CN117069778B - 地奥司明制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种地奥司明制备工艺，包括如下步骤：将吡啶、无机碱性溶剂与橙皮苷混合，制备悬浊液；将悬浊液与固体碘混合，搅拌至橙皮苷完全溶解，进行氧化反应，氧化反应结束后，蒸馏，制备第一粗品；将第一粗品与水加热混合，然后冷却，静置，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，去除滤饼中的水分，收集第二粗品；将第二粗品进行纯化与精制，干燥，粉碎，然后过筛，混合。该工艺周期较短，纯度与收率高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种地奥司明制备工艺。
背景技术
地奥司明又名为香叶木苷，是一种天然的黄酮苷类化合物，于1969年首次被用作药物治疗使用。分子式为C28H32O15，相对分子量为608.54，呈灰黄色至黄色粉末或结晶性粉末，无臭。地奥司明没有特定的熔点范围，通常在277℃~278℃的温度下熔化并分解。地奥司明在二甲基亚砜中溶解，在水、甲醇或乙醇中不溶，在0.1mol/L氢氧化钠中极微溶解，在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶。地奥司明结构是由香叶木素的7-羟基和芸香糖经葡萄糖的1位连接，具体如下所示：
地奥司明可改善静脉张力，保护微循环，还能增加毛细血管抗性，使毛细血管保持高通透性，达到促进淋巴循环、缓解局部炎症的效果。临床多用于痔疮和肢体静脉回流障碍。
由于天然植物中地奥司明含量非常低，无法满足现代医疗的需求，因此如今药用的地奥司明都是以橙皮苷为原料通过化学合成获得的。传统方法将橙皮苷、碘与吡啶在碱性溶剂中混合，加热进行反应即可合成得到地奥司明。但是，碘呈颗粒固态，与橙皮苷的混合均匀难度大，反应一致性低，反应速度也慢，并且时间越长，副反应越多，杂质难以控制，导致产品收率降低。此外，吡啶作为反应溶剂在后处理过程中很难被除去，通常需要花费大量时间去清洗，导致工艺周期较长，而最终的清洗效果往往不尽如意，吡啶在产品中的残留度高，影响滤饼的纯度，也造成安全性下降。尤其是工业生产进行大批量清洗时，还会面临清洗的均匀度较低的问题，部分的产品清洗不完全，不仅影响纯度，而且对人体也会造成危害作用。
发明内容
为解决上述现有技术问题，本发明提供一种地奥司明制备工艺，其工艺周期较短，纯度与收率高。
本发明通过如下技术方案实现。
S1、将吡啶、无机碱性溶剂与橙皮苷混合，混合25min~35min，制备悬浊液，其中，所述无机碱溶液与所述橙皮苷的质量比为1:(3~3.5)，所述橙皮苷与所述吡啶的质量体积比为1kg:(8~12)L；将悬浊液与固体碘混合，搅拌至橙皮苷完全溶解，进行氧化反应，氧化反应结束后，蒸馏，制备第一粗品；
S2、将第一粗品与水加热混合，然后冷却，静置，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，去除滤饼中的水分，收集第二粗品；
S3、将第二粗品进行纯化，收集第三粗品；
S4、将第三粗品进行纯化，收集第四粗品；
S5、精制第四粗品，收集精品；
S6、干燥精品，粉碎，然后过筛，混合。
由于碘呈颗粒固态，与橙皮苷的混合均匀难度大，反应一致性低，反应速度也慢。本发明人发现加入固体碘的时机非常重要，混合25min~35min后，橙皮苷呈软化状态，此时加入碘使得半流体状的橙皮苷可与碘快速混合，碘不会直接沉底，对于碘与溶液的反应均匀性提升明显，反应速度快，反应均匀。碘在悬浊的橙皮苷溶液中是通过橙皮苷的间隙逐渐下降的，与橙皮苷有充分的接触。颗粒状的碘如果在橙皮苷完全溶解后加入，搅拌均匀过程难度较大，反应一致性不及橙皮苷溶解前。
可以理解地，在本发明中，混合25min~35min后橙皮苷状态为半溶解状态。更具体地，半溶解状态为橙皮苷的表面溶解面积为20%~25%，此时橙皮苷在溶液中为柔软絮状，在搅拌状态下出现部分絮状撕裂，且较容易撕裂状态，在絮状的橙皮苷的悬浊液中加入碘时，碘会被橙皮苷托住，且伴随着搅拌快速均匀混合。
在其中一个实施例中，氧化反应的时间为7h~9h。
相较于传统方法，本发明提供的加入固体碘的时机让氧化反应缩短为7h~9h。可以理解地，在本发明中，氧化反应包括但不限于为7h、8h、9h。
在其中一个实施例中，氧化反应的温度为90℃~95℃。
可以理解地，在本发明中，氧化反应的温度包括但不限于90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃。
