PT1819700E - Sal de potássio de um inibidor de integrase de vih - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "SAL DE POTÁSSIO DE UM INIBIDOR DE INTEGRASE DE VIH"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a sais mono-potássicos cristalinos anidros de um inibidor de integrase de VIH do composto A, conforme a seguir se descreve. A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que contêm os sais e a métodos para a utilização dos sais.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 retrovirus VIH é o agente causador da SIDA. 0 retrovírus VIH-1 utiliza principalmente o receptor CD4 (uma proteína transmembranar de 58 kDa) para ganhar acesso às células, através de interacções de elevada afinidade entre a glicoproteína do invólucro virai (gp 120) e uma região específica da molécula DC4 encontrada nos linfócitos T e em células T auxiliadores CD4 ( + ) (Lasky L.A. et al. , Cell 1987, 50: 975-985). A infecção com VIH é caracterizada por um período assintomático imediatamente após a infecção que é desprovido de manifestações clínicas no paciente. A destruição progressiva induzida pelo VIH do sistema imunitário origina então uma susceptibilidade aumentada para infecções oportunistas, originando eventualmente uma síndrome designada por ARC (complexo associada à SIDA), o qual é caracterizado por sintomas tais como linfadenopatia persistente generalizada, febre e perda de peso, seguindo-se o próprio desenvolvimento total da SIDA. 2

Após a entrada do retrovírus numa célula, o ARN virai é convertido em ADN, que é então integrado no ADN da célula hospedeira. A integração do ADN virai é um passo essencial no ciclo de vida virai. Crê-se que a integração seja mediada pela integrase, uma enzima com 32 kDa, em três passos: montagem de um complexo nucleoproteico estável com as sequências de ADN virai; clivagem de dois nucleótidos a partir do terminal 3' do ADN pró-viral linear; e união covalente do terminal OH de 3' de ligação do ADN pró-viral num corte em ziguezague no local pretendido do hospedeiro. 0 quarto passo do processo, a sintese de reparação da abertura resultante, pode ser efectuado por enzimas celulares. 0 composto N- (4-fluorobenzil)-5-hidroxi-l-metil-2-(1-metil-1-{[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-carbonil]-amino}-etil)-6-oxo-l,6-di-hidropirimidina-4-carboxamida (doravante designado por "composto A") é um potente inibidor de integrase do VIH. A estrutura do composto A é a seguinte:

O

Composto A

F 0 composto A encontra-se descrito na publicação da patente de invenção internacional n° WO 03/035077, a qual compreende uma listagem de compostos úteis enquanto inibidores de integrase do VIH. 3

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito a sais de potássio, em particular sais cristalinos, do composto A. Os sais de potássio do composto A são significativamente mais solúveis em água, em comparação com a base livre, e uma forma cristalina (aqui identificada como forma 1) exibiu propriedades farmacocinéticas melhoradas em modelos animais em comparação com a base livre. Faz-se ainda observar que as tentativas para a preparação de um sal de Na cristalino do composto A não foram bem sucedidas, apenas se obtendo um material amorfo. São aqui descritos métodos de utilização dos sais do composto A para inibir a integrase do VIH, para o tratamento ou profilaxia de infecção com VIH e para o tratamento, profilaxia ou retardamento do inicio de SIDA.

As variantes seguintes e outras variantes, aspectos e características da presente invenção são ainda aqui descritas ou serão evidentes a partir da descrição, exemplos ou reivindicações anexas seguintes.

DESCRIÇÃO ABREVIADA DOS DESENHOS A figura 1 mostra o padrão de difracção do pó em raio-X para o sal de potássio do composto A, preparado de acordo com o exemplo 2. A figura 2 mostra a curva DSC para o sal de potássio do composto A, preparado de acordo com o exemplo 2. A figura 3 mostra o padrão de difracção do pó em raio-X para o sal de potássio do composto A, preparado de acordo com o exemplo 4. A figura 4 mostra a curva DSC para o sal de potássio do composto A, preparado de acordo com o exemplo 4. 4

DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um sal mono-potássico cristalino anidro do composto A, composições farmacêuticas que contêm o sal e utilizações do sal. Os sais de potássio do composto A e as composições farmacêuticas que contêm os sais são úteis para inibir a integrase do VIH, para a profilaxia de infecção com VIH, para o tratamento de infecção com VIH, para retardar o inicio de SIDA, para a profilaxia de SIDA e para o tratamento de SIDA, em adultos, crianças ou bebés. Retardar o inicio de SIDA, profilaxia de SIDA, tratamento de SIDA ou tratamento ou profilaxia de infecção com VIH são definidos como compreendendo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, o tratamento de diversos estados de infecção com VIH: SIDA, ARC, sintomática ou assintomática, a exposição actual ou potencial ao VIH. Por exemplo, os sais de potássio do composto A e as suas composições farmacêuticas são úteis para o tratamento de infecção com VIH após uma exposição suspeita passada a VIH, v.g., por transfusão de sangue, permuta de fluidos corporais, dentadas, picagem acidental com agulha ou exposição a sangue do paciente durante cirurgia. Os sais também podem ser utilizados em terapia de "assistência"; isto é, um sal de potássio do composto A pode ser utilizado para o tratamento de infecção com VIH, SIDA ou ARC em sujeitos positivos ao VIH cuja carga virai alcançou níveis indetectáveis por meio de terapias convencionais (v.g., terapias com inibidores de protease conhecidos em combinação com um ou vários inibidores de transcriptase inversa), que apresentem uma recaída devido a mutantes de VIH resistentes aos inibidores conhecidos. 5 0 composto A é um inibidor de integrase do VIH. 0 composto tem vindo a ser testado em ensaios de inibição de integrase, nos quais a transferência de estirpes é catalisada por integrase recombinante, e concluiu-se que este é um inibidor potente. 0 ensaio de transferência de estirpe encontra-se descrito no exemplo 193 do documento WO 02/30930. Concluiu-se também que o composto é activo num ensaio para a inibição de infecção aguda com VIH de células linfóides T, realizado de acordo com Vacca et al.r Proc. Nat1. Acad. Sei. USA. 1994, 91: 4096-4100. A invenção diz respeito a um sal de potássio cristalino do composto A. A invenção diz ainda respeito a um sal de potássio cristalino amorfo do composto A. A presente invenção diz respeito a um sal de potássio cristalino amorfo do composto A, que corresponde a um sal de potássio cristalino do composto A de forma 1, em que o sal de forma 1 é caracterizado por um padrão de difraeção do pó em raio-X obtido por meio da utilização de radiação Ka de cobre (isto é, a fonte de radiação é uma combinação de radiação Kai e Ka2 de Cu) , a qual compreende valores 2Θ (isto é, reflexões a valores 2Θ) em graus de 5,9, 20,0 e 20,6. De acordo com um aspecto desta variante, o sal de potássio cristalino do composto A de forma 1 é caracterizado por um padrão de difraeção do pó em raio-X obtido utilizando radiação Ka de cobre, que compreende valores 2Θ nos graus de 5, 9, 12,5, 20,0, 20,6 e 25,6. De acordo com outro aspecto desta variante, o sal de K cristalino do composto A de forma 1 é tal como definido no inicio ou tal como definido no aspecto seguinte, sendo ainda caracterizado por uma curva calorimétrica de pesquisa diferencial, obtida a uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto 6 num recipiente fechado e sob uma atmosfera de azoto, que exibe uma endotermia única com uma temperatura de pico de cerca de 279°C. 0 sal de K cristalino de forma 1 é um sal mono-potássico. 0 sal de potássio cristalino de forma 1 exibiu uma biodisponibilidade oral superior e propriedades farmacocinéticas melhoradas (v.g., Cmax e ASC melhoradas) em ratos e em cães, em comparação com o composto A per si. A invenção diz ainda respeito a um sal de potássio cristalino do composto A, o qual é um sal de K cristalino hidratado. 0 sal de potássio cristalino hidratado é um sal de potássio cristalino hidratado do composto A de forma 2, em que o sal de forma 2 é caracterizado por um padrão de difracção do pó no raio-X obtido utilizando radiação Ka de cobre que compreende valores 2Θ em graus de 7,9, 13,8 e 24.5. 0 sal de potássio cristalino do composto A de fórmula geral 2 é caracterizado por um padrão de difracção do pó no raio-X obtido utilizando radiação Ka de cobre que compreende valores 2Θ em graus de 7,9, 13,8, 15,7, 24,5 e 31.5. 0 sal de K cristalino do composto A de forma 2 é tal como originalmente definido ou tal como definido nos aspectos seguintes, sendo ainda caracterizado por uma curva calorimétrica de pesquisa diferencial, obtida a uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto num recipiente fechado e sob uma atmosfera de azoto, que exibe duas endotermias largas com temperaturas no pico de cerca de 146 °C e 239 °C e uma terceira endotermia aguda com uma temperatura de pico de cerca de 276°C. A invenção diz ainda respeito a composições farmacêuticas que compreendem um sal de potássio do composto A, conforme originalmente definido antes ou 7 conforme descrito em qualquer uma das variantes ou aspectos seguintes, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. São ainda descritas composições farmacêuticas que compreendem o produto preparado por combinação de um sal de potássio do composto A, conforme originalmente definido antes ou conforme definido em qualquer uma das variantes ou aspectos seguintes, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção diz ainda respeito a combinações farmacêuticas de (i) um sal de potássio do composto A, tal como originalmente definido antes ou tal como definido em qualquer uma das variantes ou aspectos seguintes, e (ii) um agente anti-VIH seleccionado entre o conjunto constituído por agentes antivirais de VIH, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos; em que o sal de K do composto A e o agente anti-VIH são utilizados numa quantidade que confere eficácia à combinação para inibir a integrase de VIH, para o tratamento ou profilaxia de infecção com VIH ou para o tratamento, profilaxia ou retardamento do início de SIDA. De acordo com uma variante, as combinações farmacêuticas compreendem um sal de potássio do composto A e um agente anti-VIH, o qual é um antiviral seleccionado entre o conjunto constituído por inibidores de protease de VIH, inibidores de transcriptase inversa de VIH não nucleosidicos e inibidores de transcriptase inversa de VIH nucleosídicos. A combinação farmacêutica (isto é, um sal de potássio do composto A em combinação com outro agente anti-VIH) pode ser administrada em separado ou em conjunto, e, no caso de ser administrada em separado, os compostos activos podem ser administrados em simultâneos ou em tempos diferentes 8 (v.g., alternadamente). No caso de os compostos activos serem administrados em conjunto (per se ou, mais tipicamente, numa composição farmacêutica), podem ambos fazer parte de uma composição única (v.g. , uma mistura dos compostos que compreende, facultativamente, um ou vários excipientes) ou podem ser administrados em composições em separado (v.g., composições encapsuladas que contêm respectivamente um dos compostos activos e, facultativamente, um ou vários excipientes), as quais podem ser embaladas em conjunto ou em separado. A invenção diz ainda respeito a: (a) um método para o tratamento ou profilaxia de infecção com VIH num sujeito que de tal necessite, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um sal de potássio do composto A; (b) um método para retardar o inicio de SIDA num sujeito que de tal necessite, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um sal de potássio do composto A; (c) um método para o tratamento ou profilaxia de SIDA num sujeito que de tal necessite, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um sal de potássio do composto A; (d) um método para inibir a integrase do VIH num sujeito que de tal necessite, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um sal de potássio do composto A; (e) um método para o tratamento ou profilaxia de infecção com VIH num sujeito que de tal necessite, que compreende a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um sal 9 de potássio do composto A e um veículo farmaceuticamente aceitável; (f) um método para retardar o início de SIDA num sujeito que de tal necessite, que compreende a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um sal de potássio do composto A e um veículo farmaceuticamente aceitável; (g) um método para o tratamento ou profilaxia de SIDA num sujeito que de tal necessite, que compreende a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um sal de potássio do composto A e um veículo farmaceuticamente aceitável; (h) um método para inibir a integrase de VIH num sujeito que de tal necessite, que compreende a administração ao sujeito de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um sal de potássio do composto A e um veículo farmaceuticamente aceitável; (i) o método de (a) ou (b) ou (c) ou (d), em que o sal de potássio do composto A é administrado em combinação pelo menos com um agente anti-VIH seleccionado entre o conjunto constituído por agentes antivirais contra a SIDA, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos, em que o sal de K do composto A e o agente anti-VIH são utilizados numa quantidade que confere eficácia à combinação no referido método; (j) o método de (a) ou (b) ou (c) ou (d), em que o sal de potássio do composto A é administrado em combinação pelo menos com um agente antiviral seleccionado entre o conjunto constituído por inibidores de protease de VIH, inibidores de transcriptase inversa de VIH não nucleosídicos e inibidores de transcriptase inversa de VIH nucleosídicos, 10 em que o sal de K do composto A e o agente anti-VIH são utilizados numa quantidade que confere eficácia à combinação no referido método; (k) o método de (e) ou (f) ou (g) ou (h) , em que a composição farmacêutica que compreende o sal de K do composto A é administrado em combinação pelo menos com um agente anti-VIH seleccionado entre o conjunto constituído por agentes antivirais contra a SIDA, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos, em que o sal de K do composto A e o agente anti-VIH são utilizados numa quantidade que confere eficácia à combinação no referido método; (l) o método de (e) ou (f) ou (g) ou (h) , em que a composição farmacêutica que compreende o sal de K do composto A é administrado em combinação pelo menos com um agente antiviral seleccionado entre o conjunto constituído por inibidores de protease de VIH, inibidores de transcriptase inversa de VIH não nucleosídicos e inibidores de transcriptase inversa de VIH nucleosídicos, em que o sal de K do composto A e o agente anti-VIH são utilizados numa quantidade que confere eficácia à combinação no referido método.

