CN102617509B - 一种盐酸氯丙嗪的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的合成工艺，以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪。通过选用氢氧化钠和四丁基溴化铵为缩合剂，严格控制原料配比和成盐反应的指示剂终点，氯丙嗪的摩尔收率能达到90％以上，并且质量符合BP药典要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的合成工艺。
背景技术
吩噻嗪类的代表药，为中枢多巴胺受体的阻断剂，具有多种药理活性，如治疗精神病、镇吐、顽固性呃逆、低温麻醉及人工冬眠、心力衰竭。盐酸氯丙嗪常用的合成工艺是以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠为缩合剂反应生成氯丙嗪，所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，反应方程式如下：
。上述合成工艺所得盐酸氯丙嗪的得率不是很高，缩合反应的摩尔收率约为70％，且质量差异大。
发明内容
本发明提供了一种产率较高的盐酸氯丙嗪的合成工艺，通过选用氢氧化钠和四丁基溴化铵为缩合剂，严格控制原料配比和成盐反应的指示剂终点，氯丙嗪的摩尔收率能达到90％以上，并且质量符合BP药典要求。
本发明提供一种盐酸氯丙嗪的合成工艺，其特征是以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪。
作为优选，2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是1∶0.5-0.7∶0.9-1.2∶0.01-0.03。
作为优选，缩合反应包括下列步骤：
1)在干燥洁净的反应锅中投入2-氯吩噻嗪和带水甲苯，搅拌加热，先常压蒸出甲苯，然后减压干燥；
2)再往1)中的反应锅中投入氢氧化钠、四丁基溴化铵和甲苯，搅拌加热，回流脱水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，约在6小时内滴完，继续回流脱水，至30分钟内出水量少于10ml视为反应结束；
3)反应结束后，冷却水冷却至50℃以下，将水缓慢加入，防止冲料，搅拌，全溶后，静置1小时；
4)分去碱水层后，油层用50-60℃热水洗涤，分去水层；
5)甲苯层分水，搅拌加盐酸酸化至PH2-3，停止搅拌，静置，分去甲苯层，回收甲苯；
6)酸性水层加甲苯搅拌，加液碱碱化至PH12-13，静置分层，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；
7)将处理后的甲苯抽提液减压蒸馏，回收甲苯，残留物即为氯丙嗪原料。
通过加入氢氧化钠、四丁基溴化铵作为缩合剂，大大提高了缩合反应的摩尔收率，由现有的70％提高到90％以上；控制缩合反应时2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠的质量比和滴加的N，N-二甲基-3-氯丙胺速度，进一步提高了氯丙嗪的产率。
成盐反应的步骤包括：
1)氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，稍预热至20-30℃，打开HCl气体发生器上的盐酸和浓硫酸两旋塞阀，将产生的干燥HCl气体通入反应锅内，温度控制在45-55℃，氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比是1∶2.5-3.5∶0.8-1∶0.5-0.8；
2)约4-5小时通酸结束，用溴甲酚蓝指示剂控制终点，当指示液颜色从蓝色变为黄色即为终点，立即关两酸滴加阀，将余气排空，搅拌10分钟复测；
3)将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色1小时，压滤，精滤后进入结晶锅；
4)滤液先用水冷却至40℃以下，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80-100℃，相对真空度≤-0.035MPa(260mmHg)，烘干时间8-12小时得盐酸氯丙嗪。
加成反应时需要控制好氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比，严格控制好溴甲酚蓝指示剂的终点，使产品更加质量稳定。
按照本发明的技术效果是盐酸氯丙嗪摩尔收率显著提高，能达到90％以上，质量符合BP药典要求。
具体实施方式
实施例1 盐酸氯丙嗪的合成
一、缩合反应
1)在干燥洁净的反应锅中投入2-氯吩噻嗪和带水甲苯，搅拌加热，先常压蒸出甲苯，然后减压干燥；
2)再往1)中的反应锅中投入氢氧化钠、四丁基溴化铵和甲苯，搅拌加热，回流脱水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，约在6小时内滴完，继续回流脱水，至30分钟内出水量少于10ml视为反应结束；其中2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是1∶0.5∶0.9∶0.01。
3)反应结束后，冷却水冷却至50℃以下，将水缓慢加入，防止冲料，搅拌，全溶后，静置1小时；
4)分去碱水层后，油层用50-60℃热水洗涤，分去水层；
5)甲苯层分水，搅拌加盐酸酸化至PH2-3，停止搅拌，静置，分去甲苯层，回收甲苯；
6)酸性水层加甲苯搅拌，加液碱碱化至PH12-13，静置分层，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；
7)将处理后的甲苯抽提液减压蒸馏，回收甲苯，残留物即为氯丙嗪原料。
氯丙嗪摩尔收率为98.6％
二、成盐反应
1)氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，稍预热至20℃，打开HCl气体发生器上的盐酸和浓硫酸两旋塞阀，控制硫酸柱在10-15cm之间，将产生的干燥HCl气体通入反应锅内，温度控制在45℃，氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比是1∶2.5∶0.8∶0.5；
2)约4小时通酸结束，用溴甲酚蓝指示剂控制终点，当指示液颜色从蓝色变为黄色即为终点，立即关两酸滴加阀，将余气排空，搅拌10分钟复测；
