CN117715921A - 制备地奥司明和黄酮成份的方法 - Google Patents
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Abstract
公开了通过直接氧化橙皮苷制备地奥司明和黄酮成份的方法。
Description
本发明涉及制备地奥司明的方法。
地奥司明是式(I)化合物：
地奥司明通过氧化橙皮苷合成。橙皮苷是式(II)化合物：
橙皮苷从天然物质(小橙)获得。所用小橙的多样性产生纯度不等的橙皮苷，含有不同含量的其它黄酮类化合物。例如，橙皮苷可含有至多4％的异柚皮苷(isonaringine)，其通过氧化转化为异野漆树苷。
因此，地奥司明通常含有其它黄酮类化合物，其中一些是由原始橙皮苷中含有的黄酮类化合物的氧化所产生，另一些则是反应副产物。
地奥司明的欧洲药典标准如下：
药典地奥司明是指满足上述要求的地奥司明。
地奥司明也是纯化微粉化黄酮成份(flavonoid fraction)或MPFF的主要组分。
黄酮成份是指包含约90％地奥司明的混有橙皮苷、香叶木素、蒙花苷和异野漆树苷的活性成分。
根据本发明的黄酮成份优选包含86.0至95.0％的地奥司明、2.5至6.0％的橙皮苷、0.2至2％的香叶木素、0.8至3.5％的蒙花苷和0.8至3.5％的异野漆树苷。
另外，本发明的黄酮成份可含有总含量不超过1.0％的其它由橙皮苷衍生的黄酮类化合物。
药典地奥司明和纯化微粉化黄酮成份用于治疗静脉疾病，例如慢性静脉功能不全或痔病。
考虑到它们的药用价值，最重要的是以优异的产率和高纯度获得它们，甚至是从纯度为90-95％的橙皮苷中获得。
特别地，最重要的是，无论是以药典地奥司明还是以黄酮成份的形式获得的地奥司明，都含有小于0.6％的6-碘地奥司明。
文献中已描述了由橙皮苷制备地奥司明的方法。
专利申请FR2311028和WO2016/124585描述了如何通过将橙皮苷乙酰化、将乙酰化橙皮苷氧化成乙酰化地奥司明、然后脱乙酰化来获得地奥司明。
这不是理想的方法，因为产率分别仅为65％和77％。此外，它还包括多个步骤。
专利申请EP3321273和FR2782518描述了如何通过将橙皮苷在单一步骤中用碘在酰胺溶剂(EP3321273)或吡啶(FR2782518)中氧化来获得地奥司明。
然而，使用化学计量的碘在工业规模上是有问题的。
本发明的问题是在分离前以单一步骤(不经过橙皮苷乙酰化和乙酰化地奥司明脱乙酰化的步骤)由橙皮苷制备药典地奥司明或黄酮成份，其具有优异的产率，同时使所获得的产物中的6-碘地奥司明含量最小化。
更具体地讲，本发明涉及一种通过供碘氧化对(iodine-donating oxidizingcouple)在80-120℃的温度下在极性非质子溶剂和乙酸的混合物中将橙皮苷氧化为地奥司明、然后通过加水分离、过滤、冲洗和干燥来制备药典地奥司明或黄酮成份的方法。
根据本发明的一个实施方案，地奥司明以药典地奥司明的形式得到。
根据另一个实施方案，地奥司明以黄酮成份的形式得到，所述黄酮成份包含86.0至95.0％的地奥司明、2.5至6.0％的橙皮苷、0.2至2％的香叶木素、0.8至3.5％的蒙花苷和0.8至3.5％的异野漆树苷。
另外，本发明的黄酮成份可含有总含量不超过1.0％的其它由橙皮苷衍生的黄酮类化合物。
供碘氧化对优选选自NaI/H2O2、KI/H2O2、TBAI/H2O2和NaI/I2/H2O2。
供碘的NaI、KI或TBAI的量相对于所涉及的橙皮苷优选为0.4-0.8摩尔当量。
过氧化氢的量相对于所用的橙皮苷优选为0.9至1.1摩尔当量。
当使用NaI/I2/H2O2时，NaI/I2摩尔比优选为约9/1。
可用于本发明方法的极性非质子溶剂的实例包括二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。
优选的极性非质子溶剂是二甲亚砜。
当极性非质子溶剂是二甲亚砜时，在该过程中可能形成S-甲基化杂质。重要的是最小化这些杂质的含量。
根据本发明的一个实施方案，通过碱/酸处理来纯化所得到的粗品地奥司明：在碱例如氢氧化钠的存在下通入水溶液中，然后通过与酸例如硫酸成盐来沉淀，过滤、冲洗和干燥。
根据本发明的另一个实施方案，在进行碱/酸处理之前，首先将粗品地奥司明在有机溶剂如二甲亚砜、N-丁基吡咯烷酮、吡啶、环丁砜、碳酸二甲酯或碳酸丙烯酯中，或在有机溶剂和水的混合物如吡啶和水的混合物中再浆化，然后过滤并用水冲洗。
根据本发明的另一个实施方案，在过氧化氢存在下通过碱/酸处理纯化所得到的地奥司明。
