KR102251683B1 - 퍼-클로로-감마-시클로덱스트린의 결정형 - Google Patents

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Abstract

퍼-클로로-감마-시클로덱스트린의 결정형
본 출원은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 및 이의 결정다형을 제공한다. 또한 본 출원은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 디메틸포름아미드에 용해시키고, 물/알콜 혼합물의 반용매를 사용하여 상기 결정다형를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

퍼-클로로-감마-시클로덱스트린의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF PER-CHLORO-GAMMA-CYCLODEXTRINES}
본 출원은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형, 이의 결정다형 및 이들의 제조 방법을 제공한다. 보다 상세하게는 본 출원은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 용해시키는 방법 및 결정질 화합물로서 이들의 분리에 관한 것이다.
시클로덱스트린(CD)는 α-(1,4) 연결 글루코피라노즈 소단위(sub unit)로 구성된 환형 올리고당(cyclic oligosaccharide)류이다. 일반적으로 허용되는 시클로덱스트린의 명칭에 따르면, α(알파)-시클로덱스트린은 6-멤버 고리 분자이고, β(베타)-시클로덱스트린은 7-멤버 고리 분자이고, γ(감마)-시클로덱스트린은 8-멤버 고리분자이다. 시클로덱스트린은 유용한 분자 킬레이트제이다. 이들은 케이지 같은 초분자 구조를 가진다. 분자 착물 현상의 결과로서, CD는 많은 산업 제품, 기술 및 분석 방법에서 널리 사용된다.
상업적으로 관심이 있는 γ(감마)-시클로덱스트린은 슈감마덱스이다. 슈감마덱스를 제조하기 위한 핵심 중간체는 화학식 Ⅰ의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112018059589212-pct00001

6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 제조는 WO2012/025937에 개시되어 있다. 이 문헌은 γ-시클로덱스트린을 오염화인 및 디메틸포름아미드로부터 제조된 할로겐화제로 염소화함으로써 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 제조하는 것을 개시한다. 염소화가 완료된 후, 용매를 제거하여 점성 잔류물을 수득한다. 점성 잔류물을 물로 희석한 후, 5M 수산화 나트륨으로 pH 8로 조절하여 슬러리를 수득한다. 상기 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 수득한다.
WO2012/025937A1에 개시된 방법은 다음과 같은 단점이 있다:
(ⅰ) 오염화인 및 디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 할로겐화제는 디메틸포름아미드와의 반응으로 수많은 인종(phosphorous species)을 생성하고, 이들은 γ-시클로덱스트린의 할로겐화를 위한 다음번 사용에서 제거하기 어려운 불순물인 인산에스테르를 생성한다.
(ⅱ) γ-시클로덱스트린의 염소화 후 디메틸포름아미드를 제거하면, 매우 점성이 높은 오일이 생성되며, 이는 매우 교반하기에 매우 번거롭다.
(ⅲ) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 여과는 또한 비정질 특성으로 인해 매우 어려우며, 여과에 오랜 시간이 걸린다.
(ⅳ) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 순도 또한 매우 낮다(약 22%).
WO2014/125501은 오염화인 및 디메틸포름아미드로부터 제조된 할로겐화제로 γ-시클로덱스트린을 염소화하는 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 제조를 개시한다. 염소화가 완료된 후, 상기 혼합물을 물로 퀀칭한다. 수득된 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액으로 가수분해하고, 여과하고, 물로 반복적으로 세척하고, 건조시켜 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 수득한다.
WO2014/125501A1에 개시된 방법은 다음과 같은 단점을 갖는다:
(ⅰ) 오염화인 및 디메틸포름아미드의 반응에 의해 제조된 할로겐화제는 디메틸포름아미드와의 반응으로 수많은 인종(phosphorous species)을 생성하고, 이들은 γ-시클로덱스트린의 할로겐화를 위한 다음 사용에서 제거하기 어려운 불순물인 인산에스테르를 생성한다.
(ⅱ) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 여과는 비정질 특성으로 인해 매우 오랜 시간이 걸리기 때문에 매우 어렵다.
(ⅲ) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 순도 또한 매우 낮다(약 23%).
따라서, 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 제조를 위한 종래 기술의 방법은 아래에 설명된 단점을 갖는다;
(ⅰ) γ-시클로덱스트린의 할로겐화를 위한 인-기반 시약의 사용. 상기 시약은 제거하기가 매우 어려우며, 여러 번 정제해야하는 불필요한 불순물을 생성한다.
