FORMA CRISTALINA 2 DE N-Ü2Z1-2-..4-HIDROX1FENI 8M1NO)- 1.2-DIHIDRO-3-PIRIDINIL)-4-METOXIBENCENOSULFONAMnDA
Campo de la Invención La presente invención pertenece a la forma cristalina 2 de
N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)im¡no)-1 , 2-d i hid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida, formas para elaborarla, composiciones que la contienen y a métodos de tratamiento de enfermedades utilizando dicha forma. Antecedentes de la Invención La cristalinidad de los compuestos puede afectar, entre otras propiedades físicas y mecánicas, su solubilidad, rango de disolución, dureza, capacidad de compresión y punto de fusión. Por consiguiente existe la necesidad en las artes químicas y terapéuticas, de identificar formas de sales de fármacos cristalinas novedosas, y formas para elaborarlas de manera reproducible. Breve Descripción de la Invención Una modalidad de la presente invención pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida caracterizada porque, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con una radiación Cu-Ka, a través de un patrón de difracción en polvo con al menos tres picos que tienen valores 2T de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°,
.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-píridinil)-4-metoxibencenosulfonamida caracterizada en el sistema de cristal monoclínico, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, mediante parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N- ((2Z)-2-((4-H id roxifen i I )i mino)- 1,2-di hid ro-3-pirid inil )-4-metoxíbencenosulfonamida caracterizada porque el sistema de cristal monoclínico, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, a través de los parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°; y a través de un patrón de difracción de polvo, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con difracción Cu-Ka, con al menos tres picos que tienen 2T valores de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-H id roxifen i I )i mi no)- 1,2-di hid ro-3-pirid inil )-4-metoxibencenosulfonamida que tiene pureza cristalina substancial y está caracterizada, cuando se mide a una temperatura de
aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, por un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N- ((2Z)-2-((4-Hidroxífenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que tiene una pureza cristalina substancial y está caracterizado porque el sistema de cristal monoclínico, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, a través de parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida caracterizado porque el sistema de cristal monocíclico, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, a través de parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°, y a través de un patrón de difracción de polvo, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°.
Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-H id roxifen il)i mi no)- 1 , 2-d ihid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida que tiene pureza cristalina substancial y pureza química substancial y está caracterizado porque, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, a través de un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N- ((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que tiene pureza cristalina substancial y pureza química substancial y está caracterizado en el sistema de cristal monoclínico, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, a través de parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-H id roxifen ¡I )¡ mi no)- 1,2-di hid ro-3-piridi ni l)-4-metoxibencenosulfonamida que tiene pureza cristalina substancial y pureza química substancial y está caracterizado en el sistema de cristal monoclínico, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, a través de parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente
14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°, y a través de un patrón de difracción de polvo, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que tiene pureza cristalina substancial, pureza química substancial, y pureza geométrica substancial y está caracterizado, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, a través de un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-H id roxifen ¡I )i mino)- 1,2-dih id ro-3-pirid mil )-4-metoxibencenosulfonamida que tiene una pureza cristalina substancial, pureza química substancial y pureza geométrica substancial y está caracterizado en el sistema de cristal monoclínico cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, a través de parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001
A y ß de 107.692°. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4- Hid roxifen i I )i mi no)- 1,2-di hid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida que tiene pureza cristalina substancial, y pureza química substancial, y pureza geométrica substancial y está caracterizado en el sistema de cristal monoclínico, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, a través de parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°, y por un patrón de difracción de polvo, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C, con radiación Cu-Ka, con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Aún otra modalidad pertenece a composiciones elaboradas con, o que comprenden un excipiente de una cantidad terapéuticamente aceptable de la forma cristalina de 2 N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, es decir la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-H id roxifen i I )i mi no)- 1,2-di hid ro-3-pirid inil )-4-metoxibencenosulfonamida caracterizada porque, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación CuKa, a través de un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente
