EA012418B1 - Калиевая соль ингибитора вич-интегразы - Google Patents

Abstract

Раскрыты калиевые соли соединения А, представленного формулой (I). Соединение А представляет собой ингибитор ВИЧ-интегразы, применимый для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, для задержки начала СПИДа и для лечения или профилактики СПИДа

Description

Настоящее изобретение относится к калиевым солям ингибитора ВИЧ-интегразы, соединения А, которое определено ниже. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соли, и к способам применения этих солей.

Уровень техники

Ретровирус ВИЧ является возбудителем СПИДа. Ретровирус ВИЧ-1, чтобы проникнуть в клетки, преимущественно использует рецептор СЭ4 (трансмембранный белок массой 58 кДа) путем высокоаффинного взаимодействия гликопротеина оболочки вируса (др 120) и специфичной области молекулы СЭ4, обнаруженной у Т-лимфоцитов и СЭ4 (+) Т-хелперов (Ьакку Ь.А. е! а1., Се11, 1987, 50:975-985). ВИЧ-инфекция характеризуется бессимптомным периодом, наступающим сразу после заражения, который у пациента лишен клинических проявлений. Позднее прогрессирующая деструкция иммунной системы повышает восприимчивость к условно-патогенным инфекциям, что в конечном счете приводит к синдрому под названием АКС (СПИД-ассоциированному комплексу), который характеризуется такими симптомами, как персистирующая генерализованная лимфаденопатия, лихорадка и потеря массы тела, за которым следует собственно СПИД.

После проникновения ретровируса в клетку вирусная РНК превращается в ДНК, которая затем интегрируется в ДНК клетки-хозяина. Интеграция вирусной ДНК - жизненно важная стадия в цикле жизни вируса. Считается, что интеграция опосредуется интегразой, ферментом массой 32 кДа, который участвует в трех стадиях: сборка стабильного нуклеопротеинового комплекса с последовательностями вирусной ДНК; отщепление двух нуклеотидов от 3-концов линейной провирусной ДНК и ковалентное присоединение углубленных 3'-ОН концов провирусной ДНК к ступенчатому разрыву, созданному в сайтемишени хозяина. Четвертая стадия процесса, репарация возникшего промежутка, может осуществляться ферментами клетки.

Соединение Ы-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1-метил-2-(1-метил-1-{[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)карбонил]амино}этил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамид (далее называемое «соединением А») является мощным ингибитором ВИЧ-интегразы. Строение соединения А следующее:

Соединение А раскрыто в Международной публикации № ХУО 03/035077.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к калиевым солям, в частности кристаллическим солям, соединения А. Калиевые соли соединения А значительно более растворимы в воде, чем свободное основание, и одна кристаллическая форма (называемая в данном документе формой 1) показала на животной модели более хорошую фармакокинетику, чем свободное основание. Кроме того, известно, что попытки получения кристаллической натриевой соли соединения А были неудачными, давая только аморфное вещество.

Настоящее изобретение также относится к способам применения солей соединения А для ингибирования ВИЧ-интегразы, для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции и для лечения, профилактики или задержки начала СПИДа.

Вышеупомянутые варианты осуществления и другие варианты осуществления, аспекты и особенности настоящего изобретения либо описаны далее, либо станут ясными из следующего описания, примеров и прилагаемой формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 является порошковой рентгенограммой калиевой соли соединения А, полученной в примере 2.

Фиг. 2 является кривой Э8С для калиевой соли соединения А, полученной в примере 2.

Фиг. 3 является порошковой рентгенограммой для калиевой соли соединения А, полученной в примере 4.

Фиг. 4 является кривой О8С для калиевой соли соединения А, полученной в примере 4.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к калиевым солям соединения А, фармацевтическим композициям, содержащим эти соли, и к способам применения этих солей. Калиевые соли соединения А и фармацевтические композиции, содержащие эти соли, применимы для ингибирования ВИЧ-интегразы, профилактики ВИЧ-инфекции, лечения ВИЧ-инфекции, задержки начала СПИДа, профилактики СПИДа и лечения СПИДа у взрослых или детей. Задержка начала СПИДа, профилактика СПИДа, лечение СПИДа или лечение или профилактика ВИЧ-инфекции определены как включающие, но не ограниченные, лечение широкого диапазона состояний при ВИЧ-инфекции: СПИД, АКС как с клиническими проявлениями, так и бессимптомного, и фактического или потенциального контакта с ВИЧ. Например, калиевые соли соединения А и его фармацевтические композиции по настоящему изобретению применимы для лечения ВИЧ-инфекции после предполагаемого контакта с ВИЧ в прошлом, например переливания крови, заме

- 1 012418 ны жидкостей организма, укусов, случайного укола иглой или контакта с кровью больного во время операции. Соли по изобретению также могут использоваться для лечения «спасения»; т.е. калиевая соль соединения А может использоваться для лечения ВИЧ-инфекции, СПИДа или АКС у ВИЧ-положительных субъектов, вирусная нагрузка у которых достигла неопределимых уровней благодаря стандартному лечению (например, лечению с использованием известных ингибиторов протеазы в комбинации с одним и более известным ингибитором обратной транскриптазы), а затем возник рикошетный эффект из-за появления мутантных штаммов ВИЧ, устойчивых к известным ингибиторам.

Соединение А является ингибитором ВИЧ-интегразы. Соединение А было проверено в анализе ингибирования интегразы, в котором перенос цепи катализируется рекомбинантной интегразой, анализ показал, что данное соединение является мощным ингибитором. Анализ переноса цепи описан в примере 193 из \νϋ 02/30930. Также обнаружено, что соединение А проявляет активность в анализе ингибирования острой ВИЧ-инфекции Т-лимфоидных клеток, проведенного по Уасса с1 а1., Ргос. №111. Асай. 8сг И8А, 1994, 91:4096-4100.

Вариантом осуществления настоящего изобретения является кристаллическая калиевая соль соединения А. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является безводная кристаллическая калиевая соль соединения А. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является безводная кристаллическая калиевая соль соединения А, которая является формой 1 кристаллической калиевой соли соединения А, где форма 1 соли характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной при использовании медного К_а-излучения (т.е. источником излучения служит сочетание излучения Си К_а1 и Си К_а2), которая содержит значения 2Θ (т.е. углы отражения со значением 2Θ), равные 5,9, 20,0 и 20,6°. В аспекте этого варианта осуществления форма 1 кристаллической калиевой соли соединения А характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной при применении медного К_а-излучения, которая содержит значения 2Θ углов, равные 5,9, 12,5, 20,0, 20,6 и 25,6°. В другом аспекте этого варианта осуществления форма 1 кристаллической калиевой соли соединения А, которая определена изначально или которая определена в предыдущем аспекте, дополнительно характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, полученной при скорости нагрева 10°С/мин в закрытом тигле в атмосфере азота, имеющей один эндотермический пик при температуре приблизительно 279°С. Еще в одном аспекте этого варианта осуществления форма 1 кристаллической калиевой соли, которая определена изначально или определена в любом из предыдущих аспектов, дополнительно характеризуется как монокалиевая соль. Форма 1 кристаллической калиевой соли соединения А у крыс и собак показала более хорошую биодоступность при пероральном приеме и улучшенные параметры фармакокинетики (например, улучшенные С_тах и АИС) по сравнению с соединением А рег 8е.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является кристаллическая калиевая соль соединения А, которая является гидратированной кристаллической калиевой солью. Еще в одном варианте осуществления гидратированная кристаллическая калиевая соль является гидратированной формой 2 кристаллической калиевой соли соединения А, где соль формы 2 характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной при использовании медного К_а-излучения, которая содержит значения 2Θ, равные 7,9, 13,8 и 24,5°. В аспекте этого варианта осуществления кристаллическая калиевая соль соединения А формы 2 характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной при использовании медного К_а-излучения, которая содержит значения 2Θ, равные 7,9, 13,8, 15,7, 24,5 и 31,5°. В другом аспекте этого варианта осуществления форма 2 кристаллической калиевой соли соединения А, которая определена изначально или которая определена в предшествующем аспекте, дополнительно характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, полученной при скорости нагрева 10°С/мин в закрытом тигле в атмосфере азота, имеющей два широких эндотермических пика при температуре приблизительно 146 и 239°С и третий острый эндотермический пик при температуре приблизительно 276°С.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим калиевую соль соединения А, которая изначально определена выше или которая описана в любом из предшествующих вариантов осуществления или аспектов, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат продукт, полученный путем объединения калиевой соли соединения А, которая изначально определена выше или которая описана в любом из предшествующих вариантов осуществления или аспектов, и фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим комбинациям (ί) калиевой соли соединения А, которая изначально определена выше или которая описана в любом из предшествующих вариантов осуществления или аспектов, и (ίί) средства против ВИЧ, выбранного из группы, состоящей из противовирусных средств, направленных против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств; где и калиевая соль соединения А, и средство против ВИЧ используются в количестве, которое делает комбинацию эффективной для ингибирования ВИЧ-интегразы, для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или для лечения, профилактики или задержки начала СПИДа. В одном варианте осуществления фармацевтические комбинации содержат калиевую соль соединения А и средство против ВИЧ, которое является противовирусным, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ,

- 2 012418 ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению (т.е. калиевая соль соединения А в комбинации с другим средством против ВИЧ) может быть введена в отдельности или совместно и, если она введена в отдельности, активные соединения могут вводиться одновременно или в разное время (например, поочередно). Если активные соединения вводятся вместе (или рег ке, или, что более типично, в фармацевтической композиции), оба из них могут быть частью одной композиции (например, смеси соединений, необязательно включающей один или более наполнителей) или они могут находиться в отдельных композициях (например, инкапсулированных композициях, соответственно содержащих одно из активных соединений и необязательно один и более наполнителей), которые могут быть упакованы вместе или по отдельности.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее.

(a) Способ лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества калиевой соли соединения А.

(b) Способ задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества калиевой соли соединения А.

(c) Способ лечения или профилактики СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества калиевой соли соединения А.

(й) Способ ингибирования ВИЧ-интегразы у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества калиевой соли соединения А.

(е) Способ лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество калиевой соли соединения А и фармацевтически приемлемый носитель.

(1) Способ задержки начала СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество калиевой соли соединения А и фармацевтически приемлемый носитель.

(д) Способ лечения или профилактики СПИДа у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество калиевой соли соединения А и фармацевтически приемлемый носитель.

(к) Способ ингибирования ВИЧ-интегразы у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество калиевой соли соединения А и фармацевтически приемлемый носитель.

(ί) Способ (а) или (Ь), или (с), или (й), где калиевая соль соединения А вводится в комбинации по меньшей мере с одним средством против ВИЧ, выбранным из группы, состоящей из противовирусных средств для лечения СПИДа, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств, где калиевая соль соединения А и средство против ВИЧ каждое используется в количестве, которое делает комбинацию эффективной в указанном способе.

(ί) Способ (а) или (Ь), или (с), или (й), где калиевая соль соединения А вводится в комбинации по меньшей мере с одним противовирусным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, где калиевая соль соединения А и средство против ВИЧ каждое используется в количестве, которое делает комбинацию эффективной в указанном способе.

(k) Способ (е) или (1), или (д), или (к), где фармацевтическая композиция, содержащая калиевую соль соединения А, вводится в комбинации по меньшей мере с одним средством против ВИЧ, выбранным из группы, состоящей из противовирусных средств для лечения СПИДа, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств, где калиевая соль соединения А и средство против ВИЧ каждое используется в количестве, которое делает комбинацию эффективной в указанном способе.

