MX2007011162A - Conversion de 2-pirazolinas a pirazoles usando bromo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para preparar un compuesto de la formula 1 en donde L, R1, R2 y X son como se definieron en la descripcion, que comprende poner en contacto una 2-pirazolina de la formula 2 con bromo a una temperatura de al menos aproximadamente 80 degree C. Esta invencion tambien describe la preparacion de un compuesto de la formula 3 en donde X, Z, R5, R6, R7, R8a, R8b y n son como se definieron en la descripcion, usando un compuesto de la formula 1a en donde R10 es como se definio en la descripcion, preparado por el metodo antedicho para preparar un compuesto de la formula 1.

Description

CONVERSIÓN DE 2-PIRAZOLINAS A PIRAZOLES USANDO BROMO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la conversión de 4,5-dihidro-lH-pirazoles (también conocidos como 2-pirazolinas) a pirazoles correspondientes. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Publicación de Patente de PCT WO 03/016283 describe un proceso para preparar pirazoles de la fórmula i en donde R1 es halógeno; R2 es, ínter alia, alquilo de C?-C4, haloalquilo de C?~C , halógeno, CN, alcoxi de Ci -C o haloalcoxi de C i -C4 ; R3 es alquilo de Ci -C4 ; X es N o CR4; R4 es H o R2; y n es 0 a 3, siempre que cuando X sea CH entonces n sea al menos 1 los cuales son útiles como intermediarios a insecticidas. El método involucra el tratamiento de los 2-pirazoles correspondientes de la fórmula ii con un agente oxidante opcionalmente en la presencia de ácido.

