KR20220124731A - 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1h-피라졸-5-카복실레이트의 제조 방법 - Google Patents

에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1h-피라졸-5-카복실레이트의 제조 방법 Download PDF

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KR20220124731A
KR20220124731A KR1020227026329A KR20227026329A KR20220124731A KR 20220124731 A KR20220124731 A KR 20220124731A KR 1020227026329 A KR1020227026329 A KR 1020227026329A KR 20227026329 A KR20227026329 A KR 20227026329A KR 20220124731 A KR20220124731 A KR 20220124731A
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alkyl
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cycloalkylamino
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KR1020227026329A
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춘옌 훠
징이 마
숴엔 왕
Original Assignee
에프엠씨 코포레이션
에프엠씨 아그로 싱가포르 피티이. 엘티디.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 합성하는 신규한 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 1월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/958,404의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 개시내용은 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트를 합성하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물은, 예를 들어, 살충제인 클로란트라닐리프롤 및 시안트라닐리프롤과 같은 살충제로서 관심이 있는 특정 안트라닐아미드 화합물의 제조에 유용하다.
본 개시내용은 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 이의 유도체를 제조하는 데 유용한 신규한 방법을 제공한다. 산화제로 과황산칼륨을 사용하는 기존 공정과 비교하여 산화제로서 브롬은 수율을 적당히 향상시킨다(93 내지 95% 대 80 내지 88%). 또한, 기존의 브롬 가열 공정에서 어려운 취급 조건과 장비 부식 가능성에 비해, 본원에 기재된 광촉매 공정은 상당히 더 온화한 반응 조건(25 내지 65℃/정상 압력 대 125 내지 130℃/진공) 및 반응 시간(30 내지 45분 대 약 8시간)을 이용한다. 전반적으로, 이전 방법들에 비해 본 개시내용의 방법에는 이점이 많으며, 이러한 이점에는 개선된 전체 수율, 감소된 비용, 더 온화한 반응 조건 및 더 짧은 반응 시간이 포함된다.
간단한 설명
일 양태에서, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 본원에 제공되며:
[화학식 II]
Figure pct00001
(상기 식에서, R5는 할로겐이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)사이클로알킬아미노, C2-C4 알킬카보닐, C2-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알킬아미노카보닐, C3-C8 디알킬아미노카보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R7은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H 또는 R9이고, 여기서, R9는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)사이클로알킬아미노, C2-C4 알킬카보닐, C2-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알킬아미노카보닐, C3-C8 디알킬아미노카보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고, 단 Y가 CH인 경우 m은 적어도 1임);
상기 방법은
I) 하기를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00002
(상기 식에서, R1은 할로겐이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)사이클로알킬아미노, C2-C4 알킬카보닐, C2-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알킬아미노카보닐, C3-C8 디알킬아미노카보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 N 또는 CR4이고;
R4는 H 또는 R2이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 단 X가 CH인 경우 n은 적어도 1임);
B) 유기 용매; 및
C) 무기 염기;
II) 임의로 혼합물을 가열하는 단계;
III) 혼합물에 조사하는 단계; 및
IV) 산화제를 혼합물에 첨가하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "포함하다(includes)", "포함하는(including)", "갖는다(has)", "갖는(having)", "함유하다(contains)", "함유하는(containing)", "~를 특징으로 하는" 또는 이들의 임의의 다른 변형은 명시적으로 표시된 임의의 제한에 따라 비독점적 포함을 나타내하기 위한 것이다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 그러한 요소에만 제한되지는 않으며, 명시적으로 나열되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 고유하지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다.
"~로 이루어진"이라는 연결 문구는 지정되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 청구항에 있는 경우, 그렇게 하면 통상적으로 이와 관련된 불순물을 제외하고 인용된 것들 이외의 재료를 포함하는 것으로 종결할 것이다. "~로 이루어진"이라는 문구가 청구항의 본문의 절에 나타나는 경우, 전제부의 바로 다음에 오는 것이 아니라 해당 절에 명시된 요소만 제한한다; 다른 요소는 전체 청구항에서 제외되지 않는다.