(l) Способ (е) или (1), или (д), или (к), где фармацевтическая композиция, содержащая калиевую соль соединения А, вводится в комбинации по меньшей мере с одним противовирусным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, где калиевая соль соединения А и средство против ВИЧ, каждое, используются в количестве, которое делает комбинацию эффективной в указанном способе.

Дополнительные варианты осуществления изобретения включают способы, указанные выше в (а)(1), где калиевая соль соединения А, используемая в них, является калиевой солью соединения А, которая описана в одном из различных вариантов осуществления и аспектов, описанных выше.

Настоящее изобретение также относится к калиевой соли соединения А по настоящему изобретению (ί) для применения в, (ίί) для применения в качестве лекарственного препарата для или (ίίί) для использования в приготовлении лекарственного препарата для (а) ингибирования ВИЧ-интегразы, (Ь) лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или (с) лечения, профилактики или задержки начала СПИДа. В этих применениях калиевая соль соединения А по настоящему изобретению необязательно может использоваться в комбинации с одним или более средством против ВИЧ, выбранным из противовирусных

- 3 012418 средств, направленных против ВИЧ, противоинфекционных средств и иммуномодуляторов. Варианты осуществления этих применений включают применения, как только что описанные, где калиевая соль соединения А, используемая в них, является калиевой солью соединения А, которая описана в одном из различных вариантов осуществления и аспектов, описанных выше.

Процесс получения кристаллической калиевой соли соединения А (альтернативно называемый в данном документе «процесс Р1» или «Р1 процесс») включает:

(А1-1) смешивание водного раствора калиевого основания со смесью, содержащей соединение А, воду и первое количество спирта, чтобы создать основный раствор соединения А, и необязательно фильтрование раствора и (А1-2) введение затравки в раствор, полученный на этапе А1-1, и необязательно разбавление затравленного раствора вторым количеством спирта; или (В1-1) введение затравки в смесь, содержащую соединение А и первое количество органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из галогенированного алкана, диалкильного простого эфира, диалкоксиалкана, циклического эфира или диэфира, триалкиламина, третичного амида, Ν-алкилпирролидона, диалкилсульфоксида и алканнитрила; и (В1-2) добавление водного раствора калиевого основания к затравленной смеси с этапа В1-1; и (С1) выдерживание затравленного раствора, полученного на стадии А1-2 или стадии В1-2 для получения кристаллической калиевой соли соединения А.

Все стадии процесса Р1 необязательно, но предпочтительно проводятся при перемешивании (например, встряхивании).

Соединение А ограниченно растворимо в воде и в спирте (например, этаноле) и, соответственно, соединение А трудно полностью растворить в смеси спирт-вода. Соответственно, смесь соединение Аспирт-вода, используемая на стадии А1-1, перед добавлением водного основания типично находится в форме взвеси.

На стадии А1-1 основание реагирует со взвесью соединения А, превращая ее в калиевую соль, которая относительно полностью растворима в смеси спирт-вода, в результате чего взвесь типично превращается в относительно прозрачный раствор соли. Цель необязательной фильтрации на стадии А1-1 состоит в том, чтобы удалить любое нерастворенное или выпавшее в осадок соединение А из раствора и/или чтобы осветлить раствор перед затравливанием.

Соединение А может использоваться на стадии А1-1 в любом количестве, которое в конечном счете приведет к формированию, по меньшей мере, некоторого количества желаемой кристаллической калиевой соли. Однако предпочтительно использовать количество соединения А, которое позволит создать высоко пересыщенный раствор калиевой соли после завершения добавления водного основания на стадии А1-1 и до затравливания, так, чтобы выход кристаллической калиевой соли в процессе мог быть максимизирован.

Цель необязательного разбавления спиртом на стадии А1-2 состоит в том, чтобы обеспечить условия, благоприятные для кристаллизации калиевой соли; т.е. калиевая соль менее растворима в спирте, чем в воде.

Спирт, используемый на стадии А1-1, может быть любым спиртом, который при используемых условиях находится в жидкой фазе, химически инертен и будет растворять, суспендировать и/или диспергировать соединение А, чтобы обеспечить контакт соединения А и калиевого основания и сделать возможной кристаллизацию желаемой калиевой соли соединения А. Спирт типично является спиртом, в котором растворимость соединения А более высокая, чем у калиевой соли соединения А, чтобы обеспечить условия, благоприятствующие кристаллизации калиевой соли соединения А. Спирты, подходящие для применения на стадии А1-1, включают алкильные спирты и циклоалкильные спирты, такие как С1_-6-алкильные спирты и С1_-б-циклоалкильные спирты. Подходящие спирты включают, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, циклобутанол и циклопентанол. В одном варианте осуществления спирт является С1_-4-алкильным спиртом. В другом варианте осуществления спирт является метанолом или танолом. Предпочтительным спиртом для применения на стадии А1-1 является этанол.

Органический растворитель, используемый на стадии В1-1, может быть любым галогенизированным алканом, диалкильным эфиром, диалкоксиалканом, циклическим эфиром или диэфиром, триалкиламином, третичным амидом, Ν-алкилпирролидоном, диалкилсульфоксидом или алканнитрилом, который при используемых условиях находится в жидкой фазе, химически инертен и будет растворять, суспендировать и/или диспергировать соединение А, чтобы обеспечить контакт соединения А и калиевого основания и сделать возможной кристаллизацию желаемой калиевой соли соединения А. Физическое состояние смеси соединение А-органический растворитель перед затравливанием будет зависеть от таких факторов, как выбор растворителя, количество используемого соединения А и температура. Смесь может представлять собой, например, раствор, в котором соединение А полностью растворено в органическом растворителе, или взвесь, в которой некоторая часть (от меньшей до большей) соединения А остается нерастворенной. Некоторые растворители (например, ДМСО, ацетонитрил, ΝΜΡ и ДМФА) типично образуют растворы с соединением А (т.е. растворяют, по существу, все соединение А) при концентрациях соединения А и условиях, типично используемых на стадии В1-1. Нерастворенное соедине

- 4 012418 ние А в В1-1 смеси будет типично переходить в раствор во время добавления водного основания на стадии В1-2 и впоследствии либо кристаллизоваться, либо оставаться в растворе в виде калиевой соли.

Органический растворитель на стадии В1-1 также типично является растворителем, в котором соединение А растворяется лучше, чем калиевая соль соединения А, чтобы создать условия, благоприятствующие кристаллизации калиевой соли соединения А.

Типичные примеры растворителей, подходящих для применения на стадии В1-1, включают тетрахлорид углерода, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, этиловый эфир, МТВЕ, ТНЕ, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, триэтиламин, три-н-пропиламин, иэтилизопропиламин, диизопропилэтиламин, ДМФА, ИМАС, Ν-метилпирролидон, Ν-этилпирролидон, ДМСО, ацетонитрил и пропионитрил.

Вариантом осуществления процесса Р1 служит процесс, как изначально описанный выше, где органический растворитель, используемый на стадии В1-1, является С_1-8 линейным или разветвленным галогенизированным алканом, диалкильным эфиром, в котором каждый алкил независимо является С1_-4-алкилом, С1_-4-линейным или разветвленным алканом, замещенным двумя -О-С1_-4-алкильными группами (одинаковыми или различными), С₄-С₆-циклическим эфиром или диэфиром, три(С1_-4-алкил)амином, ^№ди-(С1_-4-алкил)-С1_-4-алкиламидом, №(С1_-4-алкил)пирролидоном, ди(С_1-4алкил)сульфоксидом или С2-4-алканнитрилом.

В другом варианте осуществления органический растворитель, используемый на стадии В1-1, является ацетонитрилом, пропионитрилом, ТНЕ, ДМФА, ИМАС, Ν-метилпирролидоном или Ν-этилпирролидоном. В предпочтительном варианте осуществления растворитель является ацетонитрилом или ΝΜΡ.

Калиевое основание, используемое на стадии А1-1 или стадии В1-2, соответственно, содержит гидроксид калия, карбонат калия, бикарбонат калия или алкоксид калия. Термин «алкоксид калия» относится к калиевой соли алкильного спирта. Алкоксид калия, соответственно, представляет собой соль С1_-6-алкильных спиртов (т.е. КОЯ, где Я является С1_-6-алкилом) и типично представляет собой соль С1_-4-алкильного спирта. Подходящие алкоксиды калия включают, например, метоксид калия, этоксид калия, пропоксид калия и изопропоксид калия. Вариантом осуществления способа Р1 является способ, как изначально описанный выше или как описанный в предыдущем варианте осуществления, где, если на стадии А1-1 используется алкоксид калия, у спирта имеются те же самые алкильные группы, что и у алкоксида-основания, т.е. с КОМе используется МеОН, с КОЕ1 - Е1ОН, с изопропоксидом калия используется изо-РгОН и т.д. Другим вариантом осуществления процесса Р1 является процесс, как изначально описанный выше или как описан в предыдущем варианте осуществления, где калиевое основание, используемое на стадии А1-1 или стадии В1-2, содержит КОН, КОМе и КОЕ1. В аспекте этого варианта осуществления калиевое основание представляет собой КОН.

Калиевое основание (например, КОН) может использоваться в любом соотношении относительно соединения А, которое приводит к формированию, по меньшей мере, некоторого количества желаемой калиевой соли. Основание, соответственно, может добавляться в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 экв. на эквивалент соединения А. Основание типично добавляют в соотношении, которое при используемых условиях реакции (например, температура, степень перемешивания и т.д.) сделает возможным превращение, по меньшей мере, большей части (т.е. более 50%) соединения А в желаемую соль. Применение избыточного количества основания может привести к образованию продуктов гидролиза, хотя применение субэквивалентного количества основания может чрезмерно ограничить уровень превращения, что приведет к избыточному количеству непрореагировавшего соединения А. Соответственно, основание типично добавляют в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,1 экв. на эквивалент соединения А и более типично добавляют в количестве от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,0 экв. (например, от приблизительно 0,90 до приблизительно 0,98 экв.) на эквивалент соединения А.

На стадии А2 или стадии В1-2 может использоваться любое количество кристаллов-затравок, которые вызовут кристаллизацию или будут содействовать кристаллизации желаемой кристаллической формы калиевой соли соединения А. Относительно очень малое количество кристаллов типично не используется, поскольку они могут быть минимально эффективными в стимуляции или содействии кристаллизации. С другой стороны, очень большое количество кристаллов типично не используется, потому что неэкономно превышать количество вещества, необходимого для того, чтобы произвести кристаллизацию. Следовательно, кристаллы-затравки, соответственно, используются в количестве от приблизительно 0,2 до приблизительно 10 мас.% (например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас.%) по массе соединения А (например, 0 мас.% означает, что на 100 г соединения А используется 10 г затравки) и типично используются в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% по массе соединения А.

Стадии А1-1 и А1-2 или стадии В1-1 и В1-2 могут проводиться в широком диапазоне температур, где температура для стадии А1-1 или стадии В1-2 такая, что соединение А растворимо в реакционной среде (т.е. в содержащем основание и затравку растворе подходящего органического растворителя, как описано выше, и воды) и кристаллическая соль соединения А по меньшей мере частично нерастворима в

- 5 012418 среде. Каждая стадия, соответственно, проводится при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 60°С, типично при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 50°С и более типично при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 30°С (например, от приблизительно 20 до приблизительно 25°С).

Выдерживание на стадии С1 может проводиться при любой температуре, которая приводит к формированию желаемой кристаллической формы калиевой соли соединения А. Стадия, из которой С1, соответственно, проводится при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 60°С, типично проводится при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50°С (например, от приблизительно 15 до приблизительно 50°С) и более типично проводится при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 30°С (например, от приблизительно 20 до приблизительно 30°С).

