TWI344463B - Potassium salt of an hiv integrase inhibitor - Google Patents

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TWI344463B
TWI344463B TW094141625A TW94141625A TWI344463B TW I344463 B TWI344463 B TW I344463B TW 094141625 A TW094141625 A TW 094141625A TW 94141625 A TW94141625 A TW 94141625A TW I344463 B TWI344463 B TW I344463B
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Description

1344463 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於HIV整合酶抑制劑（如下所定義之化合物A) 之鉀鹽。本發明亦關於含該等鹽之醫藥組合物及使用該等 鹽之方法。 【先前技術】 HIV反轉錄病毒為AIDS之病原體。HIV-1反轉錄病毒主
要利用CD4受體（58 kDa跨膜蛋白）經由病毒包膜糖蛋白（gp 120)與T淋巴細胞及CD4(+)T輔助細胞中所發現之CD4分子 之特定區域之間的高親和作用而進入細胞（Lasky L.A.等 人，Ce// 1987，50: 975-985)。HIV感染之特徵為無症狀期 緊接著感染，患者全無臨床表現。免疫系統之進行性HIV 誘導型破壞然後導致對於機會性感染之受感染性增加，其 最終產生被稱為ARC之症候群（AIDS相關症候群），其特徵 為諸如持續性全身淋巴結病、發燒及體重減輕之症狀，此 病症之後為完全型AIDS(full blown AIDS)。 反轉錄病毒進入細胞後，病毒RNA轉化成DNA，其然後 整合至宿主細胞DNA中。病毒DNA之整合作用在病毒生命 週期中為基本步驟。咸信由整合酶（32 kDa酶）分三步來調 節整合作用：組裝穩定性核蛋白複合物與病毒DNA序列； 使兩個核苷酸自線性前病毒DNA之3'端斷裂；及於宿主目 標位點產生之交錯切割點處共價接合前病毒DNA之凹陷3' OH端。由細胞酶可完成此過程之第四步，即所形成間隙 之修補合成。 I05645.doc 1344463 化合物Ν-(4·氟苄基）-5-羥基-1 -曱基-2-(1-甲基_ {[(5_甲 基-1，3,4-喔一吐-2-基）幾基]胺基}乙基）·6_氧代_ι，6_二氫鳴 啶-4-羧醯胺（下文中稱作"化合物Α”）為有效的hiv整合酶抑 制劑。化合物Α之結構如下：
國際公開案第W0 03/035077號中揭示化合物A。 【發明内容】
本發明係關於化合物A之鉀鹽，特定言之係關於結晶 鹽。化合物A之鉀鹽相比游離鹼更易溶於水，且一種結晶 形式（本文鑑別為形式1)相比游離鹼已在動物模型中展示出 改良之藥代動力學。請進一步注意試圖製備化合物A之結 晶鈉鹽沒有成功，只得到非晶形物質。 本發明亦包括使用化合物A鹽抑制HI V整合酶、治療或 預防HIV感染且治療、預防或延緩AIDS發作之方法。 在隨後之描述、實例及附屬申請專利範圍中進一步描述 或將顯現本發明之上述實施例及其它實施例、態樣及特 徵。 【實施方式】 本發明提供化合物A之鉀鹽、含該等鹽之醫藥組合物及 使用該等鹽之方法。化合物A鉀鹽及含該等鹽之醫藥組合 105645.doc 1344463
物適用於在成人、兒童或嬰兒中抑制HIV整合酶、預防 HIV感染、治療HIV感染、延緩AIDS發作、預防AIDS及治 療AIDS。延緩AIDS發作、預防AIDS、治療AIDS、或治療 或預防HIV感染係定義為包括（但不限於）治療HIV感染之多 種狀態：AIDS、ARC、有症狀及無症狀、及對HIV之實際 或潛在曝露。例如，本發明之化合物A之鉀鹽及其醫藥組 合物適用於治療由（例如）輸血、體液交換、咬傷、意外針 刺或在手術期間曝露於患者血液而懷疑過去曝露於HI V後 之HIV感染。本發明之鹽亦可用於"搶救"治療，意即可將 化合物A之鉀鹽用於在經由習知治療（例如應用已知蛋白酶 抑制劑與一或多種已知反轉錄酶抑制劑之組合之治療）使 受檢者之病毒負載達到無法偵測之程度且然後由於對已知 抑制劑具有抗性之HIV突變體之出現而反彈的HIV-陽性受 檢者中治療HIV感染、AIDS或ARC。
化合物A為HI V整合酶抑制劑。已於整合酶抑制作用檢 定中測試化合物A，其中鏈轉移由重組整合酶催化，且已 發現化合物A為有效之抑制劑。W0 02/30930之實例193中 描述鏈轉移檢定。於根據Vacca等人，iVoc. jVai/. 1994, £i: 4096-4 100所進行之檢定中亦已發現化 合物A對於T淋巴細胞之急性HIV感染之抑制作用具有活 性。 本發明之一實施例為化合物A之結晶鉀鹽。本發明之另 一實施例為化合物A之無水結晶鉀鹽。本發明之另一實施 例為化合物A之無水結晶鉀鹽，其為化合物A之形式1結晶 I05645.doc 1344463 鉀i其中形式1鹽由之特徵為銅Κα輻射(意即輻射源為a αΐ。Κα2“射之組σ )所得之χ射線粉末繞射圖案，該圖案 ^ 3 5‘9度20.0度及20,6度之20值（意即於2(9值處反射）。 在此實施例之一態樣中，化合物Α之形式〗結晶鉀鹽由之特 徵為銅Κα賴射所得之X射線粉末繞射圖案，該圖案包含5 9 度、12.5度、20.0度、20.6度及25.6度之2Θ值。在此實施 例之另-態樣中，化合物Α之形式】結晶鉀鹽係如最初所定 義或如以上態樣中所定義，且其進一步特徵為由在氮下於 封口杯中以1 0°C/分鐘之加熱速率所得之差示掃描熱量測定 曲線，該曲線展示具有約279。〇之峰值溫度之單一吸熱曲 線。在此實施例之另一態樣中，形式丨結晶鉀鹽係如最初 所定義或如任一先前態樣所定義，且其進一步表徵為單鉀 鹽。化合物A之形式1結晶鉀鹽已於大鼠及狗中展示出相對 於化合物A本身更好的口服生物利用性及改良之藥代動力 學（例如改良之Cmax及AUC)。 本發明之另一實施例為化合物A之結晶卸鹽，其為水合 結晶鉀鹽。在另一實施例中，水合結晶鉀鹽為化合物八之 升> 式2水合結晶奸鹽’其中形式2鹽由之特徵為銅轄射所 得之X射線粉末繞射圖案’該圖案包含7.9度、138产及 24.5度之2Θ值。在此實施例之一態樣中，化合物a之形式2 結晶鉀鹽由之特徵為銅Κα輻射所得之X射線粉末繞射圖 案，該圖案包含7.9度、13.8度、15.7度、24.5度及31 5戶 之2Θ值。在此實施例之另一態樣中’化合物a之形式2社 晶鉀鹽係如最初所定義或如以上態樣中所定義，且其進_ 105645.doc -9- 1344463 • 步特徵為由在氮下於封口杯中以iot/分鐘之加熱速率所得 .· 之差示掃描熱量測定曲線，該曲線展示兩個具有約】46〇c v 及239°c之峰值溫度之寬吸熱曲線及第三個具有約276t之 锋值溫度之尖吸熱曲線。 本發明包括包含如以上最初所定義或在任何以上實施例 ‘ 或態樣中所述之化合物A之鉀鹽及醫藥學上可接受之載劑 .. 之醫藥組合物。 本發明亦包括包含藉由組合如以上最初所定義或在任何 以上貫施例或態樣中所述之化合物A之鉀鹽與醫藥學上可 接受之載劑而製造之產品的醫藥組合物6 ' 本發明亦包括⑴如以上最初所定義或在任何以上實施例 或態樣中所述之化合物A之鉀鹽與（Π)選自由出¥抗病毒 劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群之抗HIV劑的醫藥組 合’其中化合物Α鉀鹽及抗HIV劑各自以致使該組合可有 效抑制HIV整合酶、治療或預防HIV感染或治療、預防或 φ 延緩AIDS發作之量應用。在一實施例中，該等醫藥組合 包括化合物A之鉀鹽及抗HIV劑，此抗HIV劑為選自由HIV .. 蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑及核苷HIV反 „ 轉錄酶抑制劑組成之群的抗病毒劑。 本Is明之醫藥組合（意即化合物Α之_鹽與另一種抗hjv 劑之組合）可分別投藥或一起投藥，且當分別投藥時，可 同時或在不同時間（例如交替地）給予活性化合物。當活性 匕s物起投藥k (该等化合物本身或更典型地以醫藥組 合物形式），其均可為單一組合物之部分（例如視情況包括 105645.doc 1344463 一或多種賦形劑的該等化合物之混合物）或可為可一起包 裝或分別包裝之獨立組合物形式（例如分別含有該等活性 化合物之一種且視情況含有一或多種賦形劑之囊封組合 物）。 本發明之其它實施例包括以下内容： (a) 在有此需要之受檢者中治療或預防HIV感染之方法， 其包含投與該受檢者有效量之化合物A之鉀鹽。
(b) 在有此需要之受檢者中延緩AIDS發作之方法，其包 含投與該受檢者有效量之化合物A之鉀鹽。 (c) 在有此需要之受檢者中治療或預防AIDS之方法，其 包含投與該受檢者有效量之化合物A之鉀鹽。 (d) 在有此需要之受檢者中抑制HIV整合酶之方法，其包 含投與該受檢者有效量之化合物A之鉀鹽。
(e) 在有此需要之受檢者中治療或預防HIV感染之方法， 其包含投與該受檢者包含有效量之化合物A之鉀鹽及醫藥 學上可接受之載劑之醫藥組合物。 (f) 在有此需要之受檢者中延緩AIDS發作之方法，其包 含投與該受檢者包含有效量之化合物A之鉀鹽及醫藥學上 可接受之載劑之醫藥組合物。 (g) 在有此需要之受檢者中治療或預防AIDS之方法，其 包含投與該受檢者包含有效量之化合物A之鉀鹽及醫藥學 上可接受之載劑之醫藥組合物。 (h) 在有此需要之受檢者中抑制HIV整合酶之方法，其包 含投與該受檢者包含有效量之化合物A之鉀鹽及醫藥學上 105645.doc • 11 · 1344463
可接受之載劑之醫藥組合物D
(i) (a)或（b)或（c)或（d)之方法，其中將化合物六之鉀鹽與 至少一種選自由AIDS抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑 組成之群之抗HIV劑組合投藥，其中化合物a鉀鹽及抗HIV 劑各自以致使該組合在該方法中有效之量應用。
