CN101068793B - Hiv整合酶抑制剂的钾盐 - Google Patents

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Abstract

公开了化合物A的钾盐和制备它们的方法，其中化合物A具有下面通式：(化合物A)。化合物A是HIV整合酶抑制剂，可用于治疗或预防HIV感染，延迟艾滋病的发病，以及治疗或预防艾滋病。

Description

HIV整合酶抑制剂的钾盐
本发明的领域
本发明涉及HIV整合酶抑制剂(该抑制剂为如以下所定义的化合物A)的钾盐。本发明还涉及制备化合物A的钾盐的方法，含有该盐的药物组合物，和使用该盐的方法。
本发明的背景
HIV逆转录病毒是AIDS的病原体。HIV-1逆转录病毒主要地使用CD4受体(58kDa跨膜蛋白质)进入细胞中，借助于在病毒包膜糖蛋白(gp 120)和在胸腺体依赖淋巴细胞和CD4(+)T-协助者细胞中见到的CD4分子的特定区域之间的高亲合性相互作用(Lasky L.A.等人，Cell 1987，50：975-985)。HIV感染体现特征于紧接着在感染之后的无症状周期，这在患者体内还没有临床表现。免疫系统的渐进式HIV-诱导破坏然后导致对机会性感染的更大敏感性，这最终产生了称作ARC(AIDS相关复征)的一种综合症，该症状体现特征于诸如持续的一般化淋巴结病、发烧和体重减轻之类的症状，随后本身成为充分发展的艾滋病。
在逆转录病毒进入细胞之后，病毒RNA转变成DNA，它然后整合到寄主细胞DNA上。病毒DNA的整合是病毒生命周期中的主要步骤。整合被认为通过整合酶32kDa酶在三个步骤中来媒介的：稳定的核蛋白复合物与病毒DNA序列的装配；两个核苷酸从线性前病毒DNA的3’末端上分裂；然后前病毒DNA的隐窝化3’OH末端在寄主目标部位上形成的交错切口上共价接合。在该过程中的第四步骤，所形成的缝隙的修复合成，可以通过细胞酶来完成。
化合物N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺(以下指定为“化合物A”)是有效的HIV整合酶抑制剂。化合物A的结构如下：
Figure GA20192196200580041639301D00021
化合物A已公开在国际出版物No.WO 03/035077中。
本发明的概述
本发明涉及化合物A的钾盐，特别地晶体盐。化合物A的钾盐与游离碱相比明显更可溶于水中，且晶体形式(在这里标识为晶型1)与游离碱相比在动物模型中具有改进的药物动力学。还应该注意到，尝试制备化合物A的晶体Na盐的尝试没有成功，仅仅得到无定形物质。
本发明还包括制备化合物A的钾盐的方法和使用化合物A盐来抑制HIV整合酶，来治疗HIV感染或预防HIV感染，和来治疗、预防或延迟艾滋病的发作的方法。
本发明的前述实施方案和其它实施方案、方面和特征进一步描述在后面的叙述、实施例、和附加的权利要求中或从它们中表现出来。
附图简述
图1是在实施例2中制备的化合物A的钾盐的X射线粉末衍射图案。
图2是在实施例2中制备的化合物A的钾盐的DSC曲线。
图3是在实施例4中制备的化合物A的钾盐的X射线粉末衍射图案。
图4是在实施例4中制备的化合物A的钾盐的DSC曲线。
图5是在实施例5中制备的化合物A的钾盐的X射线粉末衍射图案。
图6是在实施例5中制备的化合物A的钾盐的DSC曲线。
发明的详细说明
本发明提供化合物A的钾盐，含有该盐的药物组合物以及制造该盐和使用该盐的方法。化合物A钾盐和含有该盐的药物组合物可在成年人、幼儿或孕妇中用于抑制HIV整合酶、预防HIV感染、治疗HIV的感染、延迟艾滋病的发作、预防艾滋病和治疗艾滋病。延迟艾滋病的发作、艾滋病的预防、治疗艾滋病或治疗或预防由HIV的感染被定义为包括但不限于，治疗各种的HIV感染状态：艾滋病，ARC，有症状的和无症状的，以及实际或潜在的与HIV的接触。例如，本发明的化合物A的钾盐和它的药物组合物可用于在怀疑曾经接触过HIV例如输血、体液的交换、咬、偶然的针刺或在外科过程中对患者血液的暴露之后治疗HIV感染。本发明的盐也能够用于“抢救”治疗；即，化合物A的钾盐可用于在HIV阳性患者中治疗HIV感染、艾滋病或ARC，该患者的病毒荷载经过普通的治疗之后达到了不可检测的水平(即，将已知的蛋白酶抑制剂与一种或多种已知的逆转录酶抑制剂联合使用的治疗)，然后由于耐已知抑制剂的HIV突变体的出现而反弹。
化合物A是HIV整合酶的抑制剂。化合物A已经在整合酶抑制分析中进行了试验，其中链转移是由重组体整合酶所催化，并且已经发现是有效的抑制剂。链转移分析已描述在WO 02/30930的实施例193中。化合物A也发现在根据Vacca等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91：4096-4100所进行的T-淋巴样细胞的急性HIV感染的抑制的分析中具有活性。
本发明的一个实施方案是化合物A的晶体钾盐。本发明的另一个实施方案是化合物A的无水晶体钾盐。本发明的仍然另一个实施方案是化合物A的无水晶体钾盐，它是化合物A的晶型1晶体钾盐，其中晶型1盐使用铜kα辐射(即，辐射源是Cu kα1和kα2辐射的结合)所获得的X射线粉末衍射图案来表征，该衍射图案包括在5.9、20.0和20.6度的2θ值(即在2θ值上的反射)。在这一实施方案的一方面，化合物A的晶型1晶体钾盐由使用铜Kα辐射所获得的X射线粉末衍射图案来表征，该衍射图案包括在5.9、12.5、20.0、20.6和25.6度的2θ值。与这一实施方案的另一个方面，化合物A的晶型1晶体K盐如最初定义或如在前面的方面中所定义，并且进一步由在密封的杯中在氮气气氛中在10℃/min的加热速率下获得的差示扫描量热曲线来表征，该曲线显示出具有约279℃的峰值温度的单个吸热峰。在本实施方案的仍然另一个方面，晶型1晶体K盐按照最初定义或按照在前面那些方面中的任何一个中所定义，并且进一步作为单钾盐来表征。化合物A的晶型1晶体钾盐在大鼠和狗中展示出优异的口服生物利用率和改进的药物动力学(例如，改进的Cmax和AUC)，相对于化合物A本身。
本发明的另一个实施方案是化合物A的无水晶体钾盐，它是化合物A的晶型3晶体钾盐，其中晶型3盐通过使用铜Kα辐射所获得的X射线粉末衍射图案来表征，它包括在7.4、7.8、12.3、21.6和64.7度的2θ值。在这一实施方案的一个方面，晶型3晶体K盐进一步由在密封的杯中在氮气气氛中在10℃/min的加热速率下获得的差示扫描量热曲线来表征，该曲线显示出具有约284℃的峰值温度的单个吸热峰。
本发明的另一个实施方案是化合物A的晶体钾盐，它是水合的晶体K盐。在仍然另一个实施方案中，水合的晶体钾盐是化合物A的晶型2水合晶体钾盐，其中晶型2盐由使用铜Kα辐射所获得的X射线粉末衍射图案来表征，它包括在7.9、13.8和24.5度的2θ值。在本实施方案的一个方面，化合物A的晶型2晶体钾盐由使用铜Kα辐射所获得的X射线粉末衍射图案来表征，它包括在7.9、13.8、15.7、24.5和31.5度的2θ值。在本实施方案的另一个方面，化合物A的晶型2晶体K盐如最初定义或如在前面的方面中所定义，并且进一步由在密封的杯中在氮气气氛中在10℃/min的加热速率下获得的差示扫描量热曲线来表征，该曲线显示出具有约146℃和239℃的峰值温度的两个宽的吸热峰和具有约276℃的峰值温度的第三个尖锐吸热峰。
本发明包括药物组合物，后者包括如最初所定义的或如在前面实施方案或方面中的任何一个中所述的化合物A的钾盐以及药物学上可接受的载体。
本发明还包括药物组合物，后者包含通过将如最初所定义的或如在前面实施方案或方面中的任何一个中所述的化合物A的钾盐与药物学上可接受的载体结合所制备的产物。
本发明还包括如下物质的药物结合物：(i)如以上最初所定义的或按照在前面实施方案或方面中的任何一个中所述的化合物A的钾盐以及(ii)选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂中的抗HIV剂；其中化合物A K盐和该抗HIV剂各自的用量使得该结合物有效地用于抑制HIV整合酶，用于治疗或预防HIV的感染，或用于治疗、预防或延迟艾滋病的发作。在一个实施方案中，药物结合包括化合物A的钾盐和抗HIV剂，后者是选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂中的抗病毒剂。
本发明的药物结合物(即，化合物A的钾盐与另一种抗HIV剂的结合物)能够单独或一起施用，并且当单独施用时，这些活性化合物能够同时或在不同的时间(例如，交替地)给药。当这些活性化合物一起施用(以其本身或更典型地在药物组合物中)，它们两者能够是单个组合物(例如，任选包括一种或多种赋形剂的这些化合物的掺混物)的一部分或它们能够在被包装在一起或单独包装的单独组合物(即分别含有活性化合物中的一种和任选的一种或多种赋形剂的包封组合物)中。
本发明的其它实施方案包括下列：
(a)在有需要的患者中治疗或预防HIV感染的方法，该方法包括对患者施用有效量的化合物A的钾盐。
(b)在有需要的患者中延迟艾滋病的发作的方法，该方法包括对患者施用有效量的化合物A的钾盐。
(c)在有需要的患者中治疗或预防艾滋病的方法，该方法包括对患者施用有效量的化合物A的钾盐。
(d)在有需要的患者中抑制HIV整合酶的方法，该方法包括对患者施用有效量的化合物A的钾盐。
(e)在有需要的患者中治疗或预防HIV感染的方法，该方法包括对患者施用包含有效量的化合物A的钾盐和药物学上可接受的载体的药物组合物。
(f)在有需要的患者中延迟艾滋病的发作的方法，该方法包括对患者施用包含有效量的化合物A的钾盐和药物学上可接受的载体的药物组合物。
(g)在有需要的患者中治疗或预防艾滋病的方法，该方法包括对患者施用包含有效量的化合物A的钾盐和药物学上可接受的载体的药物组合物。
(h)在有需要的患者中抑制HIV整合酶的方法，该方法包括对患者施用包含有效量的化合物A的钾盐和药物学上可接受的载体的药物组合物。
(i)(a)或(b)或(c)或(d)的方法，其中化合物A的钾盐与选自艾滋病抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂中的至少一种抗HIV剂相结合施用，其中化合物AK盐和所述抗HIV剂各自的用量使得在该方法中有合并的有效性。
(j)(a)或(b)或(c)或(d)的方法，其中化合物A的钾盐与选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂中的至少一种抗病毒剂相结合施用，其中化合物AK盐和该抗病毒剂各自的用量使得在该方法中有合并的有效性。
(k)(e)或(f)或(g)或(h)的方法，其中包含化合物AK盐的药物组合物与选自艾滋病抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂中的至少一种抗HIV剂相结合施用，其中化合物AK盐和该抗HIV剂各自的用量使得在该方法中有合并的有效性。
(l)(e)或(f)或(g)或(h)的方法，其中包含化合物AK盐的药物组合物与选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂中的至少一种抗病毒剂相结合施用，其中化合物AK盐和该抗病毒剂各自的用量使得在该方法中有合并的有效性。
本发明的其它实施方案包括在以上(a)-(l)中所述的方法，其中所使用的化合物A的钾盐是在如上所述的各种实施方案和方面中的一个中所述的化合物A钾盐。
本发明还包括本发明的化合物A的钾盐，后者(i)用于以下目的，(ii)作为药物用于以下目的，(iii)用于制备为了以下目的的药物的制备中：(a)抑制HIV整合酶，(b)治疗或预防HIV感染，或(c)治疗、预防或延迟艾滋病的发作。在这些使用中，本发明的化合物AK盐可任选地与选自HIV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂中的一种或多种抗HIV剂联合使用。这些用途的实例包括刚刚描述的用途，其中所使用的化合物A的钾盐是在如上所述的各种实施方案和方面中的一个中描述的化合物A钾盐。
本发明包括制备化合物A的晶体钾盐的方法(或者在这里称作“方法P1”或“P1方法”)，它包括：
(A1-1)将钾碱的水溶液与包含化合物A、水和第一种量的醇的混合物混合形成化合物A的碱性溶液并任选地过滤该溶液；和(A1-2)为在步骤A1-1中形成的溶液加晶种并任选地用第二种量的醇稀释该加晶种的溶液；或
(B1-1)为包含化合物A和第一种量的选自卤代链烷烃、二烷基醚、二烷氧基链烷烃、环醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亚砜和链烷烃腈中的有机溶剂的混合物加晶种；和(B1-2)将钾碱的水溶液添加到步骤B1-1的加晶种混合物中；和
(C1)使来自步骤A1-2或来自步骤B1-2中的加晶种溶液陈化，得到化合物A的晶体钾盐。
P1方法的全部步骤任选地但优选地用搅动(例如搅拌)来进行。
化合物A在水中和在醇(例如乙醇)中具有有限的溶解度，因此化合物A难以完全地溶解在醇-水混合物中。因此，在含水的碱添加之前，用于步骤A1-1中的化合物A-醇-水混合物典型地是淤浆的形式。在步骤A1-1期间，所述碱与形成为淤浆的化合物A进行反应而将后者转化成K盐，该K盐相对容易溶于醇-水混合物中，结果该淤浆典型地被转变成相对澄清的盐溶液。在步骤A1-1中任选的过滤的目的是从溶液中除去任何不溶解的或沉淀的化合物A和/或在加晶种之前澄清该溶液。
化合物A能够以将最终导致至少一些的所需晶体K盐的形成的任何量用于步骤A1-1中。然而，优选的是使用如下量的化合物A，即该用量使得在步骤A1-1中含水碱的添加结束之后和在加晶种之前可以获得K盐的高度超饱和溶液，这样该方法的晶体K盐的产出能够最大化。
在步骤A1-2中用醇的任选稀释的目的是提供有利于K盐结晶的条件，即，与在水中相比K盐更低程度溶于醇中。
在步骤A1-1中使用的醇能够是任何的醇，它在使用条件下处于液相，它是化学惰性的，并且它将溶解、悬浮和/或分散化合物A以便让化合物A和该钾碱发生接触并允许化合物A的所需K盐的结晶。所述醇典型地是这样的一种，即化合物A比化合物A的K盐在该醇中有更高的溶解度，这样为化合物A的K盐的结晶提供有利的条件。适合用于步骤A1-1中的醇包括烷基醇和环烷基醇，如C1-6烷基醇和C4-6环烷基醇。合适的醇包括，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、环丁醇和环戊醇。在一个实施方案中，醇是C1-4烷基醇。在另一个实施方案中，醇是甲醇或乙醇。用于步骤A1-1中的优选的醇是乙醇。