8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Aún otra modalidad pertenece a composiciones elaboradas con, o que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente aceptable de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, es decir la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida caracterizado porque el sistema de cristal monoclínico, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, mediante parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°. Aún otra modalidad pertenece a composiciones elaboradas con, o que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente aceptable de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxi fe nil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil) -4-metoxibencenosulfonamida caracterizado porque en el sistema de cristal monoclínico, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, a través de parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001
A y ß de 107.692°, y por un patrón de difracción de polvo, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar cáncer en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 , 2-d i hid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida, la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, caracterizado porque cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación CuKa, a través de un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar cáncer en un mamífero, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-( (4-H id roxifen i I )i mi no)- 1,2-di hid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida, la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida caracterizado porque el sistema de cristal monoclínico, cuando se mide a una temperatura de
aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, a través de parámetros de celosía respectivos, a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°. Aún otra modalidad pertenece a métodos para tratar cáncer en un mamífero, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-( (4-H id roxifen i I )i mi no)- 1,2-di hid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida y la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida caracterizado porque el sistema de cristal monoclínico, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka a través de parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°, y a través de un patrón de difracción de polvo, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2°, ó 26.5°. Aún otra modalidad pertenece a procesos para elaborar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, en donde el proceso comprende: proporcionar una mezcla que comprende N-((2Z)-2-((4-
hidroxi fe nil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil) -4-metoxibencenosulfonamida y solvente, en donde IM-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida es completamente soluble en el solvente; originando que la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4- Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida existe en dicha mezcla, la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, cuando se aisla y mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, caracterizado por un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente
8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2° ó 26.5°; y aislar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4- Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosul fonamida. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida preparado tal como se establece en la modalidad anterior. Aún otra modalidad pertenece a procesos para elaborar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, en donde el proceso
comprende: proporcionar una mezcla que comprende N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida y solvente, en donde la N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida es completamente soluble en el solvente; originando que la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida exista en la mezcla, la forma cristalina
2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, cuando se aisla y mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, caracterizado porque el sistema de cristal monoclínico a través de parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente
14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001
A y ß de 107.692°; y aislar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4- Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N- ((2Z)-2-((4-H id roxifen i I )i mi no)- 1,2-di hid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida preparada tal como se establece en la modalidad anterior. Aún otra modalidad pertenece a procesos para elaborar la
forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, en donde el proceso comprende: proporcionar una mezcla que comprende N-((2Z)-2-((4-hidroxi fe nil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil) -4-metoxibencenosulfonamida y solvente, en donde la N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida es completamente soluble en el solvente; originando que la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4- Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida exista en la mezcla, la forma cristalina de 2 N-((2Z)-2-((4-H id roxifen il)i mi no)- 1 ,2-d ihid ro-3-piridinil )-4-metoxibencenosulfonamida, cuando se aisla y mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka, caracterizada porque el sistema de cristal monoclíníco a través de los parámetros de celosía respectivos a, b, y c son de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°, y por patrón de difracción de polvo, cuando se mide a una temperatura de 25°C con radiación Cu-Ka, con al menos tres picos teniendo 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2° ó 26.5°; y aislar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxi fe nil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil) -4-
