ES2375788T3 - Sal de potasio de un inhibidor de integrasa de vih. - Google Patents

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Abstract

Una sal de monopotasio cristalina anhidra del compuesto A, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación de cobreque comprende valores de 2Θ de 5,9, 20,0 y 20,6 grados, en el que el compuesto A es de fórmula: **Fórmula**

Description

Sal de potasio de un inhibidor de integrasa de VIH
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a sales de monopotasio cristalinas anhidras de un inhibidor de integrasa de VIH, 5 el compuesto A, como se define a continuación. La presente invención está también dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen las sales y a procedimientos para usar las sales.
Antecedentes de la invención
El retrovirus VIH es el agente causante del SIDA. El retrovirus VIH-1 usa principalmente el receptor CD4 (una proteína transmembrana de 58 kDa) para conseguir la entrada en las células, mediante interacciones de alta 10 afinidad entre la glucoproteína de cubierta vírica (gp120) y una región específica de la molécula CD4 encontrada en linfocitos T y linfocitos T auxiliares CD4(+) (Lasky L.A. et al.,Cell 1987, 50: 975-985). La infección por VIH se caracteriza por un periodo asintomático inmediatamente posterior a la infección que está desprovisto de manifestaciones clínicas en el paciente. La destrucción progresiva inducida por el VIH del sistema inmunitario conduce entonces a una sensibilidad aumentada a las infecciones oportunistas, que eventualmente producen un
15 síndrome llamado CRS (complejo relacionado con el SIDA) caracterizado por síntomas tales como linfoadenopatía persistente generalizada, fiebre y pérdida de peso, seguido del SIDA totalmente desarrollado.
Después de la entrada del retrovirus en una célula, se convierte el ARN vírico en ADN, que se integra entonces en el ADN de la célula hospedadora. La integración del ADN vírico es una etapa esencial en el ciclo vital vírico. Se cree que la integración está mediada por una integrasa, una enzima de 32 kDa, en tres etapas: ensamblaje de un
20 complejo nucleoproteico estable con secuencias de ADN vírico, escisión de dos nucleótidos de los extremos 3’ del ADN provírico lineal y unión covalente de los extremos 3’ OH cortados del ADN provírico en un corte escalonado realizado en el sitio diana hospedador. La cuarta etapa del proceso, la síntesis de reparación del hueco resultante, puede llevarse a cabo por enzimas celulares.
El compuesto N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-1-{[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}etil)-625 oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxamida (designado de aquí en adelante como “compuesto A”) es un potente inhibidor de integrasa de VIH. La estructura del compuesto A es como sigue:
El compuesto A se da a conocer en la publicación internacional nº WO 03/035077, que incluye una lista de compuestos útiles como inhibidores de integrasa de VIH.
30 Sumario de la invención
Se dan a conocer sales de potasio, particularmente sales cristalinas, del compuesto A. Las sales de potasio del compuesto A son significativamente más solubles en agua en comparación con la base libre, y una forma cristalina (identificada en la presente memoria como forma 1) ha exhibido una farmacocinética mejorada en modelos animales frente a la base libre. Se observa adicionalmente que los intentos de preparar una sal de Na cristalina del compuesto
35 A no han sido exitosos, dando como resultado solo material amorfo.
Se describen en la presente memoria procedimientos de uso de las sales del compuesto A para inhibir la integrasa de VIH para el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH, y para el tratamiento, profilaxis o retardo del inicio del SIDA.
Las anteriores realizaciones y otras realizaciones, aspectos y rasgos de la presente invención se describen 40 adicionalmente o resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es el patrón de difracción de rayos X en polvo de la sal de potasio del compuesto A como se prepara en el ejemplo 2.
La Figura 2 es la curva de DSC de la sal de potasio del compuesto A como se prepara en el ejemplo 2.
La Figura 3 es el patrón de difracción de rayos X en polvo de la sal de potasio del compuesto A como se prepara en el ejemplo 4.
La Figura 4 es la curva de DSC de la sal de potasio del compuesto A como se prepara en el ejemplo 4.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una sal de monopotasio cristalina anhidra del compuesto A, composiciones farmacéuticas que contienen la sal y usos de la sal. Las sales de potasio del compuesto A y las composiciones farmacéuticas que contienen las sales son útiles para la inhibición de integrasa de VIH, la profilaxis de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH, el retardo del inicio del SIDA, la profilaxis del SIDA y el tratamiento del SIDA en adultos, niños o lactantes. El retardo del inicio del SIDA, la profilaxis del SIDA, el tratamiento del SIDA o el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH se definen por incluir, pero sin limitación, tratar un amplio intervalo de estados de infección por VIH: SIDA, CRS tanto sintomático como asintomático, y exposición real o potencial al VIH. Por ejemplo, las sales de potasio del compuesto A y las composiciones farmacéuticas de las mismas son útiles en el tratamiento de infección por VIH después de una sospecha de exposición previa al VIH, por ejemplo, mediante transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordiscos, punción accidental con agujas o exposición a la sangre del paciente durante cirugía. Las sales pueden usarse también como terapia de último recurso, concretamente, una sal de potasio del compuesto A puede usarse para tratar infección por VIH, SIDA o CRS en sujetos positivos de VIH cuya carga vírica alcanzó niveles indetectables mediante terapias convencionales (por ejemplo, terapias que emplean inhibidores de proteasa conocidos en combinación con uno o más inhibidores de transcriptasa inversa conocidos), y que recayeron entonces debido a la emergencia de mutantes de VIH resistentes a los inhibidores conocidos.
El compuesto A es un inhibidor de la integrasa de VIH. El compuesto A se ha ensayado en un ensayo de inhibición de integrasa en que se cataliza la transferencia de hebra por integrasa recombinante, y se ha encontrado que es un inhibidor potente. El ensayo de transferencia de hebra se describe en el ejemplo 193 del documento WO 02/30930. Se ha encontrado también que el compuesto A es activo en un ensayo para la inhibición de la infección aguda por VIH de linfocitos T realizado según Vacca et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91: 4096-4100.
Se da a conocer una sal de potasio cristalina del compuesto A. Se da a conocer adicionalmente una sal de potasio cristalina anhidra del compuesto A. La presente invención es una sal de potasio cristalina anhidra del compuesto A que es una sal de potasio cristalina en forma 1 del compuesto A, en la que la sal de forma 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Ka
de cobre (concretamente, la fuente de radiación es una combinación de radiación Ka1yKa2 de cobre) que comprende valores de 28 (concretamente, reflexiones a los valores de 28) de 5,9, 20,0 y 20,6 grados. En un aspecto de esta realización, la sal de potasio cristalina de forma 1 del compuesto A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Ka de cobre que comprende valores de 28 de 5,9, 12,5, 20,0, 20,6 Y 25,6 grados. En otro aspecto de esta realización, la sal de K cristalina de forma 1 del compuesto A es como se define originalmente o como se define en el aspecto anterior, y se caracteriza adicionalmente por una curva de calorimetría de barrido diferencial, obtenida a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min en un recipiente cerrado en atmósfera de nitrógeno, que exhibe una sola endotermia con una temperatura máxima de aproximadamente 279ºC. La sal de K cristalina de forma 1 es una sal de monopotasio. La sal de potasio cristalina de forma 1 del compuesto A ha exhibido una biodisponibilidad oral superior y una farmacocinética mejorada (por ejemplo, Cmáx y AUC mejorados) en ratas y perros respecto al compuesto A tal cual.
Se da a conocer adicionalmente una sal de potasio cristalina del compuesto A que es una sal de K cristalina hidratada. La sal de potasio cristalina hidratada es una sal de potasio cristalina hidratada de forma 2 del compuesto A en la que la sal de forma 2 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Ka de cobre que comprende valores de 28 de 7,9, 13,8 y 24,5 grados. La sal de potasio cristalina de forma 2 del compuesto A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación K
a de cobre que comprende valores de 28 de 7,9, 13,8, 15,7, 24,5 y 31,5 grados. La sal de K cristalina de forma 2 del compuesto A es como se define originalmente o como se define en el aspecto anterior, y se caracteriza adicionalmente por una curva de calorimetría de barrido diferencial, obtenida a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min en un recipiente cerrado en atmósfera de nitrógeno, que exhibe dos amplias endotermias con temperaturas máxima de aproximadamente 146ºC y 239ºC y una tercera endotermia estrecha con una temperatura máxima de aproximadamente 276ºC.
Se dan a conocer también composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de potasio del compuesto A como se define originalmente, o como se expone en cualquiera de las realizaciones o aspectos anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable.
Se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden el producto realizado combinando una sal de potasio del compuesto A como se define originalmente o como se expone en cualquiera de las realizaciones o aspectos anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable.
Se dan a conocer adicionalmente combinaciones farmacéuticas de (i) una sal de potasio del compuesto A como se define originalmente o como se expone en cualquiera de las realizaciones o aspectos anteriores y (ii) un agente anti-VIH seleccionado del grupo constituido por agentes antivíricos de VIH, inmunomonoduladores y agentes antiinfecciosos; en las que la sal de K del compuesto A y el agente anti-VIH se emplean cada uno en una cantidad que vuelva la combinación eficaz para inhibir la integrasa de VIH para el tratamiento o profilaxis de infección por VIH,
o para el tratamiento o profilaxis o retardo del inicio del SIDA. En una realización, las combinaciones farmacéuticas incluyen una sal de potasio del compuesto A y un agente anti-VIH que es un antivírico seleccionado del grupo constituido por inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa de VIH e inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa de VIH.
Una combinación farmacéutica (concretamente, una sal de potasio del compuesto A en combinación con otro agente anti-VIH) puede administrarse separada o conjuntamente, y cuando se administra separadamente, los compuestos activos pueden administrarse simultáneamente o en diferentes momentos (por ejemplo, alternadamente). Cuando los compuestos activos se administran conjuntamente (tal cual o más típicamente en una composición farmacéutica), pueden ser parte de una composición individual (por ejemplo, una mezcla de los compuestos que incluye opcionalmente uno o más excipientes) o pueden estar en composiciones separadas (por ejemplo, composiciones encapsuladas que contienen respectivamente uno de los compuestos activos y opcionalmente uno o más excipientes) que pueden envasarse conjunta o separadamente.
Se da a conocer adicionalmente lo siguiente:
(a)
Un procedimiento de tratamiento o profilaxis de infección por VIH en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una sal de potasio del compuesto A.
(b)
Un procedimiento de retardo del inicio del SIDA en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una sal de potasio del compuesto A.
(c)
Un procedimiento de tratamiento o profilaxis del SIDA en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una sal de potasio del compuesto A.
(d)
Un procedimiento de inhibición de la integrasa de VIH en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una sal de potasio del compuesto A.
(e)
Un procedimiento de tratamiento o profilaxis de infección por VIH en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal de potasio del compuesto A y un portador farmacéuticamente aceptable.
(f)
Un procedimiento de retardo del inicio del SIDA en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal de potasio del compuesto A y un portador farmacéuticamente aceptable.
(g)
Un procedimiento de tratamiento o profilaxis del SIDA en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal de potasio del compuesto A y un portador farmacéuticamente aceptable.
(h)
Un procedimiento de inhibición de la integrasa de VIH en un sujeto necesitado de ello, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal de potasio del compuesto A y un portador farmacéuticamente aceptable.
