CN115916796A - 地奥司明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及地奥司明的制备方法。
Description
本发明涉及地奥司明的制备方法。
地奥司明是式(I)的化合物:
地奥司明用于治疗静脉疾病，如慢性静脉功能不全或痔病(haemorrhoidaldiseases)。
它也是微粉化纯化的黄酮类化合物级分或MPFF
的主要成分。
地奥司明是通过氧化橙皮苷合成的。橙皮苷是式(II)的化合物:
橙皮苷是从天然物质(橙)中获得的。所用橙子的多样性导致橙皮苷的纯度不相等，包含含量可变的其它黄酮类化合物。特别是，橙皮苷可能含有多达4％的异柚皮苷，其通过氧化转化为异野漆树苷。
因此，地奥司明通常含有其它黄酮类化合物，其中一些来源于最初橙皮苷中存在的黄酮类化合物的氧化，其它是反应副产物。
考虑到地奥司明的药学价值，无论橙皮苷的来源如何，以优异的收率和所需的纯度获得地奥司明是必要的。
欧洲药典规定的规格如下:
特别是，所获得的地奥司明含有低于0.6％的6-碘代地奥司明和低于3.0％的异野漆树苷是必要的。
文献中已经描述了由橙皮苷制备地奥司明的方法。
FR2311028描述了一种通过将橙皮苷乙酰化，然后通过溴化将乙酰化的橙皮苷氧化、碱水解和分离来获得地奥司明的方法。由此得到的粗制的地奥司明通过使用吡啶的再处理步骤来纯化。
该方法不是理想的，因为收率仅为65％。此外，它使用吡啶，一种3类致癌溶剂。
专利申请WO2016/124585具有不使用有机溶剂如吡啶的优点。然而，当所用橙皮苷含有大量异柚皮苷时，其中所述的方法不能获得具有所需纯度的地奥司明。
本发明的一个问题是使得到的地奥司明中6-碘代地奥司明的含量最小化，同时不使用3类溶剂如吡啶。
本发明的另一个问题是使获得的地奥司明中的异野漆树苷含量最小化，同时不使用3类溶剂如吡啶，同时以含有多达4％异柚皮苷的橙皮苷为原料。
更具体而言，本发明涉及一种制备地奥司明的方法，通过
a)橙皮苷的乙酰化反应，
b)在90-120℃，通过碘供体将乙酰化橙皮苷氧化成乙酰化地奥司明，
c)在高压釜中，在5至8巴的压力下，在醇如甲醇、乙醇或异丙醇的回流下，在选自乙酸钠或乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠的碱单独存在或其作为与这些碱中的另一种碱的混合物存在的情况下，加热乙酰化地奥司明，然后
d)通过在选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠的碱单独存在或其作为与乙酸钠或乙酸钾的混合物存在的情况下加热，将乙酰化地奥司明脱保护为地奥司明，
e)通过碱/酸处理来纯化。
根据本发明的一个实施方案，获得的地奥司明含有其它黄酮类化合物，例如橙皮苷、异野漆树苷、蒙花苷或香叶木苷元。
根据本发明的一个实施方案，乙酰化步骤(a)通过将橙皮苷与乙酸酐和乙酸钾或钠反应来进行。
乙酰化反应优选在40℃至135℃的温度进行。
乙酸酐的量相对于所用的橙皮苷优选为8至10摩尔当量。
氧化步骤(b)中使用的碘供体优选选自NaI/H2O2、KI/H2O2、TBAI/H2O2和NaI/I2(优选9/1)/H2O2。
NaI的量相对于所用橙皮苷优选为0.05-0.20摩尔当量。
过氧化氢的量相对于所用的橙皮苷优选为1.0至1.2摩尔当量。
根据本发明的一个实施方案，在用于步骤c)之前，分离在氧化步骤(b)结束时获得的乙酰化地奥司明，优选通过在水中沉淀进行。
根据本发明的一个实施方案，用于步骤c)的碱是氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液、乙酸钠或乙酸钾的水溶液、或氢氧化钠或氢氧化钾与乙酸钠或乙酸钾在水溶液中的混合物。
用于步骤c)的乙酸钠或乙酸钾可以通过用氢氧化钠或氢氧化钾中和乙酰化地奥司明中存在的残余乙酸而原位生成。
步骤(c)中使用的碱的量相对于所用的橙皮苷优选为0.5至2.5摩尔当量。
根据本发明的一个实施方案，加入到脱乙酰化步骤(d)中的碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
加入到脱乙酰化步骤(d)中的碱的量相对于所用的橙皮苷优选为2至4.5摩尔当量。
根据本发明的一个实施方案，碱/酸处理(步骤e)通过在碱如氢氧化钠的存在下溶于水中、然后通过与酸如硫酸成盐而沉淀来进行。
以下实施例说明本发明。
缩写:
mol eq 摩尔当量(相对于橙皮苷)
HPLC 高效液相色谱法
m/m 表示为质量/质量的比例
TBAI 四正丁基碘化铵
vol 体积当量(相对于橙皮苷)
实施例1:地奥司明
步骤A:乙酰化地奥司明
在20-25℃将乙酸钾(98.6mmol)和乙酸酐(2996.2mmol)引入反应器。