Ref. 185471 II Cuando X es CR2, el oxidante preferido es peróxido de hidrógeno; y cuando X es N, el oxidante preferido es persulfato de potasio. Sin embargo, continúa la necesidad de nuevos métodos que sean menos costosos, más eficientes, más flexibles, o más convenientes de operar. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a un método para preparar un compuesto de la fórmula 1, en donde X es H, halógeno, OR3 o una porción de carbono opcionalmente sustituida; L es una porción de carbono opcionalmente sustituida; R1 es H o una porción de carbono opcionalmente sustituida; R2 es H, una porción de carbono opcionalmente sustituida, N02 o S02R ; R3 es H o una porción de carbono opcionalmente sustituida; y R4 es una porción de carbono opcionalmente sustituida; el método comprende poner en contacto una 2-pirazolina de la fórmula 2 2 con bromo a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C. Esta invención también se refiere a un método para preparar un compuesto de la fórmula 3 en donde Z es N o CR3; cada R5 es independientemente halógeno o haloalquilo de C?~C4; R6 es CH3, F, Cl o Br; y R7 es F, Cl, Br, I, CN o CF3; R8a es alquilo de C?-C4 ; R8b es H o CH3 ; R9 es H, halógeno o haloalquilo de C?~C4; y n es un número entero de 0 a 3 usando un compuesto de la fórmula la la en donde R10 es H o una porción de carbono opcionalmente sustituida; el método se caracteriza por preparar el compuesto de la fórmula la (es decir, un subgénero de la fórmula 1) por el método como se describió anteriormente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente, los términos "comprende", "comprendiendo", "incluye", "incluyendo", "tiene", "teniendo" o cualquier otra variación de los mismos, se propone que cubran una inclusión no exclusiva. Por ejemplo, una composición, proceso, método, artículo, o aparato que comprende una lista de elementos no necesariamente se limita a solamente aquellos elementos sino puede incluir otros elementos no listados expresamente o inherentes a tal composición, proceso, método, artículo, o aparato. Además, a menos que se establezca expresamente lo contrario, "o" se refiere a una o inclusive y no a una o exclusiva. Por ejemplo, una condición A o B se satisface por cualquiera de lo siguiente: A es verdadero (o está presente) y B es falso (o no está presente) , A es falso (o no está presente) y B es verdadero (o está presente) , y tanto A como B son verdaderos (o están presentes) . Además, los artículos indefinidos "un" y "uno" que preceden un elemento o componente de la invención se propone que sean no restrictivos con respecto al número de casos (es decir, ocurrencias) del elemento o componente. Por lo tanto "un" o "uno" se deberán leer que incluyen uno o al menos uno, y la palabra singular del elemento o componente también incluye el plural a menos que el número sea obviamente entendido que es singular. En las citas en la presente, el término "porción de carbono" se refiere a un radical en el cual un átomo de carbono se conecta al resto de las fórmulas 1 y 2. Como las porciones de carbono L, R1, R2 , R3, R4, R10 y X son sustituyentes separados del centro de reacción, pueden abarcar una gran variedad de grupos a base de carbono preparables por métodos modernos de química orgánica sintética. El método de esta invención generalmente es aplicable a un amplio intervalo de compuestos de partida de la fórmula 2 y compuestos de producto de la fórmula 1. Generalmente es preferido que las porciones de carbono no sean sensibles a bromo bajo condición de reacción. Sin embargo, esta presente invención es particularmente adecuada para convertir compuestos de la fórmula 2 que tienen porciones de carbono que son sensibles a bromo bajo otras condiciones de reacción (por ejemplo, temperatura por debajo de 80°C) . "Porción de carbono" por consiguiente incluye, alquilo, alquenilo y alquinilo, los cuales pueden ser de cadena recta o ramificada. "Porción de carbono" también incluye anillos carbocíclicos y heterocíclicos, los cuales pueden ser saturados, parcialmente saturados, o completamente insaturados. Además, los anillos insaturados pueden ser aromáticos si la regla de Hückel se satisface. Los anillos carbocíclicos y heterocíclicos de una porción de carbono pueden formar sistemas de anillo policíclico que comprenden anillos múltiples conectados conjuntamente. El término "anillo carbocíclico" denota un anillo en donde los átomos que forman el esqueleto del anillo se seleccionan solamente de carbono. El término "anillo heterocíclico" denota un anillo en donde al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es diferente de carbono. "Carbocíclico saturado" se refiere a un anillo que tiene un esqueleto que consiste de átomos de carbono enlazados entre si por enlaces sencillos; a menos que se especifique de otra forma, las valencias de carbono restantes se ocupan por átomos de hidrógeno. El término "sistema de anillo aromático" denota carbociclos y heterociclos completamente insaturados en los cuales al menos un anillo en un sistema de anillo policíclico es aromático. Aromático indica que cada uno de los átomos del anillo está esencialmente en el mismo plano y tiene una p-orbita perpendicular al plano del anillo, y en la cual (4n + 2)p electrones, cuando n es 0 o un número entero positivo, se asocian con el anillo para cumplir con la regla de Hückel. El término "sistema de anillo carbocíclico aromático" incluye carbociclos completamente aromáticos y carbociclos en los cuales al menos un anillo de un sistema de anillo policíclico es aromático. El término "sistema de anillo carbocíclico no aromático" denota carbociclos completamente saturados así como carbociclos parcialmente o completamente insaturados en donde ninguno de los anillos en el sistema de anillo es aromático. Los términos "sistema de anillo heterocíclico aromático" y "anillo heteroaromático" incluyen heterociclos completamente aromáticos y heterociclos en los cuales al menos un anillo de un sistema de anillo policíclico es aromático. El término "sistema de anillo heterocíclico no aromático" denota heterociclos completamente saturados así como heterociclos parcialmente o completamente insaturados en donde ninguno de los anillos en el sistema de anillo es aromático. El término "arilo" denota un sistema de anillo o anillo carbocíclico o heterocíclico en el cual al menos un anillo es aromático, y el anillo aromático proporciona la conexión al resto de la molécula. Las porciones de carbono especificadas por L, R1, R2, R3, R4, R10 y X son opcionalmente sustituidas. El término "opcionalmente sustituidas" en conexión con estas porciones de carbono se refiere a porciones de carbono que son insustituidas o tienen al menos un sustituyente no hidrógeno. Los sustituyentes opcionales ilustrativos incluyen alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, hidroxicarbonilo, formilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, ariloxi, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, ariisulfonilo, amino, alquilamino, alquenila ino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenila inocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarboniloxi, alcoxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino y ariloxicarbonilamino, cada uno adicionalmente opcionalmente sustituido; y halógeno, ciano y nitro. Los sustituyentes adicionales opcionales se seleccionan independientemente de los grupos similares a aquellos ilustrados anteriormente para los sustituyentes mismos para producir grupos sustituyentes adicionales para L, R1, R2, R3, R4, R10 y X tales como haloalquilo, haloalquenilo y haloalcoxi. Como un ejemplo adicional, alquilamino se puede sustituir adicionalmente con alquilo, produciendo dialquilamino. Los sustituyentes también se pueden unir conjuntamente removiendo de manera figurativa uno o dos átomos de hidrógeno de cada uno de dos sustituyentes o un sustituyente y la estructura molecular de soporte y unir los radicales para producir estructuras cíclicas y policíclicas fusionadas o anexadas a la estructura molecular que soporta los sustituyentes. Por ejemplo, la unión conjuntamente de los grupos hidroxi y metoxi adyacentes unidos a, por ejemplo, un anillo de fenilo produce una estructura de dioxolano fusionada que contiene el grupo enlazante -0-CH2-0- . La unión conjunta de un grupo hidroxi y la estructura molecular a la cual se une puede producir éteres cíclicos, incluyendo epóxidos . Los sustituyentes ilustrativos también incluyen oxígeno, el cual cuando se une a carbono forma una función carbonilo. De manera similar, el azufre cuando se une a carbono forma una función tiocarbonilo. Cuando la porción de 4 , 5-dihidropirazol de la fórmula 2 constituye un anillo, la unión conjunta de R1 y R2 o L y R2, podría resultar en un sistema de anillo bicíclico o policíclico fusionado. Como se refiere en la presente, "alquilo", usado solo o en palabras compuestas tales como "alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilo de cadena recta o ramificada, tal como, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o los diferentes isómeros de butilo, pentilo o hexilo. El término "1-2 alquilo" indica que una o dos de las posiciones disponibles para este sustituyente pueden ser alquilo los cuales se seleccionan independientemente. "Alquenilo" incluye alquenos de cadena recta o ramificada tales como etenilo, 1-propenilo, 2 -propenilo, y los diferentes isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" también incluye polienos tales como 1, 2-propadienilo y 2 , 4-hexadienilo . "Alquinilo" incluye alquinos de cadena recta o ramificada tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y los diferentes isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. "Alquinilo" también puede incluir porciones comprendidas de múltiples enlaces triples tal como 2 , 5-hexadiinilo. "Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isómeros de butoxi, pentoxi y hexiloxi. "Alqueniloxi" incluye porciones alqueniloxi de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de "alqueniloxi" incluyen H2C=CHCH20, (CH3)2C=CHCH20, (CH3)CH=CHCH20, (CH3) CH=C (CH3) CH20 y CH2=CHCH2CH20. "Alquiniloxi" incluye porciones alquiniloxi de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de "alquiniloxi" incluyen HC=CCH20, CH3C=CCH20 y CH3C=CCH2CH20. "Alquiltio" incluye porciones alquiltio de cadena recta o ramificada tales como metiltio, etiltio, y los diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. "Alquilsulfinilo" incluye enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo. Los ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH3S (O) , CH3CH2S (O) , CH3CH2CH2S(0) , (CH3)2CHS(0) y los diferentes isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo . Los ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(0)2, CH3CH2S(0)2, CH3CH2CH2S (0)2, (CH3)2CHS (0)2 y los diferentes isómeros de butilsulfonilo, pentilsufonilo y hexilsulfonilo. "Alquilamino", "alqueniltio" , "alquenilsulfinilo" , "alquenilsulfonilo" , "alquiniltio" , "alquinilsulfinilo" , "alquinilsulfonilo" , y similares, se definen análogamente a los ejemplos anteriores. Los ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(0)CH3, C (O) CH2CH2CH3 y C (0) CH (CH3) 2. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH3OC(=0), CH3CH2OC(=0) , CH3CH2CH2OC(=0) , (CH3)2CHOC(=0) y los diferentes isómeros de butoxi- o pentoxicarbonilo. "Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. El término "cicloalcoxi" incluye los mismos grupos enlazados a través de un átomo de oxígeno tal como ciclopentiloxi y ciclohexiloxi . "Cicloalquilamino" significa que el átomo de nitrógeno de amino se une a un radical cicloalquilo y un átomo de hidrógeno e incluye grupos tales como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino. " (Alquil) (cicloalquil) amino" significa un grupo cicloalquilamino donde el átomo de hidrógeno del amino se reemplaza por un radical alquilo; los ejemplos incluyen grupos tales como (metil) (ciclopropil) amino, (butil) (ciclobutil) amino, (propil) ciclopentilamino, (metil) ciclohexilamino y similares. "Cicloalquenilo" incluye grupos tales como ciclopentenilo y ciciohexenilo así como grupos con más de un enlace doble tal como 1,3- y 1,4-ciclohexadienilo . El término "halógeno", ya sea solo o en palabras compuestas tal como "haloalquilo" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "1-2 halógeno" indica que una o dos de las posiciones disponibles para este sustituyente pueden ser halógeno los cuales son independientemente seleccionados . Además, cuando se usa en palabras compuestas tal como "haloalquilo", el alquilo puede ser parcialmente o completamente sustituido con átomos de halógeno los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C, C1CH2, CF3CH2 y CF3CC12. El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica por el prefijo "CÍ-CJ" donde i y j son, por ejemplo, números de 1 a 3; por ejemplo alquilo de C?-C3 designa metilo hasta propilo. Como se indicó anteriormente, las porciones de carbono L, R1 R2, R3, R4, R10 y X pueden comprender un sistema de anillo o anillo aromático. Los ejemplos de sistemas de anillo o anillos aromáticos incluyen un anillo fenilo, anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros, sistemas de anillos carbocíclicos fusionados de 8 , 9 ó 10 miembros aromáticos y sistemas de anillos heterobicíclicos fusionados de 8, 9 ó 10 miembros aromáticos en donde cada anillo o sistema de anillo es opcionalmente sustituido. El término "opcionalmente sustituidas" en conexión con estas porciones de carbono L, R1, R2, R3 , R4 , R10 y X se refiere a porciones de carbono las cuales son insustituidas o tienen al menos un sustituyente no hidrógeno. Estas porciones de carbono pueden ser sustituidas tanto con muchos sustituyentes opcionales como se pueden ser acomodadas reemplazando un átomo de hidrógeno con un sustituyente no hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Comúnmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) varía desde uno a cuatro. Un ejemplo de fenilo opcionalmente sustituido con desde uno a cuatro sustituyentes es el anillo ilustrado como U-l en la Exhibición 1, en donde Rv es cualquier sustituyente no hidrógeno y r es un número entero desde 0 a 4. Los ejemplos de sistemas de anillo carbocíclico fusionados de 8 , 9 ó 10 miembros aromáticos opcionalmente sustituidos con desde uno a cuatro sustituyentes incluyen un grupo naftilo opcionalmente sustituido con desde uno a cuatro sustituyentes ilustrados como U-85 y un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido con desde uno a cuatro sustituyentes ilustrados como U-86 en la Exhibición 1, en donde Rv es cualquier sustituyente y r es un número entero desde 0 a 4. Los ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituidos con desde uno a cuatro sustituyentes incluyen los anillos U-2 hasta U-53 ilustrados en la Exhibición 1 en donde Rv es cualquier sustituyente y r es un número entero desde 1 a 4. Los ejemplos de sistemas de anillo heterobicíclicos fusionados de 8 , 9 ó 10 miembros aromáticos opcionalmente sustituidos con desde uno a cuatro sustituyentes incluyen U-54 hasta U-84 ilustrados en la Exhibición 1 en donde Rv es cualquier sustituyente y r es un número entero desde 0 a 4. Otros ejemplos de L y R incluyen un grupo bencilo opcionalmente sustituido con desde uno a cuatro sustituyentes ilustrados como U-87 y un grupo benzoilo opcionalmente sustituido con desde uno a cuatro sustituyentes ilustrados como U-88 en la Exhibición 1, en donde Rv es cualquier sustituyente y r es un número entero desde 0 a 4. Aunque los grupos Rv se muestran en las estructuras U-l hasta U-85, se señala que no necesitan estar presentes pueden que son sustituyentes opcionales. Los átomos de nitrógeno que requieren sustitución para llenar su valencia son sustituidos con H o Rv . Nótese que algunos grupos U solamente se pueden sustituir con menos de A grupos Rv (por ejemplo, U-14, U-15, U-18 hasta U-21 y U-32 hasta U-34 solamente se pueden sustituir con un Rv) . Nótese que cuando el punto de unión entre (Rv)r y el grupo U se ilustra como flotante, (Rv)r se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o átomo de carbono disponible del grupo U. Nótese que cuando el punto de unión en el grupo U se ilustra como flotante, el grupo U se puede unir al resto de las fórmulas 1 y 2 a través de cualquier carbono disponible del grupo U por reemplazo de un átomo de hidrógeno. Exhibición 1 U-10 U-ll U-12 U-13 U-16 U-15 U-24 U-25 U-26 U-59 U-60 TAA (Rv)r U-61 U-65 U-66 U-67 U-68 U-83 U-84 Como se indicó anteriormente, las porciones de carbono L, R1, R2 , R3 , R4, R10 y X pueden comprender anillos carbocíclicos y heterocíclicos saturados o parcialmente saturados, los cuales pueden ser además opcionalmente sustituidos. El término "opcionalmente sustituidas" en conexión con estas porciones de carbono L y R se refiere a porciones de carbono las cuales son insustituidas o tienen al menos un sustituyente no hidrógeno. Estas porciones de carbono se pueden sustituir tanto con muchos sustituyentes opcionales como se pueden acomodar reemplazando un átomo de hidrógeno con un sustituyente no hidrógeno en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Comúnmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando están presentes) varía desde uno a cuatro. Los ejemplos de anillos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido y cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de anillos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen anillos heterocíclicos no aromáticos de 5 ó 6 miembros incluyendo opcionalmente uno o dos miembros del anillo seleccionados del grupo que consiste de C(=0), S(O) o S(0)2, opcionalmente sustituido. Los ejemplos de tales porciones de carbono L, R1, R2, R3, R , R10 y X incluyen aquellas ilustradas como G-1 hasta G-35 en la Exhibición 2. Nótese que cuando el punto de unión en estos grupos G se ilustra como flotante, el grupo G se puede unir al resto de las fórmulas 1 y 2 a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible del grupo G por reemplazo de un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes opcionales se pueden unir a cualquier carbono o nitrógeno disponible reemplazando un átomo de hidrógeno (los sustituyentes no se ilustran en la Exhibición 2 puesto que son sustituyentes opcionales) . Nótese que cuando G comprende un anillo seleccionado de G-24 hasta G-31, G-34 y G-35, Q2 se puede seleccionar de O, S, NH o sustituir por N. Exhibición 2 G-14 G-15 G-16 G-17 G-18 Se señala que las porciones de carbono L, R1, R2, R3, R4, R10 y X se pueden sustituir opcionalmente. Como se señaló anteriormente, las porciones de carbono L, R1, R2, R3 , R4, R10 y X comúnmente pueden comprender, entre otros grupos, un grupo U o un grupo G además opcionalmente sustituido con desde uno a cuatro sustituyentes. Por consiguiente, las porciones de carbono L, R1, R2, R3 , R4, R10 y X pueden comprender un grupo U o un grupo G seleccionado de U-l hasta U-88 o G-1 hasta G-35, y adicionalmente se sustituyen con sustituyentes adicionales incluyendo uno a cuatro grupos U o G (los cuales pueden ser los mismos o diferentes) tanto con el grupo U o G de núcleo como los grupos U o G sustituyentes opcionalmente adicionalmente sustituidos. De nota particular son las porciones de carbono L que comprenden un grupo G opcionalmente sustituido con desde uno a tres sustituyentes adicionales. Por ejemplo, L puede ser el grupo U-41. Las modalidades de la presente invención incluyen: Modalidad 1. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde la relación molar de bromo al compuesto de la fórmula 2 está en una relación de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1. Modalidad 2. El método de la modalidad 1 en donde la relación molar de bromo al compuesto de la fórmula 2 es aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1. Modalidad 3. El método de la modalidad 2 en donde la relación molar de bromo al compuesto de la fórmula 2 es aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1:1. Modalidad 4. El método de para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde el bromo se agrega como un gas al compuesto de la fórmula 2. Modalidad 5. El método de la modalidad 4 en donde el bromo gaseoso se diluye con un gas inerte. Modalidad 6. El método de la modalidad 5 en donde el gas inerte es nitrógeno. Modalidad 7. El método de la modalidad 5 en donde la relación molar del gas inerte a bromo es aproximadamente 50:1 a 2:1. Modalidad 8. El método de la modalidad 7 en donde la relación molar del gas inerte al bromo es aproximadamente 30:1 a 4:1. Modalidad 9. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde la temperatura está arriba de aproximadamente 100°C. Modalidad 10. El método de la modalidad 9 en donde la temperatura está arriba de aproximadamente 120°C. Modalidad 11. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde la temperatura está por debajo de aproximadamente 180°C. Modalidad 12. El método de la modalidad 11 en donde la temperatura está por debajo de aproximadamente 150°C. Modalidad 13. El método de la modalidad 12 en donde la temperatura está por debajo de aproximadamente 140°C. Modalidad 14. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde una base se combina con el compuesto de la fórmula 2 ya sea antes o después del contacto con el bromo . Modalidad 15. El método de la modalidad 14 en donde la base se selecciona de aminas terciarias (incluyendo piridinas opcionalmente sustituidas) y bases inorgánicas. Modalidad 16. El método de la modalidad 15 en donde la base es carbonato de calcio y la cantidad de la base es aproximadamente 0 a 10.0 equivalentes con relación al bromo. Modalidad 17. El método de la modalidad 16 en donde la cantidad de la base es aproximadamente 0 a 4.0 equivalentes con relación al bromo. Modalidad 18. El método de la modalidad 15 en donde la cantidad de la base es aproximadamente 0 a 2.4 equivalentes con relación al bromo. Modalidad 19. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde un solvente se combina con el compuesto de la fórmula 2 para formar una mezcla antes del contacto con bromo. Modalidad 20. El método de la modalidad 19 en donde el solvente es un hidrocarburo opcionalmente halogenado con un punto de ebullición mayor que 100 °C. Modalidad 21. El método de la modalidad 20 en donde el solvente es un dibromoalcano o hidrocarburo aromático opcionalmente clorado. Modalidad 22. El método de la modalidad 21 en donde el solvente es t-butilbenceno, clorobenceno o 1,2-dibromoetano . Modalidad 23. El método de la modalidad 22 en donde el solvente es t-butilbenceno. Modalidad 24. El método de la modalidad 22 en donde el solvente es clorobenceno. Modalidad 24b. El método de cualquiera de las modalidades 19-24 en donde la temperatura es aproximadamente el punto de ebullición del solvente. Modalidad 25. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde los equivalentes molares del solvente con relación al compuesto de la fórmula 2 son aproximadamente 5:1 a 50:1.