(i)
El procedimiento de (a), (b), (c) o (d), en el que la sal de potasio del compuesto A se administra en combinación con al menos un agente anti-VIH seleccionado del grupo constituido por agentes antivíricos del SIDA, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos, en el que la sal de K del compuesto A y el agente anti-VIH se emplean cada uno en una cantidad que vuelve la combinación eficaz en dicho procedimiento.
(j)
El procedimiento de (a), (b), (c) o (d), en el que la sal de potasio del compuesto A se administra en combinación con al menos un agente antivírico seleccionado del grupo constituido por inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa de VIH e inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa de VIH, en el que la sal de K del compuesto A y el agente antivírico se emplean cada uno en una cantidad que vuelve la combinación eficaz en dicho procedimiento.
(k)
El procedimiento de (e), (f), (g) o (h), en el que la composición farmacéutica que comprende la sal de K del compuesto A se administra en combinación con al menos un agente anti-VIH seleccionado del grupo constituido por agentes antivíricos del SIDA, inmunomoduladores y agente antiinfecciosos, en el que la sal de K del compuesto A y el agente anti-VIH se emplean cada uno en una cantidad que vuelve la combinación eficaz en dicho procedimiento.
(l)
El procedimiento de (e), (f), (g) o (h), en el que la composición farmacéutica que comprende la sal de K del compuesto A se administra en combinación con al menos un agente antivírico seleccionado del grupo constituido por inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa de VIH e inhibidores
nucleosídicos de transcriptasa inversa de VIH, en el que la sal de K del compuesto A y el agente antivírico se emplean cada uno en una cantidad que vuelve la combinación eficaz en dicho procedimiento.
Las realizaciones adicionales dadas a conocer incluyen los procedimientos expuestos en (a)-(i) anteriormente, en las que la sal de potasio del compuesto A empleada en la presente memoria es una sal de potasio del compuesto A como se expone en una de las diversas realizaciones y aspectos descritos anteriormente.
Se da a conocer en la presente memoria una sal de potasio del compuesto (A) (i) para uso en, (ii) para uso como medicamento para, o (iii) para uso en la preparación de un medicamento para: (a) la inhibición de la integrasa de VIH, (b) el tratamiento o profilaxis de la infección por VIH o (c) el tratamiento, profilaxis o retardo del inicio del SIDA. En estos usos, la sal de K del compuesto A puede emplearse opcionalmente en combinación con uno o más agentes anti-VIH seleccionados de agentes antivíricos de VIH, agentes antiinfecciosos e inmunomoduladores. Estos usos incluyen los usos recién descritos en los que la sal de potasio del compuesto A empleada en ellos es una sal de potasio del compuesto A como se expone en una de las diversas realizaciones y aspectos descritos anteriormente.
Un proceso para la preparación de una sal de potasio cristalina del compuesto A (designada como alternativa en la presente memoria como “proceso P1”) comprende:
(A1-1) mezclar una solución acuosa de una base de potasio con una mezcla que comprende compuesto A, agua y una primera cantidad de un alcohol, formando una solución básica de compuesto A, y filtrar opcionalmente la solución; y
(A1-2) sembrar la solución formada en la etapa A1-1 y diluir opcionalmente la solución sembrada con una segunda cantidad del alcohol; o
(B1-1) sembrar una mezcla que comprende compuesto A y una primera cantidad de un disolvente orgánico seleccionado del grupo constituido por un alcano halogenado, dialquiléter, dialcoxialcano, éter cíclico o diéter, trialquilamina, amida terciaria, N-alquilpirrolidona, dialquilsulfóxido y alcanonitrilo; y
(B1-2) añadir una solución acuosa de una base de potasio a la mezcla sembrada de la etapa B1-1; y
(C1) envejecer la solución sembrada resultante de la etapa A1-2 o de la etapa B1-2, proporcionando la sal de potasio cristalina del compuesto A
Todas las etapas del proceso P1 se realizan opcional, aunque preferiblemente, con remoción (por ejemplo, agitación).
El compuesto A tiene una solubilidad limitada en agua y en el alcohol (por ejemplo etanol) y por consiguiente el compuesto A puede ser difícil de disolver completamente en la mezcla de alcohol-agua. Por consiguiente, la mezcla de compuesto A-alcohol-agua empleada en la etapa A1-A está típicamente en forma de una suspensión densa antes de la adición de la base acuosa. Durante la etapa A1-1, la base reacciona con el compuesto A suspendido convirtiéndolo en la sal de K, que es relativamente bastante soluble en la mezcla de alcohol-agua, teniendo como resultado que la suspensión densa se transforme típicamente en una solución salina relativamente transparente. El fin de la filtración opcional de la etapa A1-1 es eliminar cualquier compuesto A no disuelto o precipitado de la solución y/o clarificar la solución antes de la siembra.
El compuesto A puede emplearse en la etapa A1-1 en cualquier cantidad que dé como resultado en última instancia la formación de al menos algo de la sal de K cristalina deseada. Sin embargo, se prefiere emplear una cantidad de compuesto A que proporcione una solución altamente supersaturada de la sal de K tras la terminación de la adición de base acuosa en la etapa A1-1 y antes de la siembra, de modo que pueda maximizarse la producción de sal de K cristalina del proceso
El fin de la dilución opcional con alcohol en la etapa A1-2 es proporcionar condiciones favorables para la cristalización de la sal de K, concretamente, la sal de K es menos soluble en alcohol que en agua.
El alcohol empleado en la etapa A1-1 puede ser cualquier alcohol que, en las condiciones empleadas, esté en fase líquida, sea químicamente inerte y que disuelva, suspenda y/o disperse el compuesto A para poner en contacto el compuesto A y la base de potasio y permitir la cristalización de la sal de K deseada del compuesto A. El alcohol es típicamente aquel en que el compuesto A tenga una mayor solubilidad que la sal de K del compuesto A, para proporcionar condiciones favorables para la cristalización de la sal de K del compuesto A. Los alcoholes adecuados para uso en la etapa A1-1 incluyen alcoholes alquílicos y alcoholes cicloalquílicos tales como alcoholes alquílicos C16 y alcoholes cicloalquílicos C4-6. Los alcoholes adecuados incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ciclobutanol y ciclopentanol. En una realización, el alcohol es un alcohol alquílico C1-4. En otra realización, el alcohol es metanol o etanol. Es un alcohol preferido para uso en la etapa A1-1 el etanol.
El disolvente orgánico empleado en la etapa B1-1 puede ser cualquier alcano halogenado, dialquiléter, dialcoxialcano, éter cíclico o diéter, trialquilamina, amida terciaria, N-alquilpirrolidona, dialquilsulfóxido o alcanonitrilo que, en las condiciones empleadas, esté en fase líquida, sea químicamente inerte y disuelva, suspenda y/o disperse el compuesto A para poner en contacto el compuesto A y la base de potasio y permitir la cristalización de la sal de K deseada del compuesto A. El estado físico de la mezcla de disolvente orgánico-compuesto A antes de la siembra dependerá de factores tales como la elección del disolvente, la cantidad de compuesto A empleada y la temperatura. La mezcla puede ser, por ejemplo, una solución en que el compuesto A se disuelve completamente en el disolvente orgánico o una suspensión densa en que parte (de minoritaria a mayoritaria) del compuesto A permanece sin disolver. Algunos disolventes (por ejemplo, DMSO, acetonitrilo, NMP y DMF) forman típicamente soluciones con el compuesto A (concretamente, disuelven esencialmente todo el compuesto A) a las concentraciones de compuesto A y en las condiciones empleadas típicamente en la etapa B1-1. El compuesto A sin disolver en la mezcla B1-1 se disolverá típicamente durante la adición de la base acuosa en la etapa B1-2 y posteriormente cristalizará o permanecerá en solución como la sal de K.
El disolvente orgánico de la etapa B1-1 es también típicamente aquel en que el compuesto A tenga una mayor solubilidad que la sal de K del compuesto A, para proporcionar condiciones favorables para la cristalización de la sal de K del compuesto A.
Los ejemplos representativos de disolventes adecuados para uso en la etapa B1-1 incluyen tetracloruro de carbono, cloroformo, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, éter etílico, MTBE, THF, dioxano, 1,2-dimetoxietano, trietilamina, tri-n-propilamina, dietilisopropilamina, diisopropiletilamina, DMF, DMAC, N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, DMSO, acetonitrilo y propionitrilo.
Una realización del proceso P1 es el proceso como se expone originalmente antes, en el que el disolvente orgánico empleado en la etapa B1-1 es un alcano halogenado C1-8 lineal o ramificado, un dialquiléter en el que cada alquilo es independientemente un alquilo C1-4, un alcano C1-4 lineal o ramificado sustituido con dos grupos –O-alquilo C1-4 (que son iguales o diferentes), un éter cíclico o diéter C4-6, una trialquil C1-4-amina, una N,N-dialquil C1-4-alquil C1-4-amida, una N-alquil C1-4-pirrolidona, un dialquil C1-4-sulfóxido o un alcano C2-4-nitrilo.
En otra realización, el disolvente orgánico empelado en la etapa B1-1 es acetonitrilo, propionitrilo, THF, DMF, DMAC, N-metilpirrolidona o N-etilpirrolidona. En una realización preferida, el disolvente es acetonitrilo o NMP.
La sal de potasio empleada en la etapa A1-1 o la etapa B1-2 comprende adecuadamente hidróxido de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio o alcóxido de potasio. El término “alcóxido de potasio” designa una sal de potasio de un alcohol alquílico. El alcóxido de potasio es adecuadamente la sal de un alcohol alquílico C1-6 (concretamente, KOR en que R es alquilo C1-6), y es típicamente la sal de un alcohol alquílico C1-4. Los alcóxidos de potasio adecuados incluyen, por ejemplo, metóxido de potasio, etóxido de potasio, propóxido de potasio e isopropóxido de potasio. Una realización del proceso P1 es el proceso como se expone originalmente antes o como se expone en una realización anterior en el que, cuando se emplea un alcóxido de potasio en la etapa A1-1, el alcohol tiene el mismo grupo alquilo que la base alcóxido; concretamente, se emplea MeOH con KOMe, se emplea EtOH con KOEt, se emplea iso-PrOH con isopropóxido de potasio y así.
Otra realización del proceso P1 es el proceso como se expone originalmente antes o como se expone en una realización anterior, en la que la base de potasio empleada en la etapa A1-1 o la etapa B-2 comprende KOH, KOMe y KOEt. En un aspecto de esta realización, la base de potasio es KOH.
La base de potasio (por ejemplo KOH) puede emplearse en cualquier proporción con respecto al compuesto A que dé como resultado la formación de al menos algo de la sal de potasio deseada. La base puede añadirse adecuadamente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 equivalentes por equivalente de compuesto A. La base se añade típicamente en una proporción que, en las condiciones de reacción empleadas (por ejemplo, temperatura, grado de remoción, etc.) permita la conversión de al menos una porción mayoritaria (concretamente, de más de un 50%) del compuesto A en la sal deseada. El uso de cantidades en exceso de base puede conducir a la formación de productos de hidrólisis, mientras que el uso de cantidades subequivalentes de base puede limitar indebidamente el nivel de conversión, dando como resultado cantidades excesivas de compuesto A no reaccionado. Por consiguiente, la base se añade típicamente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,1 equivalentes por equivalente de compuesto A, y se añade más típicamente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,0 equivalentes (por ejemplo, de aproximadamente 0,90 a aproximadamente 0,98 equivalentes) por equivalente de compuesto A.
