JP7398510B2 - ７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン誘導体の製造方法 - Google Patents

７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン誘導体の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、薬学的に活性な化合物として有用な７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの製造方法に関する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007398510000001
で示される化合物又はそのＨＣｌ塩の製造方法であって、式（II）：
Figure 0007398510000002
で示される化合物を強酸、詳しくはＨＣｌと反応させることを含む製造方法を提供する。
ＨＣｌが、１－プロパノール及び塩化アセチルの存在下でその場で製造される、第１の態様による製造方法。
詳しくは、式（Ｉ）の化合物の調製は、アルコール、水性アルコール、酢酸エチル、酢酸１－プロピル、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ又はジクロロメタンのような溶媒中で行われる。更に好ましくは、式（Ｉ）の化合物の調製は、１－プロパノール及びトルエンの存在下で行われる。
特定の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の製造方法であって、式（II）の化合物に対して、３～１５当量、更に詳しくは４～８当量、最も詳しくは５当量の強酸（詳しくは、強酸はＨＣｌである）が使用される製造方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法であって、反応が、２０℃～１００℃の間、詳しくは６０℃～８０℃の間の温度で、更に詳しくは７５℃で行われる製造方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物：７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンは、WO 2015 173181に記載されるとおり有用な医薬化合物である。
特に断りない限り、明細書及び請求項に使用される以下の用語は、後述の意味を有する：
「（Ｃ１－Ｃ８）アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、sec－ブチル及びｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチルのような、分岐又は直鎖炭化水素鎖のことをいう。「（Ｃ１－Ｃ３）アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピルのことをいう。
「アルコール」とは、ベンジルアルコール、アミノエタノール、又は１個若しくは２個のヒドロキシ基により置換された、更に詳しくは１個のヒドロキシ基により置換された上記と同義の（Ｃ１－Ｃ８）アルキル（更に詳しくは（Ｃ１－Ｃ３）アルキル）のことをいう。アルコールの例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、プロピレングリコール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、ベンジルアルコール、２－アミノエタノール及びオクタノールを含むが、これらに限定されない。詳しくは、アルコールとは、メタノール、エタノール、１－プロパノール又はベンジルアルコール、最も詳しくは１－プロパノールのことをいう。
「周囲条件」とは、標準的な実験室で経験される条件、例えば、大気圧、空気、１８℃と２８℃の間の周囲温度、３０%rHと８０%rHの間の湿度のことをいう。
「塩基」とは、それと反応させたときに別の化合物を脱プロトン化する化合物のことをいう。この開示に使用するのに適した塩基は、例えば、有機塩基及び塩基性アルカリ金属塩を含むが、これらに限定されない。詳しくは、有機塩基は、窒素含有複素環及び第３級アミンを含む。窒素含有複素環の例は、ピリジン、イミダゾール及びベンゾイミダゾールを含む。幾つかの実施態様において、第３級アミンは、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン及びジイソプロピルエチルアミンを含む。幾つかの実施態様において、塩基性アルカリ金属塩は、例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、ナトリウム及びカリウムアルコキシド（ナトリウム及びカリウムｔ－ブトキシド、１－プロポキシド、２－プロポキシド、エトキシド、メトキシドなどを含むが、これらに限定されない）、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）、カリウムアミド（ＫＮＨ２）などを含む。
「結晶化」及び「再結晶」は互換的に使用されてよく、溶媒系に溶解又は懸濁された化合物が、特定の化合物の安定な多形又は結晶形をもたらす過程のことをいう。例えば、結晶化工程は、溶媒及び逆溶媒を用いて結晶を形成することによって行われ得る。
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」という用語は、互換的に使用されてよく、置換基のクロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。
「強酸」とは、ｐＨ≦２の水溶液中で完全に解離する酸のことをいう。強酸は、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、ハロゲン化水素酸（即ち、Ｘ”がＩ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである、ＨＸ”）、硝酸（ＨＮＯ３）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。詳しくは、強酸は、Ｘ”がＢｒ又はＣｌである、ハロゲン化水素酸である。最も詳しくは、強酸はＨＣｌである。
「ニッケル触媒」とは、ニッケルもしくは酸化ニッケル又はこれらの混合物を含む触媒のことをいう。ニッケル触媒の例は、ラネーニッケル触媒（Ｒａ－Ｎｉ）である。
「オプションの」又は「場合により」という用語は、続いて説明される事象又は状況が発生する可能性があるが、発生する必要はないこと、及びその説明が、その事象又は状況が発生する場合と発生しない場合とを含むことを意味する。
「パラジウム触媒」とは、ゼロ価パラジウム（Ｐｄ（０））の発生源である試薬のことをいう。Ｐｄ（０）の適切な発生源は、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｅ）２）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｐ）２）、ジクロロ－１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ））、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンパラジウム、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、パラジウム担持炭素、Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭素、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、二塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）（ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２）、シクロペンタジエニルアリルパラジウム、塩化アリルパラジウム（II）二量体（（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）２）、（２－ブテニル）クロロパラジウム二量体、塩化（２－メチルアリル）パラジウム（II）二量体、塩化パラジウム（１－フェニルアリル）二量体、ジ－μ－クロロビス［２’－（アミノ－Ｎ）［１，１’－ビフェニル］－２－イル－Ｃ］ジパラジウム（II）、ジ－μ－クロロビス［２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル－Ｃ，Ｎ］ジパラジウム（II）又はジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（Ｐｄ（XantPhos）Ｃｌ２）を含むが、これらに限定されない。詳しくはパラジウム触媒とは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（Ｐｄ（XantPhos）Ｃｌ２）又はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）のことをいう。更に詳しくはパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（Ｐｄ（XantPhos）Ｃｌ２）又はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）である。
「薬学的に許容し得る賦形剤」、「薬学的に許容し得る担体」及び「治療的に不活性な賦形剤」という用語は、互換的に使用されてよく、医薬品の処方に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤又は潤滑剤のような、治療活性を有さず、かつ投与対象に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容し得る成分を意味する。
「遷移金属水素化触媒」とは、基質とは異なる相で作用する、遷移金属水素化触媒のことをいう。特に遷移金属水素化触媒は固相にある。詳しくは、遷移金属水素化触媒が固相にあると同時に、反応物は液相にある。遷移金属水素化触媒は、遷移金属であって、１種以上の安定したイオンを形成し、これらのイオンがｄ軌道を不完全に満たしている遷移金属（即ち、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｖ、Ｆｅ）、詳しくはＰｄ、Ｐｔ、Ｒｈ又はＡｕのような貴金属を含む。これらの触媒では、遷移金属は詳しくは「支持」されており、これは、触媒が、有効性を高める第２の材料に分散されていることを意味する。「支持体」は、表面積を増大させるためにその上に金属が広げられる単なる表面であってよい。支持体は、表面積の大きい多孔質材料であり、最も一般的にはアルミナ又は種々の種類の炭素である。支持体の更なる例は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、珪藻土及び粘土を含むが、これらに限定されない。他の支持体が存在しない場合、金属自体も支持体として作用し得る。更に具体的には、「遷移金属水素化触媒」という用語は、ラネー触媒（例えば、Ｒａ－Ｎｉ、Ｒａ－Ｃｏ）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、Ｐｔ－Ｖ／Ｃ又はＰｔ／Ｃ、特にＰｔ－Ｖ／Ｃを含むが、これらに限定されない。
「第３級アミン」は、式：ＲａＮ（Ｒｂ）Ｒｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はフェニルから選択される）のアミンのことをいう。代表的な例は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン及びメチルエチルブチルアミンを含むが、これらに限定されない。好ましくは、第３級アミンは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンから選択される。最も好ましい第３級アミンはトリエチルアミンである。
互換的に使用される「処理」、「接触」又は「反応」という用語は、２種以上の化学物質（通常は試薬又は反応物と呼ばれる）を、更に詳しくは適切な条件下で、添加、寄せ集め又は混合して、指示及び／又は所望の生成物を生成させることをいう。指示及び／又は所望の生成物を生成させる反応は、必ずしも最初に添加された２種以上の試薬の組合せから直接生じるわけではない、即ち、混合物中に生成される１種以上の中間体が存在して、これが最終的に、指示及び／又は所望の生成物の形成につながり得ることを理解されたい。
別の態様（態様２）において、本発明は、式（II）：
Figure 0007398510000003
で示される化合物の製造方法であって、式（III）：
Figure 0007398510000004
［式中、Ｘは、アルキル若しくはアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル若しくはアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）、又はハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなど）である］で示される化合物を式（III’）、（IIIａ’）又は（IIIｂ’）：