As variantes suplementares descritas compreendem os métodos apresentados nas alíneas (a) a (1) anteriores, em que o sal de potássio do composto A aí utilizado é um sal de potássio do composto A conforme referido num dos aspectos e variantes descritos antes. É aqui descrito um sal de potássio do composto A (i) para utilização na, (ii) para utilização como medicamento para a, ou (iii) para utilização na preparação de um medicamento para a: (a) inibição de integrase de VIH, (b) tratamento ou profilaxia de infecção com VIH ou (c) 11 tratamento, profilaxia ou retardamento do inicio de SIDA. Nestas utilizações, o sal de K do composto A pode ser utilizado, facultativamente, em combinação com um ou vários agentes anti-VIH seleccionados entre agentes anti-virais para VIH, agentes anti-infecciosos e imunomoduladores. Estas utilizações compreendem as utilizações agora descritas, em que o sal de potássio do composto A aqui utilizado é um sal de potássio do composto A conforme descrito numa das diversas variantes e aspectos descritos antes.

Um processo para a preparação de um sal de potássio cristalino do composto A (em alternativa, aqui designado como "Processo PI" ou "PI processo") compreende: (Al-1) misturar uma solução aquosa de uma base de potássio com uma mistura que compreende o composto A, água e uma primeira quantidade de um álcool para formar uma solução básica do composto A e, facultativamente, filtrar a solução; e (Al-2) permitir a formação de cristais a partir da solução formada do passo Al-1 e, facultativamente, diluir a solução de cristais com uma segunda quantidade de álcool ou (Bl-1) permitir a formação de cristais a partir de uma mistura constituída por composto A e uma primeira quantidade de um solvente orgânico seleccionado entre o conjunto constituído por um alcano halogenado, um éter dialquílico, dialcoxialcano, um éter ou diéter cíclico, uma trialquilamina, uma amida terciária, uma N-alquil-pirrolidona, um sulfóxido de dialquilo e um alcanonitrilo; e (Bl-2) adicionar uma solução aquosa de uma base de potássio à mistura de cristais do passo Bl-1 e 12 (Cl) deixar envelhecer a solução de cristais proveniente do passo Al-2 ou proveniente do passo Bl-2, para se obter o sal de potássio cristalino do composto A.

Todos os passos do processo PI são facultativamente, mas preferencialmente, efectuados sob agitação (v.g., agitação). 0 composto A possui uma solubilidade limitada em água e no álcool (v.g., etanol), pelo que poderá ser dificil dissolver completamente o composto A na mistura álcool-água. Assim sendo, a mistura composto A-álcool-água utilizada no passo Al-1 encontra-se tipicamente sob a forma de uma pasta antes da adição da base aquosa. Durante o passo Al-1, a base reage com o composto A em pasta convertendo-o no seu sal de K, o qual é relativamente solúvel na mistura de álcool-água, pelo que a pasta é tipicamente transformada numa solução de sal relativamente límpida. 0 propósito da filtração facultativa no passo Al-1 é a remoção de qualquer composto A não dissolvido ou precipitado a partir da solução e/ou para clarificar a solução antes da formação de cristais. 0 composto A pode ser utilizado no passo Al-1 em qualquer quantidade que permita, em último grau, a formação pelo menos de algum do sal de K cristalino desejado. No entanto, é preferível utilizar uma quantidade de composto A que proporciona uma solução bastante sobre-saturada de sal de K, depois de se completar a adição da base aquosa no passo Al-1 e antes da formação de cristais, de modo que a produção de sal de K cristalino a partir do processo seja maximizada. 0 propósito da diluição facultativa com o álcool no passo Al-2 é proporcionar condições favoráveis para a 13 cristalização do sal de K; isto é, o sal de K é menos solúvel no álcool do que em água. 0 álcool utilizado no passo Al-1 pode ser qualquer álcool que, nas condições utilizadas, esteja em fase liquida, seja quimicamente inerte e que proporcione a dissolução, suspensão e/ou dispersão do compostos A, de modo a permitir o contacto entre o composto A e a base de potássio e permitir a cristalização do sal de K do composto A desejado. Tipicamente, o álcool é um álcool em que o composto A possua uma solubilidade superior à do sal de K do composto A, para proporcionar condições favoráveis para a cristalização do sal de K do composto A. Como álcoois adequados para utilização no passo Al-1 refere-se álcoois alquílicos e álcoois cicloalquilicos, tais como álcoois alquilicos (C1-C6) e álcoois cicloalquilicos (C4-C6) . Como álcoois adequados refere-se, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ciclobutanol e ciclopentanol. De acordo com uma variante, o álcool é um álcool alquilico{Ci— C4) . De acordo com outra variante, o álcool é metanol ou etanol. Como álcool preferido para utilização no passo Al-1 refere-se etanol. 0 solvente orgânico utilizado no passo Bl-1 pode ser qualquer alcano halogenado, éter dialquílico, dialcoxi-alcano, éter ou diéter ciclico, trialquilamina, amida terciária, N-alquilpirrolidona, dialquilsulfóxido ou alcanonitrilo, que, nas condições utilizadas, esteja em fase liquida, seja quimicamente inerte e que proporcione a dissolução, suspensão e/ou dispersão do composto A, de modo a permitir o contacto entre o composto A e a base de potássio e permitir a cristalização do sal de K do composto A desejado. 0 estado físico da mistura solvente orgânico- 14 composto A antes da formação de cristais irá depender de factores, tais como a escolha do solvente, a quantidade de composto A utilizada e da temperatura. A mistura pode ser, por exemplo, uma solução em que o composto A se encontre totalmente dissolvido no solvente orgânico ou uma pasta em que uma porção (desde pequena a grande) do composto A permaneça não dissolvida. Tipicamente, alguns solventes (v.g.f DMSO, acetonitrilo, NMP e DMF) formam soluções com o composto A (isto é, dissolvem praticamente todo o composto A) para as concentrações em composto A e sob as condições tipicamente utilizadas no passo Bl-1. 0 composto A não dissolvido na mistura do passo Bl-1 irá tipicamente para solução durante a adição da base aquosa no passo Bl-2 e, subsequentemente, cristalizar ou permanecer em solução como sal de K.

Tipicamente, o solvente orgânico no passo Bl-1 também é um em que o composto A possui uma solubilidade superior à do sal de K do composto A, para proporcionar condições favoráveis à cristalização do sal de K do composto A.

Como exemplos representativos de solventes adequados para utilização no passo Bl-1 refere-se tetracloreto de carbono, clorofórmio, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano, éter etílico, MTBE, THF, dioxano, 1,2-dimetoxietano, trietilamina, tri-n-propilamina, dietilisopropilamina, diisopropiletilamina, DMF, DMAC, N-metilpirrolidona, N-etilpirrolidona, DMSO, acetonitrilo e propionitrilo.

De acordo com uma variante, o processo PI é o processo como originalmente apresentado antes, em que o solvente orgânico utilizado no passo Bl-1 é um alcano(Ci-Cs) linear ou ramificado halogenado, um éter dialquílico em que cada 15 alquilo representa independentemente um alquilo(C1-C4) , um alcano(Ci-Cs) linear ou ramificado substituído com dois grupos -O-alquilo(C1-C4) (os quais são iguais ou diferentes), um éter ou diéter cíclico (C4-C6) , uma tri-alquil (C1-C4) -amina, uma N,N-di-alquil (C1-C4) -alquil (C1-C4) -amida, uma N-(alquil(C1-C4))-pirrolidona, um di-alquil(Ci-C4)-sulfóxido ou um alcano(C2-C4)-nitrilo.

De acordo com outra variante, o solvente orgânico utilizado no passo Bl-1 é acetonitrilo, propionitrilo, THF, DMF, DMAC, N-metilpirrolidona ou N-etilpirrolidona. De acordo com uma variante preferida, o solvente é acetonitrilo ou NMP. A base de potássio utilizada no passo Al-1 ou no passo Bl-2 compreende hidróxido de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou alcóxido de potássio. 0 termo "alcóxido de potássio" designa um sal de potássio de um álcool alquílico. De um modo adequado, o álcool de potássio é o sal de um álcool alquílico(Ci—C6) (isto é, KOR em que o símbolo R representa alquilo (Ci-Cõ) ) e é, tipicamente, o sal de um álcool alquílico (Ci-C4) . Como alcóxidos de potássio adequados refere-se, por exemplo, metóxido de potássio, etóxido de potássio, propóxido de potássio e isopropóxido de potássio. De acordo com uma variante, o processo PI é o processo tal como originalmente apresentado antes ou tal como apresentado na variante anterior, em que, no caso de se utilizar um alcóxido de potássio no passo Al-1, então o álcool possui o mesmo grupo alquilo da base alcóxido; isto é, utiliza-se MeOH com KOMe, utiliza-se EtOH com KOEt, utiliza-se i-PrOH com isopropóxido de potássio, e assim sucessivamente. 16

De acordo com outra variante, o processo PI é o processo tal como originalmente apresentado antes ou tal como apresentado na variante anterior, em que a base de potássio utilizada no passo Al-1 ou no passo B-2 compreende KOH, KOMe e KOEt. De acordo com um aspecto desta variante, a base de potássio é KOH. A base de potássio (v.g., KOH) pode ser utilizada em qualquer proporção relativamente ao composto A que proporcione a formação pelo menos de algum sal de potássio desejado. A base pode ser adequadamente adicionada numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 3 equivalentes por equivalente de composto A. Tipicamente, a base é adicionada numa proporção que, sob as condições de reacção utilizadas (v.g., temperatura, grau de agitação, etc.), permita a conversão pelo menos de uma porção superior (isto é, superior a 50%) do composto A no sal desejado. A utilização de uma quantidade em excesso de base pode provocar a formação de produtos de hidrólise, ao passo que a utilização de quantidades sub-equivalentes pode restringir o nível de conversão, dando origem a quantidades excessivas de composto A que não reagiram. Assim sendo, a base é tipicamente adicionada numa quantidade compreendida entre cerca de 0,5 e cerca de 1,1 equivalentes por equivalente de composto A e é mais tipicamente adicionada numa quantidade compreendida entre cerca de 0,9 e cerca de 1,0 equivalente (v.g., entre cerca de 0,90 e cerca de 0,98 equivalente) por equivalente de composto A. É possível utilizar uma qualquer quantidade de cristais primários no passo A2 ou no passo Bl-2 que induza ou assista a cristalização da forma cristalina desejada do sal de K do composto A. tipicamente, não são utilizadas 17 quantidades relativamente muito pequenas de cristal uma vez que podem ser pouco eficazes na indução ou na assistência à cristalização. Por outro lado, também não são utilizadas quantidades muito grandes de cristal, uma vez que a utilização de uma quantidade em excesso, em relação à quantidade necessária para efectuar a cristalização, constitui um desperdício de material. Assim sendo, os cristais primários são adequadamente utilizados numa quantidade compreendida entre cerca de 0,2% e cerca de 10% em peso (v.g., entre cerca de 0,5% e cerca de 10% em peso) com base no peso do composto A {v.g., 10% em peso designa 10 g de cristal primário utilizado por 100 g de composto A) , e tipicamente utilizados numa quantidade compreendida entre cerca de 1% e cerca de 55 em peso com base no peso do composto A.