在搅拌下将该混悬液加热至40℃，然后加入橙皮苷(2×163.8mmol；HPLC效价:91.3％,异柚皮苷3.8％)。继续搅拌，同时在40℃加热，然后在搅拌的同时在45分钟内加热至132℃。在加热结束时混合物变成澄清溶液。将溶液在132℃搅拌60分钟，然后冷却至105℃。
加入碘化钠水溶液(33mmol，在20g水中)。在105℃倒入用0.1％硫酸稳定的35％过氧化氢(341.5mmol)。
在105℃搅拌30分钟，然后在搅拌下冷却至100℃，在20-40℃机械搅拌下，在含有水(约7体积)的烧杯中搅拌并沉淀。
在20-40℃搅拌30分钟后，真空过滤，用水(9体积；然后2×2体积)洗涤滤饼。在20-25℃真空下净化(expurge)16小时。
步骤B:地奥司明
将步骤A中得到的乙酰化地奥司明和甲醇(3.5体积)引入高压釜。在搅拌下放置，然后在5巴压力下加热回流。回流15分钟后，加入30％水溶液形式的氢氧化钠(1.2摩尔当量)。回流加热30分钟，然后在常压下冷却至50℃，并加入30％水溶液形式的氢氧化钠(2.4摩尔当量)。在50℃下2小时后，冷却至20℃，然后过滤，用甲醇(2×3体积)洗涤滤饼。
在20℃下将粗制的地奥司明溶解在2.5摩尔当量的氢氧化钠和水(2.5体积)中。
加入硫酸调节pH至2-4，在20℃保持30分钟，过滤，用水(2×5体积)洗涤两次，并干燥。
从橙皮苷开始的收率:83.8％
纯度(HPLC):90.6％
6-碘代地奥司明的含量:0.3％
异野漆树苷含量:2.0％。
实施例2:地奥司明
步骤A:乙酰化地奥司明
在20-25℃下将乙酸钾(207.1mmol)和乙酸酐(6291.9mmol)引入反应器中。
在搅拌下加热该混悬液至100℃，然后加入橙皮苷(5×137.6mmol；HPLC效价:91.7％和异柚皮苷3.6％)。继续搅拌，同时加热至100℃，然后在搅拌的同时在15分钟内加热至132℃。在加热结束时混合物变成澄清溶液。将溶液在132℃搅拌120分钟，然后冷却至105℃。
加入碘化钠水溶液(68.8mmol，在40g水中)。在105℃下，倒入用0.1％硫酸稳定的35％过氧化氢(717.1mmol)。
在105℃搅拌30分钟，然后在搅拌下冷却至100℃，在20-40℃机械搅拌下，在含有水(约7体积)的烧杯中搅拌并沉淀。
在20-40℃搅拌30分钟后，真空过滤，用水(9体积；然后2×2体积)洗涤滤饼。在20-25℃真空下净化16小时。
步骤B:地奥司明
将步骤A中得到的乙酰化地奥司明和甲醇(3.5体积)引入高压釜。在搅拌下放置，然后在5巴压力下加热回流。回流15分钟后，加入30％水溶液形式的氢氧化钠(1.55摩尔当量)。回流加热30分钟，然后在常压下冷却至50℃，并加入30％水溶液形式的氢氧化钠(2.4摩尔当量)。在50℃下2小时后，冷却至20℃，然后过滤，用甲醇(2×3体积)洗涤滤饼。
在20℃下将粗制的地奥司明溶解在2.5摩尔当量的氢氧化钠和水(2.5体积)中。
加入硫酸调节pH至2-4，在20℃保持30分钟，过滤，用水(2×5体积)洗涤两次，并干燥。
从橙皮苷开始的收率:81.2％
纯度(HPLC):90.4％
6-碘代地奥司明的含量:0.29％
异野漆树苷含量:2.2％。
实施例3:地奥司明
向高压釜中加入实施例1步骤A中得到的乙酰化地奥司明和甲醇(3.5体积)，加入2摩尔当量的乙酸钾水溶液，然后在7-8巴压力下加热回流。然后，冷却至50℃，并加入氢氧化钾水溶液(4.2摩尔当量)。在50℃下接触后，冷却至20℃，然后过滤，并用甲醇(2×1.5体积)洗涤。
在20℃下将粗制的地奥司明溶解在2.5摩尔当量的氢氧化钠和水(2.5体积)中。
加入硫酸调节pH至2-4，在20℃保持30分钟，然后过滤，用水(2×5体积)洗涤两次，并干燥。
从橙皮苷开始的收率:87.7％
纯度(HPLC):90.1％
6-碘代地奥司明的含量:未检测到(<0.10％)
实施例4:使用不同碘供体的乙酰化地奥司明
向装备有卵形搅拌器和注射器驱动器的25mL三颈烧瓶中，引入10g橙皮苷、0.5g乙酸钾和14ml/15.6g乙酸酐。逐渐将温度升至132℃并在130℃下放置1小时。
冷却至约90℃，然后加入0.322g碘化钠或等效的碘供体和2.258g水。
加热至105℃，然后加入过氧化氢35％(1.1835ml/1.645g)和5.161g水。
实施例5:使用不同碱的地奥司明
将实施例2步骤A中得到的乙酰化地奥司明和甲醇(3.5体积)引入高压釜。在搅拌下放置，然后在7巴压力下加热回流。回流15分钟后，加入30％水溶液形式的碱(1.2摩尔当量)。回流加热30分钟，然后在常压下冷却至50℃，并加入30％水溶液形式的碱(2.4摩尔当量)。在50℃下2小时后，冷却至20℃，然后过滤，用甲醇(2×3体积)洗涤滤饼。
| 测试 | 4a | 4b | 4c | 4d | 4e |
| 碱 | <![CDATA[CH<sub>3</sub>ONa]]> | NaOH | LiOH | KOH | <![CDATA[K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>]]> |