metoxibencenosulfonamida. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida preparada tal como se establece en la modalidad anterior. Aún otra modalidad pertenece a procesos para elaborar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihídro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que tiene la pureza cristalina substancial, en donde los procesos comprenden: proporcionar una mezcla que comprende N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida y solvente, en donde la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imíno)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida es parcialmente soluble en dicho solvente; permitiendo que la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que tiene una pureza cristalina substancial se desarrolle en la mezcla, la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-H id roxifen i I )i mi no)- 1,2-di hid ro-3-pirid inil )-4-metoxibencenosulfonamida, cuando se aisla y mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, caracterizado por un patrón de difracción de polvo con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2° ó
26.5°; y aislar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4- Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosul fonamida. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N- ((2Z)-2-((4-H id roxifen il)i mi no)- 1 , 2-d ihid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida preparada tal como se establece en la modalidad anterior. Aún otra modalidad pertenece a procesos para elaborar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro- 3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que tiene pureza cristalina substancial, en donde los procesos comprenden: proporcionar una mezcla que comprende N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida y solvente, en donde N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dlhidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida es parcialmente soluble en el solvente; permitiendo que la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxi fe nil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que tiene una pureza cristalina substancial se desarrolle en la mezcla, la forma cristalina 2 de N- ((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, cuando se aisla y mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Mo-Ka,
caracterizada en el sistema de cristal monoclínico por parámetros de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ±
0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de
107.692°; y aislar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4- Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosul fonamida. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N- ((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 , 2-d ihid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida preparada tal como se establece en la modalidad anterior. Aún otra modalidad pertenece a procesos para elaborar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro- 3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que tiene una pureza cristalina substancial, en donde los procesos comprenden: proporcionar una mezcla que comprende N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida y solvente, en donde la N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida es parcialmente soluble en el solvente; permitiendo que la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridínil)-4-metoxibencenosulfonamida que tiene pureza cristalina substancial se desarrolle en la mezcla, la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-
Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, cuando se aisla y mide a una temperatura de 25°C con radiación Mo-Ka, caracterizado en el sistema de cristal monoclínico por patrones de celosía respectivos a, b, y c de aproximadamente 14.1153 A ± 0.0003 A, 11.6272 A ± 0.0003 A y 21.5959 A ± 0.0001 A y ß de 107.692°, y por un patrón de difracción de polvo, cuando se mide a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, con al menos tres picos que tienen 2T valores respectivos de aproximadamente 8.6°, 10.1°, 11.7°, 11.9°, 13.4°, 18.3°, 20.0°, 20.2°, 21.5°, 25.2° ó 26.5°; y aislar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosul fonamida. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 2 de N- ((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 , 2-d ihid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida, preparada tal como se establece en la modalidad anterior. Aún otra modalidad pertenece a procesos para elaborar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-pir¡din¡l)-4-metox¡bencenosulfonamida, que tiene pureza cristalina substancial, en donde los procesos comprenden: proporcionar una mezcla que comprende N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida y solvente, en donde N-((2Z)-2-((4-
Hidroxi fe nil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, es parcialmente soluble en el solvente; permitiendo que la mezcla exista a una temperatura de 25°C hasta que se desarrolla la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida,, la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, cuando se aisla, tiene una pureza cristalina substancial; y aislar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosul fonamida. Aún otra modalidad pertenece a la forma de cristal 2 de N-((2Z)-2-((4-H id roxifen i I )i mino)- 1, 2-d ¡hid ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida, preparada tal como se establece en la modalidad anterior. Aún otra modalidad pertenece a la forma cristalina 1 N-(2-((4-Hidroxi fe nil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosul fonamida para utilizarse en la preparación de la forma cristalina 2 de N-(2-((4-Hidroxi fe nil)amino)-piridin-3-il)-4 -metoxibencenosulfonamida.
Aún otra modalidad pertenece a una N-(2-((4-hid roxi fe nil)amino)-piridin-3-il)-4-metoxibencenosul fonamida para utilizarse en la preparación de la forma cristalina 2 de N-(2-((4-Hidroxi fe nil)amino)-piridin-3-il) -4 -metoxibencenosulfonamida.