Modalidad 26. El método de la modalidad 25 en donde los equivalentes molares del solvente con relación al compuesto de la fórmula 2 son aproximadamente 8:1 a 40:1. Modalidad 27. El método de la modalidad 26 en donde los equivalentes molares del solvente con relación al compuesto de la fórmula 2 son aproximadamente 10:1 a 30:1. Modalidad 28. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde X es halógeno, OR3 o una porción de carbono opcionalmente sustituida. Modalidad 29. El método de la modalidad 28 en donde X es halógeno o haloalquilo de C?-C4. Modalidad 30. El método de la modalidad 29 en donde X es Br o CF3. Modalidad 31. El método de la modalidad 30 en donde X es Br. Modalidad 32. El método de la modalidad 28 en donde X es OR3. Modalidad 33. El método de la modalidad 32 en donde R3 es H o haloalquilo de C?-C4. Modalidad 34. El método de la modalidad 33 en donde R3 es CF2H o CH2CF3. Modalidad 35. El método de la modalidad 32 en donde R3 es H. Modalidad 36. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde L es un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5. Modalidad 37. El método de la modalidad 36 en donde L es piridinilo o fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5; y cada R5 es independientemente halógeno o haloalquilo de C?-C . Modalidad 38. El método de la modalidad 37 en donde L es Modalidad 39. El método de la modalidad 38 en donde Z es N o CR9; y R9 es H, halógeno o haloalquilo de C?-C4. Modalidad 40. El método de la modalidad 39 en donde Z es N. Modalidad 41. El método de la modalidad 40 en donde cada R5 es independientemente halógeno o CF3. Modalidad 42. El método de la modalidad 41 en donde el anillo es sustituido en la posición 3 con un R5 siendo halógeno. Modalidad 43. El método de la modalidad 42 en donde n es l. Modalidad 44. El método de la modalidad 43 en donde R5 es Br o Cl . Modalidad 45. El método de la modalidad 39 en donde Z es CR9. Modalidad 46. El método de la modalidad 45 en donde R9 es H, halógeno o CF3. Modalidad 47. El método de la modalidad 46 en donde R9 es halógeno. Modalidad 48. El método de la modalidad 47 en donde R9 es Br o Cl . Modalidad 49. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde R1 es H o alquilo de C!-C4. Modalidad 50. El método de la modalidad 49 en donde R1 es H. Modalidad 51. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde R2 es H, CN, alquilo de C?-C4, C02R10, N02 o S02R4; y R10 es H o alquilo de C?-C4. Modalidad 52. El método de la modalidad 51 en donde R2 es C02R10. Modalidad 53. El método de la modalidad 52 en donde R10 es H o alquilo de C?-C4. Modalidad 54. El método de la modalidad 53 en donde R10 es alquilo de C?-C4. Modalidad 55. El método de la modalidad 54 en donde R10 es metilo o etilo. Modalidad 56. El método de la modalidad 51 en donde R4 es alquilo de Cx-C4 o fenilo opcionalmente sustituido. Modalidad 57. El método de la modalidad 56 en donde R4 es metilo, fenilo o 4-tolilo. Las modalidades adicionales incluyen el método para preparar un compuesto de la fórmula 3 usando un compuesto de la fórmula la preparado por el método de cualquiera de las modalidades 1-57. De nota son las siguientes modalidades: Modalidad A. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde X es halógeno, OR3 o haloalquilo de C?-C ; L es un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5; R1 es H; R2 es H, CN, alquilo de C?-C4, C02R10, N02 o S02R4; R3 es H o haloalquilo de C?-C ; R4 es alquilo de C?-C o fenilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente halógeno o haloalquilo de C?-C ; R10 es H o alquilo de Cx-C . Modalidad B. El método de la modalidad A en donde el compuesto de la fórmula 1 es de la fórmula la la y el compuesto de la fórmula 2 es de la fórmula 2a 2a Z es N o CR R9 es H, halógeno o haloalquilo de C?-C4; y n es un número entero de 0 a 3. Modalidad C. El método de la modalidad B en donde X es Br o CF3 ; Z es N; cada R5 es independientemente halógeno o CF3 ; y R10 es metilo o etilo. Modalidad D. El método de la modalidad B en donde X es OR3; R3 es H o haloalquilo de C?-C4; y R10 es H o alquilo de d-C4. Modalidad E. El método de la modalidad D en donde X es OH, 0CF2H o OCH2CF3; Z es N; cada R5 es independientemente halógeno o CF3 ; y R10 es metilo o etilo.