Figure 0007398510000005
で示される化合物、特に式（III’）の化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む製造方法を提供する。
態様２の特定の実施態様において、本発明は、式（II）：
Figure 0007398510000006
で示される化合物の製造方法であって、式（III）：
Figure 0007398510000007
［式中、Ｘは、アルキル又はアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル又はアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）である］で示される化合物を式（III’）：
Figure 0007398510000008
で示される化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む製造方法を提供する。
態様２の更に特定の実施態様において、本発明は、式（II）：
Figure 0007398510000009
で示される化合物の製造方法であって、式（IIIａ）：
Figure 0007398510000010
で示される化合物を式（III’）：
Figure 0007398510000011
で示される化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む製造方法を提供する。
詳しくは、本明細書に記載の製造方法（即ち、態様２）は、塩基を更に含み、詳しくは、ここで塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ又はＫＯｔＢｕであり、更に詳しくは、ここで塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
更に別の態様（態様３）において、本発明は、式（II）：
Figure 0007398510000012
で示される化合物の製造方法であって、：
ａ）式（III”）：
Figure 0007398510000013
で示される化合物をビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて、式（III’）：
Figure 0007398510000014
で示される化合物を得ること、
ｂ）式（III）：
Figure 0007398510000015
［式中、Ｘは、アルキル若しくはアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル若しくはアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）、又はハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなど）である］で示される化合物を式（III’）、（IIIａ’）又は（IIIｂ’）：
Figure 0007398510000016
で示される化合物、特に式（III’）の化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で反応させて、式（II）の化合物を得ること
を含む製造方法を提供する。
態様３の特定の実施態様において、本発明は、式（II）：
Figure 0007398510000017
で示される化合物の製造方法であって、：
ａ）式（III”）：
Figure 0007398510000018
で示される化合物をビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて、式（III’）：
Figure 0007398510000019
で示される化合物を得ること、
ｂ）式（III）：
Figure 0007398510000020
［式中、Ｘは、アルキル又はアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル又はアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）である］で示される化合物を式（III’）：
Figure 0007398510000021
で示される化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で反応させて、式（II）の化合物を得ること
を含む製造方法を提供する。
態様３の更に特定の実施態様において、本発明は、式（II）：
Figure 0007398510000022
で示される化合物の製造方法であって、：
ａ）式（III”）：
Figure 0007398510000023
で示される化合物をビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて、式（III’）：
Figure 0007398510000024
で示される化合物を得ること、
ｂ）式（IIIａ）：
Figure 0007398510000025
で示される化合物を式（III’）：
Figure 0007398510000026
で示される化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で反応させて、式（II）の化合物を得ること
を含む製造方法を提供する。
詳しくは、本発明は、上記の製造方法であって、式（III）又は（IIIａ）の化合物の、式（III’）、（IIIａ’）又は（IIIｂ’）の化合物との、上記と同義のパラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下での反応が、塩基（詳しくはここで塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ又はＫＯｔＢｕであり、更に詳しくは、ここで塩基は、Ｋ２ＣＯ３である）の存在下で行われる製造方法を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、工程ａ）及びｂ）がテレスコープ（telescoped）される、本明細書に記載される製造方法を提供する。
更にまた別の態様（態様４）において、本発明は、式（III）：
Figure 0007398510000027
［式中、Ｘは、アルキル若しくはアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル若しくはアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）、又はハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなど）である］で示される化合物の製造方法であって、式（IV）：
Figure 0007398510000028
で示される化合物を、
－ＸがｐＴｏｌＳＯ３ －であるとき塩化トシルと、ＸがＣＨ３ＳＯ３ －であるとき塩化メタンスルホニルと、ＸがＣＦ３ＳＯ３ －であるとき塩化トリフリルと、又はＸがフェニル－ＳＯ３ －であるときフェニルスルホニルクロリドと、そして塩基（詳しくはここで塩基は、有機塩基又は塩基性アルカリ金属塩であり、更に詳しくはここで塩基は、窒素含有複素環、第３級アミン又は塩基性アルカリ金属塩であり、最も詳しくはここで塩基は、第３級アミンである）の存在下で；
－ＸがＣｌであるときＰＯＣｌ３と；
－ＸがＢｒであるときＰＯＢｒ３と；あるいは
－ＸがＩであるときＰｈ３ＰＩ２又はＰＯＣｌ３と、続いてＮａＩ又はＣｕＩと反応させることを含む製造方法を提供する。
態様４の特定の実施態様において、本発明は、式（III）：
Figure 0007398510000029
［式中、Ｘは、アルキル又はアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル又はアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）である］で示される化合物の製造方法であって、式（IV）：
Figure 0007398510000030
で示される化合物を、
それぞれ、塩化トシル、塩化メタンスルホニル、フェニルスルホニルクロリド又は塩化トリフリルと、そして塩基（詳しくはここで塩基は、有機塩基又は塩基性アルカリ金属塩であり、更に詳しくはここで塩基は、窒素含有複素環、第３級アミン又は塩基性アルカリ金属塩であり、最も詳しくはここで塩基は、第３級アミンである）の存在下で反応させることを含む製造方法を提供する。
態様４の更に特定の実施態様において、本発明は、式（IIIａ）：
Figure 0007398510000031
で示される化合物の製造方法であって、式（IV）：
Figure 0007398510000032
で示される化合物を、塩化トシルと、そして塩基（詳しくはここで塩基は、有機塩基又は塩基性アルカリ金属塩であり、更に詳しくはここで塩基は、窒素含有複素環、第３級アミン又は塩基性アルカリ金属塩であり、最も詳しくはここで塩基は、第３級アミンである）の存在下で反応させることを含む製造方法を提供する。
更にまた別の態様（態様５）において、本発明は、式（IV）：
Figure 0007398510000033
で示される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
Figure 0007398510000034
で示される化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させることを含む製造方法を提供する。
更にまた別の態様（態様６）において、本発明は、式（IV）：
Figure 0007398510000035
で示される化合物の製造方法であって、：
ａ）式（VI）：
Figure 0007398510000036
で示される化合物を還元して、式（Ｖ）：
Figure 0007398510000037
で示される化合物にすること、
ｂ）式（Ｖ）の化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させて、式（IV）の化合物を得ること
を含む製造方法を提供する。
更にまた別の態様（態様７）において、本発明は、式（IV）：
Figure 0007398510000038
で示される化合物の製造方法であって、：
ａ）式（VI）：
Figure 0007398510000039
で示される化合物を遷移金属水素化触媒と反応させて、式（Ｖ）：
Figure 0007398510000040
で示される化合物を得ること、
ｂ）式（Ｖ）の化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させて、式（IV）の化合物を得ること
を含む製造方法を提供する。
詳しくは、式（Ｖ）の化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させることを含む、式（IV）の化合物の製造方法（即ち、態様５～７）は、キシレン、ジクロロベンゼン、トルエン又はアニソールの存在下、特にアニソールの存在下で行われる。
更に詳しくは、遷移金属水素化触媒がラネー触媒（例えば、Ｒａ－Ｎｉ、Ｒａ－Ｃｏ）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、Ｐｔ－Ｖ／Ｃ若しくはＰｔ／Ｃ又はこれらの組合せ、詳しくはＰｔ－Ｖ／Ｃ、更に詳しくは活性炭上のＰｔ １％及びＶ ２％である、式（IV）の化合物の製造方法。
特定の実施態様において、本発明は、工程ａ）及びｂ）がテレスコープ（telescoped）される、本明細書に記載される製造方法を提供する。
別の実施態様（態様８）において、本出願は、式（VI）：
Figure 0007398510000041
で示される化合物の製造方法であって、式（VII）：
Figure 0007398510000042
で示される化合物を式（VIII）：
Figure 0007398510000043
で示される化合物又はその塩（特にシュウ酸塩）（更に詳しくはここで式（VIII）の化合物の塩は、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル・シュウ酸塩である）と反応させることを含む製造方法を開示する。
詳しくは、塩化リチウム、ジメチルスルホキシド及び塩基（テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）など、最も詳しくはテトラメチルグアニジン）の存在下で、式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物と反応させることを含む、式（VI）の化合物の製造方法。
更なる実施態様において、本出願は、スキーム１による式（Ｖ）の化合物の製造方法を開示する。
Figure 0007398510000044