Puede emplearse cualquier cantidad de cristal de semilla en la etapa A2 o la etapa B1-2 que induzca o ayude a la cristalización de la forma cristalina deseada de la sal de K del compuesto A. No se emplean típicamente cantidades relativamente muy bajas de cristal, puesto que pueden ser mínimamente eficaces en la inducción o ayuda de la cristalización. Por otro lado, no se emplean típicamente cantidades muy grandes de cristal porque es un malgasto de material superar la cantidad necesaria para efectuar la cristalización. Por consiguiente, los cristales de siembra se emplean adecuadamente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10% en peso) basado en el peso del compuesto A (por ejemplo, 10% en peso significa que se emplean 10 g de semilla por 100 g de compuesto A), y se emplea típicamente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso, basado en el peso del compuesto A.
Las etapas A1-1 y A1-2 o las etapas B1-1 y B1-2 pueden realizarse en un intervalo amplio de temperatura, en el que la temperatura de la etapa A1-1 o la etapa B1-2 es tal que el compuesto A sea soluble en el medio de reacción (concretamente, una solución sembrada que contiene base de un disolvente orgánico adecuado como se expone anteriormente y agua) y la sal cristalina del compuesto A sea al menos parcialmente insoluble en el medio. Cada etapa se realiza adecuadamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 60ºC, se realiza típicamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50ºC, y se realiza más típicamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC (por ejemplo, de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC).
El envejecimiento de la etapa C1 puede realizarse a cualquier temperatura que conduzca a la formación de la forma cristalina deseada de la sal de K del compuesto A. La etapa C1 se realiza adecuadamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 60ºC, se realiza típicamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 50ºC (por ejemplo, de aproximadamente 15 a aproximadamente 50ºC), y se realiza más típicamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 30ºC (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC).
Una realización del proceso P1 es el proceso como se expone originalmente antes o como se expone en una realización anterior, en el que las etapas A1-1, A1-2 y C1 o las etapas B1-1, B1-2 y C1 se realizan todas en el mismo intervalo de temperatura. En un aspecto de esta realización, se realiza cada una de las etapas a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC).
Es otra realización del proceso P1 el proceso como se expone originalmente antes o como se expone en una realización anterior, en el que las etapas A1-1 y A1-2 o las etapas B1-1 y B1-2 se realizan cada una en el mismo intervalo de temperatura, pero la etapa C1 se realiza a menor temperatura. En un aspecto de esta realización, las etapas A1-1 y A1-2 o las etapas B1-1 y B1-2 se realizan cada una a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC) y la etapa C1 se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 20ºC (por ejemplo, de aproximadamente 0 a aproximadamente 10ºC). En otro aspecto de esta realización, las etapas A1-1 y A1-2 o las etapas B1-1 y B1-2 se realizan cada una a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 25ºC) y la etapa C1 se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 10º C (por ejemplo, de aproximadamente 0 a aproximadamente 5ºC).
El tiempo de envejecimiento puede variar en un intervalo amplio dependiendo, entre otras cosas, de la temperatura de envejecimiento, la elección del disolvente, la elección de la base y las cantidades relativas y concentraciones de compuesto A, base y semilla cristalina. El envejecimiento se realiza típicamente durante un tiempo suficiente para obtener un 50% o más (y preferiblemente un 90% o más) del rendimiento teórico de la sal de K de las aguas madre. En cualquier caso, el tiempo de envejecimiento está típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 24 horas, y está más típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas. Es típicamente deseable evitar tiempos de envejecimiento relativamente largos (por ejemplo, de más de aproximadamente 12 horas), puesto que se ha observado que el nivel de impurezas que se incorporan al producto cristalino puede aumentar al aumentar el tiempo de envejecimiento.
La proporción de agua a alcohol empleada en la etapa A1-1 puede variar en un intervalo amplio. Por otro lado, la sal de potasio del compuesto A es comparativamente bastante soluble en agua, y por tanto puede ser deseable limitar la proporción de agua empleada para aumentar el rendimiento de cristalización de las aguas madre. La relación de volumen a volumen de alcohol a agua puede estar adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 20:80, está típicamente en el intervalo de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 30:70, y está más típicamente en el intervalo de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 40:60 (por ejemplo, de aproximadamente 55:45 a aproximadamente 45:55).
En la etapa A1-2, puede diluirse la solución sembrada con una cantidad adicional del alcohol. Como se observó anteriormente, la sal de K del compuesto A es menos soluble en el alcohol que en agua, y por tanto la dilución con el alcohol tiende a proporcionar condiciones favorables para la cristalización de la sal de K. La relación de volumen a volumen del alcohol disolvente a agua en la solución sembrada diluida puede ser adecuadamente de al menos aproximadamente 60:40, es típicamente de al menos aproximadamente 80:20 (por ejemplo, de aproximadamente
95:5 a aproximadamente 80:20), y es más típicamente de al menos de aproximadamente 90:10 (por ejemplo, de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 90:10).
El disolvente orgánico y el agua pueden estar presentes en la etapa B1-2 en cualquier proporción entre sí que dé como resultado la formación de al menos algo de sal de K cristalina del compuesto A. Como se observa anteriormente, el compuesto A tiene una mayor solubilidad en el disolvente orgánico que la sal de K del compuesto A, y por tanto aumentar la proporción del disolvente orgánico tiende a favorecer la cristalización de la sal de K. Por otro lado, la sal de K del compuesto A es típicamente más soluble en agua que en disolvente orgánico, y por tanto es deseable limitar la cantidad de agua introducida en el sistema mediante la adición de la base acuosa, para minimizar la cantidad de sal dejada en las aguas madre durante la cristalización. La relación de volumen a volumen de disolvente orgánico a agua en la solución de la etapa B1-2 puede ser adecuadamente de al menos aproximadamente 70:30, es típicamente de al menos aproximadamente 80:20 (por ejemplo, de aproximadamente
95:5 a aproximadamente 80:20) y es más típicamente de al menos aproximadamente 90:10 (por ejemplo, de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 90:10).
Otras realizaciones del proceso P1 incluyen el proceso como se expone originalmente y como se expone en cada una de las realizaciones anteriores, en el que cada uno de los procesos comprende adicionalmente:
(D1) recuperar la sal de K cristalina del compuesto A de la solución envejecida. En un aspecto de esta realización, la sal de K cristalina se recupera mediante filtración obteniéndose una torta cristalina, lavando opcionalmente la torta con otro disolvente orgánico que es el mismo o diferente que el alcohol empleado en la etapa A1-1 o el disolvente orgánico empleado en la etapa B1-1, y secando.
Otra realización del proceso P1 es el proceso que comprende:
(A1-1) mezclar una solución acuosa de KOH con una mezcla que comprende compuesto A, agua y una primera cantidad de etanol formando una solución básica de compuesto A y, opcionalmente, filtrar la solución;
(A1-2) sembrar la solución formada en la etapa A1-1 y diluir la solución sembrada con una segunda cantidad de etanol para obtener una solución sembrada diluida; y
(C1) envejecer la solución sembrada diluida de la etapa A1-2 proporcionando la sal de K cristalina del compuesto A.
Los aspectos de la realización anterior incluyen el proceso como se acaba de describir, que incorpora uno o más de los siguientes rasgos (i) a (viii):
(i)
La etapa A1-1 se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50ºC (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC);
(ii)
la etapa A1-2 se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50ºC (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC);
(iii) la etapa C1 se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 30º C (por ejemplo, de aproximadamente 0 a aproximadamente 20ºC, o de aproximadamente 0 a aproximadamente 10ºC);
(iv)
en la etapa A1-1, la solución básica tiene una relación de volumen a volumen de etanol a agua en el intervalo de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 30:70;
(v)
en la etapa A1-2, la solución sembrada diluida tiene una relación de volumen a volumen de etanol a agua de al menos aproximadamente 80:20;
(vi)
se emplean cristales de siembra en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5% en peso (o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso) basada en el peso total del compuesto A;
(vii) se emplea KOH en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 equivalentes (por ejemplo, de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 0,98 equivalentes) por equivalente de compuesto A; y
(viii) el proceso comprende adicionalmente la etapa D1, que es recuperar la sal de K cristalina del compuesto A (por ejemplo, separando la sal de K cristalina de la solución envejecida mediante filtración, obteniéndose una torta cristalina, lavando opcionalmente la torta con una tercera cantidad de etanol, y secando).
Es aún otra realización del proceso P1 el proceso que comprende: (B1-1) sembrar una solución que comprende compuesto A y acetonitrilo; (B1-2) añadir una solución acuosa de KOH a la solución sembrada formada en la etapa B1-1; y (C1) envejecer la solución de la etapa B1-2, proporcionando la sal de K cristalina del compuesto A. Los aspectos de la realización anterior incluyen el proceso recién descrito, que incorpora uno o más de los
siguientes rasgos (i) a (viii):
(i)
la etapa B1-1 se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50ºC (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC);
(ii)
la etapa B1-2 se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50ºC (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC);
(iii) la etapa C1 se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50ºC (por ejemplo, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC);
(iv)
la solución sembrada obtenida en la etapa B1-2 tiene una relación de volumen a volumen de acetonitrilo a agua de al menos aproximadamente 90:10;
(v)
se emplean los cristales de siembra en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5% en peso (o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso) basada en el peso total del compuesto A; y
(vi)
se emplea KOH en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1 equivalentes (por ejemplo, de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 0,98 equivalentes) por equivalente del compuesto A; y
(vii) el proceso comprende adicionalmente la etapa D1, que es recuperar la sal de K cristalina del compuesto A (por ejemplo, separando la sal de K cristalina de la solución envejecida mediante filtración, obteniéndose una torta cristalina, lavando la torta con acetonitrilo y secando).
Las realizaciones adicionales del proceso P1 incluyen el proceso como se expone originalmente y como se expone en cada una de las realizaciones anteriores, en el que el cristal de siembra empleado en el proceso comprende la sal de potasio cristalina del compuesto A de forma 1 y la sal cristalina resultante del proceso comprende la sal de potasio cristalina del compuesto A de forma 1.
La etapa de siembra expuesta anteriormente en el proceso P1 es opcional en el sentido de que la sal de K cristalina del compuesto A puede obtenerse sin siembra. Sin embargo, se prefiere la siembra como medio para inducir o ayudar a la cristalización en general y para preparar formas cristalinas específicas (por ejemplo la forma 1) en particular.
Como se observa anteriormente, se da a conocer en la presente memoria la administración de una cantidad eficaz de una sal de potasio del compuesto A (sola o como componente activo de una composición farmacéutica) para la inhibición de integrasa de VIH, para el tratamiento o la profilaxis de infección por VIH, o para el tratamiento, profilaxis
o retardo del inicio del SIDA en un sujeto necesitado de dicha inhibición, tratamiento, profilaxis o retardo. Se da a conocer en la presente memoria el uso de una sal de potasio del compuesto A en combinación con un agente anti-VIH.