在步骤B1-1中使用的有机溶剂能够是任何的卤代链烷烃、二烷基醚、二烷氧基链烷烃、环醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亚砜或链烷烃腈，它在使用条件下处于液相，它是化学惰性的，并且它将溶解、悬浮和/或分散化合物A以便让化合物A和该钾碱发生接触并允许化合物A的所需K盐的结晶。在加晶种之前有机溶剂-化合物A混合物的物理状态取决于诸如溶剂的选择、化合物A的用量和温度之类的因数。混合物可以是，例如，一种溶液(其中化合物A完全地溶于有机溶剂中)或一种淤浆(一部分(少量到较大量)的化合物A在其中保持未溶解)。对于各种浓度的化合物A和在典型地用于步骤B1-1中的条件下，一些溶剂(例如，DMSO、乙腈、NMP和DMF)典型地与化合物A形成溶液(即，基本上溶解全部的化合物A)。在B1-1混合物中的未溶解化合物A将典型地在步骤B1-2中含水碱的添加过程中溶解，随后在溶液中作为K盐结晶或保留。
在步骤B1-1中的有机溶剂也典型地是如下的一种，即化合物A比化合物A的K盐在该溶剂中有更高的溶解度，因此获得了对于化合物A的K盐的结晶更有利的条件。
适合用于步骤B1-1中的溶剂的代表性例子包括四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙醚、MTBE、THF、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺、三-正丙胺、二乙基异丙基胺、二异丙基乙胺、DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、DMSO、乙腈和丙腈。
方法P1的一个实施方案是如以上最初阐述的方法，其中用于步骤B1-1中的有机溶剂是C1-8线性或支化卤代链烷烃、二烷基醚(其中各烷基独立地是C1-4烷基)、被两个-O-C1-4烷基(它们是相同的或不同的)取代的C1-4线性或支化的链烷烃、C4-C6环醚或二醚、三-(C1-4烷基)胺、N，N-二-(C1-4烷基)-C1-4烷基酰胺、N-(C1-4烷基)吡咯烷酮、二-(C1-4烷基)亚砜或C2-C4链烷烃腈。
在另一个实施方案中，用于步骤B1-1中的有机溶剂是乙腈、丙腈、THF、DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基吡咯烷酮。在一个优选的实施方案中，溶剂是乙腈或NMP。
用于步骤A1-1或步骤B1-2中的钾碱适宜地包括氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾或醇钾。术语“醇钾”指烷基醇的钾盐。醇钾适宜地是C1-6烷基醇的盐(即其中R是C1-6烷基的KOR)，并且典型地是C1-4烷基醇的盐。合适的醇钾包括，例如，甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾和异丙醇钾。P1方法的一个实施方案是如以上最初阐述或如在前面的实施方案中描述的方法，其中当醇钾用于步骤A1-1中时，醇具有与醇盐碱相同的烷基；即MeOH随KOMe而使用，EtOH随KOEt而使用，i-PrOH随异丙醇钾而使用，诸如此类。
方法P1的另一个实施方案是如以上最初阐述的或如前面实施方案中描述的方法，其中用于步骤A1-1或B1-2中的钾碱包括KOH、KOMe和KOEt。在这一实施方案的一个方面，钾碱是KOH。
钾碱(例如，KOH)能够以相对于化合物A的导致至少一些的所需钾盐形成的任何比例使用。该碱可适宜地以约0.1至约3当量/每当量的化合物A范围内的量添加。该碱典型地以如下一种比例添加，即该比例使得在所使用的条件(例如温度、搅拌程度等)下使得至少主要部分(即大于50％)的化合物A能够转化成所需的盐。过量碱的使用可能导致水解产物的形成，而欠当量的碱的使用会过度地限制转化率，导致了过量的未反应的化合物A。因此，该碱典型地以约0.5-约1.1当量/每当量的化合物A范围内的量添加，并且更典型地以约0.9-约1.0当量(例如，从约0.90当量到约0.98当量)/每当量的化合物A范围内的量添加。
将诱导或协助化合物AK盐所需晶形的结晶的任何量的种子晶体能够用于步骤A2或步骤B1-2中。相对来说典型地不使用非常少量的晶体，因为如此低的量在诱导或协助结晶上的有效性极低。另一方面，典型地不使用非常大量的晶体，因为浪费了材料，超过了进行结晶所需要的量。因此，种子晶体适宜地以约0.2-约10wt％(例如，约0.5-约10wt％)范围内的量使用，基于化合物A的重量(例如10wt％指每100g的化合物A使用10g的种子)，并且典型地以基于化合物A重量的约1wt％-约5wt％范围内的量使用。
步骤A1-1和A1-2或步骤B1-1和B1-2能够在宽的温度范围内进行，其中步骤A1-1或步骤B1-2的温度使得化合物A可溶于反应介质(即，如上所述的合适有机溶剂和水的含碱的加晶种溶液)且化合物A的晶体盐至少部分地不溶于该介质中。各步骤适宜地在约0-约60℃范围内的温度下，典型地在约20-约50℃范围内的温度下，和更典型在约20-约30℃(例如，从约20℃-约25℃)范围内的温度下进行。
在步骤C1中的陈化可在导致化合物A K盐的所需晶形的形成的任何温度下进行。步骤C1适宜地在约0-约60℃范围内的温度下进行，典型地在约0-约50℃(例如，从约15℃-约50℃)范围内的温度下进行，和更典型地在约0-约30℃(例如，从约20℃-约30℃)范围内的温度下进行。
P1方法的一个实施方案是如以上最初阐述的或如前面实施方案中描述的方法，其中步骤A1-1、A1-2和C1或步骤B1-1、B1-2和C1全部在相同的温度范围内进行。在这一实施方案的一方面，这些步骤中的每一个是在约20-约30℃(例如，从约20℃-约25℃)范围内的温度下进行。
P1方法的另一个实施方案是如以上最初阐述的或如前面实施方案中描述的方法，其中步骤A1-1和A1-2或步骤B1-1和B1-2各自在相同的温度范围内进行，但是步骤C1是在较低的温度下进行。在这一实施方案的一方面，步骤A1-1和A1-2或步骤B1-1和B1-2各自在约20℃-约30℃(例如，从约20℃-约25℃)范围内的温度下进行，和步骤C1在约0℃-约20℃(例如，从约0℃-约10℃)范围内的温度下进行。在这一实施方案的另一个方面，步骤A1-1和A1-2或步骤B1-1和B1-2各自在约20℃-约30℃(例如，从约20℃-约25℃)范围内的温度下进行，和步骤C1在约0℃-约10℃(例如，从约0℃-约5℃)范围内的温度下进行。
陈化时间可在宽的范围内变化，这尤其取决于陈化温度、溶剂的选择、碱的选择以及化合物A、碱和晶种的相对量和浓度。陈化典型地进行足够的时间，以获得K盐从母液中的50％或更多(和优选90％或更多)的理论收率。无论如何，陈化时间典型地是在约0.1小时-约24小时的范围内，和更典型地在约0.5小时-约12小时的范围内。典型地希望避免相对长的陈化时间(例如，大于约12小时)，因为已经观察到引入晶体产物中的杂质的水平可随着延长陈化时间而增加。
在步骤A1-1中使用的水与醇的比例可在宽范围内变化。另一方面，化合物A的钾盐比较容易地溶于水中，因此希望限制水的使用比例，为的是提高从母液中的结晶收率。醇与水的体积对体积比适宜在约80∶20到约20∶80范围内，典型地在约70∶30-约30∶70范围内，和更典型地在约60∶40-约40∶60范围内(例如，从约55∶45-约45∶55)。
在步骤A1-2中，加晶种的溶液可用附加量的醇来稀释。如前所述，与在水中相比，化合物AK盐更少地溶于醇中，因此用醇的稀释倾向于提供对K盐的结晶有利的条件。在稀释的、加晶种的溶液中溶剂醇与水的体积对体积比可适宜地是至少约60∶40，典型地是至少约80∶20(例如，从约95∶5至约80∶20)，和更典型地是至少约90∶10(例如，从约95∶5至约90∶10)。
有机溶剂和水能够以导致化合物A的至少部分晶体K盐形成的相对于彼此的任何比例存在于步骤B1-2中。如上所述，化合物A比化合物AK盐在有机溶剂中有更高的溶解度，因此增加有机溶剂的比例倾向于有利于K盐的结晶。另一方面，与在有机溶剂中相比，化合物AK盐典型地更可溶于水中，因此希望通过含水碱的添加来限制被引入到体系中的水的量，以便在结晶过程中将保留在母液中的盐的量减到最少。在步骤B1-2溶液中有机溶剂与水的体积对体积比适宜是至少约70∶30，典型地是至少约80∶20(例如，从约95∶5至约80∶20)，和更典型地是至少约90∶10(例如，约95∶5至约90∶10)。
P1方法的其它实施方案包括如以上最初所述和如在前面实施方案中每一个中所述的方法，其中这些方法中的每一个进一步包括：
(D1)从陈化溶液中回收化合物A的晶体K盐。在本实施方案的一方面，晶体K盐由过滤回收以获得晶体滤饼，任选地用与在步骤A1-1所使用的醇或与在步骤B1-1中所使用的有机溶剂相同或不同的另一种溶剂洗涤该滤饼，然后干燥。
P1方法的另一个实施方案是包括以下步骤的方法：
(A1-1)将KOH的水溶液与包含化合物A、水和第一种量的醇的混合物进行混合，形成了化合物A的碱性溶液并任选地过滤该溶液；
(A1-2)为在步骤A1-1中形成的溶液加晶种并用第二种量的乙醇稀释该加晶种的溶液而获得稀释、加晶种的溶液；和
(C1)陈化步骤A1-2的稀释、加晶种溶液，得到化合物A的晶体K盐。
前述实施方案的各个方面包括刚刚描述的方法，引入了下面特征(i)至(Viii)中的一个或多个：
(i)步骤A1-1在约20-约50℃(例如，从约20至约30℃)范围内的温度下进行；
(ii)步骤A1-2在约20-约50℃(例如，从约20至约30℃)范围内的温度下进行；
(iii)步骤C1在约0-约30℃(例如，从约0℃-约20℃，或从约0℃-约10℃)范围内的温度下进行；
(iv)在步骤A1-1中，碱性溶液具有在约70∶30到约30∶70范围内的乙醇与水的体积对体积比；
(v)在步骤A1-2中，稀释、加晶种的溶液具有至少约80∶20的乙醇与水的体积对体积比；
(vi)种子晶体是以基于化合物A总重量的从约0.2wt％到约5wt％(或从约1wt％到约5wt％)范围内的量使用；
(vii)KOH是以约0.9当量-约1.1当量(例如，约0.9-约0.98当量)/每当量的化合物A范围内的量使用；和
(viii)该方法进一步包括步骤D1，它回收化合物A的晶体K盐(例如，通过由过滤从陈化溶液中分离晶体K盐获得晶体滤饼，任选地用第三种量的乙醇洗涤滤饼，和干燥)。
P1方法的仍然另一个实施方案是包括以下步骤的方法：
(B1-1)为包含化合物A和乙腈的溶液加晶种；
(B1-2)将KOH的水溶液添加到在步骤B1-1中形成的加晶种溶液中；和
(C1)陈化步骤B1-2的溶液，得到化合物A的晶体K盐。
前述实施方案的各个方面包括刚刚描述的方法，引入了下面特征(i)至(Viii)中的一个或多个：
(i)步骤B1-1在约20-约50℃(例如，从约20至约30℃)范围内的温度下进行；
(ii)步骤B1-2在约20-约50℃(例如，从约20至约30℃)范围内的温度下进行；
(iii)步骤C1在约20-约50℃(例如，从约20至约30℃)范围内的温度下进行；
(iv)在步骤B1-2中获得的加晶种溶液具有至少约90∶10的乙腈与水的体积对体积比；
(v)种子晶体是以基于化合物A总重量的从约0.2wt％到约5wt％(或从约1wt％到约5wt％)范围内的量使用；和
(vi)KOH是以约0.9当量-约1.1当量(例如，约0.9-约0.98当量)/每当量的化合物A范围内的量使用；和
(vii)该方法进一步包括步骤D1，它回收化合物A的晶体K盐(例如，通过由过滤从陈化溶液中分离晶体K盐获得晶体滤饼，用乙腈洗涤滤饼，和干燥)。
本发明的P1方法的其它实施方案包括如以上最初描述的和如在前面实施方案中的每一个中所述的方法，其中用于该方法中的晶种包括化合物A的晶型1晶体钾盐而且从该方法得到的晶体盐包括化合物A的晶型1晶体钾盐。
以上在方法P1中描述的加晶种步骤在无需加晶种就能够获得晶体化合物A K盐的情况下是任选的。然而加晶种是优选的，特别是作为一般诱导或协助结晶和制备特定的晶形(例如，晶型1)的手段。
本发明包括制备化合物A的晶体钾盐的方法(或者在这里称作“方法P2”或“P2方法”)，它包括：
(A2)添加：
(i)原料溶液，它包括化合物A和(a)第一种量的选自二烷基酮、二烷基醚、二烷氧基链烷烃、环醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亚砜和链烷烃腈中的第一溶剂和(b)第一量的选自醇、链烷烃、烷基羧酸的烷基酯和芳族烃中的第二溶剂，和
(ii)包括醇钾碱和第二种量的第二种溶剂的原料混合物，
到已装有在包括第二种量的第一溶剂和第三种量的第二溶剂的溶剂混合物中形成为淤浆的种子晶体的结晶器之中；其中至少相当大部分的原料溶液和原料混合物被同时添加到结晶器中；和
(B2)陈化在步骤A2中获得的结晶混合物，得到化合物A的晶体钾盐。
在这里使用的术语“结晶器”指进行化合物A的K盐的结晶的反应容器。
至少相当大部分的原料溶液和原料混合物(即，对于每一种原料，独立地在至少60％-100％范围内的量)同时(即，同一时间)被添加到在步骤A2中的结晶器中。因此，例如，在方法P2中，至少约60％(例如，从约60％-约99％)，或至少约80％(例如，从约80％-约99％)，或至少约90％(例如，从约90％-约99％)，或100％的原料溶液和原料混合物能够同时添加到在步骤A2中的结晶器中。然而应该理解，较少部分的任一种原料或两种原料能够非同时地添加到结晶器中，这包括但不限于在单个的同时添加之前或之后或在两个独立的同时添加之间将一种或两种原料的各个部分的非同时添加。在一个实施方案中，两种原料同时添加，直至全部的原料溶液(含有化合物A)和相当大部分的原料混合物(含有碱)被添加到结晶器中，随后剩余量的原料混合物的添加之后为止。
在步骤A2中的添加适宜用搅动来进行，为的是防止或最大程度减少碱相对于化合物A的局部高浓度，该高浓度可能导致水解产物的形成。实际上整个方法(步骤A2和B2)典型地用搅动(例如，搅拌)来进行。
在步骤A2的原料溶液中，化合物A完全地溶于由第一种和第二溶剂形成的介质中。另一方面，在步骤A2中的原料混合物可以是一种溶液(其中醇盐碱完全地溶于第二种溶剂中)，或它可以是淤浆(其中碱仅仅部分地溶于第二种溶剂中)。原料混合物的物理状态将取决于诸如溶剂和碱的选择和相对量以及温度之类的因数。原料混合物优选是溶液，如醇盐在醇中的溶液。
