CN103435501B - 一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法。所述盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法通过严格控制成盐过程中的体系温度、降温速度、落机温度，可以提高盐酸乙胺丁醇的纯度，使得采用纯度较低的乙胺丁醇原料药即可以生产符合药典标准的盐酸乙胺丁醇，并且达到一个较高的产率，本发明所述的盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法为盐酸乙胺丁醇的合成提供了一条简便、成本更低的途径。

Description

一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法

技术领域

本发明属于抗结核药物制备领域，具体涉及一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法。

背景技术

盐酸乙胺丁醇属于抗结核药，该药对结核杆菌有较强的抑制作用，但对其他细菌作用不明显，而且与其他抗结核药物无交叉耐药性，广泛适用于各型肺结核及肺外结核。

盐酸乙胺丁醇是一种乙胺丁醇右旋体的盐酸盐，由乙胺丁醇右旋体与盐酸成盐制备得到。乙胺丁醇分子中含有两个手性碳原子，有三种旋光异构体，右旋体对结核杆菌的活性是内消旋体的12倍，是左旋体的200～500倍，故临床主要使用其右旋体的盐酸盐。关于右旋乙胺丁醇的合成路线已有较多文献报道，主要分为直接法和间接法，工业上多采用间接法，先合成乙胺丁醇的关键中间体(S)-2-氨基丁醇，再通过与二氯乙烷进行N-烷基化反应，生成乙胺丁醇，收率约为75%。无论是采用直接法或是间接法，得到的右旋乙胺丁醇的一般的纯度在93%~98%。

随着药品质量标准的提高，对原料药有关物质的要求也越来越高。2010年版中国药典（二部）的增补本中，盐酸乙胺丁醇的有关物质项要求，内消旋体的含量不得超过1%，其他单个杂质（包括左旋体）的含量不得超过0.1%，总杂质的含量不得超过1%。盐酸乙胺丁醇的纯度受到原料药的影响很大，因为在成盐过程中，现有的工艺难以防止杂质进入最终产品，因此，现有技术中，要合成达到药典标准纯度的盐酸乙胺丁醇，一般选择两种途径：一是对乙胺丁醇原料进行严格纯化，使其纯度在99%以上，这样的原料药制备的盐酸盐一般纯度也能在99%以上，但是这样的纯化难度很大，特别是当乙胺丁醇的纯度越接近99%，其纯化越困难，因此成本极高；二是采用一般纯度的乙胺丁醇先成盐，然后对得到的盐经过多次反复纯化，使其纯度达到99%；无论是上述哪一种方法，都大大增加了生产成本，同时，多次反复纯化会使反应的总收率下降，抑制了企业的产能。

现有技术中，未有一种简便的成本较低的盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法，使其制备的盐酸乙胺丁醇纯度可以达到药典的标准。

发明内容

本发明的发明目的是克服现有技术的不足，提供以一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法。该方法制备的的盐酸乙胺丁醇纯度高，并且收率也较高。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法，包括如下步骤：

S1.将乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并将所得乙胺丁醇乙醇溶液转移至容器中，调节体系温度在60~80℃，然后搅拌下缓慢滴加盐酸乙醇溶液，使pH值控制在3.5~4；

S2.控制体系降温速度≤14℃/30min，控制落机温度在4~12℃，在落机温度下进行保温，减压抽滤，洗涤，干燥，得到所述盐酸乙胺丁醇；

步骤S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的纯度为93~98%。

一般地，如果是采用右旋氨基丁醇与二氯乙烷反应合成的乙胺丁醇，其反应一般在乙醇溶液中进行，因此所述的乙胺丁醇原料直接就是乙胺丁醇乙醇溶液。

如果是采用其它方法制备的乙胺丁醇，则可以将其溶于乙醇中，进行S1.的处理。

作为一种优选方案，S1.中体系温度优选为70~80℃。发明人发现，体系的温度对盐酸乙胺丁醇的纯度影响较为显著，当采取较高的体系温度时，纯度的提高会更为显著。

作为一种最优选方案，S1.中体系温度最优选为80℃。

发明人发现，体系降温速度对盐酸乙胺丁醇也有一定的影响，降温速度过快会导致产品的纯度下降。选择较缓慢的降温速度，有助于进一步提高盐酸乙胺丁醇的纯度。如果降温速度过低，会导致生产工时过长，生产能耗大。作为一种优选方案，S2.中体系降温速度优选在6~10℃/30min。在此速度下，盐酸乙胺丁醇的纯度和产率都较高，并且生产工时较合适。