Os passos Al-1 e Al-2 ou os passos Bl-1 e Bl-2 podem ser efectuados num intervalo amplo de temperaturas, em que a temperatura para o passo Al-1 ou passo Bl-2 é tal que o composto A é solúvel no meio de reacção (isto é, uma solução de formação de cristais que contém a base de um solvente orgânico adequado, tal como referida antes, e água) e o sal cristalino do composto A é pelo menos parcialmente insolúvel no meio. Cada passo é adequadamente realizado a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 60°C,tipicamente realizada a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 50°C e mais tipicamente realizada entre cerca de 20°C e cerca de 30°C (v.g., entre cerca de 20°C e cerca de 25°C). 0 envelhecimento no passo Cl pode ser efectuado a qualquer temperatura que proporcione a formação da forma cristalina desejada do sal K do composto A. O passo C 1 é 18 adequadamente efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 60°C, é tipicamente efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 50°C (v.g., entre cerca de 15°C e cerca de 50°C) e é mais tipicamente efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 30°C {v.g., entre cerca de 20°C e cerca de 30°C).

De acordo com uma variante, o processo PI é o processo, tal como originalmente apresentado antes ou tal como apresentado na variante anterior, em que os passos Al-1, Al-2 e Cl ou os passos Bl-1, Bl-2 e Cl são efectuados no mesmo intervalo de temperaturas. De acordo com um aspecto desta variante, cada um dos passos é efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 30°C {v.g., entre cerca de 20°C e cerca de 25°C).

De acordo com outra variante, o processo PI é o processo tal como originalmente apresentado antes ou tal como apresentado na variante anterior, em que cada um dos passos Al-1 e Al-2 ou dos passos Bl-1 e Bl-2 é efectuado no mesmo intervalo de temperaturas, e o passo Cl é efectuado a uma temperatura inferior. De acordo com um aspecto desta variante, cada um dos passos Al-1 e Al-2 ou dos passos Bl-1 e Bl-2 é efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 30°C {v.g., entre cerca de 20°C e cerca de 25°C), e o passo Cl é efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 20°C {v.g., entre cerca de 0°C e cerca de 10°C) . De acordo com outro aspecto desta variante, cada um dos passos Al-1 e Al-2 ou dos passos Bl-1 e Bl-2 é efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 30°C {v.g., entre cerca de 20°C e cerca de 25°C) e o passo Cl é 19 efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 10°C (v.g., entre cerca de 0°C e cerca de 5°C). 0 tempo de envelhecimento pode variar num intervalo amplo em função, por exemplo, da temperatura de envelhecimento, da escolha do solvente, da escolha da base e das quantidades relativas e concentrações do composto A, de base e do cristal primário. Tipicamente, o envelhecimento é efectuado durante um tempo suficiente para obter 50% ou mais (e, de preferência, 90% ou mais) do rendimento teórico do sal de K a partir das águas-mãe. Em qualquer caso, o tempo de envelhecimento está tipicamente compreendida entre cerca de 0,1 hora e cerca de 24 horas e mais tipicamente está compreendido entre cerca de 0,5 hora e cerca de 12 horas. E tipicamente desejável evitar tempos de envelhecimento relativamente longos (v.g., mais o que cerca de 12 horas), uma vez que se observou que o nivel de impurezas incorporadas no produto cristalino pode aumentar com o aumento do tempo de envelhecimento. A proporção entre água e álcool utilizada no passo Al-1 pode variar num intervalo amplo. Por outro lado, o sal de potássio do composto A é comparativamente bastante solúvel em água, pelo que poderá ser desejável limitar a proporção em água utilizada para aumentar o rendimento de cristalização a partir das águas-mãe. A proporção volume:volume entre álcool e água pode estar adequadamente compreendida entre cerca de 80:20 e cerca de 20:80, pode estar tipicamente compreendida entre cerca de 70:30 e cerca de 30:70 e pode estar mais tipicamente compreendida entre cerca de 60:40 e cerca de 40:60 (v.g., entre cerca de 55:45 e cerca de 45:55) . 20

No passo Al-2, a solução de cristalização pode ser diluída com uma quantidade suplementar de álcool. Conforme salientado antes, o sal de K do composto A é menos solúvel no álcool do que na água, pelo que a diluição com o álcool tende a proporcionar condições favoráveis para a cristalização do sal de K. A proporção volume:volume entre o solvente alcoólico e água na solução de cristalização diluída pode ser adequadamente pelo menos de cerca de 80:20 (v.g., entre cerca de 95:5 e cerca de 80:20) e é mais tipicamente pelo menos de cerca de 90:10 (v.g., entre cerca de 95:5 e cerca de 90:10) . O solvente orgânico e a água podem estar presentes no passo B 1-2 em qualquer proporção entre si que proporcione a formação pelo menos de algum sal de K do composto A cristalino. Conforme salientado antes, o composto A possui uma solubilidade mais elevada no solvente orgânico do que o sal de K do composto A, pelo que o aumento da proporção de solvente orgânico tende a favorecer a cristalização do sal de K. Por outro lado, o sal de K do composto A é tipicamente mais solúvel em água do que no solvente orgânico, pelo que é desejável limitar a quantidade de água introduzida no sistema por meio da adição da base aquosa, para se minimizar a quantidade de sal nas águas-mãe durante a cristalização. A proporção volume:volume entre o solvente orgânico e a água na solução do passo Bl-2 pode ser adequadamente pelo menos cerca de 70:30, pode ser tipicamente pelo menos de 80:20 (v.g., entre cerca de 95:5 e cerca de 80:20) e pode ser mais tipicamente pelo menos cerca de 90:10 (v.g., entre cerca de 95:5 e cerca de 90:10) . 21

De acordo com outras variantes, o processo PI compreende o processo tal como originalmente descrito e tal como em cada uma das variantes anteriores, em que cada um dos processos consiste ainda em: (D 1) recuperar o sal de K cristalino do composto A a partir da solução envelhecida. De acordo com um aspecto desta variante, o sal de K cristalino é recuperado por filtração para se obter uma massa de filtração cristalina, facultativamente submeter a lavagem a massa de filtração com outro solvente orgânico que igual ou diferente, tal como o álcool utilizado no passo Al-1 ou o solvente orgânico utilizado no passo Bl-1 e secagem.

De acordo com outra variante, o processo PI é o processo que consistem em: (Al-1) misturar uma solução aquosa de KOH com uma mistura que compreende o composto A, água e uma primeira quantidade de etanol para formar uma solução básica de composto A e, facultativamente, filtrar a solução; (Al-2) permitir a formação de cristais a partir da solução obtida no passo Al-1 e diluir a solução de cristalização com uma segunda quantidade de etanol para se obter uma solução de cristalização diluída e (Cl) envelhecer a solução de cristalização diluída do passo Al-2 para se obter o sal de K cristalino do composto A.

Aspectos da variante anterior compreendem o processo tal como agora descrito, incorporando uma ou várias das características (i) a (viii) seguintes: (i) o passo Al-1 é efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 50°C (v.g., entre cerca de 20°C e cerca de 30°C); 22 (ii) o passo Al-2 é efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 50°C (v.g.r entre cerca de 20°C e cerca de 30°C); (iii) o passo Cl é efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 30°C (v.q., entre cerca de 0°C e cerca de 20°C ou entre cerca de 0°C e cerca de 10°C); (iv) no passo Al-1, a solução básica possui uma proporção volume:volume entre etanol e água compreendida entre cerca de 70:30 e cerca de 30:70; (v) no passo Al-2, a solução de cristalização diluida possui uma proporção volume:volume entre etanol e água compreendida pelo menos de cerca de 80:20; (vi) os cristais primários são utilizados numa quantidade compreendida entre cerca de 0,2% e cerca de 5% em peso (ou entre cerca de 15 e cerca de % em peso) com base no peso total do composto A; (vii) KOH é utilizado numa quantidade compreendida entre cerca de 0,9 e cerca de 1,1 equivalentes (v.g., entre cerca de 0,9 e cerca de 0,98 equivalente) por equivalente de composto A e (viii) o processo compreender ainda o passo Dl, o qual consiste na recuperação do sal de K cristalino do composto A (v.g., por separação do sal de K cristalino a partir da solução envelhecida por filtração para se obter uma massa de filtração cristalina, e, facultativamente, submeter a massa de filtração a lavagem com uma terceira quantidade de etanol e secagem).

Ainda de acordo com outra variante, o processo PI é o processo que consiste em: 23 (Bl-1) permitir a formação de cristais a partir de uma solução de composto A e de acetonitrilo; (Bl-2) adicionar uma solução aquosa de KOH à solução de cristalização formada no passo Bl-1 e (Cl) envelhecer a solução do passo Bl-2 para se obter o sal de K cristalino do composto A.

Aspectos da variante anterior compreendem o processo tal como agora descrito, incorporando uma ou várias das caracteristicas (i) a (viii) seguintes: (i) o passo Bl-1 é efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de O o O LO entre cerca de 20°C e cerca de 30°C); (ii) o passo Bl-2 é efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 50 °C {v.g., entre cerca de 20°C e cerca de 30°C); (iii) o passe > Cl é efectuado a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 50 °C {v.g., entre cerca de 20°C e cerca de 30°C; (iv) a solução de cristalização obtida no passo Bl-2 possui uma proporção volume:volume entre acetonitrilo e água pelo menos de 90:10; (v) os cristais primários são utilizados numa quantidade compreendida entre cerca de 0,25 e cerca de 5% em peso (ou entre cerca de 1% e cerca de 5% em peso) com base no peso total de composto A; (vi) KOH ser utilizado numa quantidade compreendida entre cerca de 0,9 e cerca de 1.1 equivalentes (v.g., entre cerca de 0,9 e cerca de 0,98 equivalente) por equivalente de composto A e (vii) o processo compreender ainda o passo Dl, o qual consiste na recuperação do sal de K cristalino do composto 24 A (v.g., por separação do sal de K cristalino a partir da solução envelhecida por filtração para se obter uma massa de filtração cristalina, lavra massa de filtração com acetonitrilo e secagem).

De acordo com variantes suplementares, o processo PI compreende o processo tal como originalmente apresentado e tal como para cada uma das variantes anteriores, em que o cristal primário utilizado no processo compreende o sal de potássio cristalino do composto A de forma 1 e o sal cristalino proveniente do processo que compreende o sal de potássio cristalino do composto A de forma 1. 0 passo de formação de cristais apresentado antes no processo PI é facultativo no sentido em que o sal de K cristalino do composto A pode ser obtido sem o passo de formação de cristais. No entanto, o passo de formação de cristais é preferido como meio para induzir ou assistir a cristalização e, em particular, de preparação de formas cristalinas especificas (v.g., forma 1).

