RU2467009C2 - Селективные антагонисты аденозиновых a2a рецепторов - Google Patents
Селективные антагонисты аденозиновых a2a рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2467009C2 RU2467009C2 RU2009103041/04A RU2009103041A RU2467009C2 RU 2467009 C2 RU2467009 C2 RU 2467009C2 RU 2009103041/04 A RU2009103041/04 A RU 2009103041/04A RU 2009103041 A RU2009103041 A RU 2009103041A RU 2467009 C2 RU2467009 C2 RU 2467009C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- cyclopentyl
- ynyl
- prop
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 14
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 title 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 title 1
- -1 tetrahydrofuran-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 132
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 23
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- RKFYWRZQLKJVNQ-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2N(CC#C)C=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OC1=CC=CC=C1Cl RKFYWRZQLKJVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AWROBLPZEGLNDX-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl) 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2N(CC#C)C=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OC1=CC=CC=C1F AWROBLPZEGLNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVXIUYCQXGGEEL-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl) 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(=O)N1CCC(CC#CC=2N=C3N(CC#C)C=NC3=C(N)N=2)CC1 QVXIUYCQXGGEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNUBFROLHPMAFA-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2N(CC#C)C=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 NNUBFROLHPMAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKIWMVQGQPVHTD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylphenyl) 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC(=O)N1CCC(CC#CC=2N=C3N(CC#C)C=NC3=C(N)N=2)CC1 KKIWMVQGQPVHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTEZKAATRUNHPA-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N1CCC(CC#CC=2N=C3N(CC#C)C=NC3=C(N)N=2)CC1 CTEZKAATRUNHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZVFDNMBMROCBU-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)N1CCC(CC#CC=2N=C3N(CC#C)C=NC3=C(N)N=2)CC1 SZVFDNMBMROCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPKOUOZJTRGDEC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2N(CC#C)C=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VPKOUOZJTRGDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MLXYZJVMXBDSCR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2N(CC#C)C=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MLXYZJVMXBDSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XEYDKMXJSCZQGG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethyl 4-[3-(6-amino-9-cyclopentylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(C#CCC3CCN(CC3)C(=O)OCCOCC=3C=CC=CC=3)=NC=2N1C1CCCC1 XEYDKMXJSCZQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDEVYHHMTCHXAF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethyl 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2N(CC#C)C=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OCCOCC1=CC=CC=C1 BDEVYHHMTCHXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims description 3
- YZTDHHDGQKIOLN-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl] 4-[3-(6-amino-9-cyclopentylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(C#CCC3CCN(CC3)C(=O)OC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=NC=2N1C1CCCC1 YZTDHHDGQKIOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SXKZWMZQHWZVQR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl] 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2N(CC#C)C=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SXKZWMZQHWZVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract description 22
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 abstract description 12
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 51
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 49
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- OVAWXAVXZNCTHS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-amino-7h-purin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound N=1C=2N=CNC=2C(N)=NC=1C#CCC1CCN(C(O)=O)CC1 OVAWXAVXZNCTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XYJQJDUBOKVBEJ-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) 4-[3-(6-amino-7h-purin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2NC=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OC1=CC=CC=C1Cl XYJQJDUBOKVBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-iodopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(I)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- UYYKHBYSFYFTEW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethyl 4-[3-(6-amino-7h-purin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2NC=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OCCOCC1=CC=CC=C1 UYYKHBYSFYFTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N LSM-3822 Chemical compound N1=CC=2C3=NC(C=4OC=CC=4)=NN3C(N)=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1 UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- PTUZZKMVDIPTOC-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-[3-(6-amino-7h-purin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2NC=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OC1=CC=CC=C1 PTUZZKMVDIPTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- CJRXSPLXIMRWNT-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) 4-prop-2-ynylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OC(=O)N1CCC(CC#C)CC1 CJRXSPLXIMRWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEFKONUEYBWSDN-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl) 4-[3-(6-amino-7h-purin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(=O)N1CCC(CC#CC=2N=C3NC=NC3=C(N)N=2)CC1 WEFKONUEYBWSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPJUXCDLCKOSKU-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) 4-[3-(6-amino-7h-purin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2NC=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BPJUXCDLCKOSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOACVKUIEYJTAJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) 4-[3-(6-amino-7h-purin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2NC=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 KOACVKUIEYJTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWKWJXDCGWGZCV-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylphenyl) 4-[3-(6-amino-7h-purin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC(=O)N1CCC(CC#CC=2N=C3NC=NC3=C(N)N=2)CC1 TWKWJXDCGWGZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGLGDXTHIBLBJ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) 4-[3-(6-amino-7h-purin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N1CCC(CC#CC=2N=C3NC=NC3=C(N)N=2)CC1 MZGLGDXTHIBLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNMHCNQBCREXBI-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 4-[3-(6-amino-7h-purin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(=O)N1CCC(CC#CC=2N=C3NC=NC3=C(N)N=2)CC1 PNMHCNQBCREXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 **[n]1c2nc(C#CCC(CC3)CCN3C(O*)=O)nc(N)c2nc1* Chemical compound **[n]1c2nc(C#CCC(CC3)CCN3C(O*)=O)nc(N)c2nc1* 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical group C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazole Chemical group C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXOKUUXBOFVIJ-UHFFFAOYSA-N 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one Chemical class C1=CC=C2N3C(=O)NN=C3C=NC2=C1 NBXOKUUXBOFVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRAUKCOIGWABV-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylethenyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C=2C(=O)NC(=O)NC=2N=C1C=CC1=CC=CC=C1 NBRAUKCOIGWABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- VBRWGANATYXAIX-SBGAOGNYSA-N Nc1c2nc[n](C([C@H]3O)O[C@H](CO)C3O)c2nc(C#CCC(CC2)CCN2C(Oc(cccc2)c2Cl)=O)n1 Chemical compound Nc1c2nc[n](C([C@H]3O)O[C@H](CO)C3O)c2nc(C#CCC(CC2)CCN2C(Oc(cccc2)c2Cl)=O)n1 VBRWGANATYXAIX-SBGAOGNYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- FRUNZKNSUOKEOS-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3,5]triazine Chemical class N1=CN=CN2C=NN=C21 FRUNZKNSUOKEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLYKXSOGKUKHH-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2OC=NC2=N1 UDLYKXSOGKUKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- JFJXZRKLWNOWEY-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-[3-(6-amino-9-cyclopentylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(C#CCC3CCN(CC3)C(=O)OC=3C=CC=CC=3)=NC=2N1C1CCCC1 JFJXZRKLWNOWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTATNJPNPGKSA-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-[3-(6-amino-9-prop-2-ynylpurin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C=2N(CC#C)C=NC=2C(N)=NC=1C#CCC(CC1)CCN1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZXTATNJPNPGKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из Таблицы 1, Таблицы А и соединений, перечисленных в п.3 формулы изобретения. Соединения являются селективными антагонистами аденозиновых рецепторов А2A, и пригодны для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения заболеваний, для которых требуется антагонистическое действие в отношении активности указанных рецепторов. Такими заболеваниями могут быть, например, рак, заболевания, связанные с двигательными расстройствами, расстройствами, связанными к привыканию к курению, алкоголю, лекарствам. Соединение, выбранное из соединения указанного в Таблице 1 или в Таблице А соответствуют общим формулам:
В таблице 1 соединения выбираются из соединений, где У соответствует NH или О; R2 выбирается из Н, 2-фторфенила, фуран-2-ила; группа R4-R3- выбирается из группы=-СН2-, тетрагидрофуран-3-ила, циклопентила, группа -(CH2)qZ выбирается из фенила, замещенного СН3,СF3, Сl. В соединениях, выбранных из Таблицы А, R выбирается из возможно замещенного фенила, -CH2CH2OBn, где Вn означает бензил; Х означает О; R9 выбирается из пропаргила и циклопентила. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 18 пр.