(j) (a)或（b)或（c)或（d)之方法，其中將化合物a之鉀鹽與 至少一種選自由HIV蛋白酶抑制劑、非核苷hiv反轉錄酶 抑制劑及核苷HI V反轉錄酶抑制劑組成之群之抗病毒劑組 合投藥’其中化合物A鉀鹽及抗病毒劑各自以致使該組合 在該方法中有效之量應用。 (k) (e)或（f)或（g)或（h)之方法，其中將包含化合物a鉀鹽 之醫藥組合物與至少一種選自由AIDS抗病毒劑、免疫調 節劑及抗感染劑組成之群之抗HIV劑組合投藥，其中化合 物A鉀鹽及抗HIV劑各自以致使該組合在該方法中有效之 量應用。
(l) (e)或（f)或（g)或（h)之方法，其中將包含化合物Α鉀鹽 之醫藥組合物與至少一種選自由HI V蛋白酶抑制劑、非核 苷HIV反轉錄酶抑制劑及核苷HIV反轉錄酶抑制劑組成之 群之抗病毒劑組合投藥，其中化合物A鉀鹽及抗病毒劑各 自以致使該組合在該方法中有效之量應用。 本發明之額外實施例包括以上（a)-(l)中所述之方法，其 中該等方法中所用之化合物A之鉀鹽為上述各種實施例及 態樣之一中所述之化合物A钟鹽。 本發明亦包括化合物A之鉀鹽，其⑴用於以下用途、（ii) 105645.doc 1344463 用作用於以下用途之藥物、或（in)用於製備用於以下用途 之藥物：⑷抑制HIV整合酶、（b)治療或預防HIV感染或⑷ 治療、預防或延缓AIDS之發作。在此等用途中，本發明 之化合物A鉀鹽視情況可與一或多種選自HIV抗病毒劑、 抗感染劑及免疫調節劑之抗HI V劑組合使用。此等用途之 實施例包括如剛剛所述之用途，其中該等用途中所用之化 合物A之鉀鹽為如上述各種實施例及態樣之一所述之化合 物A鉀鹽。 如上所述，本發明包括將抑制HIV整合酶、治療或預防 HIV感染或治療、預防或延緩AIDS發作之有效量之化合物 A之鉀鹽投藥（單獨投藥或作為醫藥組合物之活性組份投 藥）至需要該抑制、治療、預防或延緩之受檢者。本發明 亦包括使用化合物A之鉀鹽與抗HIV劑之組合。 及其變型（例如
I05645.doc 關於本發明之化合物Α鉀鹽之術語，，投藥 "投藥’’化合物）意謂將該鹽提供給需要抑制 個體。當化合物八之鉀鹽與一或多 1344463 . 如本文所用之術語"受檢者•，係指已為治療、觀察或實驗 . 目標之動物’較佳為哺乳動物，最佳為人。 v 如本文所用之術語"有效量·，意謂於組織、系統、動物或 人中引起研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫生所探尋之生 物學反應或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。有效量 . 可為用於緩和正在治療之疾病或病症之症狀之"治療有效 • 量，％有效量亦可為用於預防正在預防之疾病或病症之症 狀之"預防有效量”。在本文中該術語亦包括足以抑制HIV ^ 整合酶且藉此引起所探尋之反應之活性化合物之量（意即 "抑制有效量”）。在本發明中，活性成份（意即化合物八）作 為鉀鹽投藥’且對活性成份量之提及為對於化合物Α之游 離酌·形式之提及。 術語"抗HIV劑"意謂於下列用途中之一或多種中有效之 藥劑：抑制HIV複製或感染所需之整合酶或其它酶、預防 HIV感染、治療HIV感染、延緩aids發作、預防AIDS或治 療AIDS。適合之抗HIV劑包括HIV/AIDS抗病毒劑、抗感 染劑及免疫調節劑。適合之抗HI V劑包括如下表1中所列之 彼等藥劑： 抗病毒劑 藥物名稱 廠商 適應症(活性) (商標及/或位置） 阿巴卡韋GW 1592 1592U89 Glaxo Welcome HIV感染、AIDS、ARC(核 (abacavir GW 1592 1592U89) (ZIAGEN®) 苷反轉錄酶抑制劑） 阿巴卡韋+拉米呋啶+齊多咬啶 GlaxoSmithKline HIV感染、AIDS、ARC(核 (abacavir+lamivudine+zidovudine) (TRIZIVIR®) 守反轉錄码抑制劑） 105645.doc 1344463 « 乙酿化甘露聚糖(acemannan) Carrington Labs (Irving, TX) ARC 4 \ ACH 126443 Achillion Pharm. HIV感染、AIDS、ARC(核 苷反轉錄酶抑制劑） t 阿昔洛韋(acyclovir) Burroughs Wellcome HIV感染、AIDS、ARC， 與AZT組合 • AD-439 Tanox Biosystems HIV感染、AIDS、ARC 4 AD-519 Tanox Biosystems HIV感染、AIDS、ARC 阿德福韋酿GS 840 (adefovir dipivoxil GS 840) Gilead HIV感染、AIDS、ARC(反 轉錄酶抑制劑） • AL-721 Ethigen (Los Angeles, CA) ARC、PGL、HIV陽性、 AIDS α干擾素 GlaxoSmithKline 卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、HIV，與立妥威 (Retrovir)組合 AMD3100 AnorMed HIV感染、AIDS、 ARC(CXCR4 拮抗劑） 安普那韋141 W94 GW 141 VX478 (amprenavir 141 W94 GW 141 VX478)(Vertex) GlaxoSmithKline (AGENERASE®) HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） # 安沙徽素LM 427 (ansamycin LM 427) Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) ARC 中和pH易變性cc異常干擾素之抗Advanced Biotherapy 體 Concepts (Rockville, MD) AIDS、ARC AR 177 Aronex Pharm HIV感染、AIDS、ARC )· P-氟-ddA Nat'l Cancer Institute AIDS相關疾病 BMS-232623 (CGP-73547) Bristol-Myers Squibb/Novartis HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） BMS-234475 (CGP-61755) Bristol-Myers Squibb/Novartis HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） 卡普威靈(capravirine)(AG-1549， S-1153) Pfizer HIV感染、AIDS、ARC(非 核苷反轉錄酶抑制劑） 105645.doc • 15· 1344463
核苷反轉錄酶抑制劑） CI-1012 Wamers-Lambert HIV-l感染 西多福韋(cidofovir) Gilead Science CMV視網膜炎、疱疹、乳 頭狀瘤病毒 卡德蘭硫酸酷(curdlan sulfate) AJI Pharma USA HIV感染 巨細胞病毒免疫球蛋白 Medlmmune CMV視網膜炎 更昔洛韋(cytovene ganciclovir) Syntex 威脅視力性CMV外周 CMV視網膜炎 地拉韋咬(delavirdine) Pharmacia-Upjohn (RESCRIPTOR®) HIV感染、AIDS、ARC(非 核苷反轉錄酶抑制劑） 硫酸葡聚糖 Ueno Fine Chem. Ind, Ltd.(Osaka，Japan) AIDS、ARC、HIV陽性無 症狀 ddC(紫西他濱(zalcitabine)，雙脫 Hoffman-LaRoche (HIVID®) 氧胞苷(dideoxycytidine)) HIV感染、AIDS、ARC(核 苷反轉錄酶抑制劑） ddl(去經肌苷(didanosine)，雙脫 氧肌苷(dideoxyinosine)) Bristol-Myers Squibb (VIDEX®) HIV感染、AIDS、ARC ; 與AZT/d4T(核苷反轉錄酶 抑制劑)組合 DPC 681&DPC 684 DuPont HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） DPC 961 & DPC 083 Bristol-Myers Squibb(from DuPont Pharma) HIV感染、AIDS、ARC(非 核苷反轉錄酶抑制劑） EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) HIV感染 依非韋倫(efavirenz)(DMP 266) Bristol-Myers Squibb (SUSTIVA®) Merck(STOCRIN®) HIV感染、AIDS、ARC(非 核苷反轉錄酶抑制劑） 泛昔洛韋(famciclovir) Novartis (FAMVIR®) 帶狀疱疹、單純疱疹 恩曲他濱FTC(emtricitabine FTC) Gilead (EMTRIVA®) Emory University HIV感染、AIDS、ARC(核 苷反轉錄酶抑制劑） 依米韋林(emivirine) Gilead(from Triangle Pharmaceuticals) (COACTINON®) HIV感染、AIDS、ARC(非 核苷反轉錄酶抑制劑） 105645.doc -)6- 1344463 恩福韋地T-20(enfiivirtide T-20) Trimeris & Roche HIV感染、AIDS、ARC(融 (FUZEON®) 合抑制劑）
HBY097 福沙普那韋(fosamprenavir) 金絲桃素(hypericin) 重組人類干擾素β 干擾素α-η3
Hoechst Marion Roussel
Glaxo Smith Kline VIMRx Pharm.