El término “administración” y variantes del mismo (por ejemplo, “administrar” un compuesto) con respecto a una sal de K del compuesto A, significa proporcionar la sal al individuo necesitado de inhibición, tratamiento o profilaxis. Cuando se proporciona una sal de potasio del compuesto A en combinación con uno o más agentes activos diferentes (por ejemplo, agentes antivíricos útiles para el tratamiento o la profilaxis de infección por VIH o SIDA), se entiende que “administración” y sus variantes incluyen cada una la provisión del compuesto o profármaco y otros agentes al mismo tiempo (separada o conjuntamente) o en momentos diferentes.
Como se usa en la presente memoria, el término “composición” se pretende que englobe un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados.
Se entiende por “farmacéuticamente aceptable” que los ingredientes de la composición farmacéutica deban ser compatibles entre sí y no nocivos para el receptor de los mismos.
El término “sujeto” como se usa en la presente memoria designa un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término “cantidad eficaz” como se usa en la presente memoria significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que desencadena la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que se está buscando por el investigador, veterinario, médico u otro facultativo. La cantidad eficaz puede ser una “cantidad terapéuticamente eficaz” para el alivio de los síntomas de la enfermedad o afección que se esté tratando. La cantidad eficaz puede ser también una “cantidad profilácticamente eficaz” para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o afección que se está previniendo. El término incluye también en la presente memoria la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir la integrasa de VIH y desencadenar así la respuesta que se está buscando (concretamente, “una cantidad eficaz para inhibición”). El ingrediente activo (concretamente compuesto A) se administra en forma de una sal de potasio, y las referencias a la cantidad de ingrediente activo son a la forma fenólica libre del compuesto A.
El término “agente anti-VIH” significa un agente que es eficaz en uno o más de los siguientes usos: inhibir la integrasa u otra enzima necesaria para la replicación o infección de VIH, la profilaxis de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH, el retardo del inicio del SIDA, la profilaxis del SIDA o el tratamiento del SIDA. Los agentes anti-VIH adecuados incluyen agentes antivíricos de VIH/SIDA, agentes antiinfecciosos e inmunomoduladores. Los agentes anti-VIH adecuados incluyen aquellos enumerados en la Tabla 1 como sigue:
ANTIV�?RICOS
Nombre del fármaco
Fabricante (marca comercial y/o localización) Indicación (actividad)
abacavir GW 1592 1592U89
Glaxo Welcome (ZIAGEN®) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa)
abacavir + lamivudina + zidovudina
GlaxoSmithKline (TRIZIVIR®) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidores nucleosídicos de transcriptasa inversa)
acemanano
Carrington Labs (Irving, TX) CRS
ACH 126443
Achillion Pharm. Infecciones por VIH, SIDA, CRS (inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa)
aciclovir
Burroughs Wellcome Infección por VIH, SIDA, CRS, en combinación con AZT
AD-439
Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, CRS
AD-519
Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, CRS
dipivoxilo de adefovir GS480
Gilead Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de transcriptasa inversa)
AL-721
Ethigen (Los �?ngeles, CA) CRS, LGP, positivo de VIH, SIDA
interferón a
GlaxoSmithKline Sarcoma de Kaposi, VIH, en combinación con Retrovir
AMD3100
AnorMed Infección por VIH, SIDA, CRS (antagonista de CXCR4)
amprenavir 141 W94
GlaxoSmithKline (AGENERASE®) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de proteasa)
GW 141
VX478 (Vertex)
ansamicina LM 427
Adria Laboratories (Dublín, OH) Erbamont (Stamford, CT) CRS
anticuerpo que neutraliza interferón a aberrante lábil al pH
Advanced Biotherapy Concepts SIDA, CRS
(Rockville, MD)
AR177
Aronex Pharma Infección por VIH, SIDA, CRS
�-fluoro-ddA
Nat’l Cancer Institute Enfermedades asociadas al SIDA
BMS-232623 (CGP-73547)
Bristol-Myers Squibb/Novartis Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de proteasa)
BMS-234475 (CGP-61755)
Bristol-Myers Squibb/Novartis Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de proteasa)
capravirina (AG-1549, S-1153)
Pfizer Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa)
CI-1012
Warner-Lambert Infección por VIH-1
cidofovir sulfato de curdlano inmunoglobulina de
citomegalovirus citoveno ganciclovir delavirdina
sulfato de dextrano
ddC (zalcitabina, didesoxicitidina)
ddI (didanosina, didesoxiinosina)
DPC 681 y DPC 684
DPC 961 y DPC 083
EL10
efavirenz (DMP266)
famciclovir emtricitabina FTC emivirina
enfuvirtida T20 HBY097
fosamprenavir
hipericina
interferón � recombinante humano Interferón a-n3 indinavir (sal sulfato)
(cont.) Gilead Science AJI Pharma USA MedImmune
Syntex
Pharmacia-Upjohn
(RESCRIPTOR®) Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japón)
Hoffmann-La Roche (HIVID®) Bristol-Myers Squibb (VIDEX®)
DuPont
Bristol-Myers Squibb (de
DuPont Pharma) Elan Corp PLC (Gainesville, GA)
Bristol-Myers Squibb (SUSTIVA®) Merck (STOCRIN®) Novartis (FAMVIR®) Gilead (EMTRIVA®)
Emory University Gilead (de Triangle Pharmaceuticals) (COACTINON®)
Trimeris & Roche (FUZEON®) Hoechst Marion Roussel
Glaxo Smith Kline
VIMRx Pharm.
Triton Biosciences (Almeda, CA) Interferon Sciences Merck (CRIXIVAN®)
Retinitis por CMV, herpes, papilomavirus
Infección por VIH
Retinitis por CMV
CMV con pérdida de visión, retinitis periférica por CMV
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa)
SIDA, CRS, positivo de VIH asintomático
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa)
Infección por VIH, SIDA, CRS; combinación con AZT/d4T (inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa)
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidores de proteasa)
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa)
Infección por VIH
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no nucleosídico de TI)
Herpes zóster, herpes simple
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa)
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa)
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la fusión)
Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no nucleosídico de transcriptasa inversa)
Infección por VIH, SIDA, CRS (profármaco de amprenavir)
Infección por VIH, SIDA, CRS
SIDA, sarcoma de Kaposi, CRS
CRS, SIDA
Infección por VIH, SIDA, CRS, positivo de VIH asintomático (inhibidor de proteasa)
(cont.)
ISIS 2922
ISIS Pharmaceuticals Retinitis por CMV
JE2147/AG1776
Agouron Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de
proteasa)
KNI-272
Nat’l Cancer Institute Enfermedades asociadas al VIH
lamivudina, 3TC
GlaxoSmithKline (EPIVIR®) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
nucleosídico de transcriptasa inversa)
lamivudina + zidovudina
GlaxoSmithKline Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
(COMBIVIR®)
nucleosídico de transcriptasa inversa)
lobucavir
Bristol-Myers Squibb Infección por VIH
lopinavir
Abbott Infección por VIH, SIDA, CRS, (inhibidor de
(ABT-378)
proteasa)
lopinavir + ritonavir
Abbott (KALETRA®) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de
(ABT-378/r)
proteasa)
mozenavir
AVID (Camden, NJ) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de
(DMP-450)
proteasa)
nelfinavir
Agouron (VIRACEPT®) Infección por VIH, SIDA, CRS, (inhibidor de
proteasa)
nevirapina
Boeheringer Ingelheim Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor no
(VIRAMUNE®)
nucleosídico de transcriptasa inversa)
novapreno
Novaferon Labs, Inc. Inhibidor de VIH
(Akron, OH)
secuencia octapeptídica del
Peninsula Labs. (Belmont, SIDA
péptido T
CA)
PRO 140
Progenics Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor del
correceptor CCR5)
PRO 542
Progenics Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de la
unión)
fosfonoformiato de trisodio
Astra Pharm. Products, Inc. Retinitis por CMV, infección por VIH, otras
infecciones por CMV
PNU-140690
Pharmacia Upjohn Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de
proteasa)
probucol
Vyrex Infección por VIH, SIDA
RBC-CD4
Sheffield Med. Tech Infección por VIH, SIDA, CRS
(Houston TX)
ritonavir
Abbott (NORVIR®) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de
(ABT-538)
proteasa)
saquinavir
Hoffmann-La Roche Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de
(FORTOVASE®)
proteasa)
estavudina, d4T
Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor
dideshidrodesoxitimidina
(ZERIT®) nucleosídico de transcriptasa inversa)
T-1249
Trimeris Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de fusión)
(cont.)
TAK-779 Takeda Infección por VIH, SIDA, CRS (antagonista de receptor de CCR5 inyectable)
tenofovir Gilead (VIREAD®) Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor nucleotídico de transcriptasa inversa)
tipranavir (PNU-140690) Boehringer Ingelheim Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de proteasa)
TMC-120 y TMC-125 Tibotec Infecciones por VIH, SIDA, CRS (inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa)
TMC-126 Tibotec Infección por VIH, SIDA, CRS (inhibidor de proteasa)
valaciclovir GlaxoSmithKline Infecciones genitales por HSV y CMV
virazol Viratek/ICN (Costa Mesa, Positivo de VIH asintomático, LAS, CRS CA)ribavirina
zidovudina, AZT GlaxoSmithKline Infección por VIH, SIDA, CRS, sarcoma de (RETROVIR®) Kaposi en combinación con otras terapias (inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa)
INMUNOMODULADORES
Nombre del fármaco Fabricante Indicación
AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA
bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA avanzado
acemanano Carrington Labs, Inc. SIDA, CRS (Irving, TX)
CL246.738 American Cyanamid SIDA, sarcoma de Kaposi Lederle Labs
EL10 Elan Corp, PLC Infección por VIH (Gainesville, GA)
FP-21399 Fuki ImmunoPharm Bloquea la fusión de VIH con células CD4+
Interferón y Genentech CRS en combinación con TNF (factor de necrosis tumoral)
Factor estimulante de colonias de granulocitos-Genetics Institute SIDA macrófagos
Sandoz
Factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos
Hoeschst-Roussel Immunex SIDA
Factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos
Schering-Plough SIDA, combinación con AZT
Inmunoestimulante de partícula nuclear de VIH
Rorer Seropositivo de VIH
IL-2
Cetus SIDA, en combinación con AZT
interleucina 2
IL-2 interleucina 2
Hoffmann-La Roche Immunex SIDA, CRS, VIH en combinación con AZT
(cont.)