在其中一个实施例中，蒸馏为减压蒸馏。
在其中一个实施例中，步骤S2中，加压过滤并用水洗涤包括如下步骤：先进行初压过滤，然后停止加压，通入水，再加压洗涤；其中，初压过滤的压强为0.5kgf/cm2~0.8kgf/cm2；加压洗涤的压强为0.4kgf/cm2~0.6kgf/cm2。
当先加0.5kgf/cm2~0.8kgf/cm2的初压过滤，然后停止加压，再加水加压清洗，能比普通的清洗操作的时长缩短约15%，并且清洗后滤饼纯度更高。此外，在压强为0.4kgf/cm2~0.6kgf/cm2的压力状态下进行清洗，松解状态下的压滤机中的滤饼会重新浑浊并成悬浊状，清洗效率及大批量清洗的均匀性均得到有效提升，是产品最后高纯度的重要支撑特征之一。
可以理解地，在本发明中，初压过滤的压强包括但不限于0.5 kgf/cm2、0.6 kgf/cm2、0.7 kgf/cm2、0.8 kgf/cm2。
在一个优选的实施例中，加压洗涤的压强为0.5 kgf/cm2。
在一个具体的实施例中，加压过滤采用的是板框压滤机。更具体地，混合液进入板框压滤机后，先进行初压除水，然后松解压滤机，通入清水加压清洗，清洗至排放液清澈。
在其中一个实施例中，步骤S2中，加热混合为在60℃~70℃下保持0.5h~1.5h。
在其中一个实施例中，步骤S2中，冷却至10℃~25℃后静置。
在其中一个实施例中，步骤S3中，纯化包括如下步骤：将第二粗品、水与质量分数为20%~40%的氢氧化钠水溶液混合，搅拌至第二粗品完全溶解，然后在体系中加酸调节pH为8~9，静置沉淀，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，然后去除滤饼中的水分。
在其中一个实施例中，步骤S3中，加压过滤并用水洗涤包括如下步骤：先进行初压过滤，然后停止加压，通入水，再加压洗涤；其中，初压过滤的压强为0.5kgf/cm2~0.8kgf/cm2；加压洗涤的压强为0.4kgf/cm2~0.6kgf/cm2。
在其中一个实施例中，步骤S3中，酸选自盐酸与磷酸中的一种或多种。
在其中一个实施例中，步骤S4中，纯化包括如下步骤：将第三粗品、水与碳酸钠混合，在75℃~85℃下保持1.5h~2.5h后冷却至10℃~50℃，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，然后去除滤饼中的水分。
在其中一个实施例中，步骤S4中，加压过滤并用水洗涤包括如下步骤：先进行初压过滤，然后停止加压，通入水，再加压洗涤；其中，初压过滤的压强为0.5kgf/cm2~0.8kgf/cm2；加压洗涤的压强为0.4kgf/cm2~0.6kgf/cm2。
在其中一个实施例中，步骤S5中，精制包括如下步骤：将水、乙二胺四乙酸二钠、第四粗品与质量分数为20%~40%的氢氧化钠水溶液混合，搅拌至第四粗品完全溶解，离心，取上清液，在上清液中加酸调节pH为5~6，静置沉淀，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，然后去除滤饼中的水分。
在其中一个实施例中，步骤S5中，加压过滤并用水洗涤包括如下步骤：先进行初压过滤，然后停止加压，通入水，再加压洗涤；其中，初压过滤的压强为0.5kgf/cm2~0.8kgf/cm2；加压洗涤的压强为0.4kgf/cm2~0.6kgf/cm2。
在其中一个实施例中，步骤S5中，酸选自盐酸与磷酸中的一种或多种。
可以理解地，在本发明中，氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量分数包括但不限于20%、22%、24%、26%、28%、30%、32%、34%、36%、38%、40%。
在其中一个实施例中，无机碱性溶剂选自碳酸氢钠、碳酸钠与碳酸钾中的一种或多种。
在其中一个实施例中，无机碱性溶剂与固体碘的质量比为1:(1.2~1.6)。
在其中一个实施例中，干燥的温度为100℃~110℃。
可以理解地，在本发明中，干燥的温度包括但不限于为100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃、110℃。
在其中一个实施例中，粉碎采用粉碎机与气流粉碎机中的一种或多种。
在其中一个实施例中，混合采用的是混合机。更具体地，混合机的转速为4转/分钟~8转/分钟，时间为0.5h~1.5h。
在其中一个实施例中，混合后还包括包装的步骤。