HIV感染、AIDS、ARC(非 核苷反轉錄酶抑制劑） H1V感染、AIDS、ARC(安 普那韋(amprenavir)之前 藥） HIV感染、AIDS、ARC
Triton Biosciences (Almeda，AIDS、卡波西氏肉瘤、 CA) ARC
ARC ' AIDS
Interferon Sciences 茚地那韋(indinavir)(硫酸鹽） Merck (CRIXIVAN®) ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals JE2147/AG1776 Agouron KNI-272 Nat'l Cancer Institute 拉米呋啶，3TC GlaxoSmithKline (EPIVIR®) 拉米呋啶+齊多呋啶 GlaxoSmithKline (COMBIVIR®) 洛布卡韋(lobucavir) Bristol-Myers Squibb 洛匹那韋(lopinavir)(ABT-378) Abbott HIV感染、AIDS、ARC、 無症狀HIV陽性，（蛋白酶 抑制劑） CMV視網膜炎 HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） HIV相關疾病 HIV感染、ADDS、 ARC(核苷反轉錄酶抑制 劑） HIV感染、AIDS、ARC(核 苷反轉錄酶抑制劑） CMV感染 HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） 洛匹那韋+利托那韋(ritonavir) Abbott (KALETRA®) HIV感染、AIDS、ARC(蛋 (ABT-378/r) 白酶抑制劑） 莫增那韋(Mozenavir)(DMP-450) AVID (Camden, NJ) HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） 奈非那韋(nelfmavir)
Agouron (VIRACEPT®) HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） 105645.doc -17- (Dj 1344463 *0 奈韋拉平(nevirapine) Boeheringer Ingleheim (VIRAMUNE®) HIV感染、AIDS、ARC(非 核苷反轉錄酶抑制劑） « 諾韋普命(novapren) Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) HIV抑制劑 ~ « 肽T八肽序列(peptide T octapeptide sequence) Peninsula Labs (Belmont, CA) AIDS PRO 140 . Progenies HIV感染、AIDS、 ARC(CCR5共受體抑制劑） . PRO 542 Progenies HIV感染、AIDS、ARC(附 著抑制劑） • 鱗甲酸三納(trisodium phosphonoformate) Astra Pharm. Products, Inc CMV視網膜炎、HIV感 染、其它CMV感染 PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） 普羅布考(probucol) Vyrex HIV感染、AIDS RBC-CD4 Sheffield Med. Tech (Houston TX) HIV感染、AIDS、ARC 利托那韋(ABT-538) Abbott(NORVIR®) HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） 沙奎那韋(saquinavir) Hoffmann-LaRoche (FORTOVASE®) HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） # 司他呋啶(stavudine) ; d4T雙脫氫 Bristol-Myers Squibb 脫氧-胸苷(d4T didehydrodeoxy (ZERIT®) -thymidine) HIV感染、AIDS、ARC(核 苷反轉錄酶抑制劑） T-1249 Trimeris HIV感染、AIDS、ARC(融 合抑制劑） * TAK-779 Takeda HIV感染、AIDS、ARC(注 射性CCR5受體拮抗劑） * 泰諾福韋(tenofovir) Gilead (VIREAD®) HIV感染、AIDS、ARC(核 苷反轉錄酶抑制劑） 替拉那韋(tipranavir)(PNU-140690) Boehringer Ingelheim HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） 105645.doc ·]8· 1344463
TMC-120&TMC-125 TMC-126 伐昔洛韋(valacidovir) 病毒嗅(virazole) 利巴韋林(ribavirin) 齊多呋啶；AZT
Tibotec
Tibotec
GlaxoSmithKline
Viratek/ICN(Costa Mesa? CA)
GlaxoSmithKline (RETROVIR®) 免疫調節劑 HIV感染、AIDS、ARC(非 核苷反轉錄酶抑制劑） HIV感染、AIDS、ARC(蛋 白酶抑制劑） 生殖性HSV及CMV感染
無症狀HIV陽性、LAS、 ARC HIV感染、AIDS、ARC、 卡波西氏肉瘤，與其它治 療劑(核苷反轉錄酶抑制 劑)組合 藥物名稱 廠商 適應症 AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS 漠匹立明(Bropirimine) Pharmacia Upjohn 晚期AIDS 乙醯化甘露聚糖 Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) AIDS ' ARC CL246,738 American Cyanamid Lederle Labs AIDS、卡波西氏肉瘤 ELIO Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) HIV感染 FP-21399 Fuki ImmunoPharm 用CD4+細胞阻斷HIV融合 γ干擾素 Genentech ARC，與TNF(腫瘤壞死因 子)組合 顆粒球巨噬細胞群落刺激因子 Genetics Institute Sandoz AIDS 顆粒球巨噬細胞群落刺激因子 Hoeschst-Roussel Immunex AIDS 顆粒球巨噬細胞群落刺激因子 Schering-Plough AIDS，與AZT組合 HIV核心粒子免疫刺激劑 Rorer 血清反應陽性HIV IL-2介白素-2 Cetus AIDS，與AZT組合 IL-2介白素-2 Hoffman-La Roche Immunex AIDS、ARC、HIV，與 AZT組合
105645.doc •19- 1344463 %