| 收率/使用的橙皮苷 | 84％ | 84％ | 85％ | 84％ | 80％ |
| 地奥司明 | 89.8％ | 90.9％ | 90.4％ | 90.8％ | 92.4％ |
| 异野漆树苷 | 2.6％ | 2.0％ | 2.1％ | 2.0％ | 2.1％ |
| 6-碘代地奥司明 | 0.45％ | 0.46％ | 0.42％ | 0.62％ | 0.54％ |
实施例6(对比):WO 2016/124585方法的重现
将40g乙酸酐、0.75g乙酸钾和30g橙皮苷(纯度91.3％；异柚皮苷3.8％)引入反应器中。然后将反应介质加热至115-120℃，保持该温度大约一小时，然后将介质冷却至60-70℃。
加入碘化钠(0.9g)在水中(6ml)的溶液，并将反应介质加热至回流。然后，将35ml用硫酸稳定的5.4％(以质量计)过氧化氢溶液加入反应介质中，同时保持回流。接着，将反应介质冷却至40-50℃，并向反应混合物中加入氢氧化钾(10g)；然后pH值为4。然后将混合物在115-120℃加热3小时，然后冷却到30℃。
将反应混合物加入到含有2N氢氧化钠水溶液(300ml)的反应器中。1小时30分钟后，加入硫酸直至pH达到7.5。然后过滤沉淀物，用水洗涤，得到湿的粗制地奥司明。
通过将如此获得的粗制地奥司明溶解在氢氧化钠水溶液中，然后用硫酸酸化直至产物沉淀，从而使其结晶。过滤固体，用水洗涤并干燥。分析(HPLC):
| 物质 | 实施例5产物百分比 | 地奥司明规格(欧洲药典) |
| 地奥司明 | 87.1％ | 90.0至102.0％ |
| 异野漆树苷 | 3.6％ | <3.0％ |
| 6-碘代地奥司明 | 0.99％ | <0.6％ |
Claims (13)
1.地奥司明的制备方法，其通过以下进行：
a)橙皮苷的乙酰化反应，
b)在90-120℃，通过碘供体将乙酰化橙皮苷氧化成乙酰化地奥司明，
c)在高压釜中，在5至8巴的压力下，在醇的回流下，在选自乙酸钠或乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠的碱单独存在或其作为与这些碱中的另一种碱的混合物存在的情况下，加热乙酰化地奥司明，然后
d)通过在选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠的碱单独存在或其作为与乙酸钠或乙酸钾的混合物存在的情况下加热，将乙酰化地奥司明脱保护为地奥司明，
e)通过碱/酸处理来纯化。
2.根据权利要求1的方法，其中所获得的地奥司明含有其它黄酮类化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所获得的地奥司明含有少于0.6％的6-碘代地奥司明和少于3.0％的异野漆树苷。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中乙酸酐的量相对于所用的橙皮苷为8至10摩尔当量。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述乙酰化反应(a)在40℃至135℃的温度进行。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述碘供体选自NaI/H2O2、KI/H2O2、TBAI/H2O2和NaI/I2/H2O2。
7.根据权利要求6的方法，其中碘供体是NaI，其量为相对于所用的橙皮苷的0.05至0.2摩尔当量。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中过氧化氢的量相对于所用的橙皮苷为1.0至1.2摩尔当量。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在用于步骤c)之前，通过在水中沉淀来分离在氧化步骤(b)结束时获得的乙酰化地奥司明。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中用于步骤c)的碱是氢氧化钠或氢氧化钾水溶液、乙酸钠或乙酸钾水溶液、或氢氧化钠或氢氧化钾与乙酸钠或乙酸钾水溶液的混合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中用于步骤c)的醇是甲醇、乙醇或异丙醇。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中步骤(c)中使用的碱的量相对于所使用的橙皮苷为0.5至2.5摩尔当量。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中加入到脱乙酰化步骤(d)中的碱的量相对于所用的橙皮苷为2至4.5摩尔当量。
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