Conforme salientado antes, é aqui descrita a administração de uma quantidade eficaz de um sal de potássio do composto A (por si só ou como componente activo de uma composição farmacêutica) para a inibição de integrase do VIH, para o tratamento ou profilaxia de infecção com VIH ou para o tratamento, profilaxia ou retardamento do inicio de SIDA a um sujeito que necessite de tal inibição, tratamento, profilaxia ou retardamento. E aqui descrita a utilização de um sal de potássio do composto A em combinação com um agente anti-VIH. 0 termo "administração" e suas variantes (v.g., "administrar" um composto) no que diz respeito ao sal de K do composto A designa proporcionar o sal a um indivíduo que 25 necessite de inibição, tratamento ou profilaxia. No caso de um sal de potássio do composto A ser proporcionado em combinação com ou vários agentes activos {v.g., agentes antivirais úteis para o tratamento ou profilaxia de infecção com VIH ou SIDA), então o termo "administração" e as suas variantes pretendem compreender a provisão do composto ou pró-fármaco e dos outros agentes em simultâneo (em separado ou em conjunto) ou em instantes diferentes.

Tal como aqui utilizado, o termo "composição" pretende abranger um produto que compreende os ingredientes especificados, bem como qualquer produto que tenha origem, directa ou indirecta, da combinação dos ingredientes especificados. A expressão "farmaceuticamente aceitável" pretende designar que os ingredientes da composição farmacêutica deverão ser compatíveis entre si e não prejudiciais ao seu recipiente. 0 termo "sujeito", tal como aqui utilizado, designa um animal, de preferência um mamífero e mais preferencialmente um ser humano, que constitui o objecto de tratamento, observação ou experiência. A expressão "quantidade eficaz", tal com aqui utilizada, designa a quantidade de composto activo ou de agente farmacêutica que provoca a resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal ou ser humano pretendida por um investigador, veterinário, médico ou outro prestador de serviços de saúde. A quantidade eficaz pode ser uma "quantidade terapeuticamente eficaz" para o alívio dos sintomas da doença ou patologia em tratamento. A quantidade eficaz também pode ser uma "quantidade profilacticamente eficaz" para a profilaxia dos sintomas da doença ou 26 patologias que se pretende prevenir. 0 termo também compreende a quantidade de composto activo suficiente para inibir a integrase de VIH, provocando assim a resposta que se pretende (isto é, uma "quantidade eficaz de inibição"). 0 ingrediente activo (isto é, o composto A) é administrado sob a forma de um sal de potássio e as referências à quantidade de ingrediente activo dizem respeito à forma de composto A isenta de fenol. 0 termo "agente anti-VIH" designa um agente que é eficaz para uma ou várias das seguintes utilizações: inibição de integrase ou de outra enzima necessária para a replicação ou infecção de VIH, profilaxia de infecção com VIH, tratamento de infecção com VIH, retardamento do inicio da SIDA, profilaxia da SIDA ou tratamento da SIDA. Como agentes anti-VIH adequados refere-se agentes antivirais VIH/SIDA, agentes anti-infecciosos e imunomoduladores. Como agentes anti-VIH adequados refere-se os apresentados no quadro 1 seguinte.

ANTIVIRAIS

Nome do fármaco abacavir GW 1592 1592U89

Fabricante (Nome comercial e/ou local) Glaxo Welcome (ZIAGEN®)

Indicação (Actividade) abacavir + lamivudina + zidovudina

GlaxoSmithKline (TRIZIVIR®)

Infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa nucleosidico) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidores de transcriptase inversa nucleosídicos) acemanano

Carrington Labs (Irving, TX)

ARC 27

Nome do fármaco Fabricante (Nome Indicação (Actividade) comercial e/ou local) ACH 126443 Achillion Pharm. infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa nucleosidico) aciclovir Burroughs Wellcome infecção com VIH, SIDA, ARC, em combinação com AZT AD-439 Tanox Biosystems infecção com VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Biosystems infecção com VIH, SIDA, ARC adefovir Gilead infecção com VIH, dipivoxilo SIDA, ARC GS 840 (inibidor de transcriptase inversa) AL-721 Ethigen (Los Angeles, ARC, PGL, VIH CA) positivo, SIDA interferão alfa GlaxoSmithKline sarcoma de Kaposi, VIH, em combinação com Retrovir AMD310 0 AnorMed infecção com VIH, SIDA, ARC (antagonista CXCR4) amprenavir GlaxoSmithKline infecção com VIH, SIDA, 141 W94 GW 141 VX478 (Vertex) (AGENERASE®) ARC (inibidor de protease) ansamicina Adria Laboratories ARC LM 42 7 (Dublin, OH)

Erbamont 28

Nome do fármaco Fabricante (Nome Indicação (Actividade) comercial e/ou local) anticorpo que (Stamford, CT) Advanced Biotherapy SIDA, ARC neutraliza o pH Concepts (Rockville, lábil MD) interferão alfa aberrante ARI 7 7 Aronex Pharm infecção com VIH, beta-flúor-ddA Nat'1 Câncer SIDA, ARC doenças associadas a Institute SIDA BMS-232623 Bristol-Myers Squibb/ infecção com VIH, (CGP-73547) Novartis SIDA, ARC BMS-234475 Bristol-Myers Squibb/ (inibidor de protease) infecção com VIH, (CGP-61755) Novartis SIDA, ARC (inibidor de capravirina Pfizer protease) infecção com VIH, (AG-1549, S-1153) SIDA, ARC (inibidor de CI-1012 Warner-Lambert transcriptase inversa não nucleosidico) infecção com VIH-1 cidofovir Gilead Science retinite CMV, herpes, sulfato curdlano AJI Pharma USA papilomavirus infecção com VIH citomegalovirus Medlmmune retinite CMV imune a globina citoveno Syntex CMV que ameace a visão ganciclovir retinite periférica

CMV 29

Nome do fármaco Fabricante (Nome Indicação (Actividade) comercial e/ou local) delavirdina Pharmacia-Upjohn (RESCRIPTOR®) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa não nucleosidico) sulfato de Ueno Fine Chem. Ind. SIDA, ARC, VIH dextrano Ltd. (Osaka, Japan) positivo assintomático ddC Hoffinan-La Roche infecção com VIH, (zalcitabina, didexoxicitidina) (HIVID®) SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa nucleosidico) ddl Bristol-Myers Squibb infecção com VIH, (didanosina, didesoxinosina) (VIDEX®) SIDA, ARC; combinação com AZT/d4T (inibidor de transcriptase inversa nucleosidico) DPC 681 & DPC 684 DuPont infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidores de protease) DPC 961 & DPC 083 Bristol-Myers Squibb (from DuPont Pharma) infecção com VIH SIDA, ARC (inibidores de transcriptase inversa não nucleosidicos) ELI 0 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) infecção com VIH efavirenz Bristol-Myers Squibb infecção com VIH, (DMP 266) (SUSTIVA®) Merck (STOCRIN®) SIDA, ARC (inibidor de TI não nucleosidico) famciclovir Novartis (FAMVIR®) herpes zoster, herpes simplex 30 30 Nome do fármaco

Fabricante (Nome Indicação (Actividade) comercial e/ou local)

emtricitabina FTC emivirina enfuvirtida T-20 HBY097 fosamprenavir hipericina Interferão beta humano recombinante interferão alfa-n3 indinavir (sal sulfato)

Gilead (EMTRIVA®) Emory University

Gilead (from Triangle Pharmaceuticals) (COACTINON®)

Trimeris & Roche (FUZEON®)

Hoechst Marion Roussel

Glaxo Smith Kline VIMRx Pharm.

Triton Biosciences (Almeda, CA)

Interferon Sciences

Merck (CRIXIVAN®) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa nucleosídico) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa não nucleosídico) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de fusão) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa não nucleosídico) infecção com VIH, SIDA, ARC (pró-fármaco de amprenavir) infecção com VIH,

SIDA, ARC SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC

ARC, SIDA infecção com VIH, SIDA, ARC, VIH positivo assintomático, (inibidor de protease) ISIS 2922

ISIS Pharmaceuticals retinite CMV 31 31 Nome do fármaco

Fabricante (Nome Indicação (Actividade) comercial e/ou local)

JE2147/AG1776 KNI-272 lamivudina, 3TC lamivudina + z idovudina lobucavir lopinavir (ABT-378) lopinavir + ritonavir (ΑΒΤ-378/r) mozenavir (DMP-450) nelfinavir nevirapina novapren

Agouron

Nat'1 Câncer Institute GlaxoSmithKline (EPIVIR®)

GlaxoSmithKline (COMBIVIR®)

Bristol-Myers Squibb Abbott

Abbott (KALETRA®) AVID (Camden, NJ)

Agouron (VIRACEPT®)

Boeheringer Ingleheim (VIRAMUNE®)

Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease)

doenças associadas a VIH infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa nucleosidico) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa nucleosidico) infecção com CMV infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) infecção com VIH,

SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa não nucleosidico) inibidor de VIH 32

Nome do fármaco Fabricante (Nome Indicação (Actividade) comercial e/ou local) sequência Península Labs SIDA octapeptídica do péptido T (Belmont, CA) PRO 140 Progénies infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor do co-receptor CCR5) PRO 542 Progenies infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de ligação) fosfonoformato Astra Pharm. retinite CMV, infecção trisódico Products, Inc com VIH, outras infecções com CMV PNU-140690 Pharmacia Upjohn infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) probucol Vyrex infecção com VIH, SIDA RBC-CD4 Sheffield Med. Tech infecção com VIH, (Houston TX) SIDA, ARC ritonavir Abbott (NORVIR®) infecção com VIH, (ABT-538) SIDA, ARC (inibidor de protease) saquinavir Hoffmann-LaRoche infecção com VIH, (FORTOVASE®) SIDA, ARC (inibidor de protease) estavudina; d4T Bristol-Myers Squibb infecção com VIH, didesidrodesoxi- (ZERIT®) SIDA, ARC timidina (inibidor de transcriptase inversa nucleosídico) T-1249 Trimeris infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de fusão) 33 33 Fabricante (Nome Indicação (Actividade) comercial e/ou local)

Boehringer Ingelheim Tibotec

Nome do fármaco TAK-779 tenofovir tipranavir (PNU-140690) TMC-120 & TMC-125 TMC-126 valaciclovir

virazole ribavirina zidovudina; AZT

Takeda

Gilead (VIREAD®)

Tibotec

GlaxoSmithKline

Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) GlaxoSmithKline (RETROVIR®) infecção com VIH, SIDA, ARC (antagonista do receptor CCR5 injectável) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de transcriptase inversa nucleotidico) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidores de transcriptase inversa não nucleosídicos) infecção com VIH, SIDA, ARC (inibidor de protease) HSV genital e infecção com CMV assintomático VIH positivo, LAS, ARC infecção com VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi em combinação com outras terapias (inibidor de transcriptase inversa nucleosidico) 34

IMMUNO-MODULADORES

Nome do fármaco Fabricante Indicação AS-101 Wyeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia Upjohn SIDA avançada Acemanano Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) SIDA, ARC CL246,738 American Cyanamid Lederle Labs SIDA, sarcoma de Kaposi EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) infecção com VIH FP-21399 Fuki ImmunoPharm bloqueia a fusão de VIH com células CD4+ Interferão Gama Genentech ARC, em combinação com TNF (factor de necrose tumoral) Factor estimulador colónia de granulócitos-macrófagos da Genetics Institute Sandoz SIDA Factor estimulador colónia de granulócitos-macrófagos da Hoeschst-Roussel Immunex SIDA Factor estimulador colónia de granulócitos-macrófagos da Schering-Plough SIDA, combinação com AZT Imunoestimulador da partícula nuclear de VIH Rorer VIH seropositivo IL-2 Interleucina-2 Cetus SIDA, em combinação com AZT 35

Nome do fármaco IL-2

Interleucina-2 IL-2

Interleucina-2 (aldeslucina) Imuno-globulina intravenosa (humana) IMREG-1 EVIREG-2

Carbamato imutiol-dietil-ditio

Interferão alfa-2

Metionina-encefalina

MTP-PE

Muramil-tripéptido Factor estimulador da colónia de granulócitos Remune

CD4 humano solúvel recombinante rCD4 híbridos rCD4-IgG

Fabricante Indicação Hoffinan-La Roche SIDA, ARC, VIH, em Immunex combinação com AZT Chiron SIDA, aumento na contagem de células CD4 Cutter Biological SIDA pediátrica, em (Berkeley, CA) combinação com AZT Imreg (New SIDA, sarcoma de Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL Imreg (New SIDA, sarcoma de Orleans, LA) Kaposi, ARC, PGL Merieux Institute SIDA, ARC