AZT組合 IL-2 Chiron AIDS ’ CD4細胞增加 介白素-2(阿德路金(aldeslukin)) 計數 靜脈内免疫球蛋白(人） Cutter Biological (Berkeley, CA) 小兒AIDS，與AZT組合 IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) AIDS、卡波西氏肉瘤、 ARC、PGL IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) AIDS、卡波西氏肉痛、 ARC ' PGL 依木硫二乙基二硫基胺基甲酸鹽Merieux Institute (Imuthiol Diethyl Dithio Carbamate) AIDS、ARC cx-2干擾素 Schering Plough 卡波西氏肉瘤、AIDS，與 AZT組合 甲硫胺酸-腦啡肽 TNI Pharmaceutical (Chicago, EL) AIDS ' ARC MTP-PE胞壁醯基-三肽 Ciba-Geigy Corp. 卡波西氏肉瘤 粒細胞群落刺激因子 Amgen AIDS，與AZT組合 瑞姆(Remune) Immune Response Corp. 免疫治療劑 rCD4重組可溶性人類CD4 Genentech AIDS ' ARC rCD4-IgG雜交物 AIDS、ARC 重組可溶性人類CD4 Biogen AIDS ' ARC 干擾素a2a Hoffman-La Roche 卡波西氏肉痛、AIDS、 ARC，與AZT組合 SK&F 106528可溶性 T4 Smith Kline HIV感染 胸腺喷丁 (Thymopentin) Immunobiology Research Institute HIV感染 Μ瘤壞死因子；TNF Genentech ARC，與γ干擾素組合 依那西普(etanercept) Immunex Corp (ENBREL®) 類風濕性關節炎 英利昔單抗(infliximab) Centocor (REMICADE®) 類風濕性關節炎及克羅恩 氏症(Crohn’s disease) 105645.doc . 20 - 1344463 抗感染劑 藥物名稱 廠商 適應症
克林徽素(Clindamycin)與伯胺喹 Pharmacia Upjohn PCP (Primaquine) 氟康0坐(Fluconazole) Pfizer 隱球菌腦媒炎(cryptococcal meningitis)、念珠菌病 制徽菌素片劑(Pastille Nystat'in Squibb Corp. 預防口腔念珠菌病
Pastille)
依氟烏胺酸奧尼(Omidyl Eflomithine) Merrell Dow PCP 依西酸喷他脉(Pentamidine Isethionate)(IM&IV) LyphoMed (Rosemont, IL) PCP治療 三曱氧苄胺哎咬(Trimethoprim) 抗菌 三甲氧节胺嘧啶/項胺 抗菌 。比曲克辛(Piritrexim) Burroughs Wellcome PCP治療 用於吸入之依西酸喷他脒 Fisons Corporation PCP預防 螺旋黴素 Rhone-Poulenc 隱孢子蟲腹瀉 (Cryptosporidia diarrhea) 依曲康0i -R51211 (Intraconazole· R51211) Janssen Pharm. 組織漿菌病 (histop丨asmosis);隱球菌 腦膜炎 三甲曲沙(Trimetrexate) Warner-Lambert PCP 藥物名稱 其它 廠商 適應症 柔紅徽素(Daunorubicin) 重組人類紅血球生成素
NeXstar, Sequus 卡波西氏肉瘤
Ortho Pharm. Corp. 與AZ丁治療相關之嚴重貧 血 AIDS相關之消瘦、惡病質 重組人類生長激素 Serono 105645.doc 1344463 HIV感染 治療與AIDS相關之厭食 HIV感染 AIDS相關之消痩 與AIDS相關之腹瀉及吸收 不良 白三烯B4受體拮抗劑 - 乙酸甲地孕嗣(Megestrol Acetate) Bristol-Myers Squibb 可溶性CD4蛋白及衍生物 - 睪綱(Testosterone) Alza, Smith Kline 總腸内營養 Norwich Eaton
Pharmaceuticals
基於抑制HIV整合酶、治療或預防HIV感染或治療、預 防或延緩AIDS發作之目的，本發明之化合物A之鉀鹽可以 使活性劑與其作用位點產生接觸之任何方式投藥。該鉀鹽 可以可用於與醫藥品聯合用作單獨治療劑或治療劑組合之 任何習知方式投藥。其可單獨投藥，但通常與基於所選投 藥路徑及標準醫藥實務所選擇之醫藥載劑一起投藥。本發 明之化合物A鉀鹽例如可以含有效量之該鉀鹽及習知之醫 藥學上可接受之無毒性載劑、佐劑及媒劑的醫藥組合物之 單位劑量形式口服投藥、非經腸投藥（包括皮下注射、靜 脈内、肌内、胸骨内注射或輸注技術）、藉由吸入噴霧投 藥或經直腸投藥。根據此項技術中已知之技術可製備適於 口服投藥之液體製劑（例如懸浮液、糖漿、酒劑及其類似 物），且可使用任何常用介質，諸如水、二醇、油、醇及 其類似物。根據此項技術中已知之技術可製備適於口服投 藥之固體製劑（例如粉劑 '丸劑、膠囊及錠劑），且可使用 諸如丨殿粉、糖、高嶺土、滑潤劑、黏合劑、崩解劑及其類 似物之固體賦形劑。根據此項技術中已知之技術可製備非 經腸組合物，且通常使用無菌水作為載劑且視情況使用其 它成份，諸如助溶劑。根據此項技術中已知之方法可製備 105645.doc •22 · 1344463
左射/谷液’其中載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或含鹽水 與葡萄糖之混合物之溶液。對於適用於製備本發明之^藥 組合物之方法及適用於該等組合物中之成份的進_步描述 提供於 Remington's Pharmaceutical .第 18版 A R. Gennaro編，Mack Publishing Co.，1990 中。 在一較佳實施例中，化合物A之鉀鹽以包含化合物A鉀
鹽及羥丙基曱基纖维素（例如HPMC 291 0)之醫藥組合物形 式口服投藥，其中將該組合物壓成錠劑。在另一較佳實施 例中’化合物A之鉀鹽以包含化合物a鉀鹽、泊洛沙姆 (p〇loxamer)(例如泊洛沙姆407)、羥丙基曱基纖維素（例如 HPMC K4M)及乳糖（例如經喷霧乾燥之含水乳糖）之醫藥組 合物形式口服投藥，其中將該組合物壓成錠劑。 化合物A之鉀鹽可以單一劑量或分劑量在每天〇 〇〇1至 1000 mg/kg哺乳動物（例如人）體重之劑量範圍（本文所揭示
之全部劑量均以活性成份計）内口服投藥。一較佳劑量範 圍為每天以單一劑量或分劑量口服0.01至500 mg/kg體重。 另一較佳劑量範圍為每天以單一劑量或分劑量口服0.1至 1 00 mg/kg體重。對於口服投藥而言’組合物可以含有1 〇 至1000毫克活性成份（尤其為1、5、10、15、20、25、 50 ' 75 ' 100 > 150、200、250 ' 300、400、500、600、 700、800、900及1000毫克活性成份）之錠劑或膠囊形式提 供以症狀調節投與待治療之患者之劑量。用於成人之化合 物A(例如形式1)之鉀鹽之較佳劑量為以膠囊或錠劑形式、 以1 00 mg至600 mg之量每天兩次口服投藥》用於特定患者 105645.doc •23· 1344463 之劑量之特定劑量含量及頻率可不同及將取決於各種因 素，其包括患者年齡、體重、整體健康情況、性別及飲 食；投藥模式及時間；排泄速率；藥物組合；及特定病症 之嚴重性。
本文所用之縮寫包括下列内容：AIDS =後天免疫缺乏症 候群；ARC=AIDS相關症候群；AUC=血漿濃度與時間之 曲線中直至最後一次取樣（例如24小時）之曲線下面積； Bz=苯曱醯基；Cmax=最大血漿濃度；DIEA=二異丙基乙 胺；DMAC=N，N-二曱基乙醯胺；DMADC=乙炔二羧酸二 甲酯；DME=1,2-二甲氧基乙烷；DMF=N,N-二曱基甲醯 胺；DMSO=二曱基砜；DSC=差示掃描熱量測定；Eq.=當 量；EtOAc=乙酸乙i旨；EtOH=乙醇；HIV=人體免疫缺陷 病毒；HPLC=高效液相層析；i-Pr=異丙基；IPA =異丙醇； KF=卡爾費歇爾水滴定（Karl Fisher titration for water); KOEt=乙醇If ; LC=液相層析；LCAP=液相層析面積百分 比；LCWP=液相層析重量百分比；Me=甲基；MeCN=乙 腈；MeOH=曱醇；MSA=甲磺酸；MTBE=曱基第三丁基 醚；MW=分子量；NMM=N-甲基嗎啉；NMP=N-甲基吡咯 咬酮；NMR=核磁共振；t-Bu=第三丁基；TG =熱解重量； THF=四氫呋喃；XRPD=X射線粉末繞射。 除非相反地明確說明，否則本文所述之所有範圍均為包 括性。例如，約1 5°C至約80°C之溫度範圍意謂溫度可為約 1 5°C或約80°C或在此之間的任何值。 下列實例僅用於闡述本發明及其實務。不應將該等實例 105645.doc -24 - 463 理解為對本發明之範疇或精神構成限制。 本文所提及之"當量"或"多個當量"意謂莫耳當量。 實例1 製備化合物A及其形式1結晶鉀鹽 步驟1 :形成Strecker胺