作为一种优选方案，S2.中，落机温度优选为4~8℃。发明人发现，落机温度的选择对纯度略有影响，对收率的影响较大。一般地，适度降低落机温度，可以得到相对较高的收率。

作为一种最优选方案，S1.中，体系温度最优选为80℃，S2.中体系降温速度最优选在6℃/30min，落机温度最优选为8℃。发明人经过反复实验证实，在此工艺条件下，制备的盐酸乙胺丁醇产品的纯度及产率能够达到最佳的平衡，其产品纯度稳定维持在99%以上，产率也能稳定在80%以上。

作为一种优选方案，S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的纯度为95~98%。本发明所述成盐方法可以显著地提高盐酸乙胺丁醇的纯度，当选择的乙胺丁醇原料的纯度在95~98%时，采用本发明所述的成盐方法可以保证成盐直接得到的产品纯度在99%以上，即达到药典的标准。

若乙胺丁醇原料的纯度在93~95%，则可能制备得到的盐酸乙胺丁醇不一定能稳定在99%以上，但可通过1次的重结晶即能达到99%以上，因此，与现有的方法相比，其也更简便且成本更低。

S2.中，保温时间可以根据现有技术作选择，对产品的纯度和产率没有影响，作为一种优选方案，S2.中，保温时间为30min。

本发明所述方法适用于盐酸乙胺丁醇的工业化生产，作为一种优选方案，乙胺丁醇原料的量为100~150kg。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明通过发明人对盐酸乙胺丁醇成盐工艺的摸索，发现可以通过对成盐工艺的严格控制，提高盐酸乙胺丁醇的纯度，使得采用纯度较低的乙胺丁醇原料药即可以生产符合药典标准的盐酸乙胺丁醇，并且达到一个较高的产率，该方法为盐酸乙胺丁醇的合成提供了一条简便、成本更低的途径。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。

实施例中，所用的乙胺丁醇乙醇溶液由右旋氨基丁醇和二氯乙烷反应合成得到，盐酸乙醇溶液为自制，质量浓度大于14.7%。无水乙醇为广州化学试剂厂产品。

实施例中，盐酸乙胺丁醇纯度的测定方法如下：采用高效液相色谱法测定盐酸乙胺丁醇的纯度。取待测试样约20mg，精密称定，置20ml量瓶中，加乙腈约10ml、三乙胺0.5ml，超声5分钟使溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，精密量取4ml，置10ml量瓶中，精密加入(R)-(+)-α-甲基苄基异氰酸酯15μl，密塞，摇匀，置70℃水浴保温20分钟，放冷，摇匀，作为供试品溶液（临用新制）；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为甲醇-水（64.5:35.5），检测波长为215nm，柱温为40℃。乙胺丁醇衍生物峰的保留时间约为14分钟，乙胺丁醇衍生物峰与相对保留时间约为1.3处的杂质Ⅱ衍生物峰的分离度应大于4.0。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中，如在乙胺丁醇衍生物相对保留时间0.75至1.5之间有杂质峰，杂质Ⅱ衍生物峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0％），其它单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1％），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%），供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的杂质峰可忽略不计。

实施例1~11

实施例1~11的盐酸乙胺丁醇合成按如下步骤进行，

S1.将100kg乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并将所得乙胺丁醇乙醇溶液转移至容器中，调节体系温度，然后搅拌下缓慢滴加盐酸乙醇溶液，使pH值控制在3.5~4；