Schering Plough sarcoma de Kaposi com AZT, SIDA TNI SIDA, ARC Pharmaceutical (Chicago, IL) Ciba-Geigy Corp. sarcoma de Kaposi Amgen SIDA, em combinação com AZT Immune Response imunoterapêutico Corp. Genentech SIDA, ARC

SIDA, ARC 36

Nome do fármaco Fabricante Indicação CD4 humano solúvel recombinante Biogen SIDA, ARC Interferão alfa 2a Hoffman-La Roche sarcoma de Kaposi, SIDA, ARC, em combinação com AZT SK&F106528 T4 solúvel Smith Kline infecção com VIH Timopentina Immunobiology Research Institute infecção com VIH Tumor Necrosis Factor; Genentech ARC, em combinação TNF com interferão gama etanercept Immunex Corp (ENBREL®) artrite reumatóide infliximab Centocor artrite reumatóide e (REMICADE®) doença de Crohn ANTI-INFECCIOSOS Nome do fármaco Fabricante Indicação Clindamicina com Pharmacia PCP primaquina Upjohn Fluconazole Pfizer meningite criptocócica, candidiase Pastile-nistatina Squibb Corp. prevenção de candidiase oral Ornidilo-eflornitina Merrell Dow PCP Isetionato de LyphoMed tratamento de PCP pentamidina (IM & IV) (Rosemont, IL) Trimetoprim antibacteriano Sulfato de trimetoprim antibacteriano 37

Nome do fármaco Fabricante Indicação Piritrexim Burroughs Wellcome tratamento de PCP Isetionato de pentamidina para inalação Fisons Corporation Profilaxia de PCP Espiramicina Rhone-Poulenc Diarreia criptosporídia Intraconazole-R51211 Janssen Pharm. histoplasmose; meningite criptocócica Trimetrexato Warner-Lambert OUTROS PCP Nome do fármaco Fabricante Indicação Daunorrubicina NeXstar, Sequus sarcoma de Karposi Eritropoietina humana recombinante Ortho Pharm. Corp. Anemia grave associada a terapia com AZT Hormona do crescimento humana recombinante Serono caquéxia e perda de peso associada à SIDA Antagonista do receptor B4 de leucotriano - infecção com VIH Acetato de megestrol Bristol-Myers Squibb Tratamento de anorexia associado à SIDA Proteína C4 solúvel e - infecção com VIH derivados 38 38 Nome do fármaco

Fabricante

Indicação

Testosterona

Alza, Smith Kline perda de peso

associada à SIDA

Nutrição entérica total

Norwich Eaton

Diarreia e

Pharmaceuticals

malabsorção associada à SIDA

Para o propósito da inibição de integrase de VIH, do tratamento ou profilaxia de infecção com VIH ou do tratamento, profilaxia ou retardamento do inicio de SIDA, é possível administrar um sal de potássio do composto A por qualquer meio que permita o contacto do agente activo com o local de acção do agente. 0 sal de potássio pode ser administrado por qualquer meio convencional disponível para utilização em conjunto com produtos farmacêuticos, quer como agentes terapêuticos individuais quer como uma combinação de agentes terapêuticos. Pode ser administrado por si só, mas é tipicamente administrado com um veículo farmacêutico seleccionado com base na via de administração seleccionada e com práticas farmacêuticas convencionais. Um sal de K do composto A pode ser administrado, por exemplo, por via oral, parentérica (incluindo injecções subcutâneas, injecção intravenosa, intramuscular, intrasternal ou técnicas de infusão), por inalação com um pulverizador, ou por via rectal, sob a forma de uma dosagem unitária de uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz do sal de K e cargas, adjuvantes e veículos convencionais, farmaceuticamente aceitáveis e não tóxicos. As preparações líquidas para administração por via oral (v.g., suspensões, xaropes, elixires e semelhantes) podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na especialidade e podem 39 utilizar qualquer meio convencional, tal como água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes. As preparações sólidas adequadas para administração por via oral (v.g., pós, pílulas, cápsulas e comprimidos) podem ser preparadas por técnicas conhecidas na especialidade e podem utilizar excipientes sólidos, tais como amidos, açúcares, caolina, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes. As composições parentéricas podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na especialidade e utilizam tipicamente água estéril como veículo e, facultativamente outros ingredientes, tais como um auxiliar de solubilidade. As soluções injectáveis podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos na especialidade, em que o veículo compreende uma solução de soluto salino, uma solução de glicose ou uma solução que contém uma mistura de soluto salino e glicose. Uma outra descrição dos métodos adequados para utilização na preparação das composições farmacêuticas descritas e dos ingredientes adequados para utilização nas referidas composições encontra-se descrita na obra Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, publicada por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990.

De acordo com uma variante preferida, o sal de potássio do composto A é administrado por via oral sob a forma de uma composição farmacêutica que compreende o sal de K do composto A e hidroxipropimetil-celulose (v.g., HPMC 2910), em que a composição é comprimida para se obter um comprimido. De acordo com outra variante preferida, o sal de potássio do composto A é administrado por via oral sob a forma de uma composição farmacêutica que compreende o sal de K do composto A, um poloxâmero (v.g., poloxâmero 407), 40 hidroxipropilmetil-celulose (v.g., HPMC K4M) e lactose (v.g., lactose hidratada seca por pulverização), em que a composição é comprimida para se obter um comprimido.

Um sal de potássio do composto A pode ser administrado por via oral num intervalo de dosagem (todas as doses aqui descritas são baseadas no ingrediente activo) compreendido entre 0,001 e 1000 mg/kg peso corporal do mamífero (v.g., ser humano) por dia, numa dose única ou em doses dividias. Um intervalo de dosagem preferido está compreendido entre 0,01 e 500 mg/kg de peso corporal por dia, por via oral, numa dose única ou em doses divididas. Um outro intervalo de dosagem preferido está compreendido entre 0,1 e 100 mg/kg de peso corporal por dia, por via oral, numa dose única ou em doses divididas. Para administração por via oral, as composições podem ser apresentadas sob a forma de comprimidos ou cápsulas que contêm entre 1,0 e 1000 miligramas de ingrediente activo, em particular 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 840, 900 e 1000 miligramas de ingrediente activo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente que se pretende tratar. Uma dosagem preferida do sal de potássio do composto A (v .g. , forma 1) para seres humanos adultos é a administração por via oral sob a forma de cápsulas ou comprimidos numa quantidade compreendida entre 100 mg e 600 mg, duas vezes ao dia. O nível específico de dose e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode variar e irá depender de diversos factores, incluindo a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde, o sexo e a dieta do paciente; da via e do tempo de administração; da taxa de excreção; da combinação de fármaco e da gravidade da patologia particular. 41

As abreviaturas aqui utilizadas compreendem as seguintes: SIDA = sindrome de imunodeficiência adquirida; ARC = complexo associado a SIDA; ASC = área sob a curva para a representação gráfica de concentração no plasma vs. tempo da última amostragem (v.g., 24 horas); Bz = benzoílo; Cmax = concentração máxima no plasma; DIEA = diisopropil-etilamina; DMAC = N,N-dimetilacetamida; DMADC = dicarboxilato de dimetilacetileno; DME = 1,2-dimetoxi-etano; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; DSC = calorimetria de pesquisa diferencial; Eq. = equivalente(s); EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; VIH = virus da imunodeficiência humana; HPLC = cromatografia liquida de elevado rendimento; i-Pr = isopropilo; IPA = álcool isopropílico; KF = titulação Karl Fisher para a água; KOEt = etóxido de potássio; LC = cromatografia liquida; LCAP = percentagem de área de LC; LCWP = percentagem em peso de LC; Me = metilo; MeCN = acetonitrilo; MeOH = metanol; MSA = ácido metano-sulfónico; MTBE = éter metil-terciário-butílico; PM = peso molecular; NMM = N-metilmorfolina; NMP = N-metilpirrolidona; NMR = ressonância magnética nuclear; t-Bu = terc-butilo; TG = termogravimétrico; THF = tetra-hidrofurano; XRPD = difracção em pó no raio-X.

Salvo quando indicado de outro modo, todos os intervalos aqui citados são inclusivos. Por exemplo, um intervalo de temperatura compreendido entre cerca de 15°C e cerca de 80 °C designa que a temperatura pode ser cerca de 15°C ou cerca de 80°C ou qualquer valor entre estes.

Uma referência a "equivalente" ou "equivalente" designa equivalente(s) molar(es). 42 EXEMPLO 1

Preparação do composto A e do seu sal de potássio cristalino de forma 1

Passo 1: formaçao de amina Strecker *

HdC OH -85, lj tm -84,1]

Material PM Eq. Moles Massa Volume densidade (g/mL) ciano-hidrina de acetona (a) 85,1 1,0 129,3 11,0 kg 11,8 L 0, 932 MTBE 4,0 44 L amónia (g) 17,03 1,5 193,9 3,30 kg 4, 9 L 0, 674

Introduziu-se ciano-hidrina de acetona (11,5 kg, 12,3 L) numa auto-clave de 5 galões e colocou-se o recipiente sob uma pressão de azoto de 5 psi. Arrefeceu-se a auto-clave até 10°C, e alimentou-se amónia gasosa (-3,44 kg), pressurizada a 30 psi, ao recipiente até se obter uma conversão completa de reacção, conforme determinado por meio de um ensaio de GC (menos de 0,5% de a). Transferiu-se a suspensão resultante para recipiente e enxaguou-se a auto-clave com MTBE (aproximadamente 17 L) . Introduziu-se então a mistura de reacção e o material resultante do enxaguamento num extracto de 100 L e depois adicionou-se MTBE (15 L), agitou-se a mistura e separou-se 43 cuidadosamente as camadas. Extraiu-se novamente a camada aquosa com MTBE (5 L) e separou-se cuidadosamente as camadas. Combinou-se as camadas orgânicas e introduziu-se num frasco de 100 L, equipado com um concentrador de lotes, através de um filtro montado na linha, e concentrou-se o lote (15°C-20°C, vácuo baixo) até cerca de 20 L para remover qualquer excesso de amónia. Obteve-se o aminonitrilo com um rendimento de ensaio de 97% (11,1 kg) por NMR, sob a forma de uma solução em MTBE.

Passo 2: adição do grupo protector benziloxicarbonilo (CBz)

Material PM Eq. Moles Massa Volume aminonitrilo (b) 84, 1 52, 85 4,44 kg ensaio benzi1cloroformato 170,6 1,2 63, 4 10,8 kg DIEA 129,25 1,3 68, 7 8, 88 MTBE 62, 5 L

Num frasco de 100 L, visualmente limpo, que continha um funil de adição de 5 L, um termopar e uma entrada de azoto, introduziu-se uma solução a 59% em peso de cianoamina b em MTBE (4,44 kg de ensaio). Diluiu-se ainda a solução com MTBE (62,5 L) para atingir a concentração aproximada de 15 mL/g. Introduziu-se então cloroformato de benzilo (1,20 equiv., 10,42 kg, 61,10 mol) ao longo de 15 minutos, por 44 meio do funil de adição, a uma velocidade tal que se mantenha a temperatura do lote inferior a 35°C. Adicionou-se então DIEA (1,3 equiv., 8,88 kg, 68,70 mol) ao longo de 1,5 horas à pasta amarela, mantendo a temperatura do lote inferior a 35°C. a pasta tornou-se ligeiramente mais solúvel à medida que se adicionou DIEA, mas observou-se duas fases quando se interrompeu a agitação. Envelheceu-se a mistura de reacção durante 16 horas a 20°C-25°C, após o que se adicionou água Dl (20 L, 4,5 mL/g) ao lote. Transferiu-se então o lote para um extractor de 100 L e separou-se as fases. Lavou-se então a camada orgânica com 3 x 10 L de água e depois com 15 L de salmoura. Transferiu-se a camada orgânica através de um filtro em linha para um frasco de fundo redondo de 100 L e subsequentemente alterou-se o solvente para heptano:MTBE a 90:10. Deu-se a cristalização durante a alteração de solvente, filtrou-se o produto cristalino branco resultante e lavou-se com 3 x 5 L de heptane:MTBE a 90:10. Obteve-se um total de 10,1 kg de produto (rendimento de 88%) com um valor de HPLC A superior a 99%. Obteve-se um total de 26,7 kg de produto em 3 lotes com um rendimento médio isolado de 86%.