Aún otra modalidad pertenece a clorhidrato de N-(2-((4-hid roxi fe nil)amino)-piridin-3-il)-4-metoxibencenosul fonamida amorfo o cristalino para utilizarse en la preparación de la forma cristalina 2 de N-(2-((4-Hidroxifenil)amino)-piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida. Aún otra modalidad pertenece a metanolato de N-(2-((4-hid roxi fe nil)amino)-piridin-3-il)-4-metoxibencenosul fonamida cristalino o no cristalino para utilizarse en la preparación de la forma cristalina 2 de N-(2-((4-Hidroxifenil)amino)-piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida. Aún otra modalidad pertenece a etanolato de N-(2-((4-hid roxi fe nil)amino)-piridin-3-il)-4-metoxibencenosul fonamida cristalino o no cristalino para utilizarse en la preparación de la forma cristalina 2 de N-(2-((4-Hidroxifenil)amino)-piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida. Descripción Detallada de la Invención La presente invención pertenece al descubrimiento de una nueva forma cristalina de la forma cristalina 2 de N-(2-((4-Hidroxi fe nil)amino)-piridin-3-il)-4-metoxibencenosul fonamida, formas para elaborarla que tienen pureza cristalina, química y geométrica substancial, formas para caracterizarla, composiciones que la contienen y métodos para tratar enfermedades utilizando la misma. El término "cristalino", tal como se utiliza en la presente invención, significa que tiene un arreglo de repetición regular de
moléculas o planos de cara externa. La forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida es cristalina en forma termodinámicamente estable a una temperatura de aproximadamente 25°C. El término "termodinámicamente estable", tal como se utiliza en la presente invención, significa otra forma además de la forma cristalina estable metaestable a una temperatura en particular. 4-metoxifenilo y (2Z)-((4-hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidropiridin-3-ilo pueden ser representados en la presente invención a través de R1 y R2, respectivamente. El término "pureza cristalina substancial", tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos aproximadamente el 95% de pureza cristalina, preferentemente aproximadamente 97% de pureza cristalina, más preferentemente aproximadamente 99% de pureza cristalina y lo más preferentemente aproximadamente 100% de pureza cristalina. El término "pureza cristalina", tal como se utiliza en la presente invención, significa el porcentaje de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1 , 2-d ihid ro-3-piridinil )-4-metoxibencenosulfonamida en una muestra que puede contener otra forma cristalina del mismo compuesto o un tautómero del mismo. El término "pureza química substancial" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos el 95% de pureza
química, preferentemente aproximadamente 97% de pureza química, más preferentemente aproximadamente 98% de pureza química y lo más preferentemente aproximadamente 100% de pureza química. El término "pureza química", tal como se utiliza en la presente invención, significa el porcentaje de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida en una muestra. Una muestra de N-((2Z)-((4-Hidroxífenil)imino)-1 , 2-d i h id ro-3-pi rid inil )-4-metoxibencenosulfonamida, puede contener, por ejemplo, ácido acético, etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter de isopropilo, metanol, n-propanol, piridina, clorhidrato de piridina, agua, 4-aminofenol, 3,4-bis(4-hidroxianilino)-6-((4-hidroxifenil)imino)-2,4-ciclohexadien-1 -ona de diversas purezas geométricas, 2-cloro-3-nitropiridina o un regioisómero del mismo, 2,6-diter-butilfenol, 4-((3-nitro-2-piridinil)oxi)anilina, cloruro de p-metoxibencenosulfonilo, 4-metoxibencenosulfonamida de 4-((3-(((4-metoxifenil)sulfonil)amino)piridín-2-il)amino)fenilo, o una mezcla de los mismos. El término "pureza geométrica substancial", tal como se utiliza en la presente invención, significa un exceso isomérico geométrico mayor a aproximadamente 95%, preferentemente mayor a aproximadamente 97%, más preferentemente mayor a aproximadamente 99% y lo más preferentemente mayor a aproximadamente 100%, en donde la impureza es R SO2NHR2, en