詳しくは、式（IX）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を式（VIII）の化合物と、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）、シクロペンタジエニルアリルパラジウム、塩化アリルパラジウム（II）二量体（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）２、（２－ブテニル）クロロパラジウム二量体、塩化（２－メチルアリル）パラジウム（II）二量体、塩化パラジウム（１－フェニルアリル）二量体、ジ－μ－クロロビス［２’－（アミノ－Ｎ）［１，１’－ビフェニル］－２－イル－Ｃ］ジパラジウム（II）、ジ－μ－クロロビス［２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル－Ｃ，Ｎ］ジパラジウム（II）、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（Ｐｄ（XantPhos）Ｃｌ２）、［Ｐｄ（アリル）（ｔＢｕ BrettPhos）］ＯＴｆ、［Ｐｄ（クロチル）（ｔＢｕ BrettPhos）］ＯＴｆ、［Ｐｄ（シンナミル）（ｔＢｕ BrettPhos）］ＯＴｆ）などであるがこれらに限定されない）の存在下で、特にジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウムの存在下で；及び塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ（（ＣＨ３）３ＣＯＮａ）又はＫＯＡｃなど；特にＫＯｔＢｕ）の存在下で、特に２－メチルテトラヒドロフラン、ＴＨＦ又はジオキサン中で、更に詳しくは２－メチルテトラヒドロフラン中で反応させることにより調製され得る。化合物（Ｖ）は、化合物（IX）をアンモニア（ＮＨ３）と、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）、シクロペンタジエニルアリルパラジウム、塩化アリルパラジウム（II）二量体（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）２、（２－ブテニル）クロロパラジウム二量体、塩化（２－メチルアリル）パラジウム（II）二量体、塩化パラジウム（１－フェニルアリル）二量体、ジ－μ－クロロビス［２’－（アミノ－Ｎ）［１，１’－ビフェニル］－２－イル－Ｃ］ジパラジウム（II）、ジ－μ－クロロビス［２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル－Ｃ，Ｎ］ジパラジウム（II）など）の存在下で、特にＰｄ２（ｄｂａ）３、塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ（（ＣＨ３）３ＣＯＮａ）又はＫＯＡｃなど；特にＫＯｔＢｕ）、及びｔＢｕ BrettPhosの存在下で反応させることによって調製され得る。好ましくは、この工程はジオキサン中で行われる。
触媒の［Ｐｄ（アリル）（ｔＢｕ BrettPhos）］ＯＴｆ、［Ｐｄ（クロチル）（ｔＢｕ BrettPhos）］ＯＴｆ及び［Ｐｄ（シンナミル）（ｔＢｕ BrettPhos）］ＯＴｆは、A. J. DeAngelis, J. Org. Chem, 80, 6794-6813の6804ページの化合物それぞれ８Ａ、８Ｂ及び８Ｃにより調製され得る。
式（Ｖ）の化合物はまた、スキーム２によっても調製され得る。
Figure 0007398510000045
詳しくは、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を式（VIII）の化合物と、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、塩化アリルパラジウム（II）二量体（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）２、（２－ブテニル）クロロパラジウム二量体、塩化（２－メチルアリル）パラジウム（II）二量体、塩化パラジウム（１－フェニルアリル）二量体、ジ－μ－クロロビス［２’－（アミノ－Ｎ）［１，１’－ビフェニル］－２－イル－Ｃ］ジパラジウム（II）、ジ－μ－クロロビス［２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル－Ｃ，Ｎ］ジパラジウム（II）など）、特に塩化アリルパラジウム（II）二量体（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）２又は塩化パラジウム（１－フェニルアリル）二量体；及び配位子（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（DavePhos）又は２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ｔＢｕ DavePhos）など、特にｔＢｕ DavePhos）及び塩基（Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ（（ＣＨ３）３ＣＯＮａ）、ＫＯＡｃ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど；特にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）の存在下で、特にテトラヒドロフラン中で反応させることにより調製され得る。
別の実施態様において、本発明は、式（II）：
Figure 0007398510000046
で示される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（III）：
Figure 0007398510000047
［式中、Ｘは、アルキル若しくはアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル若しくはアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）、又はハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなど）である］で示される化合物を提供する。
更に別の実施態様において、本発明は、式（III）：
Figure 0007398510000048
［式中、Ｘは、アルキル又はアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル又はアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）である］で示される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（IIIａ）：
Figure 0007398510000049
で示される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（IV）：
Figure 0007398510000050
で示される化合物を提供する。
本発明は、エーテル様溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル又はジブチルエーテル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）又は芳香族溶媒（例えば、アニソール、トルエン又はｔ－ブチルベンゼン）のような有機溶媒の存在下で行われる。特に、態様１の式（Ｉ）の化合物の調製に使用される溶媒は、トルエンである。
反応は、詳しくは不活性ガス雰囲気下で、更に詳しくはアルゴン又は窒素下で実施される。
更なる実施態様において、本発明は、７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オンの製造方法であって、前述の製造方法及び条件のいずれかによって得られる式（Ｉ）の化合物の形成を含む製造方法を提供する。
別の実施態様（態様９）において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007398510000051
で示される化合物又はそのＨＣｌ塩の製造方法であって、：
ａ）式（III）：
Figure 0007398510000052
［式中、Ｘは、アルキル若しくはアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル若しくはアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）、又はハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなど）である］で示される化合物を式（III’）、（IIIａ’）又は（IIIｂ’）：
Figure 0007398510000053
で示される化合物、特に式（III’）の化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で、場合により塩基の存在下で前記のとおり反応させて、式（II）：
Figure 0007398510000054
で示される化合物を得ること；
ｂ）式（II）の該化合物を前記のとおり強酸と反応させること
を含む製造方法を提供する。
態様９の特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007398510000055
で示される化合物又はそのＨＣｌ塩の製造方法であって、：
ａ）式（III）：
Figure 0007398510000056
［式中、Ｘは、アルキル又はアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル又はアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）である］で示される化合物を式（III’）：
Figure 0007398510000057
で示される化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で、場合により塩基の存在下で前記のとおり反応させて、式（II）：
Figure 0007398510000058
で示される化合物を得ること；
ｂ）式（II）の該化合物を前記のとおり強酸と反応させること
を含む製造方法を提供する。
態様９の更に特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007398510000059
で示される化合物又はそのＨＣｌ塩の製造方法であって、：
ａ）式（IIIａ）：
Figure 0007398510000060
で示される化合物を式（III’）：
Figure 0007398510000061
で示される化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で、場合により塩基の存在下で前記のとおり反応させて、式（II）：
Figure 0007398510000062
で示される化合物を得ること；
ｂ）式（II）の該化合物を前記のとおり強酸と反応させること
を含む製造方法を提供する。
別の実施態様（態様１０）において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007398510000063
で示される化合物又はそのＨＣｌ塩の製造方法であって、：
ａ）式（IV）：
Figure 0007398510000064
で示される化合物を、
－ＸがｐＴｏｌＳＯ３ －であるとき塩化トシルと、ＸがＣＨ３ＳＯ３ －であるとき塩化メタンスルホニルと、ＸがＣＦ３ＳＯ３ －であるとき塩化トリフリルと、又はＸがフェニル－ＳＯ３ －であるときフェニルスルホニルクロリドと、そして塩基（詳しくはここで塩基は、有機塩基又は塩基性アルカリ金属塩であり、更に詳しくはここで塩基は、窒素含有複素環、第３級アミン又は塩基性アルカリ金属塩であり、最も詳しくはここで塩基は、第３級アミンである）の存在下で；
－ＸがＣｌであるときＰＯＣｌ３と；
－ＸがＢｒであるときＰＯＢｒ３と；あるいは
－ＸがＩであるときＰｈ３ＰＩ２又はＰＯＣｌ３と、続いてＮａＩ又はＣｕＩと前記のとおり反応させて、式（III）：
Figure 0007398510000065
［式中、Ｘは、アルキル若しくはアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル若しくはアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）、又はハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなど）である］で示される化合物を得ること；
ｂ）式（III）の該化合物を式（III’）、（IIIａ’）又は（IIIｂ’）：
Figure 0007398510000066
で示される化合物、特に式（III’）の化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で、場合により塩基の存在下で反応させて、前記のとおり式（II）：
Figure 0007398510000067
で示される化合物を得ること；
ｃ）式（II）の該化合物を前記のとおり強酸と反応させること
を含む製造方法を提供する。
態様１０の特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007398510000068
で示される化合物又はそのＨＣｌ塩の製造方法であって、：
ａ）式（IV）：
Figure 0007398510000069