Passo 3: formação de amidoxima

tm = 218,251 fm “ 251,28] 45

Material PM Eq. Massa Volume aminonitrilo protegido (c) 218,25 1 15 g NH2OH (50% em peso em água) 1,2 5,05 mL IPA 40 mL + 10 mL n-heptano 40 mL + 50 mL

Aqueceu-se uma solução de aminonitrilo (15 g) em IPA (40 mL) até 60°C, sob agitação, e adicionou-se NH2OH em água (5,05 mL), a esta temperatura ao longo de 20 minutos. Envelheceu-se então a mistura límpida a 60°C durante 3 horas, tendo o produto iniciado a cristalizar a partir da solução a esta temperatura decorridas 2 horas. Arrefeceu-se então a pasta até 0°C-5°C e adicionou-se, gota a gota, n-heptano (40 mL) , ao longo de 20 minutos. Depois de se agitar durante 2 horas a 0°C-5°C, filtrou-se a pasta, lavou-se a massa resultante de filtração com uma solução de IPA a 20% em heptano (60 mL) e depois secou-se sob uma pressão hipobárica com uma corrente de azoto à temperatura ambiente para se obter a oxima de amida com um rendimento de 88%. 46

Passo 4: formaçao de hidroxipirimidinona 46

mmc.r

[EM ™ 361,33!

Material PM Eq. Massa Volume Densidade (g/mL) amidoxima (d) 251,28 1 2,9 kg DMADC 142,11 co o \—1 1, 77 1,16 MeOH 12 L + 6 L xilenos 15 L MTBE 9 L A uma pasta de amidoxima (2,90 kg) em metanol (12 L) adicionou-se acetilenodicarboxilato de dimetilo (1,77 kg), ao longo de 20 minutos. Uma exotermia lenta fez com que a temperatura da pasta aumentasse de 20°C para 30°C ao longo de 15 a 20 minutes. Decorridas 1,5 horas, a análise por HPLC indicou uma conversão superior a 95% para os aductos cis/trans intermediários. Alterou-se o solvente para xilenos sob pressão reduzida (temperatura máxima = 50°C), adicionou-se 2 volumes [2 x 7,5 L] e reduziu-se para um volume final de 7,5 L. Aqueceu-se então a mistura de 47 reacção até 90°C, manteve-se a esta temperatura durante 2 horas, removendo o MeOH restante com uma corrente de azoto. Aumentou-se então a temperatura em incrementos de 10°C ao longo de 3,5 horas até 125°C e manteve-se a esta temperatura durante 2 horas. Aumentou-se então finalmente a temperatura até 135°C durante 5 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até 60°C e adicionou-se MeOH (2,5 L) . Decorridos 30 minutos, adicionou-se lentamente MTBE (9 L) para se criar um leito de cristalização. Arrefeceu-se então o lote até 0°C durante 14 horas, depois arrefeceu-se novamente até -5°C e envelheceu-se durante 1 hora antes de se submeter a filtração. Lavou-se os sólidos com deslocamento com 10% de MeOH/MTBE (6 L e depois 4 L; pré-arrefecido até 0°C) e secou-se no recipiente de filtragem sob uma corrente de azoto para se obter 2,17 kg (rendimento corrigido de 51,7%; 99,5% em peso). Método HPLC: coluna: Zorbax C-8 4,6 mm x 250 mm; 40% de ACN/60% de H3P04 0,1% até 90% de ACN/10% de H3P04 0,1% ao longo de 12 minutos, manteve-se durante 3 minutos e depois novamente 40% de ACN ao longo de 1 minuto. Tempos de retenção: amidoxima d - 2,4 minutos, DMAD - 6,7 minutos, aductos intermediários - 8,4 e 8,6 minutos (o pico de 8,4 minutos cicliza mais rapidamente), produto e - 5,26 minutos, xilenos - diversos picos no intervalo 10,4 a 10,7 minutos. 48

Passo 5: iV-metilação 48

Material PM Eq. Massa Volume pirimidina diol (e) 361,35 1 2 kg Mg(OMe)2, 8% em peso em MeOH 2 11,95 kg 13,4 L Mel 4 3,14 kg 1,38 L DMSO 16 L HC1 2 M 20 L MeOH 14 L bissulfito de Na, 5% em peso em água 2 L Água 60 L A uma solução de pirimidina-diol e (2 kg) em DMSO (16 L) adicionou-se uma solução de Mg(0Me)2 em MeOH (11,95 kg), após o que se evaporou o excesso de MeOH sob uma pressão hipobárica (30 mm de Hg), a 40°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a mistura até 20°C, depois adicionou-se Mel (1,38 L) , agitou-se a mistura a 20°C-25°C durante 2 horas e depois a 60°C durante 5 horas, sob pressão, num frasco fechado. A análise por HPLC indicou que a reacção estava completa. Arrefeceu-se então a mistura até 20°C, depois adicionou-se MeOH (14 L) e acrescentou-se lentamente HC1 2 M (20 L) [exotermia] , ao longo de 60 minutos. Adicionou-se então bissulfito de sódio (5% em peso, 2 L) 49 para extinguir o excesso de I2, tendo a solução ficado branca. Adicionou-se água (40 L) ao longo de 40 minutos, agitou-se a pasta durante 40 minutos num banho de gelo e depois filtrou-se. Lavou-se a massa resultante da filtração em primeiro lugar com água (20 L) e depois com MTBE:MeOH a 9/1 (30 L) para remover o produto secundário O-metilado. A análise por HPLC indicou menos de 0,5% de produto 0-metilado após a lavagem. Secou-se o sólido de um dia para o outro à temperatura ambiente e sob uma pressão hipobárica com uma corrente de N2, para se obter 1,49 kg de N-metil-pirimidona (rendimento de 70%, corrigido para a pureza do material de partida e de produto).

Passo 6: acoplamento da amina

£pm = [EM =

Material PM Eq. Massa Volume N-metilpirimidinona (f) 375,38 1 1,4 kg 4-fluorobenzilamina 125,15 2,2 1,05 kg EtOH 14 L água 14 L ácido acético 0,55 L A uma pasta de pirimidinona N-metilada f (1,4 kg) em EtOH (14 L), a 4 °C, adicionou-se lentamente 4-fluorobenzilamina (1,05 kg), ao longo de 15 minutos, 50 observando-se uma exotermia até 9°C durante a adição do primeiro 1 mole equivalente da amina. A pasta ficou muito espessa e foi necessária agitação vigorosa. Aqueceu-se a mistura de reacção até 72°C ao longo de 2 horas e manteve-se a esta temperatura durante 1 hora e 45 minutos. A solução ficou extremamente viscosa 45°C, observando-se uma pequena exotermia até 50°C, após o que a pasta ficou mais liberta e ficou homogénea após 1 hora a 72°C. Um ensaio de uma amostra por HPLC (método HPLC idêntico ao utilizado no passo 4 anterior) no final da reacção indicou uma quantidade inferior a 0,5% de pirimidinona N-metilada. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até 60°C, adicionou-se ácido acético (0,55 L) ao longo de 30 minutos, depois adicionou-se água (6,7 L) ao longo de 30 minutos e depois adicionou-se os cristais primários (3,0 g) para se dar inicio à cristalização. Após 30 minutos a 60°C, adicionou-se mais água (7,3 L) ao longo de 30 minutos e deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Decorridas 13 horas, a temperatura era de 20 °C, período esse ao fim do qual se filtrou a mistura de reacção e se lavou a pasta com 50% de água/EtOH (2 x 4 L). Secou-se os sólidos num filtro sob uma pressão hipobárica/corrente de N2 até um peso constante para se obter um produto sólido branco (1,59 kg; rendimento corrigido de 90%; 99% de LCWP e 99,7% LCAP, conforme determinado pelo método de HPLC, semelhante ao utilizado no passo 4 anterior). 51

Passo 7: hidrogenaçao de Cbz-amida 51

[pm ™

Massa Volume Material PM mmoles CBz-amida (g) 468,48 21,33 10 g MeOH ""0,15 g 80 mL Pd a 5%/C (50% húmido) MSA 96, 1 22, 4 1,45 mL Água 8 mL 20 mL massa de lavagem a 4:1 MeOH:H20 NaOH IN 22, 4 22,4 mL massa final de lavagem (água) 30 mL

Pré-condicionou-se um recipiente de hidrogenação de aço inoxidável com MeOH, catalisador de Pd/C e MSA, sob as condições de reacção a seguir descritas. Misturou-se então Cbz-amida g (10 g) em MeOH (80 mL) no recipiente pré-condicionado. Adicionou-se MSA (1,45 mL) à pasta numa só porção à temperatura ambiente. Adicionou-se também Pd a 5%/C (0,15 g, 50% húmido) ao recipiente de hidrogenação.

Introduziu-se hidrogénio no recipiente em três ciclos sucessivos de vácuo/purga de hidrogénio, ao fim dos quais se hidrogenou a mistura a 40 psig durante 3 a 4 horas a 50°C. Após a hidrogenação, adicionou-se água (8 mL) à mistura de reacção, agitou- se a mistura , filtrou-se o catalisador e lavou-se com MeOH: água a 4:1 (20 mL) 1 .

Ajustou-se o pH dos filtrados combinados para pH 7 a 8,0, 52 por meio da adição lenta de NaOH 1 N (22,4 mL) , tendo-se dado a precipitação de um sólido. Agitou-se a pasta a 0°C-5°C durante 4 horas, filtrou-se o sólido, lavou-se com água (30 mL), recolheu-se e secou-se sob uma pressão hipobárica a 50°C. Obteve-se o produto amina (sob a forma de hidrato) com o aspecto de um sólido branco cristalino (7,7 g) , com um rendimento de 96% (corrigido para KF) , 89% LCWP, 99,8% LCAP, KF = 11% em peso. Método A de HPLC A (ensaio do produto): coluna: 25 cm x 4,6 mm, Zorbax RX-C8; fase móvel: A = 0,1% de H3P04, B = CH3CN, 0 minutos (80% de A/20% de B) , 20 minutos (20% de A/80% de B) , 25 minutos (20% de A/80% de B) ; caudal: 1,0 mL/minuto; comprimento de onda: 210 nm; temperatura da coluna: 40°C; tempos de retenção: produto secundário des-fluoroamina - 5,5 minutos, produto amina - 5,85 minutos, tolueno - 16,5 minutos, Cbz-amida - 16,82 minutos. Método B de HPLC B (pureza do produto): coluna: 25 cm x 4,6 mm, YMC-basic; fase móvel: A = 25 mmol de KH2PO4 ajustado para pH =6,1, B = CH3CN, 0 minutos (90% de A/10% de B) , 30 minutos (30% de A/70% de B) , 35 minutos (30% de A/70% de B); caudal: 1 mL/minuto; comprimento de onda: 210 nm; temperatura da coluna: 30°C; tempos de retenção: des-fluoroamina - 9,1 minutos, amina - 10,1 minutos, tolueno -24,2 minutos, Cbz-amida - 25,7 minutos. 53

Passo 8: acoplamento de oxadiazole

Parte A: reparaçao do sal de K de oxadiazole

,N. *oe [&4,38] [136,53] não a selado

BOH, KQH, HjO

Material Eq. Mole Massa Volume Densidade 5-metiltetrazole (96% húmido) 1,0 28,54 2,5 kg (2,4 kg) cloreto de etiloxalilo 1,03 29, 4 4,014 kg 329 L 1,22 trietilamina 1,05 29, 97 3,033 kg 4,21 L 0, 72 tolueno 74 L EtOH (exacto) 61 L MTBE 15 L KOH aq., (20% em peso) 8 L 10% de salmoura 5 L