第一种和第二种溶剂的重要功能是在原料溶液中作为化合物A的介质，使得化合物A完全地溶解在其中并能够容易与醇盐碱接触。第二种溶剂的重要功能是在原料混合物中作为醇盐碱的介质，使得它溶解、悬浮和/或分散该醇盐，以便使其能够与化合物A接触和反应。另外，在方法P2中第一种和第二种溶剂一起提供了溶剂体系，化合物A在其中有较高的溶解度和化合物A的所需K盐在其中有较低的溶解度，因此提供了对K盐的结晶有利的条件。全部上述因数需要在选择相对比例时考虑，其中具体一对的第一和第二种溶剂用于原料溶液、晶体淤浆和陈化阶段中。例如，化合物A已经被发现与其在MeCN或EtOH单独中的溶解度相比，更加可溶于溶剂体积比在约20∶80-约80∶20范围内的MeCN(第一种溶剂)-EtOH(第二种溶剂)混合物中，而K盐在该体积比的范围内具有相对极低的溶解度。因此，当MeCN和EtOH被选择作为在P2方法中的第一种和第二种溶剂时，这些溶剂典型地同时用于提供合适的原料溶液、原料混合物和晶体淤浆并且获得在20∶80-80∶20范围内的最终溶剂体积比(即，在原料溶液和原料混合物加入到结晶器中结束之后第一种和第二种溶剂的体积比)。
化合物A可以以任何将最终导致至少部分的所需晶体钾盐形成的浓度用于原料溶液中，但是典型地以等于或接近于可得到饱和原料溶液的那一浓度的一种浓度用于原料溶液中，进而能够获得高度超饱和的K盐溶液，以便使结晶K盐从该方法中的产出最大化。
第一种溶剂可以是二烷基酮、二烷基醚、二烷氧基链烷烃、环醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亚砜或链烷烃腈中的任何一种，它在使用条件下处于液相、是化学惰性的并且能够本身或与合适量的第二种溶剂相结合来溶解原料溶液中所使用的全部化合物A。与在第二种溶剂本身中相比，化合物A典型地更可溶于第一种溶剂本身中，并且第一种溶剂典型地主要使得化合物A溶解在原料溶液中。
适合用作第一种溶剂的物质的类型是由选自下列这些中的任何物质组成的：二-(C1-4烷基)酮、二烷基醚(其中各烷基独立地是C1-4烷基)、被两个-OC1-4烷基(它们是相同或不同的)取代的C1-4线性或支化链烷烃、C4-C6环醚或二醚、三-(C1-4)烷基胺、N，N-二-(C1-4烷基)-C1-4烷基酰胺、N-(C1-4烷基)吡咯烷酮、二-(C1-4烷基)亚砜和C2-4链烷烃腈。
适合用作在步骤A2中的第一种溶剂的物质包括，例如，丙酮、乙醚、MTBE、THF、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺、三-正丙胺、二乙基异丙基胺、二异丙基乙胺、DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、DMSO、乙腈和丙腈。在优选的实施方案中，第一种溶剂是丙酮、THF、DMF、NMP、DMSO或乙腈。
适合用作第二种溶剂的物质的类型由如下任何物质组成：C1-4烷基醇、C4-8线性或支化链烷烃、C1-4烷基羧酸的C1-4烷基酯或者单或二-或三-C1-4烷基苯。
适合作为在步骤A2中的第二种溶剂的物质包括，例如、甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯和乙基苯。在一个优选的实施方案中，第二种溶剂是乙醇、庚烷、乙酸乙酯或甲苯。
特别适合在步骤A2中使用的第一种溶剂和第二种溶剂的结合物包括乙腈/乙醇和NMP/乙醇。
适合用于步骤A2中的醇钾与前面在P1方法的讨论中描述的那些相同。P2方法的一个实施方案是如以上最初阐述的或如前面实施方案中描述的P2方法，其中用于步骤A2中的醇钾是C1-4烷基醇的钾盐。在P2方法的一个优选实施方案中，醇钾是KOMe或KOEt，和特别是KOEt。在另一个优选实施方案，第二种溶剂是C1-4烷基醇和碱是相应的醇钾，即，将下列结合物用于该方法中：MeOH+KOMe、EtOH+KOEt、i-PrOH+KOi-Pi，诸如此类。
醇钾碱能够以相对于化合物A的任何导致至少部分所需晶体钾盐形成的比例使用，但是碱典型地以使得至少主要部分的化合物A能够转化成晶体K盐的量使用。适合用于本发明的方法中的醇钾的量与以上相对于在P1方法中钾碱的使用所描述的那些相同。与在P1方法中一样，醇钾的过量使用可能导致水解产物的形成，例如当KOEt用作碱时认为形成了下列水解产物：
Figure GA20192196200580041639301D00161
与P1方法还类似的，碱的欠当量的使用可能导致转化成晶体K盐的低转化率。
将诱导或协助化合物AK盐的所需晶形结晶的任何量的种子晶体均可用于步骤A2中。以上相对于在P1方法中使用的晶种的量所述的类似考虑在这里也适用。种子晶体可适宜地以基于化合物A重量的约1wt％-约30wt％范围内的量在步骤A2中使用，典型地以约10wt％-约25wt％范围内的量使用，和更典型地以约15wt％-约25wt％(例如，约20wt％)的量使用。
步骤A2和B2能够各自在宽的温度范围内进行。步骤A2适宜地在约0-约60℃范围内的温度下，典型地在约20-约50℃范围内的温度下，和更典型在约30-约50℃(例如，从约40℃-约45℃)范围内的温度下进行。步骤B2适宜地在约0-约60℃范围内的温度下，典型地在约15-约50℃范围内的温度下，和更典型在约20-约40℃范围内的温度下进行。在一个优选的实施方案中，在步骤B2中的陈化最初是在约30℃到约40℃范围内的温度下进行的且然后在约20℃到约30℃范围内的温度下进行，直至陈化阶段的完成/终止为止，其中温度的下降典型地导致化合物AK盐的溶解度的下降并附带地导致晶体K盐的收率的增加。
在同时添加过程中，所使用的原料溶液和原料混合物被添加到结晶器中的速率可以是相同的或不同的并且各自在宽范围内变化，前提条件是相当大部分的原料溶液和原料混合物在同时添加过程中被加入到结晶器中。在一个优选的实施方案中，在同时添加过程中，对添加的速率加以控制，使得醇盐碱的当量与化合物A的当量的比率是恒定的，其中为了维持恒定的比率(或者表示为“固定比率”)所需要的添加速率将取决于化合物A在原料溶液中的浓度和碱在原料混合物中的浓度。在另一个优选实施方案，原料溶液和原料混合物是在如下的速率下被同时添加到结晶器中，即所述速率可以提供醇盐碱当量对化合物A当量的恒定比率，直至全部的原料溶液(含有化合物A)都已经添加为止，然后添加剩余的原料混合物(含有醇盐碱)。
当在同时添加过程中使用醇盐碱当量对化合物A当量的恒定比率时，第一种溶剂与第二种溶剂的体积比也是恒定的，这可以提供与P1方法相比的优点。在如上所述的P1方法中，可能发生较高水平的不受控制的成核作用和K盐的聚结。有机溶剂在晶体K盐中的大量夹含也可能发生。不受控制的成核作用、聚结和夹含被认为部分地归因于在方法P1的加料步骤A1-1或B1-2中的不断地变化的溶剂组成(以及由此不断变化的超饱和度分布)；即，随着含水的钾碱被添加到含化合物A的介质中，有不断增加量的水。P2方法能够通过在同时添加过程中维持恒定的溶剂组成来减轻不受控制的成核作用和聚结，因此能够提供主要由初级晶体而不是聚结物组成的晶体产物。
进一步优选的是，最终的溶剂体积比与在两种原料的添加之前在晶体淤浆中第一种溶剂与第二种溶剂的体积比(即“晶体淤浆溶剂体积比”)相同。这有助于控制成核和避免聚结，并且还有利于从陈化步骤中得到的晶体产物的一部分在后续轮次中用作晶体淤浆(即有利于该晶体用作“尾料”)，在于该淤浆具有可用于步骤A2中的合适溶剂体积比。
除非有相反的指示，否则溶剂体积比在这里指在被混合在一起之前在约25℃的温度下测量的各溶剂的体积量的比率。因此，例如，溶剂X与溶剂Y的80∶20的晶体淤浆溶剂体积比指80体积份的溶剂X(例如80mL的X)和20体积份的溶剂Y(例如20mL的Y)单独地在大约25℃下计量，然后所计量部分的溶剂用于制备种子晶体淤浆。
P2方法的实施方案包括如以上最初描述的方法，引入了下面特征(i)至(viii)中的一个或多个：
(i)在步骤A2中醇钾碱以约0.5-约1.1当量(或约0.9-约1.1当量，或约0.90-约1.0当量)/每当量的化合物A范围内的量使用；
(ii)步骤A2是在约0℃-约60℃(或从约20℃到约50℃，或从约30℃-约50℃，或从约40℃-约45℃)范围内的温度下进行；
(iii)在步骤A2中原料溶液和原料混合物同时被加到结晶器中，直至全部的原料溶液和相当大部分的原料混合物被添加，随后剩余原料混合物的添加之后为止；
(iv)种子晶体是以约1wt％-约30wt％(或从约10wt％到约25wt％，或从约15wt％到约25wt％)范围内的量用于步骤A2中；
(v)步骤B2是在约0℃-约60℃范围内(或从约15℃-约50℃，或从约20℃-约40℃，或最初从约30℃-约40℃和然后从约20℃-约30℃，直至陈化阶段的完成/终止为止)的温度下进行；
(vi)在步骤A2中结晶混合物具有在约80∶20-约20∶80(或从约60∶40-约20∶80)范围内的第一种溶剂与第二种溶剂的最终溶剂体积比；
(vii)在步骤A2中原料溶液和原料混合物的添加之前，晶体淤浆具有从约80∶20-约20∶80(或从约60∶40到约20∶80)的第一种溶剂与第二种溶剂的晶体淤浆溶剂体积比；和
(viii)晶体淤浆溶剂体积比大约与最终的溶剂体积比相同。
P2方法的其它实施方案包括刚刚在前面的实施方案中的任何一个中描述的方法(即，引入了特征i-viii中的一个或多个的方法)，其中：
第一种溶剂是丙酮、乙醚、MTBE、THF、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺、三-正丙胺、二乙基异丙基胺、二异丙基乙胺、DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、DMSO、乙腈或丙腈；
第二种溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或乙基苯；和醇钾是KOMe或KOEt。
在这些实施方案中的每一个的一方面，第一种溶剂是丙酮、THF、DMF、NMP、DMSO或乙腈；第二种溶剂是EtOH、庚烷、EtOAc或甲苯；和醇钾是KOEt。
P2方法的仍然其它实施方案包括刚刚在前面两组的实施方案中描述的方法，其中在原料溶液和原料混合物的同时添加过程中，这两种原料是以可以提供醇盐碱当量对化合物A当量的恒定比率的那些速率被添加到结晶器中。
P2方法的其它实施方案包括如以上最初所述和如在前面实施方案中每一个中所述的方法，其中这些方法中的每一个进一步包括：
(C2)从陈化的混合物中回收化合物A的晶体K盐。在本实施方案的一方面，晶体K盐是通过过滤获得晶体滤饼，任选用第三种量的第一种溶剂、第二种溶剂或它们的结合物洗涤该滤饼，和干燥而最终回收的。
P2方法的仍然另一个实施方案是包括以下步骤的方法：
(A2)将包含化合物A、第一种量的乙腈和第一种量的乙醇的原料溶液和原料混合物(它是包含乙醇钾和第二种量的乙醇的溶液)添加到已装有在包括第二种量的乙腈和第三种量的乙醇的溶剂混合物中形成为淤浆的种子晶体的结晶器之中；其中至少相当大部分的第一种和第二种溶液被同时添加到结晶器中；和
(B2)陈化在步骤A2中获得的结晶混合物，得到化合物A的晶体钾盐。
前述实施方案的各个方面包括刚刚描述的方法，引入了下面特征(i)至(x)中的一个或多个：
(i)在步骤A2中乙醇钾以约0.5-约1.1当量(或约0.9-约1.1当量，或约0.90-约1.0当量)/每当量的化合物A范围内的量使用；
(ii)步骤A2是在约0℃-约60℃(或从约20℃到约50℃，或从约30℃-约50℃，或从约40℃-约45℃)范围内的温度下进行；
(iii)在步骤A2中原料溶液和原料混合物同时被加到结晶器中，直至全部的原料溶液和相当大部分的原料混合物被添加，随后剩余原料混合物的添加之后为止；
(iv)步骤B2是在约0℃-约60℃范围内(或从约15℃-约50℃，或从约20℃-约40℃，或最初从约30℃-约40℃和然后从约20℃-约30℃，直至陈化阶段的完成/终止为止)的温度下进行；
(v)种子晶体是以约1wt％-约30wt％(或从约10wt％到约25wt％，或从约15wt％到约25wt％)范围内的量使用；
(vi)在步骤A2中的结晶混合物具有在约80∶20-约20∶80(或从约60∶40到约20∶80，或从约50∶50到约20∶80，或从约30∶70到约20∶80)范围内的乙腈与乙醇的最终溶剂体积比；
(vii)在步骤A2中添加原料溶液和原料混合物的之前，晶体淤浆具有几乎与最终溶剂体积比相同的乙腈与乙醇的晶体淤浆溶剂体积比；
(viii)在原料溶液和原料混合物的同时添加过程中，这些原料是以使得可以提供乙醇钾当量对化合物A当量的恒定比率(即固定比率)的那些速率被添加到结晶器中；
(ix)在步骤A2中原料溶液和原料混合物的添加时间是在约0.5小时-约24小时范围内(或从约8小时-约16小时，例如约12小时)；和
(x)该方法进一步包括步骤C2，它回收化合物A的晶体K盐(例如，通过由过滤从陈化溶液中分离晶体K盐获得晶体滤饼，任选用乙醇洗涤滤饼，和干燥)。
本发明的P2方法的其它实施方案包括如以上最初描述的和如在前面实施方案中的每一个中所述的方法，其中用于该方法中的晶种包括化合物A的晶型1晶体钾盐并且从该方法得到的晶体盐包括化合物A的晶型1晶体钾盐。
以上在方法P2中描述的加晶种步骤在无需加晶种下就能够获得晶体化合物A K盐的的情况是任选的。然而加晶种是优选的，特别是作为一般诱导或协助结晶和制备特定的晶形(例如，晶型1)的手段。
本发明包括制备化合物A的晶体钾盐的方法(另外地在这里称作“方法P3”或“P3方法”)，它包括：
(A3)将(i)包括化合物A和第一种量的选自二烷基酮、二烷基醚、二烷氧基链烷烃、环醚或二醚、三烷基胺、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、二烷基亚砜和链烷烃腈中的水溶性有机溶剂的第一种溶液，和(ii)包括KOH和第一种量的水的第二种溶液，添加到已装有在包括第二种量的有机溶剂和第二种量的水的混合物中形成为淤浆的种子晶体的结晶器中；其中至少相当大部分的第一种和第二种溶液同时被添加到结晶器中；和
(B3)陈化在步骤A2中获得的结晶混合物，得到化合物A的晶体钾盐。
P3方法的全部步骤任选地但优选地用搅动(例如搅拌)来进行。