Description
Родственные заявки
Данная заявка имеет приоритет предварительной заявки на патент США №60/807545, поданной 17 июля 2006 года, раскрытие сущности которой включено здесь во всей ее полноте.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, которые являются селективными антагонистами аденозинового А2А рецептора (AR). Эти соединения полезны в качестве фармацевтических агентов.
Предшествующий уровень техники
Оказалось, что селективные антагонисты аденозиновых A2A рецепторов являются эффективными для лечения болезни Паркинсона (БП) как на животных моделях, так и при испытании на людях (см. Hauser et al., Neurology 2003, 61, 297-303). Первыми относительно селективными антагонистами A2AAR были 8-стирилксантины, например KW-6002, который имеет низкое наномолярное сродство к A2AAR и >100-кратную селективность в отношении A2AAR по сравнению с A1AR. KW-6002 проходил клинические испытания в 2002 году в качестве агента для лечения БП (см. Bara-Jimenez et al., Neurology 2003, 61, 293-296). SCH58261, пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-c]пиримидин, представлял собой прототип ряда производных второго поколения, которые также имеют низкое наномолярное сродство и хорошую селективность в отношении A2AAR in vitro (см. Zocchi et al., Br. J. Pharmacol. 1996, 117, 1381-1386). Третий класс антагонистов, который появился, 1,2,4-триазоло[4,5-е]-1,3,5-триазины, был представлен ZM241385, который активен в отношении A2AAR в субнаномолярном диапазоне, но имеет некоторую перекрестную реактивность (см. Keddie et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 301, 107-113).
Эти потенциальные антагонисты A2A являются важными инструментами исследования, весьма облегчающими фармакологические исследования функции A2AAR in vitro, а также in vivo, и значительно улучшающими наше понимание нейробиологии A2AAR. Однако каждый из этих антагонистов имеет существенные недостатки. KW-6002 является светочувствительным и подвергается фотоизомеризации из активного Е-изомера в 800 раз менее активный Z-изомер. SCH58261 имеет чрезвычайно низкую растворимость, и даже его производные второго поколения имеют минимальную биодоступность. ZM241385 не только является умеренно селективным, но также имеет плохую биодоступность. Другие азотсодержащие гетероциклы, такие как 1,2,4-триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-оны и оксазоло[4,5-d]пиримидины от ICl, также являются неселективными, а их биодоступность неизвестна (см. Colotta et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 1999, 332, 39-41).
Хотя доступны подтип-селективные зонды к аденозиновым рецепторам для А1, A2A, A2B и А3 AR, имеется мало селективных антагонистов с подходящими свойствами in vitro и in vivo. Поэтому существует постоянная потребность в соединениях, которые являются селективными антагонистами A2A рецепторов.
Описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены соединения, которые действуют в качестве антагонистов аденозиновых A2A рецепторов, и их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Согласно изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Кроме того, согласно изобретению предложен терапевтический способ лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего, такого как человек, при котором активность, например повышенная активность, аденозиновых A2A рецепторов вовлечена в один или более чем один симптом патологии, и для облегчения указанных симптомов требуется антагонистическое действие (то есть блокирование) в отношении их активности. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, где заболевание выбрано из двигательных расстройств, рака, расстройств, связанных с привыканием (например, к курению, алкоголю, лекарствам).
Согласно изобретению предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лекарственной терапии.
Согласно изобретению также предложено применение соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства.
Другие задачи, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры при указании аспектов изобретения даны только в качестве иллюстрации, так как различные изменения и модификации в пределах сущности и объема изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники из этого подробного описания.
Наилучшие варианты осуществления изобретения
Авторами изобретения обнаружено, что соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний, ассоциированных с неблагоприятной активацией или активностью A2A рецепторов.
В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы Ia или Ib или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли:
где
(СН2)-фрагменты (СН2)n и (СН2)q независимо замещены 0-2 группами, выбранными из ОН, =O, C1-4алкила, С3-6циклоалкила и бензила;
Q представляет собой О или S;
Х представляет собой СН или N;
Y выбран из группы, состоящей из О, NY1, OCH2CH2OCH2, OCH2CH2OCH2CH2OCH2, OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2, NY1CH2CH2OCH2, NY1CH2CH2OCH2CH2OCH2 и NY1CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2;
альтернативно, Y отсутствует;
Y1 выбран из группы, состоящей из Н, C1-4алкила, бензила, С3-6циклоалкила и (С3-6циклоалкил)C1-4алкилена;
Z выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, где Z присоединен через атом углерода и замещен 1-4 группами Z1;
Z1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, -(СН2)aORa, -(СН2)aNRaRa,
-(СН2)aNHOH, -(СН2)aNRaNRaRa, -(СН2)aNO2, -(СН2)aCN, -(СН2)aCO2Ra, -(СН2)aC(O)Ra, -(СН2)aOC(O)Ra, -(СН2)aCONRaRa, CF3 и OCF3;
Rа независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-8циклоалкила, (C3-8циклоалкил)C1-8алкилена, арила, (арил)C1-8алкилена, гетероарила и (гетероарил)C1-8алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-,
-S(O)0-2- и -NRc-;
R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-8алкила, C3-8циклоалкила, (C3-8циклоалкил)C1-8алкилена, арила, (арил)C1-8алкилена, гетероарила, (гетероарил)C1-8алкилена, (арил)(арил)-C1-8алкилена, (гетероарил)(гетероарил)-C1-8алкилена и (арил)(гетероарил)C1-8алкилена, где алкил и циклоалкил возможно могут быть прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из
-O-, -S(O)0-2- и -NRc-, и группы R1 замещены 0-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, -(СН2)aORa, -(СН2)aNRaRa, -(СН2)aNHOH, -(СН2)aNRaNRaRa, -(СН2)aNO2, -(СН2)aCN, -(СН2)aCO2Ra, -(СН2)aC(O)Ra, -(СН2)aOC(O)Ra, -(СН2)aCONRaRa, CF3 и OCF3;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6алкила, ORa, N(Ra)2, C3-8циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещены 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, I, Br, CH3, CF3 и CH3O;
R3 отсутствует или представляет собой C1-4алкилен, где алкиленовая группа возможно прервана 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из
-O-, -S(O)0-2- и -NH-;
R3 замещен 0-2 группами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -ORd, -SRd, -N(Rd)2, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-4алкилена, арила, (арил)C1-4алкилена, гетероарила и (гетероарил)C1-4алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из
-O-, -S(O)0-2- и -NRc-;
R4 выбран из группы, состоящей из C1-8алкила, C2-8алкенила, С2-8алкинила, C3-12цикпоалкила, (С3-12циклоалкил)C1-8алкилена, арила, (арил)C1-8алкилена, гетероарила, (гетероарил)C1-8алкилена, CF3, -CO2Rb, RbC(O)-, (Rb)2NC(O)-, RbOC(S)-, RbC(S)- и RbS(=O)-, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)0-2- и -NH-, и алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, -(CH2)aORa, -(CH2)aNRaRa, -(СН2)aNHOH, -(СН2)aNRaNRaRa, -(СН2)aNO2, -(СН2)aCN, -(СН2)aCO2Ra, -(СН2)aC(O)Ra, -(СН2)aOC(O)Ra, -(СН2)aCONRaRa, CF3, OCF3 и -OS(O2)Ra;
альтернативно, когда R3 присутствует, R4 дополнительно выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, N(Rb)2, ORb, SRb, -CN, NO2, CF3O, RbC(O)O-, -OCO2Rb, (Rb)2NC(O)O-, RbOC(O)NRb-, RbC(O)NRb -, (Rb)2NC(O)NRb- и (Rb)2NC(S)NRb-;
где
(а) "*" является точкой присоединения;
(б) RZ представляет собой -CH2OR, -CO2R, -OC(O)R, -CH2OC(O)R, -CH2SR, -C(S)OR, -CH2OC(S)R, -CH2NRR, -C(S)NRR и -C(O)NRR; и
(в) R представляет собой Н или заместитель;
Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C3-8циклоалкила, (C3-8циклоалкил)C1-8алкилена, арила, (арил)C1-8алкилена, гетероарила и (гетероарил)C1-8алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)0-2- и -NH-, и где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, -(СН2)aORa, -(СН2)aNRaRa, -(СН2)aNHOH, -(CH2)aNRaNRaRa,
-(СН2)aNO2, -(СН2)aCN, -(СН2)aCO2Ra, -(СН2)aC(O)Ra, -(СН2)aOC(O)Ra,
-(CH2)aCONRaRa, CF3 и OCF3;
Rc независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-6алкила и бензила;
Rd независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-4алкилена, фенила и бензила;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, -ORc, -N(Rc)2, C1-6алкила, C3-циклоалкила, арила и (арил)C1-4алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из
-O-, -S(O)0-2- и -NRb-;
R6 выбран из группы, состоящей из CH2CH2, СН=СН и С≡С;
а независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
n независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
р независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;
q независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2; и
r независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
В другом аспекте, когда R2 представляет собой Н, R5 представляет собой С≡С, и Y представляет собой О или NY1, тогда по меньшей мере один Z1 отличен от -CN, ORa и NRaNRa, где Ra представляет собой Н или C1-6алкил.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы IIa или IIIa:
Y выбран из группы, состоящей из О, NY1, OCH2CH2OCH2 и NY1CH2CH2OCH2;
альтернативно, Y отсутствует;
Y1 выбран из группы, состоящей из Н и CH3;
Z выбран из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила и фенила, где Z присоединен через атом углерода и замещен 1-4 группами Z1;
Z1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, -(СН2)aORa, -(CH2)aNRaRa, -(СН2)aNHOH, -CH2)aNRaNRaRa, -(СН2)aNO2, -(СН2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(СН2)aC(O)Ra, -(CH2)aOC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa, CF3 и OCF3;
Ra независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-2алкилена, арила, (арил)C1-2алкилена, гетероарила и (гетероарил)C1-2алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)0-2- и -NRc-;
R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-4алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-4алкилена, арила, (арил)C1-4алкилена, гетероарила, (гетероарил)C1-4алкилена, (арил)(арил)-C1-4алкилена, (гетероарил)(гетероарил)-C1-4алкилена и (арил)(гетероарил)C1-2алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)0-2- и -NRc-, и арильные и гетероарильные кольца замещены 0-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, -(СН2)aORа, -(СН2)aNRaRa, -(СН2)aNHOH, -(CH2)aNRaNRaRa, -(СН2)aNO2, -(СН2)aCN, -(СН2)aCO2Ra, -(СН2)aC(O)Ra, -(СН2)aOC(O)Ra, -(СН2)aCONRaRa, CF3 и OCF3;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-4алкила, ORa, N(Ra)2, C3-6циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероцикл и гетероарил замещены 0-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CH3, CF3 и CH3O;
R4 выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-2алкилена, арила, (арил)C1-2алкилена, гетероарила, (гетероарил)C1-2алкилена, CF3, -CO2Rb, Rb(O)-, (Rb)NC(O)-, RbOC(S)-, RbC(S)- и RbS(=O)-, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)0-2-и -NH-, и алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, -(CH2)aORa, -(CH2)aNRaRa, -(СН2)aNHOH, -(CH2)aNRaNRaRa, -(СН2)aNO2, -(СН2)aCN, -(CH2)aCO2Ra, -(CH2)aCO2Ra, -(СН2)aOC(O)Ra, -(СН2)aCONRaRa, CF3, OCF3 и -OS(O2)Rа;
альтернативно, когда есть по меньшей мере один R3, R4 дополнительно может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, N(Rb)2, ORb, SRb, -CN, NO2, CF3O, RbC(O)O-, -OCO2Rb, (Rb)2NC(O)O-, RbOC(O)NRb-, RbC(O)NRb-, (Rb)2NC(O)NRb- и (Rb)2NC(S)NRb-;
(а) "*" является точкой присоединения;
(б) Rz представляет собой -CH2OR, -CO2R, -OC(O)R, -СН2ОС(O)R, -CH2SR, -C(S)OR, -CH2OC(S)R, -CH2NRR, -C(S)NRR и -C(O)NRR; и
(в) R представляет собой Н или заместитель;
Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-2алкилена, арила, (арил)C1-2алкилена, гетероарила и (гетероарил)C1-2алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)0-2- и -NH-, и где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C1-4-далкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, -(СН2)aORa, -(CH2)aNRaRa, -(СН2)aNHOH, -(CH2)aNRaNRaRa, -(СН2)aNO2, -(СН2)aCN, -(СН2)aCO2Ra, -(CH2)aC(O)Ra, -(СН2)aOC(O)Ra, -(CH2)aCONRaRa, CF3 и OCF3;
R3 отсутствует или представляет собой C1-4алкилен, где алкиленовая группа возможно прервана гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -O-, -S(O)0-2- и -NH-;
R3 замещен 0-1 группой, выбранной из группы, состоящей из F, Cl, -ORd, -SRd, -N(Rd)2, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-2алкилена, арила, (арил)C1-2алкилена, гетероарила и (гетероарил)C1-2алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)0-2- и -NRc-;
Rc независимо выбран из группы, состоящей из Н и C1-4алкила;
Rd независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl-4алкила, (C3-6циклоалкил)C1-2алкилена и бензила;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, -ORc, -N(Rc)2, C1-4алкила, C3-6циклоалкила, арила и (арил)C1-2алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1 гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -O-, -S(O)0-2- и -NRb;
а независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
n независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
р независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1;
q независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1; и
r независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где:
Y выбран из группы, состоящей из О и OCH2CH2OCH2;
альтернативно, Y отсутствует;
Z выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила и пиримидила, где Z присоединен через атом углерода и замещен 1-3 группами Z1;
Z1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, ORа, NHOH, NRaNRaRa, NO2, CO2Ra, C(O)Ra, OC(O)Ra, CONRaRa, CF3 и OCF3;
R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, C1-4алкила, (циклопропил)СН2-, бензила, пиридил-СН2-, (фенил)(фенил)-C1-4алкилена, (пиридил)(пиридил)-C1-4алкилена и (фенил)(пиридил)C1-4алкилена, где арильные и гетероарильные кольца замещены 0-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CH3, ОН, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHOH, NHNH2, NO2, CN, CO2CH3, С(O)CH3, CONH2, C(O)NHCH3, С(O)N(CH3)2, CF3 и OCF3;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, ORа, N(Ra)2, фенила и 5-6-членного гетероарила, где арил и гетероарил замещены 0-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CH3, CF3 и CH3O;
R3 отсутствует или представляет собой C1-2алкилен,
R4 выбран из группы, состоящей из C2-4алкенила, C2-4алкинила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила, гетероарила, где циклоалкилы возможно прерваны гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -O-, -S(O)0-2- и -NH-, и алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CH3, ОН, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHOH, NHNH2, NO2, CN, CO2CH3, С(O)CH3, CONH2, C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, CF3 и OCF3;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н и CH3;
n равен 1;
р равен 1;
q независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1; и
r независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где:
Z выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила и пиримидила, где Z присоединен через атом углерода и замещен 1 группой Z1; и
Z1 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, CH3, CH2CH3, ОН, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHOH, NHNH2, NO2, CN, CO2CH3, С(O)CH3, CONH2, С(O)NHCH3, С(O)N(CH3)2, CF3 и OCF3.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где соединение является соединением формулы IIa.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где р равен 1.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где r равен 0.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где Y представляет собой О.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где соединение является соединением формулы IIb:
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где соединение является соединением формулы IIIa.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где р равен 1.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где r равен 0.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где Y представляет собой О.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где соединение является соединением формулы IIIb:
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, выбранные из:
2-бензилокси-этилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-бензилокси-этилового эфира 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3-трифторметил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3-трифторметил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-фтор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-нитро-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-метоксикарбонил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-хлор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-метокси-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-метил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-нитро-бензилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-хлор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-метокси-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{3-[1-((3,4-диметил)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина;
2-{3-[1-((3,4-дифтор)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина и
2-{3-[1-((3,4-дихлор)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте изобретения предложен терапевтический способ лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего, в которые вовлечена активность аденозиновых A2A рецепторов, и требуется антагонистическое действие в отношении их активности, включающий: введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения заболевания, включающий: введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, где заболевание выбрано из двигательных расстройств, рака, расстройств, связанных с привыканием (например, к курению, алкоголю, лекарствам).