"~로 본질적으로 이루어진"이라는 연결 문구는 문자 그대로 개시된 것 이외에 재료, 단계, 특징, 구성요소 또는 요소를 포함하는 조성물 또는 방법을 정의하는 데 사용되는데, 단 이러한 추가 재료, 단계, 특징, 구성요소 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. "~로 본질적으로 이루어진"이라는 용어는 "포함하는"과 "~로 이루어진" 사이의 중간 지점을 차지한다.
발명 또는 이의 일부가 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 정의되는 경우, (달리 언급되지 않는 한) 설명은 "~로 본질적으로 이루어진" 또는 "~로 이루어진"이라는 용어를 사용하여 그러한 발명을 설명하는 것으로도 해석되어야 한다는 것을 쉽게 이해할 수 있어야 한다.
또한, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "또는"은 배타적 '또는'이 아닌 포괄적 또는을 지칭한다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 참(또는 존재함)이고 B는 거짓(또는 존재하지 않음); A는 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B는 참(또는 존재함)이며; A와 B 둘 모두 참(또는 존재함).
또한, 본 발명의 요소 또는 구성요소에 선행하는 부정관사 "a" 및 "an"은 요소 또는 구성요소의 경우(즉, 발생)의 수에 관하여 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, "a" 또는 "an"은 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 해석해야 하며, 요소 또는 구성요소의 단수 단어 형태도 숫자가 명백하게 단수를 의미하지 않는 한 복수를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.
단독으로 또는 "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같은 복합어(compound word)로 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다.
용어 "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 알켄, 예컨대 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 상이한 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함할 수 있다. "알케닐"은 또한 폴리엔, 예컨대 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 알킨, 예컨대 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 상이한 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체를 포함한다. "알키닐"은 또한 2,5-헥사디이닐과 같은 다수의 삼중 결합으로 구성된 모이어티를 포함할 수 있다.
용어 "알콕시"는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 상이한 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알콕시알킬"은 알킬 상의 알콕시 치환을 나타낸다. "알콕시알킬"의 예는 CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 및 CH3CH2OCH2CH2를 포함한다.
용어 "알킬티오"는 분지형 또는 직쇄 알킬티오 모이어티, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 및 상이한 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 나타내고, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸프로필 및 사이클로헥실메틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬아미노"는 아미노 질소 원자가 사이클로알킬 라디칼 및 수소 원자에 부착되어 있음을 의미하고, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노 및 사이클로헥실아미노와 같은 기를 포함한다. "(알킬)사이클로알킬아미노"는 수소 원자를 알킬 라디칼로 대체한 사이클로알킬아미노 기를 의미하고; 예는 (알킬)사이클로프로필아미노, (알킬)사이클로부틸아미노, (알킬)사이클로펜틸아미노 및 (알킬)사이클로헥실아미노와 같은 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 방향족 고리 또는 고리 시스템 또는 헤테로방향족 고리 또는 고리 시스템을 지칭하며, 각각의 고리 또는 고리 시스템은 임의로 치환된다. 용어 "방향족 고리 시스템"은 완전 불포화 카보사이클, 및 폴리사이클릭 고리 시스템의 적어도 하나의 고리가 방향족인 헤테로사이클을 나타낸다. 방향족은 고리 원자들 각각이 본질적으로 동일한 평면에 있고 고리 평면에 수직인 p-오비탈을 가지며, 여기서 (4n + 2) π 전자가 n이 0 또는 양의 정수일 때 휘켈 규칙(
Figure pct00003