这一方法类似于P2方法，只是使用KOH的水溶液(相对于在有机溶剂中的醇钾)。以上公开的适合用作在P2方法中的第一种溶剂的那些溶剂典型地也适合用作在P3方法中的有机溶剂。在这里使用的术语“水溶性有机溶剂”指水充分地溶于有机溶剂中让第二种溶液中的KOH与在第一种溶液中的化合物A接触，因此使得化合物A的K盐能够形成。优选地，有机溶剂和水是以使得在从步骤A3中得到的结晶混合物中形成单个液相的那些比例来使用。
化合物A能够以任何最终导致至少部分所需晶体钾盐形成的浓度用于第一种溶液中，但是典型以等于或接近于可得到饱和第一种溶液的那一浓度的一种浓度用于第一种溶液中。几乎饱和的到饱和的第一种溶液与合适的最终溶剂体积比(见下文)的结合使用将随后获得高度超饱和的K盐溶液，这样结晶的K盐从该方法中的产出能够最大化。
适合用于P3方法中的KOH的量典型地与以上所述的适合用于P1和P2方法中的碱的量相同。类似地，用于方法P3的步骤A3中的种子晶体的合适量和用于进行方法P3的步骤A3和B3的合适温度典型地与以上所述的适合于在方法P2中的类似步骤的那些相同。以上针对在P2方法中第一种和第二种溶液被添加到结晶器中的速率所给出的讨论同样适用于在P3方法中的添加速率。
另外，对有机溶剂与水的体积比适宜地进行选择以提供如下的溶剂体系，即在其中化合物A具有较高溶解度和化合物A的所需K盐具有较低的溶解度，从而获得有利于K盐的结晶的条件。典型地化合物A比所需K盐更可溶于有机溶剂中。另一方面，K盐比化合物A更可溶于水中。因此，溶剂体系典型地具有占优势部分的有机溶剂以避免在母液中K盐的损失或将该损失减到最少。在方法P3中使用的有机溶剂与水的最终溶剂体积比适合在约50∶50-约99∶1范围内，典型地在约70∶30-约98∶2范围内，和更典型地在约80∶20-约97∶3(例如，约95∶5)范围内。
P3方法的实施方案包括如以上最初描述的方法，引入了下列方面(i)至(viii)中的一个或多个：
(i)：
(i-a)有机溶剂是二-(C1-4烷基)酮、二烷基醚(其中各烷基独立地是C1-4烷基)、被两个-O-C1-4烷基(它们是相同或不同的)取代的C1-4线性或支化链烷烃、C4-C6环醚或二醚、三-(C1-4)烷基胺、N，N-二-(C1-4烷基)-C1-4烷基酰胺、N-(C1-4烷基)吡咯烷酮、二-(C1-4烷基)亚砜或C2-C4链烷烃腈；
(i-b)有机溶剂是丙酮、THF、DMF、NMP、DMSO或乙腈；或
(i-c)有机溶剂是乙腈；
(ii)KOH是以约0.5-约1.1当量(或约0.9-约1.1当量，或约0.90-约1.0当量，或约0.90-约0.99当量)/每当量的化合物范围内的量用于步骤A3中；
(iii)步骤A3是在约0℃-约60℃(或从约20℃-约50℃，或从约30℃-约50℃，或约40℃-约45℃)范围内的温度下进行；
(iv)步骤B3是在约0℃-约60℃范围内进行(或从约15℃-约50℃，或从约20℃-约40℃范围内的温度下进行，或最初在约30℃-约40℃和然后在约20℃-约30℃范围内的温度下进行，直至完成/终止为止)；
(v)种子晶体是以约1wt％-约30wt％(或从约10wt％到约25wt％，或从约15wt％到约25wt％)范围内的量使用；
(vi)在步骤A3中的结晶混合物具有在约50∶50到约99∶1(或从约70∶30到约98∶2，或从约80∶20到约97∶3；或约95∶5)范围内的有机溶剂与水的最终溶剂体积比；
(vii)晶体淤浆溶剂体积比大约与最终的溶剂体积比相同；和
(viii)在步骤A3中第一种和第二种溶液的同时添加过程中，这些溶液是以使得可以提供恒定比率(即固定比率)的KOH当量对化合物A当量的那些速率被添加到结晶器中；
P3方法的其它实施方案包括如以上最初所述和如在前面实施方案中每一个中所述的方法，其中这些方法中的每一个进一步包括：
(C3)从陈化的混合物中回收化合物A的晶体K盐。在本实施方案的一方面，晶体K盐是通过过滤获得晶体滤饼，任选用第三种量的水、有机溶剂或它们的结合物洗涤该滤饼，和干燥而最终回收的。
本发明的P3方法的其它实施方案包括如以上最初描述的和如在前面实施方案中的每一个中所述的方法，其中用于该方法中的晶种包括化合物A的晶型1晶体钾盐和从该方法得到的晶体盐包括化合物A的晶型1晶体钾盐。
以上在方法P3中描述的加晶种步骤在无需加晶种就能够获得晶体化合物AK盐的情况下是任选的。然而加晶种是优选的，特别是作为一般诱导或协助结晶和制备特定的晶形(例如，晶型1)的手段。
本发明也包括制备化合物A的无水晶型1晶体钾盐的方法(或者在这里称作“方法P4”或“P4方法”)，它包括：
(A4)在选自烷基醇、二烷基酮和链烷烃腈中的溶剂中形成化合物A的晶型2水合晶体钾盐的淤浆；和
(B4)陈化该淤浆，得到化合物A的无水晶型1晶体钾盐。
适合用作在步骤A4中的淤浆溶剂的物质类型由选自C1-4烷基醇、二-(C1-4烷基)酮和C2-4链烷烃腈中的任何物质组成。特别合适作为淤浆溶剂的子类的物质由选自C1-4烷基醇、丙酮和乙腈中的任何物质组成。优选的淤浆溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮和乙腈。在步骤A4中的淤浆形成适宜地在约0-约40℃范围内的温度下，典型地在约10-约40℃范围内的温度下，和更典型在约20-约40℃(例如，从约20℃-约30℃)范围内的温度下进行。在步骤B4中的陈化适宜在与步骤A4相同的温度下进行。陈化时间能够显著地变化，这取决于诸如溶剂的选择、陈化温度等之类的因素，但是陈化典型地在约0.5天到约15天范围内的时间长度进行。
在陈化阶段结束时，所得的晶体K盐能够通过普通方法来回收，如通过过滤，任选的溶剂洗涤(例如，新鲜部分的淤浆溶剂)，和干燥。
本发明还包括制备化合物A的晶型2晶体钾盐的方法(或者在这里称作“方法P5”或“P5方法”)，它包括声波处理包括化合物A、KOH、丙酮和至少痕量的水的溶液以获得化合物A的晶型2晶体钾盐。
KOH适宜地是以约0.95到约1.1当量/每当量的化合物A范围内的量用于P5方法中，和典型地是以约1当量/每当量化合物A的一种量使用。超声处理是如下进行的：通过将反应容器浸入超声波浴中或另外为反应容器装有超声辐射源，然后进行超声处理达到足以实施结晶的一段时间。超声处理和后续的结晶适宜在约10℃-约40℃范围内的温度下进行，和典型地在约20℃-约30℃范围内的温度下进行。超声处理步骤适宜进行约0.5-10分钟的时间，和典型地进行约0.5-约2分钟的时间。必须有至少痕量的水存在以进行化合物A的水合K盐的形成。水的合适量是基于在溶液中所使用的丙酮重量的至少约1wt％。在一个实施方案中，水是以约1wt％-约3wt％(例如，约1.2wt％-约2wt％)的量存在。
在超声处理步骤结束之后，所得晶体K盐可以由普通方法回收(或者称作“分离”)。例如，晶体产物可以由过滤从溶液中分离，任选用有机溶剂(例如，丙酮)洗涤，和干燥(例如，由真空和/或加热)。
在这里使用的术语“加晶种”和它的变化形式(例如“加晶种的”)指化合物A的钾盐的溶液与化合物A的晶体钾盐(例如，晶形1)(本身或作为在合适溶剂中的淤浆)进行接触，为的是诱导和/或协助该盐从溶液中的结晶。
术语“陈化”和它的变化形式(例如，“陈化的”)指使得反应物(例如钾碱和化合物A)能够进行接触，接触的时间和条件可以有效地完成该反应(例如，K盐形成)。
在这里对于“当量”的提及是指摩尔当量。
在这里使用的术语“相当大的”(或“基本上”)指至少约60％，优选至少约80％，和更优选至少约90％(例如，至少约95％)。因此，例如，相当大部分的时间指至少约60％的时间，优选至少约80％，等等。作为另一个例子，当二元溶剂系统的相当大部分是溶剂A时，则在溶剂体系中的至少约60％，优选至少约80％等等的溶剂是溶剂A。作为仍然另一个例子，基本上完全的反应是至少约60％完全(即，反应物的至少60％转化成所需产物和/或副产物)，优选至少约80％完全，等等。
在这里公开和描述的某些化合物具有互变异构形式。例如，通式S的化合物(见下文)具有互变异构形式，其中包括下列形式：
Figure GA20192196200580041639301D00251
在此类化合物构成本发明的一部分的程度上，可以理解本发明包括所有它的互变异构形式，包括单独及其混合物的形式。
如上所述，本发明包括有效量的化合物A的钾盐的给药(单独或作为药物组合物的活性组分)，这用于抑制HIV整合酶，用于HIV感染的治疗或预防，或对于需要抑制、治疗、预防艾滋病或延迟艾滋病的发病的患者治疗、预防艾滋病或延迟艾滋病的发病。本发明还包括化合物A的钾盐与抗HIV剂的联合使用。
关于本发明的化合物A的K盐的术语“给药”和其变化形式(例如，“给予”化合物)是指为需要抑制、治疗或预防的个体提供该盐。当化合物A的钾盐与一种或多种其它活性药物(例如用于治疗或预防HIV感染或艾滋病的抗病毒剂)联合提供时，“给药”和它的变化形式各自被理解为包括同时(单独地或一起)或在不同时间提供该化合物或前体药物和其它药物。
在这里使用的术语“组合物”倾向于包括了含特定成分的产物，以及直接或间接地通过掺混特定的成分所得到的任何产物。
“药物学上可接受的”是指药物组合物的成分必须彼此相容并且不对其接受者产生有害作用。
在这里使用的术语“患者(受试者)”指成为治疗、观察或实验的主体的动物，优选哺乳动物，最优选人。
在这里使用的术语“有效量”指活性化合物或药物的用量引起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应，而这种响应正是研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的。所述有效量可以是对于所要治疗的疾病或病症的症状减轻的“治疗有效量”。有效量可以是所要预防的疾病或病症的症状的预防用的“预防有效量”。该术语在这里还包括足以抑制HIV整合酶和因此引起所寻求的响应的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。在本发明中，活性成分(即，化合物A)作为钾盐被施用，和对于活性成分的量的提及是指化合物A的游离酚形式。
术语“抗HIV剂”是指在下列应用中的一个或多个中有效的试剂：抑制对于HIV复制或感染所需要的整合酶或另一种酶，HIV感染的预防，治疗HIV感染，延迟艾滋病的发病，艾滋病的预防，或治疗艾滋病。合适的抗HIV剂包括HIV/艾滋病抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂。合适的抗HIV剂包括在下面的表1中列出的那些：
抗病毒剂
Figure GA20192196200580041639301D00281
Figure GA20192196200580041639301D00291
Figure GA20192196200580041639301D00301
Figure GA20192196200580041639301D00311
免疫调节剂
Figure GA20192196200580041639301D00331
抗感染剂
Figure GA20192196200580041639301D00332
Figure GA20192196200580041639301D00341
其它
Figure GA20192196200580041639301D00351
为了抑制HIV整合酶，HIV感染的治疗或预防，或艾滋病的治疗、预防或艾滋病发病的延迟这些目的，本发明的化合物A的钾盐能够通过可以让活性剂与该活性剂的作用中心接触的任何方式来施用。所述钾盐能够通过可以与药物相关使用的任何普通方法来施用，作为单独的治疗剂或与其它治疗剂相结合。它能够单独施用，但典型地与根据所选给药途径和标准药物实践两者所选择的药物载体一起施用。本发明的化合物A K盐能够，例如，可以口服、胃肠外(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或灌注技术)、吸入喷雾或直肠给药，采用单位剂量的含有有效量的K盐和常规无毒药物学上可接受的载体、助剂和溶媒的药物组合物形式。适合于口服的液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂等等)可以根据现有技术中已知的技术来制备并且可以使用常规介质中的任何一种，如水、甘醇、油、醇等等。适合于口服的固体制剂(例如，粉末、药丸、胶囊剂和药片)可以根据现有技术中已知的技术来制备，并且能够使用诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等等之类的固体赋形剂。胃肠外给药组合物可以根据现有技术中已知的技术制备并且典型地使用无菌水作为载体和任选的其它成分，如溶解助剂。可注射的溶液剂可以根据现有技术中已知的方法来制备，其中该载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或含有盐水和葡萄糖的混合物的溶液。与适合用于制备本发明的药物组合物的方法和适合用于该组合物中的成分有关的其它叙述已提供在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，A.R.Gennaro编，Mack Publishing Co.，1990中。
在一个优选的实施方案中，化合物A的钾盐在包含化合物A的K盐和羟丙基甲基纤维素(例如HPMC 2910)的药物组合物中口服给药，其中组合物被压缩成药片。在另一个优选实施方案中，化合物A的钾盐是在包含化合物A的K盐、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K4M)和乳糖(例如，含水喷雾干燥的乳糖)的药物组合物中口服给药，其中组合物被压缩成药片。
化合物A的钾盐能够以0.001-1000mg/kg哺乳动物(例如人)体重/每天的剂量范围(在这里公开的全部剂量是基于活性成分)口服，分为一剂或多剂。一个优选的剂量范围是0.01-500mg/kg体重/每天，分为一剂或多剂。另一个优选的剂量范围是0.1-100mg/kg体重/每天，分为一剂或多剂。对于口服用药，组合物可以是含有1.0-1000毫克的活性成分，特别地1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900和1000毫克的活性成分的片剂或胶囊剂，用于所治疗患者的症状调节剂量。对于成年人来说，化合物A的钾盐(例如晶型1)的优选剂量是100mg-600mg两次/每天的量，以胶囊剂或片剂的形式口服给药。对于任何特定的患者，规定的剂量水平和给药频率可能不同，这将取决于各种因素，其中包括患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食；给药的模式和时间；排泄的速率；联合的药物；和具体疾病的严重程度。