本发明的有益效果体现在，固体碘与橙皮苷溶液的反应均匀性提升明显，反应速度快，体现为反应时间缩短为7-9小时，进一步提高了收率。此外，在洗涤过程中清洗效率及大批量清洗的均匀性均得到有效提升，同时清洗时长缩短约15%，并且清洗后滤饼纯度更高。
附图说明
图1为本发明实施例1所提供的地奥司明制备工艺流程示意图；
图2为本发明实施例1所提供的化学反应示意图；
图3为本发明实施例1所提供的氧化反应工艺示意图；
图4为本发明实施例1所提供的过滤洗涤工艺示意图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1：
参照图1，本实施例提供了一种地奥司明制备工艺，具体包括以下步骤：
S100、氧化反应
室温下将2500L吡啶与75kg碳酸氢钠投入至3000L反应釜中，缓慢加入250kg橙皮苷后进行初步搅拌溶解，搅拌25min，待橙皮苷为半溶解状态时加入107kg碘，同时搅拌，如图3所示。具体的半溶解状态为橙皮苷表面溶解约1/5-1/4。然后温度升高至90-95℃。反应只需要7.5小时。化学反应式如图2所示。使用真空蒸馏装置（-0.06 MPa），90°C下回收2000L吡啶。回收的吡啶脱水后重复使用。
传统方法在橙皮苷完全溶解后加入碘，由于碘呈颗粒固态，与橙皮苷的混合均匀难度大，反应一致性低，反应速度也慢。而橙皮苷表面溶解约1/5-1/4时橙皮苷在溶液中为柔软絮状，在搅拌状态下出现部分撕裂，且较容易撕裂状态，在絮状的橙皮苷的混合液中加入碘时，碘会被橙皮苷托住，且伴随着搅拌快速均匀混合，很大程度上缩短了氧化反应时间。
S200、过滤洗涤
如图4所示，加入1250L饮用水至反应釜，将混合液搅拌均匀，并升温至60～70°C，保持1小时。然后用冷水冷却反应釜至室温(≤25°C)，静置2小时。用板框压滤机过滤混合液，混合液进入板框压滤机后，先进行初压除水（压强为0.5-0.8kgf/cm²），然后松解压滤机，通入清水清洗，清洗水压强为0.5kgf/cm²，清洗至排放液清澈，清洗时长仅需25min。
这种先初压过滤，然后停止加压，再加水加压清洗的方式比普通的清洗操作的时长缩短约15%，并且清洗后滤饼纯度更高。此外，在压强为0.4kgf/cm2~0.6kgf/cm2的压力状态下进行清洗，松解状态下的压滤机中的滤饼会重新浑浊并成悬浊状，清洗效率及大批量清洗的均匀性均得到有效提升，是产品最后高纯度与高收率的重要支撑特征之一。
S300、第一次纯化
在10000L溶解罐中加入滤饼，加入4000L饮用水搅拌，然后加入250L 30% NaOH溶液直至滤饼完全溶解。缓慢加盐酸调节pH值至8.0～9.0。搅拌30min，静置2h，以发生沉淀反应。板框压滤机过滤混合物。用清水清洗滤饼直至排放液清澈。继续用压缩空气过滤出水分。
S400、第二次纯化
将滤饼放入溶解罐中，加4500L饮用水搅拌，然后加入25kg碳酸钠搅拌。继续搅拌并加热至80±5℃，保持2小时。时间到后冷却至50℃以下。板框压滤机过滤混合物。用水清洗滤饼直至排放液清澈（用烧杯收集排放液，排放液应为无色透明，没有浑浊颗粒悬浮）。继续用压缩空气过滤出水分。得地奥司明粗品，称重滤饼（湿料），收率以折干计约92.1%，纯度为93%。
高效液相检测，合格则进入下一道工序。
S500、精制
向溶解罐中加入约4000纯化水，投入乙二胺四乙酸二钠12.5kg搅拌溶解完全，投入滤饼边投边搅拌，再加入30%液体氢氧化钠约247L溶解直至溶解液澄清。用离心机离心，将上清液移至结晶罐。缓慢添加入盐酸调pH值至5.0～6.0。搅拌30min，静置3h，以发生沉淀反应。板框压滤机过滤混合物。用水清洗滤饼直至排放液清澈（用烧杯收集排放液，排放液应为无色透明，没有浑浊颗粒悬浮）。继续用压缩空气过滤出水分。
S600、干燥、粉碎
将滤饼放置于干燥箱中不锈钢钢盘上，在100 ~ 110°C 温度下干燥，将干燥后的产品用粉碎机进行粉碎，粉碎后的产品过80目筛。得地奥司明成品。收率为93.4%。纯度为99.4%。如果需要微粉，则在粉碎机粉碎后进一步用气流粉碎机粉碎。
S700、混合
经检验合格后，将不同批号地奥司明1000KG送入双锥回转混合机中，混合机转速每分钟6转，开启搅拌1小时，收料。
S800、包装
按每袋25KG进行分装，装入双层低密度聚乙烯塑料袋中，分别扎紧内外层塑料袋。外包装为纸板桶。
产品质量放行标准如表1所示。
表1
对比例1
本对比例提供了一种地奥司明制备工艺，具体包括以下步骤：
S100、氧化反应