以下实施例解释了本发明。
实施例中使用的橙皮苷的纯度为93.6％。使用高纯度的橙皮苷可得到药典地奥司明。
缩写词：
DMSO 二甲亚砜
eq. 摩尔当量(相对于橙皮苷)
HPLC 高效液相色谱
m/m 以质量/质量表示的比率
NBP N-丁基-吡咯烷酮
ND 未检测到
TBAI 四丁基碘化铵
rpm 每分钟的转数
vol 体积当量(以L/kg所用的类黄酮表示)
实施例1：粗品地奥司明
向6L反应器中倒入橙皮苷(800g,1.31mol,1.0当量)和碘化钠(123.7g，0.82mol，0.63当量)。
然后加入DMSO(3.1vol,2.48L)和乙酸(0.5vol,0.40L)。
在250rpm下搅拌(锚式搅拌器)，然后加热到97℃(物料温度，Tmass)。
在97℃下，加入3.5M H2O2水溶液(367mL，0.98当量)。
在倾倒之后，将非均相反应介质在97℃下搅拌15分钟，然后使其回到25℃。
在25℃，加入水(1.5vol,即1.2L)(外温12℃)，然后通过孔径3的烧结玻璃过滤器过滤介质。
用水(2×2.5vol,即2×2.0L)冲洗滤饼。
在过滤器上将所得滤饼脱水。所得到的粗品地奥司明可直接用于下一阶段。
或者将其分离并在通风炉中于80℃干燥过夜。然后得到地奥司明，产率为94％，6-碘-地奥司明含量为0.52％。
实施例2：碱/酸处理和微粉化
将实施例1中得到的未干燥的粗品地奥司明转移到6L反应器中。
加入水(相对于实施例1所用的橙皮苷为5.0vol,即4.0L)和氢氧化钠(611g,4.58mol,3.5当量)。
在25℃搅拌直至完全溶解(通常1小时)。
在Clarcel上澄清介质，然后将滤液转移到6L反应器中。
将溶液冷却至10℃，然后在不超过13℃(物料温度，Tmass)下缓慢加入37％硫酸(通常为611g，2.30mol)，直至pH＝3。
于10℃搅拌45分钟以完成沉淀。
通过孔径3的烧结玻璃过滤器过滤介质。
用水(2×2.5vol,即2×2.0L)冲洗滤饼。
将产物在通风炉中于80℃干燥过夜。将得到的产物在过氧化氢存在下进行再加工步骤。
或者将得到的固体微粉化。
然后以微粉化黄酮成份的形式得到地奥司明，以橙皮苷计的产率为92％，6-碘-地奥司明含量为0.5％。
| 物质 | 实施例2产物中的百分比 |
| 地奥司明 | 87.8％ |
| 6-碘地奥司明 | 0.5％ |
实施例3：在过氧化氢存在下的碱/酸再加工
在过氧化氢存在下的碱/酸再加工除去任何S-甲基化杂质。
将实施例2微粉化前得到的地奥司明(10.0g,16.4mmol)倒入250mL锥形烧瓶中。
然后加入水(5.0vol,50mL)和氢氧化钠(7.67g，3.5当量)。
搅拌至完全溶解。
一次性加入35％过氧化氢(0.1或0.2当量)，然后在室温下搅拌30分钟至3小时。
冷却至10℃，然后加入硫酸(7.40g,1.7当量)至pH＝3。
通过孔径3的烧结玻璃过滤器过滤介质。
用水(2×2.0vol,即2×10mL)冲洗滤饼。
然后将固体在通风炉中于80℃干燥过夜。
以黄酮成份的形式得到地奥司明。
实施例4：吡啶/水再制浆，随后进行碱/酸处理
将实施例1中得到的分离并干燥的粗品地奥司明在二元体系吡啶/H2O 6/1(体积比)中于25℃再浆化90分钟。该再浆化降低了6-碘-地奥司明含量并除去了任何S-甲基化杂质。
将实施例1中得到的粗品地奥司明(100g，干重，164.3mmol)转移到1L反应器中。
加入水(1.0vol,或100mL)和吡啶(6vol,或600mL)。
于25℃搅拌90分钟。
通过孔径3的烧结玻璃过滤器过滤介质。
用水(2×2.5vol,即2×250mL)冲洗滤饼。
在过滤器上使固体脱水并将产物不经进一步干燥转移到1L反应器中。
加入水(5.0vol,500mL)和氢氧化钠(76.7g,575.1mol,3.5当量)。
于25℃搅拌直至完全溶解(通常1小时)。
在Clarcel上澄清介质，然后将滤液转移到1L反应器中。
将溶液冷却至10℃，然后在不超过13℃(物料温度，Tmass)下缓慢加入37％硫酸(通常76.7g,289.3mmol)，直至pH＝3。
在10℃搅拌45分钟以完成沉淀。
通过孔径3的烧结玻璃过滤器过滤介质。
用水(2×2.5vol,即2×250mL)冲洗滤饼。
将产物在通风炉中于80℃干燥过夜。
以微粉化黄酮成份的形式得到地奥司明，纯度大于88％，以橙皮苷计的产率为88％，6-碘-地奥司明含量为0.4％。
| 物质 | |
| 地奥司明 | 88.4％ |
