苯酚钾，无水苯酚钠或无水苯酚钾是原位形成并且在一釜反应(one pot reaction)中与通式VII的N-取代-4-硝基邻苯二甲酰亚胺反应形成通式VIII的N-取代-4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺。
实施方案5.前述实施方案的方法，其中通过共沸蒸馏制备苯酚钠或苯酚钾。
实施方案6.前述实施方案的方法，其中由10-40％氢氧化钠或氢氧化钾水溶液与非水溶剂(non-aqueous solvent)的溶液来制备苯酚钠或苯酚钾，其中溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯、庚烷、辛烷、石油醚、氯苯或1,2-二氯乙烷。
实施方案7.实施方案1的方法，其中(b)中的碱是碱性水溶液，在碱性水溶液中用锌处理通式VIII的N-取代4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺。
实施方案8.前述实施方案的方法，其中碱性水溶液是氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
实施方案9.实施方案8的方法，其中碱性水溶液中氢氧化钠或氢氧化钾的浓度是1-40％。
实施方案10.任意前述实施方案的方法，其中(b)中的用锌处理通式VIII的N-取代4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺是在温度5至100℃进行。
实施方案11.任意前述实施方案的方法，其中将5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)与6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式IA)分离是通过重结晶、成浆或者重结晶与成浆的结合方法来实现。
实施方案12.前述实施方案的方法，其中重结晶或成浆在选自如下的醇中进行：甲醇、乙醇、丙醇和丁醇、含0-50％水的所述醇、丙酮、丙酮/水、丁酮、乙酸烷基酯、乙腈、乙腈/水、MTBE、THF、THF/水、DMF、DMF/水、NMP或者前述任何物质的混合物。
实施方案13.任意前述实施方案的方法，其中NH2R(通式IX)是选自如下的烷基胺：甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、未取代的苯胺、取代的苯胺、未取代的苄胺和取代的苄胺。
实施方案14.一种制备通式VIII化合物的方法，包括用苯酚钠或苯酚钾处理通式VII的N-取代-4-硝基-邻苯二甲酰亚胺，以形成通式VIII的N-取代-4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺，
其中R是取代或未取代的C1-C8烷基或者取代或未取代的(芳基)C0-C4烷基；
在某些实施方案中，R是未取代的C1-C8烷基或未取代的(芳基)C0-C4烷基。
实施方案15.前述实施方案的方法，其中R选自C1-C8烷基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
实施方案16.实施方案14或15的方法，其中苯酚钠或苯酚钾是无水苯酚钠或无水苯酚钾，无水苯酚钠或无水苯酚钾形成并且在一锅反应中与通式VII的N-取代-4-硝基邻苯二甲酰亚胺反应形成通式VIII的N-取代-4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺。
实施方案17.一种制备通式I化合物的方法，包括：
(1)在碱存在下用锌处理通式VIII的N-取代4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺，得到通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮、其异构体通式Ia的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮、和烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)，其中，R是取代的或未取代的C1-C8烷基或者取代的或未取代的(芳基)C0-C4烷基；
(2)将5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)与6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)分离。在某些实施方案中，R是未取代的C1-C8烷基或者未取代的(芳基)C0-C4烷基。
实施方案18.实施方案17的方法，其中(b)中的用锌处理通式VIII的N-取代4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺是在温度5至100℃进行。
实施方案19.一种制备通式VII化合物的方法，
该方法包括从5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)、其异构体6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)和烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)的混合物中回收NH2R(通式IX)；
其中，R是取代的或未取代的C1-C8烷基或者取代的或未取代的(芳基)C0-C4烷基；并且，使NH2R(通式IX)与5-硝基异苯并呋喃-1,3-二酮(通式X)反应以提供通式VII化合物
实施方案20.前述实施方案的方法，其中对于该NH2R(IX)，通过提取从混合物中将NH2R回收至含水有机提取液的有机相。
实施例
如下缩写用于实施例和权利要求书中。
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
MTBE 甲基叔丁基醚
NMP N-甲基-2-吡咯烷
PhOH 苯酚
THF 四氢呋喃
实施例1.通式VIIIB的4-苯氧基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的制备
10N氢氧化钠(52.5ml，0.525摩尔)、甲苯(206.2g)和苯酚(51.8g,0.55mole)在烧瓶中混合，加热回流60分钟，然后通过共沸蒸馏脱水以便从体系中去除水。加入DMSO(206.2g)进行溶剂交换。温度保持在110-115℃直至将所有甲苯蒸馏掉。然后，将反应混合物冷却至60℃。加入通式VIIa的4-硝基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺(103.1g，0.5摩尔)，在60℃连续运行6小时。