室温下将2500L吡啶与75kg碳酸氢钠投入至3000L反应釜中，缓慢加入250kg橙皮甙后进行初步搅拌溶解，待橙皮苷完全溶解，温度升高至85℃后加入107kg碘，反应4.5小时。使用真空蒸馏装置（-0.06 MPa），90°C下回收2000L吡啶。回收的吡啶脱水后重复使用。
S200、过滤洗涤
加入1250L饮用水至反应釜，将混合液搅拌均匀，并升温至60～70°C，保持60s。然后用冷水冷却反应釜至室温(≤25°C)，静置2小时。用板框压滤机过滤混合液，用水清洗滤饼直至排放液清澈（用烧杯收集排放液，排放液应为无色透明，没有浑浊颗粒悬浮）。继续用压缩空气过滤出水分，收集滤饼。
S300、一次纯化
在10000L溶解罐中加入滤饼，加入4000L饮用水搅拌，然后加入250L 30% NaOH溶液直至滤饼完全溶解。缓慢加盐酸调节pH值至8.0～9.0。搅拌30min，静置2h，以发生沉淀反应。板框压滤机过滤混合物。用水清洗滤饼直至排放液清澈（用烧杯收集排放液，排放液应为无色透明，没有浑浊颗粒悬浮）。继续用压缩空气过滤出水分，收集滤饼。
S400、二次纯化
将滤饼放入溶解罐中，加4500L饮用水搅拌，然后加入25kg碳酸氢钠搅拌。继续搅拌并加热至80±5℃，保持2小时。冷却至50℃以下，用板框压滤机过滤混合物。用清水清洗并收集滤饼，得地奥司明粗品，称重滤饼（湿料），收率以折干计约83.5%，纯度为92.5%。
S500、精制
向溶解罐中加入约4000纯化水，投入乙二胺四乙酸二钠12.5kg搅拌溶解完全，投入滤饼边投边搅拌，再加入30%液体氢氧化钠约247L溶解直至溶解液澄清。用离心机离心，将上清液移至结晶罐。缓慢添加入盐酸调pH值至5.0～6.0。搅拌30min，静置3h，以发生沉淀反应。板框压滤机过滤混合物。用水清洗滤饼直至排放液清澈（用烧杯收集排放液，排放液应为无色透明，没有浑浊颗粒悬浮）。继续用压缩空气过滤出水分，收集滤饼。
S600、干燥、粉碎
将滤饼放置于干燥箱中不锈钢钢盘上，在100 ~ 110°C 温度下干燥，将干燥后的产品用粉碎机进行粉碎，粉碎后的产品过80目筛。得地奥司明成品。收率为89.4%。纯度为98.5%。
在本发明的实施例的描述中，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”仅用以描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”、“第三”、“第四”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
在本发明的实施例的描述中，需要理解的是，“-”和“~”表示的是两个数值之同的范围，并且该范围包括端点。例如：“A-B”表示大于或等于A，且小于或等于B的范围。“A~B”表示大于或等于A，且小于或等于B的范围。
在本发明的实施例的描述中，本文中术语“和/或”，仅仅是一种描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。另外，本文中字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种地奥司明制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将吡啶、无机碱溶液与橙皮苷混合，混合25min，制备悬浊液，其中，所述无机碱溶液与所述橙皮苷的质量比为1:3~3.5，所述橙皮苷与所述吡啶的质量体积比为1kg: 10L；将所述悬浊液与固体碘混合，搅拌至所述橙皮苷完全溶解，进行氧化反应，氧化反应结束后，蒸馏，制备第一粗品；所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠与碳酸钾中的一种或多种；氧化反应的温度为90℃~95℃，氧化反应的时间为7.5h；所述无机碱溶液与所述固体碘的质量比为1:1.2~1.6；
S2、将所述第一粗品与水加热混合，然后冷却，静置，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，去除滤饼中的水分，收集第二粗品；步骤S2中，加压过滤并用水洗涤包括如下步骤：先进行初压过滤，然后停止加压，通入水，再加压洗涤；其中，初压过滤的压强为0.5kgf/cm2~0.8kgf/cm2；加压洗涤的压强为0.4kgf/cm2~0.6kgf/cm2；
S3、将所述第二粗品进行纯化，收集第三粗品；
S4、将所述第三粗品进行纯化，收集第四粗品；
S5、精制所述第四粗品，收集精品；
S6、干燥所述精品，粉碎，然后过筛，混合。