)을 따르도록 고리와 연관되어 있음을 나타낸다. 용어 "방향족 카보사이클릭 고리 시스템"은 전방향족 카보사이클, 및 폴리사이클릭 고리 시스템의 적어도 하나의 고리가 방향족(예를 들어, 페닐 및 나프틸)인 카보사이클을 포함한다. 용어 "헤테로방향족 고리 또는 고리 시스템"은 전방향족 헤테로사이클, 및 폴리사이클릭 고리 시스템의 적어도 하나의 고리가 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자가 탄소가 아닌 헤테로사이클을 포함하며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 단, 각 헤테로방향족 고리는 4개 이하의 질소, 2개 이하의 산소 및 2개 이하의 황을 포함한다(여기서, 방향족은 휘켈 규칙이 충족됨을 나타냄). 헤테로사이클릭 고리 시스템은 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 상의 수소를 대체함으로써 상기 탄소 또는 질소를 통해 부착될 수 있다. 보다 구체적으로, 용어 "아릴"은 모이어티
Figure pct00004
(상기 식에서, R2 및 n은 상기와 같이 정의되고, "3"은 모이어티 상의 치환체에 대한 3-위치를 나타냄)를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 복합어로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬"과 같은 복합어로 사용되는 경우, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 포함한다. 용어 "할로알케닐", "할로알키닐", "할로알콕시" 등은 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. "할로알케닐"의 예는 (Cl)2C=CHCH2 및 CF3CH2CH=CHCH2를 포함한다. "할로알키닐"의 예는 HC≡CCHCl, CF3C≡C, CCl3C≡C 및 FCH2C≡CCH2를 포함한다. "할로알콕시"의 예는 CF3O, CCl3CH2O, HCF2CH2CH2O 및 CF3CH2O를 포함한다.
용어 "알킬아미노카보닐" 및 "디알킬아미노카보닐"은, 예를 들어, CH3NHC(=O), CH3CH2NHC(=O) 및 (CH3)2NC(=O)를 포함한다.
치환체 기에서 총 탄소 원자 수는 "Ci-Cj" 접두사로 표시되며, 여기서, i 및 j는 1 내지 8의 수이다. 예를 들어, C1-C3 알킬설포닐은 메틸설포닐 내지 프로필설포닐을 나타낸다. 상기 열거에서, 화학식 I의 화합물이 헤테로방향족 고리를 포함하는 경우, 모든 치환체는 임의의 이용 가능한 탄소 또는 질소 상의 수소를 대체함으로써 상기 탄소 또는 질소를 통해 이 고리에 부착된다.
기가 수소, 예를 들어, R4일 수 있는 치환체를 포함하는 경우, 이 치환체가 수소로서 취해지는 경우, 이는 비치환된 상기 기와 동등한 것으로 인식된다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체(atropisomer) 및 기하 이성질체를 포함한다. 당업자는 하나의 입체 이성질체가 다른 입체 이성질체(들)에 비해 풍부하거나 다른 입체 이성질체(들)로부터 분리되는 경우 더 활성일 수 있고/있거나 유익한 효과를 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 당업자는 상기 입체 이성질체를 분리하고/하거나 풍부하게 하고/하거나 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다.
본 개시내용의 구현예는 다음을 포함한다:
구현예 1. 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 II]
Figure pct00005
(상기 식에서, R5는 할로겐이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)사이클로알킬아미노, C2-C4 알킬카보닐, C2-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알킬아미노카보닐, C3-C8 디알킬아미노카보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R7은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
Y는 N 또는 CR8이고;
R8은 H 또는 R9이고, 여기서, R9는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)사이클로알킬아미노, C2-C4 알킬카보닐, C2-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알킬아미노카보닐, C3-C8 디알킬아미노카보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고, 단 Y가 CH인 경우 m은 적어도 1임);
상기 방법은
I) 하기를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00006
(상기 식에서, R1은 할로겐이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)사이클로알킬아미노, C2-C4 알킬카보닐, C2-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알킬아미노카보닐, C3-C8 디알킬아미노카보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 N 또는 CR4이고;
R4는 H 또는 R2이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 단 X가 CH인 경우 n은 적어도 1임);
B) 유기 용매; 및
C) 무기 염기;
II) 임의로 혼합물을 가열하는 단계;
III) 혼합물에 조사하는 단계; 및
IV) 산화제를 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, m은 1, 2, 또는 3인 방법.