将反应混合物加热并浓缩以去除大部分DMSO，然后冷却至20-25℃。通过滴加乙酸将混合物调至pH 6-7，随后加水(35ml)。通过过滤收集沉淀的固体，水洗两次(每次300ml)并过滤。收集湿产物，在烘箱中干燥，得到121.3g通式VIIIb的4-苯氧基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺(产率＝95％)。
实施例2.通式VIIIA的4-苯氧基-N-苄基邻苯二甲酰亚胺的制备
10N氢氧化钠(52.5ml，0.525摩尔)、甲苯(206.2g)和苯酚(51.8g,0.55摩尔)在烧瓶中混合，加热回流30分钟，然后通过共沸蒸馏脱水以便从体系中去除水。加入DMSO(206.2g)进行溶剂交换。温度保持在110-115℃直至将所有甲苯蒸馏掉。然后，将反应混合物冷却至60℃。加入4-硝基-N-苄基邻苯二甲酰亚胺(141.1g，0.5摩尔)，在60℃连续运行6小时。
将反应混合物加热并浓缩以去除大部分DMSO，然后冷却至20-25℃。通过滴加乙酸将混合物调至pH 6-7，随后加水(350ml)。通过过滤收集沉淀的固体，水洗两次(每次300ml)并过滤。收集湿产物，在烘箱中干燥，得到153.1g通式VIIIa的4-苯氧基-N-苄基邻苯二甲酰亚胺(产率＝93％)。
实施例3.通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮和通式IA的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的制备
将氢氧化钠(4.0g，0.1摩尔)、水(45.6g)、锌粉(23.5g，0.36摩尔)和4-苯氧基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺(通式VIIIb，22.8g，0.09摩尔)混合，回流加热6小时。将反应混合物冷却至60℃。加入甲苯(45.6g)，随后加入36％盐酸(145.8g)。
将反应混合物回流加热8小时，在此期间锌粉完全溶解。反应混合物冷却至60℃之后，将有机层分离并用水洗涤两次(每次22.8g)，然后浓缩，得到通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮和通式Ia的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的粗混合物(18.3g，异构体比例＝83:17，粗产率：90％.)。
实施例4.通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮和通式IA的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的制备
将氢氧化钠(7.7g，0.19摩尔)、水(105.2g)、锌粉(20.9g，0.32摩尔)和4-苯氧基-N-苄基邻苯二甲酰亚胺(通式VIIIa，26.3g，0.08摩尔)混合，回流加热6小时。将反应混合物冷却至5℃并过滤。滤饼用水洗涤两次(每次52.5g)。将滤液与洗涤水合并，缓慢转移至36％盐酸(40.5g，0.4摩尔)和1,2-二氯乙烷(65.8g)的混合物中。将反应混合物回流加热5小时。反应混合物冷却至室温之后，将有机层分离并用水洗涤(两次，每次52.5g)，然后浓缩，得到5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)和6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)(14.9g，异构体比例＝79:21，粗产率：82％)。
实施例5.回收和再使用苄胺以制备通式VII(R1＝H)的4-硝基-N-苄基邻苯二甲酰亚胺
通过加入30％氢氧化钠水溶液将分离后的水相(含有苄胺盐酸盐和无机盐)碱化至pH＝11-12，然后浓缩至干燥。加入二氯甲烷(80ml)以溶解苄胺。蒸发溶剂，得到苄胺。通式X的4-硝基邻苯二甲酸酐(15.5g，0.08摩尔)和苄胺(通式IX)(8.6g，0.08摩尔)在乙酸(80ml)中混合，加热回流3小时。TLC(乙酸乙酯/己烷＝1:1)检查反应直至起始物质消失。将乙酸酐和乙酸蒸馏掉之后，得到通式VII(R1＝H)的粗产物(22.1g，产率＝98％)，可直接用于下一步。
实施例6.通过两次成浆在甲醇中纯化粗的通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮
通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮和通式Ia的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的混合产物(10g，异构体比例＝83:17)与甲醇(45ml)混合，在60℃加热30分钟，冷却至20℃并过滤。将收集的湿固体放回烧瓶，与25ml甲醇在60℃加热30分钟，再冷却至10℃并过滤。所需产物通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮是61.8g(产率＝61.8％)，纯度97.0％。
实施例7.通过两次重结晶由甲醇纯化粗的通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮
通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮和通式Ia的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的混合产物(20g，异构体比例＝83:17)与甲醇(160ml)混合，在60℃加热形成澄清溶液，冷却至5-10℃并过滤。将收集的湿固体放回烧瓶，与160ml甲醇一起在60℃加热形成溶液，再冷却至5℃，过滤并干燥。所需产物通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮是8.0g(产率＝40％)，纯度99.7％。
实施例8.通过一次成浆和一次重结晶由甲醇纯化粗的通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮
通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮和通式Ia的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的混合产物(20g，异构体比例＝83:17)与95％乙醇(60ml)混合，在60℃加热搅拌30分钟，再冷却至5-10℃并过滤。将收集的湿固体放回烧瓶，与160ml的95％甲醇一起在60℃加热形成溶液，再冷却至5℃，过滤并干燥。所需产物通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮是8.1g(产率＝41％)，纯度97.2％。
实施例9.通过重结晶由甲苯纯化粗的通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮
5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮和6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的粗混合物(10g，异构体比例＝83:17)与甲苯(30g)混合，在80℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体与甲苯(20g)混合，在80℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体在烘箱中干燥，得到所需产物5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(4.6g，纯化收率：46％)，纯度99.3％。
实施例10.通过重结晶由MTBE纯化粗的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮
5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)和6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)的粗混合物(10g，异构体比例＝83:17)与MTBE(50g)混合，在50℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体与MTBE(50g)混合，在50℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体在烘箱中干燥，得到所需产物5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)(5.4g，纯化收率：54％)，纯度99.2％。
实施例11.通过重结晶由乙酸乙酯纯化粗的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮
5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)和6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)的粗混合物(10g，异构体比例＝83:17)与乙酸乙酯(20g)混合，在70℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体与乙酸乙酯(15g)混合，在70℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体在烘箱中干燥，得到所需产物5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)(4.3g，纯化收率：43％)，纯度98.9％。
实施例12.通过重结晶由80％丙酮/水纯化粗的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)
5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)和6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)的粗混合物(10g，异构体比例＝83:17)与80％丙酮/水(35g)混合，在50℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体与80％丙酮/水(25g)混合，在50℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体在烘箱中干燥，得到所需产物5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)(5.0g，纯化收率：50％)，纯度98.9％。
实施例13.通过重结晶由80％DMF/水纯化粗的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮
5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)和6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)的粗混合物(10g，异构体比例＝83:17)与80％DMF/水(30g)混合，在60℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体与80％DMF/水(25g)混合，在60℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体在烘箱中干燥，得到所需产物5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)(5.1g，纯化收率：51％)，纯度99.3％。
实施例14.通过重结晶由80％乙腈/水纯化粗的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮
5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)和6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)的粗混合物(10g，异构体比例＝83:17)与80％乙腈/水(30g)混合，在60℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体与80％乙腈/水(20g)混合，在60℃加热30分钟，冷却至10℃并过滤。将收集的湿固体在烘箱中干燥，得到所需产物5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)(4.5g，纯化收率：45％)，纯度99.5％。

Claims (20)

1.一种制备通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮的方法
该方法包括：
(a)用苯酚钠或苯酚钾处理通式VII的N-取代-4-硝基邻苯二甲酰亚胺，以形成通式VIII的N-取代-4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺，
其中，R是取代的或未取代的C1-C8烷基，或者取代的或未取代的(芳基)C0-C4烷基；
(b)在碱存在下用锌处理通式VIII的N-取代4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺，得到通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮、其异构体通式Ia的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮、和烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)；