Вариантом осуществления процесса Р1 является способ, как изначально описано выше или как описано в предыдущем варианте осуществления, где стадии А1-1, А1-2 и С1 или стадии В1-1, В1-2 и С1 все проводится в одном и том же диапазоне температур. В аспекте этого варианта осуществления каждая из стадий проводится при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 30°С (например, от приблизительно 20 до приблизительно 25°С).

Другим вариантом осуществления процесса Р1 является способ, как изначально описано выше или как описано в предыдущем варианте осуществления, где стадии А1-1 и А1-2 или стадии В1-1 и В1-2, каждая, проводятся в одном и том же диапазоне температур, но стадия С1 проводится при более низкой температуре. В аспекте этого варианта осуществления стадии А1-1 и А1-2 или стадии В1-1 и В1-2, каждая, проводятся при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 30°С (например, от приблизительно 20 до приблизительно 25°С) и стадия С1 проводится при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 20°С (например, от приблизительно 0 до приблизительно 10°С). В другом аспекте этого варианта осуществления стадии А1-1 и А1-2 или стадии В1-1 и В1-2, каждая, проводятся при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 30°С (например, от приблизительно 20 до приблизительно 25°С) и стадия С1 проводится при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 10°С (например, от приблизительно 0 до приблизительно 5°С).

Время выдержки может меняться в широких пределах в зависимости от, среди прочего, температуры выдержки, выбора растворителя, выбора основания и относительного количества и концентрации соединения А, основания и кристаллов-затравок. Выдержка типично проводится в течение времени, достаточного, чтобы получить 50% или более (и предпочтительно 90% или более) теоретического выхода калиевой соли из материнского раствора. В любом случае время выдержки типично находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 24 ч и более типично находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 12 ч. Типично желательно избегать относительно долгого времени выдержки (например, более приблизительно 12 ч), поскольку было замечено, что с увеличением времени выдержки уровень примесей в кристаллическом продукте может повышаться.

Отношение воды к спирту, используемому на стадии А1-1, может меняться в широких пределах. С другой стороны, калиевая соль соединения А сравнительно полностью растворима в воде и, следовательно, может оказаться желательным ограничить соотношение используемой воды, чтобы увеличить выход кристаллизации из маточного раствора. Соотношение объема спирта к объему воды может, соответственно, находиться в диапазоне от приблизительно 80:20 до приблизительно 20:80, типично находиться в диапазоне от приблизительно 70:30 до приблизительно 30:70 и более типично находиться в диапазоне от приблизительно 60:40 до приблизительно 40:60 (например, от приблизительно 55:45 до приблизительно 45:55).

На стадии А1-2 затравленный раствор может разбавляться дополнительным количеством спирта. Как отмечено ранее, калиевая соль соединения А менее растворима в спирте, чем в воде, и, таким образом, разбавление спиртом имеет свойство обеспечивать условия, благоприятные для кристаллизации калиевой соли. Объемное отношение растворителя спирта к воде в разбавленном, затравленном растворе может, соответственно, составлять по меньшей мере приблизительно 60:40, типично по меньшей мере приблизительно 80:20 (например, от приблизительно 95:5 до приблизительно 80:20) и более типично по меньшей мере приблизительно 90:10 (например, от приблизительно 95:5 до приблизительно 90:10).

Органический растворитель и вода могут присутствовать на стадии В1-2 в любой пропорции по отношению друг к другу, которая приводит к образованию, по меньшей мере, небольшого количества кристаллической калиевой соли соединения А. Как отмечено выше, растворимость в органическом растворителе соединения А более высокая, чем калиевой соли соединения А, и, таким образом, увеличение доли органического растворителя имеет свойство способствовать кристаллизации калиевой соли. С другой стороны, калиевая соль соединения А типично более растворима в воде, чем в органическом растворителе, и, таким образом, желательно ограничить количество воды, введенной в систему при добавлении водного основания, чтобы минимизировать количество соли, остающейся в маточном растворе во время кристаллизация. Объемное отношение органического растворителя к воде в растворе на стадии В1-2 может, соответственно, составлять по меньшей мере приблизительно 70:30, типично по меньшей мере приблизительно 80:20 (например, от приблизительно 95:5 до приблизительно 80:20) и более типично по меньшей мере приблизительно 90:10 (например, от приблизительно 95:5 до приблизительно 90:10).

- 6 012418

Другие варианты осуществления способа Р1 включают процесс, как изначально описано и как описано в каждом из предыдущих вариантов осуществления, где каждый из процессов дополнительно включает в себя:

(Ό1) выделение кристаллической калиевой соли соединения А из выдержанного раствора.

В аспекте этого варианта осуществления кристаллическую калиевую соль выделяют фильтрацией, чтобы получить кристаллический осадок на фильтре, необязательно промывая осадок другим органическим растворителем, тем же самым или отличающимся от спирта, использованного на стадии А1-1, или органического растворителя, использованного на стадии В1-1, и высушивая.

Другим вариантом осуществления процесса Р1 является процесс, который включает в себя:

(А1-1) смешивание водного раствора КОН со смесью, содержащей соединение А, воду и первое количество этанола, чтобы образовать основной раствор соединения А, и необязательно фильтрование раствора;

(А1-2) затравливание раствора, образовавшегося на стадии А1-1, и разбавление выбранного раствора вторым количеством этанола, чтобы получить разбавленный, затравленный раствор; и (С1) выдерживание разбавленного, затравленного раствора со стадии А1-2, чтобы получить кристаллическую калиевую соль соединения А.

Аспекты предыдущего варианта осуществления включают в себя процесс, как только что описанный, имеющий одну и более следующих особенностей, от (ί) до (νίίί):

(ΐ) стадия А1-1 проводится при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 50°С (например, от приблизительно 20 до приблизительно 30°С);

(ίί) стадия А1-2 проводится при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 50°С (например, от приблизительно 20 до приблизительно 30°С);

(ш) стадия С1 проводится при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 30°С (например, от приблизительно 0 до приблизительно 20°С или от приблизительно 0 до приблизительно 10°С);

(ίν) на стадии А1-1 основной раствор имеет объемное отношение этанола и воды в пределах от приблизительно 70:30 до приблизительно 30:70;

(ν) на стадии А1-2 разбавленный затравленный раствор имеет объемное отношение этанола и воды по меньшей мере приблизительно 80:20;

(νί) кристаллы-затравки используются в количестве от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 мас.% (или от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.%) от общей массы соединения А;

(νίί) КОН используется в количестве от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,1 экв. (например, от приблизительно 0,9 до приблизительно 0,98 экв.) на эквивалент соединения А; и (νίίί) процесс дополнительно включает стадию Ό1, которая представляет собой выделение кристаллической калиевой соли соединения А (например, путем отделения кристаллической калиевой соли от выдержанного раствора фильтрацией, чтобы получить кристаллический осадок на фильтре, необязательной промывки осадка третьим количеством этанола и сушки).

Еще одним вариантом осуществления процесса Р1 является способ, который включает в себя:

(В1-1) затравливание раствора, содержащего соединение А и ацетонитрил;

(В1-2) добавление водного раствора КОН к затравленному раствору, образовавшемуся на стадии В1-1; и (С1) выдерживание раствора со стадии В1-2, чтобы получить кристаллическую калиевую соль соединения А.

Аспекты предыдущего варианта осуществления включают в себя процесс, как только что описанный, имеющий одну и более следующих особенностей, от (ί) до (νίίί):

(ΐ) стадия В1-1 проводится при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 50°С (например, от приблизительно 20 до приблизительно 30°С);

(ίί) стадия В1-2 проводится при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 50°С (например, от приблизительно 20 до приблизительно 30°С);

(ш) стадия С1 проводится при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 50°С (например, от приблизительно 20 до приблизительно 30°С);

(ίν) у затравленного раствора, полученного на стадии В1-2, объемное отношение ацетонитрила к воде составляет по меньшей мере приблизительно 90:10;

(ν) кристаллы-затравки используются в количестве от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 мас.% (или от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.%) от общей массы соединения А; и (νί) КОН используется в количестве от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,1 экв. (например, от приблизительно 0,9 до приблизительно 0,98 экв.) на эквивалент соединения А; и (νίί) процесс дополнительно включает в себя стадию Ό1, которая представляет собой выделение кристаллической калиевой соли соединения А (например, посредством отделения кристаллической калиевой соли от выдержанного раствора фильтрацией, чтобы получить кристаллический осадок на фильтре, промывки осадка ацетонитрилом и сушки).

- 7 012418

Дополнительные варианты осуществления процесса Р1 включают в себя процесс, как изначально описано и как описано в каждом из предыдущих вариантов осуществления, где кристаллы-затравки, используемые в процессе, содержат форму 1 кристаллической калиевой соли соединения А, и кристаллическая соль, полученная по данному способу, содержит форму 1 кристаллической калиевой соли соединения А.

Стадия затравливания, описанная выше в процессе Р1, необязательна в том смысле, что кристаллическая калиевая соль соединения А может быть получена без затравливания. Однако затравливание предпочтительно как средство, индуцирующее кристаллизацию или способствующее кристаллизации, в целом, или как средство получения определенных кристаллических форм (например, формы 1), в частности.

Как отмечено выше, настоящее изобретение относится к введению эффективного количества калиевой соли соединения А (или в отдельности, или в качестве активного компонента фармацевтической композиции) для ингибирования ВИЧ-интегразы, для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или для лечения, профилактики или задержки начала СПИДа субъекту, которому требуется такое ингибирование, лечение, профилактика или задержка. Настоящее изобретение также включает применение калиевой соли соединения А в комбинации со средством против ВИЧ.

Термин «введение» и его варианты (например, «вводя» соединение) по отношению к калиевой соли соединения А по изобретению означает предоставление данной соли человеку, которому требуется ингибирование, лечение или профилактика. Если калиевая соль соединения А предоставляется в комбинации с одним и более другими активными средствами (например, противовирусными средствами, применимыми для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или СПИДа), «введение» и каждый его вариант понимаются как включающие снабжение соединением или пролекарством и другими средствами в одно и то же время (отдельно или вместе) или в разное время.

Как используется в данном документе, термин «композиция» предназначен для того, чтобы включить продукт, содержащий указанные ингредиенты, а также любой продукт, который служит, прямо или косвенно, результатом объединения указанных ингредиентов.

«Фармацевтически приемлемые» означает, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимыми друг с другом и не оказывать вредного воздействия на реципиента.

Термин «субъект», как используется в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «эффективное количество», как используется в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ, который является искомым для исследователя, ветеринара, медицинского врача или другого клинического врача, в ткани, системе, у животного или человека. Эффективное количество может быть «терапевтически эффективным количеством» для облегчения симптомов заболевания или состояния, которое подвергается лечению. Кроме того, эффективное количество может быть «профилактически эффективным количеством» для профилактики симптомов предотвращаемого заболевания или состояния. В данном документе этот термин также относится к количеству активного соединения, достаточному, чтобы ингибировать ВИЧ-интегразу и тем самым вызвать искомую реакцию (т.е. «ингибирующее эффективное количество»). По настоящему изобретению активный ингредиент (т.е. соединение А) вводится в виде калиевой соли и относится к количеству активного ингредиента в виде свободной фенольной формы соединения А.

Термин «средство против ВИЧ» означает средство, которое эффективно при одном и более из следующих применений: ингибирование интегразы или другого фермента, необходимого для репликации ВИЧ или ВИЧ-инфекции; профилактика ВИЧ-инфекции; лечение ВИЧ-инфекции; задержка начала СПИДа; профилактика или лечение СПИДа. Подходящие средства против ВИЧ включают противовирусные средства, направленные против ВИЧ/СПИДа, противоинфекционные средства и иммуномодуляторы. Подходящие средства против ВИЧ включают средства, перечисленные в табл. 1 в следующем виде.