(ⅱ) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 고점성 반응 혼합물의 취급은 매우 어렵다.
(ⅲ) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 여과 또한 비정질 특성으로 인해 매우 어렵다.
일 양태에서, 본 출원은,
a) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 디메틸포름아미드에 용해시키는 단계,
b) 반용매로서 물과 알콜성 용매의 혼합물을 첨가하는 단계,
c) 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 분리하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 제조방법을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112018059589212-pct00002

본 출원의 다른 양태에서, 화학식 Ⅰ의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112018059589212-pct00003
도 1은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 I의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅲ의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
정의
다음의 정의는 문맥상 달리 지시하지 않는 한 본 출원과 관련하여 사용된다.
용어 "반용매"는 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 용매와 결합될 때, 예를 들어, 용액 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 용해도를 감소시켜, 경우에 따라서 자발적으로 결정화 또는 침전을 일으키는, 다른 경우에서는 씨뿌리기, 냉각, 긁어내기(scratching), 및/또는 농축과 같은 추가 단계를 갖는, 액체를 말한다.
용어 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린은 퍼할로겐화 γ-시클로덱스트린으로, 여기서 할로겐은 화학식 Ⅰ의 클로라이드이다. 용어 γ-시클로덱스트린은 화학식 Ⅱ의 시클로덱스트린을 의미한다.
[화학식 Ⅱ]
Figure 112018059589212-pct00004
용어 미정제 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린이란 수득된 원료 또는 제조 방법, 순도 등급 또는 불순물 프로파일, 결정형 또는 비정질 형태 (amorphous form)와 상관없이, 본 발명의 방법의 적합한 출발 물질로서 임의의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 모든 백분율 및 비율은 전체 조성물의 중량에 의한 것이며, 달리 명시하지 않는 한, 모든 측정은 약 25℃ 및 대략 대기압에서 이루어진다. 특별히 명시하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 표시된다.
용어 "약", "일반", "일반적으로" 등은 용어 또는 값이 절대가 아니도록 수정하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 용어는 상황 및 이들 용어가 본 기술 분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 변경되는 용어에 의해 정의될 것이다. 여기에는 적어도 값을 측정하는데 사용되는 주어진 기술에 대한 예상된 실험 오차, 기술 오차(technique error) 및 기기 오차 정도가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "포함하는" 및 "구성되는"은 열거된 요소, 또는 구조 또는 기능에서의 등가물, 기타 다른 요소 또는 언급되지 않은 요소를 의미한다. 용어 "갖는" 및 "포함하는"이라는 용어는 또한 개방형으로 해석되어야 한다. 명세서에 열거된 모든 범위는 두 값 사이의 범위를 암시하는 것을 포함하여, 끝점을 포함한다. 지시의 여부와 상관없이, 본 명세서에 인용된 모든 값은 상황에 따라 정의된 대략적인 값이며, 값을 측정하는데 사용되는 주어진 기술에 대한 예상되는 실험 오차, 기술 오차, 및 기기 오차의 정도를 포함한다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 명세서에 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고, 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 설명은 사건이 발생하는 경우와 사건이 발생하지 않는 경우가 포함된다.
일반적으로, 결정다형(polymorphism)은 결정 격자 내에 분자의 공간 배열 및/또는 구조가 다른 둘 이상의 결정형으로 존재하는 물질의 능력을 지칭한다. 따라서, "결정다형"은 결정을 형성하는 분자, 원자, 및/또는 이온의 상이한 공간 배열을 갖는 동일한 물질의 상이한 결정형을 지칭한다. 상이한 결정다형은 용융점, 용해도, X-선 회절 패턴 등과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다.
결정다형은 또한 용매화물 또는 수화 생성물(유사결정다형이라고도 함) 및 비정질 형태를 포함한다. 이러한 형태의 차이점은 신약 제품의 품질이나 성능에 영향을 줄 수 있다(European Medicines Agency; "Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products"; Document CPMP/ICH/367/96, May 2000).
일 양태에서, 본 출원은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형을 제공한다. 상세하게는 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ형의 결정형 및 상기 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 용매로서 디메틸포름아미드의 사용 및 반용매로서 물과 알콜성 용매의 혼합물의 사용이 특이적으로 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 생성한다는 놀라운 발견에 기초한 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 제조하는 방법이다.