В другом аспекте изобретения двигательное расстройство выбрано из: болезни Хантингтона, каталепсии, болезни Паркинсона, нарколепсии, прогрессирующего супрануклеарного паралича, множественной системной атрофии, кортикобазальной дегенерации, болезни Вильсона, болезни Халлервордена-Шпатца, прогрессирующей паллидумальной атрофии, ДОФА-чувствительной дистонии-паркинсонизма и мышечной спастичности.
В другом аспекте изобретения предложен терапевтический способ предупреждения или лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего, в которые вовлечена активность аденозиновых A2A рецепторов, и требуется антагонистическое действие в отношении активности рецепторов, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лекарственной терапии.
В другом аспекте предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения заболевания у млекопитающего.
Любой аспект или признак настоящего изобретения, характеризующийся как предпочтительный или не характеризующийся как предпочтительный, может быть объединен с любым другим аспектом или признаком изобретения, независимого от того характеризуется ли такой другой признак как предпочтительный или не характеризуется как предпочтительный.
Когда R4-R3- представляет собой Н, тогда имидазольное кольцо соединений по настоящему изобретению может существовать в таутомерных формах или в виде таутомеров (например, алкинильный заместитель может находиться в положении 7 или 9). Специалисту в данной области техники будет понятно, что эти таутомеры включены в объем настоящего изобретения. Называя или ссылаясь на какое-либо соединение, например, также имеют в виду его соответствующий таутомер.
Определения
Примеры, представленные в этой заявке, являются неисключительными, если не оговорено особо. Они включают перечисленные группы, но не ограничены ими.
Если не оговорено особо, упоминание какого-либо признака в единственном числе подразумевает «по меньшей мере один» или «один или более чем один» при использовании в этой заявке, включая формулу изобретения.
Примеры молекулярной массы соединений по настоящему изобретению могут включать: (а) менее чем примерно 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 грамм на моль; (б) менее чем примерно 950 грамм на моль; (в) менее чем примерно 850 грамм на моль; и (г) менее чем примерно 750 грамм на моль.
Термин «замещенный» означает, что любой один или более чем один атом водорода в обозначенной группе (или на атоме) замещен выборкой из указанной группы, при условии, что не превышена нормальная валентность обозначенного атома, и что это замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (то есть =O), тогда на атоме замещены 2 водорода. Кето заместители не присутствуют в ароматических группировках. Если допускается более одного заместителя (например, 0-4), тогда каждое число в диапазоне включено отдельно. Например, (а) 0-4 включает 0, 1, 2, 3 и 4, и (б) 0-2 включает 0, 1 и 2.
«Стабильное» означает, что соединение подходит для фармацевтического применения.
Настоящее изобретение охватывает стабильное соединение и тем самым избегает, если не оговорено особо, следующих типов связей:
гетероатом-галоген, N-S, O-S, O-O и S-S.
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но разные массовые числа. Изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
«Алкил» включает как разветвленные, так и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие конкретное число атомов углерода. C1-6алкил, например, включает C1, C2, C3, C4, C5 и C6 алкильные группы. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втop-бутил, трет-бутил, н-пентил и втop-пентил. Когда алкил прерван группой NH, эта группа NH может быть замещена, если заместитель определен как алкильная группа.
«Алкенил» включает конкретное число атомов углерода либо в неразветвленной, либо в разветвленной конфигурации с одной или более чем одной ненасыщенной углерод-углеродной связью, которая может находиться в любой стабильной точке в цепи, например, этенил и пропенил. C2-6алкенил включает C2, C3, C4, C5 и C6 алкенильные группы.
«Алкинил» включает конкретное число атомов углерода либо в неразветвленной, либо в разветвленной конфигурации с одной или более чем одной тройной углерод-углеродной связью, которая может находиться в любой стабильной точке в цепи, например, этинил и пропинил. C2-6алкинил включает C2, C3, C4, C5 и C6 алкинильные группы.
«Галогено» или «галоген» относится к фторо, хлоро, бромо и иодо.
«Циклоалкил» включает конкретное число атомов углерода в насыщенном кольце, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. C3-8циклоалкил включает C3, C4, C5, C6, C7 и C8 циклоалкильные группы. циклоалкил также включает бициклоалкил и трициклоалкил, оба из которых включают конденсированные и мостиковые кольца (например, норборнан и адамантан). Циклоалкильная группа может также быть ненасыщенной, хотя и не ароматической (например, 1-2 двойных связи). Примеры ненасыщенного циклоалкила включают циклопентенил и циклогексенил. Когда циклоалкил прерван группой NH, эта группа NH может быть замещена, если заместитель определен как алкильная группа.
«Арил» относится к любому стабильному 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, где по меньшей мере одно кольцо, если присутствует более одного, является ароматическим. Примеры арила включают флуоренил, фенил, нафтил, инданил и тетрагидронафтил.
«Гетероцикл» относится к любому стабильному кольцу, имеющему конкретное число атомов, или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, которое является насыщенным или частично ненасыщенным (то есть неароматическим), которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. В качестве примера, если гетероцикл является 5-6-членным, тогда он состоит из атомов углерода и 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Если гетероцикл является бициклическим или три циклическим, тогда по меньшей мере одно из двух или трех колец должно содержать гетероатом, хотя оба или все три, каждое, могут содержать один или более чем один гетероатом. N-группа может представлять собой N, NH или N-заместитель, в зависимости от выбранного кольца, и если заместители перечислены. Гетероатомы азота и серы возможно могут быть окислены (например, S, S(O), S(O)2 и N-O). Гетероцикл может быть присоединен к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Гетероциклы, описанные здесь, могут быть замещены по атому углерода или азота, если получающееся соединение будет стабильно. Типично, когда общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Примеры гетероциклов включают гетероциклы, где общее число атомов S и О в гетероцикле составляет 0-1. Примеры гетероциклов включают декагидрохинолинил, дигидрофуран, имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил и тетрагидрофуранил. Также включены соединения с конденсированными кольцами и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
«Гетероарил» относится к любому стабильному 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членному моноциклическому, бициклическому или трициклическому гетероциклическому кольцу, которое является ароматическим, и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Если гетероарильная группа является бициклической или трициклической, тогда по меньшей мере одно из двух или трех колец должно содержать гетероатом, хотя оба или все три, каждое, могут содержать один или более чем один гетероатом. Если гетероарильная группа является бициклической или трициклической, тогда по меньшей мере одно из колец должно быть ароматическим. N-группа может представлять собой N, NH или N-заместитель, в зависимости от выбранного кольца, и если заместители перечислены. Гетероатомы азота и серы возможно могут быть окислены (например, S, S(O), S(O)2 и N-O). Гетероарильное кольцо может быть присоединено к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Гетероарильные кольца, описанные здесь, могут быть замещены по атому углерода или азота, если получающееся соединение будет стабильно.