IL-2 interleucina 2 (aldesleucina)
Chiron SIDA, aumento del recuento de células CD4
inmunoglobulina intravenosa (humana)
utre Biological (Berkeley, CA) SIDA pediátrico, en combinación con AZT
IMREG-1
Imreg (Nueva Orleáns, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, CRS, PGL
EVIREG-2
Imreg (Nueva Orleáns, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, CRS, PGL
dietilditiocarbamato
Merieux Institute SIDA, CRS
Imuthiol
interferón a2
Schering-Plough Sarcoma de Kaposi con AZT, SIDA
metioninencefalina
TNI Pharmaceuticals (Chicago, IL) SIDA, CRS
MTP-PE
Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi
Tripéptido de muramilo del factor estimulante de colonia de granulocitos
Amgen SIDA en combinación con AZT
Remune
Immune Response Corp. Inmunoterapia
CD4 humanas solubles recombinantes rCD4
Genentech SIDA, CRS
híbridos de rCD4-IgG
SIDA, CRS
CD4 humanas solubles recombinantes
Biogen SIDA, CRS
interferón a2a
Hoffmann-La Roche Sarcoma de Kaposi, SIDA, CRS en combinación con AZT
SK&F106528
Smith Kline Infección por VIH
T4 soluble
timopentina
Immunobiology Research Institute Infección por VIH
factor de necrosis tumoral, TNF
Genentech CRS en combinación con interferón y
etanercept
Immunex Corp (ENBREL®) Artritis reumatoide
infliximab
Centocor (REMICADE®) Artritis reumatoide y enfermedad de Crohn
ANTIINFECCIOSOS
Nombre del fármaco
Fabricante Indicación
clindamicina con primaquina
Pharmacia Upjohn PCP
fluconazol en pastilla
Pfizer Meningitis criptocócica, candidiasis
nistatina en pastilla
Squibb Corp. Prevención de la candidiasis oral
eflornitina de ornidilo en pastilla
Merrell Dow. PCP
isetionato de pentamidina (IM e IV)
LyphoMed (Rosemont, IL) Tratamiento de PCP
trimetoprim
Antibacteriano
(cont.) trimetoprim/sulfa Antibacteriano
piritrexim Burroughs Wellcome Tratamiento de PCP isetionato de pentamidina para inhalación Fisons Corporation Profilaxis de PCP espiramicina Rhone-Poulenc Diarrea por criptosporidia intraconazol R51211 Janssen Pharm. Histoplamosis, meningitis criptocócica trimetrexato Warner-Lambert PCP
OTROS
Nombre del fármaco Fabricante Indicación
daunorubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi
eritropoyetina humana recombinante Ortho Pharm. Corp. Anemia grave asociada a terapia con AZT
hormona de crecimiento humana Serono Caquexia consuntiva relacionada con el
recombinante SIDA
antagonista de receptor de leucotrieno Infección por VIH
B4
acetato de megestrol Bristol-Myers Squibb. Tratamiento de anorexia asociada al SIDA
proteína C4 soluble y derivados Infección por VIH
testosterona Alza, Smith Kline Consunción relacionada con el SIDA
nutrición entérica total Norwich Eaton Diarrea y malabsorción relacionadas con Pharmaceuticals el SIDA
Con fines de inhibición de integrasa de VIH, tratamiento o profilaxis de la infección por VIH o tratamiento, profilaxis o retardo del inicio del SIDA, puede administrarse una sal de potasio del compuesto A mediante cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. La sal de potasio puede administrarse 5 mediante cualquier medio convencional disponible para uso junto con los productos farmacéuticos, como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Puede administrarse sola, pero se administra típicamente con un portador farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración elegida y en la práctica farmacéutica estándar. Una sal de K del compuesto A puede administrarse, por ejemplo, por vía oral, parenteral (incluyendo inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intrasternal o técnicas de 10 infusión), mediante pulverizador de inhalación o por vía rectal, en forma de una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de la sal de K y portadores, coadyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones líquidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) pueden prepararse según técnicas conocidas en la materia y pueden emplearse cualquiera de los medios habituales tales como agua, glicoles, aceites, 15 alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos) pueden prepararse según técnicas conocidas en la materia y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, agentes lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Las composiciones parenterales pueden prepararse según técnicas conocidas en la materia y emplean típicamente agua estéril como portador y opcionalmente otros ingredientes tales como un auxiliar de solubilidad. Las soluciones
20 inyectables pueden prepararse según procedimientos conocidos en la materia en los que el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Se proporciona una descripción adicional de los procedimientos adecuados para uso en la preparación de las composiciones farmacéuticas dadas a conocer y de los ingredientes adecuados para uso en dichas composiciones en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 18ª edición, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990.
25 En una realización preferida, se administra la sal de potasio del compuesto A por vía oral en una composición farmacéutica que comprende la sal de K del compuesto A e hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, HPMC 2910), en la que la composición se comprime en un comprimido. En otra realización preferida, se administra la sal de potasio del compuesto A por vía oral en una composición farmacéutica que comprende la sal de K del compuesto A, un poloxámero (por ejemplo, poloxámero 407), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, HPMC K4M) y lactosa (por
30 ejemplo, lactosa hidratada secada por pulverización), comprimiéndose la composición en un comprimido.
Puede administrarse una sal de potasio del compuesto A por vía oral en un intervalo de dosificación (todas las dosis dadas a conocer en la presente memoria se basan en un ingrediente activo) de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo ser humano) al día en una dosis única o en dosis divididas. Es un intervalo de dosificación preferido de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal al día en una dosis única o en dosis divididas. Es otro 5 intervalo de dosificación preferido de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día por vía oral en dosis única o divididas. Para administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 1000 mg del ingrediente activo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 840, 900 y 1000 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Es una dosificación preferida de la sal de potasio del compuesto A (por ejemplo, forma 1) para
10 seres humanos adultos la administración oral en forma de cápsulas o comprimidos en una cantidad de 100 mg a 600 mg dos veces al día. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores, incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el modo y momento de la administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular.
15 Las abreviaturas usadas en la presente memoria incluyen las siguientes: SIDA= síndrome de inmunodeficiencia adquirida; CRS= complejo relacionado con el SIDA; AUC= área bajo la curva para una representación de concentración plasmática frente al momento del último muestreo (por ejemplo, 24 horas); Bz = benzoílo; Cmáx = concentración plasmática máxima; DIEA = diisopropiletilamina; DMAC = N,N-dimetilacetamida; DMADC = dicarboxilato de dimetilacetileno; DME = 1,2-dimetoxietano; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido;
20 DSC = calorimetría de barrido diferencial; Eq. = equivalente(s); AcOEt= acetato de etilo; EtOH = etanol; VIH = virus de la inmunodeficiencia humana; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; iso-Pr = isopropilo; IPA = alcohol isopropílico; KF= valoración Karl Fisher del agua; KOEt= etóxido de potasio; CL= cromatografía líquida; LCAP = porcentaje en superficie de la CL; LCWP = porcentaje en peso de la CL; Me = metilo; MeCN = acetonitrilo; MeOH = metanol; MSA = ácido metanosulfónico; MTBE = metil-terc-butiléter; PM= peso molecular; NMM = N-metilmorfolina;
25 NMP = N-metilpirrolidona; RMN = resonancia magnética nuclear; terc-Bu = terc-butilo; TG = termogravimétrico; THF = tetrahidrofurano; XRPD = difracción de rayos X en polvo.
A menos que se afirme expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en la presente memoria son incluyentes. Por ejemplo, un intervalo de temperatura de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 80ºC significa que la temperatura puede ser de aproximadamente 15ºC o de aproximadamente 80ºC o de cualquier valor entre
30 medias.
Una referencia en la presente memoria a “equivalente” significa equivalente(s) molar(es).
Ejemplo 1
Preparación de compuesto A y de su sal de potasio cristalina de forma 1
Etapa 1: Formación de amina de Strecker
Material
PM Eq. Moles Masa Volumen Densidad (g/ml)
Acetoncianhidrina (a)
85,1 1,0 129,3 11,0 kg 11,8 l 0,932
MTBE
4,0 44 l
Amoniaco (g)
17,03 1,5 193,9 3,30 kg 4,9 l 0,674
Se cargó acetoncianhidrina (11,5 kg, 12,3 l) en un autoclave de 18,9 l y se dispuso el recipiente a presión de nitrógeno de 34,5 kPa. Se enfrió el autoclave a 10ºC y se alimentó al recipiente gas amoniaco (~3,44 kg) a una presión de 207 kPa hasta que la reacción alcanzó la conversión completa, determinado por ensayo de CG (menos 40 de un 0,5% de a). Se transfirió la suspensión resultante a una jarra de polietileno y se aclaró el autoclave con MTBE (aproximadamente 17 l). Se cargaron entonces la mezcla de reacción y el aclarado en un extractor de 100 l seguido de MTBE (15 l), se removió la mezcla y se separaron cuidadosamente las fases. Se reextrajo la fase acuosa con MTBE (5 l) y se separaron cuidadosamente las fases. Se combinaron las fases orgánicas y se cargaron en un matraz de 100 l equipado con un concentrador semicontinuo a través de un filtro en línea, y se concentró el lote (15
20ºC, bajo vacío) a aproximadamente 20 l para retirar cualquier amoniaco en exceso. Se obtuvo el aminonitrilo con 97% de rendimiento de ensayo (11,1 kg) por RMN en solución de MTBE.
Etapa 2: Adición del grupo protector benciloxicarbonilo (CBz)
Material
PM Eq. Moles Masa Volumen
Aminonitrilo (b)
84,1 52,85 4,44 kg de ensayo
Cloroformiato de bencilo
170,6 1,2 63,4 10,8 kg
DIEA
129,25 1,3 68,7 8,88
MTBE
62,5 l
Se cargó en un matraz de 100 l limpio a simple vista que contenía un embudo de adición de 5 l, termopar y entrada de nitrógeno una solución al 59% en peso de cianoamina b en MTBE (4,44 kg de ensayo). Se diluyó adicionalmente la solución con MTBE (62,5 l) para llevar la concentración a aproximadamente 15 ml/g. Se cargó entonces cloroformiato de bencilo (1,20 eq., 10,42 kg, 61,10 mol) durante 15 min por el embudo de adición a una velocidad tal 10 que se mantuviese la temperatura de lote por debajo de 35ºC. Se añadió entonces DIEA (1,3 eq., 8,88 kg, 68,70 mol) durante 1,5 horas a la suspensión densa amarilla manteniendo la temperatura del lote por debajo de 35ºC. La suspensión densa se volvió ligeramente más soluble al añadir DIEA, pero se observaron dos fases cuando se detuvo la agitación. Se envejeció la mezcla de reacción durante 16 horas a 20-25ºC, después de lo cual se cargó agua destilada (20 l, 4,5 ml/g) al lote. Se transfirió entonces el lote a un extractor de 100 l y se separaron las fases. 15 Se lavó entonces la fase orgánica con 3 x 10 l de agua y entonces con 15 l de salmuera. Se transfirió la fase orgánica mediante un filtro en línea de 10 µm a un matraz de fondo redondo de 100 l y se cambió posteriormente el disolvente a heptano:MTBE 90:10. Apareció cristalización durante el cambio de disolvente y el producto cristalino blanco resultante se filtró y lavó con 3 x 5 l de heptano:MTBE 90:10. Se obtuvo un total de 10,1 kg de producto (88% de rendimiento) con más de un 99% de A por HPLC. Se obtuvo un total de 26,7 kg de producto en 3 lotes con un
20 rendimiento de aislamiento medio de un 86%.
Etapa 3: Formación de amidoxima Se calentó a 60ºC una solución de aminonitrilo (15 g) en IPA (40 ml) con agitación y se añadió NH2OH en agua (5,05 ml) a esta temperatura durante el transcurso de 20 minutos. Se envejeció entonces la mezcla transparente durante 3 horas a 60ºC, empezando a cristalizar producto de la solución a esta temperatura después de 2 horas. Se enfrió entonces la suspensión densa a 0-5ºC y se añadió gota a gota n-heptano (40 ml) durante 20 minutos. Después de agitar durante 2 horas a 0-5ºC, se filtró la suspensión densa, se lavó la torta con IPA al 20% en solución de heptano (60 ml) y se secó entonces a vacío con corriente de nitrógeno a temperatura ambiente, dando la amidoxima pura con un 88% de rendimiento.