で示される化合物を、
－Ｘが、ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、ＣＦ３ＳＯ３ －又はフェニル－ＳＯ３ －であるとき、それぞれ塩化トシル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフリル又はフェニルスルホニルクロリドと、そして塩基（詳しくはここで塩基は、有機塩基又は塩基性アルカリ金属塩であり、更に詳しくはここで塩基は、窒素含有複素環、第３級アミン又は塩基性アルカリ金属塩であり、最も詳しくはここで塩基は、第３級アミンである）の存在下で前記のとおり反応させて、式（III）：
Figure 0007398510000070
［式中、Ｘは、アルキル又はアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル又はアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）である］で示される化合物を得ること；
ｂ）式（III）の該化合物を式（III’）：
Figure 0007398510000071
で示される化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で、場合により塩基の存在下で反応させて、前記のとおり式（II）：
Figure 0007398510000072
で示される化合物を得ること；
ｃ）式（II）の該化合物を前記のとおり強酸と反応させること
を含む製造方法を提供する。
態様１０の更に特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007398510000073
で示される化合物又はそのＨＣｌ塩の製造方法であって、：
ａ）式（IV）：
Figure 0007398510000074
で示される化合物を、塩化トシルと、そして塩基（詳しくはここで塩基は、有機塩基又は塩基性アルカリ金属塩であり、更に詳しくはここで塩基は、窒素含有複素環、第３級アミン又は塩基性アルカリ金属塩であり、最も詳しくはここで塩基は、第３級アミンである）の存在下で、前記のとおり反応させて、式（IIIａ）：
Figure 0007398510000075
で示される化合物を得ること；
ｂ）式（IIIａ）の該化合物を式（III’）：
Figure 0007398510000076
で示される化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で、場合により塩基の存在下で反応させて、前記のとおり式（II）：
Figure 0007398510000077
で示される化合物を得ること；
ｃ）式（II）の該化合物を前記のとおり強酸と反応させること
を含む製造方法を提供する。
別の実施態様（態様１１）において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007398510000078
で示される化合物又はそのＨＣｌ塩の製造方法であって、：
ａ）式（Ｖ）：
Figure 0007398510000079
で示される化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させて、式（IV）：
Figure 0007398510000080
で示される化合物を得ること；
ｂ）式（IV）の該化合物を、
－ＸがｐＴｏｌＳＯ３ －であるとき塩化トシルと、ＸがＣＨ３ＳＯ３ －であるとき塩化メタンスルホニルと、ＸがＣＦ３ＳＯ３ －であるとき塩化トリフリルと、又はＸがフェニル－ＳＯ３ －であるときフェニルスルホニルクロリドと、そして塩基（詳しくはここで塩基は、有機塩基又は塩基性アルカリ金属塩であり、更に詳しくはここで塩基は、窒素含有複素環、第３級アミン又は塩基性アルカリ金属塩であり、最も詳しくはここで塩基は、第３級アミンである）の存在下で；
－ＸがＣｌであるときＰＯＣｌ３と；
－ＸがＢｒであるときＰＯＢｒ３と；あるいは
－ＸがＩであるときＰｈ３ＰＩ２又はＰＯＣｌ３と、続いてＮａＩ又はＣｕＩと前記のとおり反応させて、式（III）：
Figure 0007398510000081
［式中、Ｘは、アルキル若しくはアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル若しくはアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）、又はハロゲン化物（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなど）である］で示される化合物を得ること；
ｃ）式（III）の該化合物を式（III’）、（IIIａ’）又は（IIIｂ’）：
Figure 0007398510000082
で示される化合物、特に式（III’）の化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で、場合により塩基の存在下で反応させて、前記のとおり式（II）：
Figure 0007398510000083
で示される化合物を得ること；
ｄ）式（II）の該化合物を前記のとおり強酸と反応させること
を含む製造方法を提供する。
態様１１の特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007398510000084
で示される化合物又はそのＨＣｌ塩の製造方法であって、：
ａ）式（Ｖ）：
Figure 0007398510000085
で示される化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させて、式（IV）：
Figure 0007398510000086
で示される化合物を得ること；
ｂ）式（IV）の該化合物を、Ｘが、ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、ＣＦ３ＳＯ３ －又はフェニル－ＳＯ３ －であるとき、それぞれ塩化トシル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフリル又はフェニルスルホニルクロリドと、そして塩基（詳しくはここで塩基は、有機塩基又は塩基性アルカリ金属塩であり、更に詳しくはここで塩基は、窒素含有複素環、第３級アミン又は塩基性アルカリ金属塩であり、最も詳しくはここで塩基は、第３級アミンである）の存在下で前記のとおり反応させて、式（III）：
Figure 0007398510000087
［式中、Ｘは、アルキル又はアリールスルホナート（ｐＴｏｌＳＯ３ －、ＣＨ３ＳＯ３ －、フェニル－ＳＯ３ －など）、フッ化アルキル又はアリールスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ －、ノナフラートなど）である］で示される化合物を得ること；
ｃ）式（III）の該化合物を式（III’）：
Figure 0007398510000088
で示される化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で、場合により塩基の存在下で反応させて、前記のとおり式（II）：
Figure 0007398510000089
で示される化合物を得ること；
ｄ）式（II）の該化合物を前記のとおり強酸と反応させること
を含む製造方法を提供する。
態様１１の更に特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007398510000090
で示される化合物又はそのＨＣｌ塩の製造方法であって、：
ａ）式（Ｖ）：
Figure 0007398510000091
で示される化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させて、式（IV）：
Figure 0007398510000092
で示される化合物を得ること；
ｂ）式（IV）の該化合物を塩化トシルと、そして第３級アミンの存在下で前記のとおり反応させて、式（IIIａ）：
Figure 0007398510000093
で示される化合物を得ること；
ｃ）式（IIIａ）の該化合物を式（III’）：
Figure 0007398510000094
で示される化合物と、パラジウム触媒又はニッケル触媒の存在下、特にパラジウム触媒の存在下で、場合により塩基の存在下で反応させて、前記のとおり式（II）：
Figure 0007398510000095
で示される化合物を得ること；
ｄ）式（II）の該化合物を前記のとおり強酸と反応させること
を含む製造方法を提供する。
別の実施態様（態様１２）において、本発明は、スキーム３による式（III”）の化合物の製造方法を提供する：
Figure 0007398510000096
詳しくは本発明によれば、式（XII）の化合物は、式（XIII）の化合物を、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）、Ｎ－ブロモ－スクシンイミド又は臭素と（場合により酢酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムを伴う）、そしてアルコールのような溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）の存在下で反応させることにより調製される。更に（XI）の化合物は、式（XII）の化合物を、塩化若しくは臭化メチルマグネシウム、メチルボロン酸、ホウ酸メチル、ジメチル亜鉛又はメチルリチウムと、場合により塩化亜鉛の存在下で、あるいはジメチル亜鉛とメチルテトラヒドロフラン又はＴＨＦ中で、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）、シクロペンタジエニルアリルパラジウム、塩化アリルパラジウム（II）二量体（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）２、（２－ブテニル）クロロパラジウム二量体、塩化（２－メチルアリル）パラジウム（II）二量体、塩化パラジウム（１－フェニルアリル）二量体、ジ－μ－クロロビス［２’－（アミノ－Ｎ）［１，１’－ビフェニル］－２－イル－Ｃ］ジパラジウム（II）、ジ－μ－クロロビス［２－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル－Ｃ，Ｎ］ジパラジウム（II）、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（Ｐｄ（XantPhos）Ｃｌ２）など）の存在下で、特にＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で反応させることにより調製される。式（III”）の化合物は、クロロアセトンを式（XI）の化合物と、第３級アミン及び臭化ナトリウムの存在下で反応させることにより調製される。
あるいは式（III”）の化合物は、WO 2015 173181に記載の製造方法により調製され得る。
本出願は更に、スキーム４による式（IIIａ’）又は（IIIｂ’）の化合物の製造方法を開示する。
Figure 0007398510000097
本発明の特定の実施態様はまた、本明細書に記載のとおり得られる式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の更なる特定の実施態様はまた、治療的に活性な物質として使用するための、本明細書に記載される製造方法により得られる式（Ｉ）の化合物に関する。
本明細書に明確に開示されている合成経路を持たない出発物質及び試薬は、一般に商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の製造方法を使用して容易に調製される。
一般に、本出願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を生成するためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるAUTONOM（商標）2000に基づいている。本明細書に示される化学構造は、MDL ISIS（商標）バージョン２．５ ＳＰ２を使用して作成された。本明細書の構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に現れる開放原子価は、水素原子の存在を示す。
以下の実施例は、更なる例示の目的で提供され、請求される発明の範囲を限定することを意図しない。
本出願において、以下の略語及び定義が使用される：br（ブロード）；ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；d（ダブレット）；eq.（当量）；ｇ（グラム）；ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）；ｈ（時間）；ＨＣｌ（塩酸）；Ｈ２Ｏ（水）；ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）；ＩＳＰ（同位体スピン占有数）；ＫＯＨ（水酸化カリウム）；Ｌ（リットル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析）；M（モル）；m（マルチプレット）；ＭＳ（質量分析）；mL（ミリリットル）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；Ｐｄ（Xantphos）Ｃｌ２（ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－キサンテン］パラジウム（II））；s（シングレット）；sec（秒）；t（トリプレット）；ｔ－Ｂｕ Brett Phos（２－（ジ－tert－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