Modalidad F. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde la temperatura está entre aproximadamente 120°C y 140°C. Modalidad G. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde una base se combina con el compuesto de la fórmula 2 ya sea antes o después de hacer contacto con el bromo y los equivalentes molares de la base con relación a bromo son aproximadamente 0:1 a 4:1. Modalidad H. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde los equivalentes molares de bromo con relación al compuesto de la fórmula 2 son aproximadamente 2:1 a 1:1. Modalidad I. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde un solvente se combina con el compuesto de la fórmula 2 para formar una mezcla antes de hacer contacto con el bromo y la temperatura es aproximadamente el punto de ebullición del solvente. Modalidad J. El método para preparar el compuesto de la fórmula 1 en donde el bromo se adiciona como un gas al compuesto de la fórmula 2 y el bromo gaseoso se diluye con un gas inerte. Modalidad K. El método para preparar un compuesto de la fórmula 3 en donde X es halógeno, OR3 o haloalquilo de C?-C4; Z es N o CR9; R3 es H o haloalquilo de C?-C4; cada R5 es independientemente halógeno o haloalquilo de C?-C4; R6 es CH3, CF, Cl o Br; y R7 es F, Cl, Br, I, CN o CF3; R8a es alquilo de C?~C4; R8b es H o CH3; R9 es H, halógeno o haloalquilo de C?-C4; y n es un número entero de 0 a 3 usando un compuesto de la fórmula la la en donde R10 es H o alquilo de C?-C4; el método se caracteriza mediante la preparación del compuesto de la fórmula la por el método de la modalidad B. Modalidad L. El método de la modalidad K en donde Z es N; cada R5 es independientemente Cl, Br o CF3; un R5 está en la posición 3; y R10 es metilo o etilo. Modalidad M. El método de la modalidad L en donde X es Br; n es 1; y R5 es Cl. Como se ilustra en el ejemplo comparativo 1, los intentos de oxidar las 2-pirazolinas de la fórmula 2 a pirazoles de la fórmula 1 usando bromo como el oxidante a temperatura cercana a condiciones ambientales frecuentemente resultan en reacciones laterales que involucran bromación de un sustituyente en el anillo pirazolina o pirazol. Se ha descubierto que la puesta en contacto de una 2-pirazolina de la fórmula 2 con bromo a aproximadamente 80°C o superior puede proporcionar excelente selectividad al pirazol correspondiente de la fórmula 1 como se muestra en el esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 La reacción se realiza poniendo en contacto la 2-pirazolina de la fórmula 2, típicamente como una solución en un solvente inerte, con bromo a temperatura elevada. El sub- producto bromuro de hidrógeno se remueve ya sea químicamente, por ejemplo por adición de una base apropiada, o físicamente, por ejemplo rociando la masa de reacción con un gas inerte. Después que la reacción se completa, el producto se aisla por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, cristalización o destilación. El proceso se puede conducir en una variedad de solventes inertes, preferiblemente de polaridad baja a moderada. Los solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos, halocarburos , aromáticos y mezclas de los anteriores . Los solventes de hidrocarburo alifático incluyen alcanos de cadena recta o ramificada tales como octano, nonano, decano y similares, así como mezclas de hidrocarburos alifáticos, tales como alcoholes minerales y ligroina. Los solventes de halocarburo incluyen alcanos de cadena recta o ramificada sustituidos por al menos un halógeno, tal como 1, 1, 2 , 2-tetracloroetano, 1, 2-dibromoetano, y similares. Los solventes aromáticos incluyen benceno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo terciario, y alquilo de cadena recta o ramificada completamente sustituido con halógeno en el átomo de carbono que conecta al anillo de benceno y opcionalmente sustituido con halógeno en otros átomos de carbono, tales como benceno, terc-butilbenceno, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, benzotrifluoruro, benzotricloruro y similares. La elección óptima del solvente depende de la temperatura y presión deseadas de operación. Si se desea, el proceso se puede conducir a presiones mayores que la ambiental para elevar el punto de ebullición del solvente. También se puede usar presión reducida. Para facilidad de operación, sin embargo, la presión de operación preferida es ambiental, en este caso el punto de ebullición del solvente debe ser igual a o mayor que la temperatura de operación deseada. Una modalidad de la presente invención es que el solvente es un hidrocarburo opcionalmente halogenado con un punto de ebullición mayor que 100 °C. Los solventes particularmente adecuados incluyen t-butilbenceno, clorobenceno y 1 , 2 -dibromoetano . La relación molar de solvente al compuesto de la fórmula 2 típicamente es aproximadamente 50:1 a 5:1, preferiblemente aproximadamente 40:1 a 8:1, y muy preferiblemente aproximadamente 30:1 a 10:1. De acuerdo con la presente invención, la temperatura de reacción se deberá elevar a un nivel al cual la oxidación es favorecida sobre la bromación competente para maximizar el rendimiento de proceso. En una modalidad del proceso de la presente invención, las temperaturas de reacción típicamente están en el intervalo de aproximadamente 80°C a 180°C. En modalidades adicionales, las temperaturas están en el intervalo de aproximadamente 100°C a 150°C, y aproximadamente 120°C a 140°C. En la presente invención, el bromo oxidante se puede adicionar ya sea como un líquido o un gas. En una modalidad, el bromo gaseoso se puede diluir con un gas inerte tal como nitrógeno, helio, argón, o similares. El bromo se puede adicionar durante un tan corto período como la remoción de bromuro de hidrógeno lo permita. En una modalidad, para propósitos prácticos, el tiempo de adición de bromo típicamente está entre 0.5 a 20 horas, preferiblemente entre 0.5 a 10 horas, y muy preferiblemente entre 1.5 a 4 horas. Aunque un amplio intervalo de relaciones reactantes es posible, la relación molar nominal del bromo al compuesto de fórmula 2 típicamente es desde aproximadamente 3 a 1, preferiblemente aproximadamente 2 a 1, y muy preferiblemente aproximadamente 1.5 a 1. Como la reacción del presente método genera bromuro de hidrógeno como un sub-producto, el cual podría de otra formar enlazar los centros básicos en los compuestos de las fórmulas 1 y 2, o interferir con la reacción de oxidación, el método típicamente se conduce por remoción del bromuro de hidrógeno de la solución químicamente por la adición de una base inorgánica u orgánica adecuada y/o por rocío con un gas inerte y/o por calentamiento a reflujo. Varias bases inorgánicas se pueden usar, incluyendo carbonato u óxidos álcali o alcalinotérreos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, óxido de calcio, o similares. Varias bases orgánicas se pueden usar, incluyendo aminas tri-sustituidas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N, N-dietilanilina o similares, o bases heteroaromáticas tales como piridina, picolina, imidazol o similares. En una modalidad de la presente invención, el carbonato de calcio es una base adecuada por razones de costo y disponibilidad. La base típicamente se adiciona antes de la adición del bromo. Como se muestra en el esquema de reacción 1, la generación de cada equivalente molar de pirazol 1 produce 2 equivalentes molares de sub-producto bromuro de hidrógeno. Por lo tanto, al menos 2 equivalentes molares de la base contra cada mol del compuesto de la fórmula 2 son requeridos para neutralizar el sub-producto bromuro de hidrógeno. Se puede usar base en exceso dentro de los límites de factibilidad económica. Una modalidad de la relación de equivalente molar nominal de bases inorgánicas cargadas al bromo cargado es aproximadamente 2 a 10. Otra modalidad de la relación de equivalente molar nominal de bases orgánicas cargadas al bromo cargado es aproximadamente 2 a 4. El sub-producto bromuro de hidrógeno también se puede remover de la masa de reacción por medios físicos, por ejemplo, rociando la solución con gas inerte o calentamiento a reflujo. Las modalidades de gases inertes adecuados incluyen nitrógeno, helio, argón y dióxido de carbono. El gas inerte se puede mezclar con el bromo previo a la introducción al reactor. La cantidad de gas inerte deberá ser suficiente para remover eficientemente el bromuro de hidrógeno a la velocidad que se produce. La cantidad de gas inerte requerida depende del solvente, temperatura de reacción y velocidad de adición de bromo. En una modalidad de la presente invención, la relación molar nominal de gas inerte contra bromo típicamente es aproximadamente 50:1 a 2:1, y el gas inerte se adiciona durante el mismo período de tiempo como la adición de bromo. En una modalidad adicional la relación molar nominal de gas inerte contra bromo es aproximadamente 30:1 a 4:1. Cuando se calienta a temperatura de reflujo el solvente de reacción, el solvente evaporado por si mismo puede funcionar como un gas inerte para remover el bromuro de hidrógeno. En una modalidad la relación molar nominal del solvente evaporado contra bromo es arriba de aproximadamente 5 durante el transcurso de la adición de bromo. En unas modalidades adicionales, la relación está arriba de aproximadamente 10 y debajo de aproximadamente 50 del solvente evaporado contra bromo durante el transcurso de la adición de bromo. De acuerdo con el proceso de la presente invención, cuando el sub-producto bromuro de hidrógeno se remueve de la masa de reacción rociando la solución con gas inerte o calentamiento a reflujo, la relación molar de base presente en la mezcla de reacción contra bromo puede ser menor que 2:1. La relación molar nominal de la base adicionada a la mezcla de reacción contra bromo típicamente es desde aproximadamente 0 a 10, preferiblemente desde aproximadamente 0 a 4, y muy preferiblemente desde aproximadamente 0 a 2.4. De acuerdo con la presente invención, el solvente típicamente se combina con el compuesto de la fórmula 2 para formar una mezcla y se calienta a reflujo antes de hacer contacto con el bromo. Cuando el bromo se adiciona a la mezcla de reacción, el sub-producto de reacción bromuro de hidrógeno se remueve rociando concurrentemente la mezcla de reacción con un gas inerte y calentamiento a reflujo; la temperatura de reacción por consiguiente es aproximadamente el punto de ebullición del solvente. Por lo tanto, en una modalidad de acuerdo con la presente invención, el solvente se combina con el compuesto de la fórmula 2 para formar una mezcla antes del contacto con bromo, y la temperatura de reacción es aproximadamente el punto de ebullición del solvente. La reacción típicamente se completa dentro de una hora a un día; el progreso de la reacción puede ser monitoreada por tales técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica como cromatografía de capa delgada y análisis del espectro 1H RMN. El producto pirazoles de la fórmula 1 se puede aislar de la mezcla de reacción por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo extracción, cristalización y destilación. Como se muestra en el esquema de reacción 2, la fórmula la es un sub-género de la fórmula 1 en donde X, R5, R10 y Z son como se definieron previamente. Los compuestos de la fórmula la se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes de la fórmula 2a, la cual es un sub-género de la fórmula 2, por el método de la presente invención como se describió previamente. Esquema de reacción 2 2a la Los compuestos de la fórmula 2 se pueden preparar por la gran variedad de metodologías sintéticas modernas conocidas por aquellos expertos en la técnica. En general, los compuestos de la fórmula 2 en donde X es una porción de carbono se pueden preparar de reacción de cetonas , ß-insaturadas de la fórmula 4 e hidrazinas de la fórmula 5 como se resume en el esquema de reacción 3.