本发明还包括制备通式Q的化合物的方法(另外在这里称作“方法P6”或“P6方法”)：
Figure GA20192196200580041639301D00361
它包括让通式R1X的烷基卤与通式S的化合物之间：
Figure GA20192196200580041639301D00362
在极性非质子溶剂中和在选自镁碱和钙碱中的碱存在下进行反应；其中：
R1是C1-6烷基；
R2是O-C1-6烷基或N(RA)RB，其中RA和RB各自独立地是H或C1-6烷基；
R3是H或C1-6烷基；
L是C1-6亚烷基；
W是胺保护基团；和
X是卤素。
由通式Q概括的化合物能够在药理学活性物质的制备中用作中间体，其中包括化合物A和在WO 03/035077中描述的其它1-烷基-2-氨基烷基-5-羟基-6-氧代-1，6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺化合物，其中化合物是HIV整合酶抑制剂。在WO 03/035077中对于这些化合物所描述的制备路线包括在该嘧啶的N1-烷基化之前5-羟基的保护。公开在WO03/035077中并在以下反应历程1中描述的化合物A的制备是代表性的：
反应历程1
Figure GA20192196200580041639301D00371
本发明的方法构成与在WO 03/035077描述的类似烷化方法相比的改进，因为本方法不需要对于5-羟基的保护步骤。保护步骤的包括是一个缺点，因为与没有保护步骤的类似方法相比，附加的步骤会增加该方法的复杂性和成本(特别对于大规模操作)并且还减少中间体烷基化产物的产率和所需化合物的总产率。以下实施例1的步骤5举例说明了本发明的烷基化方法。实施例1的步骤5的方法典型地是以如下的一种产率获得N1-烷基化中间体(化合物f)，即该产率等于或大于在反应历程1中描述的在WO 03/035077中获得的N1-烷基化中间体(化合物pf)的产率。
此外，在反应历程1中使用LiH-二噁烷之外的溶剂-碱结合物已经发现是不合适的。更具体地说，其它结合(例如，NaH、CS2CO3、LiO-t-Bu、四甲基胍、Li2CO3和Na3PO4中的一种与DME、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、DMF、THF、甲苯、1，3二氧戊环、DMAC、乙酸异丙基酯、EtOH和MeCN中的一种的结合物)已经发现导致苯甲酰基保护基团的去保护和/或选择性有利于O-甲基化；即选择性有利于：
Figure GA20192196200580041639301D00381
在反应历程1中的LiH带来安全问题，因为它的使用能够导致可燃性氢气的释放。二噁烷是致癌的并受到严格的排放限制。因此，LiH和二噁烷的结合物的使用，尤其在大规模上，将是复杂的，高成本的，和非常无吸引力的。相反，本发明的方法使用除LiH以外的碱，并且不需要使用二噁烷。本发明的方法作为替代而使用碱并能够使用溶剂，其代表性的例子已经发现有利于N-甲基化，与6-羟基的O-甲基化相比。与5-羟基的O-甲基化作用相比，对于N-甲基化所观察到的选择性使得在本发明的方法中5-羟基的保护是不需要的。
用于方法P6中的碱可以是含有镁的碱或含有钙的碱。适合用于该方法中的镁和钙碱包括具有化学式M(RX)2的那些，其中M是Mg或Ca，和各RX独立地是H或-O-C1-6烷基。举例性质的碱包括MgH2、Mg(0Me)2、Mg(OH)2、Mg(OEt)2、MgHOMe、MgHOEt、CaH2、Ca(OMe)2和Ca(OEt)2。碱优选是镁碱。在一个实施方案中，P6方法如以上最初所述，其中碱包括化学式Mg(RX)2的镁碱，其中RX如上所定义。在本实施方案的一方面，碱是Mg(O-C1-4-烷基)2。在本实施方案的另一个方面，碱是Mg(OMe)2。
碱能够以相对于化合物S和烷基卤的导致至少一些具有通式Q的所需N-烷基化化合物形成的任何比例使用，但是该碱典型地是以如下的一种比例使用，即该比例在所使用的反应条件(例如温度)下能够优化从化合物S到化合物Q的转化。该碱适宜是以约0.5-约10当量/每当量的化合物S范围内的量使用，典型地是以约1-约10当量/每当量的化合物S范围内的量使用，和更典型地是以约1-约5当量(例如，从约1.5当量到约2当量)/每当量的化合物S范围内的量使用。
在方法P6中使用的烷基卤适宜具有通式R1X，其中R1是C1-6烷基和X是卤素(即，F、C1、Br或I)。在一个实施方案中，P6方法是如以上最初阐述的或如前面实施方案中描述的，其中烷基卤具有通式R1X，其中R1是C1-4烷基和X是氯、溴或碘。在本实施方案的一方面，X是碘。与本实施方案的另一个方面，烷基卤是MeI或EtI并且在这一方面的一项特征中该烷基卤是MeI。
该烷基卤能够以相对于碱和化合物S的导致至少一些具有通式Q的所需N-烷基化化合物形成的任何比例使用，但是该烷基卤典型地是以如下的一种比例使用，即该比例在所使用的反应条件(例如温度)下能够优化从化合物S到化合物Q的转化。烷基卤适宜地是以约0.5到约20当量/每当量的化合物S范围内的量使用，和典型地是以约1-约20当量/每当量化合物S范围内的一种量使用。烷基卤更典型地是以约1-约10当量(例如，从约1-5当量)/每当量的化合物S范围内的量使用。烷基卤优选以相对于化合物S过量使用，如以约2-约6当量(例如，约3-约5当量，或约4当量)/每当量的化合物S范围内的用量使用。
在方法P6中使用的溶剂能够是任何极性非质子溶剂，它在使用条件下处于液相，它是化学惰性的，和它溶解、悬浮和/或分散反应物以便让它们发生接触并允许所需化合物Q的形成。溶剂优选是这样的溶剂，它在该方法中所使用的条件下有利于N-烷基化成所需的化合物Q，而不是O-烷基化成O-烷基化副产物。极性非质子溶剂适宜是卤代链烷烃、醚、酯、叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮、亚砜或腈；并且典型地是叔酰胺、N-烷基吡咯烷酮或亚砜。在一个实施方案中，P6方法是如以上最初阐述的或如前面实施方案中描述的，其中极性非质子溶剂包括N，N-二-(C1-6烷基)-C1-6烷基酰胺、N-(C1-6烷基)吡咯烷酮或二-(C1-6烷基)亚砜。在本实施方案的一方面，该极性非质子溶剂包括N，N-二-(C1-3烷基)-C1-3烷基酰胺、N-(C1-3烷基)吡咯烷酮或二-(C1-3烷基)亚砜。在本实施方案的另一个方面，极性非质子溶剂是DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮或DMSO。在这一方面的一项特征中，极性非质子溶剂是DMSO。
方法P6可以在可以检测到形成化合物Q的反应(N-烷基化)的任何温度下进行。反应能够适宜地在约-20℃至约100℃范围内的温度下进行，典型地在约0℃至约100℃范围内的温度下进行，和更典型地在约15至约80℃范围内的温度下进行。在P6方法的一个实施方案中，该温度是在约20℃至约60℃范围内，其中该方法步骤最初是在大约20℃下进行和随后被加热到约60℃的温度。
适合在方法P6中用作W的胺保护基(以及它们除去的试剂和条件)是现有技术中众所周知的并且包括例如在下面文献中描述的那些：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，(Wiley-Interscience，1999)，494-653页(被引入这里供参考)；和McOmie，Protective Groups in Organic Synthesis(Plenum，1973)，44-74页(被引入这里供参考)。在一个实施方案中，P6方法是如以上最初阐述的或如前面实施方案中描述的，其中W选自：
(1)被芳基取代的C1-6烷基，其中芳基任选被1-5个取代基取代，这些取代基中的每一个独立地是卤素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，
(2)C(＝O)-C1-4烷基，
(3)C(O)-C1-4卤代烷基，
(4)C(＝O)-C1-4亚烷基-芳基，其中芳基任选被1-5个取代基取代，这些取代基中的每一个独立地是卤素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，
(5)C(＝O)-O-C1-4烷基，
(6)C(＝O)-O-(CH2)0-1-CH＝CH2，和
(7)C(＝O)-O-C1-4亚烷基-芳基，其中芳基任选被1-5个取代基取代，这些取代基中的每一个独立地是卤素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基。
就前述实施方案一个方面而言，W选自：
(1)-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个取代基取代，这些取代基中的每一个独立地是卤素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，
(2)-C(＝O)-C1-4烷基，
(3)-C(＝O)-CF3，
(4)-C(＝O)-CCl3，
(5)-C(＝O)-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个取代基取代，这些取代基中的每一个独立地是卤素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，
(6)-C(＝O)-O-C1-4烷基，
(7)-C(＝O)-O-CH2-CH＝CH2，和
(8)-C(＝O)-O-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个取代基取代，这些取代基中的每一个独立地是卤素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基。
在前述实施方案的另一个方面，W是苄基、乙酰基、叔丁基氧基羰基(即Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、烯丙基氧基羰基(Alloc)、对-硝基苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-溴苄氧基羰基、对-氯苄氧基羰基或2，4-二氯苄氧基羰基。在这一方面的一项特征中，W是Cbz。
P6方法的一个实施方案是如以上所描述的方法，其中R1是C1-3烷基；R2是O-C1-3烷基；R3是H或C1-3烷基；L是C1-3亚烷基；W是-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-O-CH2-CH＝CH2或-C(＝O)-O-CH2-苯基，其中该苯基任选被1到3个取代基所取代，这些取代基中的每一个独立地是卤素、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基；和X是氯、溴或碘。在本实施方案的一方面，R1是C1-3烷基；R2是O-C1-3烷基；R3是H或C1-3烷基；L是CH2、CH2CH2、CH(CH3)或C(CH3)2；W是Boc、Alloc或Cbz；和X是碘。
P6方法的另一个实施方案是制备通式Q-A的化合物的方法：
Figure GA20192196200580041639301D00411
它包括让甲基卤与通式(S-A)的化合物之间：
Figure GA20192196200580041639301D00421
在极性非质子溶剂中和在镁碱存在下进行反应。
前述实施方案的各个方面包括刚刚描述的方法，引入了下面特征(i)至(vii)中的一个或多个：
(i)镁碱包括MgH2或Mg(O-C1-3烷基)2(或是Mg(0Me)2)；
(ii)极性非质子溶剂是N，N-二-(C1-3烷基)-C1-3烷基酰胺、N-(C1-3烷基)吡咯烷酮或二-(C1-3烷基)亚砜(例如，溶剂是DMF、DMAC、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮或DMSO；或溶剂是DMSO)；
(iii)反应是在约0-约100℃(或约20-约60℃)范围内的温度下进行；
(iv)甲基卤是甲基氯、甲基溴或甲基碘(或是甲基碘)；
(v)甲基卤以约1-约5当量(例如，约3-5当量)/每当量的化合物S-A的范围内的量使用。
(vi)镁碱以约1-约5当量(例如，从约1.5-2当量)/每当量的化合物S-A的范围内的量使用；和
(vii)W是苄基、乙酰基、Boc、Cbz、Alloc、对-硝基苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-溴苄氧基羰基、对-氯苄氧基羰基或2，4-二氯苄氧基羰基(或W是Cbz，这样化合物S-A是化合物e和化合物Q-A是化合物f)。
方法P6的另一个实施方案是如以上最初所述的或如前面实施方案中所述，它进一步包括从反应介质中回收化合物Q。方法P6可能导致O-烷基化副产物的形成，该副产物能够通过现有技术中已知的方法如用合适的溶剂洗涤所沉淀的固体或经由色谱法来从所需的N-烷基化产物(即化合物Q)中分离。例如，化合物e可通过用MTBE-MeOH洗涤固体，来与相应的O-烷基化副产物分离。
在这里描述的任何化学方法(包括方法P1-P6)的任何反应阶段的进程能够通过使用诸如TLC、HPLC、IR、NMR或GC之类的分析技术监测反应物(例如化合物S)的消失和/或所需产物(例如化合物Q)的出现来跟踪。
在这里使用的缩写包括下列这些：
AIDS＝获得性免疫缺乏综合症
ARC＝AIDS相关性综合症
AUC＝在到最终取样为止(例如24小时)的血浆浓度/时间的曲线之下的面积
Bz＝苯甲酰基
Cmax＝最高血浆浓度
DIEA＝二异丙基乙胺
DMAC＝N，N-二甲基乙酰胺
DMADC＝二羧酸二甲基乙炔酯
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DSC＝差示扫描量热法
Eq.＝当量
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
HIV＝人类免疫缺陷性病毒
HPLC＝高效液相色谱
i-Pr＝异丙基
IPA＝异丙醇
KF＝水的卡尔-费舍尔滴定
KOEt＝乙醇钾
LC＝液相色谱法
LCAP＝LC面积百分数
