CN108863765A - 一种洛索洛芬钠结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种洛索洛芬钠的结晶制备方法，属于结晶技术领域。本发明所述主粒度D50介于50~60微米的洛索洛芬钠的结晶制备方法，包括以下步骤：将洛索洛芬钠加入酮类水溶液中，溶液固液比为0.1 g/g～1 g/g，在40～60℃下连续搅拌溶解30～60分钟；过滤，将滤液移入结晶器中并保温在40～60℃，并向结晶器中匀速流加初始溶液中水量1～3倍的酮类溶剂，流加时间为1～4小时，之后养晶2～4小时，然后在2~3小时内降温至5～10℃；过滤，洗涤滤饼，干燥，得到粒度分布均匀的洛索洛芬钠产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种洛索洛芬钠的结晶制备方法，属于结晶技术领域。
背景技术
洛索洛芬钠（Loxoprofen Sodium），化学名为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，分子式为C15H17NaO3·2H2O，分子量为304.32，为白色结晶性粉末，在水或甲醇中极易溶解，在乙醇中易溶，在乙醚中几乎不溶。其化学结构式如下式所示。
洛索洛芬钠是由日本三共株式会社率先研制并上市的一种非甾体抗炎药。洛索洛芬钠与临床上同类药物相比，具有临床效果好、副作用低、药效迅速等优势，被广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛，以及手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。
洛索洛芬钠常见的药用剂型有固体片剂、胶囊剂、贴剂、颗粒剂等，其中口服片剂是洛索洛芬钠的主要药用剂型，也是原研生产的剂型。影响洛索洛芬钠片剂临床疗效好坏的因素有多种，其中原料药洛索洛芬钠的晶型与粒度分布是片剂制备过程中两个关键的质量因素。
一般来讲，同一种原料药的不同晶型往往具有不同的理化性质，如溶解度、稳定性、吸湿性等。原料药的多晶型现象虽然为制剂过程提供了更多选择，但其临床疗效很难保证与原研晶型的一致。目前，文献报道洛索洛芬钠的多晶型主要集中在洛索洛芬钠的二水合物和倍半水合物，原研药用晶型为洛索洛芬钠的二水合物。专利CN105601500B中报道的洛索洛芬钠倍半水合物虽然稳定性较好，但其理化性质与原研存在较大差异，其如果作为药用晶型需要研究其药理毒理性以及开展临床试验。这不仅大幅增加制剂研发成本，同时也具有极大的风险性。专利CN103333064B中报道的洛索洛芬钠新晶型虽然为二水合物，但其晶型也与原研晶型不一致。此外，其制备过程中需要额外增设超声波设备，其安全性较难保证；采用高沸点溶剂进行精制，其溶剂残留存在超标风险。
洛索洛芬钠原料药的粒度分布对于其片剂制备具有很重要的作用。只有粒度分布合适的洛索洛芬钠原料药才更容易与赋形剂等辅料混合均匀，保证片剂成形时表面整齐且平滑。需要指出的是，粒度分布在20-120微米被认为是洛索洛芬钠片剂制备的最佳粒度分布范围。洛索洛芬钠原料药通常采用粉碎的方式才能达到这一粒度分布指标。然而，洛索洛芬钠原料药在粉碎过程中易造成洛索洛芬钠附着在设备表面、摩擦热引起的熔融导致的品质劣化等不良后果。专利CN103533931B虽然采用特制的雾化式粉碎机可以解决常规粉碎所带来的问题，但其设备制造成本较高，不易在国内实现生产。此外，该粉碎方式依然很难保证不同批次间粒度分布的一致性。
因此，寻找一种产品无需粉碎、可获取粒度分布适宜且适合工业化生产的洛索洛芬钠制备方法显得尤为重要。
发明内容
发明目的：提供一种洛索洛芬钠的结晶制备方法。
本发明为得到无需粉碎、粉体流动性能好且粒度分布可控的洛索洛芬钠产品，对其结晶工艺进行了系统研究，最终得到主粒度D50介于50~60微米的洛索洛芬钠结晶产品，其粉体流动性能好。