７－（６－クロロ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル
Figure 0007398510000098
５－ブロモ－２－クロロピリジン（８５．０ｇ、４４２mmol）、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（１０２ｇ、４４２mmol）及びＭｅ－ＴＨＦ（７２２ｇ）を反応容器に仕込んだ。１０分間撹拌後、ほとんどの固体が溶解し、［Ｐｄ（Xantphos）Ｃｌ２］（３．３４ｇ）を加えて５分後、Ｍｅ－ＴＨＦ（１７３ｇ）中のナトリウムtert－ブタノラート（５６．３ｇ、５７４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃で１．２５時間撹拌し、室温に冷却して、水（５９５ｇ）及び酢酸１－プロピル（３７８ｇ）を加えた。激しい撹拌後、相を分離し、有機相を２回目の水（４２５ｇ）及び水（４２５ｇ）と食塩水（２５mL）との混合物で洗浄した。有機相を活性炭（６．８ｇ）で処理し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油を与え、これをtert－アミル－メチル－エーテル（３４７ｇ）に還流温度で溶解した。溶液をゆっくりと室温まで冷却した。室温で１８時間撹拌後、ｎ－ヘプタン（２０５ｇ）を加え、懸濁液を更に－１０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、高真空下で乾燥させて、７－（６－クロロ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（１１０．９ｇ、７７．５％）をベージュ色の固体として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 7.95 (d, 1H); 7.18 - 7.14 (m, 1H); 7.13 - 7.09 (m, 1H); 3.79 - 3.63 (m, 2H); 3.24 - 3.12 (m, 2H); 2.96 (s, 2H); 1.47 (s, 9H); 1.11 - 1.04 (m, 2H); 0.90 - 0.79 (m, 2H); LCMS: 324.15, 326.15 (M+H+)
７－（６－アミノ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007398510000099
上行パイプを備えたオートクレーブに、－７０℃でアンモニア（７８．７ｇ、１５当量；１０当量で十分）を満たした。別のオートクレーブに、７－（６－クロロ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（１００ｇ、３０９mmol）、ナトリウムtert－ブタノラート（３２．６ｇ、３４０mmol）及びジオキサン（８００mL）を仕込んだ。Ａｒ下、室温で１０分間撹拌後、ジオキサン（１８０mL）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（１．４１ｇ、１．５４mmol）及びｔＢｕ BrettPhos（１．５０ｇ、３．０９mmol）の溶液を加えた。その後、接続されたアンモニア容器を温水槽で温めて、接続バルブを開けた。オートクレーブを３０℃に温め、反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。アンモニア容器を閉じて、接続を外した。過剰のアンモニアをアルゴンでオートクレーブから洗い流した。反応溶液を分液ロートに注ぎ入れ、オートクレーブを酢酸エチル（３００mL）及び水（１００mL）で洗浄し、これらの二溶媒部を分液ロートに加えた。二相性混合物を更に酢酸エチル（９００mL）及び水（１０００mL）で希釈した。激しい撹拌後、相を分離した。有機相を水（５００mL）と食塩水（１０mL）との混合物で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（５００mL）で２回抽出した。合わせた有機相を活性炭（３．７０ｇ、３０９mmol）で処理し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、濃い褐色の油を与えた。この油を４５～５０℃で酢酸１－プロピル（１６０mL）に溶解し、１．５時間以内にｎ－ヘプタン（９４０mL）を滴下した。懸濁液をゆっくりと－５℃に冷却し、－５℃で４時間撹拌して濾過した。沈殿物を冷ｎ－ヘプタンで洗浄して、高真空下で５０℃で乾燥させて、７－（６－アミノ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（８１．４ｇ、８６．５％）をベージュ色の固体として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 7.71 (d, 1H); 7.12 (dd, 1H); 6.47 (d, 1H); 4.18 (br s, 2H); 3.74 - 3.58 (m, 2H); 3.09 - 2.94 (m, 2H); 2.81 (s, 2H); 1.52 - 1.39 (m, 9H); 1.17 - 0.98 (m, 2H); 0.92 - 0.75 (m, 2H); LCMS: 305.20 (M+H+)
７－（６－アミノ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007398510000100
オートクレーブに、７－（６－クロロ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（３３９mg、１mmol）、ナトリウムtert－ブタノラート（１０９mg、１．１mmol）及びジオキサン（５mL）を仕込んだ。アルゴン下、室温で５分間撹拌後、［Ｐｄ（アリル）（ｔＢｕ BrettPhos）］ＯＴｆ（４mg、５μmol）を加えた。その後、オートクレーブを閉じて、アンモニアタンクに接続し、バルブを開いてアンモニア（２３０mg、１３．５mmol）をオートクレーブに導入した。バルブを閉じてオートクレーブの接続を外した。オートクレーブを３０℃に温め、反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。次にオートクレーブを開いて、過剰のアンモニアをアルゴンでオートクレーブから洗い流した。反応溶液をフラスコに注ぎ入れ、減圧下で乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル～ジクロロメタン／メタノール）。溶媒の留去後、７－（６－アミノ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（２８３mg、９３％）を、４％ジクロロメタン及び３％酢酸エチルを含む褐色の油として単離した。
７－（６－ニトロ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007398510000101
４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル・シュウ酸塩（２．４６kg、８．１３mol）、５－ブロモ－２－ニトロ－ピリジン（１．５０kg、７．３９mol）及びジメチルスルホキシド（７．８０Ｌ）を、３５℃に予熱された反応容器に仕込んだ。撹拌しながら、かつ温度を４０℃未満に保ちながら、塩化リチウム（１．２５kg、２５．６mol）を何回かに分けて加え、続いてテトラメチルグアニジン（２．９８kg、２５．９mol）を加えた。ジメチルスルホキシド（４５０mL）を使用して、供給ラインを洗浄した。反応混合物を７９℃で８時間撹拌し、７０℃に冷却し、水（２．４８Ｌ）を２時間以内に加えた。７０℃でさらに１時間撹拌後、沈殿物を濾別し、水（４．５Ｌ）で３回洗浄した。沈殿物を還流温度で酢酸エチル（１５Ｌ）及び水（７．５Ｌ）に溶解した。６０℃で相を分離し、ｎ－ヘプタン（７．５Ｌ）を６０℃で３０分以内に有機層に加えた。溶液を２時間で０℃に冷却し、更に０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、酢酸エチル（７５０mL）／ｎ－ヘプタン（３７５mL）の混合物で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、７－（６－ニトロ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル１．８９kg（７６．４％）を黄色から淡褐色の固体として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.16 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 7.15 (dd, 1H); 3.80 - 3.72 (m, 2H); 3.49 - 3.41 (m, 2H); 3.23 (s, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.16 - 1.08 (m, 2H); 0.92 - 0.85 (m, 2H); LCMS: 335.17 (M+H+)
７－（２－ヒドロキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル
Figure 0007398510000102
７－（６－アミノ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（８０．０ｇ、２６３mmol）をアニソール（８００mL）に溶解して、マロン酸ジ－tert－ブチル（７１．１ｇ、３１５mmol）を加えた。溶液を１４５℃で３．５時間撹拌し、次に室温に冷却した。沈殿物を濾別し、トルエン（何回かに分けて、全部で３２０mL）で洗浄し、５０℃で高真空下で乾燥させて、７－（２－ヒドロキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（６５．６ｇ、６７％）を淡ピンク色の粉末として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.46 (d, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.52 (d, 1H); 5.37 (s, 2H); 3.83 - 3.69 (m, 2H); 3.23 (t, 2H); 3.01 (s, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.17 - 1.03 (m, 2H); 0.95 - 0.75 (m, 2H); LCMS: 373.19 (M+H+)
７－（２－ヒドロキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル
Figure 0007398510000103
７－（６－ニトロ－３－ピリジル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（９５０ｇ、２．８４mol）、Ｐｔ １％、Ｖ ２％担持活性炭（９５．１ｇ、２mmol）及び酢酸エチル（９．５Ｌ）を、水素ガスで３barに加圧されたオートクレーブ中に仕込んだ。反応混合物を室温で６時間撹拌した。過剰な水素を排出した。反応混合物を濾過し、触媒を酢酸エチル（０．９５Ｌ）で３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、蒸留により溶媒をアニソールに交換した（２．８５Ｌ及び５．１８Ｌの２回に分けて加える）。マロン酸ジ－tert－ブチル（９２１．７ｇ、４．２６mol）を加え、供給ラインをアニソール（６１８mL）で濯ぎ、反応混合物を１２５～１３５℃で８時間撹拌した。この温度に達するには、副生成物のtert－ブタノールを留去することが必要な場合がある。反応の進行は、例えば、ＨＰＬＣによって追跡された。反応が失速した場合は、温度を１３５～１４５℃に上げ、１時間後に進行についてチェックする。反応が完了したら、バッチを室温に冷却し、室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、トルエン（３．５５Ｌ）で洗浄し、真空下６０℃で乾燥させて、７－（２－ヒドロキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（８６１．０ｇ、８１．４％）を黄色から淡褐色の固体として与えた。
７－［４－オキソ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル
Figure 0007398510000104