Примеры гетероарила включают акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, 6Н-1,5,2-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
«Млекопитающее» и «пациент» охватывают теплокровных млекопитающих, которым обычно оказывают медицинскую помощь (например, люди и домашние животные). Примеры млекопитающих включают (а) кошку, собаку, лошадь, корову и человека и (б) человека.
«Проведение лечения» или «лечение» охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего и включает: (а) предупреждение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но оно еще не диагностировано; (б) подавление болезненного состояния, например, прекращение его развития; и/или (в) облегчение болезненного состояния, например, вызывание регрессии болезненного состояния до тех пор, пока не будет достигнут желаемый результат. Проведение лечения также включает уменьшение интенсивности симптома заболевания (например, облегчение боли или дискомфорта), при котором подобное уменьшение может или не может непосредственно влиять на заболевание (например причину, передачу, проявление и так далее).
«Фармацевтически приемлемые соли» относятся к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано посредством получения его кислой или основной соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и тому подобное, но не ограничены ими. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, образованные из неорганических и органических кислот, выбранных из 1,2-этандисульфоновой, 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, бикарбоновой, карбоновой, лимонной, эдетовой, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолиларсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромистоводородной, соляной, иодистоводородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, субуксусной, янтарной, сульфаминовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной и толуолсульфоновой кислот.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группировку, посредством обычных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободнокислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; как правило, желательны неводные среды подобные эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Перечни подходящих солей имеются в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p 1445, раскрытие сущности которой включено здесь в виде ссылки.
«Терапевтически эффективное количество» включает количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении отдельно или в комбинации для лечения показания, перечисленного здесь. «Терапевтически эффективное количество» также включает количество комбинации заявленных соединений, которое является эффективным для лечения требуемого показания. Комбинация соединений может быть синергической комбинацией. Синергизм, как описано, например, Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, возникает, когда эффект соединений при введении в комбинации больше, чем аддитивный эффект соединений при введении отдельно в виде единственных агентов. Обычно синергический эффект наиболее ярко демонстрируется при субоптимальных концентрациях соединений. Синергизм может проявляться в пониженной цитотоксичности, повышенном эффекте или каком-либо другом положительном эффекте комбинации по сравнению с отдельными компонентами.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более чем один асимметрический центр и могут существовать и быть выделены в оптически активных и рацемических формах. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм. Настоящее изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или смеси этих форм соединения по изобретению, которые обладают полезными свойствами, описанными здесь; в данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы (например, посредством разделения рацемической формы способами перекристаллизации, посредством синтеза из оптически активных исходных веществ, посредством хирального синтеза или посредством хроматографического разделения с использованием хиральной стационарной фазы) и как определить терапевтическую активность при использовании стандартных тестов, описанных здесь, или при использовании других подобных тестов, которые хорошо известны в данной области техники.
Примеры стереоизомеров по настоящему изобретению включают соединения формул A-F (а также таутомерные формы, которые не показаны).
Специфические значения, перечисленные для радикалов, заместителей и диапазонов, даны только для иллюстрации; они не исключают других определенных значений или других значений в пределах определенных диапазонов для радикалов и заместителей.
Дозировка и изготовление лекарственных средств
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций и введены млекопитающему-хозяину, такому как пациент-человек, в разнообразных формах, предназначенных для выбранного пути введения, например перорального или парентерального, посредством внутривенного, внутримышечного, местного, ингаляционного или подкожного путей введения. Характерные фармацевтические композиции раскрыты в "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
Настоящие соединения можно вводить системно, например перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный разбавитель или усвояемый, пригодный к употреблению в пищу носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы с твердой или мягкой оболочкой, могут быть спрессованы в таблетки или могут быть введены непосредственно в пищевой рацион пациента. Для перорального терапевтического введения активное соединение может быть объединено с одним или более чем одним носителем и использовано в форме таблеток для приема внутрь, трансбуккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и тому подобного. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание композиций и препаратов может изменяться и может удобным образом составлять от примерно 2 до примерно 60% от массы данной стандартной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях является таким, чтобы был достигнут эффективный уровень дозы.
Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и тому подобное могут также содержать следующее: связующие вещества, такие как трагакантовая камедь, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; носители, такие как дикальцийфосфат; разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам или ароматизатор, такой как перечная мята, масло гаультерии или вишневый ароматизатор могут быть добавлены. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, кроме веществ вышеприведенного типа, жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Другие различные вещества могут присутствовать в качестве оболочек или для иной модификации физической формы твердой стандартной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром и тому подобным. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневая или апельсиновая отдушка. Следует понимать, что любое вещество, применяемое в изготовлении любой стандартной лекарственной формы, должно быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение может быть включено в препараты и устройства длительного высвобождения.
Активное соединение может быть также введено внутривенно или внутрибрюшинно посредством инфузии или инъекции. Растворы активного соединения или его солей могут быть приготовлены в воде, возможно смешанной с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии могут быть также приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине и их смесях и в маслах. При нормальных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для инъекции или инфузии, могут включать стерильные водные растворы или дисперсии или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, которые предназначены для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных или инфузионных растворов или дисперсий, возможно инкапсулированных в липосомы. Во всех случаях конечная лекарственная форма должна быть стерильной, текучей и стабильной в условиях производства и хранения. Жидкая основа или носитель могут представлять собой растворитель или жидкую дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и тому подобное), растительные масла, нетоксичные сложные эфиры глицерина и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, посредством образования липосом, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий или посредством применения поверхностно-активных веществ. Предупреждения деятельности микроорганизмов можно достичь с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и тому подобных. Во многих случаях может быть желательно включать агенты, придающие изотоничность, например сахара, буферные растворы или хлорид натрия. Пролонгированной абсорбции инъекционных композиций можно достичь посредством использования в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъекционные растворы готовят посредством введения активного соединения в требуемом количестве в соответствующий растворитель с некоторыми другими ингредиентами, перечисленными выше, в случае необходимости, с последующей стерилизацией посредством фильтрации. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов желательные способы приготовления включают технологии вакуумной сушки и лиофилизации, которые дают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент, присутствующий в предварительно стерилизованных посредством фильтрации растворах.
Для местного введения настоящие соединения могут быть использованы в чистой форме, то есть в тех случаях, когда они представляют собой жидкости. Однако в большинстве случаев будет желательно наносить их на кожу в виде композиций или препаратов в комбинации с дерматологически приемлемым носителем, который может представлять собой твердое вещество или жидкость.