技术方案
本发明的技术方案是：一种主粒度D50介于50~60微米的洛索洛芬钠的结晶制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步将洛索洛芬钠加入酮类水溶液中，溶液固液比为0.1 g/g～1 g/g，在40～60℃下连续搅拌溶解30～60分钟；
本步骤所述的酮类水溶液为水与丙酮或丁酮的混合溶剂，其中水在混合溶剂中的质量分数为50%～70%。
第二步过滤，将滤液移入结晶器中并保温在40～60℃，并向结晶器中匀速流加初始溶液中水量1～3倍的酮类溶剂，流加时间为1～4小时，之后养晶2～4小时，然后在2~3小时内降温至5～10℃；
本步骤所述的酮类溶剂为丙酮或丁酮。
第三步进行过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，摊开滤饼，干燥，得到粒度分布均匀的洛索洛芬钠产品。所述洗涤溶剂为水、丙酮、丁酮中的一种。
本步骤所述的干燥条件是40～50℃温度，常压，干燥时间7～12小时。
本发明提供的洛索洛芬钠晶体，其晶形完整，粒度均匀且可控，晶浆易过滤、洗涤和干燥，工艺操作的劳动强度低。
有益效果：
本发明提供了一种粒度可控的洛索洛芬钠结晶制备方法，其产品HPLC含量达到99.9%以上，晶体不聚集，主粒度D50介于50~60微米，粒度分布均匀，结晶过程的摩尔收率在85%以上，适合工业化生产。
附图说明
图1：实施例1所得洛索洛芬钠粒度分布图。
具体实施方式
实施例1
将50g洛索洛芬钠加入盛有100g丙酮与水（质量比为1:1）混合溶剂的四口夹套反应瓶中，在60℃下连续搅拌溶解50分钟；过滤，将滤液移入结晶器中并保温在60℃，并向结晶器中匀速流加50g丙酮，流加时间为2小时，之后养晶3小时，然后在3小时内降温至10℃；抽滤，并用水洗涤滤饼，在45℃常压条件下干燥10h。最终产品摩尔收率为91.4%，HPLC纯度为99.96%，产品主粒度D50为59.05μm，其粒度分布见附图1。
实施例2
将100g洛索洛芬钠加入盛有100g丙酮与水（丙酮与水的质量比为3:7）混合溶剂的四口夹套反应瓶中，在55℃下连续搅拌溶解60分钟；过滤，将滤液移入结晶器中并保温在55℃，并向结晶器中匀速流加140g丙酮，流加时间为3小时，之后养晶2小时，然后在2.5小时内降温至5℃；抽滤，并用丙酮洗涤滤饼，在40℃常压条件下干燥12h。最终产品摩尔收率为91.3%，HPLC纯度为99.93%，产品主粒度D50为53.86μm。
实施例3
将10g洛索洛芬钠加入盛有100g丙酮与水（丙酮与水的质量比为2:3）混合溶剂的四口夹套反应瓶中，在40℃下连续搅拌溶解30分钟；过滤，将滤液移入结晶器中并保温在40℃，并向结晶器中匀速流加180g丙酮，流加时间为4小时，之后养晶2小时，然后在2小时内降温至5℃；抽滤，并用丙酮水洗涤滤饼，在40℃常压条件下干燥12h。最终产品摩尔收率为90.9%，HPLC纯度为99.94%，产品主粒度D50为54.21μm。
实施例4
将30g洛索洛芬钠加入盛有100g丙酮与水（丙酮与水的质量比为2:3）混合溶剂的四口夹套反应瓶中，在45℃下连续搅拌溶解40分钟；过滤，将滤液移入结晶器中并保温在45℃，并向结晶器中匀速流加120g丙酮，流加时间为3.5小时，之后养晶2小时，然后在2小时内降温至10℃；抽滤，并用丙酮洗涤滤饼，在50℃常压条件下干燥7h。最终产品摩尔收率为91.9%，HPLC纯度为99.95%，产品主粒度D50为55.97μm。
实施例5
将30g洛索洛芬钠加入盛有50g丙酮与水（丙酮与水的质量比为3:7）混合溶剂的四口夹套反应瓶中，在50℃下连续搅拌溶解50分钟；过滤，将滤液移入结晶器中并保温在50℃，并向结晶器中匀速流加70g丙酮，流加时间为1小时，之后养晶4小时，然后在2小时内降温至5℃；抽滤，并用水洗涤滤饼，在40℃常压条件下干燥12h。最终产品摩尔收率为90.2%，HPLC纯度为99.92%，产品主粒度D50为50.04μm。