Material
PM Eq. Masa Volumen
Aminonitrilo protegido (c)
218,25 1 15 g
NH2OH (al 50% en peso en agua)
1,2 5,05 ml
IPA
40 ml + 10 ml
n-heptano
40 ml + 50 ml
Etapa 4: Formación de hidroxipirimidinona
Material
PM Eq. Masa Volumen Densidad (g/ml)
Amidoxima (d)
251,28 1 2,9 kg
DMADC
142,11 1,08 1,77 1,16
MeOH
12l+ 6 l
Xilenos
15 l
MTBE
9 l
Se añadió acetilendicarboxilato de dimetilo (1,77 kg) a una suspensión densa de amidoxima (2,90 kg) en metanol (12 l) durante 20 minutos. Siguió una lenta exotermia tal que la temperatura de la suspensión densa aumentó de 20ºC a 30ºC durante 15-20 minutos. Después de 1,5 horas, la HPLC indicó más de un 95% de conversión en los aductos cis/trans intermedios. Se cambió entonces el disolvente a xilenos a presión reducida (temperatura máxima= 15 50ºC), añadiéndose 2 volúmenes [2 x 7,5 l] y reduciéndose a un volumen final de 7,5 l. Se calentó entonces la mezcla de reacción a 90ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas, eliminando el MeOH restante con un barrido de nitrógeno. La temperatura se aumentó entonces en incrementos de 10ºC durante 3,5 horas hasta 125ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Se aumentó finalmente la temperatura a 135ºC durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 60ºC y se añadió MeOH (2,5 l). Después de 30 minutos, se añadió lentamente MTBE
20 (9 l) para formar un lecho de siembra. Se enfrió entonces el lote a 0ºC durante 14 horas, se enfrió adicionalmente entonces a -5ºC y se envejeció durante 1 hora antes de la filtración. Se lavaron los sólidos por desplazamiento con 10% de MeOH/MTBE (6 l y entonces 4 l; preenfriado a 0ºC) y se secaron en el recipiente de filtro bajo barrido de nitrógeno, proporcionando 2,17 kg (51,7% de rendimiento corregido, 99,5% en peso).
Procedimiento de HPLC: columna: Zorbax C-8 4,6 mm x 250 mm; 40% de ACN/ 60% de H3PO4 al 0,1% a 90% de
25 ACN/10% de H3PO4 al 0,1% durante 12 minutos, se mantiene 3 minutos y entonces de nuevo a 40% de ACN durante 1 minuto. Tiempos de retención: amidoxima d – 2,4 minutos, DMAD-6,7 minutos, aductos intermedios – 8,4 y 8,6 minutos (el pico de 8,4 se cicla más rápido), producto e – 5,26 minutos, xilenos – varios picos alrededor de 10,4 -10,7 minutos.
Etapa 5: N-Metilación
Material
PM Eq. Masa Volumen
Pirimidindiol (e)
361,35 1 2 kg
Mg(OMe)2 al 8% en peso en MeOH
2 11,95 kg 13,4 l
MeI
4 3,14 kg 1,38 l
DMSO
16 l
HCl 2 M
20 l
MeOH
14 l
Bisulfito de sodio al 5% en peso en agua
2 l
Agua
60 l
Se añadió una solución de Mg(OMe)2 en MeOH (11,95 kg) a una solución de pirimidindiol e (2 kg) en DMSO (16 l), después de lo cual se evaporó el MeOH en exceso a vacío (4 kPa) a 40ºC durante 30 minutos. Se enfrió entonces la mezcla a 20ºC, después de lo cual se añadió MeI (1,38 ml) y se agitó la mezcla a 20-25ºC durante 2 horas, y entonces a 60ºC durante 5 horas a presión en un matraz cerrado. La HPLC mostró que la reacción se había 10 completado. Se enfrió entonces la mezcla a 20ºC, después de lo cual se añadió MeOH (14 l), seguido de la lenta adición de HCl 2 M (20 l) [exotermia] durante 60 minutos. Se añadió entonces bisulfito de sodio (al 5% en peso, 2 l) para inactivar el I2 en exceso, volviéndose blanca la solución. Se añadió entonces agua (40 ml) durante 40 minutos y se agitó la suspensión densa durante 40 minutos en un baño de hielo y se filtró entonces. Se lavó la torta de filtrado en primer lugar con agua (20 l) y entonces con MTBE:MeOH 9/1 (30 l), eliminando el subproducto O-metilado. La
15 HPLC mostró menos de un 0,5% de producto A O-metilado después del lavado. Se secó el sólido durante una noche a temperatura ambiente a vacío con corriente de N2, dando 1,49 kg de N-metilpirimidona (70% de rendimiento, corregido para la pureza del material de partida y producto).
Etapa 6: Acoplamiento de amina
Material
PM Eq. Masa Volumen
N-metilpirimidinona (f)
375,38 1 1,4 kg
4-fluorobencilamina
125,15 2,2 1,05 kg
EtOH
14 l
Agua
14 l
�?cido acético
0,55 l
Se añadió lentamente 4-fluorobencilamina (1,05 kg) durante 15 minutos a una suspensión densa de la pirimidinona N-metilada f (1,4 kg) en EtOH (14 l) a 4ºC, observándose una exotermia de 9ºC durante la adición del primer 5 equivalente molar de la amina. La suspensión densa se volvió muy espesa y fue necesaria una agitación vigorosa. Se calentó la reacción a 72ºC durante 2 horas y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora y 45 minutos. Se volvió extremadamente viscosa la solución a 45ºC, observándose una pequeña exotermia a 50ºC, después de la cual se clarificó lentamente la suspensión densa y se volvió homogénea después de 1 hora a 72ºC. Un ensayo de muestra de HPLC (el procedimiento de HPLC fue similar al empleado en la etapa 4 anterior) al final de la reacción 10 mostró menos de un 0,5% de pirimidinona N-metilada A. Se enfrió entonces la reacción a 60ºC y se añadió ácido acético (0,55 l) durante 30 minutos, seguido de la adición de agua (6,7 l) durante 30 min y la adición entonces de semilla (3,0 g) para iniciar la cristalización. Después de 30 min a 60ºC, se añadió más agua (7,3 l) durante 30 minutos y se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Después de 13 horas, la temperatura era de 20ºC, en cuyo punto se filtró la mezcla de reacción y se lavó la suspensión densa con 50% de
15 agua/EtOH (2 x 4 l). Se secaron los sólidos en un recipiente de filtrado a vacío/flujo de N2 hasta peso constante, proporcionando un producto sólido blanco (1,59 kg, 90% de rendimiento corregido, 99% de LCWP y 99,7% de LCAP determinados por un procedimiento HPLC similar al empleado en la etapa 4 anterior).
Etapa 7: Hidrogenación de Cbz-amida
Material
PM Mmoles Masa Volumen
CBz-amida (g)
468,48 21,33 10 g
MeOH
80 ml
5% de Pd/C (50% en húmedo)
0,15 g
MSA
96,1 22,4 1,45 ml
Agua
8 ml
Lavado de torta (MeOH:H2O 4:1)
20 ml
NaOH 1 N
22,4 22,4 ml
Lavado de torta final (agua)
30 ml
Se preacondicionó un recipiente de hidrogenación de acero inoxidable con MeOH, catalizador Pd/C y MSA en las condiciones de reacción descritas a continuación. Se suspendió entonces la Cbz-amida g (10 g) en MeOH (80 ml) en el recipiente preacondicionado. Se añadió MSA (1,45 ml) a la suspensión densa en una porción a temperatura ambiente. Se añadió también 5% de Pd/C (0,15 g, 50% de humedad) al recipiente de hidrogenación. Se cargó hidrógeno en el recipiente en tres ciclos de purga sucesivos de vacío/hidrógeno, después de lo cual se hidrogenó la mezcla a 276 kPa durante 3-4 horas a 50ºC. Después de la hidrogenación, se añadió agua (8 ml) a la mezcla de reacción, se agitó la mezcla, se filtró el catalizador y se lavó con MeOH:agua 4:1 (20 ml). Se ajustó el pH de los
5 filtrados combinados a pH 7 a 8,0 mediante la lenta adición de NaOH 1 N (22,4 ml), precipitando un sólido. Se agitó la suspensión densa a 0-5ºC durante 4 horas y se filtró el sólido, se lavó con agua (30 ml), se recogió y se secó a vacío a 50ºC. Se obtuvo el producto de amina (en forma de hidrato) en forma de un sólido cristalino blanco (7,7 g) con 96% de rendimiento (corregido para KF), 89% de LCWP, 99,8% de LCAP, KF=11% en peso.
Procedimiento de HPLC A (ensayo de producto): columna: 25 cm x 4,6 mm Zorbax RX-C8; fase móvil: A = H3PO4 al
10 0,1%, B = CH3CN, 0 minutos (80% de A/ 20% de B), 20 minutos (20% de A/ 80% de B), 25 minutos (20% de A/ 80% de B); flujo: 1,0 ml/minuto; longitud de onda: 210 nm; temperatura de columna: 40ºC; tiempos de retención: subproducto de desfluoroamina – 5,5 min, producto de amina – 5,85 minutos, tolueno – 16,5 minutos, Cbz-amida – 16,82 minutos.
Procedimiento de HPLC B (pureza de producto): columna: 25 cm x 4,6 mm YMC-básica; fase móvil: A = KH2PO4 25
15 mmol ajustada a pH= 6,1, B = CH3CN, 0 minutos (90% de A/10% de B), 30 minutos (30% de A/70% de B), 35 minutos (30% de A/70% de B; flujo: 1 ml/minuto; longitud de onda: 210 nm; temperatura de columna: 30ºC; tiempos de retención: desfluoroamina – 9,1 minutos, amina – 10,1 minutos, tolueno – 24,2 minutos, Cbz-amida – 25,7 minutos.
Etapa 8. Acoplamiento de oxadiazol
20 Parte A: Preparación de la sal de K de oxadiazol
Material
Eq. Mol Masa Volumen Densidad
5-Metiltetrazol (al 96% en húmedo)
1,0 28,54 2,5 kg (2,4 kg)
Cloruro de etiloxalilo
1,03 29,4 4,014 kg 329 l 1,22
Trietilamina
1,05 29,97 3,033 kg 4,21 l 0,72
Tolueno
74 l
EtOH (anhidro)
61 l
MTBE
15 l
KOH ac. (20% en peso)
8 l
Salmuera al 10%
5 l
Se añadió lentamente cloruro de etiloxalilo (4,01 kg) a una mezcla de 5-metiltetrazol (2,50 kg), trietilamina (3,03 kg) en tolueno (32 l) a 0ºC a una velocidad tal que la temperatura permaneciera por debajo de 5ºC. Se agitó la suspensión densa resultante durante 1 hora a 0-5ºC y se separó entonces la sal de trietilamina/HCl por filtración. Se lavó el sólido con 27 l de tolueno frío (5ºC). Se mantuvieron los filtrados combinados a 0ºC y se añadieron 5 lentamente a una solución caliente de tolueno (50ºC, 15 l) durante 40-50 minutos (desprendimiento de gas N2), se envejeció entonces la solución a 60-65ºC durante 1 hora. Después de enfriar a 20ºC, se lavó la solución de tolueno con 5 l de salmuera al 10%, se cambió entonces el disolvente a etanol (se redujo 8 l, se añadieron entonces 17 l de EtOH y se concentró hasta 8 l, se añadieron entonces 33 l de EtOH para ajustar un volumen final de 41 l). Se enfrió la solución de etanol a 10ºC, se añadió KOH ac. (8,0 l) durante 30 minutos y se agitó entonces la suspensión densa
10 resultante durante 40 minutos a temperatura ambiente mientras cristalizaba la sal de K de oxadiazol. Se separó el sólido por filtración, se lavó con 11 l de EtOH y finalmente con 15 l de MTBE. Se secó el sólido durante una noche a vacío a 20ºC con corriente de nitrógeno, proporcionando 4,48 kg (90,8%) de la sal de K i.