Полезные твердые носители включают тонко измельченные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и тому подобное. Полезные жидкие носители включают воду, спирты или гликоли или водно-спиртовые/гликолевые смеси, в которых настоящие соединения могут быть растворены или диспергированы в эффективных уровнях дозировки, возможно с помощью нетоксичных поверхностно-активных веществ. Адъюванты, такие как ароматизирующие вещества и дополнительные антимикробные агенты, могут быть добавлены для оптимизации свойств для данного применения. Полученные жидкие композиции могут быть нанесены с гигроскопических прокладок, используемых для импрегнированных бинтов и других повязок, или нанесены распылением на поврежденный участок при использовании помповых или аэрозольных распылителей.
Загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли и сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированные целлюлозы или модифицированные минеральные вещества, также могут быть использованы с жидкими носителями для образования легко распределяющихся паст, гелей, мазей, мыл и тому подобного для применения непосредственно на кожу потребителя.
Примеры полезных дерматологических композиций, которые могут быть использованы для доставки соединений по настоящему изобретению в кожу, известны в данной области техники; например, см. Jacquet et al. (патент США №4608392), Geria (патент США №4992478), Smith et al. (патент США №4559157) и Wortzman (патент США №4820508). Полезные дозировки соединений по настоящему изобретению могут быть определены посредством сравнения их активности in vitro и активности in vivo в экспериментальных моделях на животных. Способы экстраполяции эффективных дозировок с мышей и других животных на людей известны в данной области техники; например, см. патент США №4938949.
Как правило, концентрация соединения(й) по настоящему изобретению в жидкой композиции, такой как лосьон, будет составлять (а) примерно 0,1-25 мас.% и (б) примерно 0,5-10 мас.%. Концентрация в полутвердой или твердой композиции, такой как гель или порошок, будет составлять (а) примерно 0,1-5 мас.% и (б) примерно 0,5-2,5 мас.%.
Количество соединения или его активной соли или производного, требуемое для применения в лечении будет изменяться не только в соответствии с конкретным выбранным соединением или солью, но также в соответствии с путем введения, природой состояния, которое подвергают лечению, и возрастом и состоянием пациента и будет оставаться в конечном итоге на усмотрение лечащего врача или клинициста. Однако обычно подходящая доза будет находиться в пределах (а) примерно 1,0-100 мг/кг массы тела в сутки, (б) примерно 10-75 мг/кг массы тела в сутки и (в) примерно 5-20 мг/кг массы тела в сутки.
Соединение удобно вводить в стандартной лекарственной форме, например таблетках, каплетах и так далее, содержащих (а) примерно 4-400 мг, (б) примерно 10-200 мг и (в) примерно 20-100 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
В идеале активный ингредиент следует вводить так, чтобы достичь максимальных концентраций активного соединения в плазме (а) примерно 0,02-20 мкМ, (б) примерно 0,1-10 мкМ и (в) примерно 0,5-5 мкМ. Этих концентраций можно достичь, например, посредством внутривенной инъекции 0,005-0,5% раствора активного ингредиента или перорального введения в виде болюса, содержащего примерно 4-400 мг активного ингредиента.
Соединения по изобретению также могут быть введены посредством ингаляции из ингалятора, инсуффлятора, распылителя или упаковки под давлением или других средств доставки распыляемого аэрозоля. Упаковки под давлением могут содержать подходящий пропеллент, такой как диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением единица дозировки может быть определена путем предложения клапана для доставки отмеренного количества. Ингаляторы, инсуффляторы, распылители подробно описаны в фармацевтических справочниках, таких как Remington's Pharmaceutical Sciences Volumes 16 (1980) or 18 (1990) (Mack Publishing Co.).
Желаемая доза может быть удобно представлена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более суб-доз в сутки. Сами суб-дозы могут быть дополнительно разделены, например, на ряд прерывистых введений со свободными промежутками, таких как многократные ингаляции из инсуффлятора, или посредством внесения некоторого количества капель в глаз.
Все патенты, заявки на патенты, книги и литература, цитируемые в описании, включены, таким образом, в виде ссылки во всей своей полноте. В случае любых несоответствий настоящее раскрытие сущности изобретения, включая любые определения в нем, будет иметь приоритетное значение.
Изобретение описано со ссылкой на различные конкретные и подробные аспекты и методики. Однако следует понимать, что многие изменения и модификации могут быть сделаны, оставаясь в пределах сущности и объема изобретения. Настоящее изобретение, полностью описанное таким образом, будет легче понять с помощью следующих примеров, которые представлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Примеры
Фармакология
Способность соединений по изобретению действовать в качестве антагониста аденозиновых A2A рецепторов может быть определена с использованием фармакологических моделей, которые хорошо известны в данной области техники (например, см. публикацию заявки на патент Соединенных Штатов №2005/0282831).
Подразумевают, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами аденозиновых A2A рецепторов. Считают, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами аденозиновых A2A рецепторов, если они имеют величину IC50 менее или равную 1 мкМ. Было протестировано и показано, что типичные соединения являются активными, так как их величины IC50, как установили, находятся в пределах ≤1 мкМ. Дополнительные примеры желательных уровней активности антагонистов аденозиновых A2A рецепторов, полезных в настоящем изобретении, включают (а) величину IC50 0,1 мкМ или ниже, (б) величину IC50 0,01 мкМ или ниже, (в) величину IC50 0,001 мкМ или ниже и (г) величину IC50 0,0001 мкМ или ниже.
Также может быть полезным, что соединения по настоящему изобретению являются селективными к A2A рецепторам по сравнению с другими аденозиновыми рецепторами А1, A2B и А3. 3-кратная селективность к A2A по сравнению с A1 будет составлять, например, 100 нМ к А2А и 300 нМ к A1 (300/100=3). Примеры селективности к A2A по сравнению с A1 включают (а) по меньшей мере 3-кратную к А2А; (б) по меньшей мере 4-кратную к A2A; (в) по меньшей мере 5-кратную к A2A; (г) по меньшей мере 10-кратную к A2A; (д) по меньшей мере 20-кратную к A2A и (е) по меньшей мере 100-кратную к А2А. Примеры селективности к A2A по сравнению с A2В включают (а) по меньшей мере 3-кратную к A2A; (б) по меньшей мере 4-кратную к A2A; (в) по меньшей мере 5-кратную к A2A; (г) по меньшей мере 10-кратную к A2A; (д) по меньшей мере 20-кратную к A2A и (е) по меньшей мере 100-кратную к A2A. Примеры селективности к А2A по сравнению с А3 включают (а) по меньшей мере 3-кратную к А2A; (б) по меньшей мере 4-кратную к A2A; (в) по меньшей мере 5-кратную к А2А; (г) по меньшей мере 10-кратную к А2А; (д) по меньшей мере 20-кратную к А2A и (е) по меньшей мере 100-кратную к A2A.
Примеры по настоящему изобретению показаны ниже в таблице А.
Таблица А | |||
№ примера | R | Х | R9 |
1* | фенил | O | пропаргил |
2* | фенил | O | циклопентил |
3 | -CH2CH2OBn | O | пропаргил |
4 | -CH2CH2OBn | O | циклопентил |
5 | 3-трифторметилфенил | O | пропаргил |
6 | 3-трифторметилфенил | O | циклопентил |
7 | 4-фторфенил | O | пропаргил |
8 | 4-нитрофенил | O | пропаргил |
9 | O | пропаргил | |
10 | 4-хлорфенил | O | пропаргил |
11 | 4-метоксифенил | O | пропаргил |
12 | 4-метилфенил | O | пропаргил |
13 | 4-нитробензил | O | пропаргил |
14 | 2-хлорфенил | O | пропаргил |
15 | 2-метоксифенил | O | пропаргил |
16 | 3,4-диметилфенил | O | пропаргил |
17 | 3,4-дифторфенил | O | пропаргил |
18 | 3,4-дихлорфенил | O | пропаргил |
*Примеры 1 и 2 приведены в целях сравнения |
Синтез и характеристика
Спектроскопию протонного ядерного магнитного резонанса проводили на спектрометре Varian-300 МГц и спектры снимали в растворе при использовании либо CD3OD, CDCl3, либо ДМСО-d6 (дейтерированный диметилсульфоксид) в качестве растворителя. Если не указано иначе, химические сдвиги выражены в виде млн-1 в сторону слабого поля от CD3OD (3.30 млн-1), CDCl3 (7.26 млн-1) или ДМСО-d6 (2.5 млн-1). Масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением проводили на масс-спектрометре LCQ ThermoFinnigan.