임의의 얻어진 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린은 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 원하는 순도를 달성하기 위해 적합한 정제 방법에 의해 임의로 정제될 수 있다.
본 출원의 방법은 정제 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 분리하기 위해, 디메틸포름아미드에 용해시키고, 다음으로 물과 알콜성 용매의 혼합물을 첨가하여 비정제(crude) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 정제하는데 사용될 수 있다.
분리 및/또는 정제된 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형은 임의적으로 건조되어 비정질 형태가 얻어질 수 있다.
본 출원은 나아가 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅰ을 분리하기 위해, 디메틸포름아미드에 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 용해시키고, 다음으로 물과 메탄올의 혼합물을 첨가하는 것을 포함하는 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅰ을 제조하는 방법을 제공한다.
본 출원은 나아가 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ를 분리하기 위해, 디메틸포름아미드에 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 용해시키고, 다음으로 물과 에탄올의 혼합물을 첨가하는 것을 포함하는 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ를 제조하는 방법을 제공한다.
본 출원은 나아가 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅲ을 분리하기 위해, 디메틸포름아미드에 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 용해시키고, 다음으로 물과 tert-부탄올의 혼합물을 첨가하는 것을 포함하는 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅲ을 제조하는 방법을 제공한다.
물과 알콜성 용매 혼합물의 유용한 비율은 10/1 내지 1/0.1 (v/v), 바람직하게는 5/1 내지 1/0.1 및 가장 바람직하게는 2/1 내지 1/0.05의 범위 일 수 있다. 사용될 수 있는 상기 알콜성 용매는 C1-C4 알콜, 예컨데, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알콜, n-부탄올, 이소-부탄올, tert-부탄올 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
흥미롭게도, 알콜의 선택은 또한 분리된 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정질 패턴에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다. 그러나, 모든 경우에 있어서, 결정질 패턴은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 습윤(wet) 샘플로, 즉, 분리된 결정은 가열 또는 진공 건조와 같은 추가 및/또는 특정 건조 단계를 거치지 않고, 기록되었다.
시클로덱스트린 및 이의 유도체는 건조시 결정질 습성을 잃는 것으로 알려졌다(Hunt A. et al, Carbohydrate Res. 2005 Jul 4; 340(9):1631-7). 그럼에도 불구하고, 본 발명의 결정형은 중간체의 여과 시간 및 품질을 크게 향상시킨다.
6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 여과시간 및 결정형에 관한 공지된 선행 기술의 공정과의 비교는 하기 표로 요약된다(각각 5 g 물질).
표 1:
Figure 112018059589212-pct00005

비교 데이터로부터, 공지된 종래 기술의 방법으로 수득된 비정질 물질의 번거로운(cumbersome) 여과와 비교하여, 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 형성으로 인해 여과 시간이 수 배 감소 되었음이 명백하다. 반용매로서 물과 알콜성 용매의 사용이 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 형성에 기여한다는 것이 분명하게 관찰된다.
상기 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 분리된 결정형은 참조예 1, 2 및 3에서 보고된 바와 같이, 공지된 기술 방법의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 비정질 형태와 비교할 때, 더 높은 수율(약 94%) 및 순도(약 94%)를 갖는다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 출원은 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 신규한 결정형 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ를 제공한다.
결정형 Ⅰ는 X-선 회절에서 4.1, 5.8, 8.2, 16.8, 23.5 ± 0.2°의 굴절각 2θ에서의 피크; 바람직하게는 4.1, 5.8, 7.1, 8.2, 9.1, 10.0, 10.8, 11.5, 12.2, 12.9, 13.5, 14.7, 15.3, 15.8, 16.3, 16.8, 17.3, 17.8, 18.3, 18.7, 19.1, 19.6, 20.4, 20.8, 21.2, 21.6, 22.0, 22.7, 23.1, 23.5, 23.8, 24.2, 24.9, 25.5, 26.2, 26.5, 26.8, 27.5, 28.1, 28.4, 28.7, 29.3, 29.9, 30.1, 30.4, 31.0, 31.3, 32.1, 32.6, 33.4, 33.7, 34.2, 35.2, 35.7, 36.2, 36.6, 37.1, 37.6, 38.1, 및 38.5 ± 0.2°로 구성된 군으로부터 선택되는 5개 이상을 포함하는 굴절각 2θ에서의 피크를 보여준다.