구현예 3. 구현예 1 또는 2에 있어서, R5는 Cl 또는 Br인 방법.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R6은 독립적으로 Cl 또는 Br인 방법.
구현예 5. 구현예 4에 있어서, 하나의 R6은 3-위치에 있는 것인 방법.
구현예 6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R7은 C1-C4 알킬인 방법.
구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Y는 N인 방법.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트인 방법:
Figure pct00007
구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II의 화합물을 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, n은 1, 2, 또는 3인 방법.
구현예 11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R1은 Cl 또는 Br인 방법.
구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R2는 독립적으로 Cl 또는 Br인 방법.
구현예 13. 구현예 12에 있어서, 하나의 R2는 3-위치에 있는 것인 방법.
구현예 14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-C4 알킬인 방법.
구현예 15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, X는 N인 방법.
구현예 16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트인 방법:
Figure pct00008
구현예 17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 클로로포름, 아세톤, 프로피오니트릴, 클로로부탄, 클로로벤젠, 테트라클로로메탄, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
구현예 18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 무기 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸이미다졸, 인산수소칼륨, 인산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
구현예 19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 무기 염기는 고체 또는 수용액 형태인 방법.
구현예 20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 혼합물은 2상 혼합물인 방법.
구현예 21. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 산화제는 브롬, H2O2, K2S2O8, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
구현예 22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 산화제를 혼합물에 첨가하는 방법 단계는 산화제를 연속적으로 첨가하는 것을 포함하는 방법.
구현예 23. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 산화제를 혼합물에 첨가하는 방법 단계는 산화제의 적가를 포함하는 방법.
구현예 24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 산화제를 혼합물에 첨가하는 방법 단계는 약 1분 내지 약 1시간 범위의 기간에 걸쳐 발생하는 방법.
구현예 25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 약 20℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 발생하는 방법.
구현예 26. 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 약 20℃ 내지 약 45℃ 범위의 온도에서 발생하는 방법.
구현예 27. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 혼합물을 가열하는 방법 단계는 혼합물의 온도를 약 50℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도로 증가시키는 방법.
구현예 28. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 UV 램프, 금속 할로겐화물 램프, 가시광선 램프, 및 이들의 조합으로부터 선택된 광원으로 달성되는 방법.
구현예 29. 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 가시광선의 존재 하에 발생하는 방법.
구현예 30. 구현예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 약 50 W 내지 약 300 W 범위의 전력에서 발생하는 방법.
구현예 31. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 방법 단계는 혼합물을 교반함을 추가로 포함하는 방법.
구현예 32. 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 방법 단계는 주변 압력에서 발생하는 방법.
구현예 33. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 반응은 배치 반응기, 배치-로프 반응기, 또는 유동 반응기에서 발생하는 방법.
구현예 34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 99% 미만의 순도로 존재하는 방법.
구현예 35. 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 98% 미만의 순도로 존재하는 방법.
구현예 36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 97% 미만의 순도로 존재하는 방법.
구현예 37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약 95% 미만의 순도로 존재하는 방법.
일 양태에서, 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트는 반응식 1로 나타낸 방법에 따라 제조된다:
반응식 1.
Figure pct00009
일 양태에서, 화학식 II의 화합물은 반응식 2로 나타낸 방법에 따라 제조된다. R 기, X, Y, n, 및 m은 본 개시내용의 어디에서나 정의된 바와 같다:
반응식 2.
