PL185862B1 - Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu oraz nitrowych pochodnych aminoindolu i oksindolu - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym R?, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, grupy alkilowe, arylową, takąjak grupa fenylowa, i heterocykliczną, taką jak grupa pirydylową, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, chlorowców, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 4- lub 6- w pierścieniu indolowym, znamienny tym, że pochodne nitroaniliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie a grupa nitrowa zajmuje pozycje 3- lub 5- względem grupy aminowej poddaje się kondensacji z ketonami lub aldehydami o wzorze ogólnym 3 w którym R2 i R3 mają podane wyżej znaczenie, w obecności mocnych zasad, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych lub w ciekłym amoniaku.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu, oksindolu i aminoindolu o ogólnymi wzorze 1, w którym R¹, r2 i r3 oznaczają atomy wodoru, grupy alkilowe, grupy arylową, taką jak fenylowa, i heterocykliczną taką jak pirydylowa, r4 i r5 oznaczają atomy wodoru, atomy chlorowca, albo dla pochodnych oksindolu i aminoindolu, r2 oznacza grupę hydroksylową lub aminową natomiast grupa nitrowa zajmuje pozycję 4- lub 6- w pierścieniu indolowym.

185 862

Podstawione pochodne indolu, oksindolu i aminoindolu stanowią ważne produkty pośrednie w przemyśle farmaceutycznym, środków ochrony roślin, wytwarzania barwników, fotochemicznym i innych.

Znane jest wiele metod wytwarzania pochodnych indolu, oksindolu i aminoindolu, jednak niewiele z nich pozwala otrzymywać pochodne zawierające grupę nitrową. Nitrowanie pochodnych indolu prowadzi do powstawania produktów zawierających grupę nitrową w pozycji 5 lub 7 i często przebiega niezadowalająco. Indole zawierające grupę nitrową w pozycjach 4 lub 6 można otrzymać w reakcji m-nitrobenzoizonitrylu i jego podstawionych pochodnych z α-halokarboanionami w reakcji zastępczego nukleofilowego podstawienia wodoru. Metoda ta daje wprawdzie dobre wyniki, jednak wymaga przemiany pochodnych nitroaniliny w odpowiednie nitrobenzoizonitryle a także stosowania nietrwałych α-halo-karboanionów co stwarza pewne trudności i ograniczenia. Oksindole przedstawione wzorem 1, R²=OH można otrzymać drogą wewnątrzcząsteczkowego zastępczego podstawienia wodoru traktując 3nitrochloroacetanilidy mocnymi zasadami lecz metoda ta jest kłopotliwa i nie zapewnia wysokich wydajności.

Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym R¹, R2, R³, R⁴ i R⁵ mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że pochodne m-nitroaniliny przedstawione ogólnym wzorem 2 gdzie R\ r4 i R5 mają podane wyżej znaczenie, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 3- lub 5- względem grupy aminowej poddaje się kondensacji z ketonami lub aldehydami przedstawionymi ogólnym wzorem 3, gdzie R² i R³ mają podane wyżej znaczenie, w obecności mocnych zasad, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych lub w ciekłym amoniaku.

W sposobie według wynalazku jako mocne zasady, korzystnie stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych, ich alkoholany, amidki i wodorki.

W sposobie według wynalazku kondensację prowadzi się w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie wybranych z grupy obejmującej toluen, tetrahydrofuran, dioksan, diglim, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid.

Sposób syntezy nitroindoli według wynalazku, korzystnie prowadzi się w katalitycznym układzie dwufazowym, w obecności stężonych roztworów wodorotlenków metali alkalicznych i katalizatorów soli czteroalkiloamoniowych, eterów koronowych lub eterów polietylenoglikoli.

Sposób wytwarzania pochodnych nitrooksindolu i nitroaminoindolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri r3, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, R2 oznacza grupę aminową lub hydroksylową, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 4- lub 6- w pierścieniu indolowym, według wynalazku polega na tym, że prowadzi się bezpośrednią kondensację nitroaniliny i jej pochodnych przedstawionych wzorem 2 gdzie Ri r4 i r5 mają podane wyżej znaczenie, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 3- lub 5- względem grupy aminowej, z estrami, nitrylami lub dialkiloamidami kwasów karboksylowych przedstawionych wzorem ogólnym 4 gdzie r3 ma podane wyżej znaczenie, a Y oznacza grupę cyjanową, karboalkoksylową lub karbodialkiloaminową, w obecności mocnych zasad, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych lub w ciekłym amoniaku.