- 8 012418

Таблица 1

Противовирусные средства

Название средства	Производитель (фирменное наименование и/или местонахождение)	Показания (активность)
Абакавир СИ 1592 1592189	61ахо Ие1соте (ΖΙΑΟΕΝ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Абакавир + ламивудин+ зидовудин	(ИахоВтЮтКИпе (τκιζινικ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)
Ацеманнан	Сагг1пдбоп ЬаЬз (Ирвинг, Техас)	АВС
АСН 126443	АсЫШоп РИагт.	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Ацикловир	ВиггоидНз Не11соте	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС, εϊ комбинации с азидотимидином
АР-439	Тапох Втозузбетз	ВИЧ-инфекция, СПИД, АЙС
АО-519	Тапох Втозузбетз	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС
Адефовир дипивоксил 33840	СНеас!	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (ингибитор обратной транскриптазы)
АВ-721 '	ЕбЫдеп (ЛосАнджелес, Калифорния)	АВС, персистирующая генерализованная лимфаденопатия, ВИЧпозитивный статус, спид 1

- 9 012418

Интерферон альфа	С1ахоЗт11:ЬК11пе	Саркома Калоши, ВИЧ, в комбинации с ретровиром
АМРЗЮО	АпогМей	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (антагонист СХСК4)
Ампренавир 141 И94 СН141 νΧ478 (Вертекс)	С1ахо5т1бЬКИпе (Α6ΕΝΕΒΑ3Ε®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Ансамицин ДМ427	АсЫа ЬаЬогабогЪез (Дублин, Огайо) ЕгЬатопЪ (Стамфорд, Коннектикут)	АКС
Антитела, нейтрализующие рНлабильный абберантный альфа-интерферон	АЙУапсес! ВтобИегару СопсерЪз (Роквилл, Мэриленд)	СПИД, АВС
АК17 7	Агопех РЬагт	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС
Бета-φτορ-άάΑ	ЫаЬ ' 1 Сапсег ΙΠΒΐίΛιιΕβ	СПИД-ассоциированные заболевания
ΒΜ3-232623 (ССР- 73547)	Вг1збо1-Муегз ЗдитЬЬ/Ыоуаг’Ыэ	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
ВМ5-234475 (ССР- 61755)	Вг1збо1-Муегз £^и^ЬЬ/Nονа^б^з	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Каправирин (АС-1549, 3-1153)	Р£1гег	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
С1-1012	Иагпег-ЬатЬегб	ВИЧ-1 инфекция

- 10 012418

Цидофовир	ОНеаЦ ЗсФепсе	Цитомегаловирусный ретинит, герпес, вирус папилломы
Курдлансульфат	АЛ РЬагта ЦЗА	ВИЧ-инфекция
Иммуноглобулин против цитомегаловируса	МесИгптипе	Цитомегаловирусный ретинит
Цитовен ганцикловир	ЗуПбех	Цитомегаловирусная инфекция, угрожающая зрению Периферический цитомегаловирусный ретинит
Делавирдин	РЬагтасда-ИрзоЬп (КЕЗСВ1РТОК®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Декстрансульфат	Оепо Ρίπε СНет. Ιηά. ΙΛά. (Озака, Дарап)	СПИД, АВС, бессимптомные ВИЧ- позитивные
<5с1С (зальцитабин, дидезоксицитидин)	Но££тап-Ьа Кос1ге (Ηΐνισ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
άάΐ (диданозин, дидезоксиинозин)	Вг15£о1-Муегз Зди1ЬЬ (νΐϋΕΧ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС; комбинация с азидотимидином/сНТ (нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы)
ОРС 681 & ОРС 684	ОиРопб	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (ингибиторы протеазы)

- 11 012418

О?С 961 ί БРС 083	Вг1з!о1-Муегз Здц1ЬЬ (от биРоп! РЪагта)	ВИЧ-инфекция СПИД, АКС (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)
ЕЫ0	Е1ап Согр, РЬС (5а1пезУ111е, 6А)	ВИЧ-инфекция
Ифавиренц (ΡΜΡ 266)	Вг1з1о1-Муегз ЗдиФЬЬ (ЗОЗТХУА®) Мегск (ЗТОСКЮ)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Фамцикловир	РстагГАз (ΓΑΜνίΚ®)	Опоясьлвающий лишай, простой герпес
Эмтрицитабин ЕТС	С11еас! (ΕΜΤΚίνΑ®) Ешогу ипфуегзгбу	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Эмивирин	С11еас1 (от ТгФапдГе РАагтасеиР1са1з) (СОАСТЮЫ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Энфувиртид Т-20	Тгттегтз & КосЬе (ΕϋΖΕΟΝ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор слияния)
ΗΒΥ097	НоесВэР МагФоп Коиззе1	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Фосампренавир	С1ахо 3'ίιίΓ.Ω КИпе	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (пролекарство ампренавира)
Гиперицин	νΐΜΚχ РЬагт.	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС
Рекомбинантный интерферон бета человека	Ττίίοη Втозстепсез (А1тес1а, Калифорния)	СПИД, саркома Капоши, АКС

- 12 012418

|Интерферон-альфа-пЗ	1п£ег£егоп Зстепсез	|акс, СПИД
Индинавир (сульфат)	Мегск (ΟΚΙΧίνΑΝ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС, бессимптомный ВИЧ-положительный статус (ингибитор протеазы)
1313 2922	1313 РНагтасеи£1са1з	Цитомегаловирусный ретинит
ЛЕ2147/А51776	Адоигоп	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
ΚΝΙ-272	Ыа£’1 Сапсег ΙπβΈ1 сите	ВИЧ-ассоциированные заболевания
Ламивудин, ЗТС	С1ахоЗт1Ъ!1К11пе (ΕΡίνίΚ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
ЬашхуисНпе + ζίάονιζάίηβ	С1ахоЗт1£НК11пе (ΟΟΜΒίνίΚ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Лобукавир	Вг±зЕо1-Муегз ЗдтгЬЬ	Цитомегаловирусная инфекция
Лопинавир (АВТ-378)	АЬЬобб	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Лопинавир + ритонавир (АВТ-378/г}	АбЬоСГ (КАЬЕТКА®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Мозенавир (ОМР-450)	АУЮ (Сашбеп, ИЛ)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)

- 13 012418

Нелфинавир	Адоигоп (УТВАСЕРТ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (ингибитор протеазы)
Невирапин	ВоеЬеггпдег 1пд1еке1т (νΐΕΑΜϋΝΕ®)	ВИЧ-инфекциия, СПИД, АВС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Новапрен	ЫоуаТегоп ДаЬз, 1пс. (Акрон, Огайо)	Ингибитор ВИЧ
Ρβρίίάβ Т осРарерИде зедиепсе	Реп1пзи1а ЬаЬз (Белмонт, Калифорния)	СПИД
РВО 140	Ргодеп1сз	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (ингибитор корецептора ССЕ5)
РЕЮ 542	РгодепТсз	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (ингибитор прикрепления)
Тринатрия фоофоноформиат	АзЬга РЬагт. РгодисРз, 1пс	Цитомегаловирусный ретинит, ВИЧинфекция, другие цитомегаловирусные инфекции
ΡΝϋ-140690	РНагтасга ϋρίοΗη	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Пробукол	Уугех	ВИЧ-инфекция, СПИД
КВС-С04	5Ье£££е1с1 Мед. Теск (Хьюстон, Техас)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС
Ритонавир (АВТ-538)	АЬЬоРС (ΝΟΚνίΚ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АЙС (ингибитор протеазы)

- 14 012418

Саквинавир	Но££тапп-1.аВосЪе (ЕОВТОЧАЗЕ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (ингибитор протеазы)
Ставудин; ά4Τ дидегидродезокситимид ин	Вг13ко1-Муегз ЗдигЬЬ (ΖΕΚΙΤ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АЙС (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Т-1249	Тг1тег1з	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор слияния)
ТАК-779	Такейа	ВИЧ-инфекция, СПИД, АВС (инъекционный антагонист рецептора ССК5)
Тенофовир	СПеаб (νίΚΕΑϋ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы)
Типранавир (ΡΝυ- 140690)	Воекгтпдег 1пде1Ье1т	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
ТИС-120 ί ТМС-125	ТФЬокес	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)
ТМС-126	ТтЬобес	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Валацикловир	С1ахоЗт1бНК11пе	инфекции половых органову вызванные вирусом простого герпеса и цит омег аловирусом
Виразол рибавирин	У1гаРек/1СИ (Коста- Меса, Калифорния)	Бессимптомный ВИЧ- положительньгй статус, ЬА5, АКС
Зидовудин; азидотимидин	(НахоЗтИЬКИпе (ΚΕΤΚΟνίΚ®)	ВИЧ-инфекция, СПИД, АКС, саркома Капоши в комбинации с другими средствами (нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

- 15 012418

Иммуномодуляторы

Название средства	Производитель	Показания
А5-101	НуеСЬ-Ауегзб	СПИД
Бропиримин	РЪагтасга ирдоЪп	Поздние стадии СПИДа
Ацеманнан	Сагггпд'Ьоп ДаЬз, 1пс. (Ирвинг, Техас)	СПИД, АВС
СЪ246,738	Атеггсап СуапатТб Ьес1ег1е ЬаЬв	СПИД, Саркома Капоши
ЕЫО	Е1ап Согр, РЪС (Гейнтсвилл, Джорджия)	ВИЧ-инфекция
ГР-21399	Гик! 1ттипоРЬагт	Блокирует слияние ВИЧ с 0ϋ4+ клетками
Интерферон гамма	БепепбесЬ	АР.С в комбинации с ΤΝΓ (фактором некроза опухолей)
Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор	Сепебгсз Ιηβΐίίϋΐβ Запйог	СПИД
Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор	НоезсЬзб-Коиззе1 1ттипех	СПИД

- 16 012418

Грануло ци т арномакрофагальный колониестимулирующий фактор	Зсйег1пд-Р1оидЬ	СПИД, комбинация с азидотиыидином
Иммуно ст имул я т о р сердцевины частицы ВИЧ	Вогег	Серопозитивность по ВИЧ
11,-2 интерлейкин-2	СеТиз	СПИД, в комбинации с азидотимидином
1Б-2 интерлейкин-2	Нсггтап-Ьа КосЬе 1ттипех	СПИД, АКС, ВИЧ, в комбинации с азидотимидином
1Ь-2 интерлейкин-2 (альдезлейкин)	СМгоп	СПИД, повышает число С04-клеток
Иммуноглобулин для внугрив енного введения (человека)	Сиббег В1о1од1са1 (Беркли, Калифорниия)	СПИД у детей, в комбинации с азидотимидином
1МКЕС-1	Ртгед (Новый Орлеан, Луизиана)	СПИД, саркома Капоши, АВС, персистирующая генерализованная лимфаденопатия
ΙΜΚΕΟ-2	1тгед (Новый Орлеан, Луизиана)	СПИД, саркома Капоши, АКС, персистирующая генерализованная лимфаденопатия
Имутиол диэтилдитиокарбамат	Мегаеих ГпзблЛибе	СПИД, АВС
Интерферон-альфа 2	ЗсЬеггпд Р1оидЬ	Саркома Капоши, в комбинации с азидотимидином, СПИД
Метионин-энкефалин	ΤΝΙ РЪагтасеи1:1са1 (Чикаго, Иллинойс)	СПИД, АКС
ΜΤΡ-ΕΈ мурамил’ трипептид	СтЬа-Сегду Согр.	Саркома Капоши