Adicionou-se lentamente oxalilcloreto de etilo (4,01 kg) a uma mistura de 5-metiltetrazole (2,50 kg), trietilamina (3,03 kg) em tolueno (32 L) , a 0°C, a uma 54 velocidade tal que a temperatura se mantenha inferior a 5°C. Agitou-se a pasta resultante durante 1 hora a 0°C-5°C e depois removeu-se por filtração trietilamina/sal HC1. Lavou-se o sólido com 27 L de tolueno frio (5°C). Manteve-se os filtrados combinados a 0°C, adicionou-se lentamente a uma solução quente de tolueno (50°C, 15 L), ao longo de 40 a 50 minutos (libertação de gás de N2) e depois envelheceu-se a solução a 60°C-65°C durante 1 hora. Depois de se arrefecer até 20°C, lavou-se a solução de tolueno com 5 L de salmoura a 10%, alterou-se o solvente para etanol (reduziu-se até 8 L, depois adicionou-se 17 L de EtOH, depois concentrou-se até 8 L e depois adicionou-se 33 litros de EtOH para ajustar o volume final até 41 L) . Arrefeceu-se a solução de etanol até 10°C, adicionou-se KOH aq. (8,0 L) ao longo de 30 minutos e agitou-se a pasta espessa resultante durante 40 minutos à temperatura ambiente, período esse durante o qual o sal de K de oxadiazole cristalizou. Removeu-se o sólido por filtração, lavou-se com 11 L de EtOH e depois com 15 L de MTBE. Secou-se o sólido de um dia para o outro sob uma pressão hipobárica a 20°C, sob uma corrente de azoto, para se obter 4,48 kg (90,8%) do sal de K i. 55

Parte B: acoplamento de oxadiazole

55 „OH

H,N

f / / Ç H-m h3c. Η 1 li; t 1 wVy JL^J 7\ ^ X. .i w J 0 «Ή® 0

mtfl. : 444.4S

Reagente Massa mL Moles Eq. sal K de oxadiazole i 33,8 g (96,1% em peso) 0,20 2,2 MeCN 2 80 mL DMF 0,33 cloreto de oxalilo 23,7 g 16,3 mL 0, 19 2,1 Amina livre h 30 g (99% em peso) 0, 089 1 THF 821 mL NMM 21,56 g 23,4 mL 0,21 2,4 NH40 H (30% em H20) 62,3 g 6 9 mL 0,53 6 HC1 (2 N) 500 mL IPA 920 mL Água 400 mL MeOH 3 00 mL 56

Num frasco de fundo redondo de 500 mL, introduziu-se sal de K de oxadiazole i. (33,8 g) , depois MeCN (280 mL) e DMF (0,33 mL) , sob agitação forte. Arrefeceu-se então a pasta resultante até 0°C-5°C e adicionou-se cloreto de oxalilo (23,7 g) ao longo de 20 minutos, para se manter a temperatura interna inferior a 5°C. envelheceu-se então a pasta que continha o cloreto de acilo resultante durante 1 hora. A um frasco de fundo redondo de 2 L adicionou-se a amina livre h (30 g) e depois THF (821 mL) . Arrefeceu-se a pasta resultante até 0°C-5°C, depois adicionou-se NMM (21,56 g) e agitou-se a pasta assim obtida durante 10 minutos à temperatura fria. Adicionou-se lentamente a pasta que continha cloreto de acilo à pasta de amina livre, ao longo de 2 0 minutos, de um modo tal que a temperatura não excedesse 5°C. Envelheceu-se então a pasta durante 1,5 horas 0°C-5°C. Nesse momento a análise por HPLC indicou que não restava amina h (< 0,5% LCAP, 100% de conversão) . Extinguiu-se então a mistura de reacção com NH4OH (30% em água) (69 mL) , a qual se adicionou ao longo de 3 minutos. Agitou-se a pasta amarela resultante durante mais uma hora a uma temperatura inferior a 10°C. Acidificou-se a pasta amarela até pH 2-3 com HC1 (2 N) (500 mL) . À solução resultante com uma cor de vinho tinto, adicionou-se IPA (920 mL) . Evaporou-se os solventes com baixo ponto de ebulição sob pressão reduzida (40 torr) à temperatura ambiente até um volume final de solução de 1100 mL, volume esse para o qual teve inicio a precipitação do composto A cristalino. Adicionou-se então água (400 mL) a esta nova pasta ao longo de 10 minutos e envelheceu-se a pasta de um 57 dia para o outro à temperatura ambiente. Filtrou-se a pasta envelhecida e lavou-se o sólido obtido com água (170 mL), depois lavou-se com MeOH frio (300 mL, anteriormente arrefecido em banho de gelo) e finalmente lavou-se com água (700 mL) . Secou-se o sólido assim obtido de um dia para o outro sob uma pressão hipobárica e sob uma corrente de azoto para se obter 35,5 g do composto A (rendimento de 91%) .

Passo 9: formação do sal de potássio cristalino do composto A

Introduziu-se acetonitrilo (50 mL) e composto A anidro (5,8 g, 97,4% em peso) à temperatura ambiente num balão de fundo redondo de 125 mL com manta, equipado com uma agitadora mecânica e com uma entrada de azoto (isto é, a cristalização foi efectuada sob azoto). Agitou-se a massa resultante a 45°C, até se dissolver completamente os sólidos em solução. Introduziu-se então sal de K do composto A cristalino de forma 1 na solução como cristal primário (0,184 g, 3% em peso para o sal de K teórico) . Adicionou-se uma solução aquosa de KOH a 30% p/v (0,98 eq., 2,33 mL, 0,0125 moles) com o seguinte perfil de carga, mantendo a temperatura do lote a 45°C: 0,466 mL ao longo de 5 horas, 0,0932 mL/hora (20% mol) 1,864 mL ao longo de 7 horas, 0,2663 mL/hora (80% mol)

Arrefeceu-se a pasta resultante até 20°C e envelheceu-se a 20°C, até se obter uma concentração de composto A nas águas-mãe inferior a 4 g/L. Filtrou-se o lote, lavou-se a massa de filtração com MeCN (3 x 12 mL) e depois secou-se sob uma pressão hipobárica a 45°C, com uma pequena corrente de azoto, até a quantidade de MeCN e água presentes, 58 conforme determinada por análise termogravimétrica, ser inferior a 1% em peso. Obteve-se o sal de K do composto A com > 99% por análise de HPLC. EXEMPLO 2

Sal de potássio cristalino do composto A de forma 1 Parte A: preparação

Introduziu-se etanol (147 mL) , água (147 mL) e composto A (97,9 g, ensaio por HPLC) num balão de fundo redondo de 1 L, equipado com uma agitadora mecânica, um funil de adição, uma entrada de azoto (isto é, efectuado sob azoto) e um termopar. Adicionou-se KOH aquoso (45% p/p, 0,98 eq., 18,5 mL, 216 mmoles) à suspensão ao longo de 10 minutos a 21°C. Agitou-se a suspensão resultante durante 0,5 hora, dando origem à dissolução da maior parte dos sólidos, depois filtrou-se o lote através de um filtro de 1 μπι, directamente para um balão de fundo redondo de 5 L, equipado com uma agitadora mecânica, um funil de adição, uma entrada de azoto e um termopar. Enxaguou-se o balão de 1 L com uma mistura a 1:1 (v/v) de água/EtOH (48 mL) e filtrou-se as águas provenientes do enxaguamento para um recipiente de cristalização de 5 L. Permitiu-se a formação de cristais a partir da solução filtrada com sal de K do composto A cristalino de forma 1 (200 mg), à temperatura ambiente e depois envelheceu-se durante 1 hora para se criar um bom leito de cristalização, depois diluiu-se a suspensão com EtOH (1,57 L) a 20°C ao longo de 1,5 horas. Arrefeceu-se então o lote até cerca de 4°C e envelheceu-se até se obter uma concentração de composto A nas águas-mãe 59 de 4,7 g/L. Filtrou-se o lote, enxaguou-se o recipiente de cristalização com 50 mL de EtOH para o filtro, lavou-se a massa de filtração com EtOH (4 x 100 mL) e depois secou-se sob uma pressão hipobárica e uma tenda de azoto até a quantidade de EtOH presente ser de cerca de 0,4% mol, conforme NMR, em relação ao sal de potássio. Obteve-se o sal de potássio do composto A com um rendimento de 88% (91,5 g, ensaio por HPLC, 99% de área por análise de HPLC).

Parte B: caracterização

Gerou-se um padrão XRPD de um sal de K preparado do modo descrito na parte A num difractómetro de pó em raio-X 'Philips Analytical X'Pert Pro' utilizando um varrimento continuo entre 2,5 e 40 graus 2Θ, ao longo de 12 minutos (isto é, incrementos de 0,02° com 40 segundos/passo), 2 RPS de rotação de estados e um eixo de varrimento goniométrico. Utilizou-se radiação K-Alfa 1 (Και) e K-Alfa 2 (Ka2) de cobre como fonte. Realizou-se a experiência sob condições ambiente. O padrão de XRPD é ilustrado na figura 1. Os valores 2Θ e os correspondentes espaçamentos d foram os seguintes:

Pico n° Espaçamento d (Ã) 2 teta 1 14, 9 5,9 2 7,1 12,5 3 4,4 20, 0 4 4,3 20, 6 5 3,5 25, 6

Também se efectuou a análise de um sal de K preparado do modo descrito na parte A por calorimetria de pesquisa 60 diferencial num aparelho 'TA Instruments DSC 2910', com uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto, desde a temperatura ambiente até 350°C, num recipiente de aluminio furado frisado, sob uma atmosfera de azoto. A curva de DSC, ilustrada na figura 2, exibiu uma endotermia única aguda com uma temperatura de pico de cerca de 279°C e um calor de fusão associado de cerca de 230,0 J/gm. Crê-se que a endotermia é devida a fusão.

Efectuou-se a análise termogravimétrica com um aparelho 7Perkin-Elmer' modelo TGA 7, sob uma atmosfera de azoto, a uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto, desde a temperatura ambiente até 350°C. A curva de TG revelou uma perda de peso de 0,3% durante o aquecimento até 250°C.

Os dados de higroscopicidade foram obtidos num aparelho 'VTI Symmetrical Vapor Sorption Analyzer', modelo SGA-1. Os dados foram recolhidos à temperatura ambiente para uma humidade relativa entre 5% e 95% e volta, com uma alteração de 5% de humidade relativa por passo. As condições de equilíbrio foram 0,01% em peso em 5 minutos, com um tempo de equilíbrio máximo de 180 minutos. Os dados indicaram que o material apresentava um aumento de 1,8% de peso quando atingido o equilíbrio a HR de 95% a 25°C. Quando se atingiu novamente o equilíbrio a 5% de HR, o material regressou novamente para o seu peso anidro aproximado. Uma análise XRPD do material após a experiencia de higroscopicidade indicou que o material não tinha alterado de fase. O sal de K preparado conforme descrito na parte A também foi testado por titulação com HC1, utilizando um aparelho 'Brinkmann Metrohm 716 DMS Titrino'. Os resultados do ensaio indicaram que o sal era um sal mono-potássico. 61 EXEMPLO 3

Sal de potássio cristalino do composto A de forma 1

Dissolveu-se o composto A (45 g) numa mistura a 50:50 v/v de EtOH:MeCN (434 mL) , a 35°C, para se obter uma solução com uma concentração de 96 g/L. Misturou-se a solução de KOEt em EtOH (38 g, 24% em peso de KOEt) com EtOH (342 g) para se obter uma solução a 2,4% em peso do etóxido em etanol. Preparou-se um leito de cristalização (sal de K cristalino do composto A de forma 1 A) por adição do sal de K (9,1 g) a uma mistura a 70:30 de etanol:acetonitrilo (177 mL), e depois moeu-se a húmidos os cristais primários, utilizando um moinho a húmido ' IKA Modelo T50' para se obter um leito de cristalização aproximadamente com 48600 contagens de partículas (isto é, um intervalo de tamanho de partícula compreendido entre 1 e 500 pm) e um tamanho médio de partícula de 10,4 pm.