Esquema de reacción 3 2 en donde X es una porción de carbono Los compuestos de la fórmula 2b se pueden preparar poniendo en contacto los compuestos de la fórmula 4a con hidrazinas de la fórmula 5 (esquema de reacción 4). Los compuestos de la fórmula 2b luego se pueden alquilar con un agente de alquilacíón Lg-R3 de la fórmula 6 en la presencia de una base adecuada para producir compuestos de la fórmula 2c. La reacción de alquilación generalmente se conduce en un solvente, el cual puede comprender éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano, y solventes apróticos polares, tales como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, y similares. La base se puede seleccionar de bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio. Preferiblemente, la reacción se conduce usando carbonato de potasio con N, N-dimetilformamida o acetonitrilo como el solvente. En el agente de alquilación Lg-R3, Lg es un nucleofugo (es decir grupo saliente) tal como halógeno (por ejemplo, Br, I), OS(0)2CH3 (metansulfonato), OS(0)2CF3, OS (O) 20h-p-CH3 (p-toluensulfonato) , y similares. El producto de la fórmula 2c se puede aislar por técnicas convencionales tal como extracción. Esquema de reacción 4 en donde W es metilo o etilo 2b 2c RJ es diferente de hidrógeno Como se resume en el esquema de reacción 5, los compuestos de la fórmula 2d en donde X es halóqeno se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula 2b por halogenación. Esquema de reacción 5 2b 2d en donde X es un halógeno Los reactivos de halogenación que se pueden usar incluyen oxihaluros de fósforo, trihaluros de fósforo, pentahaluros de fósforo, cloruro de tionilo, dihalotrialquilfosfóranos, dihalotrifenilfosfóranos, cloruro de oxalilo y fosgeno. Son preferidos los oxihaluros de fósforo y pentahaluros de fósforo. Los solventes típicos para esta halogenación incluyen alcanos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, clorobutano y similares, solventes aromáticos tales como benceno, xileno, clorobenceno y similares, éteres tales como tetrahidrofurano, p-dioxano, éter dietílico y similares, y solventes apróticos polares tales como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida y similares. Opcionalmente, se puede adicionar una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, N, N-dimetilanilina o similares. La adición de un catalizador, tal como N, N-dimetilformamida, también es una opción. Alternativamente, los compuestos de la fórmula 2d en donde X es halógeno se pueden preparar tratando los compuestos correspondientes de la fórmula 2 en donde X es un halógeno diferente (por ejemplo, Cl para hacer la fórmula 2d en donde X es Br) , con bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. Por este método el sustituyente halógeno X en el compuesto de partida de la fórmula 2d se reemplaza con Br o Cl del bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. Los compuestos de partida de la fórmula 2d en donde X es Cl o Br se pueden preparar de compuestos correspondientes de la fórmula 2b como ya se describió. Para referencias generales a la preparación de 2-pirazolinas véase Levai A., J. Heterocycl. Chem. 2002, 39(1), pp 1-13; El-Rayyes, N.R.; Al-Awadi N.A. ; Synthesis 1985, 1028-22 y referencias citadas dentro. Como la fórmula 2a es un subgénero de la fórmula 2 en donde X, R5, R10 y Z son como se def inieron previamente , los compuestos de la fórmula 2a se pueden preparar por los métodos ya descritos previamente en los esquemas de reacción 3 , 4 y 5 . Para referencias adicionales a la preparación de compuestos de la fórmula 2a véase publicaciones PCT WO 2003 /016283 y WO 2004/ 011453 . Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de reacción descritos anteriormente para preparar compuestos de la fórmula 2 pueden no ser compatibles con ciertas funcionalidades presentes en los intermediarios . En estos casos , la incorporación de secuencias de protección/desprotección o conversiones internas de grupo funcional en la síntesis ayudará en la obtención de los productos deseados . El uso y elección de los grupos protectores será evidente para un experto en la síntesis química (véase , por ej emplo , Greene , T . W . ; Wuts , P . G . M . Protective Groups in Organic Synthesis , 2a ed . ; Wiley, New York , 1991 ) . Un experto en la técnica reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado como se representa en cualquier esquema de reacción individual, puede ser necesario realizar etapas sintéticas de rutina adicionales no descritas con detalle para completar la síntesis de compuestos de la fórmula 2. Un experto en la técnica también reconocerá que puede ser necesario realizar una combinación de las etapas ilustradas en los esquemas de reacción anteriores en un orden diferente de lo que se implica por la secuencia particular presentada para preparar los compuestos de la fórmula 2. Un experto en la técnica también reconocerá que los compuestos de la fórmula 2 y los intermediarios descritos en la presente se pueden someter a varias reacciones electrofílicas, nucleofílicas, de radical organometálicas, oxidación, y reducción para agregar sustituyentes o modificar sustituyentes existentes. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica que usa la descripción precedente puede utilizar la presente invención a su extensión más completa. Los siguientes ejemplos se enfocan en la bromación de 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato como se resume en el esquema de reacción 6. Existen tres productos posibles (fórmulas 8, 9 y 10) cuando se usa bromo como oxidante para la oxidación de la 2-pirazolina de la fórmula 7. Estos ejemplos serán construidos como ilustrativos solamente y no limitantes de la descripción en alguna forma cualquiera.