Типичный способ NS-аминозамещения: 2-иодаденозин
Суспензию 6-хлор-2-иод-9-(2',3',5'-O-триацетилфуранозил)-9Н-пурина (14,70 г; 0,02729 моль) в МеОН (300 мл) охлаждали на ледяной бане. Затем барботировали газообразный аммиак через смесь до тех пор, пока она не становилась насыщенной. Реакционный сосуд герметизировали и нагревали при 40°С в течение 18 часов и при 60°С в течение 5 суток. Смесь охлаждали на льду и газообразный аммиак барботировали через раствор, а смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт перекристаллизовывали из воды, содержащей 3-4 капли ледяной уксусной кислоты. Полученный осадок фильтровали и промывали водой и эфиром с получением белого твердого вещества: выход 7,167 г; 67%.
Типичный способ С2-сочетания: 2-{3-[1-((2-хлор)феноксикарбаноил)-пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}аденозин
К раствору 2-иодаденозина (0,602 г; 1,531 ммоль) в свежедегазированном ДМФА (диметилформамид) (20 мл) добавляли дегазированный триэтиламин (1,20 мл; 8,54 ммоль), Pd(PPh3)4 (85 мг; 0,074 ммоль), CuI (каталитическое количество) и 2-хлорфенил-4-(проп-2-инил)пиперидин-1-карбоксилат (0,588 г; 2,117 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере инертного газа в течение 20 часов. Добавляли кремний-связанный Pd(II) поглотитель Si-тиол (400 мг) и Pd(0) поглотитель Si-TAAcOH (619 мг) и продолжали перемешивание в течение еще 72 часов. Суспензию фильтровали через целит и полученный раствор упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии, элюируя градиентом ДХМ (дихлорметан)/МеОН (0-4%) с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества: выход 0,733 г; 88%.
Типичный способ отщепления рибозы: 2-хлорфениловый эфир 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)проп-2-инил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Раствор 2-{3-[1-((2-хлор)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}аденозина (0,720 г; 1,326 ммоль) в метаноле (25 мл) и 1,0 М HCl (2,50 мл) перемешивали при 90°С в аппарате под давлением в течение 22 часов. рН доводили до 5 с использованием 1,0 М NaOH и метанол удаляли при пониженном давлении. После охлаждения полученный осадок фильтровали и промывали водой с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества: выход 1,481 г; 88%.
Типичный способ N9-алкилирования с использованием соответствующего алкилгалогенида или алкилтозилата
Соответствующий 9-незамещенный аденин (0,099 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл). Добавляли безводный карбонат калия (38 мг; 0,275 ммоль) и соответствующий алкилгалогенид (0,121 ммоль) или алкилтозилат и смесь перемешивали при 25-100°С в течение 17-71 часов. Реакционную смесь присоединяли к диоксиду кремния и очищали посредством колоночной хроматографии, элюируя градиентом ДХМ/МеОН (0-6%) с получением чистого продукта.
Пример 1: фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (42 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 16 мг, 35%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.39-7.32, 7.22-7.16, 7.10-7.06 (3×m, 5H), 5.03 (d, 2H, J=2,6 Гц), 4.41-4.12 (m, 2H), 3.07, 2.93 (2×m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2,6 Гц), 2.49 (d, 2H, J=6,2 Гц), 2.02-1.81, 1.53-1.33 (2×m, 5H). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.1, 155.5, 152.9, 150.5, 147.9, 142.6, 130.3, 126.4, 122.9, 119.3, 86.3, 82.5, 77.6, 75.9, 45.7, 45.4, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 415,2.
Пример 2: фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (47 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 30 мг, 53%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.39-7.32, 7.23-7.16, 7.11-7.06 (3×m, 5H), 4.90 (m, 1H), 4.42-4.14 (m, 2H), 3.08, 2.93 (2×m, 2H), 2.49 (d, 2H, J=6,3 Гц), 2.32-1.18, 2.07-1.73, 1.55-1.32 (3×m, 13Н). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.0, 155.5, 152.9, 150.9, 147.5, 141.2, 130.3, 126.4, 122.9, 119.7, 85.9, 82.7, 57.5, 45.7, 45.5, 36.6, 33.6, 32.6, 32.4, 26.5, 24.8. LRMS ESI (M+H+) 445,2.
Пример 3: 2-бензилокси-этиловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 2-бензилокси-этилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (25 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 20 мг, 74%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.20 (s, 1Н), 7.32-7.20 (m, 5Н), 5.01 (d, 2H, J=2,6 Гц), 4.53 (s, 2H), 4.27-4.09 (m, 4H), 3.67 (t, 2H, J=4,7 Гц), 2.98 (t, 1Н, J=2,6 Гц), 2.91-2.73 (m, 2H), 2.42 (d, 2H, J=6,3 Гц), 2.91-1.73, 1.37-1.20 (2×m, 5Н). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.0 (×2), 150.4, 147.9, 142.5, 139.5, 129.4, 128.8, 128.7, 119.3, 86.3, 82.5, 77.6, 75.9, 74.0, 69.5, 65.8, 45.1, 36.6, 33.9, 32.5, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 473,2.
Пример 4: 2-бензилокси-этиловый эфир 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 2-бензилокси-этилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (21 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 10 мг, 41%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.19 (s, 1Н), 7.33-7.20 (m, 5Н), 4.88 (m, 1Н), 4.53 (s, 2H), 4.29-4.10 (m, 4H), 3.67 (t, 2H, J=4,7 Гц), 2.83 (m, 2H), 2.42 (d, 2H, J=6,0 Гц), 2.30-2.16, 2.05-1.70, 1.38-1.21 (3×m, 13H). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.0 (×2), 150.9, 147.5, 141.4, 139.5, 129.4, 128.8, 128.7, 119.7, 85.9, 82.7, 74.0, 69.5, 65.8, 57.5, 45.1, 36.6, 33.6, 32.5, 26.5, 24.8. LRMS ESI (M+H+) 503,4.
Пример 5: 3-трифторметил-фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 3-трифторметил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (48 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 34 мг, 65%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.21 (s, 1Н), 7.60-7.35 (m, 4H), 5.03 (d, 2H, J=2,6 Гц), 4.40-4.29, 4.25-4.14 (2×m, 2H), 3.08, 2.93 (2×m, 2H), 2.98 (t, 1Н, J=2,6 Гц), 2.48 (d, 2H, J=6,5 Гц), 2.01-1.80, 1.54-1.33 (2×m, 5H). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.1, 154.7, 153.2, 150.5, 147.9, 142.6, 132.7 (q), 131.3, 126.8, 123.4, 123.1, 120.1, 119.3, 86.2, 82.6, 77.6, 75.9, 45.8, 45.5, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 483,3.