Introduziu-se a massa de cristais primários (186 mL) num cristalizador e carregou-se toda a solução de EtOH:MeCN do composto A numa bomba de seringa coberta com uma manta. Manteve-se a manta da bomba de seringa a 45°C e manteve-se a manta do cristalizador a 37°C para proporcionar uma temperatura de lote de 35°C. Adicionou-se em simultâneo a solução de composto A e a solução de KOEt ao cristalizador, mantendo a temperatura do lote a 35°C. Durante as primeiras 5 horas de adição, adicionou-se a solução de composto A a uma velocidade de 0,29 mL/minuto e adicionou-se a solução de KOEt a uma velocidade de 0,23 mL/minuto, período esse ao fim do qual se alterou as velocidades de adição para as 7 horas seguintes para 0,83 mL por minuto para a solução do 62 composto A e para 0,66 mL/minuto para a solução de KOEt. No final das 7 horas (tempo de adição total de 12 horas), toda a solução do composto A tinha sido introduzida, e manteve-se a adição de KOEt a 0,66 mL/minuto até se introduzir toda a solução. Após a adição, arrefeceu-se o lote de 35°C para 20°C ao longo de 3 horas, depois envelheceu-se a 20°C durante 2,5 horas e filtrou-se. Após a filtração, lavou-se a massa resultante com EtOH (3 x 45 mL) numa sequência de lavagem deslocamento/pasta/deslocamento, depois fez-se passar azoto durante 1 hora e secou-se de um dia para o outro num forno sob uma pressão hipobárica a 45°C para se obter um rendimento isolado de sal de K do composto A cristalino de 94%. EXEMPLO 4

Sal de potássio cristalino do composto A de forma 2

Adicionou-se KOH sólido (47,9 mg) e composto A (402,4 mg) a acetona (8 mL) e submeteu-se a solução resultante a ultra-sons, utilizando um aparelho 'Fisher Scientific Ultrasonic', modelo FS30H, a 40 kHz, durante diversos minutos, até se formar um precipitado. Secou-se por filtração a amostra até à secura.

Obteve-se um padrão de XRPD do sal de potássio cristalino isolado preparado do modo antes descrito utilizando o mesmo instrumento e as mesmas definições utilizadas no exemplo 2. O padrão XRPD está ilustrado na figura 3. Os valores 2Θ e os correspondentes espaçamentos d foram os seguintes. 63

Pico n° espaçamento d (Á) 2 teta 1 11, 2 7,9 2 6,4 13, 8 3 5,7 15, 7 4 3,6 24, 5 5 2,8 31, 5

Efectuou-se a análise de um sal de K preparado do modo anteriormente descrito por calorimetria de pesquisa diferencial num aparelho 'TA Instruments DSC 2920', com uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto, desde a temperatura ambiente até 350°C, num recipiente de alumínio furado frisado, sob uma atmosfera de azoto. A curva de DSC, ilustrada na figura 4, exibiu uma endotermia larga a cerca de 146 °C que se crê ser devida a des-solvatação (calor de fusão associado = 9,66 J/gm), uma endotermia larga a cerca de 238 °C que se crê ser devida a uma alteração de fase da forma 1 (calor de fusão = 21,16 J/gm), seguida por uma endotermia aguda a cerca de 276°C que se crê ser devida à fusão da forma 1 (calor de fusão de = 124,6 J/gm) . A diferença em termos de temperatura de pico e calor de fusão tal como comparada com os valores correspondentes obtidos pata a forma 1 no exemplo 2 pode ser devida, inter alia, a diferenças nas amostras cristalinas (v.g., diferenças no nível de impurezas ou de imperfeições no cristal) e/ou à conversão incompleta da forma 1 nesta pesquisa DSC e alguma decomposição durante a fusão da forma 1.

As análises termogravimétricas, realizadas do modo descrito no exemplo 2, foram efectuadas em diversas amostras do sal de K cristalino preparado conforme descrito neste exemplo. Os resultados indicam que o material (forma 64 2 cristalina) é um solvato variável que perde entre cerca de 1,6% e cerca de 3,5% de voláteis durante o aquecimento até 200°C. A espectroscopia de massa TG e as titulações KF efectuadas nas amostras indicam que a forma 2 contém água. A fonte de água encontrada na forma 2 pode ser a água presente como impureza na acetona e/ou no KOH sólido utilizado no procedimento de cristalização. Quando a forma 2 foi aquecida para além da temperatura de des-solvatação e deixada envelhecer, voltou a hidratar prontamente. Os estudos de XRPD revelaram que no caso de a forma 2 ser aquecida para além da temperatura de des-solvatação mas a uma temperatura inferior à temperatura de transição para a conversão na forma 1, a fase não foi alterada, o que indica que a forma 2 pode ser isomorfa. Conclui-se que as amostras da forma 2 aquecidas a uma temperatura superior a 240°C e depois analisadas por XRPD tinham sido parcialmente convertidas na forma 1. EXEMPLO 5

Formulação em comprimido que contém o sal de potássio cristalino do composto A da forma 1 Quantidade por Quantidade por Parte A - Ingrediente comprimido (mg) lote (% em peso) Sal1 de K do composto A 111,2 27, 8 (numa base isenta de (100) (25,0) fenol) celulose microcristalina 189,6 47, 4 (AVICEL PH-102) mono-hidrato de lactose 63, 2 15, 8 croscarmelose de sódio 12, 0 3,0 HPMC 2910 (6 centipoise) 20, 0 5, 0 65

Quantidade por Quantidade por comprimido (mg) lote (% em peso)

Parte A - Ingrediente estearato de magnésio 2,0 0,5 (intragranular) estearato de magnésio 2,0 0,5 (extragranular) 1 Sal mono-potássico cristalino do composto A de forma 1; factor de conversão (incluindo pureza) = 1,112.

Preparou-se comprimidos formados por compressão que contêm 100 mg de composto A numa base isenta de fenol por mistura de todos os ingredientes apresentados antes, com excepção do estearato de magnésio extragranular, numa misturadora (Turbula®, tipo T2F 'shaker-mixter', Basel, Suíça) durante 10 minutos. Comprimiu-se porções de material misturado com um peso aproximado de 1 grama em materiais compactos (ou pastilhas) numa prensa fixa ('Auto Carver', modelo Auto C, n° de catálogo 3888, Carver, Inc., Wabash, Indiana), utilizando um molde rectangular com 1 x 0,5 polegadas a 12 MPa (4 KN). As pastilhas foram então transformadas em grânulos por meio da sua passagem através de um crivo com aberturas de 1 mm. Misturou-se os grânulos com o estearato de magnésio extragranular na misturadora Turbula durante 5 minutos e comprimiu-se os grânulos lubrificados em comprimidos utilizando a prensa Auto Carver com um molde redondo côncavo convencional de 13/32 polegadas. 66

Parte B

Ingrediente Quantidade por comprimido (mg) Quantidade lote (% em por peso) Sal1 K do composto A 110 27, 5 (numa base isenta de fenol) (100) (25,0) celulose microcristalina (AVICEL PH-102) 175,2 43, 8 celulose microcristalina (AVICEL PH-105) 9,2 2,3 mono-hidrato de lactose 61,6 15, 4 croscarmelose de sódio 12, 0 3,0 HPMC 2910 (6 centipoise) 20, 0 5,0 estearato de magnésio (intragranular) 4,0 1,0 estearato de magnésio (extragranular) 8,0 2,0 1 Sal mono-potássico cristalino do composto A de forma 1 ; factor de conversão (incluindo pureza) = 1,112.

Os comprimidos formados por compressão que possuem a composição apresentada no quadro anterior foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito na parte A. 67 EXEMPLO 6

Formulação em comprimido que contém o sal de potássio cristalino do composto A da forma 1 Ingrediente Quantidade por comprimido (mg) Quantidade por lote (% em peso) Sal1 K do composto A 434, 4 50, 0 (numa base isenta de fenol) (400) (46,0) celulose microcristalina (AVICEL PH-102) 112, 9 13, 0 lactose anidra seca por pulverização 26,06 3,0 fosfato de cálcio dibásico anidro 73,85 8,50 HPMC K4M 26,06 3,0 Poloxâmero 407 (qualidade micronizada)2 173, 8 20, 0 Estearil-fumarato de sódio 8, 69 1,0 estearato de magnésio 13,03 1,50 1 Sal mono-potássico cristalino do composto A de forma 1; factor de conversão (incluindo pureza) = 1,112.

Prepararam-se comprimidos formados por compressão que contêm 400 mg de composto numa base isenta de fenol por meio de compactação com um cilindro e um processo de compressão para comprimidos. Fez-se passar previamente o poloxâmero 407, estearato de magnésio e estearil-fumarato de sódio por um crivos com um tamanho de malha n° 30 e n° 60, sucessivamente, e depois misturou-se com todos os outros ingredientes, com a excepção do estearato de magnésio extragranular, numa misturadora V de 'Patterson-Kelly' (PK) durante 5 minutos. Fez-se passar o material 68 misturado através de um crivo com um tamanho de malha n° 35 para quebrar os aglomerados e depois misturou-se novamente o material crivado na mesma misturadora PK durante cerca de 15 a 20 minutos. Submeteu-se então a mistura a compactação num cilindro utilizando um compactador de cilindro 'Freund Type TF' com uma pressão de cilindro de 40 Kgf/cm2, velocidade do cilindro de 3 r.p.m. e velocidade de torção de 10 r.p.m.. Moeu-se a fita resultante num aparelho pequeno 'Quadro Comil' equipado com um propulsor redondo, um crivo tamanho 39R (isto é, tamanho de vazio redondo de 0,039 polegadas; tamanho de malha aproximado n° 20) e colocou-se em funcionamento a 1700 r.p.m.. Misturou-se então os grânulos resultantes com 0,5% de estearato de magnésio extragranular na misturadora PK durante 5 minutos para se produzir a mistura final. Comprimiu-se então os grânulos lubrificados em comprimidos, utilizando uma prensa rotativa para comprimidos com um molde oval plano, a uma força de compressão necessária para se alcançar uma dureza de comprimido de 16 a 20 quilolibras (isto é, 156,9 a 196,1 Newton), conforme determinado pelo aparelho para testar a dureza 'Key', modelo HT-300. 69

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • WO 03035077 A [0005] • WO 0230930 A [0011]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • LASKY L.A. et al. Cell, 1987, vol. 50, 975-985 [0002] • VACCA et al. Proc. Natl. Acad. Scí. USA, 1994, vol. 91, 4096-4100 [0011] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1990 [0058]

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Sal mono-potássico cristalino anidro do composto A, o qual é caracterizado por um padrão de difracção do pó no raio-X, obtido utilizando radiação Ka de cobre, que compreende os valores 2Θ em graus de 5,9, 20,0 e 20,6, em que o composto A satisfaz a fórmula estrutural: D II\ .A H,N

2. Sal de potássico cristalino anidro do composto A de acordo com a reivindicação 1, o qual é caracterizado por um padrão de difracção do pó no raio-X, obtido utilizando radiação Ka de cobre, que compreende os valores 2Θ em graus de 3,9, 12,5, 20,0, 20,6 e 25,6.

3. Sal de potássico cristalino anidro do composto A de acordo com a reivindicação 2, o qual é ainda caracterizado por uma curva calorimétrica de pesquisa diferencial, obtida a uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto, num recipiente fechado e sob uma atmosfera de azoto, que exibe uma única endotermia com uma temperatura de pico de cerca de 279°C. 2

4. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um sal mono-potássico do composto A de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

5. Sal mono-potássico do composto A de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3 para utilização em terapia.

6 Sal mono-potássico para utilização em terapia de acordo com a reivindicação 5, em que a terapia consiste no tratamento ou profilaxia de infecção com HIV ou tratamento, profilaxia ou retardamento do inicio de SIDA.

7. Utilização de um sal mono-potássico do composto A de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de infecção com VIH ou tratamento, profilaxia ou retardamento do início de SIDA.