2.根据权利要求1所述的地奥司明制备工艺，其特征在于，所述橙皮苷的质量为200kg~300kg。
3.根据权利要求1所述的地奥司明制备工艺，其特征在于，步骤S3中，纯化包括如下步骤：将所述第二粗品、水与质量分数为20%~40%的氢氧化钠水溶液混合，搅拌至第二粗品完全溶解，然后在体系中加酸调节pH为8~9，静置沉淀，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，然后去除滤饼中的水分。
4.根据权利要求1所述的地奥司明制备工艺，其特征在于，步骤S4中，纯化包括如下步骤：将所述第三粗品、水与碳酸钠混合，在75℃~85℃下保持1.5h~2.5h后冷却至10℃~50℃，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，然后去除滤饼中的水分。
5.根据权利要求1所述的地奥司明制备工艺，其特征在于，步骤S5中，精制包括如下步骤：将水、乙二胺四乙酸二钠、所述第四粗品与质量分数为20%~40%的氢氧化钠水溶液混合，搅拌至第四粗品完全溶解，离心，取上清液，在上清液中加酸调节pH为5~6，静置沉淀，再进行加压过滤并用水洗涤，直至洗涤后的排放液呈无色透明状，然后去除滤饼中的水分。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010092592A2 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Elder Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of diosmin |
| CN102070689A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-05-25 | 湖南圆通药业有限公司 | 一种地奥司明的生产方法 |
| CN105732744A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-07-06 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种绿色经济地奥司明的制备方法 |
| CN108558972A (zh) * | 2018-03-28 | 2018-09-21 | 四川青益纯医药科技有限公司 | 一种高纯度地奥司明的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010092592A2 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Elder Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of diosmin |
| CN102070689A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-05-25 | 湖南圆通药业有限公司 | 一种地奥司明的生产方法 |
| CN105732744A (zh) * | 2016-04-29 | 2016-07-06 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种绿色经济地奥司明的制备方法 |
| CN108558972A (zh) * | 2018-03-28 | 2018-09-21 | 四川青益纯医药科技有限公司 | 一种高纯度地奥司明的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Oxidation of hesperidin into diosmin using ionic liquids;Nguyen, V. Thanh，等;《Organic Communications》;第12卷(第02期);第101-108页 * |
| Synthesis and anti-tubulin evaluation of chromone-based analogues of combretastatins;Quintin, Jerome，等;《Tetrahedron》;第62卷(第17期);第4038-4051页 * |
Also Published As
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