Figure pct00010
이 양태는 화학식 I의 화합물, 유기 용매, 및 무기 염기를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계, 임의로 혼합물을 가열하는 단계, 혼합물에 조사하는 단계, 및 산화제를 혼합물에 첨가하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 산화제의 첨가가 완료된 후 혼합물의 반응이 완료된다. 또 다른 구현예서, 혼합물의 반응은 조사원(irradiation source)이 제거된 후에 완료된다.
일 구현예에서, 혼합물은 2상 혼합물이다.
일 구현예에서, 유기 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 클로로포름, 아세톤, 프로피오니트릴, 클로로부탄, 클로로벤젠, 테트라클로로메탄, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 유기 용매는 클로로부탄, 클로로벤젠, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 유기 용매는 클로로부탄이다.
일 구현예에서, 무기 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸이미다졸, 인산수소칼륨, 인산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 무기 염기는 중탄산칼륨, 피리딘, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 무기 염기는 중탄산칼륨이다.
일 구현예에서, 무기 염기는 고체 또는 수용액 형태이다.
일 구현예에서, 산화제는 브롬, H2O2, K2S2O8, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 산화제는 브롬이다.
일 구현예에서, 산화제를 혼합물에 첨가하는 방법 단계는 산화제를 연속적으로 첨가하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 산화제를 혼합물에 첨가하는 방법 단계는 산화제의 적가를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 산화제를 혼합물에 첨가하는 방법 단계는 약 1분 내지 약 1시간 범위의 기간에 걸쳐 발생한다.
일 구현예에서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 약 20℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도에서 발생한다. 또 다른 구현예에서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 약 20℃ 내지 약 45℃ 범위의 온도에서 발생한다.
일 구현예에서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 UV 램프, 금속 할로겐화물 램프, 가시광선 램프 및 이들의 조합으로부터 선택된 광원으로 달성된다. 일 구현예에서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 가시광선의 존재 하에 발생한다. 일 구현예에서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 약 350 nm 내지 약 850 nm 범위의 파장에서 발생한다. 일 구현예에서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 약 50 W 내지 약 300 W 범위의 전력에서 발생한다. 또 다른 구현예에서, 혼합물에 조사하는 방법 단계는 약 75 W 내지 약 250 W 범위의 전력에서 발생한다.
일 구현예에서, 혼합물을 가열하는 방법 단계는 혼합물의 온도를 약 50℃ 내지 약 82℃ 범위의 온도로 증가시킨다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 방법 단계는 혼합물을 교반하는 것을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 방법 단계는 주변 압력에서 발생한다.
일 구현예에서, 반응은 배치 반응기, 배치-로프 반응기, 또는 유동 반응기에서 발생한다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 99% 미만의 순도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 98% 미만의 순도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 97% 미만의 순도로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약 95% 미만의 순도로 존재한다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 브롬 라디칼 억제제와의 조 반응 혼합물에 존재한다.
고온 또는 광의 존재와 같은 브롬 라디칼의 형성에 유리한 조건은 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 형성에 유리하다. 열 개시와 비교하여 브롬 개시는 적당한 온도에서 강한 광으로 유도될 수 있다.
실시예
추가의 설명 없이, 전술한 설명을 사용하는 당업자는 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하지 않는다. 하기 실시예에 대한 출발 물질은 다른 실시예에 절차가 설명되어 있는 특정 제조 실행에 의해 반드시 제조된 것은 아닐 수 있다. 또한 본원에 언급된 임의의 수치 범위는 상한값에서 하한값까지의 모든 값을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 범위가 10 내지 50으로 언급되는 경우, 12 내지 30, 20 내지 40 또는 30 내지 50 등과 같은 값이 본 명세서에서 명시적으로 열거되는 것을 의도한다. 이들은 구체적으로 의도된 것의 예일뿐이며, 열거된 최저값과 최고값을 포함하여 그 사이의 모든 가능한 숫자 값 조합은 본 출원에서 명시적으로 언급된 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1. UV 광선 하에 브롬 산화.