donde R1 es 4-metoxifenilo y R2 es (2E)-((4-hidroxifenil)imino)-1,2-dihidropiridin-3-ilo. El término "exceso isomérico geométrico" tal como se utiliza en la presente invención, significa una cantidad de isómero geométrico y un compuesto en una mezcla que puede tener otro isómero geométrico del mismo compuesto en la mezcla. La forma cristalina 2 de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida puede existir en la forma de isómeros geométricos en los cuales el enlace doble de carbono-nitrógeno está en la configuración Z, la configuración E ó una mezcla de las configuraciones Z y E, en donde el término "Z" significa los dos substituyentes más grandes en el mismo lado del enlace doble de carbono-nitrógeno y el término "E" significa los dos substituyentes más grandes en los lados opuestos del enlace doble de carbono-nitrógeno. A menos que se manifieste lo contrario, el porcentaje en la presente invención son porcentajes de peso/peso (p/p). El término "amorfo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un líquido superenfriado o un líquido viscoso que parece un sólido pero no tiene un ajuste de moléculas de repetición regular que se mantiene en un largo rango y no tiene un punto de fusión, sino más bien, se ablanda o fluye arriba de su temperatura de transición de vidrio. El término "mezcla", tal como se utiliza en la presente ¡nvención, significa una combinación de dos o más de dos
substancias. Para mezclas que comprenden la forma cristalina 2 de N-((2Z)-((4-H id roxifen il)i mi no)- 1,2-di h id ro-3- piridi nil)-4-metoxibencenosulfonamida y un solvente, la forma cristalina 2 de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida puede ser completamente soluble, parcialmente soluble o esencialmente insoluble en el solvente. Quedará entendido que las moléculas solventes de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida solvatada, se pueden utilizar como solventes para la preparación de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosul fonamida. El término "solvato", tal como se utiliza en la presente ¡nvención, significa que incluye un solvente tal como ácido acético, acetona, acetonitrilo, benceno, cloroformo, tetracloruro de carbono, diclorometano, dimetiisulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, butanol, terbutanol, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, formamida, ácido fórmico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, 1 -metil-2-pirrolidinona, mesitileno, nitrometano, polietilenglicol, propanol, 2-propanona, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, agua, xileno o una mezcla de los mismos. Originando que exista la forma cristalina 2 de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida en una mezcla que comprende la
forma cristalina 2 de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida y el solvente, en donde la forma cristalina 2 de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida es completamente soluble en el solvente, conocida como nucleación. La nucleación se puede hacer que ocurra por medio de la eliminación de solvente, cambio de temperatura, adición de antisolvente mezclable en solvente, adición de anti-solvente no mezclable en solvente, adición de cristal de semilla de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida, excoriación o rayado del interior del contenedor, preferentemente un contenedor de vidrio en donde ocurre la nucleación con un implemento tal como una varilla de vidrio o una cuenta o cuentas de vidrio, o una combinación de los anteriores. Para la práctica de la presente invención, la nucleación puede estar seguida de crecimiento de cristal, acompañada de crecimiento de cristal, o seguida y acompañada por crecimiento de cristal durante lo cual incrementa el porcentaje de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosul fonamida. El término "solvente", tal como se utiliza en la presente invención, significa una substancia, preferentemente un líquido o una mezcla mezclable, parcialmente mezclable o esencialmente no mezclable de dos o más de dos líquidos, que tiene la
capacidad de disolver completamente, disolver parcialmente, suministrar o suministrar parcialmente otra substancia, preferentemente un sólido o mezcla de sólidos. La forma cristalina 1 de N-(2-((4-Hidroxifenil)amino)piridin-3-¡l)-4-metoxibencenosulfonamida se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana comúnmente apropiada Serie N o . . La N-(2-((4-Hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida amorfa, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana comúnmente apropiada Serie No. . El clorhidrato de N-(2-((4-Hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida amorfo, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana comúnmente apropiada Serie No. . El clorhidrato de N-(2-((4-Hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida cristalino, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana comúnmente apropiada Serie
No. . El etanolato de N-(2-((4-Hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana comúnmente apropiada Serie
No. . El metanolato de N-(2-((4-Hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida, se describe en la Solicitud de Patente
Norteamericana comúnmente apropiada Serie