- 17 012418

| Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор	Агпдеп	СПИД, в комбинации с азидотимидином
Ремун	1штипе Кезропзе Согр.	Иммунотерапевтическое средство
гСЙ4 Рекомбинантный растворимый СД4 человека	СепепСесН	СПИД, АВС
гСО4-1дС гибриды		СПИД, АКС
Рекомбинантный растворимый СД4 человека	В1одеп	СПИД, АКС
Интерферон-альфа 2а	Но££шап-Ьа КосЪе	Саркома Калоши, СПИД, АВС, в комбинации с азидотимидином
ЗК&Р106528 Растворимый Т4	ЗттбЪ Κΐίηβ	ВИЧ-инфекция
Тимопентин	1тлшпоЫо1оду КезеагсЬ 1пз£1£и£е	ВИЧ-инфекция
Фактор некроза опухолей; ΤΝΕ	СепепбесЬ	АКС, в сочетании с интерфероном гамма
этанерцепт	1ттилех Согр (ЕЫВВЕЪ®)	Ревматоидный артрит
инфликсимаб	Сепбосог (КЕМ1САДЕ®)	Ревматоидный артрит и болезнь Крона

- 18 012418

Противоинфекционные средства

Название средства	Производитель	Показания
Клиндамицин с примахином	РЬагтасаа ирдоЬп	РСР
Флуконазол	Р£1гег	Криптококковый менинг'ит, кандидоз
Пастилки с нистатином	ЗоиьЬ'л Согр.	Профилактика кандидоза полости рта
Орнидил эфлорнитин	Мегге11 Оом	РСР
Пентамидина изетионат (ΙΜ 5 IV)	ЬурЬоМеб (Розмонт, Иллинойс)	Лечение РСР
Триметоприм		Антибактериальное средство
Триметоприм/сульфа		Антибактериальное средство
Пиритрексим	ВиггоидЬз ИеНсоте	Лечение РСР
Пентамидина изетионат для ингаляций	Ггзопз Согрога^Топ	профилактика РСР
Спирамицин	КНопе-Рои1епс	Диарея, вызванная криптоспоридиями
Интраконазол-К51211	Цапззеп РНагт.	Гистоплазмоз, криптококковый менингит
Триметрексат	Иагпег-ЬатЬегТ	РСР

Другие

Название средства	Производитель	Показания
Даунооубицин	ИеХзбаг, Зедииз	Саркома Капоши
Рекомбинантный эритропоэтин человека	ОгбЬо РЬагт. Согр.	Тяжелая анемия, вызванная лечением азидотимидином
Рекомбинантный гормон роста человека	Зегопо	Истощение, вызванное СПИДом, кахексия
Антагонист рецептора лейкотриена В4		ВИЧ-инфекция
Мегестрола ацетат	Вг1збо1-Муегз 5<ди1ЬЬ	Лечение отсутствия аппетита, связанного со СПИДом
Растворимый белок С04 и его производные		ВИЧ-инфекция
Тестестерон	А1га, 3πιίΐ± Κΐίηβ	Истощение, вызванное
		СПИДом
Полностью энтеральное питание	ΝογμϊοΠ Еабоп РЬагтасеи,Ыса1з	Диарея и мальабсорбция, вызванные СПИДом

С целью ингибирования ВИЧ-интегразы, лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или лечения, профилактики или отсрочки начала СПИДа калиевая соль соединения А по настоящему изобретению может быть введена каким-либо образом, который создает контакт активного средства с местом действия средства. Калиевая соль может вводиться любыми общепринятыми способами, доступными для применения вместе с фармацевтическими препаратами, либо в виде отдельных терапевтических средств, либо

- 19 012418 в комбинации терапевтических средств. Калиевая соль может вводиться сама по себе, но типично она вводится вместе с фармацевтическим носителем, выбранным, исходя из выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Калиевая соль соединения А по изобретению может, например, вводиться перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрастернальную инъекцию или методы инфузии), путем ингаляции аэрозоля или ректально, в форме стандартной лекарственной формы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество калиевой соли и обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и растворители. Жидкие препараты, подходящие для перорального приема (например, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п.), могут приготовляться по методам, известным в данной области техники, и могут использовать любую обычную среду, такую как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. Твердые препараты, подходящие для перорального приема (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), могут приготовляться по методам, известным в данной области техники и могут использовать такие твердые наполнители, как крахмалы, сахар, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п. Парентеральные композиции могут приготовляться по методам, известным в данной области техники, и типично использовать стерилизованную воду в качестве носителя и необязательно другие ингредиенты, такие как средства, повышающие растворимость. Инъекционные растворы могут приготовляться по методам, известным в данной области техники, где носитель содержит раствор хлорида натрия, раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь хлорида натрия и глюкозы. Дальнейшее описание методов, подходящих для применения в приготовлении фармацевтических композиций по настоящему изобретению, и ингредиентов, подходящих для применения в указанных композициях, дано в Кеш1пд1оп'5 РйаттасеиЬса1 8с1епсе§, 18⁴¹¹ еййюп. еййей Ьу А.К. Сеплато, Маск РиЬШЫпд Со., 1990.

В предпочтительном варианте осуществления калиевая соль соединения А вводится перорально в фармацевтической композиции, содержащей калиевую соль соединения А и гидроксипропилметилцеллюлозу (например, НРМС 2910), где композиция сжимается в таблетку. В другом предпочтительном варианте осуществления калиевая соль соединения А вводится перорально в фармацевтической композиции, содержащей калиевую соль соединения А, полоксамер (например, полоксамер 407), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, НРМС К4М) и лактозу (например, содержащую воду лактозу, подвергнутую распылительной сушке), где композиция прессуется в таблетку.

Калиевая соль соединения А может вводиться перорально в диапазоне доз (все дозы, раскрытые в данном документе, представляют собой дозы активного ингредиента) от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в сутки в одной дозе или в разделенных дозах. Один предпочтительный диапазон доз составляет 0,01-500 мг/кг массы тела в сутки перорально в одной дозе или в разделенных дозах. Другой предпочтительный диапазон дозы составляет 0,1-100 мг/кг массы тела в сутки перорально в одной дозе или разделенных дозах. Для перорального приема композиции могут предоставляться в форме таблеток или капсул, содержащих 1,0-1000 мг активного ингредиента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического подбора дозы пациенту, который будет подвергаться лечению. Предпочтительной дозой калиевой соли соединения А (например, формы 1) для взрослых людей является пероральный прием в форме капсул или таблеток количества от 100 до 600 мг дважды в сутки. Конкретный уровень дозы и частота введения для любого конкретного пациента могут меняться и будут зависеть от множества факторов, включая возраст пациента, массу тела, общее состояние, пол и питание; путь и время введения; скорость экскреции; сочетание лекарственных средств и тяжесть конкретного состояния.

Сокращения, используемые в данном документе, следующие:

СПИД - синдром приобретенного иммуннодефицита;

АКС - СПИД-ассоциированный комплекс;

АИС - площадь под кривой на графике зависимости плазменной концентрации от времени до взятия последней пробы (например, 24 ч);

Βζ - бензоил;

С_тах - максимальная плазменная концентрация;

ЭГЕА - диизопропилэтиламин;

ЭМАС - Ν,Ν-диметилацетамид;

ЭМАЭС - диметилацетилена дикарбоксилат;

ЭМЕ - 1,2-диметоксиэтан;

ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

Э8С - дифференциальная сканирующая калориметрия;

Ед. - эквивалент(ы);

ЕЮАс - этилацетат;

ЕЮН - этанол;

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ί-Рт - изопропил;

- 20 012418

1РА - изопропиловый спирт;

КЕ - определение воды титрованием по Карлу Фишеру;

КОЕ1 - этоксид калия;

ЬС - жидкостная хроматография;

ЬСАР - проценты площади ЬС;

ЬС\УР - массовые проценты ЬС;

Ме - метил;

МеСN - ацетонитрил;

МеОН - метанол;

М8А - метансульфоновая кислота;

МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир;

МВТ - молекулярная масса;

NММ - Ν-метилморфолин;

NМΡ - Ν-метилпирролидон;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

ΐ-Ви - трет-бутил;

ТС - термогравиметрический;

ТНЕ - тетрагидрофуран;

ХЯРО - рентгеновская порошковая дифракция.

Если явно не указано обратного, все диапазоны, приведенные в данном документе, являются включающими. Например, диапазон температуры от приблизительно 15 до приблизительно 80°С означает, что температура может равняться приблизительно 15 или приблизительно 80°С или любому промежу точному значению.

Следующие примеры служат исключительно для иллюстрации изобретения и его практического осуществления. Примеры не должны толковаться как ограничение объема или сущности изобретения.

Ссылка в данном документе на «эквивалент» или «эквиваленты» означает молярный эквивалент (молярные эвиваленты).

Пример 1. Получение соединения А и формы 1 его кристаллической калиевой соли.

Стадия 1. Образование амина 81гескег

[Мол. масса=85,1] [Мол. _маСса=84,1]

Вещество	Мол. масса	Экв.	Моль	Масса	Объем	Плотность (г/мл)
Ацетонциангидрин (а)	85,1	1,0	129,3	11,0 к.г	11,6 л	0,932
МТВЕ		4,0			44 Л
Аммиак (г)	17,03	1,5	193, 9	3,30 кг	4,9 л	0, 674

Ацетонциангидрин (11,5 кг, 12,3 л) загрузили в 5-галлонный автоклав и сосуд поместили в атмосферу азота при давлении 5 фунтов/кв.дюйм. Автоклав охладили до 10°С и нагнетали в сосуд газообразный аммиак (~3,44 кг) под давлением 30 фунтов/кв.дюйм до тех пор, пока реакция не завершилась, что определяли газовой хроматографией (менее 0,5% а). Полученную в результате суспензию перенесли в полиэтиленовую канистру и автоклав промыли МТВЕ (около 17 л). Затем реакционную смесь и жидкость для промывки загрузили в 100 л экстрактор, после чего добавили МТВЕ (15 л), смесь перемешивали и слои тщательно разделяли. Водный слой повторно экстрагировали МТВЕ (5л) и слои тщательно разделяли. Органические слои объединяли и загружали через встроенный фильтр в 100 л колбу, снабженную периодическим испарителем, и содержимое колбы концентрировали (15-20°С, низкий вакуум) до примерно 20 л, чтобы удалить избыток аммиака. Аминонитрил был получен с 97% выходом (11,1 кг) согласно ЯМР в виде раствора в МТВЕ.