결정형 Ⅱ는 X-선 회절에서 6.4, 11.1, 11.5, 16.1, 16.9 ± 0.2°의 굴절각 2θ에서의 피크; 바람직하게는 5.5, 5.8, 6.4, 6.5, 7.4, 8.5, 9.8, 10.2, 11.1, 11.5, 12.5, 12.8, 13.6, 14.0, 14.3, 14.6, 15.0, 15.3, 15.7, 16.1, 16.3, 16.7, 16.9, 17.2, 17.6, 17.8, 18.1, 18.7, 19.4, 20.1, 20.3, 20.6, 20.8, 21.2, 21.5, 21.7, 21.9, 22.3, 22.5, 22.9, 23.1, 23.6, 24.2, 24.4, 24.8, 25.4, 25.7, 25.9, 26.4, 26.7, 27.5, 28.7, 29.1, 29.7, 30.9, 31.3, 32.4, 33.3, 33.9, 35.2, 36.0, 36.5, 38.2, 38.7, 39.6 ± 0.2°로 구성된 군으로부터 선택되는 5개 이상을 포함하는 굴절각 2θ에서의 피크를 보여준다.
결정형 Ⅲ은 X-선 회절에서 7.5, 15.6, 15.9, 16.6, 17.2 ± 0.2°의 굴절각 2θ에서의 피크; 바람직하게는, 5.5, 5.6, 5.8, 6.1, 7.0, 7.5, 7.7, 8.3, 8.8, 9.4, 10.4, 10.7, 10.9, 11.2, 11.5, 11.8, 12.4, 12.9, 13.5, 13.7, 14.1, 14.3, 14.9, 15.6, 15.9, 16.0, 16.4, 16.6, 17.2, 17.9, 18.1, 18.3, 18.6, 19.0, 19.5, 19.7, 20.2, 20.4, 20.7, 21.1, 21.9, 22.5, 23.2, 23.8, 24.0, 24.4, 25.1, 26.4, 27.2, 27.7, 28.5, 29.6, 31.6, 33.9, 34.8, 35.5, 36.2, 37.7 ± 0.2°로 구성된 군으로부터 선택되는 5개 이상을 포함하는 굴절각 2θ에서의 피크를 보여준다.
WO2001/040316A1, WO2012/025937A1 및 WO2014/125501A1에 개시된 방법에 따라 수득된 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ가 슈감마덱스를 제조하는데 사용될 수 있다.
본 출원의 분명한 특정 양태는 하기 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이며, 이는 단지 예시의 목적으로만 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
본 발명의 이점을 설명하기 위해, 종래 기술의 예가 재-작업되었고, 참고예로서 나타내었다.
참고예 1( WO2001 /040316A1의 실시예 3)
6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 아이오도 -γ- 시클로덱스트린의 제조
주위 온도에서 디메틸포름아미드 (80 ml)에 트리페닐포스핀 (15 g)을 용해시키고, 요오드 (15.2 g)를 10-15 분 내에 용액에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물에 건조 γ-시클로덱스트린 (5 g)을 첨가하고, 용액을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 메톡시화나트륨 (메탄올 25 ml 중 1.55 g)를 첨가하기 전에 용액을 냉각시켰다. 얻어진 용액을 30분 동안 교반하고, 메탄올 400 ml에 부어 넣고, 진공 하에서 증발시켜 고밀도의 유성 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 250 ml의 물을 첨가하여 어두운 점착성 고체를 수득하고, 이를 진공 하에 여과하였다. 상기 고체를 물 (3×50 ml) 및 메탄올 (3×50 ml)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 비정질 황색 분말로서 6-퍼-데옥시-6-퍼-아이오도-γ-시클로덱스트린 2 g을 수득하였다. 수율: 40 %; HPLC 순도: 20.3 %
참고예 2( WO2012 /025937A1의 실시예 1)
6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 제조
0-5℃에서 디메틸포름아미드 (30 ml)에 오염화인 (25.6 g)을 천천히 첨가하였다. 현탁액을 25-30℃에서 1 시간 동안 교반하고, 디메틸포름아미드 (40 ml) 중의 γ-시클로덱스트린(5 g) 용액을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 65-70℃에서 가열하고, 이 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하여 걸쭉한 오일(thick oil)을 수득하였다. 물 (100 ml)을 오일에 천천히 첨가하고, 이어서 pH가 8.0이 될 때까지 20% 수산화나트륨을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5-10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 진공 하에 건조시켜 비정질 황색 분말로서 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 2.5 g을 수득하였다. 수율: 44.8 %; HPLC 순도: 22.4 %
참고예 3( WO2014 /125501A1의 실시예 1)
6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 제조
25-30℃에서 디메틸포름아미드 (20 ml)에 오염화인 (25.6 g)을 천천히 첨가하였다. 현탁액을 25-30℃에서 1시간 동안 교반한 후 γ-시클로덱스트린 (5 g)을 첨가하였다. 이 현탁액을 65-70℃에서 가열하고,이 온도에서 15시간 교반하였다. 수득된 혼합물을 물 (100 ml)에 서서히 첨가하고, 10℃에서 냉각시킨 다음, pH가 7.5-8.0의 값에 도달할 때까지 30% 수산화나트륨을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (20 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 비정질 황색 분말로서 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 4.5 g 수득하였다. 수율: 80.7 %; HPLC 순도: 23.0 %