Jako mocne zasady, korzystnie stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych, ich alkoholany, amidki i wodorki.

W sposobie według wynalazku kondensację prowadzi się w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie wybranych z grupy obejmującej toluen, tetrahydrofuran, dioksan, diglim, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid.

Sposób syntezy nitrooksindolu i nitroaminoindolu według wynalazku, korzystnie prowadzi się w katalitycznym układzie dwufazowym, w obecności stężonych roztworów wodorotlenków metali alkalicznych i katalizatorów soli czteroalkiloamoniowych, eterów koronowych lub eterów polietylenoglikoli.

Mechanistycznie synteza nitroindoli, nitroaminoindoli i nitrooksindoli przebiega poprzez addycję karboanionów, powstałych w wyniku działania zasady na ketony, aldehydy, nitryle lub estry, do pierścienia aromatycznego nitroaniliny w pozycji orto lub para względem grupy nitrowej aorto względem grupy aminowej. Powstające w wyniku addycji anionowe

185 862 addukty σ są dodatkowo stabilizowane przez oddziaływanie nukleofilowej grupy aminowej z grupą, karbonylową, karboalkoksylową lub nitrylową przyłączonego karboanionu dzięki czemu addycja w pozycji orto do grupy aminowej jest uprzywilejowana a σ addukty mają czas życia wystarczająco długi by reakcja następcza przebiegała z dobrymi wydajnościami. Utlenianie σ^Η adduktu któremu towarzyszy wewnątrzcząsteczkowa kondensacja produktu oksydatywnego podstawienia wodoru, prowadzi do utworzenia produktu końcowego - podstawionej pochodnej nitroindolu, nitrooksindolu lub nitroaminoindolu w zależności od użytego związku wyjściowego.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku nie ograniczające jego zakresu.

Przykład I. Otrzymywanie 2-fenylo-4-nitroindolu.

Do roztworu 1.7 g (12 mmoli) m-nitroaniliny i 2.4 g (20 mmoli) acetofenonu w 20 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 2.5 g (45 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku potasowego całość miesza w temp. 50°C w ciągu 2 godz. Następnie mieszaninę wlewa się do 300 ml zimnej wody, zakwasza kwasem octowym i ekstrahuje octanem etylu. Po przemyciu i wysuszeniu z ekstraktu odpędza się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza w toluenie i oczyszcza drogą chromatografii i krystalizacji z mieszaniny toluenu z heksanem. Otrzymuje się 2-fenylo4-nitroindol w postaci żółtych kryształów, t. top. 212°C, wydajność 1.6 g, 54% licząc na nitroanilinę.

Przykład II. Otrzymywanie 2-propylo-3-etylo-4-nitro-7-chloroindolu.

Do roztworu 1.7 g (10 mmoli) 3-nitro-6-chloroaniliny i 3.3 g (30 mmoli) ketonu dwupropylowego w 20 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 3 g (54 mmola) sproszkowanego wodorotlenku potasowego i utrzymując temp. 5-10°C reakcję prowadzi się wciągu 1 godz. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 300 ml zimnej wody, zakwasza kwasem octowym i ekstrahuje octanem etylu. Po przemyciu i wysuszeniu odpędza się rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza się w toluenie i oczyszcza drogą chromatografii. Otrzymuje się 2-propylo-3-etylo-4-nitro-7-chloroindol w postaci żółtych kryształów po krystalizacji z toluenem ot. top. 157-159°C, wyd. 1.23 g, 46%. Dodatkowo otrzymuje się 2-propylo-3-etylo-4-nitroindol ot. top. 148-150°C z wyd. 0.34 g, 14%.

Przykład III. Otrzymywanie 2-(2-pirydylo)-4-nitroindolu.

Mieszaninę 0.7 g (5 mmoli) m-nitroaniliny, 1.05 g (8 mmoli) 2-acetylopirydyny, 5 ml benzenu, 1 ml wody, 3 g wodorotlenku potasowego i 0.2 g bromku czterobutyloamoniowego miesza się energicznie przy 40°C w ciągu 10 min. Zawartość kolby wlewa się do 150 ml zimnego nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, zobojętnia do zmiany barwy z czerwonej na żółtą i ekstrahuje octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w toluenie i sączy przez silikażel, a produkt przekrystalizowuje z mieszaniny CH3OH-H2O. Otrzymuje się 2-(2-pirydylo)-4-nitroindol, t. top. 165-169°C, z wyd. 0.93 g, 36%.