Parte B: Acoplamiento de oxadiazol
Reactivo
Masa Ml Moles Eq.
Sal de K de oxadiazol i
33,8 g (96,1% en peso) 0,20 2,2
MeCN
280 ml
DMF
0,33
Cloruro de oxalilo
23,7 g 16,3 ml 0,19 2,1
Amina libre h
30 g (99% en peso) 0,089 1
THF
821 ml
NMM
21,56 g 23,4 ml 0,21 2,4
NH4OH (al 30% en H2O)
62,3 g 69 ml 0,53 6
HCl (2 N)
500 ml
IPA
920 ml
Agua
400 ml
MeOH
300 ml
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con sal de K de oxadiazol i (33,8 g) seguido de MeCN (280 ml) y DMF (0,33 ml) con agitación fuerte. Se enfrió entonces la suspensión densa resultante a 0-5ºC y se añadió cloruro de oxalilo (23,7 g) durante el transcurso de 20 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5ºC. Se envejeció entonces la suspensión que contenía cloruro de acilo resultante durante 1 hora.
Se añadió la amina libre h (30 g) a un matraz de fondo redondo de 2 l, seguido de THF (821 ml). Se enfrió la suspensión densa resultante a 0-5ºC, después de lo cual se añadió NMM (21,56 g) y se agitó la suspensión densa así obtenida durante 10 minutos a temperatura fría. Se añadió lentamente la suspensión densa que contenía cloruro de acilo anteriormente preparada a la suspensión densa de amina libre durante el transcurso de 20 minutos de tal modo que la temperatura no superara los 5ºC. Se envejeció entonces la suspensión densa durante 1,5 horas a 0-5ºC. En ese momento, la HPLC no mostró más amina h (<0,5% de LCAP, 100% de conversión). Se inactivó entonces la mezcla de reacción con NH4OH (al 30% en agua) (69 ml), que se añadió durante el transcurso de 3 minutos. Se agitó entonces la suspensión densa amarilla resultante durante 1 hora adicional a temperaturas menores de 10ºC. Se acidificó entonces la suspensión densa amarilla a pH 2-3 con HCl (2 N) (500 ml). Se añadió IPA (920 ml) a la solución de color rojo vino resultante. Se evaporaron entonces los disolventes orgánicos de bajo punto de ebullición a presión reducida (5,33 kPa) a temperatura ambiente hasta un volumen de solución final de 1100 ml, a cuyo volumen empezó a precipitar el compuesto A cristalino. Se añadió entonces agua (400 ml) a esta nueva suspensión densa durante el transcurso de 10 minutos y se envejeció la suspensión densa durante una noche a temperatura ambiente. Se filtró la suspensión densa envejecida y se lavó el sólido obtenido con agua (170 ml), seguido de un lavado rápido con MeOH frío (300 ml, enfriado anteriormente en un baño de hielo) y finalmente de un lavado rápido con agua (700 ml). Se secó el sólido así obtenido durante una noche a vacío y corriente de nitrógeno, dando 35,5 g del compuesto A (91% de rendimiento).
Etapa 9: Formación de una sal de potasio cristalina del compuesto A
Se cargaron acetonitrilo (50 ml) y compuesto A anhidro (5,8 g, 97,4% en peso) a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 125 ml con camisa equipado con un agitador mecánico y equipado con una entrada de nitrógeno (concretamente, la cristalización se realizó en atmósfera de nitrógeno). Se agitó la suspensión densa resultante a 45ºC hasta que los sólidos se disolvieron completamente. Se cargó entonces la sal de K cristalina del compuesto A de forma 1 en la solución en forma de semilla (0,184 g, 3% en peso de la sal de K teórica). Se añadió entonces una solución acuosa al 30% p/v de KOH (0,98 eq., 2,33 ml, 0,0125 mol) con el siguiente perfil de carga manteniendo el lote a 45ºC:
0,466 ml durante 5 horas, 0,0932 ml/h (20% en moles)
1,864 ml durante 7 horas, 0,2663 ml/h (80% en moles)
Se enfrió la suspensión densa resultante a 20ºC y se envejeció a 20ºC hasta que la concentración de compuesto A en las aguas madre medida fue menor de 4 g/l. Se filtró el lote, se lavó la torta con MeCN (3 x 12 ml) y se secó entonces a vacío a 45ºC, con un pequeño barrido de nitrógeno, hasta que la cantidad de MeCN y agua presente determinada por análisis termogravimétrico fue menor de un 1% en peso. Se obtuvo la sal de K del compuesto A a >99% de A por análisis de HPLC.
Ejemplo 2
Sal de potasio cristalina en forma 1 del compuesto A
Parte A: Preparación
Se cargaron etanol (147 ml), agua (147 ml) y compuesto A (ensayo de 97,9 g por HPLC) en un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con agitador mecánico, embudo de adición, entrada de nitrógeno (concretamente, proceso realizado en atmósfera de nitrógeno) y termopar. Se añadió KOH acuoso (al 45% p/p, 0,98 eq., 18,5 ml, 216 mmol) a la suspensión durante 10 minutos a 21ºC. Se removió la suspensión resultante durante 0,5 h, dando como resultado la disolución de la mayoría de los sólidos, después de lo cual se filtró el lote a través de un filtro de 1 µm directamente a un matraz de fondo redondo de 5 l equipado con agitador mecánico, embudo de adición, entrada de nitrógeno y termopar. Se aclaró el matraz de 1 l con agua/EtOH (1:1, v) (48 ml) y se filtró el aclarado en el recipiente de cristalización de 5 l. Se sembró la solución filtrada con sal de K cristalina del compuesto A de forma 1 (200 mg) a temperatura ambiente y se envejeció entonces durante 1 h para formar un buen lecho de siembra, después de lo cual se diluyó la suspensión con EtOH (1,57 l) a 20ºC durante 1,5 horas. Se enfrió entonces el lote a aproximadamente 4ºC y se envejeció hasta que se midió que la concentración del compuesto A en las aguas madre era de 4,7 g/l. Se filtró el lote, se aclaró el recipiente de cristalización con 50 ml de EtOH en el filtro, se lavó la torta con EtOH (4 x 100 ml) y se secó entonces a vacío y en campana de nitrógeno hasta que la cantidad de EtOH presente por RMN era de aproximadamente un 0,4% en moles respecto a la sal de potasio. Se obtuvo la sal de potasio del compuesto A con 88% de rendimiento (ensayo de 91,5 g por HPLC, 99% de área por el análisis de HPLC).
Parte B: Caracterización
Se generó un patrón de XRPD de una sal de K preparada de la manera descrita en la parte A en un difractómetro de rayos X en polvo X’Pert Pro de Philips Analytical usando un barrido continuo de 2,5 a 40 grados 28 durante aproximadamente 12 minutos (concretamente, aproximadamente 0,02º de tamaño de paso con 40 segundos/paso), rotación escalonada de 2 rps y un eje de barrido goniométrico. Se usó radiación Ka1 de cobre (Ka1) y radiación Ka2 (Ka2) como fuente. Se realizó el experimento en condiciones ambientales. Se muestra en la Figura 1 el patrón de XRPD. Los valores de 28 Y los correspondientes espaciamientos d incluYen los siguientes:
Nº de pico
Espaciamiento d (Å) 2 teta
1
14,9 5,9
2
7,1 12,5
3
4,4 20,0
4
4,3 20,6
5
3,5 25,6
10 Se analizó también una sal de K preparada de la manera descrita en la parte A mediante un calorímetro de barrido diferencial DSC 2910 de TA Instruments a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min desde temperatura ambiente a 350ºC en una cubeta de aluminio ondulado perforado en atmósfera de nitrógeno. La curva de DSC, mostrada en la Figura 2, exhibía una sola endotermia estrecha con una temperatura máxima de aproximadamente 279ºC y un calor de fusión asociado de aproximadamente 230,0 J/g. Se cree que la endotermia es debida a la fusión.
15 Se efectuó un análisis termogravimétrico con un modelo TGA 7 de Perkin-Elmer en atmósfera de nitrógeno a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 250ºC. La curva de TG mostró una pérdida de peso de un 03% durante el calentamiento a 250ºC.
Se obtuvieron los datos de higroscopicidad en un VTI Symmetrical Vapor Sorption Analyzer modelo SGA-1. Se recogieron los datos a temperatura ambiente desde una humedad relativa de 5-95% y a la inversa, con un cambio
20 de humedad relativa de un 5% por paso. Las condiciones de equilibrio fueron un cambio de 0,01% en peso en 5 minutos con un tiempo de equilibrio máximo de 180 minutos. Los datos indicaron que el material tenía un aumento de un 1,8% en peso cuando se equilibraba a 95% de HR a 25ºC. Cuando se volvía a equilibrar a 5% de HR, el material volvía a aproximadamente su peso seco. Un análisis de XRPD del material después del experimento de higroscopicidad mostró que el material no había cambiado de fase.
25 Se ensayó también una sal de K preparada como se describe en la parte A mediante valoración con HCl usando un Brinkmann Metrohm 716 DMS Titrino. Los resultados del ensayo indicaron que la sal era una sal de monopotasio.
Ejemplo 3
Sal de potasio cristalina del compuesto A en forma 1
Se disolvió el compuesto A (45 g) en EtOH:MeCN 50:50 v/v (434 ml) a 35ºC, dando una solución con una
30 concentración de 96 g/l. Se mezcló una solución de KOEt en EtOH (38 g, 24% en peso de KOEt) con EtOH (342 g), dando una solución al 2,4% en peso del etóxido en etanol. Se preparó un lecho de semilla (sal de K cristalina del compuesto A de forma 1) añadiendo la sal de K (9,1 g) a etanol:acetonitrilo 70:30 (177 ml), después de lo cual se molieron las semillas en húmedo durante 30 minutos usando un molino en húmedo modelo T50 de IKA, proporcionando un lecho de semilla de aproximadamente 48.600 recuentos de partícula (concretamente, un intervalo
35 de tamaño de partícula de 1 a 500 µm) y un tamaño medio de partícula de 10,4 µm.