& IMW=85.1) NH3(I)
H2O
H3C 乂CN HSC- NH2 i2 [MW =84.1] 物質 分子量 當量 莫耳 質量 體積 密度 (g/mL) 丙酮氰醇(5) 85.1 1.0 129.3 11,0 kg 11.8L 0.932 MTBE 4.0 44 L 氨(g) 17.03 1.5 193.9 3.30 kg 4.9 L 0.674 將丙酮氰醇（11.5 kg，12.3 L)裝入5加侖高壓釜中且將容 器置於5 psi氮壓力下。將高壓釜冷卻至1 〇。(：且將經加壓至 30 psi之氨氣（〜3.44 kg)饋入容器中直至反應達到完全轉化 (低於0.5°/。生），其由GC檢定來測定。將所得懸浮液轉移至 polyjug中且用MTBE(約17 L)清洗高壓釜。接著將反應混 合物及清洗液裝入100-L萃取器中，接著裝入MTBE(15 L)，攪姅混合物且小心地將該等層分離。用MTBE(5 L)反 萃取水層且小心地將該等層分離。將有機層組合且經由内 嵌式過濾器將其裝入配有分批式濃縮器之1 〇〇 L燒瓶中且 將該批料濃縮（15-20°C，低真空）至約20 L以移除任何過量 105645.doc -25- 1344463 氨。獲得97%檢定產率（藉由NMR)(11.1 kg)之作為MTBE溶 液之胺基腈。 步驟2 :添加苄氧幾基（CBZ)保護基
H3C乂CN
氯甲酸苄酯 DIEA, MTBE Η h3c nh2 k C ο H3C CH； ί”，1】 [MW = 218.25】
物質 分子量 當量 莫耳 質量 體積 胺基腈也） 84.1 52.85 4.44 kg檢定物 氣甲酸苄酯 170.6 1.2 63.4 10.8 kg DIEA 129.25 1.3 68.7 8.88 ΜΤΒΕ 62.5 L
將氰胺k於MTBE中之59 wt.o/o溶液（4.44 kg檢定物）裝入 含5-L加料漏斗、熱電偶及氮入口之視覺上乾淨之】〇〇丄燒 瓶中。用ΜΤΒΕ(62·5 L)將溶液進一步稀釋使濃度達到約15 mL/g。接著以維持批料溫度低於35。〇之速率經由加料漏斗 經15分鐘裝入氣曱酸苄酯（12〇當量，42 kg，611〇 接著經 1.5 小時將 DIEA(1 3 當量，8 88 kg，68 7〇 mol)添加至黃色漿液中同時保持批料溫度低於35。〇 ^當添 加DIEA時漿液稍微變得更易溶解，但當停止攪拌時觀察 到兩相。使反應混合物於20-25Ϊ下靜置16小時，隨後將 DI水（20 L，4.5 mL/g)裝入該批料中。接著將批料轉移至 i〇〇-L萃取器中且分離該等相。接著用3xl〇 L水洗滌有機 層且接著用1 5 L鹽水洗蘇。經由！ 〇 μΐΏ内嵌式過遽器將有 105645.doc % -26· 1344463 機層轉移至100 L圓底燒瓶且隨後將溶劑換為90:10庚 烷：MTBE。在溶劑轉換期間發生結晶作用，且將所得白色 結晶產物過濾並用3x5 L 90:10庚烷：MTBE洗滌。獲得總共 10.1 kg產物（88%產率），高於99 HPLC A%。在3個批料中 獲得總共26.7 kg產物，平均分離產率為86%。 步驟3 :形成胺肟
物質 分子量 當量 質量 體積 經保護之胺基腈(e) 218.25 1 15 g NH2OH(50 wt.°/〇於水中） 1.2 5.05 mL IPA 40 mL+10 mL 正庚烷 40 mL+50 mL
在攪拌下將胺基腈（15 g)於IPA(40 mL)中之溶液加熱至 6 0°C且經20分鐘於此溫度下添加水中之NH2OH(5.05 mL)。 接著使澄清混合物於60°C下靜置3小時，其中2小時後於此 溫度下自溶液中開始結晶出產物。接著將漿液冷卻至 0-5°C且經20分鐘逐滴添加正庚烷（40 mL)。於0-5°C下攪拌 2小時後，將漿液過濾且用20% IPA於庚烷中之溶液（60 mL)洗滌濾餅，接著在真空下於室溫下用氮流乾燥以得到 88°/。產率之純醯胺肟。 步驟4 :形成羥基嘧啶酮 105645.doc -27- 1344463
h3c ch3 o i
[MVV= 361.35J
物質 分子量 當量 質量 體積 密度 (g/mL) 胺肟⑷ 251.28 1 2.9 kg DMADC 142.11 1.08 1.77 1.16 MeOH 12L+6L 二曱苯 15L MTBE 9L 經20分鐘將乙炔二羧酸二甲酯（1 77 kg)添加至胺肟（29〇 kg)於曱醇（12 L)中之漿液中。產生之緩慢放熱使得漿液之 溫度經15-20分鐘自20°C增加至30。〇。1.5小時後，HPLC指 示轉化成中間體順式/反式加合物之轉化率高於95%。接著 在減壓下（最尚溫度=50。(：）將溶劑換成二甲苯，其中添加2 體積[2x7.5 L]且減少至7.5 L終體積。接著將反應混合物加 熱至90 C並在此溫度下保持2小時，同時用氮吹掃將剩餘 MeOH沖洗掉。接著經3.5小時以1 〇。(：增量將溫度增加至 125°C並在此溫度下保持2小時。接著最终將溫度增加至 105645.doc
-28- 1344463 13 5°C持續5小時。接著將反應混合物冷卻至60°C且添加 MeOH(2.5 L)。30分鐘後緩慢添加MTBE(9 L)以建立晶種 床。接著將批料冷卻至〇°C持續14小時，接著進一步冷卻 至-5°C且靜置1小時，隨後過濾。用10% MeOH/MTBE(6 L，接著4 L ;預冷卻至0°C )置換洗滌固體且在氮吹掃下於 過濾罐上乾燥以提供2.17 kg(51.7%經校正之產率；99.5 wt%) 〇
HPLC方法：管柱：Zorbax C-8 4.6 mm><250 mm;經 12分 鐘 40% ACN/60% 0.1% H3P〇4 換成 90% ACN/10% 0.1% H3P04，保持3分鐘接著經1分鐘換回40% ACN。滯留時 間：胺肟4-2.4分鐘，DMAD-6.7分鐘，中間加合物-8.4及 8.6分鐘（8.4分鐘峰值環化更快），產物ρ5.26分鐘，二甲 苯-10.4-10.7分鐘附近若干峰值。 步驟5 : Ν-甲基化
物質 分子量 當量 質量 體積 c密咬二醇(专） 361.35 1 2 kg Mg(OMe)2，8 wt0/〇於MeOH 中 2 11.95 kg 13.4 L Mel 4 3.14 kg 1.38 L DMSO 16L 105645.doc -29- 1344463
2M HC1 20 L MeOH 14 L 亞硫酸氫鈉5 wt·%於水中 2L 水 60 L 將1^名(0!^)2於!^6〇1·!中之溶液^丨‘％ kg)添加至β密咬二 醇§_(2 1^)於0燃0(16 1^)中之溶液中，隨後於4〇。(：：下在真空 下（30 mm Hg)將過量MeOH蒸發30分鐘。接著將混合物冷 卻至20°C ’隨後添加Mel(1.3 8 L)且於20-25T：下將混合物授 拌2小時，接著於60°C下在壓力下於封口燒瓶中攪拌5小 時。HPLC顯示反應完成。接著將混合物冷卻至2〇(>c，隨 後添加MeOH(I4 L)，接著經60分鐘緩慢添加2 μ HCl(2〇 L)[放熱]。接著添加亞硫酸氫鈉（5 wt·%，2 L)以中止過量 工2 ’溶液變白。接著經40分鐘添加水（4〇 L)且於冰浴中搜 拌漿液4〇分鐘，接著過濾。先用水（20 L)接著用 MTBE:MeOH 9/1(30 L)洗滌濾餅以移除〇·曱基化副產物。 洗滌後HPLC顯示低於0.5 A%之〇-曱基化產物。於室溫下 在真空下用氮流將固體乾燥隔夜以得到〗.49 kg N_甲基嘧 啶酮（70%產率，起始物質及產物之純度經校正）。 步驟6 :胺偶合