LCWP＝LC重量百分数
Me＝甲基
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
MSA＝甲磺酸
MTBE＝甲基叔丁基醚
MW＝分子量
NMM＝N-甲基吗啉
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
NMR＝核磁共振
t-Bu＝叔丁基
TG＝热解重量分析法
THF＝四氢呋喃
XRPD＝X射线粉末衍射
除非特意有相反指示，否则在这里列举的所有范围是包括端值的。例如，约15℃到约80℃的温度范围是温度可以是大约15℃，或约80℃，或在两者之间的任何值。
下列实施例仅仅用于举例说明本发明和它的实践。这些实施例不认为是对于本发明的范围或精神的限制。
实施例1
化合物A和它的晶型1晶体钾盐的制备
步骤1：斯特雷克(Strecker)胺形成
Figure GA20192196200580041639301D00441
 材料   MW   Eq.   摩尔   质量   体积   密度(g/mL)
 丙酮氰醇(a)   85.1   1.0   129.3   11.0kg   11.8L   0.932
 MTBE   4.0   44L
 氨(g)   17.03   1.5   193.9   3.30kg   4.9L   0.674
将丙酮氰醇(11.5kg，12.3L)加入到5-加仑的高压釜中，并将该容器置于5psi氮气压力下。高压釜被冷却到10℃，和将氨气(～3.44kg)(增压至30psi)加入到该容器中，直至由GC分析测得反应达到完全转化(低于0.5％的a)为止。所得悬浮液被转移至polyjug(压力釜)，该高压釜然后用MTBE(大约17L)漂洗。反应混合物和漂洗液然后被加入到100-L萃取器中，随后添加MTBE(15L)，搅拌混合物，然后小心地分离两层。水层用MTBE(5L)回萃取，小心地分离两层。有机层被合并而且通过在管线中的滤器被加入到装有间歇式浓缩器的100L烧瓶中，该批料被浓缩(15-20℃，低真空)到约20L以除去任何过量氨。以97％分析收率(11.1kg)(由NMR测得)获得氨基腈，作为在MTBE中的溶液。
步骤2：苄氧基羰基(CBz)保护基的加入
Figure GA20192196200580041639301D00451
  材料   MW   Eq.   摩尔   质量   体积
  氨基腈(b)   84.1   52.85   4.44化验kg
  氯甲酸苄基酯   170.6   1.2   63.4   10.8kg
  DIEA   129.25   1.3   68.7   8.88
  MTBE   62.5L
向装有5-L加料漏斗、热电偶和氮气导入管的视觉上清洁的100-L烧瓶中加入氰基胺b在MTBE(4.44化验kg)中的59wt％溶液。溶液进一步用MTBE(62.5L)稀释，以调节浓度到大约15mL/g。然后利用加料漏斗将氯甲酸苄基酯(1.20当量，10.42kg，61.10mol)经过15分钟加入，加入速度应当保持物料温度低于35℃。然后将DIEA(1.3当量，8.88kg，68.70mol)经过1.5小时添加到该黄色淤浆中，同时维持物料温度低于35℃。随着DIEA被添加进去，淤浆变成稍微更加可溶，但是当停止搅拌时观察到两个相。反应混合物在20-25℃下陈化16小时，在此之后将去离子水(20L，4.5mL/g)加入到该批料中。该批料然后被转移到100-L萃取器中，然后分离两相。有机层然后用3×10L的水洗涤，然后用15L的盐水洗涤。有机层经由10μm在线过滤器被转移到100L圆底烧瓶中，随后将溶剂切换成90∶10庚烷∶MTBE。在溶剂切换过程中发生结晶，所得白色晶体产物被过滤出来，然后用3×5L的90∶10庚烷∶MTBE洗涤。获得总共10.1kg的产物(88％收率)，以大于99HPLC A％。在3批料中获得总共26.7kg的产物，达到86％的平均分离收率。
步骤3：偕胺肟形成
Figure GA20192196200580041639301D00471
  材料   MW   Eq.   质量   体积
  保护的氨基腈(c)   218.25   1   15g
  NH2OH(在水中50wt％)   1.2   5.05mL
  IPA   40mL+10mL
  正庚烷   40mL+50mL
在搅拌下将氨基腈(15g)在IPA(40mL)中的溶液升温至60℃，然后将在水中的NH2OH(5.05mL)在这一温度下经过20分钟的时间添加进去。澄清的混合物然后在60℃下陈化3小时，其中在2小时之后在这一温度下产物开始从溶液结晶出来。淤浆然后冷却到0℃-5℃并经过20分钟滴加正庚烷(40mL)。在0℃-5℃下搅拌2小时之后，淤浆被过滤和该滤饼用20％IPA庚烷溶液(60mL)洗涤，然后在真空下用氮气流在室温下干燥，得到纯偕胺肟，收率88％。
步骤4：羟基嘧啶酮的形成
Figure GA20192196200580041639301D00472
 材料   MW   Eq.   质量   体积   密度(g/mL)
 偕胺肟(d)   251.28   1   2.9kg
 DMADC   142.11   1.08   1.77   1.16
 MeOH   12L+6L
 二甲苯   15L
 MTBE   9L
经过20分钟，向偕胺肟(2.90kg)在甲醇(12L)中的淤浆添加乙炔二羧酸二甲基酯(1.77kg)。接着发生缓慢的放热，淤浆的温度经过15-20分钟从20℃提高到30℃。在1.5小时之后，HPLC显示以大于95％转化率被转化成中间体顺式/反式加成物。溶剂然后在减压下切换成二甲苯(最高温度＝50℃)，其中添加2倍体积[2×7.5L]，然后减少至7.5L的最终体积。反应混合物然后被加热到90℃并在这一温度下保持2小时，同时用氮气吹扫气体来冲洗剩余MeOH。温度然后以10℃增量经过3.5小时提高到125℃，并在这一温度下保持2小时。温度然后最终提高至135℃保持5小时。反应混合物然后冷却到60℃和添加MeOH(2.5L)。在30分钟之后，慢慢地添加甲基叔丁基醚(9L)以建立种子床。批料然后冷却到0℃保持14小时，然后进一步冷却到-5℃和陈化1小时，之后过滤。固体用10％MeOH/MTBE (先6L，然后4L；预冷至0℃)置换洗涤，然后在过滤盆上在氮气吹扫下干燥，获得2.17kg(51.7％校正产率；99.5wt％)。
HPLC方法：色谱柱：Zorbax C-84.6mm×250mm；经过12分钟从40％ACN/60％0.1％H3PO4至90％ACN/10％0.1％H3PO4，保持3分钟，然后经过1分钟回到40％CAN。停留时间：偕胺肟d-2.4分钟，DMAD-6.7分钟，中间体加成物-8.4和8.6分钟(8.4分钟峰更快环化)，产物e-5.26分钟，二甲苯-在10.4-10.7附近有几个峰。
步骤5：N-甲基化
Figure GA20192196200580041639301D00491
  材料   MW   Eq.   质量   体积
  嘧啶二醇(e)   361.35   1   2kg
  Mg(OMe)2，在MeOH中8wt％   2   11.95kg   13.4L
  MeI   4   3.14kg   1.38L
  DMSO   16L
  2M HCl   20L
  MeOH   14L
  亚硫酸氢钠，在水中5wt％   2L
  水   60L
向嘧啶二醇e(2kg)在DMSO(16L)中的溶液添加Mg(0Me)2在MeOH(11.95kg)中的溶液，在此之后在真空(30毫米汞柱)下在40℃下经过30分钟蒸发过量MeOH。混合物然后冷却到20℃，在此之后添加MeI(1.38L)，混合物在20-25℃下搅拌2小时，然后在60℃下在密闭的烧瓶中在压力下加热5小时。HPLC表明反应是完全的。混合物然后冷却到20℃，在此之后添加MeOH(14L)，接着经过60分钟缓慢地添加2M HCl(20L)[放热]。然后添加亚硫酸氢钠(5wt％，2L)来淬灭过量I2，其中溶液变成白色。然后经过40分钟添加水(40L)，淤浆在冰浴中搅拌40分钟，然后过滤。滤饼首先用水(20L)洗涤，然后用MTBE∶MeOH 9/1(30L)洗涤，以除去O-甲基化副产物。HPLC显示在洗涤之后低于0.5A％O-甲基化产物。固体在室温下和真空下在有氮气流的条件下干燥一夜得到1.49kg的N-甲基嘧啶酮(70％产率，它对于起始原料和产物的纯度作校正)。
步骤6：胺偶联
Figure GA20192196200580041639301D00501
 材料   MW   Eq.   质量   体积
 N-甲基嘧啶酮(f)   375.38   1   1.4kg
 4-氟苄基胺   125.15   2.2   1.05kg
 EtOH   14L
 水   14L
 乙酸   0.55L
经过15分钟在4℃下向N-甲基化嘧啶酮f(1.4kg)在EtOH(14L)中的淤浆慢慢地添加4-氟苄基胺(1.05kg)，其中在首先1摩尔当量的胺添加过程中观察到放热升温至9℃。淤浆变成非常稠厚的并需要强烈搅拌。反应经过2小时升温至72℃并在这一温度下保持1小时45分钟。溶液在45℃下变成非常粘稠的，其中观察轻度放热升温至50℃，在此之后淤浆慢慢地化解，并在72℃下1小时之后变成均匀的。在反应结束之后HPLC样品化验(HPLC方法类似于在以上步骤4中所使用的方法)表明低于0.5A％N-甲基化嘧啶酮。反应然后冷却到60℃和经过30分钟添加乙酸(0.55L)，随后经过30分钟添加水(6.7L)，然后添加晶种(3.0g)以便引发结晶。在60下30min过后，经过30分钟添加更多的水(7.3L)，然后让反应混合物冷却到环境温度保持一夜。在13小时之后，温度处于20℃，在这一温度下反应混合物被过滤，和淤浆用50％水/EtOH(2×4L)洗涤。固体物在过滤盆上在真空/N2流下干燥至恒重，获得白色固体产物(1.59kg；90％校正产率；99％LCWP和99.7％LCAP，通过与在以上步骤4中使用的方法类似的HPLC方法测定)。
步骤7：Cbz-酰胺的氢化
Figure GA20192196200580041639301D00511
  材料   MW   mmol   质量   体积
  CBz酰胺(g)   468.48   21.33   10g
  MeOH   80mL
  5％Pd/C(50％湿)   0.15g
  MSA   96.1   22.4   1.45mL
  水   8mL
  滤饼洗液(4∶1MeOH∶H2O)   20mL
  1N NaOH   22.4   22.4mL
  最终滤饼洗液(水)   30mL
不锈钢氢化容器在下述反应条件下用MeOH、Pd/C催化剂和MSA预调理。Cbz-酰胺g(10g)然后在预调理的容器中在MeOH(80mL)中制成淤浆。在室温下将MSA(1.45mL)作为一份添加到淤浆中。将5％Pd/C(0.15g，50％润湿)也添加到氢化容器中。将氢气在三个相继进行的真空/氢气吹扫周期中加入到该容器中，在此之后混合物在50℃下在40psig下氢化3-4小时。在氢化之后，将水(8mL)添加到反应混合物中，搅拌混合物，然后催化剂被过滤和用4∶1 MeOH∶水(20mL)洗涤。通过1N NaOH(22.4mL)的缓慢添加，将合并的滤液的pH调节到pH 7-8.0，沉淀出固体。该淤浆在0-5℃下搅拌4小时，过滤出固体物，用水洗涤(30mL)，收集和在真空中在50℃下干燥。获得白色结晶固体形式的产物胺(作为水合物)(7.7g)，收率96％(它对于KF作校正)，89％LCWP，99.8％LCAP，KF＝11wt.％
HPLC方法A(产物分析)：色谱柱：25cm×4.6mm ZorbaxRX-C8；移动相：A＝0.1％H3PO4，B＝CH3CN，0分钟(80％A/20％B)，20分钟(20％A/80％B)，25分钟(20％A/80％B)；流速：1.0mL/分钟；波长：210nm；柱温：40℃；停留时间：脱-氟胺副产物-5.5min，胺产物-5.85分钟，甲苯-16.5分钟，Cbz-酰胺-16.82分钟。
HPLC方法B(产品纯度)：色谱柱：25cm×4.6mm YMC-碱性；移动相：A＝25mmol KH2PO4，其已调节到pH＝6.1，B＝CH3CN，0分钟(90％A/10％B)，30分钟(30％A/70％B)，35分钟(30％A/70％B)；流速：1mL/分钟；波长：210nm；柱温：30℃；停留时间：脱氟胺-9.1分钟，胺-10.1分钟，甲苯-24.2分钟，Cbz酰胺-25.7分钟。
步骤8：噁二唑偶联
部分A：噁二唑K盐的制备
Figure GA20192196200580041639301D00531
  材料   Eq.   摩尔   质量   体积   密度
  5-甲基四唑(96wt％)   1.0   28.54   2.5kg(2.4kg)
  乙基草酰氯   1.03   29.4   4.014kg   3.29L   1.22
  三乙基胺   1.05   29.97   3.033kg   4.21L   0.72
  甲苯   74L
  EtOH(punctilious)   61L
  MTBE   15L
  KOH水溶液*20wt％)   8L
  10％盐水   5L
在0℃下将乙基草酰氯(4.01kg)慢慢地添加到5-甲基四唑(2.50kg)、三乙胺(3.03kg)在甲苯(32L)中的混合物中，添加速率使得温度保持低于5℃。所得淤浆在0-5℃下搅拌1小时，然后将三乙胺/HCl盐滤出。固体物用27L的冷甲苯(5℃)洗涤。合并的滤液保持在0℃并经过40-50分钟慢慢地被添加到甲苯的热溶液(50℃，15L)中(N2气体逸出)，然后溶液在60-65℃下陈化1小时。在20℃下冷却之后，甲苯溶液用5L的10％盐水洗涤，然后溶剂切换成乙醇(减少至8L，然后添加17L的EtOH，浓缩至8L，然后添加33升的EtOH以调节到41L的最终体积)。乙醇溶液被冷却到10℃并经过30分钟添加KOH水溶液(8.0L)，所得稠厚淤浆在室温下搅拌40分钟，与此同时噁二唑K盐结晶出来。固体被滤出，用11L的EtOH洗涤，最终用15L的MTBE洗涤。固体物在真空下在20℃下在有氮气流的情况下被干燥一夜，得到4.48kg(90.8％)的K-盐i。
部分B：噁二唑偶联
Figure GA20192196200580041639301D00541
  试剂   质量   mL.   摩尔   Eq.