Se cargó la suspensión densa de semilla (186 ml) en un cristalizador, y se cargó toda la solución de compuesto A en EtOH:MeCN en una bomba de jeringa con camisa. Se mantuvo la camisa de la bomba de jeringa a 45ºC y se mantuvo la camisa del cristalizador a 37ºC, proporcionando una temperatura de lote de 35ºC. Se añadieron entonces simultáneamente la solución de compuesto A y la solución de KOEt al cristalizador manteniendo la 40 temperatura de lote a 35ºC. Durante las primeras 5 horas de la adición, se añadió la solución de compuesto A a una velocidad de 0,29 ml/minuto, y se añadió la solución de KOEt a una velocidad de 0,23 ml/minuto, después de lo cual se cambiaron las velocidades de carga durante las siguientes 7 horas a 0,83 ml por minuto para la solución de compuesto A y a 0,66 ml/minuto para la solución de KOEt. Al final de las 7 horas (12 horas de tiempo de adición total), se había cargado toda la solución de compuesto A, y se continuó la adición de KOEt a 0,66 ml/minuto hasta 45 que se cargó toda la solución. Después de la adición, se enfrió el lote de 35ºC a 20ºC durante 3 horas, se envejeció entonces a 20ºC durante 2,5 horas y se filtró. Después de la filtración, se lavó la torta resultante con EtOH (3 x 45
ml) en una secuencia de desplazamiento/suspensión densa/desplazamiento, se purgó entonces con nitrógeno durante 1 hora y se secó entonces durante una noche en una estufa a vacío a 45ºC, proporcionando un rendimiento de aislamiento de sal de K cristalina del compuesto A de un 94%.
Ejemplo 4
5 Sal de potasio cristalina del compuesto A de forma 2
Se añadieron KOH sólido (47,9 mg) y compuesto A (402,4 mg) a acetona (8 ml) y se sometió la solución resultante a sonicación usando un Ultrasonic Model FS3OH de Fisher Scientific a 40 kHz durante varios minutos hasta que se formó un precipitado. Se filtró entonces la muestra por succión hasta sequedad.
Se obtuvo un patrón de XRPD de la sal de potasio cristalina aislada preparada de la manera recién descrita usando
10 el mismo instrumento y ajustes empleados en el ejemplo 2. Se muestra el patrón de XRPD en la Figura 3. Los valores de 28 y los correspondientes espaciamientos d incluyen los siguientes:
Nº de pico
Espaciamiento d (Å) 2 teta
1
11,2 7,9
2
6,4 13,8
3
5,7 15,7
4
3,6 24,5
5
2,8 31,5
Se analizó una sal de K preparada de la manera recién descrita mediante un calorímetro de barrido diferencial DSC
15 2920 de TA Instruments a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min desde temperatura ambiente hasta 350ºC en una cubeta de aluminio ondulado perforado en atmósfera de nitrógeno. La curva de DSC, mostrada en la Figura 4, exhibía una amplia exotermia a aproximadamente 146ºC que se cree que es debida a la desolvatación (calor de fusión asociado= 9,66 J/g), una amplia endotermia a aproximadamente 238ºC que se cree que es debida a un cambio de fase a la forma 1 (calor de fusión = 21,16 J/g), seguida de una endotermia estrecha a aproximadamente
20 276ºC que se cree que es debida a la fusión de la forma 1 (calor de fusión= 124,6 J/g). La diferencia en la temperatura máxima y el calor de fusión aquí en comparación con los correspondientes valores obtenidos para la forma 1 en el ejemplo 2 puede ser debida, entre otras cosas, a diferencias en las muestras cristalinas (por ejemplo, diferencias en el nivel de impurezas o imperfecciones cristalinas) y/o a una conversión incompleta en la forma 1 en este barrido de DSC y a cierta descomposición posterior durante la fusión de la forma 1.
25 Se realizaron los análisis termogravimétricos efectuados de la manera descrita en el ejemplo 2 en varias muestras de la sal de K cristalina preparada de la manera descrita en este ejemplo. Los resultados indican que el material (forma cristalina 2) es un solvato variable que pierde de aproximadamente 1,6 a aproximadamente 3,5% de productos volátiles durante el calentamiento hasta 200ºC. La TG-espectroscopia de masas y valoraciones de KF realizadas en las muestras indican que la forma 2 contiene agua. La fuente del agua encontrada en la forma 2 podría
30 ser agua presente como impureza en la acetona y/o KOH sólido usados en el procedimiento de cristalización. Cuando se calentó la forma 2 más allá de la temperatura de desolvatación y se dejó envejecer, se rehidrató fácilmente. Los estudios de XRPD han mostrado que, cuando se calienta la forma 2 más allá de la temperatura de desolvatación pero por debajo de la temperatura de transición para la conversión en la forma 1, la fase no cambiaba, indicando que la forma 2 puede ser isomorfa. Se encontró que las muestras de forma 2 calentadas a más de 240ºC
35 y analizadas entonces por XRPD se habían convertido parcialmente en forma 1.
Ejemplo 5
Formulación de comprimido que contiene sal de potasio cristalina del compuesto A de forma 1 Parte A
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg) Cantidad por lote (% en peso)
Sal de K del compuesto A1
111,2 27,8
(en base al fenol libre)
(100) (25,0)
Celulosa microcristalina (AVICEL PH-102)
189,6 47,4
Lactosa monohidratada
63,2 15,8
Croscarmelosa de sodio
12,0 3,0
HPMC 2910 (6 centipoise)
20,0 5,0
Estearato de magnesio (intragranular)
2,0 0,5
Estearato de magnesio (extragranular)
2,0 0,5
1Sal de monopotasio cristalina del compuesto A de forma 1; factor de conversión (incluyendo pureza)= 1,112
Se prepararon comprimidos por compresión que contenían 100 mg de compuesto A basándose en el fenol libre
combinando todos los ingredientes enumerados anteriormente, excepto el estearato de magnesio extragranular, en
5 un mezclador (agitador-mezclador Turbula® de tipo T2F, Basilea, Suiza) durante 10 minutos. Se comprimieron
porciones del material combinado de aproximadamente 1 g de peso en conglomerados (o pastillas) en una prensa
de mesa (modelo Auto "C" de Auto Carver, nº de catálogo 3888, Carver, Inc., Wabash, Indiana) usando una
herramienta rectangular de 2,54 x 1,27 cm a 12 MPa (4 kN). Se conformaron entonces las pastillas en gránulos
pasándolas a través de un tamiz con orificios de 1 mm. Se combinaron los gránulos con el estearato de magnesio 10 extragranular en el mezclador Turbula durante 5 minutos, y se comprimieron los gránulos lubricados a comprimidos
usando la prensa Auto Carver con herramienta redonda estándar de 10,32 mm.
Parte B
Ingrediente Cantidad por comprimido (mg) Cantidad por lote (% en peso) Sal de K del compuesto A1 110 27,5 (en base al fenol libre) (100) (25,0) Celulosa microcristalina (AVICEL PH-102) 175,2 43,8 Celulosa microcristalina (AVICEL PH-105) 9,2 2,3 Lactosa monohidratada 61,6 15,4 Croscarmelosa de sodio 12,0 3,0 HPMC 2910 (6 centipoise) 20,0 5,0 Estearato de magnesio (intragranular) 4,0 1,0 Estearato de magnesio (extragranular) 8,0 2,0 1Sal de monopotasio cristalina del compuesto A de forma 1; factor de conversión (incluyendo pureza)= 1,112
Se prepararon comprimidos por compresión que tienen la composición expuesta en la tabla anterior usando un 15 procedimiento similar al expuesto en la parte A.
Ejemplo 6
Formulación de comprimido que contiene sal de potasio del compuesto A de forma 1
Ingrediente Sal de K del compuesto A1
Cantidad por comprimido (mg) 434,4 Cantidad por lote (% en peso) 50,0
(en base al fenol libre)
(400) (46,0)
Celulosa microcristalina (AVICEL PH-102)
112,9 13,0
Lactosa hidratada secada por pulverización
26,06 3,0
Fosfato de calcio dibásico anhidro
73,85 8,50
HPMC K4M Poloxámero 407 (pureza micronizada)2
26,06 173,8 3,0 20,0
Estearilfumarato de sodio
8,69 1,0
Estearato de magnesio
13,03 1,50
1Sal de monopotasio cristalina del compuesto A de forma 1; factor de conversión= 1,0862Obtenido de BASF. Tamaño medio de partícula= 50 µm
Se prepararon comprimidos por compresión que contenían 400 mg de compuesto A basados en el fenol libre mediante compactación por rodillo y sistema de procesamiento de compresión de comprimido. Se precribaron poloxámero 407, estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio a través de tamices de tamaños de malla nº 30 y nº 60 sucesivamente, y se combinaron entonces con todos los demás ingredientes, excepto el estearato de 5 magnesio extragranular, en un mezclador en V de Patterson-Kelly (PK) durante 5 minutos. Se tamizó entonces el material combinado a través de un tamiz de malla nº 35 para deshacer los aglomerados y se combinó entonces adicionalmente el material tamizado en el mismo mezclador PK durante aproximadamente 15-20 minutos. Se compactó por rodillo entonces la combinación usando un minicompactador de rodillo de tipo TF de Freund a una presión de rodillo de 40 kgf/cm2, una velocidad de rodillo de 3 rpm y una velocidad de husillo de 10 rpm. Se molió la 10 cinta resultante en un Quadro Comil pequeño dotado de un impulsor redondo, tamaño de tamiz 39R (concretamente, tamaño del orificio redondo 0,1 mm; tamaño de malla aproximado nº 20) y se accionó a 1700 rpm. Se combinaron entonces los gránulos resultantes con estearato de magnesio extragranular al 0,5% en el mezclador PK durante 5 minutos para producir la combinación final. Se comprimieron entonces los gránulos lubricados a comprimidos usando una prensa de comprimidos rotativa con herramienta de forma oval plana a la fuerza de compresión 15 necesaria para conseguir una dureza de comprimido de 16 a 20 kp (concretamente, 156,9 a 196,1 N) medida
usando un medidor de dureza modelo HT-300 de Key.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una sal de monopotasio cristalina anhidra del compuesto A, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación de cobre K5,9, 20,0 y 20,6
    a que comprende valores de 28 de
    grados, en el que el compuesto A es de fórmula:
  2. 2. La sal de potasio cristalina anhidra del compuesto A según la reivindicación 1, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación de cobre K28 de
    a que comprende valores de
    3,9, 12,5, 20,0, 20,6 y 25,6 grados.
  3. 3. La sal de potasio cristalina anhidra del compuesto A según la reivindicación 2, que se caracteriza
    10 adicionalmente por una curva de calorimetría de barrido diferencial, obtenida a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min en un recipiente cerrado en atmósfera de nitrógeno, que exhibe una sola endotermia con una temperatura máxima de aproximadamente 279ºC.
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una sal de monopotasio del compuesto A como se indica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.
    15 5. Una sal de monopotasio del compuesto A según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en terapia.
  5. 6. Una sal de monopotasio para uso en terapia según la reivindicación 5, en la que la terapia es el tratamiento
    o la profilaxis de infección por VIH o el tratamiento, profilaxis o retardo en la aparición del SIDA.
  6. 7. Uso de una sal de monopotasio del compuesto A según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la
    20 fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de infección por VIH o el tratamiento, profilaxis o retardo en la aparición del SIDA.
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