反応器に、７－（２－ヒドロキシ－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（９２０ｇ、２．４７mol）を、そして次にトリエチルアミン（３２５ｇ、３．２１mol）を、続いて塩化トシル（５２７．１ｇ、２．７７mol）及びジクロロメタン（４．６Ｌ）を仕込んだ。反応混合物を２０～２５℃で少なくとも３時間撹拌した。反応が完了したら、有機溶液を、ＨＣｌ（３２％、２４７．８mL）と水（４．６Ｌ）との調製溶液で、続いて水酸化ナトリウム（３０％ストック溶液 ４３２．３mL）と水（３．９Ｌ）との調製溶液でこの順序で洗浄した。最後に有機相を水（４．８Ｌ）で洗浄し、次に減圧下５０～５５℃でジクロロメタンをほぼ完全に留去した。酢酸エチル（９２０mL）を加え、この温度で減圧下２回蒸留し、次に酢酸エチル（４．８Ｌ）を加え、懸濁液を２時間かけて２０～２５℃に冷却した。ｎ－ヘプタン（９４４．４mL）を加え、混合物を０～５℃に冷却し、次に更に３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、酢酸エチル（７７２．８mL）とｎ－ヘプタン（１４７．２mL）との調製溶液で洗浄し、次にｎ－ヘプタン（２．６Ｌ）で２回洗浄した。固体を真空下４５～５０℃で乾燥させて、１１２２．６ｇ（８６．３％）の７－［４－オキソ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチルを黄色の結晶として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.32 (d, 1H); 8.00 - 7.89 (m, 2H); 7.66 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.36 (d, 2H); 6.04 (s, 1H); 3.80 - 3.68 (m, 2H); 3.23 (t, 2H); 3.01 (s, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.15 - 1.04 (m, 2H); 0.92 - 0.82 (m, 2H); LCMS: 527.20 (M+H+)
２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 0007398510000105
６－クロロ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４０．０ｇ、２２０mmol）、ビスピナコールジボラン（６９．９ｇ、２７５mmol）及び酢酸カリウム（４３．２ｇ、４４０mmol）をアセトニトリル（４４０mL）に懸濁した。懸濁液を加熱還流して、還流温度で３０分間撹拌し、次にアセトニトリル（４０mL）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．０３ｇ、５．５１mmol）及びｄｐｐｆ（６１０mg、１．１mmol）の懸濁液を加えた。容器をアセトニトリル（２０mL）で濯ぎ、これをまた反応混合物中に注ぎ入れた。橙色の懸濁液を還流温度で更に撹拌し、それによりアセトニトリル（５０mL）を留去した。４時間後、反応混合物を濾別し、フィルターをアセトニトリル（全部で１５０mL）で数回に分けて洗浄した。濾液を希釈して体積を７００mLとした。アセトニトリル中の２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの３１４mmol溶液を次の工程でそのまま使用した。
２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 0007398510000106
６－クロロ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２９．０ｇ、２２．８mmol）、ビスピナコールジボラン（４４．６ｇ、２５．１mmol）及び酢酸カリウム（３１．３ｇ、４５．６mmol）を酢酸１－プロピル（３６５mL）に懸濁した。懸濁液を８０℃に加熱し、酢酸１－プロピル（３７mL）中のトリシクロヘキシルホスフィン（４４８mg、０．２３mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１７９mg、０．１１mmol）の溶液を２０分以内に加えた。８０℃で更に２．５時間撹拌後、懸濁液を４０℃に冷却し、この温度で濾過した。沈殿物を酢酸１－プロピル（２００mL）で洗浄した。濾液は、酢酸１－プロピル中の２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの８．５％溶液 ５１６．４ｇに相当する。
２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの単離
Figure 0007398510000107
別の実験において、得られた上記溶液を３時間以内に０～５℃に冷却した。沈殿物を濾別し、冷酢酸１－プロピルで洗浄し、６０℃で高真空下で乾燥させて、２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２４．０ｇ、５５％）を無色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3, 600 MHz, ) δ ppm 7.86 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 2.63 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 2.51 (d, J=0.7 Hz, 3 H), 1.33 - 1.49 (m, 12 H)
（工程６）７－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル
Figure 0007398510000108
７－［４－オキソ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（２５ｇ、４７．５mmol）、２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（アセトニトリル中３１４mM、１９１mL、５９．８mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８６８mg、１．１９mmol）及び４．０７M 炭酸カリウム水溶液（１７．１mL、６９．８mmol）を反応容器に仕込んだ。反応混合物を還流温度で３時間撹拌し、一晩室温に冷却して濾過した。沈殿物をアセトニトリル（全部で１４６mL）で数回に分けて洗浄し、次にメチル－ＴＨＦ（７５０mL）及びメタノール（７５mL）に懸濁した。５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０mL）を加え、混合物を３５℃で激しく撹拌した。相を分離し、有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０mL）で再度洗浄した。有機相を活性炭により室温で１時間処理し、濾過し、濾液を減圧下６０℃で濃縮して体積を２２５mLとし、加熱還流し、次に室温に冷却し、室温で１６時間撹拌し、次に０℃に冷却して、０℃で３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ｎ－ヘプタン（６０mL）で洗浄し、５５℃で高真空下で乾燥させて、７－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（２０．１３ｇ、８４．５％）を黄色の固体として与えた。
この固体を、以下の方法で再結晶することができた：上記固体１５ｇを、還流温度でトルエン（１３５mL）及びエタノール（１５mL）に溶解した。溶液をゆっくりと室温に冷却し、室温で１６時間撹拌し、次に０℃に冷却して０℃で４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、冷トルエンで洗浄し、５５℃で高真空下で乾燥させて、７－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（１１．９２ｇ、７９．５％）を黄緑色の固体として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.44 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.96 - 7.89 (m, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.76 - 7.72 (m, 1H); 7.70 - 7.63 (m, 1H); 7.38 (s, 1H); 3.85 - 3.69 (m, 2H); 3.28 (t, 2H); 3.07 (s, 2H); 2.74 (d, 3H); 2.55 (s, 3H); 1.49 (s, 9H); 1.16 - 1.09 (m, 2H); 0.93 - 0.86 (m, 2H); LCMS: 502.26 (M+H+)
７－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル
Figure 0007398510000109
６－クロロ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４．１４ｇ、２２．８mmol）、ビスピナコールジボラン（６．３７ｇ、２５．１mmol）及び酢酸カリウム（４．４７ｇ、４５．６mmol）を酢酸１－プロピル（５９mL）に懸濁した。懸濁液を８０℃に加熱し、酢酸１－プロピル（６mL）中のトリシクロヘキシルホスフィン（６３．９mg、０．２３mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２５．６mg、０．１１mmol）の溶液を２０分以内に加えた。８０℃で更に２．５時間撹拌後、懸濁液を４０℃に冷却し、この温度で濾過した。沈殿物を酢酸１－プロピル（３２mL）で洗浄した。濾液は、酢酸１－プロピル中の２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの８．５％溶液７４．６ｇに相当する。
反応容器に、７－［４－オキソ－２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（１０．０ｇ、１９．０mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（５８．６mg、０．２１mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２１．３mg、０．１０mmol）並びに酢酸１－プロピル（４２mL）を仕込んで、水（１９．０mL）中の炭酸カリウム（５．２５ｇ、３８．０mmol）の溶液を加えた。懸濁液を７０℃に加熱し、酢酸１－プロピル中の２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの溶液を３０分以内に加えた。混合物を７０～７５℃で２時間撹拌した。懸濁液を４０℃に冷却し、水（１０mL）を加えた。懸濁液を３０分間寝かせた。粗生成物を濾別して、酢酸１－プロピル（４１mL）で濯いだ。粗生成物をトルエン（１００mL）、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）及び１－プロパノール（２０．０mL）中にとった。混合物を６０～６５℃に加熱し、相を分離し、有機相を更に２回に分けて水（３０．０mL）で洗浄した。有機相を活性炭で濾過し、フィルターをトルエン（６０．０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で約１２０mLの体積に濃縮し、加熱還流して、１－プロパノール（０．８mL）を加えて溶液を得た。溶液を４～６時間以内に０～５℃に冷却し、０～５℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、トルエン（３０mL）で洗浄し、７０～８０℃で減圧下で乾燥させて、７－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（７．７ｇ、８０．８％）を帯黄色の固体として与えた。
７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン二塩酸塩
Figure 0007398510000110
酢酸１－プロピル／１－プロパノール中のＨＣｌ溶液を調製するために、塩化アセチル（１５．８ｇ、１９９mmol）を酢酸１－プロピル（６０mL）及び１－プロパノール（３０mL）の混合物に０℃でゆっくりと加え、室温で更に２時間撹拌を続けた。