  噁二唑K盐i   33.8g(96.1wt％)   0.20   2.2
  MeCN   280mL
  DMF   0.33
  草酰氯   23.7g   16.3mL   0.19   2.1
  游离胺h   30g(99wt％)   0.089   1
  THF   821mL
  NMM   21.56g   23.4mL   0.21   2.4
  NH4OH(30％，在H2O中)   62.3g   69mL   0.53   6
  HCl(2N)   500mL
  IPA   920mL
  水   400mL
  MeOH   300mL
在500mL圆底烧瓶中加入噁二唑K盐i(33.8g)，随后在剧烈搅拌下添加MeCN(280mL)和DMF(0.33mL)。所得淤浆然后冷却到0-5℃和经过20分钟添加草酰氯(23.7g)，以便维持内部温度在低于5℃。所得的含酰氯的淤浆然后陈化1小时。
向2L圆底烧瓶中添加游离胺h(30g)，随后添加THF(821mL)。所得淤浆被冷却到0-5℃，在此之后添加NMM(21.56g)，所得的淤浆在冷的温度下被搅拌10分钟。经过20分钟的时间将预先制备的含酰氯的淤浆慢慢地添加到游离胺淤浆中，使得温度不超过5℃。淤浆然后在0-5℃下陈化1.5小时。在此时，HPLC显示不再有胺h(＜0.5％LCAP，100％转化)。反应混合物然后用NH4OH(在水中30％)(69mL)淬灭，后者经过3分钟添加进去。所得黄色淤浆然后在低于10℃的温度下被搅拌另外一个小时。黄色淤浆然后用HCl(2N)(500mL)酸化至pH 2-3。向所得红葡萄酒色的溶液中添加IPA(920mL)。低沸点有机溶剂然后在减压下(40托)在室温下蒸发到1100mL的最终溶液体积，在该体积下晶体化合物A开始沉淀。然后经过10分钟的时间将水(400mL)添加到这一新的淤浆中，然后淤浆在室温下陈化一夜。陈化的淤浆被过滤和所获得的固体用水(170mL)洗涤，随后用冷MeOH(300mL，在冰浴中预先冷却)挥动洗涤，最终用水(700mL)挥动洗涤。所获得的固体物在真空和氮气流下干燥一夜，得到35.5g的化合物A(91％产率)。
步骤9：化合物A的晶体钾盐的形成
将乙腈(50mL)和无水化合物A(5.8g，97.4wt％)在室温下加入到装有机械搅拌器和装有氮气导入管(即，结晶在氮气下进行)的有夹套的125mL圆底烧瓶中。所得淤浆在45℃下搅拌，直到固体完全地溶解为止。晶型1晶体化合物A K盐然后作为晶种被加入到溶液中(0.184g，3wt％相对于理论K盐)。以下面加料分布来添加KOH 30％w/v溶液(0.98当量，2.33mL，0.0125摩尔)，同时维持批料在45℃：
0.466mL经过5小时，0.0932mL/hr(20mol％)
1.864mL经过7小时，0.2663mL/hr(80mol％)
所得淤浆被冷却到20℃并在20℃下陈化，直到化合物A在母液中的浓度被测量是低于4g/L。批料进行过滤，滤饼用MeCN(3×12mL)洗涤，然后在真空下在45℃下在有轻度的氮气清扫下进行干燥，直到由热重分析法测定的MeCN和水的存在量低于1wt％为止。化合物A的K盐以＞99A％获得，由HPLC分析。
实施例2
化合物A的晶型1晶体钾盐
部分A：制备
将乙醇(147mL)、水(147mL)和化合物A(97.9g分析，由HPLC)加入到装有机械搅拌器、加料漏斗、氮气导入管(即在氮气下进行试验)和热电偶的1L圆底烧瓶中。将KOH水溶液(45％w/w，0.98当量，18.5mL，216mmol)在21℃下经过10分钟添加到悬浮液中。所得悬浮液搅拌0.5小时，导致大部分固体的溶解，在此之后该批料直接经由1μm过滤器被过滤到装有机械搅拌器、加料漏斗、氮气导入管和热电偶的5L圆底烧瓶中。所述1L烧瓶用1∶1(v/v)水/EtOH(48mL)漂洗，然后漂洗液被过滤到5L结晶容器中。滤过的溶液在室温下用晶体形式1化合物A K盐(200mg)加晶种，然后陈化1小时以形成良好的晶种床，在此之后悬浮液在20℃下经过1.5小时用EtOH(1.57L)稀释。该批料然后冷却到约4℃并陈化，直到化合物A在母液中的浓度被测量是4.7g/L为止。对该批料进行过滤，结晶容器用50mL EtOH漂洗到过滤器中，滤饼用EtOH(4×100mL)洗涤，然后在真空和氮气氛围中干燥，直至由NMR测定的EtOH存在量是相对于钾盐的约0.4mol％为止。以88％产率获得化合物A的钾盐(由HPLC得到的91.5g分析，由HPLC分析得到的99面积％)。
部分B：表征
按照在部分A中所述方法制备的K盐的XRPD图案是通过使用从2.5到40度2θ角度经过约12分钟的连续扫描幅度(即，0.02°步长，40秒/步)，2RPS(转/秒)阶段旋转速度，和角度(gonio)扫描轴，在Philips Analytical X′Pert Pro X射线粉末衍射仪上产生的。铜K-α1(Kα1)和K-α2(Kα2)辐射用作辐射源。实验是在环境条件下进行的。XRPD图案示于图1中。2θ值和相应d间距包括下列值：
  峰No.   d-间距(埃)   2θ
  1   14.9   5.9
  2   7.1   12.5
  3   4.4   20.0
  4   4.3   20.6
  5   3.5   25.6
按照在部分A中所述方法制备的K盐也通过仪器DSC 2910差示扫描量热计来分析，加热速率10℃/min，从室温到350℃，在起皱的针孔铝盘上，在氮气氛中。在图2中所示的DSC曲线显示出单个尖锐吸热峰，具有约279℃的峰值温度和约230.0J/gm的相关的熔化热。吸热被认为应归于熔化。
热重分析用Perkin-Elmer Model TGA 7，在氮气氛围中以10℃/min的加热速率从室温到约350℃来进行。TG曲线显示在加热至250℃的过程中有0.3％重量损失。
在VTI Symmetrical Vapor Sorption Analyzer Model SGA-1上获得吸湿性数据。在室温下从5-95％相对湿度和返回，5％相对湿度变化/每步骤，来收集数据。平衡条件是在5分钟中有0.01重量％变化，具有180分钟的最大平衡稳定时间。数据表明，当在95％RH和25℃下平衡时，该材料具有1.8％重量增加。当平衡回到5％RH时，材料返回到大约它的干重。在吸湿性实验之后材料的XRPD分析表明材料没有改变相结构。
按照在部分A中所述方法制备的K盐也通过使用BrinkmannMetrohm 716 DMS Titrino，由HCl滴定来分析。分析结果表明该盐是单钾盐。
实施例3
化合物A的晶型1晶体钾盐
在35℃下将化合物A(45g)溶于50∶50 v/v的EtOH∶MeCN(434mL)中，得到具有96g/L浓度的溶液。KOEt在EtOH中的溶液(38g，24wt％KOEt)与EtOH(342g)混合，得到乙醇盐在乙醇中的2.4wt％溶液。通过将K盐(9.1g)添加到70∶30乙醇∶乙腈(177mL)中来制备晶种床(化合物A的晶型1晶体K盐)，在此之后晶种通过使用IKAModel T50湿磨机湿磨30分钟而得到大约48,600个颗粒计数(即，从1μm到500μm的粒度范围)和10.4μm的平均粒度的晶种床。
将晶种淤浆(186mL)加入到结晶器中，然后化合物A的全部EtOH∶MeCN溶液被加入到带夹套的注射泵中。注射泵夹套维持在45℃和结晶器夹套维持在37℃，以提供35℃物料温度。化合物A溶液和KOEt溶液然后同时被添加到该结晶器中，同时维持该物料温度在35℃。对于首先5小时的加料，化合物A溶液以0.29mL/分钟的速率添加，和KOEt溶液以0.23mL/分钟的速率添加，在此之后对于接下来的7小时，加料速度对于化合物A溶液改变为0.83mL/分钟和对于KOEt溶液改变为0.66mL/分钟。在7小时结束之后(12小时总加料时间)，已经加入全部的化合物A溶液，KOEt添加继续以0.66mL/分钟的速度进行，直到全部的溶液加入为止。在添加之后，该批料经过3小时从35℃冷却至20℃，然后在20℃下陈化2.5小时，然后过滤。在过滤之后，所得滤饼用EtOH(3×45mL)按照置换/淤浆/置换洗涤序列来洗涤，然后用氮气吹扫1小时，然后在真空烘箱中在45℃下干燥一夜，获得94％的晶体化合物A K盐的分离收率。
实施例4
化合物A的晶型2晶体钾盐
将固体KOH(47.9mg)和化合物A(402.4mg)加入到丙酮(8mL)中，然后所得溶液使用Fisher Scientific Ultrasonic Model FS3OH在40kHz下声波处理几分钟，直至形成沉淀物为止。样品然后抽滤至干燥。
按照刚刚描述的方法制备的分离的晶体钾盐的XRPD图案通过使用与在实施例2中相同的仪器和设定参数来获得。XRPD图案示于图3中。2θ值和相应d-间距包括下列：
  峰No.   d-间距(埃)   2θ
  1   11.2   7.9
  2   6.4   13.8
  3   5.7   15.7
  4   3.6   24.5
  5   2.8   31.5
按照刚刚描述的方法制备的K盐也通过仪器DSC 2920差示扫描量热计来分析，加热速率10℃/min，从室温到350℃，在起皱的针孔铝盘上，在氮气氛中。在图4中所示的DCS曲线显示出在大约146℃处的宽的吸热峰，该峰被认为归因于去溶剂化(相关的熔化热＝9.66J/gm)，在大约238℃处的宽的吸热峰被认为归因于相变到晶型1(熔化热＝21.16J/gm)，随后在大约276℃处的尖锐吸热峰被认为归因于晶型1的熔化(熔化热＝124.6J/gm)。这里在峰值温度和熔化热上与对于在实施例2中的晶型1所获得的相应值相比的差异尤其归因于晶体样品的差异(例如，杂质含量或晶体不完整性的差异)和/或归因于在该DSC扫描中不完全的转化成晶型1以及在晶型1的熔化过程中的一些后续的分解。
按照在实施例2中所述方法进行的热重分析法对于按照在本实施例中描述的方法所制备的晶体K盐的几个样品也进行试验。结果表明，该材料(晶形2)是可变的溶剂化物，其在加热至200℃的过程中损失了约1.6％-约3.5％挥发分。对于样品所进行的TG-质谱分析和KF滴定表明晶型2含有水。以晶型2发现的水的来源可能是在用于结晶程序中的丙酮和/或固体KOH中作为杂质存在的水。当晶型2被加热超过去溶剂化温度并进行陈化时，它容易地再水合。XRPD研究表明，当晶型2被加热超过去溶剂化温度但低于转化成晶型1的转变温度时，相没有发生变化，表明晶型2是同晶型的。加热到240℃以上和然后由XRPD分析的晶型2的样品被发现已部分地转化成晶型1。
实施例5
化合物A的晶型3晶体钾盐
将KOH(1当量)的标准0.5N水溶液加入到化合物A(1当量)在MeCN(0.05M)中的溶液中，混合物在室温下搅拌15分钟。所得溶液在-78℃浴中冷冻，然后冷冻干燥以得到无定形的钾盐。将一部分的无定形盐溶于热的EtOH(0.034M)中，在几分钟内物质结晶出来。混合物在室温下静置15分钟，然后过滤和干燥得到晶体钾盐。
第一批料的1H NMR：(300MHz，d6-DMSO)11.70-11.20(1H，宽s)，9.75(1H，s)，7.33(2H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.12(2H，t，J＝8.8Hz)，4.44(2H，d，5.8Hz)，3.40(3H，s)，2.56(3H，s)，1.70(6H，s)。
按照如上所述方法制备的晶体K盐的XRPD图案是通过使用从2.5到40度2θ角度经过约2分钟的连续扫描幅度(即，0.02°步长，5秒/步)，2RPS(转/秒)阶段旋转速度，和角度扫描轴，在PhilipsAnalytical X′Pert Pro X射线粉末衍射仪上产生的。XRPD图案示于图5中。2θ值和相应d间距包括下列值：
  峰No.   d-间距(埃)   2θ
  1   12.0   7.4
  2   11.3   7.8
  3   7.2   12.3
  4   4.1   21.6
  5   3.6   64.7