| 6-碘地奥司明 | 0.4％ |
| S-甲基化杂质 | 未检测到 |
实施例5：在其它溶剂中再浆化。
在实施例1的条件下得到所用的粗品地奥司明。
DMSO再浆化：
将地奥司明(5.0g)和DMSO(3vol)倒入100mL三颈瓶中，然后于80℃加热直至完全溶解。
冷却至25℃，然后加入水(3vol)。通过孔径3烧结玻璃过滤器过滤，用水(2×2.5vol)冲洗滤饼，然后在通风炉中于80℃干燥过夜。
以黄酮成份的形式得到地奥司明(4.9g)。
环丁砜再浆化：
将地奥司明(5.0g)和环丁砜(7vol)倒入100mL三颈瓶中，然后在室温下搅拌1小时。
通过孔径3的烧结玻璃过滤器过滤。用水(2×2.5vol)冲洗滤饼，然后通风炉中于80℃干燥过夜。
以黄酮成份的形式得到地奥司明(5.0g)。
碳酸二甲酯再浆化：
将地奥司明(5.0g)和碳酸二甲酯(7vol)倒入100mL三颈瓶中，然后在室温下搅拌1小时。
通过孔径3的烧结玻璃过滤器过滤。用水(2×2.5vol)冲洗滤饼，然后在通风炉中于50℃干燥2天。
以黄酮成份的形式得到地奥司明(4.9g)。
碳酸丙烯酯再浆化：
将地奥司明(5.0g)和碳酸丙烯酯(7vol)倒入100mL三颈瓶中，然后在室温下搅拌1小时。
通过孔径3的烧结玻璃过滤器过滤。用水(2×2.5vol)冲洗滤饼，然后在通风炉中于50℃干燥2天。
以黄酮成份的形式得到地奥司明(4.8g)。
NBP再浆化：
将地奥司明(5.0g)和N-丁基吡咯烷酮(7vol)倒入100mL三颈瓶中，然后在室温下搅拌1小时。
通过孔径3的烧结玻璃过滤器过滤。用水(2×2.5vol)冲洗滤饼，然后在通风炉中于80℃干燥过夜。
以黄酮成份的形式得到地奥司明(4.8g)。
Claims (12)
1.制备地奥司明的方法，包括通过供碘氧化对在80-120℃的温度下在极性非质子溶剂和乙酸的混合物中将橙皮苷氧化，然后通过加入水分离、过滤、冲洗和干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所得到的地奥司明是药典地奥司明的形式，其包含90.0至102.0％的地奥司明、小于4.0％的橙皮苷、小于2.0％的地奥司明、小于3.0％的异野漆树苷、小于3.0％的蒙花苷和小于0.6％的6-碘地奥司明。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所得到的地奥司明是黄酮成份的形式，其包含86.0至95.0％的地奥司明、2.5至6.0％的橙皮苷、0.2至2％的香叶木素、0.8至3.5％的蒙花苷和0.8至3.5％的异野漆树苷。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其中所得到的地奥司明含有小于0.6％的6-碘地奥司明。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述供碘氧化对选自NaI/H2O2、KI/H2O2、TBAI/H2O2和NaI/I2/H2O2。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述供碘氧化对是NaI/H2O2。
7.根据权利要求6所述的方法，其中NaI的量相对于所用的橙皮苷为0.4-0.8摩尔当量。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中过氧化氢的量相对于所用橙皮苷为0.9-1.1摩尔当量。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述的极性非质子溶剂是二甲亚砜。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中通过碱/酸处理来纯化所得到的地奥司明。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在进行碱/酸处理之前，首先将获得的粗品地奥司明在有机溶剂例如二甲亚砜、N-丁基吡咯烷酮、吡啶、环丁砜、碳酸二甲酯或碳酸丙烯酯中，或在有机溶剂和水的混合物例如吡啶和水的混合物中再浆化，然后过滤并用水冲洗。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在过氧化氢的存在下通过碱/酸处理纯化所得到的地奥司明。
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