７－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（２０ｇ、３９．９mmol）を酢酸１－プロピル（６０mL）及び１－プロパノール（３０mL）に室温で懸濁し、酢酸１－プロピル及び１－プロパノール中のＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を３時間以内に７０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌し、次に２０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、酢酸１－プロピル（５０mL）で数回に分けて洗浄し、５５℃で真空乾燥させて、７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン塩酸塩（１８．８ｇ、９９％）を黄色の結晶として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8.34 (s, 1H); 8.22(s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.01 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.16 (s, 1H); 3.71 - 3.67 (m, 2H); 3.64 - 3.59 (m, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 1.23- 1.20 (m, 2H); 1.14 - 1.08 (m, 2H); LCMS: 402.20 (M+H+)
７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007398510000111
酢酸１－プロピル（３７５mL）中の７－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（２５ｇ、５０mmol）の懸濁液に１－プロパノール中のＨＣｌ溶液（塩化アセチル（１８．０mL）を１－プロパノール（３７．６mL）に５℃でゆっくりと加え、室温で１時間撹拌することにより調製）を加えた。撹拌懸濁液を１０時間以内に７５℃に加熱し、７５℃で更に５時間撹拌した。水（１６０．０mL）を加え、７５℃で相を分離した。３２％水酸化ナトリウム水溶液（２７．８mL）を水相に加えた。得られた懸濁液を５時間以内に室温に冷却し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水（１００．０mL）で洗浄し、減圧下５０℃で１８時間乾燥させて、７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１９．７ｇ、９８．３％）を黄色の結晶として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 8. 45 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.75 - 7.71 (m, 1H); 7.71 - 7.67 (m, 1H); 7.37 (s, 1H); 3.31 - 3.24 (m, 2H); 3.22 - 3.16 (m, 2H); 3.09 (s, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 0.82- 0.76 (m, 2H); 0.71 - 0.63 (m, 2H); LCMS: 402.20 (M+H+)
７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
Figure 0007398510000112
トルエン（２３７．０ｇ）中の７－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－オキソ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸tert－ブチル（１３．５ｇ、２６．９mmol）の懸濁液を７５℃で撹拌して、１－プロパノール中のＨＣｌの２１．９％溶液（２１．４ｇ、１３４．５mmol）を２．５時間以内に加えた。完全に変換するまで反応混合物を７５℃で更に撹拌した。反応混合物を２０～２５℃に冷却した。水（７０ｇ）を加えた。二相性混合物を２０～２５℃で更に１０分間撹拌し、相を分離した。有機相を水（１７ｇ）で２回抽出し、合わせた水相を２８％水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｇ）及び水（４５．０ｇ）の混合物に加えた。得られた懸濁液を２０℃に冷却した。沈殿物を濾別し、水（２５ｇ）で３回洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させて、７－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（９．５ｇ、９５．１％）を黄色の結晶として与えた。
４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン
Figure 0007398510000113
３－アミノ－６－クロロピリダジン（２０ｇ、１５４mmol）、重炭酸ナトリウム（２５．９ｇ、３０９mmol）及びメタノール（１５８ｇ）を反応容器に仕込み、０～１０℃に冷却した。臭素（３４．５ｇ、２１６mmol）を滴下し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。１０％硫酸ナトリウム水溶液を加えた。懸濁液を濾別した。濾液を酢酸エチル（３００mL）で２回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。メタノール（５０mL）中の残渣の懸濁液を加熱還流し、水（１２０mL）を加え、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を濾別して乾燥させた。残渣をｎ－ヘプタン（５０mL）に懸濁し、室温で２時間撹拌し、濾別して乾燥させて、４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（１４．５ｇ、４６．２％）を淡褐色の固体として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 7.55 (s, 1H); 5.83-4.89 (m, 2H); LCMS: 209.93 (M+H+)
４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン
Figure 0007398510000114
３－アミノ－６－クロロピリダジン（５０ｇ、３６０mmol）、酢酸（５．８ｇ、９６．５mmol）、酢酸ナトリウム（２８．７ｇ、２８９．５mmol）及びメタノール（３９５ｇ）を反応容器に仕込み、２５～３５℃に加熱した。ジブロモジメチルヒダントイン（６６．０ｇ、２３１．６mmol）を数回に分けて加え、反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。ＩＰＣによって完了をチェックし、変換が不完全な場合は、ジブロモジメチルヒダントイン（５．５ｇ）を加える。反応が完了したら、３８％硫酸ナトリウム水溶液（７７．２mmol ＮａＨＳＯ３）をゆっくりと加えた。懸濁液を減圧下で濃縮し、水（５００ｇ）を４５℃でゆっくりと加え、次に３０％水酸化ナトリウム水溶液（３１．５ｇ、２３１．６mmol ＮａＯＨ）を２０℃で加えて、ｐＨを７～８に調整した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（５０．２ｇ、６２．５％）を灰色の固体として与えた。
６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－アミン
Figure 0007398510000115
４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（３．０ｇ、１４．４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６６６mg、１４４μmol）をＴＨＦ（１３．２ｇ）に懸濁し、Ｍｅ－ＴＨＦ中の塩化亜鉛の溶液（２．０M、９mL、１８mmol）を加えた。反応混合物を－５℃に冷却し、ジエトキシメタン中のメチルリチウム（３．１M、１１．６mL、３６mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（１１．７ｇ、３６mmol）を室温で加え、混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、水（１００mL）で希釈し、３０分後に沈殿物を濾別した。沈殿物を２M ＨＣｌ水溶液（１００mL）及び酢酸エチル（１４０mL）に溶解した。二相系を濾過し、相を分離し、３２％ ＮａＯＨ水溶液（１８mL）で水層のｐＨを７に調整した。沈殿物を濾過して乾燥させた。得られた固体を、室温でメタノール（２０mL）中で２回温浸した。２つの濾液を合わせ、溶媒を留去し、高真空下で乾燥させて、６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－アミン（１．２ｇ、５８．１％）を赤色の固体として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 7.09 (d, 1H); 4.90 (br s, 2H), 2.17 (d, 3H)
６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－アミン
Figure 0007398510000116
４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－アミン（３０．０２ｇ、１４３mmol）及びＴＨＦ（１８０mL）を反応容器に仕込んだ。塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中２２％、５０．０mL、１．０３当量）を２０℃で６０分かけて加え、続いてＭｅ－ＴＨＦ中の塩化亜鉛（２５％、３７mL、０．５０当量）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．６６ｇ、１mol%）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中２２％、８１mL、１．７当量）をゆっくりと加えた。変換が完了するまで反応混合物を５０℃で撹拌し、次に１０℃で１４．５時間撹拌して、２０～３０℃に維持した水（９０ｇ）、３３％ ＨＣｌ水溶液（５２．５ｇ）及びトルエン（１５０mL）の混合物中に注ぎ入れた。水相を分離し、有機相を３３％ ＨＣｌ水溶液（２．０ｇ）及び水（４５ｇ）の溶液で抽出した。水層を合わせ、トルエン（３０mL）で２回洗浄し、２５％アンモニア水溶液を加えてｐＨを調整した。ｐＨが２．４に達したら、種晶を加え、混合物を更に１５分間撹拌し、その後ｐＨを４．０にした。懸濁液を２０℃で２時間撹拌し、沈殿物を濾別し、水（２０mL）で３回洗浄して、粗６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－アミン（２９ｇ）を褐色の固体として与えた。
粗生成物２９ｇを反応容器に移し、メタノール（２０mL）を加えた。混合物を３０分間還流し、水１２ｇを加えた。溶液を０℃に冷却し、この温度で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で３回洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて、精製６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－アミン（１３．８ｇ、６６％）を淡褐色の固体として与えた。
代替精製法：
粗６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－アミン ５０ｇをメタノール（２５０mL）に溶解し、活性炭（４．０ｇ）及び珪藻土（２．５ｇ）を加えた。懸濁液を４５℃で１時間撹拌し、３０℃に冷却して、水素化リン酸カリウム（２．１ｇ）を加えた。懸濁液を３０℃で更に９０分間撹拌し、濾過して、沈殿物をメタノール（１００mL）で洗浄した。濾液を濃縮して残渣体積を１７５mLとし、水（１２０mL）を加えた。得られた懸濁液を加熱還流して溶液を与え、これを２０℃に冷却すると懸濁液を得た。沈殿物を濾別し、水（９０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、純粋な６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－アミン（３８ｇ、７６％）を淡黄色の固体として与えた。
６－クロロ－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
Figure 0007398510000117