Esquema de reacción 6 CLAP significa cromatografía líquida de alta presión. Los espectros de 1H RMN se reportan en ppm campo abajo de tetramesilsilano; "s" significa singlete, "d" significa doblete, "t" significa triplete, "q" significa cuartete, "m" significa multiplete, "dd" significa doblete de dobletes, "dt" significa doblete de tripletes, y "br s" significa singlete amplio. EJEMPLO COMPARATIVO 1 Bromación de 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -4 , 5-dihidro-lH- pireazol-5-carboxilato casi a temperatura ambiente Un matraz de cuatro cuellos de 2 L equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, condensador de reflujo, y entrada de nitrógeno se cargó con 50.0 g (0.150 mol) de 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (para preparación, véase WO 2003/16283, ejemplo 9), 500 mL de diclorometano, 200 mL de agua y 15.0 g (0.179 mol) de bicarbonato de sodio. La mezcla de dos fases se trató por goteo durante un período de aproximadamente 20 minutos con 25.0 g (0.156 mol) de bromo disuelto en 25 ml de diclorometano. La temperatura de la masa de reacción se elevó de 19 a 25°C, y el gas se emitió rápidamente durante la adición. La mezcla naranja resultante se mantuvo bajo condiciones ambientales por 1 hora. La masa de reacción se transfirió a un embudo separador. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y luego se concentró en un evaporador giratorio. El aceite café resultante (59.9 g) se encontró que contiene, como se determina por XH RMN, 3-bromo-l- (5-bromo-3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (91% en peso, fórmula 8), conjuntamente con 3-bromo-l- (5-bromo-3-cloro-2-piridinil) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (2%, fórmula 9), 3 -bromo-1- (3-cloro-2-piridinil) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (2%, fórmula 10) y diclorometano (5%) . Compuesto de fórmula 8 : XH RMN (DMSO-d6) d 8.25 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 5.16 (dd, 1H) , 4.11 (q, 2H) , 3.61 (dd, 1H) , 3.31 (dd, 1H) , 1.15 (t, 3H) .

Compuesto de fórmula 9: XH RMN (DMSO-d6) d 8.76 (d, 1H) , 8.73 (d, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 4.18 (q, 2H) , 1.12 (t, 3H) .

Compuesto de fórmula 10: 1H RMN (DMSO-d6) d 8.59 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 7.72 (dd, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 4.16 (q, 2H) , 1.09 (t, 3H) . EJEMPLO 1 Bromación de 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -lH-pirazol-5- carboxilato de etilo en la presencia de piridina A. Aparato para adición gaseosa de bromo El aparato experimental para los ejemplos 1A-1C comprendió un medidor de flujo, una bomba de jeringa, una cámara de mezclado, una trampa, un lavador, y un matraz de 10 ml de 2 cuellos equipado en un cuello con un condensador enfriado por agua y un termopar revestido con Teflon con alambres que pasan a través del condensador a un manómetro. La cámara de mezclado permitió el mezclado de bromo con gas nitrógeno antes de su introducción en el matraz de 2 cuellos, el cual sirvió como el recipiente de reacción. La cámara de mezclado consistió de un vial de vidrio de 7 ml tapado con septo de caucho. El gas nitrógeno pasa a través del medidor de flujo y la tubería de fluoropolímero de Teflon® (D.E. 1.6 mm) que perfora el septo de caucho de la cámara de mezclado. El bromo se inyectó de una bomba de jeringa en la cámara de mezclado a través de una aguja de jeringa que perfora el septo de caucho de la cámara de mezclado. La mezcla de bromo y nitrógeno pasó fuera de la cámara de mezclado a través de la tubería de Teflon® que perfora el septo de caucho y fluyó a través de la tubería que perfora un septo de caucho en el otro cuello del matraz de 2 cuellos de modo que el extremo de la tubería se sumergió debajo de la superficie de la solución de reacción. El matraz de reacción se calentó usando un baño de aceite, y la temperatura de reacción se monitoreó por el manómetro de termopar. La tubería conectada a la parte superior del condensador condujo el gas nitrógeno efluente y vapor no condensado a una trampa y luego a un lavador que contiene solución de bisulfito de sodio acuoso para atrapar el sub-producto bromuro de hidrógeno y cualquier exceso de bromo.

EJEMPLO 1A En la presencia de piridina En el matraz de dos cuellos en el aparato descrito anteriormente se adicionaron 0.500 g (1.503 mmol) de 3-bromo-1- (3-cloro-2-piridinil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo, 0.256 g (3.23 mmol) de piridina y 5.05 g de clorobenceno y se calentó a 115 °C. Se inyectó bromo (0.265 g, 85 µl, 1.66 mol) de la jeringa en la cámara de mezclado durante 2 h (es decir, 40 µl/h) mientras el nitrógeno se hizo fluir a través de la cámara de mezclado en la mezcla de reacción a una velocidad de 0.41 ml/s. El flujo de nitrógeno se continuó por otra media hora. La mezcla de reacción de color naranja se enfrió y luego se analizó por CLAP cuantitativa usando O-terfenilo (61.4 mg) como estándar interno. Las muestras analíticas para el análisis de CLAP se prepararon adicionando O-terfenilo pesado a la mezcla de reacción, y 5 ml de dimetiisulfóxido para disolver todas las sales precipitadas. Una alícuota de 20 µl de la solución resultante se retiró y diluyó con 1 ml de acetonitrilo y se filtró a través de una frita de 0.2 µm para producir la muestra analítica de CLAP. El rendimiento se reportó en % mol. La CLAP mostró que la solución resultante diferente de clorobenceno y piridina contiene 89% de 3-bromo-l- (5-bromo-3-cloro-2-piridinil) -lH-pirazol-5- carboxilato de etilo (fórmula 10) y 9% de 3-bromo-l- (3 -cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (fórmula 7) . EJEMPLO IB En la presencia de carbonato de calcio En el matraz de 10 ml de dos cuellos en el aparato descrito anteriormente también equipado con una barra agitadora para facilitar la agitación, se adicionaron 0.500 g (1.507 mmol) de 3 -bromo- 1 - ( 3 -cloro-2-piridinil) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo, 0.507 g (5.06 mmol) de carbonato de calcio y 5.00 g de clorobenceno y se calentó a 130°C. Se inyectó bromo (0.265 g, 85 µl , 1.66 mmol) de la jeringa en la cámara de mezclado durante 2 h (40 µl/h) mientras el nitrógeno se hizo fluir a través de la cámara de mezclado en la mezcla de reacción agitada a una velocidad de 0.41 ml/s. El flujo de nitrógeno se continuó por otros 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y luego se analizó por CLAP cuantitativa usando O-terfenilo (51.1 mg) como estándar interno. La CLAP mostró que la solución resultante diferente de clorobenceno contiene 96% de 3 -bromo- 1 -( 5 -bromo- 3 -cloro- 2 -piridinil )- lH-pirazol - 5 - carboxilato de etilo (fórmula 10) y 2% de 3 -bromo- 1 -( 3 - c loro- 2 -piridinil ) - , 5 -dihidro- lH-pirazol - 5 -carboxilato de etilo (fórmula 7) . EJEMPLO 1C Con nitrógeno rociado y base no adicionada En el matraz de dos cuellos del aparato descrito anteriormente se adicionaron 0.25 g (0.76 mmol) de 3-bromo-1- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo y 2.5 g de clorobenceno y se calentó a 130°C. Se inyectó bromo (0.233 g, 75 µl, 1.46 mmol) de la jeringa en la cámara de mezclado durante 3 h (15 µl/h) mientras el nitrógeno se hizo fluir continuamente a través de la cámara de mezclado en la mezcla de reacción a una velocidad de 0.46 ml/s. La mezcla de reacción se enfrió y luego se analizó por CLAP cuantitativa usando O-terfenilo (32.7 mg) como estándar interno. La CLAP mostró que la solución resultante diferente de clorobenceno contiene 88% de 3-bromo-1- (5-bromo-3-cloro-2-piridinil) -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (fórmula 10) y 0% de 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (fórmula 7) . EJEMPLO 3 Bromación de 3-bromo-1- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-1H- pirazol-5-carboxilato de etilo bajo varias condiciones de reacción El siguiente procedimiento general se utilizó para los ejemplos 3-1 a 3-38. Un recipiente de vidrio cilindrico de fondo plano (DI de 15 mm por 80 mm) se cargó con 5-bromo-2- (3-cloro-2-piridinil) -4, 5-dihidro-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo, clorobenceno y opcionalmente carbonato de calcio. El recipiente de vidrio luego estuvo equipado con una barra agitadora magnética, un condensador enfriado con agua, y un termopar revestido con Teflon® para medir la temperatura. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura deseada con un baño de aceite, y una corriente de nitrógeno a una velocidad de flujo particular se pasó a través de un tubo de Teflon® insertado en la mezcla de reacción. El bromo se adicionó a una velocidad controlada de una jeringa unidad a una bomba de jeringa; la jeringa se conectó vía un conector en T a la tubería de Teflon® que transporta la corriente de nitrógeno, y de esta forma el bromo se transportó en la fase vapor en la mezcla de reacción. Los gases de salida se hicieron pasar a través de una trampa con agua que se utilizó para colectar el bromuro de hidrógeno y cualquier exceso de bromo que pasó a través de la mezcla de reacción. Después que todo el bromo se ha adicionado, la mezcla de reacción se enfrió, mientras continuó el flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción se preparó para análisis por adición de una cantidad pesada de dimetiisulfóxido (4.3-4.4 g) que contiene una cantidad conocida de orto-terfenilo como un estándar interno. Después de acabado el mezclado, una alícuota de 7.5 a 15 µl de esta mezcla se diluyó con 900 µl de acetonitrilo, y se pasó a través de un filtro de 0.2 mieras, y se analizó en un instrumento de Cromatografía Líquida de Alta Presión serie Agilent® 1100. La cantidad de compuesto de la fórmula 7, moles de solvente (clorobenceno) y bromo con relación al compuesto de partida de la fórmula 7, velocidad de adición de bromo, equivalentes molares de la base (carbonato de calcio) y nitrógeno con relación al bromo, la velocidad de flujo de nitrógeno, temperatura de reacción, y resultados de reacción incluyendo % de conversión de compuesto de partida de la fórmula 7 y % de rendimientos de compuestos de las fórmulas 10, 9 y 8 se litan en la tabla 1 para cada ejemplo. El rendimiento de reacción de cada compuesto de la mezcla de reacción se lista como % mol para cada ejemplo en la tabla 1.