N o . . El término "mezclable", tal como se utiliza en la presente invención, significa que tiene la capacidad de combinar sin separación de fases. El término "anti-solvente", tal como se utiliza en la presente invención, significa un solvente en el cual la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida es esencialmente insoluble. Quedará entendido que, debido a que muchos solventes y anti-solventes contienen impurezas, el nivel de impurezas en los solventes y anti-solventes para la práctica de esta invención, si se encuentran, están en un porcentaje lo suficientemente bajo que no interfiere con el uso proyectado del solvente en el cual se presentan. También quedará entendido que, los cristales de semilla aéreos de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-H¡droxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida también puede originar la nucleación en una mezcla de N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida y solvente. El término "cristal de semilla", tal como se utiliza en la presente invención, significa que la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida tiene masa. Quedará entendido que
dicho cristal puede ser lo suficientemente pequeño para ser aéreo o invisible para lo ojos humanos. El término "aislamiento" o "aislado", tal como se utiliza en la presente invención, significa separar la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida y las impurezas, en donde las impurezas pueden ser solventes, anti-solventes o sólidos o una mezcla de los mismos. El aislamiento de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida normalmente se lleva a cabo por medios tales como centrifugación, filtración con o sin vacío, filtración bajo presión positiva, destilación, evaporación, o una combinación de los mismos. La forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-H¡droxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida se elaboró proporcionando una mezcla de N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)ímino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida y 1:1 de acetona/agua, en donde la N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosul fonamida, fue completamente soluble en el solvente, originando que la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida exista en la mezcla tratando la mezcla con anti-solvente en agua durante 2.5 días con una bomba de jeringa, de modo que parte del solvente de la mezcla cambió de 50% de acetona a 10% de acetona, agitando la
mezcla durante 24 horas, filtrando y secando. La forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosul fonamida substancialmente química isométricamente pura también puede elaborarse a través de los procedimientos que se describen a continuación. EJEMPLO 1 Se agitó una mezcla de 2-cloro-3-nitropiridina (2C3NP, 138.1 Kg), 4-aminofenol (2.5-3 equivalentes) y N,N-dimetilformamida (DMF, 4.8 ml/g 2C3NP) hasta que se hizo homogénea, calentándola a una temperatura de 50°C durante lo cual un exotermo elevó la temperatura de la solución a 70°C, la templó a 80-85°C, se agitó hasta que no hubo 2-cloro-3-nitropiridina, se enfrió a una temperatura de 30°C, se trató con agua (10.6 ml/g 2C3NP) hasta precipitar el producto, posteriormente con ácido acético (1.2 ml/g 2C3NP), posteriormente con acetato de etilo (0.5 ml/g 2C3NP), se enfrió a una temperatura de 5°C, se agitó durante 2 horas y se filtró. El filtrado se lavó en secuencias con agua destilada (1.6 ml/g 2C3NP), etanol frío (1.2 ml/g 2C3NP) y éter isopropílico frío (1.2 ml/g 2C3NP), y se secó bajo vacío. En una modalidad preferida de este proceso, se utilizó 4-aminofenol (1 equivalente) con 4-metilmorfolina (1.5 equivalentes) ya sea en metanol ó DMF, y se logró la precipitación con ácido acético acuoso al 10%.
EJEMPLO 2 Una mezcla del ejemplo 1 (41.05 kg) y formato de amonio (5 equivalentes), con o sin antioxidante de 2,6-diterbutilfenol, se trató con una mezcla de hidróxido de paladio al 5% húmedo al 50% sobre carbono (7% en peso por peso del ejemplo 1), en DMF (6 ml/g catalizador), posteriormente DMF (volumen DMF total: 5 ml/g ejemplo 1) primero con agitación moderada para controlar un exotermo (con picos normalmente a una temperatura de 85°C), posteriormente con agitación incrementada durante 1 hora (las reacciones incompletas se trataron con una mezcla de catalizador/DMF adicional), enfriado a una temperatura de 10°C, y filtrado. El filtrado se lavó con DMF (0.4 ml/g ejemplo 1), y el filtrado se agregó al agua (29.4 ml/g ejemplo 1) a una temperatura de 10°C para precipitar un sólido, el cual se filtró, se lavó con agua (7.5 ml/g ejemplo 1), se secó parcialmente bajo una corriente de nitrógeno, y se secó en forma adicional bajo vacío a una temperatura de 50°C hasta aproximadamente 0.5% de humedad. EJEMPLO 3 Una mezcla del ejemplo 2 en piridina (9 ml/g) a una temperatura de 0°C, se trató con una mezcla de cloruro de para-metoxibencenosulfonilo (1.05 equivalentes) en THF (1.4 ml/g) a una temperatura de 0°C en un rango el cual mantuvo la temperatura de reacción debajo de 5°C, se templó a una temperatura de 25°C, se agitó durante 15 minutos y se concentró.