按照如上所述的方法获得的K盐也通过使用与在实施例2中相同的仪器和按照与其相同的方法由DSC分析。图6中所示的DCS曲线显示了在约284℃处(熔化热＝195.8J/gm)的单个、尖锐吸热峰。按照在以上实施例2中所述方法进行的热重分析显示在加热升温到200℃的过程中有0.5wt％的损失。按照与在实施例2中所述方法相同的方法获得的吸湿性数据显示，当在95％RH和25℃下平衡时，有1％重量增加。当平衡回到5％RH时，材料返回到大约它的干重。在用于吸湿性研究之后材料的XRPD分析表明材料没有改变相结构。
实施例6
含有化合物A的晶型1晶体钾盐的片剂配方
部分A-                        每片的量(mg)    每批的量(wt％)
成分
化合物AK盐1                   111.2            27.8
(按游离酚基础)                (100)            (25.0)
微晶纤维素(AVICEL PH-102)     189.6            47.4
乳糖一水合物                  63.2             15.8
交联羟甲纤维素                12.0             3.0
(croscarmellose)钠
HPMC 2910(6厘泊)      20.0    5.0
硬脂酸镁(颗粒内的)    2.0     0.5
硬脂酸镁(颗粒外的)    2.0     0.5
1化合物A的晶型1晶体单钾盐；转化系数(包括纯度)＝1.112。
含有100mg的化合物A(按游离酚基础)的压制片剂是通过将除了颗粒外的硬脂酸镁以外的全部以上所列的成分在混合机(Turbula
Figure GA20192196200580041639301D00611
Type T2F振荡-混合器，瑞士巴塞尔)中掺混10分钟来制备的。将所掺混的材料的重大约1克的各个部分在台式(benchtop)压机(AutoCarver Model Auto“C”，Catalog No.3888，Carver，Inc.，Wabash，Indiana)中，通过使用1×0.5英寸矩形工具加压至12MPa(4KN)被压缩成压缩物(或小块)。通过让这些小块通过具有1mm开孔的筛网，将这些小块分割成粒料。该粒料与颗粒外的硬脂酸镁在Turbula拌合机中掺混5分钟，然后，润滑的粒料通过使用具有13/32-英寸标准凹圆形工具的Auto Carver压机被压缩成片剂。
部分B-                       每片的量(mg)    每批的量
成分                                         (wt％)
化合物A K盐1                 110             27.5
(按游离酚基础)               (100)           (25.0)
微晶纤维素(AVICEL PH-102)    175.2           43.8
微晶纤维素(AVICEL PH-105)    9.2             2.3
乳糖一水合物                 61.6            15.4
交联羟甲纤维素钠             12.0            3.0
HPMC 2910(6厘泊)             20.0            5.0
硬脂酸镁(颗粒内的)           4.0             1.0
硬脂酸镁(颗粒外的)           8.0             2.0
1化合物A的晶型1晶体单钾盐；转化系数(包括纯度)＝1.112。
具有在以上表中所列的组成的压制片剂通过使用与在部分A中所述的程序类似的程序来制备的。
                    实施例7
含有化合物A的晶型1晶体钾盐的片剂配方
                              每片的量(mg)    每批的量(wt％)
成分
化合物AK盐1                   434.4            50.0
(按游离酚基础)                (400)            (46.0)
微晶纤维素(Avieel PH-102)     112.9            13.0
含水喷雾干燥的乳糖            26.06            3.0
无水磷酸氢二钙                73.85            8.50
HPMC K4M                      26.06            3.0
泊洛沙姆(poloxamer)407(微     173.8            20.0
粒化等级)2
硬脂基富马酸钠                8.69             1.0
硬脂酸镁                      13.03            1.50
1化合物A的晶型1晶体单钾盐；换算系数＝1.086。
2从BASF获得。中值粒度＝50μm。
含有400mg化合物A(按游离酚基础)的压制片剂是通过辊压缩和片剂压缩工艺链来制备的。泊洛沙姆407、硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠相继通过No.30和No.60筛目尺寸的筛网进行预筛选，然后与除了颗粒外硬脂酸镁以外的全部其它成分在Patterson-Kelly(PK)V-混合机中掺混5分钟。掺混的材料然后通过No.35筛网进行筛选以破碎聚结物，过筛后的材料然后进一步在同一PK拌合机中掺混约15-20分钟。该掺混物然后使用Freund Type TF微型辊压缩器在40Kgf/em2的辊压力，3rpm的辊速度和10rpm的螺杆速度下进行辊压。所得的条带然后在装有圆形叶轮，筛网尺寸39R(即，圆孔尺寸0.039英寸；大约筛目尺寸No.20)和在1700rpm下操作的小型QuadroComil中进行研磨(mill)。所得粒料然后与0.5％颗粒外硬脂酸镁在PK拌合机中掺混5分钟，以生产最终的掺混物。通过使用具有平滑(plain)椭圆形工具的旋转压片机，在为了达到16-20千克力(即，156.9-196.1牛顿)的片剂硬度(使用Key model HT-300硬度试验机测量)所需要的压缩力下，将润滑的粒料压缩成片剂。
虽然上述的说明借助于为了举例说明的目的所提供的实施例教导了本发明的原理，但是本发明的实施包括了在所附权利要求的范围内的所有常规变化，修改和/或改进。

Claims (15)

1.化合物A的晶型1的无水晶体钾盐，它由使用铜Kα辐射所获得的包括在5.9、12.5、20.0、20.6和25.6度的2θ值的X射线粉末衍射图案来表征；其中所述化合物A是：
Figure FSB00000133982300011
2.根据权利要求1的化合物A的晶型1的无水晶体钾盐，它进一步由在密封的杯中在氮气气氛中在10℃/min的加热速率下获得的差示扫描量热曲线来表征，该曲线显示出具有约279℃的峰值温度的单个吸热峰。
3.药物组合物，其包括有效量的在权利要求1或2中所列出的化合物A的晶体钾盐以及药物学上可接受的载体。
4.药物组合物，它包括通过将在权利要求1或2中所列出的化合物A的晶体钾盐与药物学上可接受的载体组合所制备的产物。
5.根据权利要求1或2的化合物A的晶型1的晶体钾盐在制备用于在需要抑制HIV整合酶的患者中抑制HIV整合酶的药物中的用途。
6.根据权利要求1或2的化合物A的晶型1的晶体钾盐在制备药物中的用途，所述药物用于在需要治疗或预防HIV感染、或治疗、预防艾滋病或延迟艾滋病的发病的患者中，治疗或预防HIV感染、或治疗、预防艾滋病或延迟艾滋病的发病。
7.制备根据权利要求1的化合物A的晶型1的晶体钾盐的方法，它包括：
(A1-1)将KOH的水溶液与包含化合物A、水和第一种量的乙醇的混合物混合形成化合物A的碱性溶液并任选地过滤该溶液，和(A1-2)为在步骤A1-1中形成的溶液加晶种并任选地用第二种量的乙醇稀释该加晶种的溶液；或
(B1-1)为包含化合物A和第一种量的乙腈的溶液加晶种，和(B1-2)将KOH的水溶液添加到步骤B1-1的加晶种溶液中；和
(C1)将来自步骤A1-2或来自步骤B1-2中的加晶种的溶液陈化，得到化合物A的晶型1的晶体钾盐。
8.根据权利要求7的方法，其中：
步骤A1-1是在20-30℃范围内的温度下进行；
步骤A1-2是在20-30℃范围内的温度下进行；
步骤C1是在0-20℃范围内的温度下进行；
在步骤A1-1中，碱性溶液具有在70∶30到30∶70范围内的乙醇与水的体积对体积比；
在步骤A1-2中，稀释、加晶种的溶液具有至少80∶20的乙醇与水的体积对体积比；
种子晶体是以基于化合物A总重量的从1wt％到5wt％范围内的量使用；和
KOH是以0.9至1.1当量/当量化合物A范围内的量使用。
9.根据权利要求7的方法，其中：
步骤B1-1是在20-30℃范围内的温度下进行；
步骤B1-2是在20-30℃范围内的温度下进行；
步骤C1是在20-30℃范围内的温度下进行；
在步骤B1-2中获得的加晶种的溶液具有至少90∶10的乙腈与水的体积对体积比；
种子晶体是以基于化合物A总重量的从1wt％到5wt％范围内的量使用；和
KOH是以0.9至1.1当量/当量化合物A范围内的量使用。
10.制备根据权利要求1的化合物A的晶型1的晶体钾盐的方法，其中该方法包括：
(A2)将包含化合物A、第一种量的乙腈和第一种量的乙醇的原料溶液和原料混合物添加到已装有在包括第二种量的乙腈和第三种量的乙醇的溶剂混合物中形成为淤浆的种子晶体的结晶器之中，其中所述原料混合物是包含乙醇钾和第二种量的乙醇的溶液；其中至少相当大部分的第一种和第二种溶液被同时添加到结晶器中；和
(B2)陈化在步骤A2中获得的结晶混合物，得到化合物A的晶体钾盐。
11.根据权利要求10的方法，其中
在步骤A2中，乙醇钾是以0.9当量到1.1当量/当量化合物A范围内的量使用；
步骤A2是在20-30℃范围内的温度下进行；
步骤B2最初在30-40℃范围内的温度下进行，然后在20-30℃范围内的温度下进行，直到完成为止；
种子晶体是以10wt％-25wt％范围内的量使用；和
在步骤A2中结晶混合物具有在80∶20-20∶80范围内的乙腈与乙醇的最终溶剂体积比。
12.根据权利要求11的方法，其中在步骤A2中，在原料溶液和原料混合物的添加之前，晶体淤浆具有几乎与最终溶剂体积比相同的乙腈与乙醇的晶体淤浆溶剂体积比。
13.根据权利要求12的方法，其中在原料溶液和原料混合物的同时添加过程中，这些原料以使得可以提供恒定比率的乙醇钾当量对化合物A当量的那些速率被添加到结晶器中。
14.制备如权利要求1所述的化合物A的晶型1的晶体钾盐的方法，它包括：
(A3)将(i)包括化合物A和第一种量的乙腈的第一种溶液，和(ii)包括KOH和第一种量的水的第二种溶液，添加到已装有在包括第二种量的乙腈和第二种量的水的混合物中形成为淤浆的种子晶体的结晶器中；其中至少相当大部分的第一种和第二种溶液同时被添加到结晶器中；和
(B3)陈化在步骤A3中获得的结晶混合物，得到化合物A的晶体钾盐；其中：
KOH是以0.9-1.1当量/当量化合物范围内的量用于步骤A3中；
步骤A3是在30℃-50℃范围内的温度下进行；
步骤B3最初在30℃-40℃和然后在20℃-30℃范围内的温度下进行，直至完成/终止为止；
种子晶体是以15wt％到25wt％范围内的量使用；
在步骤A3中的结晶混合物具有从80∶20到97∶3范围内的乙腈与水的最终溶剂体积比；
晶体淤浆溶剂体积比与最终的溶剂体积比相同；和
在步骤A3中第一种和第二种溶液的同时添加过程中，这些溶液是以使得可以提供恒定比率的KOH当量对化合物A当量的那些速率被添加到结晶器中。
15.制备如权利要求1所述的化合物A的晶型1无水晶体钾盐的方法，它包括：
(A4)在选自甲醇、乙醇、丙酮和乙腈的溶剂中形成化合物A的晶型2水合晶体钾盐的淤浆；和
(B4)陈化该淤浆，得到化合物A的无水晶型1晶体钾盐；其中：
在步骤A4中的淤浆形成在20-40℃范围内的温度下进行；以及
步骤B4中的陈化在与步骤A4相同的温度下进行。
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