105645.doc 0 •30· 1344463
物質 分子量 當量 質量 體積 甲基嘧啶酮① 375.38 1 1.4 kg 氟苄胺 125.15 2.2 1.05 kg EtOH 14 L 水 14 L 乙酸 0.55 L
於4°C下經15分鐘將4-氟苄胺（1.05 kg)緩慢添加至N_曱基 化嘧啶酮f(1.4 kg)於EtOH(14 L)中之漿液中，其中在添加 第一1莫耳當量胺期間觀察到放熱至9〇c。漿液變得非常黏 稠且需要用力攪拌。經2小時將反應溫至72°c且在此溫度 下維持1小時45分鐘。溶液於45。(：下變得極其黏祠，其中 觀察到少量放熱至50°C，隨後漿液緩慢地釋放且1小時後 於72 C下變得均勻。在反應結束時.，HPLC樣本檢定（HPLC
方法類似於以上步驟4中所用之方法）顯示低於〇.5 a〇/〇之Ν· 曱基化嘧啶酮。接著將反應冷卻至601且經30分鐘添加乙 醆（0.55 L)，隨後經30分鐘添加水（6.7 L)，接著添加晶種 (3.〇 g)以引發結晶作用。於6(TC下靜置30分鐘後，經30分 鐘添加更多水（7.3 L)且使反應混合物冷卻至周圍溫度隔 夜。1 3小時後，溫度為2〇°c，在此溫度下將反應混合物過 渡且用50。/。水/EtOH(2x4 L)洗滌漿液。在真空/氮流下於過 濾罐上將固體乾燥至恆定重量以提供白色固體產物（1 59 kg ; 90%經校正之產率；99% LCWP及99.7% LCAP，其係 由類似於以上步驟4所用方法之HPLC方法測定）。 步驟7 :氫化Cbz-醯胺 105645.doc 31 1344463
物質 分子量 毫莫耳 質量 體積 CBz-醯胺(g) 468.48 21.33 l〇g MeOH 80 mL 5%Pd/C(50%潮濕） 0.15 g MSA 96.1 22.4 1.45 mL 水 8 mL 濾餅洗液(4:1 MeOH:H20) 20 mL 1 N NaOH 22.4 22.4 mL 最終渡餅洗液(水） 30 mL
在以下所述之反應條件下用厘6〇11、？0/(：觸媒及]\48八預 調節不銹鋼氫化容器。接著在經預調節之容器中將Cbz-醯 胺民(10 g)於MeOH(80 mL)中漿化。於室溫下將MSA(1.45 mL)—次性添加至漿液中。亦將5% Pd/C(0.15 g，50%濕 潤）添加至氫化容器中。在三個連續真空/氫淨化循環中將 氫裝入容器中，隨後於50°C及40 psig下將混合物氫化3-4 小時。氫化之後，將水（8 mL)添加至反應混合物中，攪拌 混合物且將觸媒過濾並用4:1 MeOH:水（20 mL)洗滌。藉由 緩慢添加1 N NaOH(22.4 mL)將所組合濾液之pH值調節至 pH 7至8.0，其沉澱為固體。於0-5°C下將漿液攪拌4小時且 將固體過濾，用水（30 mL)洗滌，收集並於50°C在真空下乾 燥。獲得呈白色結晶固體（7.7 g)之96°/。產率（對KF校正）之 產物胺（水合物），89°/。LCWP，99.8% LCAP，KF=11 wt·% 〇 105645.doc -32- 1344463 HPLC 方法 A(產物檢定）：管柱：25 cmM.6 mm Zorbax RX-C8 ；移動相：Α=0·1% H3P〇4，B = CH3CN，0 分鐘（80% A/20% B)，20 分鐘（20% A/80% B)，25 分鐘（20% A/80% B);流量：1.0 mL/分鐘；波長：210 nm，·管柱溫度： 40°C ;滯留時間：脫氟胺副產物-5.5分鐘，胺產物-5.85分 鐘，甲苯-16.5分鐘，Cbz-醯胺-16.82分鐘。
HPLC方法B(產物純度）：管柱：25 cm><4.6 mm YMC-鹼性 (YMC-basic);移動相：A=25 mmol ΚΗ2Ρ04(調節至 pH=6.1)，B = CH3CN，0 分鐘（90% A/10% B)，30 分鐘（30% A/70% B)，35 分鐘（30% A/70% B);流量：1 mL/分鐘；波 長：210 nm ;管柱溫度：30°C ;滯留時間：脫氟胺副產 物-9.1分鐘，胺-10.1分鐘，甲苯-24.2分鐘，Cbz-醯胺-25.7 分鐘。 步驟8 :噁二唑偶合 部分A:製備噁二唑鉀鹽
¢- + ci Vb ch3 0 [84.08] [136.53]
未經分離 失去N2
CH3」 未經分離
EtOH, KOH, H20 -33-
C02K Λ ch3 i 【166.18] I05645.doc
^ A 1344463
物質 當量 莫耳 質量 體積 密度 5-曱基四》坐(96 wt.%) 1.0 28.54 2.5 (2.4 kg) 乙基草醯氣 1.03 29.4 4.014 kg 3.29 L 1.22 三乙胺 1.05 29.97 3.033 kg 4.21 L 0.72 甲苯 74 L EtOH(純） 61 L MTBE 15L KOH(水溶液，20 wt.%) 8L 10%鹽水 5L
於0°C下以使得溫度停留在5°C以下之速率將乙基草醯氣 (4.01 kg)緩慢添加至5 -曱基四唑（2.50 kg)、三乙胺（3.03 kg)於甲苯（32 L)中之混合物中。將所得漿液於〇_5。〇下攪 拌1小時，接著將三乙胺/HC1鹽濾除。用27 L冷甲苯（5°C ) 洗滌固體。將所組合濾液保持在〇艺下且經40-50分鐘（氮氣 逸出）將其緩慢添加至甲苯之熱溶液中（5〇。〇，1 5 L)，接著 使溶液於60-65°C下靜置1小時。在2〇。(：下冷卻後，用5 L 1 0%鹽水洗滌甲苯溶液，接著將溶劑換成乙醇（減少至8 L ’接著添加1 7 L EtOH，接著濃縮至8 L，接著添加33公 升EtOH以調節41 L之最終體積）。將乙醇溶液冷卻至〗〇〇c 且經30分鐘添加KOH水溶液（8.0 L)，接著於室溫下將所得 黏稠漿液攪拌40分鐘同時結晶出噁二唑鉀鹽。將固體濾 除’用11 L EtOH洗滌且最後用15 l MTBE洗滌。於20°C在 真空下用氛流將固體乾燥隔夜以得到4 48 kg(9〇 8%)鉀鹽 105645.doc •34· 1344463 部分B :噁二唑偶合
Mol. Wt: 334.35
0 K ch3 Mol. WL: 166.18
+K'〇s 試劑 質量 毫升 莫耳 當量 ° 惡二唑舒鹽i 33.8g(96.1 wt%) 0.20 22 MeCN 280 mL DMF 0.33 草醯氣 23.7 g 16.3 mL 0.19 2.1 游離胺ll 30 g(99 wt%) 0.089 1 THF 821 mL NMM 21.56g 23.4 mL 0.21 2.4 NH4OH(30%於水中） 62.3 g 69 mL 0.53 6 HC1(2 N) 500 mL IPA 920 mL 水 400 mL MeOH 300 mL 在用力攪拌下將噁二唑鉀鹽L(33.8 g)裝入500 mL圓底燒 105645.doc -35- d 1344463 瓶令’接著裝入MeCN(28〇 mLeDMF(〇 33 mL)。接著將 、 所侍水液冷部至〇-5 C且經20分鐘添加草醯氣（23.7 g)以維 持内部溫度低於5t。接著使所得含醯基氣之漿液靜置i小 時。 將游離胺h(30 g)添加至2 L圓底燒瓶中，接著添加 ‘ THF(821 mL)。將所得漿液冷卻1 Q 5t：，隨後添加 ' NMM(21.56 g)並將如此所得之漿液於該低溫下攪拌丨❶分 鐘。經20分鐘將先前所製備之含醯基氣之漿液緩慢添加至 游離胺漿液中以便溫度不超過5。〇。接著使漿液於〇 5<Sc下 靜置1.5小時。此時HPLC顯示沒有胺h(小於0.5 % LCAP， 100%轉化率）。接著經3分鐘添加NH4OH(30%於水中）（69 mL)以中止反應混合物。接著於低於丨〇之溫度下將所得 黃色漿液攪拌額外1小時》接著用HC1(2 N)(500 mL)將黃色 漿液酸化至pH 2-3。將IPA(920 mL)添加至所得紅酒色溶液 中。接著於室溫下在減壓（40托）下蒸發低沸點有機溶劑直 p 至最終溶液體積為11 〇〇 mL，在該體積下結晶化合物a開 始沉澱。接著經10分鐘將水（400 mL)添加至此新漿液中且 • 使漿液於室溫下靜置隔夜。將經靜置之漿液過濾且用水 (170 mL)洗滌所得固體，接著用冷MeOH(300 mL，預先於 冰浴中冷卻）快速洗滌且最後用水（700 mL)快速洗滌。在真 空及氮流下將如此所得之固體乾燥隔夜以得到35.5 g化合 物A(91%產率）。 步驟9 :調配化合物A之結晶鉀鹽 於室溫下將乙腈（50 mL)及無水化合物A(5,8 g，97.4 ·36· 105645.doc