실시예 1: 6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 결정형 Ⅰ의 제조 및 분리
디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 (5 g)의 용액에 물과 메탄올(1:1)의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 물과 메탄올(1:1)의 혼합물로 2회 세척하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅰ을 수득하였다. HPLC 순도: 94.4 %
실시예 2: 6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ의 제조 및 분리
디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 (5 g)의 용액에 물과 에탄올(1:1)의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 물과 에탄올(1:1)의 혼합물로 2회 세척하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ를 수득하였다. HPLC 순도: 94.9 %
실시예 3: 6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ의 제조 및 분리
디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 (5 g)의 용액에 물과 이소프로판올(1:1)의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 물과 이소프로판올(1:1)의 혼합물로 2회 세척하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅱ를 수득하였다. HPLC 순도: 95.1 %
실시예 4: 6-퍼- 데옥시 -6-퍼- 클로로 -γ- 시클로덱스트린의 결정형 Ⅲ의 제조 및 분리
디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린 (5 g)의 용액에 물과 tert-부탄올(1:1)의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 물과 이소프로판올(1:1)의 혼합물로 2회 세척하여 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형 Ⅲ을 수득하였다. HPLC 순도: 97.4 %

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 Ⅰ의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형으로서,
    상기 결정형은 4.1, 5.8, 8.2, 16.8, 23.5 ± 0.2°의 굴절각 2θ에서 XRPD 피크를 갖는 Ⅰ형인, 결정형:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112021017311426-pct00011
  3. 하기 화학식 Ⅰ의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형으로서,
    상기 결정형은 6.4, 11.1, 11.5, 16.1, 16.9 ± 0.2°의 굴절각 2θ에서 XRPD 피크를 갖는 Ⅱ형인, 결정형:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112021017311426-pct00012
  4. 하기 화학식 Ⅰ의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 결정형으로서,
    상기 결정형은 7.5, 15.6, 15.9, 16.6, 17.2 ± 0.2°의 굴절각 2θ에서 XRPD 피크를 갖는 Ⅲ형인, 결정형:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112021017311426-pct00013
  5. a) 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 디메틸포름아미드에 용해시키는 단계,
    b) 반용매로서 물과 알콜성 용매의 혼합물을 첨가하는 단계, 및
    c) 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 분리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112021017311426-pct00007
  6. 제5항에 있어서, 물과 알콜성 용매 혼합물의 비가 5/1 내지 1/0.1의 범위인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 물과 알콜성 용매 혼합물은 Ⅰ형의 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 제조하기 위한 물/메탄올인 방법.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 물과 알콜성 용매 혼합물은 Ⅱ형의 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 제조하기 위한 물/에탄올인 방법.
  9. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 물과 알콜성 용매 혼합물은 Ⅲ형의 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린을 제조하기 위한 물/tert-부탄올인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 a) 단계의 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트린은 정제되지 않은 것 또는 순수한 것인 방법.
  11. 제5항 또는 제6항의 방법에 의해 수득가능한, 결정질 6-퍼-데옥시-6-퍼-클로로-γ-시클로덱스트을 포함하는 슈감마덱스 제조용 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 물과 알코올성 용매 혼합물의 비가 2/1 내지 1/0.05의 범위인 방법.
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