６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－アミン（７０．９５kg、４９４．２mol）、臭化ナトリウム（３５kg、３４５．９mol）、酢酸イソプロピル（６１１kg）、イソプロパノール（２８kg）及び水（３５kg）を反応容器に仕込んだ。反応混合物を８０～８５℃で８時間撹拌した。酢酸イソプロピル（３１０kg）及び水（４２０kg）を加えた。４５～５５℃で３０％ ＮａＯＨ水溶液を加え、系を２時間撹拌した。２５～３５℃で相を分離した。有機層を水（３７０kg）で洗浄し、珪藻土（７kg）で濾過し、フィルターを酢酸イソプロピル（３５kg）で洗浄した。有機相を５．４％硫酸水溶液で２回（９１０kg、続いて５７９kg）に分けて抽出した。合わせた水相を３０％ ＮａＯＨ水溶液（１５８kg）で塩基性にした。懸濁液を１５～２５℃で２時間撹拌した。沈殿物を３回に分けて遠心分離により単離し、それぞれ水（３１kg）で洗浄した。湿った固体を２５～３５℃で酢酸イソプロピル（９８０kg）に溶解し、溶液を水（２１０kg）で３回洗浄した。有機相を活性炭で４５～５０℃で１２時間処理し、約３００kgに濃縮し、７０～８０℃に加熱して透明な溶液を得た。この溶液を５０～６０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌し、ｎ－ヘプタン（３７８kg）を加え、そして撹拌を１時間続けた。混合物を－１０～－５℃に冷却し、更に３時間撹拌した。沈殿物を遠心分離により単離し、ｎ－ヘプタン（３３kg）で洗浄し、減圧下３０～５０℃で１５時間乾燥させて、６－クロロ－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ６７．４kg（７６％）をオフホワイト色の固体として与えた。
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz): 7.67 (s, 1H); 6.86 (s, 1H); 2.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)

Claims (14)

  1. 式（III）：
    Figure 0007398510000118
    ［式中、Ｘは、ｐＴｏｌＳＯ３－、ＣＨ３ＳＯ３－、フェニル－ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ノナフラート、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである］で示される化合物の製造方法であって、式（IV）：
    Figure 0007398510000119
    で示される化合物を、
    －ＸがｐＴｏｌＳＯ３－であるとき塩化トシルと、ＸがＣＨ３ＳＯ３－であるとき塩化メタンスルホニルと、ＸがＣＦ３ＳＯ３－であるとき塩化トリフリルと、又はＸがフェニル－ＳＯ３－であるときフェニルスルホニルクロリドと、そして塩基の存在下で；
    －ＸがＣｌであるときＰＯＣｌ３と；
    －ＸがＢｒであるときＰＯＢｒ３と；あるいは
    －ＸがＩであるときＰｈ３ＰＩ２又はＰＯＣｌ３と、続いてＮａＩ又はＣｕＩと反応させることを含む製造方法。
  2. Ｘが、ｐＴｏｌＳＯ ３ －、ＣＨ ３ ＳＯ ３ －、又はフェニル－ＳＯ ３ －である、請求項１記載の製造方法。
  3. Ｘが、ＣＦ ３ ＳＯ ３ －又はノナフラートである、請求項１記載の製造方法。
  4. Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項１記載の製造方法。
  5. 式（IV）：
    Figure 0007398510000120
    で示される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：
    Figure 0007398510000121
    で示される化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させることを含む製造方法。
  6. 式（IV）：
    Figure 0007398510000122
    で示される化合物の製造方法であって、：
    ａ）式（VI）：
    Figure 0007398510000123
    で示される化合物を還元して、式（Ｖ）：
    Figure 0007398510000124
    で示される化合物にすること、
    ｂ）式（Ｖ）の化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させて、式（IV）の化合物を得ること
    を含む製造方法。
  7. 式（IV）：
    Figure 0007398510000125
    で示される化合物の製造方法であって、：
    ａ）式（VI）：
    Figure 0007398510000126
    で示される化合物を遷移金属水素化触媒と反応させて、式（Ｖ）：
    Figure 0007398510000127
    で示される化合物を得ること、
    ｂ）式（Ｖ）の化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させて、式（IV）の化合物を得ること
    を含む製造方法。
  8. キシレン、ジクロロベンゼン、トルエン又はアニソールの存在下で行われる、式（Ｖ）の化合物をマロン酸ジ－tert－ブチルと反応させることを含む、請求項５～７のいずれか一項記載の製造方法。
  9. 遷移金属水素化触媒が、ラネー触媒、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、Ｐｔ－Ｖ／Ｃ若しくはＰｔ／Ｃ又はこれらの組合せである、請求項７記載の製造方法。
  10. 遷移金属水素化触媒が、活性炭上のＰｔ １％及びＶ ２％である、請求項７～９のいずれか一項記載の製造方法。
  11. 工程ａ）及びｂ）がテレスコープ（telescoped）される、請求項６～１０のいずれか一項記載の製造方法。
  12. 式（III）：
    Figure 0007398510000128
    ［式中、Ｘは、アルキルスルホナート若しくはアリールスルホナート、フッ化アルキルスルホナート若しくはフッ化アリールスルホナート、又はハロゲン化物である］で示される化合物。
  13. Ｘが、ｐＴｏｌＳＯ ３ －、ＣＨ ３ ＳＯ ３ －、フェニル－ＳＯ ３ －、ＣＦ ３ ＳＯ ３ －、ノナフラート、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである、請求項１２記載の化合物。
  14. 式（IV）：
    Figure 0007398510000129
    で示される化合物。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020002711A (es) * 2017-09-22 2020-07-20 Hoffmann La Roche Proceso para preparacion de 7-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-2-( 2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4- ona.
EP3867256A1 (en) * 2018-10-19 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG New forms of pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, its formulation and its process of making
WO2022048675A1 (zh) * 2020-09-07 2022-03-10 苏州科睿思制药有限公司 Risdiplam晶型及其制备方法和用途
WO2022162107A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Sandoz Ag Crystalline form of risdiplam
MX2023010719A (es) 2021-03-17 2023-09-20 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de tiazolopirimidinona.
JP2024510487A (ja) 2021-03-17 2024-03-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規なチアジアゾロピリミドン誘導体
AU2022237836B2 (en) 2021-03-18 2024-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing risdiplam
AU2023232386A1 (en) 2022-03-10 2024-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
WO2024003798A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. A novel process for the preparation of 7 (4, 7- diazaspiro [2.5] octan-7-yl)-2-(2,8 dimethylimidazo[1,2-b] pyrid azin-6- yl) pyrido-4h-[1,2-a] pyrimidin-4-one with novel intermediates
WO2024069646A1 (en) * 2022-09-26 2024-04-04 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of risdiplam and its intermediates
WO2024154148A1 (en) * 2023-01-21 2024-07-25 Harman Finochem Limited Process for preparation of risdiplam, novel intermediates, and process for preparation thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015504057A (ja) 2011-12-30 2015-02-05 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
JP2015508075A (ja) 2012-02-10 2015-03-16 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
WO2016058501A1 (zh) 2014-10-16 2016-04-21 上海页岩科技有限公司 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
WO2017080967A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions for treating spinal muscular atrophy
WO2017081111A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis
JP2017515863A (ja) 2014-05-15 2017-06-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮症を処置するための化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020002711A (es) * 2017-09-22 2020-07-20 Hoffmann La Roche Proceso para preparacion de 7-(4,7-diazaespiro[2.5]octan-7-il)-2-( 2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)pirido[1,2-a]pirimidin-4- ona.

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015504057A (ja) 2011-12-30 2015-02-05 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
JP2015508075A (ja) 2012-02-10 2015-03-16 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
JP2017515863A (ja) 2014-05-15 2017-06-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮症を処置するための化合物
WO2016058501A1 (zh) 2014-10-16 2016-04-21 上海页岩科技有限公司 5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮化合物
WO2017080967A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions for treating spinal muscular atrophy
WO2017081111A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis

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