El concentrado se trató con n-propanol para proporcionar una composición que tiene piridina al 9% en la mezcla de solvente y para precipitar un sólido. La mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C y se filtró. El filtrado se lavó con acetato de etilo (5-7 ml/g de material de partida), y se secó a una temperatura de 45°C. EJEMPLO 4 Una mezcla del ejemplo 3 y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 equivalentes) se extractó con acetato de etilo (6 ml/g ejemplo 3). El extracto se lavó con salmuera (4 ml/g ejemplo 3), se trató con n-propanol (2 ml/g ejemplo 4), y se concentró hasta que el acetato de etilo estuvo presente en menos del 1%. El concentrado se ajustó a 70:30 de n-propanol:agua (150-180 mg ejemplo 4/g solución), y la solución caliente se filtró a través de un filtro de 0.2 micrómetros. El filtrado se ajustó a la composición del solvente de 60:40 de n-propanol:agua y una concentración de aproximadamente 30 mg de producto/g solución, se enfrió lentamente a una temperatura de 60°C, se trató con cristales de semilla al 4% de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dih¡dro-3-piridinil)-4-metoxibencensulfonamida en 60:40 de n-propanol:agua, se enfrió a una temperatura de 0°C utilizando una curva de enfriamiento parabólica durante aproximadamente 12 horas y se filtró. El filtrado se lavó con 40:60 de n-propanol:agua (1.8 kg/kg producto) y se secó a una temperatura de 45°C. Se aplicó en la forma de una capa delgada una muestra de
la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencensulfonamida para el análisis de difracción de polvo, sin molido previo, al depósito de análisis de un difractómetro Scintag XDS 2000 que tiene los siguientes parámetros: fuente rayos-X: Cu-Ka; rango: 2.00°-40.00° 2T; rango de exploración: 1.00 grados por minuto; tamaño de paso: 0.02°; temperatura: aproximadamente 25°C; longitud de onda: 1.54178 A. Las posiciones pico características representativas en el patrón de difracción de polvo de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencensulfonamida, se expresó en la forma de grados con relación a 2T, son, cuando se miden a una temperatura de aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, aproximadamente 8.6° (0,0,2), 10.1° (1,1,-1), 11.7° (1,1,1), 11.9° (1,1,-2), 13.4° (2,0,-2), 18.3°, (2,0,-4), 20.0° (0,2,3), 20.2° (2,2,0), 20.3° (2,2,-2), 21.5° (2,2,1), 25.2° (4,0,-2), y 26.5° (0,2,5). Cada posición de pico se muestra con sus valores de índice Miller que lo acompañan (h,k,l). El término "aproximadamente" que precede una serie de posiciones de pico, se entiende que incluye todas las posiciones pico del grupo en donde precede el término. Deberá quedar entendido que las alturas de los picos pueden variar y dependerán de las variables tales como temperatura, tamaño de cristal o morfología, preparación de la
muestra o altura de la muestra en el depósito de análisis del difractómetro. También quedará entendido que las posiciones de los picos pueden variar cuando se miden con diferentes puntos de radiación. Por ejemplo, la radiación Cu-Kai, Mo-Ka, Co-Ka, y Fe-Ka que tienen longitudes de onda de 1.54060 A, 0.7107 A, 1.7902 A, y 1.9373 A, respectivamente, pueden proporcionar posiciones de picos que difieren de las medidas con la radiación Cu-Ka. Aunque las salidas digitales de los difractómetros de rayos-X en polvo se pueden ajustar para expresar posiciones pico hasta un centesimo y un milésimo de un grado que pasa el decimal, los difractómetros no tienen la capacidad de determinación experimental precisa más allá de una décima de un grado. Por consiguiente, las posiciones pico de los picos reportados en la presente invención son redondeadas a una décima de un grado pasando el decimal. Las posiciones de los picos también pueden ser expresadas con una variabilidad que abarca las diferencias entre los difractómetros de rayos-X en polvo y la variabilidad entre las fuentes de radiación Cu-Ka, variabilidad de muestra la muestra en el mismo difractómetro y diferencias en las alturas de la muestra en el depósito de análisis. Esta variabilidad se e?presa preferentemente, aproximadamente +. 0.2°, aproximadamente +. 0.1°, o una combinación de los mismos. La utilidad terapéutica de N-((2Z)-2-((4-hidroxifenil)imino)-