TABLA 1 Ej Cant Moles Equiv Equiv Vel de Equiv Vel de Temp % % % % Comp solv a CaC03 Br2a Adición N2a Flujo de (°Q Conv Mol Mol Mol 7 Comp aBr2 Comp deBr2 Br2 N2 de de de de (g) 7 7 (µL/h) (mL/mín) Comp Comp Comp Comp 7 10 9 8 3-1 1.00 15 0.0 1.0 154 3 4.0 110 52.9 32.8 1.5 18.0 3-2 1.00 15 0.4 1.4 216 2 20.0 110 69.8 33.3 3.1 31.8 3-3 0.67 22 0.0 1.0 103 5 12.0 110 52.6 35.7 1.1 15.1 3-4 0.67 23 1.0 1.2 123 4 20.0 110 62.3 36.8 2.4 21.8 3-5 0.50 30 1.2 1.0 77 7 4.0 110 50.8 36.8 0.8 13.5 3-6 0.50 30 0.0 1.4 108 5 4.0 110 61.8 37.4 2.1 21.8 3-7 1.00 16 0.9 1.4 86 6 4.0 110 68.8 39.9 4.5 17.7 3-8 1.00 16 1.2 1.0 39 13 20.0 110 59.5 45.9 3.3 8.3 3-9 0.50 30 0.0 1.0 19 26 4.0 110 56.7 47.8 1.5 5.5 3-10 0.50 29 0.0 1.0 31 16 20.0 110 59.5 48.0 2.1 7.1 3-11 1.00 15 0.0 1.4 54 9 20.0 110 73.3 48.2 10.3 11.4 3-12 0.67 22 0.5 1.2 31 16 4.0 110 66.7 49.1 3.2 7.6 3-13 0.50 30 0.9 1.4 27 19 20.0 110 80.9 63.5 10.6 5.8 3-14 1.00 16 0.0 1.2 185 3 20.0 120 58.6 38.2 1.9 15.0 3-15 1.00 16 1.0 1.2 185 3 12.0 120 65.9 42.3 2.6 16.3 3-16 0.50 27 0.0 1.0 31 16 4.0 120 65.1 56.9 1.0 3.2 3-17 0.50 30 0.4 1.4 108 5 20.0 120 77.7 60.9 4.9 10.1 3-18 0.67 21 0.4 1.4 36 14 4.0 120 89.5 75.3 4.6 1.7 3-19 0.67 22 0.5 1.0 43 12 12.0 120 84.3 77.7 2.6 2.3 3-20 1.00 15 1.2 1.0 39 13 4.0 130 95.9 63.6 0.4 0.0 3-21 0.50 27 0.0 1.0 77 7 4.0 130 70.5 63.6 0.7 0.0 3-22 1.00 16 1.2 1.0 154 3 20.0 130 78.0 67.0 1.2 0.0 Ej Cant Moles Equiv Equiv Vel de Equiv Vel de Temp % % % % Comp solv a CaC03 Br2a Adición N2a Flujo de (°C) Conv Mol Mol Mol 7 Comp aBr2 Comp deBr2 Br2 N2 de de de de (g) 7 7 (µL/h) (mL/mín) Comp Comp Comp Comp 7 10 9 8 3-23 1.00 16 0.0 1.4 216 2 12.0 130 92.3 69.3 8.1 1.4 3-24 0.50 27 0.6 1.0 31 16 12.0 130 88.7 74.2 0.3 2.5 3-25 0.50 30 0.0 1.0 77 7 20.0 130 87.0 74.3 0.1 0.0 3-26 1.00 16 0.5 1.2 74 7 4.0 130 93.7 74.7 1.5 0.0 3-27 0.50 27 1.2 1.0 19 26 20.0 130 94.2 78.7 0.3 0.0 3-28 1.00 16 0.0 1.0 39 13 20.0 130 95.6 81.1 0.2 0.0 3-29 0.67 23 0.8 1.4 144 4 4.0 130 92.3 81.2 2.7 1.0 3-30 1.00 15 0.0 1.4 54 9 , 4.0 130 100.0 83.9 1.4 0.0 3-31 0.50 27 0.9 1 4 27 19 4.0 130 98.6 84.5 0.7 0.0 3-32 1.00 16 0.9 1.4 54 9 20.0 130 99.5 88.5 0 2 0.0 3-33 0.50 27 0.9 1.4 108 5 20.0 130 95.6 89.4 2.2 1.1 3-34 0.67 21 0.0 1.4 58 9 20.0 130 100.0 90.1 0.8 2.3 3-35 0.50 27 0.0 1.4 27 19 20.0 130 99.1 90.3 0.7 0.0 3-36 0.59 25 0.7 1.4 42 12 20.0 130 99.2 92.6 0 0 0.0 3-37 0.60 24 0.8 1 5 43 12 20.0 130 99.3 93.5 0 3 0.0 3-38 0.59 25 0.7 1.4 42 12 20.0 130 100.0 94.9 0 0 0.0 Las siguientes abreviaturas se usaron en la tabla 2: t significa terciario, s significa secundario, n significa normal, i significa iso, Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, i-Pr significa isopropilo, y Bu significa butilo. La tabla 2 ilustra las transformaciones particulares para preparar compuestos de la fórmula la a partir de compuestos de la fórmula 2a de acuerdo con el método de la presente invención. TABLA 2 X es Cl Z es N Z es CH Z es CC1 Z es CBr (Rb)„ R10 (Rb)„ Rlü (R5)„ R10 A)„ R10 (RA Rll) (Rb)„ R1 (Rb)„ Rlü (Rb>„ R10 3-C1 H 3-Br H 3-C1 H 3-Br H 3-C1 H 3-Br H 3-C1 H 3-Br H 3-C1 Me 3-Br Me 3-C1 Me 3-Br Me 3-C1 Me 3-Br Me 3-C1 Me 3-Br Me 3-C1 Et 3-Br Et 3-C1 Et 3-Br Et 3-C1 Et 3-Br Et 3-C1 Et 3-Br Et 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 í-Pr 3-Br í-Pr 3-C1 ?-Pr 3-Br ?-Pr 3-C1 i-Pr 3-Br í-Pr 3-C1 í-Pr 3-Br í-Pr 3-C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 i-Bu 3-Br i-Bu 3-C1 i-Bu 3-Br i-Bu 3-C1 i-Bu 3-Br i-Bu 3-C1 i-Bu 3-Br i-Bu 3-C1 s-Bu 3-Br s-Bu 3-C1 s-Bu 3-Br s-Bu 3-C1 s-Bu 3-Br s-Bu 3-C1 s-Bu 3-Br s-Bu 3-C1 t-Bu 3-Br t-Bu 3-C1 t-Bu 3-Br t-Bu 3-C1 t-Bu 3-Br t-Bu 3-C1 t-Bu 3-Br t-Bu X es BR Z es N Z es CH Z es CC1 Z es CBr (RA Rlü (R5)n R*° Aín R10 (RA RIU (Rb)n R1 ÍRb)„ R1() (Rb)n R*ü (Rb)„ R'u 3-C1 H 3-Br H 3-C1 H 3-Br H 3-C1 H 3-Br H 3-C1 H 3-Br H 3-C1 Me 3-Br Me 3-C1 Me 3-Br Me 3-C1 Me 3-Br Me 3-C1 Me 3-Br Me 3-C1 Et 3-Br Et 3-C1 Et 3-Br Et 3-C1 Et 3-Br Et 3-C1 Et 3-Br Et 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 n-Pr 3-Br n-Pr 3-C1 í-Pr 3-Br í-Pr 3-C1 i-Pr 3-Br i-Pr 3-C1 í-Pr 3-Br í-Pr 3-C1 í-Pr 3-Br í-Pr 3-C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 n-Bu 3-Br n-Bu 3-C1 i-Bu 3-Br i-Bu 3-C1 i-Bu 3-Br i-Bu 3-C1 i-Bu 3-Br i-Bu 3-C1 i-Bu 3-Br i-Bu 3-C1 s-Bu 3-Br s-Bu 3-C1 s-Bu 3-Br s-Bu 3-C1 s-Bu 3-Br s-Bu 3-C1 s-Bu 3-Br s-Bu 3-C1 t-Bu 3-Br t-Bu 3-C1 t-Bu 3-Br t-Bu 3-C1 t-Bu 3-Br t-Bu 3-C1 t-Bu 3-Br t-Bu Utilidad La oxidación selectiva de 2-pirazolinas con bromo de la presente invención se puede usar para preparar una amplia variedad de compuestos de la fórmula 1 que son útiles como intermediarios para la preparación de agentes de protección de cultivos, preparaciones farmacéuticas y otros químicos finos. Entre los compuestos preparables de acuerdo con el método de la presente invención, los compuestos de las fórmulas la son particularmente útiles para preparar los compuestos de la fórmula 3 en donde X, Z, R y n son como se definieron anteriormente; R6 es CH3, F, Cl o Br; R7 es F, Cl, Br, I, CN o CF3; R8a es alquilo de C?-C4 y R8b es H o CH3. Los compuestos de la fórmula 3 son útiles como insecticidas, como se describe por ejemplo, en la Publicación PCT No. WO 01/015518. La preparación de los compuestos de las fórmulas 2 y 3 también se describe en WO 01/015518 y Solicitud de Patente de los Estados Unidos 60/633899, presentada el 7 de Diciembre de 2004 [BA9343 US PRV] y por lo cual se incorpora en la presente en su totalidad para referencia. Los compuestos de la fórmula 3 se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes de la fórmula la por los procesos resumidos en los esquemas de reacción 7-10. Los compuestos ácido carboxílico de la fórmula la en donde R10 es H se pueden preparar por hidrólisis a partir de compuestos éster correspondientes de la fórmula la, en donde, por ejemplo, R10 es alquilo de C?-C4. Los compuestos éster carboxílico se pueden convertir a compuestos ácido carboxílico por numerosos métodos incluyendo escisión nucleofílica bajo condiciones anhidras o métodos hidrolíticos que involucran el uso ya sea de ácidos o bases (véase T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp 224-269 para una revisión de métodos) . Para compuestos de la fórmula la, son preferidos los métodos hidrolíticos catalizados por base. Las bases adecuadas incluyen hidróxidos de metal álcali (tal como litio, sodio o potasio) . Por ejemplo, el éster se puede disolver en una mezcla de agua y un alcohol tal como etanol. En el tratamiento con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, el éster es saponificado para proporcionar la sal de sodio o potasio del ácido carboxílico. La acidificación con un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, produce el ácido carboxílico de la fórmula la en donde R10 es H. El ácido carboxílico se puede aislar por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo extracción, destilación y cristalización. Como se ilustra en el esquema de reacción 7, el acoplamiento de un ácido pirazolcarboxílico de la fórmula la en donde R10 es H con un ácido antranílico de la fórmula 11 proporciona la benzoxazinona de la fórmula 12. En el método del esquema de reacción 7, una benzoxazinona de la fórmula 12 se prepara directamente vía adición consecutiva de cloruro de metansulfonilo a un ácido pirazolcarboxílico de la fórmula la en donde R10 es H en la presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o piridina, seguido por la adición de un ácido antranílico de la fórmula 11, seguido por una segunda adición de amina terciaria y cloruro de metansulfonilo. Este procedimiento generalmente proporciona buenos rendimientos de la benzoxazinona de la fórmula 12. Esquema de reacción 7 3. amina terciaria 4. MeS(0)2Cl en donde R5 , R6 , R7 , X, Z y n son como se definieron en la fórmula 3. Un método alterno para la preparación de benzoxazinonas de la fórmula 12 se muestra en el esquema de reacción 8, que involucra el acoplamiento de un cloruro de ácido pirazol de fórmula 14 con un anhídrido isatoico de la fórmula 13 para proporcionar la benzoxazinona de fórmula 12 directamente.