재킷 용기에서, 500 g의 1-클로로부탄 중 25 g의 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트를 주위 온도에서 유지한다. 15 g의 중탄산칼륨을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 기계식 교반기로 계속 교반한다. 내부 튜브가 있는 특수 석영 캡을 용기 상단에 배치하여 밀봉하고 UV 램프(254 nm, 30 W)를 자극할 준비가 된 튜브에 삽입한다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 램프를 켜자마자 14.4 g의 브롬을 20 g의 1-클로로부탄에 희석하여 45분에 걸쳐 적가한다. 첨가의 완료 후, 혼합물 성분을 HPLC로 확인하고, 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 면적%는 77%이다.
에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 15 내지 25%의 불순물이 생성물에서 관찰되었다. 이러한 불순물은 UV 램프 전력이 30 W에서 100 W 초과로 증가했을 때 약 10%까지 감소할 수 있었다.
실시예 2. 가시광선 하에 브롬 산화.
재킷 용기에서, 500 g의 1-클로로부탄 중 25 g의 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트를 주위 온도에서 유지한다. 100 g의 물 중 15 g의 중탄산칼륨을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 기계식 교반기로 계속 교반한다. 내부 튜브가 있는 특수 석영 캡을 용기 상단에 배치하여 밀봉하고 금속-할로겐화물 램프(100 W)를 자극할 준비가 된 튜브에 삽입한다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃까지 가열한다. 램프를 켜자마자 20 g의 1-클로로부탄에 14.4 g의 브롬을 희석하여 45분에 걸쳐 적가한다. 브롬을 첨가하면서 반응 온도가 70℃까지 상승하는 것을 관찰할 수 있다. 첨가의 완료 후, 램프를 끄고 실온으로 냉각시켜 반응을 중지한다. 2상 혼합물을 분리하고, 유기상을 수상으로부터 추가 추출 없이 수집한다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 조 생성물을 75 g의 에탄올 및 25 g의 물을 사용하여 재결정화한다. 그 후, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 수율은 93%이다.
모든 산화제가 첨가된 정확한 순간에 반응이 완료되었다. 조 생성물 내의 주요 불순물은 미량의 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 불순물로서 확인되었다.
실시예 3. 배치-로프 반응기에서 브롬 산화.
배치-로프 모델에서, 클로로부탄 중 조 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트의 용액(2 내지 15%) 및 중탄산칼륨 수용액을 강하게 교반하면서 플라스크에서 혼합한다. 이어서, 혼합물은 연동 펌프에 의해 금속-할로겐화물 램프(100 W)가 장착된 조사 풀(irradiation pool)에 주입된 다음, 폐쇄 루프 회로로서 플라스크로 되돌아간다. 클로로부탄 중 브롬 용액은 20 내지 40℃에 걸쳐 충분히 혼합되도록 속도가 조절된 부분에 의해 조사 풀로 펌핑된다. 98% 전환율로 브롬의 주입 후 반응이 완료된다. 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 단리는 92 내지 95%에 도달할 수 있다.
배치-로프 모델의 한 가지 이점은 실시예 1 및 2에서 배치 반응기 내부에 위치했던 조명 유닛이 반응기로부터 격리되고 섀도우를 감소시키기 위해 반응기 외부에 장착된다는 것이다. 모든 산화제가 첨가된 정확한 순간에 반응이 완료되었다. 조 생성물 내의 주요 불순물은 미량의 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 불순물로서 확인되었다.
실시예 4. 유동 반응기에서의 브롬 산화.