实施例6
将30g洛索洛芬钠加入盛有200g丙酮与水（丙酮与水的质量比为1:1）混合溶剂的四口夹套反应瓶中，在40℃下连续搅拌溶解60分钟；过滤，将滤液移入结晶器中并保温在40℃，并向结晶器中匀速流加150g丙酮，流加时间为2小时，之后养晶3小时，然后在2小时内降温至5℃；抽滤，并用丙酮水洗涤滤饼，在40℃常压条件下干燥10h。最终产品摩尔收率为89.7%，HPLC纯度为99.92%，产品主粒度D50为51.08μm。
实施例7
将10g洛索洛芬钠加入盛有50g丁酮与水（丙酮与水的质量比为1:1）混合溶剂的四口夹套反应瓶中，在55℃下连续搅拌溶解55分钟；过滤，将滤液移入结晶器中并保温在55℃，并向结晶器中匀速流加50g丁酮，流加时间为2小时，之后养晶3小时，然后在3小时内降温至5℃；抽滤，并用丁酮洗涤滤饼，在40℃常压条件下干燥12h。最终产品摩尔收率为91.6%，HPLC纯度为99.95%，产品主粒度D50为57.23μm。
实施例8
将30g洛索洛芬钠加入盛有100g丁酮与水（丙酮与水的质量比为2:3）混合溶剂的四口夹套反应瓶中，在50℃下连续搅拌溶解50分钟；过滤，将滤液移入结晶器中并保温在50℃，并向结晶器中匀速流加120g丁酮，流加时间为2小时，之后养晶3小时，然后在2.5小时内降温至10℃；抽滤，并用水洗涤滤饼，在45℃常压条件下干燥10h。最终产品摩尔收率为90.5%，HPLC纯度为99.93%，产品主粒度D50为52.11μm。
实施例9
将30g洛索洛芬钠加入盛有50g丁酮与水（丙酮与水的质量比为3:7）混合溶剂的四口夹套反应瓶中，在50℃下连续搅拌溶解60分钟；过滤，将滤液移入结晶器中并保温在50℃，并向结晶器中匀速流加105g丁酮，流加时间为4小时，之后养晶2小时，然后在2小时内降温至10℃；抽滤，并用丁酮水洗涤滤饼，在45℃常压条件下干燥10h。最终产品摩尔收率为90.7%，HPLC纯度为99.96%，产品主粒度D50为58.01μm。
本发明公开和提出的洛索洛芬钠结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (4)
1.一种主粒度D50介于50~60微米的洛索洛芬钠的结晶制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 将洛索洛芬钠加入酮类水溶液中，溶液固液比为0.1 g/g～1 g/g，在40～60℃下连续搅拌溶解30～60分钟；
第二步 过滤，将滤液移入结晶器中并保温在40～60℃，并向结晶器中匀速流加初始溶液中水量1～3倍的酮类溶剂，流加时间为1～4小时，之后养晶2～4小时，然后在2~3小时内降温至5～10℃；
第三步 过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，干燥，得到粒度分布均匀的洛索洛芬钠产品，所述洗涤溶剂为水、丙酮、丁酮中的一种。
2.按照权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步所述的酮类水溶液为水与丙酮或丁酮的混合溶剂，其中水在混合溶剂中的质量分数为50%～70%。
3.按照权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的酮类溶剂选自丙酮或丁酮。
4.按照权利要求1所述制备方法，其特征在于，第三步所述的干燥条件是40～50℃温度，常压，干燥时间7～12小时。
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