Esquema de reacción 8 13 14 en donde R5 , Re, R7 , X, Z y n son como se definieron para la fórmula 3. Los solventes tales como piridina o piridina/acetonitrilo son adecuados para esta reacción. Los cloruros ácidos de la fórmula 14 están disponibles de los ácidos correspondientes de la fórmula la en donde R10 es H por procedimientos conocidos tal como cloración con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Los compuestos de la fórmula 3 se pueden preparar por la reacción de benzoxazinonas de fórmula 12 con aminas de NHR8aR8b de la fórmula 15 como se resume en el esquema de reacción 9. Esquema de reacción 9 3 en donde R5, R6, R7, R8a, R8b, X, Z y n son como se definieron previamente para la fórmula 3. La reacción se puede realizar pura o en una variedad de solventes adecuados incluyendo acetonitrilo, tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano o cloroformo con temperaturas óptimas que varían desde temperatura ambiente a temperatura de reflujo del solvente. La reacción general de benzoxazinonas con aminas para producir ant rani lamidas está bien documentada en la literatura química. Para una revisión de la química de benzoxazinona véase Jakobsen et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 y referencias citadas dentro. Véase también Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588. Los compuestos de la fórmula 3 también se pueden preparar por el método mostrado en el esquema de reacción 10. El acoplamiento directo de los compuestos de la fórmula 11 con compuestos de la fórmula la en donde R10 es H, usando un reactivo de acoplamiento adecuado tal como cloruro de metansulfonilo proporciona las ant ranilamidas de la fórmula 3.

Esquema de reacción 10 11 Cualquiera que sea el medio para convertir un compuesto de la fórmula la a un compuesto de la fórmula 3, esta invención proporciona un método efectivo para preparar el compuesto de la fórmula 3 que se caracteriza por preparar el compuesto de la fórmula la por el método para preparar un compuesto de fórmula 1 como se describió anteriormente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Método para preparar un compuesto de la fórmula 1 1 en donde X es H, halógeno, OR3 o una porción de carbono opcionalmente sustituida; L es una porción de carbono opcionalmente sustituida; R1 es H o una porción de carbono opcionalmente sustituida; R2 es H, una porción de carbono opcionalmente sustituida, N02 o S02R4; R3 es H o una porción de carbono opcionalmente sustituida; y R4 es una porción de carbono opcionalmente sustituida; caracterizado porque comprende: poner en contacto una 2-pirazolina de la fórmula 2 2 con bromo a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C.

2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es halógeno, OR3 o haloalquilo de C?~C4; L es un anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5; R1 es H; R2 es H, CN, alquilo de C?-C4 C02R10, N02 o S02R4; R3 es H o haloalquilo de C?-C4; R4 es alquilo de C?-C4 o fenilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente halógeno o haloalquilo de C?~C; y R10 es H o alquilo de C?-C4.

3. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 1 es de la fórmula la la y el compuesto de la fórmula 2 es de la fórmula 2a 2a en donde Z es N o CR9; R9 es H, halógeno o haloalquilo de C?-C4; y n es un número entero de 0 a 3.

4. Método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es Br o CF3 ; Z es N; cada R5 es independientemente halógeno o CF3 ; y R10 es metilo o etilo.

5. Método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es OR3; R3 es H o haloalquilo de C?-C ; y R10 es H o alquilo de C?-C4.

6. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque X es OH, OCF2H o 0CH2CF3; Z es N; cada R5 es independientemente halógeno o CF3; y R10 es metilo o etilo.

7. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura está entre aproximadamente 120°C y 140°C.

8. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una base se combina con el compuesto de la fórmula 2 ya sea antes o después de hacer contacto con el bromo y los equivalentes molares de la base con relación a bromo son aproximadamente 0:1 a 4:1.

9. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los equivalentes molares de bromo con relación al compuesto de la fórmula 2 son aproximadamente 2:1 a 1:1.

10. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un solvente se combina con el compuesto de la fórmula 2 para formar una mezcla antes de hacer contacto con el bromo y la temperatura es aproximadamente el punto de ebullición del solvente .

11. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el bromo se adiciona como un gas al compuesto de la fórmula 2 y el bromo gaseoso se diluye con un gas inerte,

12. Méto puesto de la fórmula 3 caracterizado porque X es halógeno, OR3 o haloalquilo de C?-C4; Z es N o CR9; R3 es H o haloalquilo de C?-C4; cada R5 es independientemente halógeno o haloalquilo' de C?-C ; R6 es CH3, CF, Cl o Br; y R7 es F, Cl, Br, I, CN o CF3; R8a es alquilo de C?-C4 ; R8b es H o CH3 ; R9 es H, halógeno o haloalquilo de C?~C ; y n es un número entero de 0 a 3 usando un compuesto de la fórmula la la en donde R10 es H o alquilo de C!-C4; el método es mediante la preparación del compuesto de la fórmula la por el método de conformidad con la reivindicación 3.

13. Método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Z es N; cada R5 es independientemente Cl, Br o CF3 ; un R5 está en la posición 3; y R10 es metilo o etilo.

14. Método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X es Br; n es 1; y R5 es Cl.