나선형 튜브와 배스 재킷으로 둘러싸인 중앙의 조사 튜브를 특징으로 하는 특수 반응기가 제공된다. 순환 수조의 온도는 40℃로 설정한다. 클로로부탄 중 조 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트의 용액(2 내지 15%)을 연동 펌프에 의해 주입하고 반응기 앞에 있는 중탄산칼륨의 다른 수용액 유동과 혼합한다. 이러한 2개의 연동 펌프는 적절한 주입 속도로 조정되어 우수한 상 혼합을 달성한다. 제3 연동 펌프에 의해 클로로부탄 중 브롬 용액을 주입하여 반응기의 정확한 입구에서 상기 언급된 2상 혼합물과 혼합하고 금속-할로겐화물 램프(100 W)를 켠다. 생성된 반응 산출물은 출구에서 플라스크에 의해 수집되고 성분은 HPLC에 의해 확인된다. 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 면적%는 96% 초과이고, 최종적으로 얻어진 생성물은 90 내지 95%의 수율로 존재한다.
조 생성물 내의 주요 불순물은 미량의 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트 및 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 불순물로서 확인되었다. 이러한 불순물은 1.0% 아르곤 하에 제어될 수 있다. 놀랍게도, 조 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트는 순수한 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트에 비해 더 높은 전환율을 생성한다.
이 서면 설명서는 최상의 모드를 포함하여 본 개시내용을 설명하고 또한 임의의 장치 또는 시스템을 제조 및 사용하고 임의의 통합된 방법을 수행하는 것을 포함하여 당업자가 본 개시내용을 실시할 수 있도록 하기 위해 실시예들을 사용한다. 본 개시내용의 특허 가능한 범위는 청구범위에 의해 정의되고 당업자에게 발생하는 다른 실시예들을 포함할 수 있다. 그러한 다른 실시예들은 청구범위의 문자 언어와 상이하지 않은 구조적 요소를 갖거나 청구범위의 문자 언어와 실질적인 차이가 없는 동등한 구조적 요소를 포함하는 경우 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 II]
    Figure pct00011

    (상기 식에서, R5는 할로겐이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)사이클로알킬아미노, C2-C4 알킬카보닐, C2-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알킬아미노카보닐, C3-C8 디알킬아미노카보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R7은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Y는 N 또는 CR8이고;
    R8은 H 또는 R9이고, 여기서, R9는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)사이클로알킬아미노, C2-C4 알킬카보닐, C2-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알킬아미노카보닐, C3-C8 디알킬아미노카보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고, 단 Y가 CH인 경우 m은 적어도 1임);
    상기 방법은
    I) 하기를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
    A) 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00012

    (상기 식에서, R1은 할로겐이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로사이클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설피닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)사이클로알킬아미노, C2-C4 알킬카보닐, C2-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알킬아미노카보닐, C3-C8 디알킬아미노카보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    X는 N 또는 CR4이고;
    R4는 H 또는 R2이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 단 X가 CH인 경우 n은 적어도 1임);
    B) 유기 용매; 및
    C) 무기 염기;
    II) 임의로 혼합물을 가열하는 단계;
    III) 혼합물에 조사하는 단계; 및
    IV) 산화제를 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, m은 1, 2, 또는 3인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R5는 Cl 또는 Br인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R6은 독립적으로 Cl 또는 Br인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 하나의 R6은 3-위치에 있는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R7은 C1-C4 알킬인 방법.
  7. 제1항에 있어서, Y는 N인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트인 방법:
    Figure pct00013
  9. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, n은 1, 2, 또는 3인 방법.
  11. 제1항에 있어서, R1은 Cl 또는 Br인 방법.
  12. 제1항에 있어서, R2는 독립적으로 Cl 또는 Br인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 하나의 R2는 3-위치에 있는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, R3은 C1-C4 알킬인 방법.
  15. 제1항에 있어서, X는 N인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-카복실레이트인 방법:
    Figure pct00014
  17. 제1항에 있어서, 유기 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 클로로포름, 아세톤, 프로피오니트릴, 클로로부탄, 클로로벤젠, 테트라클로로메탄, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 무기 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산암모늄, 중탄산암모늄, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸이미다졸, 인산수소칼륨, 인산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 무기 염기는 고체 또는 수용액 형태인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 혼합물은 2상 혼합물인 방법.
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