3)将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色1小时，压滤，精滤后进入结晶锅；4)滤液先用水冷却至40℃以下，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80℃，相对真空度≤-0.035MPa(260mmHg)，烘干时间8小时得盐酸氯丙嗪。
实施例2 盐酸氯丙嗪的合成
一、缩合反应
1)在干燥洁净的反应锅中投入2-氯吩噻嗪和带水甲苯，搅拌加热，先常压蒸出甲苯，然后减压干燥；
2)再往1)中的反应锅中投入氢氧化钠、四丁基溴化铵和甲苯，搅拌加热，回流脱水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，约在6小时内滴完，继续回流脱水，至30分钟内出水量少于10ml视为反应结束；其中2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是1∶0.7∶1.2∶0.03。
3)反应结束后，冷却水冷却至50℃以下，将水缓慢加入，防止冲料，搅拌，全溶后，静置1小时；
4)分去碱水层后，油层用50-60℃热水洗涤，分去水层；
5)甲苯层分水，搅拌加盐酸酸化至PH2-3，停止搅拌，静置，分去甲苯层，回收甲苯；
6)酸性水层加甲苯搅拌，加液碱碱化至PH12-13，静置分层，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；
7)将处理后的甲苯抽提液减压蒸馏，回收甲苯，残留物即为氯丙嗪原料。
氯丙嗪摩尔收率为97.9％.
二、成盐反应
1)氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，稍预热至30℃，打开HCl气体发生器上的盐酸和浓硫酸两旋塞阀，控制硫酸柱在10-15cm之间，将产生的干燥HCl气体通入反应锅内，温度控制55℃，氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比是1∶3.5∶1∶0.8；
2)约4-5小时通酸结束，用溴甲酚蓝指示剂控制终点，当指示液颜色从蓝色变为黄色即为终点，立即关两酸滴加阀，将余气排空，搅拌10分钟复测；
3)将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色1小时，压滤，精滤后进入结晶锅；
4)滤液先用水冷却至40℃以下，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度100℃，相对真空度≤-0.035MPa(260mmHg)，烘干时间8-12小时得盐酸氯丙嗪。
对比例
其他反应条件同实施例1，仅仅采用氢氧化钠做为缩合剂，氯丙嗪摩尔收率为72.1％。
其他反应条件同实施例1，2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是1∶0.5∶1.2∶0.04，氯丙嗪摩尔收率为80.1％。
其他反应条件同实施例2，2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是1∶0.9∶1.2∶0.03，氯丙嗪摩尔收率为85.1％。
其他反应条件同实施例2，含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液在2小时内匀速滴加完，氯丙嗪摩尔收率为83.6％。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (1)
1.一种盐酸氯丙嗪的合成工艺，以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N,N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，其特征是2-氯吩噻嗪与N,N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是1:0.5-0.7：0.9-1.2：0.01-0.03，包括下列步骤：
1）在干燥洁净的反应锅中投入2-氯吩噻嗪和带水甲苯，搅拌加热，先常压蒸出甲苯，然后减压干燥；
2）再往1）中的反应锅中投入氢氧化钠、四丁基溴化铵和甲苯，搅拌加热，回流脱水，在回流下滴加含N,N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，在6小时内滴完，继续回流脱水，至30分钟内出水量少于10ml视为反应结束；
3）反应结束后，冷却水冷却至50℃以下，将水缓慢加入，防止冲料，搅拌，全溶后，静置1小时；
4）分去碱水层后，油层用50-60℃热水洗涤，分去水层；
5）甲苯层分水，搅拌加盐酸酸化至pH2-3，停止搅拌，静置，分去甲苯层，回收甲苯；
6）酸性水层加甲苯搅拌，加液碱碱化至pH12-13，静置分层，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；
7）将处理后的甲苯抽提液减压蒸馏，回收甲苯，残留物即为氯丙嗪原料；
8）氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，稍预热至20-30℃，打开HCl气体发生器上的盐酸和浓硫酸两旋塞阀，将产生的干燥HCl气体通入反应锅内，温度控制在45-55℃，氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比是1:2.5-3.5:0.8-1:0.5-0.8；
9）4-5小时通酸结束，用溴甲酚蓝指示剂控制终点，当指示液颜色从蓝色变为黄色即为终点，立即关两酸滴加阀，将余气排空，搅拌10分钟复测；
10）将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色1小时，压滤，精滤后进入结晶锅；
11）滤液先用水冷却至40℃以下，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80-100℃，相对真空度≦-0.035MPa，烘干时间8-12小时得盐酸氯丙嗪。
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