- 21 012418

Стадия 2. Добавление бензилоксикарбонильной (СВ/) защитной группы бензилхлорформиат, ^Нз°Х Р1ЕА. МТВЕ н₅с νκ₂ ь

[Мол. масса = 218,25] [Мол. масса = 84,1]

Вещество	Мол. масса	Экв.	Моль	Масса	Объем
Аыинонитрил (Ь)	34,1		52, 85	4,44 кг проба
Бензилхлорформиат	170, 6	1,2	63, 4	10,8 кг
ϋΙΕΑ	129,25	1,3	68,7	8,88
МТВЕ					62, 5 л

К визуально чистой колбе на 100 л, снабженной 5-литровой воронкой для добавления термопарой и отверстием для впуска азота, загрузили 59 мас.% раствор цианоамина Ь в МТВЕ (4,44 кг образец). Раствор дополнительно разбавляли МТВЕ (62,5 л), чтобы привести концентрацию приблизительно к 15 мл/г. Затем загружали бензилхлорформиат (1,20 экв., 10,42 кг, 61,10 моль) в течение 15 мин через воронку для добавления с такой скоростью, чтобы поддержать температуру реакционной смеси ниже 35°С. Затем к взвеси желтого цвета добавляли ΌΙΕΑ (1,3 экв., 8,88 кг, 68,70 моль) в течение 1,5 ч, при этом поддерживали температуру реакционной смеси ниже 35°С. Взвесь немного растворилась, поскольку был добавлен ΌΙΕΑ, но если перемешивание прекращалось, были заметны две фазы. Реакционную смесь выдерживали в течение 16 ч при 20-25°С, после чего в нее добавили деионизированную воду (20 л, 4,5 мл/г). Затем реакционную смесь перенесли в 100-литровый экстрактор и разделили фазы. После чего органический слой промыли 3x10 л воды и затем 15 л насыщенного солевого раствора. Органический слой через 10 мкм встроенный фильтр перелили в круглодонную колбу на 100 л и потом заменили растворитель на смесь 90:10 гептан:МТВЕ. Во время замены раствора происходила кристаллизация, и полученный в результате кристаллический продукт белого цвета отфильтрован и промыт 3x5 л 90:10 гептан:МТВЕ. В общей сложности было получено 10,1 кг продукта (83% выход) в более 99 ВЭЖХ А%. В общей сложности было получено 26,7 кг продукта в 3 порциях со средним выходом выделенного вещества 8 6%.

Стадия 3. Образование амидоксима

Вещество	Мол. масса	Экв.	Масса	Объем
Защищенный аминонитрил (с)	218,25	1	15 г
МН2ОН (50 мас.% в воде)		1,2		5,05 мл
ϋΡΑ				40 мл+ 10 мл
н-гептан				40 мл + 50 мл

Раствор аминонитрила (15 г) в ЕРА (40 мл) нагревали до 60°С при перемешивании и добавляли ΝΗ₂ΟΗ в воде (5,05 мл) при этой температуре в течение 20 мин. Затем прозрачную смесь выдерживали при 60°С в течение 3 ч, причем после 2 ч из раствора при этой температуре начал кристаллизоваться продукт. Взвесь затем охладили до 0-5°С и добавляли н-гептан (40 мл) капля за каплей в течение 20 мин. После перемешивания в течение 2 ч при 0°-5°С взвесь профильтровали, и осадок на фильтре промыли 20% раствором ΙΡΑ в гептане (60 мл), и после этого высушили под вакуумом с потоком азота при комнатной температуре, что дало 88% выход чистого амидоксима.

- 22 012418

Стадия 4. Образование гидроксипиримидинона

ОМАОС, МеОН

[Мол. масса = 361,35
Вещество	Мол. масса	Экв.	Масса	Объем	Плотность (г/мл)
Амидоксим (й)	251,28	1	2,9 кг
ОМАОС	142,11	1,08	1,77		1, 16
МеОН				12 л + 6л
Ксилолы				15 л
МТВЕ				9 л

К взвеси амидоксима (2,90 кг) в метаноле (12 л) добавляли диметилацетилендикарбоксилат (1,77 кг) в течение 20 мин. Результатом стал медленный экзотермический эффект, такой, что температура жидкого раствора увеличилась с 20 до 30°С за 15-20 мин. Через 1,5 ч ВЭЖХ указала на превращение более 95% в промежуточные цис/транс-аддукты. После этого растворитель заменяли на ксилолы под пониженным давлением (максимальная температура - 50°С), где были добавлены 2 объема [2x7,5 л] и уменьшены до заключительного объема 7,5 л. Затем реакционную смесь нагрели до 90°С и удерживали при этой температуре в течение 2 ч, удаляя оставшийся МеОН продувкой азотом. После этого температуру увеличивали приращениями по 10°С в течение 3,5 ч до 125°С и данную температуру удерживали в течение 2 ч. Затем температуру подняли до 135°С в течение 5 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до 60°С и добавляли МеОН (2,5 л). Через 30 мин медленно добавляли МТВЕ (9 л), чтобы создать затравочный слой. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С в течение 14 ч и затем далее охлаждали до -5°С и выдерживали 1 ч перед фильтрацией. Твердые вещества отфильтровывали, промывали 10% МеОН/МТВЕ (6 л, затем 4 л; предварительно охлажденные до 0°С) и сушили на фильтре в потоке азота, что дало 2,17 кг (скорректированный выход 51,7%; 99,5 мас.%).

Метод ВЭЖХ: колонка: 2отЬах С-8 4,6x250 мм; от 40% АСЫ/60% 0,1% Н₃РО₄ к 90% АСЫ/10% 0,1% Н₃РО₄ в течение 12 мин, продолжали 3 мин, затем возвращали к 40% АСЫ на 1 мин.

Время удержания: амидоксим й - 2,4 мин, ЭМАЭ - 6,7 мин, промежуточные аддукты - 8,4 и 8,6 мин (пик 8,4 мин циклизуется быстрее), продукт е - 5,26 мин, ксилолы несколько пиков приблизительно 10,410,7 мин.

- 23 012418

Стадия 5. Ν-Метилирование

[Мол. масса = 375,38] (Мол. масса = 361,35]

Материал	Мол* масса	Экв.	Масса	Объем
Пиримидиндиол (е)	361,35	1	2 кг
Мд(ЭМе)2, 8 мас.% в МеОН		2	11,95 кг	13,4 л
Ме!		4	3,14 кг	1,38 л
РМЗО				16 л
2М НС1				20 л
МеОН				14 л
Натрия бисульфит 5мас*% е воде				2 л
Вода				60 л

К раствору пиримидиндиола е (2 кг) в ДМСО (16 л) добавляли раствор Мд(ОМе)₂ в МеОН (11,95 кг), после чего избыток МеОН выпаривали под вакуумом (30 мм рт.ст.) при 40°С в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до 20°С, после чего добавляли Ме1 (1,38 л) и смесь перемешивали при 20-25°С в течение 2 ч и затем при 60°С в течение 5 ч под давлением в закрытой колбе. ВЭЖХ показала, что реакция завершилась. Затем смесь охлаждали до 20°С, после чего добавляли МеОН (14 л), а затем медленно добавляли 2 М НС1 (20 л) [экзотермическая реакция] в течение 60 мин. Затем добавляли бисульфит натрия (5 мас.%, 2 л), чтобы погасить избыток 1₂, цвет раствора при этом стал белым. Затем добавляли воду (40 л) в течение 40 мин и взвесь перемешивали в течение 40 мин на ледяной бане и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали сначала с водой (20 л) и затем МТВЕ:МеОН 9/1 (30 л), чтобы удалить О-метилированный побочный продукт. После промывки по данным ВЭЖХ содержание О-метилированного продукта составляло менее 0,5%. Твердое вещество сушили в течение ночи при комнатной температуре под вакуумом с потоком Ν₂, что дало 1,49 кг Ν-метилпиримидинона (70% выход, скорректированный по чистоте исходных веществ и продукта).

Стадия 6. Связывание амина

-фторбензиламин ЕЮН ~

Вещество	Мол. масса	Экв.	Масса	Объем
Ы-метиллиримидинон (£)	375,38	1	1,4 кг
4-фторбензиламин	125,15	2,2	1,05 кг
Е6.0Н				14 л
Вода				14 л
Уксусная кислота				0, 55 л

К взвеси Ν-метилированного пиримидинона £ (1,4 кг) в Е1ОН (14 л) при 4°С медленно добавляли 4-фторбензиламин (1,05 кг) в течение 15 мин, причем наблюдался экзотермический эффект с нагревом до 9°С во время добавления первого 1 моль эквивалента амина. Взвесь стала очень густой и требовалось энергичное перемешивание. Реакционную смесь нагревали до 72°С в течение 2 ч и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч 45 мин. Раствор стал чрезвычайно вязким при 45°С, когда наблюдался небольшой экзотермический эффект с нагревом до 50°С, после которого взвесь стала медленно растворяться и стала гомогенной через 1 ч при 72°С. Анализ пробы с помощью ВЭЖХ (метод ВЭЖХ был по

- 24 012418 добен использованному на стадии 4, см. выше) в конце реакции показал менее 0,5% Ν-метилированного пиримидинона. Реакционную смесь затем охлаждали до 60°С и добавляли уксусную кислоту (0,55 л) 30 мин, затем добавляли воду (6,7 л) в течение 30 мин и затем добавляли кристаллы-затравки (3,0 г), чтобы начать кристаллизацию. После 30 мин при 60°С добавляли еще воды (7,3 л) в течение 30 мин и реакционной смеси позволяли охладиться до температуры окружающей среды в течение ночи. Через 13 ч температура составила 20°С, в этот момент реакционную смесь фильтровали и взвесь промывали смесью 50% вода/ΕΐΟΗ (2x4 л). Твердое вещество сушили на фильтре в вакууме/потоке Ν₂ до постоянной массы, что дало твердый продукт белого цвета (1,59 кг; скорректированный выход 90%; ЬС\Р 99% и ЬСАР 99,7%, что было определено методом ВЭЖХ, подобным тому, что использовался на стадии 4, приведенной выше).

Стадия 7. Гидрогенизация СЬх-амида

[Мол. масса = 465,48] _{маеса = 334 351}

тором Ρά/С и М8А при реакционных условиях, описанных ниже. Затем в предварительно обработанном сосуде готовили взвесь СЬх-амида д (10 г) в МеОН (80 мл). К взвеси добавляли М8А (1,45 мл) в виде одной порции при комнатной температуре. Также в сосуд для гидрогенизации добавляли 5% Ρά/С (0,15 г, влажность 50%). Сосуд заполняли водородом в трех последовательных циклах вакуум/продувка водородом, после которых смесь гидрогенизировали при 40 фунтов/кв.дюйм в течение 3-4 ч при 50°С. Вслед за гидрогенизацией к реакционной смеси добавляли воду (8 мл), смесь перемешивали, отфильтровывали катализатор и промывали смесью 4:1 МеОН: вода (20 мл). рН объединенных фильтратов был приведен к рН 7-8,0 путем медленного добавления 1н. ΝαΟΗ (22,4 мл), что вызвало образование осадка твердого вещества. Взвесь перемешивали при 0-5°С в течение 4 ч и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (30 мл), собирали и сушили в вакууме при 50°С. Продукт-амин (в виде гидрата) был получен в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (7,7 г) с 96% выходе (скорректированным по КЕ), РС\\'Р 89%, ЬСАР 99,8%, КЕ=11 мас.%.

Метод А.

ВЭЖХ (анализ продукта): колонка: 25x4,6 мм 2отЬах КХ-С8; подвижная фаза: А=0,1% Н₃РО₄, Β=ί.Ή₃ί’Ν. 0 мин (80% А/20% В), 20 мин (20% А/80% В), 25 мин (20% А/80% В); поток: 1,0 мл/мин; длина волны: 210 нм; температура колонки: 40°С; время удержания: побочный продукт дефторамин 5,5 мин, продукт амин - 5,85 мин, толуол - 16,5 мин, СЬх-амид - 16,82 мин.

Метод В.

ВЭЖХ (чистота продукта): колонка: 25x4,6 мм УМС-основная; подвижная фаза А=25 ммоль КН₂РО₄, приведенного к рН 6,1, Β=ί.Ή₃ί’Ν. 0 мин (90% А/10% В), 30 мин (30% А/70% В), 35 мин (30% А/70% В); поток: 1 мл/мин; длина волны: 210 нм; температура колонки: 30°С; время удержания: дефторамин 9,1 мин, амин - 10,1 мин, толуол - 24,2 мин, СЬх-амид - 25,7 мин.

- 25 012418

Стадия 8. Связывание с оксадиазолом.