A 1344463
Wt%)裝入配有機械攪拌器且配有氮入口（意即在氮下進行 結晶作用）之夾套式125 mL圓底燒瓶中。於45<)(:下攪拌所 付漿液直至固體完全溶於溶液中。接著將形式丨結晶化合 物A鉀鹽裝入溶液中作為晶種（〇 184 g，理論性鉀鹽之3 Wt%)。接著按下列填裝概況添加KOH 30% w/v水溶液（〇 98 當量，2.33 mL，0.0125莫耳）同時保持批料在45°C : 經 5小時添加0.466 mL，0.0932 mL/小時（20 mol%) 經 7小時添加 1.864 mL，0.2663 mL/小時（80 mol%) 將所得漿液冷卻至2〇t且於20°C下靜置直至母液中化合 物A之濃度經量測低於4 g/L。將批料過濾，用MeCN(3xi2 mL)洗滌濾餅，且接著於45〇c下在真空下用少量氮吹掃將 其乾燥直至藉由熱解重量分析法所測得之MecN及水之存 在量低於1 wt.%。獲得>99 A%(藉由HPLC分析）之化合物a 之鉀鹽。 實例2
化合物A之形式1結晶卸鹽 部分A :製備 將乙醇（147 mL)、水（147 mL)及化合物a(97.9 g，由 HPLC檢定）裝入配有機械攪拌器、加料漏斗、氮入〇 (意即 在氮下進行運作）及熱電偶之1 L圓底燒瓶中。於2】^下經 10分鐘將 ΚΟΗ水溶液（45% w/w , 0.98當量，18.5 mL，216 毫莫耳）添加至懸浮液中。將所得懸浮液攪拌〇.5小時以導 致大部分固體溶解，隨後經由丨μπι過濾器將批料直接濾至 配有機械攪拌器、加料漏斗、氮入口及熱電偶之$ l圓底 I05645.doc •37· 1344463 燒瓶中。用ι:ι(ν/ν)水/EtOH(48 mL)清洗i u堯瓶且將清洗 液濾至5 L結晶容器中。於室溫下用結晶形式〗化合物八鉀 鹽（2〇〇 mg)種晶經過濾之溶液，接著將其靜置！小時以建 立良好的晶種床，隨後於2〇°c下經1.5小時用£t〇H(1.57 L) 稀釋懸浮液。接著將批料冷卻至約4 °c且將其靜置直至母 液中化合物A之濃度經量測為4.7 g/L。將批料過濾，用5 〇 mL EtOH清洗結晶容器至過濾器中，用Et〇H(4xl〇〇 mL)洗
務遽餅’且接著在真空及氮氣氛下乾燥直至Et〇H之存在 量相對於卸鹽為約0.4 m〇i%(藉由NMR)。獲得88%產率之 化合物A之鉀鹽（藉由HPLC得到91 5 g檢定物，藉由Ηριχ 分析得到99面積％)。 部分B :表徵
使用經約12分鐘之自2.5至40度2Θ(意即具有40秒/步進之 0.02°步長）之連續掃描、2 RPS級旋轉及測角掃描軸，在 Philips Analytical X’pert pro X射線粉末繞射計上產生以部 分A中所述方式製備之鉀鹽之Xrpd圖案。使用銅κ_阿爾 法1(Κα1)及Κ-阿爾法2(κα2)輻射作為源。實驗在周圍條件 下進行。XRPD圖案顯示於圖1中。2Θ值及相應之d-間距包 括以下内容： 峰號 d -間距（A) 2Θ 1 14.9 5.9 2 7.1 12.5 3 4.4 20.0 4 4.3 20.6 5 3.5 25.6 105645.doc -38- 1344463 _ 亦在氮氣氛中於波紋式針孔紹盤中，以HTC/分鐘之加 …速率自室溫至35〇C藉由丁A hstruments DSC 2910差示 知描熱量測定儀分析以部分A中所述方式製備之斜鹽。圖2 ，中所不之DSC曲線展不具有約279t之峰值溫度及約230.0 "gm之相關炫融熱之尖吸熱曲線。據信該吸熱係歸因於炫 " 解。
在氮下以1(TC/分鐘之加熱速率自室溫至約350〇c用 Petkin-Elmer Model TGA 7進行熱解重量分析。Tg曲線顯 示加熱至250。(：期間之〇.3〇/0重量損失。 在SGA_1型VTI對稱蒸氣吸附分析器（VTI Symmetrical
Vapor Sorption Analyzer Model SGA-1)上獲得吸濕性資 料。於室溫下自5-95%相對濕度然後每步5%相對濕度變化 來收集資料。平衡條件為5分鐘内〇.〇 1重量百分比之變 化’最大平衡時間為1 80分鐘。資料表明當於95% RH及 25 C下平衡時物質具有1.8%之重量增加。當平衡回5% RH 時’物質返回至約其乾重《吸濕性實驗後對物質之XRPD 分析顯示物質沒有相變化。 亦藉由使用 Brinkmann Metrohm 716 DMS Titrino 之 HC1 滴定法檢定如部分A中所述製備之鉀鹽。檢定結果表明該 鹽為單鉀鹽。 實例3 化合物A之形式1結晶鉀鹽 於35°C下將化合物A(45 g)溶於50:50 v/v EtOH:MeCN(434 mL)中以得到濃度為96 g/L之溶液。將 105645.doc -39- (?) 1344463 K〇EtKEt〇H 中之溶液（38 g，24 wt.% KOEt)與 Et〇H(342 g)混合以得到乙醇鹽於乙醇中之2 4 wt%溶液。藉由將該鉀 鹽（9.1 g)添加至70:3〇乙醇：乙腈（m mL)中來製備晶種床 (化合物A之形式1結晶鉀鹽），隨後用ΙΚΑ T50型濕式碾磨 機將該等晶種濕式碾磨30分鐘以提供粒子總數為約 48,600(意即粒度範圍為1至5〇〇 μιη)且平均粒度為i〇4 之晶種床。 將晶種毁液⑽mL)裝入結晶器中且將所有的化合物A 之EtOH.MeCN溶液裝入夹套式注射泵中。將注射系夹套維 持在45 C且結晶器夾套維持在37<：c以提供35。〇批料溫度。 接著將化δ物A,合液及KOEt溶液-同添加至結晶器中同時 維持批料溫度為饥。對於添加之前5小時，以〇29心分 鐘之速率添加化合物场液且以G23 —分鐘之速率添加 K〇Et溶液，在接下來的7小_中化合物a溶液之填裝速率 變為每分鐘0.83 mLM0Et溶液之填裝速率變為每分鐘 〇.66社。在該等7小時結束時⑴小時總添加時間），所有 化合物A溶液均已裝完及繼續以〇66…分鐘之速率添加 KOEt直至所有該溶液均裝完。在添加之後，經時將批 料自35°C冷卻至20t，接著於2代下靜置2 5小時且過遽。 過遽之I ，以置換物/聚液/置》物之洗務順序用 Et〇H(3x45 mL)洗務所得遽餅，接著用氮鼓吹】小時，且接 著於价下在真空供箱中乾操隔夜以提供分離產率為94% 之結晶化合物A奸鹽。 實例4 105645.doc 1344463 化合物A之形式2結晶鉀鹽 將固體KOH(47.9 mg)及化合物a(402.4 mg)添加至丙酮（8 mL)中且用 Fisher Scientific Ultrasonic Model FS30H在 40 kHz下將所得溶液超聲降解處理數分鐘直至形成沉澱。接 著將樣本吸濾至乾燥。
用實例2中所用之相同器具及配置獲得剛剛所述之方法 中所製備之經分離結晶鉀鹽的XRPD圖案。圖3顯示XRPD 圖案。2 Θ值及相應d -間距包括下列内容： 峰號 d-間距（A) 2Θ 1 11.2 7.9 2 6.4 13.8 3 5.7 15.7 4 3.6 24.5 5 2.8 31.5