(c)将5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)与6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)分离。
2.根据权利要求1所述的方法，另外包括如下步骤：
(d)将烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)与5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)和6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)分离，并使烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)与5-硝基异苯并呋喃-1,3-二酮(通式X)反应以制备通式VII的N-取代-4-硝基邻苯二甲酰亚胺
3.根据权利要求1所述的方法，其中R选自C1-C8烷基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中苯酚钠或苯酚钾是无水苯酚钠或无水苯酚钾，无水苯酚钠或无水苯酚钾是原位形成并且在一釜反应中与通式VII的N-取代-4-硝基邻苯二甲酰亚胺反应形成通式VIII的N-取代-4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺。
5.根据权利要求4所述的方法，其中无水苯酚钠或无水苯酚钾是采用共沸蒸馏制备的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中无水苯酚钠或无水苯酚钾是采用10-40％氢氧化钠或氢氧化钾水溶液与非水溶剂的溶液来制备的，其中所述溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯、庚烷、辛烷、石油醚、氯苯或1,2-二氯乙烷。
7.根据权利要求1所述的方法，其中(b)中的碱是碱性水溶液，在所述碱性水溶液中用锌处理通式VIII的N-取代4-苯氧基-邻苯二甲酰亚胺。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱性水溶液是氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱性水溶液中氢氧化钠或氢氧化钾的浓度是1-40％。
10.根据权利要求1至9任一项所述的方法，其中(b)中处理通式VIII的N-取代4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺是采用锌并在温度5至100℃进行。
11.根据权利要求1至10任一项所述的方法，其中将5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)与6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)分离是通过重结晶、成浆或者重结晶与成浆结合手段来实现。
12.根据权利要求11所述的方法，其中重结晶或成浆在如下的物质中进行：选自甲醇、乙醇、丙醇和丁醇的醇，含0-50％水的所述醇、丙酮、丙酮/水、丁酮、乙酸烷基酯、乙腈、乙腈/水、MTBE、THF、THF/水、DMF、DMF/水、NMP或者前述任何物质的混合物。
13.根据权利要求2至12任一项所述的方法，其中NH2R(通式IX)是选自如下的烷基胺或芳基胺：甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、未取代的苯胺、取代的苯胺、未取代的苄胺和取代的苄胺。
14.一种制备通式VIII化合物的方法，包括：
用苯酚钠或苯酚钾处理通式VII的N-取代-4-硝基-邻苯二甲酰亚胺，以形成通式VIII的N-取代-4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺，
其中R是取代的或未取代的C1-C8烷基，或者取代或未取代的(芳基)C0-C4烷基；
15.根据权利要求14所述的方法，其中R选自C1-C8烷基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中苯酚钠或苯酚钾是无水苯酚钠或无水苯酚钾，无水苯酚钠或无水苯酚钾形成并且在一釜反应中与通式VII的N-取代-4-硝基邻苯二甲酰亚胺反应形成通式VIII的N-取代-4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺。
17.一种制备通式I化合物的方法，包括如下步骤：
(1)在碱存在下用锌处理通式VIII的N-取代4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺，得到通式I的5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮、其异构体通式Ia的6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮、和烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)，其中R是取代的或未取代的C1-C8烷基或者取代的或未取代的(芳基)C0-C4烷基；
(2)将5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)与6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)分离。
18.根据权利要求17所述的方法，其中(b)中的用锌处理通式VIII的N-取代4-苯氧基邻苯二甲酰亚胺是在温度5至100℃进行。
19.一种制备通式VII化合物的方法，
包括如下步骤：从5-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式I)、其异构体6-苯氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(通式Ia)和烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)的混合物中回收烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)；
其中，R是取代的或未取代的C1-C8烷基、或者取代的或未取代的(芳基)C0-C4烷基，
和
使烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)与5-硝基异苯并呋喃-1,3-二酮(通式X)反应以提供通式VII化合物
20.根据权利要求19所述的方法，其中通过萃取手段从含水有机萃取液的混合物中将烷基胺或芳基胺NH2R(通式IX)回收至有机相。
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