Часть А. Получение калиевой соли оксадиазола

Е(ОН, КОН, НгО

не выделен 1166,18]

Вещество	Экв.	Моль	Масса	Объем	ПЛОТНОСТЬ
5-мети.птетразол (96 мае. %)	1,0	28,54	2,5 кг (2,4 кг)
Этилоксалилхлорид	1,03	29, 4	4,014 кг	3,29 л	1,22
Триэтиламин	1,05	29, 97	3,033 кг	4,21 л	0,72
Толуол				74 л
Е£ОН (точно)				61 л
МТВЕ				15 л
КОН водный *20 мас.%)				8 л
10% солевой раствор				5 л

Этилоксалилхлорид (4,01 кг) медленно добавляли к смеси 5-метилтетразола (2,50 кг), триэтиламина (3,03 кг) в толуоле (32 л) при 0°С с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 5°С. Полученную в результате взвесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5°С, затем триэтиламин/НС1 соль отфильтровали. Твердое вещество промывали 27 л холодного толуола (5°С). Объединенные фильтраты хранили при 0°С и медленно добавляли к горячему раствору толуола (50°С, 15 л) в течение 40-50 мин (выделение газообразного Ν₂), затем раствор выдерживали при 60-65°С в течение 1 ч. После охлаждения до 20°С раствор толуола промывали 5 л 10% солевого раствора, затем растворитель заменяли на этанол (уменьшив объем до 8 л, затем 17 л ΕΐΘΗ были добавлены, затем концентрировали до 8 л, затем добавляли 33 л ΕΐΘΗ, чтобы отрегулировать заключительный объем 41 л). Раствор этанола охлаждали до 10°С и водный раствор КОН (8,0 л) добавляли в течение 30 мин, полученную в результате густую взвесь затем перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре, пока кристаллизовалась калиевая соль оксадиазола. Твердое вещество отфильтровывали, промывали 11 л ΕΐΟΗ и в конце 15 л ΜΤΒΕ. Твердое вещество сушили в течение ночи под вакуумом при 20°С с потоком азота, что дало 4,48 кг (90,8%) калиевой соли 1.

Часть В. Связывание оксадиазола

- 26 012418

Реагент	Масса	МЛ	Моль	Экв.
Калиевая ссль оксадиазола ϊ	33,8 г (96, 1мас.%)		0,20	2,2
МеСК		280 мл
ϋΜΕ	0,33
Оксалилхлорид	23,7 г	16,3 мл	0, 19	2, 1
Свободный амин Ь	30 г (99мас.%)		0,089	1
ТНЕ		821 мл
нмм	21,56 г	23,4 мл	0,21	2,4
ΝΗ4ΟΗ (30% в Н2О)	62, 3 г	69 мл	0, 53	6
НС1 (2н)		500 мл
ΙΡΑ		920 мл
Вода		4 00 мл
МеОН		300 мл

В круглодонную колбу на 500 мл загружали калиевую соль оксадиазола ί (33,8 г), затем МеСЫ (280 мл) и ДМФА (0,33 мл) при энергичном перемешивании. Полученную в результате взвесь затем охлаждали до 0-5°С и добавляли оксалилхлорид (23,7 г) в течение 20 мин, чтобы поддерживать внутреннюю температуру менее 5°С. Полученную взвесь, содержащую ацилхлорид, затем выдерживали в течение 1 ч.

В круглодонную колбу на 2 л добавляли свободный амин 11 (30 г), затем ТНР (821 мл). Полученную в результате взвесь охлаждали до 0-5°С, после чего был добавлен МММ (21,56 г) и взвесь, полученную таким образом, перемешивали в течение 10 мин на холоде. Ранее полученную взвесь, содержащую ацилхлорид, медленно добавляли к взвеси свободного амина в течение 20 мин так, чтобы температура не превысила 5°С. Затем взвесь выдерживали в течение 1,5 ч при 0-5°С. К этому времени ВЭЖХ показала отсутствие амина 1 (<0,5% ЬСАР, 100% превращение). Затем реакционную смесь погасили ΝΗ₄ΟΗ (30% раствор в воде) (69 мл), который добавляли в течение 3 мин. Полученную в результате взвесь желтого цвета затем перемешивали в течение еще 1 ч при температуре менее 10°С. Затем желтую взвесь подкисляли НС1 (2н.) (500 мл) до рН 2-3. К полученному в результате к раствору винно-красного цвета добавляли 1РА (920 мл). Затем низкокипящие органические растворители выпаривали под сниженным давлением (40 торр) при комнатной температуре до конечного объема раствора 1100 мл, в этом объеме кристаллическое соединение А начало выпадать в осадок. Затем к этой новой взвеси добавляли воду (400 мл) в течение 10 мин и взвесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Выдержанную взвесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали водой (170 мл), после чего промывали холодным МеОН (300 мл, предварительно охлажденных в ледяной ванне) и в конце промывали водой (700 мл). Твердое вещество, полученное таким образом, сушили в течение ночи под вакуумом и потоком азота, что дало 35,5 г соединения А (91% выход).

Стадия 9. Получение кристаллической калиевой соли соединения А.

Ацетонитрил (50 мл) и безводное соединение А (5,8 г, 97,4 мас.%) загружали при комнатной температуре в заключенную в кожух круглодонную колбу на 125 мл, оборудованную механической мешалкой и отверстием для впуска азота (т.е. кристаллизация проводилась в атмосфере азота). Полученную в результате взвесь взбалтывали при 45°С, пока твердое вещество не оказалось полностью в растворе. После этого к раствору добавили форму 1 калиевой соли кристаллического соединения А в качестве затравки (0,184 г, 3 мас.% от теоретического количества калиевой соли). Затем добавляли водный 30 об./мас.% раствор КОН (0,98 экв., 2,33 мл, 0,0125 моль),который был затем добавлен со следующим режимом добавления, в то время как реакционную смесь выдерживали при 45°С:

0,466 мл в течение 5 ч, 0,0932 мл/ч (20 мол.%);

1,864 мл в течение 7 ч, 0,2663 мл/ч (80 мол.%).

Полученную в результате взвесь охлаждали до 20°С и выдерживали при 20°С, пока измеренная концентрация соединения А в маточном растворе не опустилась ниже 4 г/л. Реакционную смесь фильтровали, осадок промывали МеСЫ (3x12 мл) и затем сушили под вакуумом при 45°С с небольшим потоком азота, пока количество МеСЫ и воды, определяемой термогравиметрическим анализом, не составило менее 1 мас.%. Калиевая соль соединения А была получена в >99 А% по анализу ВЭЖХ.

- 27 012418

Пример 2. Форма 1 кристаллической калиевой соли соединения А.

Часть А. Получение.

Этанол (147 мл), вода (147 мл) и соединение А (97,9 г проба ВЭЖХ) загружали в круглодонную колбу на 1л, оборудованную механической мешалкой, воронкой для добавления, отверстием для впуска азота (т.е. работы, проводимой в атмосфере азота) и термопарой. Водный КОН (45% мас./мас, 0,98 экв., 18,5 мл, 216 ммоль) добавляли к суспензии в течение 10 мин при 21°С. Полученную в результате суспензию встряхивали в течение 0,5 ч, что привело к растворению основной части твердого вещества, после чего реакционную смесь фильтровали через фильтр с порами 1 мкм непосредственно в круглодонную колбу на 5 л, оборудованную механической мешалкой, воронкой для добавления, отверстием для впуска азота и термопарой. Колбу на 1 л ополаскивали 1:1 (об./об.) вода/ЕЮН (48 мл) и промывочную жидкость фильтровали в 5-литровый сосуд для кристаллизации. Профильтрованный раствор затравливали кристаллической формой 1 калиевой соли соединения А (200 мг) при комнатной температуре и затем выдерживали в течение 1 ч, чтобы создать хороший затравочный слой, после чего суспензию разбавляли ЕЮН (1,57 л) при 20°С в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до приблизительно 4°С и выдерживали до тех пор, пока измеренная концентрация соединения А в маточном растворе не становилась равной 4,7 г/л. Реакционную смесь фильтровали, сосуд для кристаллизации ополаскивали 50 мл ЕЮН и сливали жидкость на фильтр, осадок на фильтре промывали ЕЮН (4x100 мл) и затем сушили под вакуумом и в азотной палатке, пока количество ЕЮН, определяемое ЯМР, не составляло приблизительно 0,4 моль.% от калиевой соли. Калиевая соль соединения А была получена с 88% выходом (91,5 г проба для ВЭЖХ, 99% площади согласно ВЭЖХ).

Часть В. Снятие характеристик.

Порошковую рентгенограмму калиевой соли, полученную по способу, описанному в части А, получали на аппарате для рентгеноструктурных исследований порошков ΡΗίΙϊρκ Апа1у11са1 Х'Рей Рго, используя непрерывное сканирование от 2,5 до 40° 2Θ в течение приблизительно 12 мин (т.е. размер шага 0,02 и 40 с/шаг), 2 поворотами КР8 стадии и осью гонио-сканирования. В качестве источника использовали медное К-альфа 1 (К_а1) и К-альфа 2 (К_а2) излучение. Эксперимент проводили при условиях окружающей среды. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг. 1. Значения 2Θ и соответствующие расстояния б включают следующее:

Калиевую соль, полученную по способу, описанному в части А, также анализировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА ИМгитспй Б8С 2910 при скорости нагрева 10°С/мин от комнатной температуры до 350°С в алюминиевом тигле с извитым точечным отверстием, в атмосфере азота. Кривая Б8С, приведенная на фиг. 2, имеет один острый эндотермический пик при температуре приблизительно 279°С и ассоциированную теплоту плавления приблизительно 230,0 Дж/г. Эндотермический пик, как полагают, возникает вследствие плавления.

Термогравиметрический анализ выполняли на Реткш-Е1тет Мобе1 ТОА 7 в атмосфере азота при скорости нагрева 10°С/мин от комнатной температуры до приблизительно 350°С. Кривая ТО указывает на потерю массы на 0,3% во время нагрева до 250°С.

Данные о гигроскопичности были получены на УТ1 8утте!пса1 Уарог δοτρίίοη Апа1ухег модели 8СА-1. Данные собирали при комнатной температуре при относительной влажности на 5-95% и обратно, 5% изменение относительной влажности на шаг. Условия равновесия были 0,01 мас.% изменение через 5 мин с максимальным временем установления равновесия 180 мин. Данные свидетельствуют, что масса вещества увеличилась на 1,8% после установления равновесия при 95% относительной влажности и 25°С. Если равновесие вновь устанавливается при 5% относительной влажности, вещество возвращается обратно приблизительно к своей сухой массе. Порошковая рентгенограмма вещества после эксперимента по гигроскопичности показала, что вещество не изменило фазы.

Калиевую соль, полученную, как описано в части А, также анализировали титрованием НС1, используя Вппктапп Ме1го1ип 716 ΌΜ8 Τίίτίηο. Результаты анализа показали, что соль была монокалиевой солью.

- 28 012418

Пример 3. Форма 1 кристаллической калиевой соли соединения А.

Соединение А (45 г) растворяли в смеси 50:50 об./об. ЕЮНгМеСХ (434 мл) при 35°С, что давало раствор с концентрацией 96 г/л. Раствор КОЕ1 в ЕЮН (38 г, 24 мас.% КОЕ1) был смешан с ЕЮН (342 г), что давало 2,4 мас.% раствор этоксида в этаноле. Затравочный слой (форма 1 кристаллической калиевой соли соединения А) получали путем добавления калиевой соли (9,1 г) к смеси 70:30 этанол: ацетонитрил (177 мл), после чего кристаллы-затравки подвергали влажному размолу в течение 30 мин, используя мельницу для мокрого размола КА Мойе1 Т50, чтобы получить затравочный слой с количеством частиц приблизительно 48600 (т.е. с диапазоном размера частиц от 1 до 500 мкм) и средним размером частиц 10,4 мкм.