亦在氮氣氛中於波紋式針孔铭盤中，以丨〇。〇 /分鐘之加 熱速率，自室溫至35(TC藉由TA lnstruments DSC 2920差示 掃熱1測定儀分析以剛剛所述方式製備之_鹽。圖4中 所不之DCS曲線展示：約146。(：下之寬吸熱曲線，據信其 係歸因於脫溶劑作用（相關之熔融熱=9 66 J/gm);約238。(： 下之寬吸熱曲線，據信其係歸因於形式丨之相改變（熔融熱 = 2i.16 J/gm);隨後約276。〇下之尖吸熱曲線，據信其係歸 因於形式1之熔解（熔融熱=124.6 J/gm)。此處之峰值溫度 及熔融熱與實例2中形式1所得之相應值相比之差異尤其歸 105645.doc 0 丄 M4463 因於結B曰樣本之差異（例如雜質含量或晶體不完整性之差 、 異）及/或歸因於此DSC掃描中至形式1之不完全轉化及形式 • ‘ 1炼解期間某些隨後的分解。 ' 對以此實例中所述方式製備之結晶鉀鹽之若干樣本進行 如實例2中所述方式進行之熱解重量分析。結果表明該物 質（結晶形式2)為易變之溶劑合物，其在加熱至2〇〇t期間 ， 丟失約1 ·6至約3·5%揮發物。對樣本進行之ΤΘ質譜分析及 F滴疋表明开> 式2含有水。形式2中所發現之水之來源可能 為結晶程序中所使用之丙酮及/或固體ΚΟΗ中作為雜質存 在之水。當將形式2加熱至脫溶劑溫度以上且使其靜置 時，其易於再水合。XRPD研究已顯示，當將形式2加熱至 脫溶劑溫度以上但低於轉化成形式丨之轉移溫度時，相不 改變，表明形式2是同晶性的。將形式2之樣本加熱至 24〇°C以上且接著藉由XRPD分析發現已部分地轉化成形式
實例5 含化合物A之形式1結晶鉀鹽之錠劑調配物
部分A 成份 每较劑中之量(mg) 每批料中之量 (重量百分比） 化合物A鉀鹽1 111.2 27.8 ~ (以游離酚計） (100) (25.0) 微晶纖維素(AVICEL PH-102) 189.6 474 ~ ' 單水合乳糖 ------ 63.2 7^8 ' ' 105645.doc -42*
1344463 交聯羧曱纖維素鈉 12.0 3.0 HPMC2910(6厘泊） 20.0 5.0 硬脂酸鎂(顆粒内） 2.0 0.5 硬脂酸鎂(顆粒外） 2.0 0.5 1化合物A之形式1結晶單鉀鹽；轉化因子（包括純 度）=1.112。
藉由於一摻合器（Turbula® T2F型震盪器-混合器， Basel，Switzerland)中將以上所列之全部成份（除顆粒外硬 脂酸鎂之外）摻合10分鐘來製備以游離酚計含100 mg化合 物A之擠壓型狡劑。在臺式擠壓機（Auto Carver Model Auto "C",目錄號 3888，Carver, Inc.，Wabash，Indiana)中使 用l><0·5吋矩形工具以12MPa(4KN)將經摻合物質重約l公 克之部分擠壓成緻密物（或團塊）。接著藉由將該等團塊通 過具有1 mm孔之篩網而將其分成顆粒。接著在Turbula摻 合器中將顆粒與顆粒外硬脂酸鎂摻合5分鐘，且使用具有 13/32时標準凹面圓形工具之Auto Carver擠壓機將經润滑 之顆粒擠壓成錠劑。
部分B 成份 每鍵劑中之量(mg) 每批料中之量 (重量百分比） 化合物A鉀鹽\以游離酚計） 110 (100) 27.5 (25.0) 微晶纖維素(AVICEL PH-102) 175.2 43.8 微晶纖維素(AVICEL PH-105) 9.2 2.3 105645.doc •43 - (^) 1344463 單水合乳糖 61.6 15.4 交聯羧曱纖維素鈉 12.0 3.0 HPMC2910(6厘泊） 20.0 5.0 硬脂酸鎂(顆粒内） 4.0 1.0 硬脂酸鎂(顆粒外） 8.0 2.0 1化合物A之形式1結晶單鉀鹽；轉化因子（包括純 度）=1.112。
用類似於部分A中所述程序之程序製備具有以上表中所 述組成之擠壓型錠劑。 實例6
含化合物A之形式1結晶鉀鹽之錠劑調配物 成份 每鍵劑中之量(mg) 每批料中之量 (重量百分比） 化合物A鉀鹽1 434.4 50.0 (以游離酚計） (400) (46.0) 微晶纖維素(AvicelPH 102) 112.9 13.0 經喷霧乾燥之含水乳糖 26.06 3.0 無水磷酸氫二鈣 73.85 8.50 HPMC K4M 26.06 3.0 泊洛沙姆407(微粉化級)2 173.8 20.0 硬脂醯反丁烯二酸鈉 8.69 1.0 硬脂酸鎂 13.03 1.50 1化合物A之形式1結晶單鉀鹽；轉化因子=1.086。 105645.doc -44- 1344463 自BASF獲得。中值粒度=50 μιη 〇
藉由滾筒壓製及錢劑擠壓加工流程來製備以游離酚計含 400 mg化合物Α之擠壓型錠劑。經由3〇號及6〇號網孔大小 之篩網將泊洛沙姆407、硬脂酸鎂及硬脂醯反丁烯二酸鈉 連續預篩分，接著將所有其它成份（除顆粒外硬脂酸鎂之 外）於Patterson-Kelly(PK)V-摻合器中摻合5分鐘。接著經 由3 5號篩孔篩分所摻合之物質以破碎聚結物，接著將經篩 分之物質於相同PK摻合器中進一步摻合約ι5·2〇分鐘。接 著將摻合物用Freund TF型迷你滾筒壓製機以40 Kgf/cm2之 滾筒壓力、3 rpm之滾筒速度及1〇 rpm之螺桿速度滾筒壓 製。於配有圓葉輪、篩網大小39R(意即圓孔大小0.039 0寸’約20號網孔大小）且於1700 rpm下運作之小型Quadr〇 Comil中礙磨所得帶狀物。接著於ρκ摻合器中將所得顆粒 與〇.5%顆粒外硬脂酸鎂摻合5分鐘以產生最終摻合物。接 著使用具有平橢圓形工具之旋轉錠劑擠壓機在達成16至2〇 千克力（意即156.9至196.1牛頓）之錠劑硬度（使用Key model HT-300硬度測試器量測）所必需之擠壓力下將經潤滑之顆 粒擠壓成鍵劑。 雖然以上說明以提供用於闡述目的之實例教示本發明之 原理’但本發明之實務涵蓋在下列申請專利範圍之範疇内 之所有常見變化、改編及/或修正。 【圖式簡單說明】 圖1為如實例2中所製備之化合物A之鉀鹽之X射線粉末 繞射圖案。 105645.doc •45- 1344463 圖2為如實例2中所製備之化合物A之鉀鹽之DSC曲線。 圖3為如實例4中所製備之化合物A之鉀鹽之X射線粉末 繞射圖案。 圖4為如實例4中所製備之化合物A之鉀鹽之DSC曲線。 105645.doc -46-

Claims (1)

134446¾觀41625號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年10月） 十、申請專利範圍： t 1 . 一種化合物A之形式1無水結晶鉀鹽，其特徵為由銅、輻 ( 射所得之X射線粉末繞射圖案，該圖案包含5.9度、200 1 度及20.6度之2©(theta)值，其中化合物Α之式為： Ο
2. 如請求項1之化合物A之形式1無水結晶鉀鹽，其特徵為 由銅Κα輻射所得之X射線粉末繞射圖案，該圖案包含5 9 度、12.5度、20_0度、20.6度及25.6度之2Θ值。 3. 如請求項2之化合物Α之形式丨無水結晶鉀鹽，其進一步 特徵為在氮下於封口杯中以1{rc/分鐘之加熱速率所得之 差示掃描熱量測定曲線，該曲線展示具有279艺之峰值溫 度之單一吸熱曲線。 4. 如請求項1至3中任一項之化合物A之形式丨無水結晶鉀 鹽，其為單卸鹽。 5· 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項丨至4中任一 項之化合物A之形式1無水結晶鉀鹽及醫藥學上可接受之 載劑。 6.如請求項1至3中任一項之化合物A之形式丨無水結晶鉀 鹽’其用於製備用於在有此需要之受檢者中抑制聊整 合酶、治療或預防HIV感染或治療、預防或延緩AiDsa 作之藥物。 105645*99I022.doc
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