Przykład IV. Otrzymywanie 1-metylo-2-amino-4-nitroindolu.

Do roztworu 0.1 g (0.65 mmoli) N-metylo-m-nitroaniliny i 0.2 g (7 mmoli) acetonitrylu w 3 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 0.3 g (2.6 mmola) t-butanolanu potasowego i całość miesza w temp. 20-25°C w ciągu 10 min. Mieszaninę wlewa się do 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się drogą chromatografii cienkowarstwowej i otrzymuje się 1-metylo-2-amino-4-nitroindol z wydajnością 50 mg, 40%, t. top. 189-190°C po krystalizacji z acetonu.

Przykład V. Otrzymywanie 3-fenylo-6-nitrooksindolu.

Do energicznie mieszanego roztworu 1.4 g (10 mmoli) m-nitroaniliny i 3 g (15 mmoli) N,N-dietyloamidu kwasu fenylooctowego w 15 ml dimetylosuflotlenku dodaje się porcjami g (35 mmoli) sproszkowanego wodorotlenku potasowego utrzymując temp. około 10°C. Po 30 min mieszaninę reakcyjną wlewa się do 150 ml rozcieńczonego kwasu solnego i produkt ekstrahuje octanem etylu. Po przemyciu i wysuszeniu ekstraktu rozpuszczalnik odpędza się pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza w toluenie, roztwór przesącza się przez silikażel i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość po przekrystalizowaniu z etanolu daje 3-fenylo-6-nitro oksindol w postaci żółtych kryształów, wyd. 1.3 g, 50%, t. top. 196-198°C.

185 862

185 862

r³ch₂cor² wzór 3 r³ch₂y wzór 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym R¹, R² i R³ oznaczają atomy wodoru, grupy alkilowe, arylową, taką jak grupa fenylowa, i heterocykliczną, taką jak grupa pirydylowa, R⁴ i R⁵ oznaczają atomy wodoru, chlorowców, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 4- lub 6- w pierścieniu indolowym, znamienny tym, że pochodne nitroaniliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 r4 i R5 mają wyżej podane znaczenie a grupa nitrowa zajmuje pozycje 3- lub 5- względem grupy aminowej poddaje się kondensacji z ketonami lub aldehydami o wzorze ogólnym 3 w którym R2 i r3 mają podane wyżej znaczenie, w obecności mocnych zasad, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych lub w ciekłym amoniaku.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, wybranych z grupy obejmującej toluen, tetrahydrofuran, dioksan, diglim, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako mocne zasady stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych, ich alkoholany, amidki i wodorki.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w układzie dwufazowym wobec stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego i katalizatora soli czteroalkiloamoniowej, eteru koronowego lub eteru poliglikolu etylenowego.
5. 5. Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych aminoindolu i oksindolu obudowie przedstawionej wzorem ogólnym 1 w którym R¹, r3 oznaczają atomy wodoru, grupę alkilową, arylową taką jak fenylowa, heterocykliczną taką jak pirydylowa, R4 i r5 oznaczają atomy wodorów, chlorowców, r2 oznacza grupę aminową lub hydroksylową, a grupa nitrowa zajmuje pozycję 4- lub 6- w pierścieniu indolowym, znamienny tym, że pochodne nitroaniliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, r4, r5 mają podane wyżej znaczenie a grupa nitrowa zajmuje pozycję 3- lub 5- względem grupy aminowej poddaje się kondensacji z nitrylami, estrami lub dialkiloamidami kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 4 w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza grupę cyjanową, karboalkoksylową lub karbodialkiloaminową, w obecności mocnych zasad, w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych lub w ciekłym amoniaku.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, wybranych z grupy obejmującej toluen, tetrahydrofuran, dioksan, diglim, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid.
7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako mocne zasady stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych, ich alkoholany, amidki i wodorki.
8. 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w układzie dwufazowym wobec stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego i katalizatora soli czteroalkiloamoniowej, eteru koronowego lub eteru poliglikolu etylenowego.