Взвесь кристаллов-затравок (186 мл) загружали в кристаллизатор и весь раствор ЕЮН:МеСN соединения А загружали в шприцевой насос, снабженный рубашкой. Поддерживали температуру рубашки шприцевого насоса 45°С и поддерживали температуру рубашки кристаллизатора 37°С, чтобы обеспечить температуру реакционной смеси 35°С. Затем раствор соединения А и раствор КОЕ1 одновременно добавляли в кристаллизатор, поддерживая при этом температуру реакционной смеси 35°С. В течение первых 5 ч добавления раствор соединения А добавляли со скоростью 0,29 мл/мин и раствор КОЕ1 добавляли со скоростью 0,23 мл/мин, после чего скорость загрузки меняли на следующие 7 ч до 0,83 мл/мин для раствора соединения А и 0,66 мл/мин для раствора КОЕ1. К концу этих 7 ч (общее время добавления 12 ч) был загружен весь раствор соединения А и добавление КОЕ1 продолжалось со скоростью 0,66 мл/мин, пока весь раствор не был загружен. После добавления реакционную смесь охлаждали с 35°С до 20°С в течение 3 ч, затем выдерживали при 20°С в течение 2,5 ч и фильтровали. После фильтрации полученный в результате осадок промывали ЕЮН (3x45 мл) в последовательности замещение/взвесь/промывка замещением, затем продували азотом в течение 1 ч и затем сушили в течение ночи в вакуумном термостате при 45°С, что давало изолированный сбор калиевой соли кристаллического соединения А 94%.

Пример 4. Форма 2 кристаллической калиевой соли соединения А.

Твердый КОН (47,9 мг) и соединение А (402,4 мг) добавляли к ацетону (8 мл) и полученный в результате раствор облучали ультразвуком, используя ЕщНег 8аепййс ИИтакошс модель Е830Н, при 40 кГц в течение нескольких минут до образования осадка. Затем пробу сушили на вакуум-фильтре до сухости.

Порошковую рентгенограмму выделенной кристаллической калиевой соли, полученной только что описанным способом, получали, используя тот же самый инструмент и установочные параметры, использованные в примере 2. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг. 3. Значения 2Θ и соответствующие расстояния й включают следующее:

Калиевую соль, полученную только что описанным способом, анализировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА 1пк1гишеп1к Э8С 2920 при скорости нагрева 10°С/мин от комнатной температуры до 350°С в алюминиевом тигле с извитым точечным отверстием в атмосфере азота. Кривая ЭС8. показанная на фиг. 4, имеет широкий эндотермический пик приблизительно при 146°С, который, как полагают, возникает из-за десольватации (ассоциированная теплота плавления - 9, 66 Дж/г), широкий эндотермический пик приблизительно при 238°С, который, как полагают, обусловлен фазовым переходом на форму 1 (теплота плавления - 21,16 Дж/г), после которого идет острый эндотермический пик приблизительно при 276°С, который, как полагают, возникает из-за плавления формы 1 (теплота плавления 124,6 Дж/г). Различие в температуре пиков и теплоте плавления здесь по сравнению с соответствующими значениями, полученными для формы 1 в примере 2, могут быть обусловлены, среди прочего, различиями в кристаллических пробах (например, различиями в содержании примесей или дефектах кристаллической решетки) и/или неполным превращением в форму 1 при данной Э8С и некоторым последующим разложением во время плавления формы 1.

Термогравиметрический анализ, выполненный способом, описанным в примере 2, был выполнен для нескольких проб кристаллической калиевой соли, полученной способом, описанным в этом примере. Результаты свидетельствуют, что вещество (кристаллическая форма 2) является переменным сольватом, который теряет от приблизительно 1,6 до приблизительно 3,5% летучих веществ во время нагрева до 200°С. ТС-масс-спектроскопия и КЕ-титрования, выполненные на пробах, показали, что форма 2 содержит воду. Источником воды, обнаруженной в форме 2, могла бы быть вода, присутствующая как примесь в ацетоне и/или твердом КОН, используемых в процедуре кристаллизации. Если форму 2 нагревают до температуры, превышающей температуру десольватации, и выдерживают, он легко регидратируется. Порошковая рентгенография показала, что, если форму 2 нагревают до температуры, превышающей температуру десольватации, но не достигающей температуры перехода в форму 1, фаза остается неизмен

- 29 012418 ной. Это указывает на то, что форма 2 может быть изоморфной. Порошковая рентгенография показала, что пробы формы 2, нагретые выше 240°С, частично превратились в форму 1.

Пример 5. Таблетированный препарат, содержащий форму 1 кристаллической калиевой соли соединения А.

Часть А.

Ингредиент	Количество на таблетку (мг)	Количество на партию (мас.%)
Калиевая соль соединения А1	111,2	27,8
(в пересчете на свободное фенольное основание)	(100)	(25,0)
Микрокристаллическая целлюлоза
(АУ1СЕЪ РН-102)	189, 6	47,4
Моногидрат лактозы	63,2	15,8
Кроскармеллоза натрия	12,0	3, 0
Н?МС 2910 (6 сантипуаз)	20, 0	5,0
Стеарат магния (интрагранулярный)	2,0	0, 5
Стеарат магния (экстрагранулярный)	2,0	0,5

'Форма 1 кристаллической монокалиевой соли соединения А; коэффициент пересчета (включая чистоту) = 1,112.

Прессованные таблетки, содержащие 100 мг соединения А в пересчете на свободное фенольное основание, готовили путем смешивания всех упомянутых выше ингредиентов, за исключением экстрагранулярного стеарата магния, в смесителе (встряхиватель-смеситель ТигЬи1а® Туре Т2Т, Базель, Швейцария) в течение 10 мин. Порции перемешанного материала массой приблизительно 1 г были спрессованы в компактные порции (или бруски) на настольном прессе (Аи1о Сагуег Мойе1 Аи1о С, Са1а1од № 3888, Сагуег, 1пс., Уобаш, Индиана) с использованием прямоугольных инструментов 1x0,5 дюйм при 2 МПа (4 Ι<Ν). Затем бруски были превращены в гранулы путем пропускания их через решето с отверстиями в 1 мм. Гранулы смешивали с экстрагранулярным стеаратом магния в смесителе ТигЬи1а в течение 5 мин и смазанные гранулы прессовали в таблетки, используя пресс Аи1о Сагуег со стандартными вогнутыми круглыми инструментами 13/32 дюйма.

Часть В.

Ингредиент	Количество на таблетку (мг)	Количество на партию (масс.%)
Калиевая соль соединения А1 (в пересчете на свободное фенольное основание)	110 (100)	27, 5 (25,0)
Микрокристаллическая целлюлоза (АУ1СЕЬ РН-102)	175,2	43,8
Микрокристаллическая целлюлоза (АУ1СЕЬ РН-105)	9,2	2,3
Моногидрат лактозы	61,6	15,4
Кроскармеллоза натрия	12,0	3, 0
НРМС 2910 (6 сантипуазов)	20,0	5, 0
Стеарат магния (интрг. гранулярный)	4,0	1,0
Стеарат магния (зкстрагранулярный)	8, 0	2,0

'Форма 1 кристаллической монокалиевой соли соединения А; коэффициент пересчета (включая чистоту) = 1,112.

Спрессованные таблетки, содержащие композицию, описанную в вышеприведенной таблице, готовили, используя процедуру, подобную описанной в части А.

- 30 012418

Пример 6. Таблетированный препарат, содержащий форму 1 кристаллической калиевой соли соединения А.

Ингредиент	Количество на таблетку (мг)	Количество на партию (мас.% }
Калиевая соль соединения А1 (в пересчете на свободное фенольное основание)	434,4 (400)	50, 0 (46,0)
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίσβΐ ΡΗΙ 02)	112,9	13, 0
Водная лактоза, подвергнутая распылительной сушке	26, 06	3, 0
Безводный гидроортофосфат кальция	73,85	8,50
НРМС К4М	26, 06	3, 0
Полоксамер 407 (микронизированный)2	173, 8	20,0
Стеарилфумарат натрия	8, 69	1,0
Стеарат магния	13, 03	1,50

'Форма 1 кристаллической монокалиевой соли соединения А; коэффициент пересчета =1,086. ²Получен от ВАЗЕ. Медиана размера частиц = 50 мкм.

Прессованные таблетки, содержащие 400 мг соединения А в пересчете на свободную фенольную форму, приготовляли с помощью линии для уплотнения на вальцах и прессования таблеток. Полоксамер 407, стеарат магния и стеарилфумарат натрия предварительно последовательно просеивали через сита № 30 и № 60 и затем смешивали со всеми остальными ингредиентами, за исключением экстрагранулярного стеарата магния, в У-смесителе РаИег8оп-Ке11у (ΡΚ) в течение 5 мин. Затем перемешанный материал просеивали через сито № 35, чтобы разрушить агломераты, и просеянный материал затем дополнительно перемешивали в том же самом смесителе РК приблизительно 15-20 мин. Затем смесь уплотняли на вальцах, используя мини-уплотнитель Егеии4 Туре ТР при давлении вальцов 40 кг-сила/см², скорости вращения вальцов 3 об/мин и скорости вращения шнека 10 об/мин. Полученную в результате ленту размалывали в небольшом Циа4го Сот11, снабженным круглым импеллером, ситом размером 39К (т.е. размер круглых отверстий 0,039 дюйма; приблизительный размер ячейки - № 20) и работающим при 1700 об/мин. Полученные в результате гранулы затем смешивали с 0,5% экстрагранулярного стеарата магния в смесителе РК в течение 5 мин, чтобы получить окончательную смесь. Смазанные гранулы затем прессовали в таблетки, используя ротационный таблеточный пресс с плоскими овальными инструментами, при силе сжатия, необходимой, чтобы достичь твердости таблетки 1-20 килограмм-сила (т.е. 156,9-196,1 Н), которая измерялась прибором для определения твердости Кеу, модель НТ-300.

Принципы настоящего изобретения изложены в предшествующей спецификации, с примерами, предоставленными с целью иллюстрации, но практическое осуществление изобретения охватывает все обычные изменения, адаптации и/или модификации, которые находятся в объеме следующей формулы изобретения.

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Безводная кристаллическая калиевая соль соединения А, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной при использовании медного К_а-излучения, имеющей значения углов 2Θ, равные 5,9, 20,0 и 20,6°, и где соединение А имеет формулу
2. 2. Безводная кристаллическая калиевая соль соединения А по п.1, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, полученной при использовании медного К_а-излучения, имеющей значения углов 2Θ, равные 5,9, 12,5, 20,0, 20,6 и 25,6°.
3. 3. Безводная кристаллическая калиевая соль соединения А по п.2, которая дополнительно характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, полученной при скорости нагрева 10°С/мин в закрытом тигле в атмосфере азота, имеющей единственный эндотермический пик при температуре приблизительно 279°С.
4. 4. Безводная кристаллическая калиевая соль соединения А по любому из пп.1-3, которая является монокалиевой солью.
5. 5. Фармацевтическая композиция для ингибирования ВИЧ-интегразы, для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции или для лечения, профилактики или задержки начала СПИДа, содержащая эффективное количество кристаллическая калиевой соли соединения А по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. 6. Применение кристаллической калиевой соли соединения А по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного препарата для ингибирования ВИЧ-интегразы, для лечения или профилактики ВИЧинфекции или для лечения, профилактики или задержки начала СПИДа у нуждающегося в этом субъекта.