1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencensul fonamida, se demuestra en la Solicitud Norteamericana comúnmente apropiada Serie No. 10/857,235, del 28 de mayo de 2004, y la Solicitud Norteamericana Serie No. 60/575,577, del 28 de mayo de 2004, cuyas especificaciones están incorporadas en esta solicitud como referencia. El término "mamífero", tal como se utiliza en la presente invención, significa una clase en particular de vertebrados, preferentemente un humano. Las composiciones elaboradas con o que comprenden la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencensulfonamida pueden ser administradas, por ejemplo, en forma bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica o vaginal. Las formas de dosificación administradas en forma oftálmica pueden ser administradas, por ejemplo, como elíxires, emulsiones, microemulsiones, ungüentos, soluciones, suspensiones, o jarabes. Las formas de dosificación sólidas mezcladas en forma oral pueden administrarse, por ejemplo, en la forma de cápsulas, grageas, emulsiones, granulos, pildoras, polvos, soluciones, suspensiones, tabletas, microemulsiones, elíxires, jarabes o polvos para reconstitución. Las formas de dosificación administradas en forma osmótica y tópica pueden ser administradas, por ejemplo, en la forma de cremas, geles,
inhalantes, lociones, ungüentos, pastas o polvos. Las formas de dosificación administradas en forma parenteral, pueden administrarse, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones acuosas u oleaginosas. Las formas de dosificación rectal o vaginal pueden administrarse, por ejemplo, en la forma de cremas, geles, lociones, ungüentos o pastas. Una formulación preferida para la práctica de la presente invención es tal como se muestra en la tabla 1. TABLA 1
La cantidad terapéuticamente aceptable de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida depende del receptor del tratamiento, la enfermedad y la severidad de la misma, la
composición que contiene, el tiempo de administración, ruta de administración, duración de tratamiento, su potencia, su rango de despeje y si se administra en conjunto o no otro fármaco. La cantidad de la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida utilizada para elaborar una composición que será administrada diariamente a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas es desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis simple contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas. La forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)¡mino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida puede ser administrada con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, materiales de encapsulación y aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, enlazadores, reguladores, agentes de recubrimiento, agentes de coloración, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, extensores, rellenadores, agentes de saborización, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizadores, agentes de humectación y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-
Hidroxi fe nil)imino)-1,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que será administrada en forma oral en una forma de dosificación sólida, incluyen por ejemplo, ágar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1 , 3-buti lenglicol , carbómeros, aceite de castor, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cocoa, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, esteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de nuez, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicérido de aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papal, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, sulfato laurilo de sodio, sorbitol de sodio, aceite de frijol soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones elaboradas con la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que serán administrados en forma oftálmica u oral en forma de dosificación líquida incluyen, por ejemplo, 1 , 3-buti leng I icol , aceite de castor, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, esteres de
ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de nuez, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de ajonjolí, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones elaboradas con la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que serán administrados en forma osmótica incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones elaboradas con la forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que serán administrados en forma parenteral, incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodíol, aceite de castor, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de nuez, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de frijol soya, U.S.P., o solución de cloruro de sodio isotónica, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones elaboradas con, o que comprenden forma cristalina 2 de N-((2Z)-2-((4-Hidroxifenil)imino)-1 ,2-dihidro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida que serán administradas en forma rectal o vaginal, incluyen por ejemplo, manteca de cocoa, polietilenglicol, cera, y mezclas de los mismos. Lo anterior será ilustrativo de la presente invención y no pretende limitarla a las modalidades aquí descritas. Las
variaciones y cambios obvios para los expertos en la técnica, están proyectados para estar dentro del alcance y naturaleza de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.