S2.控制体系降温速度和落机温度，在落机温度下进行保温30min，减压抽滤，适量无水乙醇分4次洗涤，滤渣抽干后于70~80℃干燥，得到所述盐酸乙胺丁醇；

步骤S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的纯度为94%。

S1.中体系温度、S2.中降温速度、落机温度如表1所示。

表1

	体系温度(℃)	降温速度(℃/30min)	落机温度(℃)	盐酸乙胺丁醇纯度(%)	盐酸乙胺丁醇产率(%)
						实施例1	60	6	4	97.5	83.4
实施例2	60	10	8	97.9	76.3
						实施例3	60	14	12	97.4	77.5
实施例4	80	6	12	99.5	77.1
						实施例5	80	10	4	98.3	82.7
实施例6	80	14	8	98.6	80.6
						实施例7	80	10	8	98.4	80.3
实施例8	80	6	8	99.3	81.2
						实施例9	70	6	8	98.8	80.5
实施例10	70	10	12	98.2	77.3
						实施例11	70	14	4	97.3	81.9

从表1可以看出，在本发明所述的工艺条件下，盐酸乙胺丁醇的一次纯度均能在97.5%左右，当S1.中，体系温度为80℃，S2.中体系降温速度在6℃/30min，落机温度为8℃时，产品的纯度和产率达到最佳的平衡点。

对比例1~4

对比例1~4的盐酸乙胺丁醇合成按如下步骤进行，

S1.将100kg乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并将所得乙胺丁醇乙醇溶液转移至容器中，调节体系温度，然后搅拌下缓慢滴加盐酸乙醇溶液，使pH值控制在3.5~4；

S2.控制体系降温速度和落机温度，在落机温度下进行保温30min，减压抽滤，适量无水乙醇分4次洗涤，滤渣抽干后于70~80℃干燥，得到所述盐酸乙胺丁醇；

步骤S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的纯度为94%。

S1.中体系温度、S2.中降温速度、落机温度如表2所示。

表2

	体系温度(℃)	降温速度(℃/30min)	落机温度(℃)	盐酸乙胺丁醇纯度(%)	盐酸乙胺丁醇产率(%)
						对比例1	40	6	4	96.1	81.1
对比例2	40	10	8	95.2	79.4
						对比例3	40	14	12	95.5	75.9
对比例4	80	18	8	96.8	80.8

实施例12~15

实施例12~15的盐酸乙胺丁醇合成按如下步骤进行，

S1.将150kg乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并将所得乙胺丁醇乙醇溶液转移至容器中，调节体系温度80℃，然后搅拌下缓慢滴加盐酸乙醇溶液，使pH值控制在3.5~4；

S2.控制体系降温速度6℃/30min和落机温度8℃，在落机温度下进行保温30min，减压抽滤，适量无水乙醇分4次洗涤，滤渣抽干后于70~80℃干燥，得到所述盐酸乙胺丁醇；

步骤S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的纯度如表3所示。

表3

	乙胺丁醇纯度(%)	盐酸乙胺丁醇纯度(%)	盐酸乙胺丁醇产率(%)	重复10次，盐酸乙胺丁醇平均纯度(%)
					实施例12	93	98.3	81.6	98.7
实施例13	95	98.7	82.2	99.2
					实施例14	97	99.5	81.7	99.5
实施例15	98	99.4	82.5	99.5

Claims (4)

1.一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.将乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并将所得乙胺丁醇乙醇溶液转移至容器中，调

节体系温度在80℃，然后搅拌下缓慢滴加盐酸乙醇溶液，使pH值控制在

3.5~4；

S2.控制体系降温速度在6℃/30min，控制落机温度在8℃，在落机温度下进行保温，减压抽滤，洗涤，干燥，得到所述盐酸乙胺丁醇；

步骤S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的纯度为93~98%；

乙胺丁醇原料的量为100~150kg。

2.一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.将100kg乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并将所得乙胺丁醇乙醇溶液转移至容器中，调节体系温度在80℃，然后搅拌下缓慢滴加盐酸乙醇溶液，使pH值控制在3.5~4；

S2.控制体系降温速度在6℃/30min，控制落机温度在12℃，在落机温度下进行保温30min，减压抽滤，适量无水乙醇分4次洗涤，滤渣抽干后于70~80℃干燥，得到所述盐酸乙胺丁醇；

步骤S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的纯度为94%。

3.根据权利要求1所述盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法，其特征在于，S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的纯度为95~98%。

4.根据权利要求1所述盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法，其特征在于，S2.中，保温时间为30min。