Пример 6: 3-трифторметил-фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 3-трифторметил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (38 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 16 мг, 37%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.61-7.35 (m, 4H), 4.89 (m, 1H), 4.35, 4.20 (2×m, 2H), 3.09, 2.94 (2×m, 2H), 2.48 (d, 2H, J=6,3 Гц), 2.32-2.17, 2.06-1.72, 1.55-1.34 (3×m, 13Н). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.0, 154.7, 153.2, 150.9, 147.4, 141.4, 132.7 (q), 131.3, 126.8, 123.4, 123.1, 120.1, 119.7, 85.9, 82.7, 57.5, 45.8, 45.5, 36.5, 33.6, 32.3, 26.5, 24.8. LRMS ESI (M+H+) 513,4.
Пример 7: 2-фтор-фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкирования вышеуказанного 4-фтор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (77 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 50 мг, 59%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.07 (d, 2H, J=1,6 Гц), 5.03 (d, 2H, J=2,6 Гц), 4.32, 4.19 (2×m, 2H), 3.06, 2.91 (2×m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2,6 Гц), 2.48 (d, 2H, J=6,3 Гц), 2.00-1.80, 1.52-1.31 (2×m, 5H). 13С ЯМР (CD3OD) δ 163.1, 159.9, 157.1, 155.4, 150.5, 148.9 (d), 147.9, 142.6, 124.6, 124.4, 119.3, 116.9, 116.6, 86.2, 82.6, 77.6, 75.9, 45.7, 45.4, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 433,2.
Пример 8: 4-нитро-фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 4-нитро-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (64 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 29 мг, 42%. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.23 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.44 (br s, 2H), 4.98 (d, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.03, 2.89 (2×m, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.52 (d, 2H), 2.05-1.85, 1.51-1.32 (2×m, 5H). 13С ЯМР (CDCl3) δ 156.4, 154.6, 152.2, 149.5, 145.3, 144.8, 140.7, 125.0, 122.2, 118.7, 86.5, 80.8, 77.2, 75.5, 44.8, 44.4, 35.1, 33.3, 31.7, 31.3, 26.1. LRMS ESI (M+H+) 460,2.
Пример 9: 4-метоксикарбонил-фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 4-метоксикарбонил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (57 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 34 мг, 55%. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8.06 (s, 1Н), 8.02 (d, 2Н, J=8,7 Гц), 7.17 (d, 2Н, J=8,8 Гц), 6.36 (br s, 2H), 4.97 (d, 2Н, J=2,6), 4.29 (m, 2Н), 3.89 (s, 3H), 2.99, 2.86 (2×m, 2Н), 2.54 (t, 1Н, J=2,6 Гц), 2.48 (d, 2Н, J=6,5 Гц), 2.02-1.82, 1.49-1.30 (2×m, 5H). 13C ЯМР (CDCl3) δ 166.4, 155.2, 154.9, 152.8, 149.5, 145.8, 140.5, 130.9, 126.9, 121.5, 118.7, 86.1, 81.1, 75.6, 75.4, 52.0, 44.6, 44.3, 35.2, 33.2, 31.7, 31.4, 26.2. LRMS ESI (M+H+) 473,2.
Пример 10: 4-хлор-фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 4-хлор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (41 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества; выход 30 мг, 67%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.21 (s, 1Н), 7.34 (d, 2Н, J=8,9 Гц), 7.09 (d, 2Н, J=8,9 Гц), 5.02 (d, 2Н, J=2,6 Гц), 4.31, 4.18 (2×m, 2Н), 3.06, 2.91 (2×m, 2Н), 2.98 (t, 1Н, J=2,6 Гц), 2.47 (d, 2H, J=6,3 Гц), 2.00-1.79, 1.51-1.31 (2×m, 5H). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.1, 155.0, 151.6, 150.4, 147.9, 142.6, 131.7, 130.3, 124.5, 119.3, 86.2, 82.5, 77.6, 75.9, 45.7, 45.4, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 449,1.
Пример 11: 4-метокси-фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 4-метокси-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (39 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 32 мг, 75%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.21 (s, 1Н), 6.98 (d, 2H, J=9,1 Гц), 6.87 (d, 2H, J=9,1 Гц), 5.02 (d, 2H, J=2,5 Гц), 4.32, 4.18 (2×m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.04, 2.89 (2×m, 2H), 2.99 (t, 1Н, J=2,6 Гц), 2.47 (d, 2H, J=6,3 Гц), 2.00-1.79, 1.51-1.30 (2×m, 5H). 13С ЯМР (CD3OD) 5 158.6, 157.1, 155.9, 150.4, 147.9, 146.3, 142.5, 123.6, 119.3, 115.3, 86.3, 82.5, 77.6, 75.9, 56.1, 45.6, 45.4, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5. LRMS ESI (M+H+) 445,2.
Пример 12: 4-метил-фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 4-метил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (38 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 27 мг, 65%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.14 (d, 2H, J=8,5 Гц), 6.94 (d, 2H, J=8,4 Гц), 5.02 (d, 2H, J=2,6 Гц), 4.33, 4.19 (2×m, 2H), 3.05, 2.90 (2×m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2,6 Гц), 2.47 (d, 2H, J=6,3 Гц), 2.00-1.79, 1.51-1.32 (2×m, 5H). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.1, 155.7, 150.6, 150.4, 147.9, 142.5, 136.2, 130.7, 122.6, 119.3, 86.3, 82.5, 77.6, 75.9, 45.6, 45.4, 36.5, 33.9, 32.6, 32.3, 26.5, 20.8. LRMS ESI (M+H+) 429,2.
Пример 13: 4-нитро-бензиловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 4-нитро-бензилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (43 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 37 мг, 79%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.24 (d, 2H, J=8,8 Гц), 8.21 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J=8,9 Гц), 5.24 (s, 2H), 5.02 (d, 2H, J=2,5 Гц), 4.22 (m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2,6 Гц), 2.91 (m, 2H), 2.46 (d, 2H, J=6,2 Гц), 1.96-1.78, 1.43-1.26 (2×m, 5H). 13С ЯМР (ДМСО) δ 155.7, 154.0, 149.1, 146.9, 145.8, 144.9, 140.8, 128.0, 123.5, 117.9, 83.4, 82.4, 78.2, 75.9, 64.9, 43.4, 34.5, 32.2, 30.9, 24.8. LRMS ESI (M+H+) 474,2.
Пример 14: 2-хлор-фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 2-хлор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (68 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 46 мг, 62%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.41-7.46, 7.34-7.27, 7.24-7.17 (3×m, 4H), 5.03 (d, 2H, J=2,5 Гц), 4.38, 4.18 (2×m, 2H), 3.11, 2.94 (2×m, 2H), 2.98 (t, 1H, J=2,6 Гц), 2.48 (d, 2H, J=6,4 Гц), 2.03-1.82, 1.59-1.32 (2×m, 5H). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.1, 154.3, 150.4, 148.9, 147.9, 142.5, 131.1, 129,0, 128.4, 128.0, 125.4, 119.3, 86.2, 82.6, 77.6, 75.9, 46.0, 45.6, 36.5, 33.9, 32.6, 32.4, 26.5. LRMS ESI (MH+H+) 449,2.
Пример 15: 2-метокси-фениловый эфир 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 2-метокси-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (63 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 49 мг, 71%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.20 (s, 1Н), 7.20-7.12, 7.05-6.98, 6.93-6.85 (3×m, 4H), 5.02 (d, 2H, J=2,6 Гц), 4.34, 4.16 (2×m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.05, 2.90 (2×m, 2H), 2.99 (t, 1H, J=2,6 Гц), 2.48 (d, 2H, J=6,0 Гц), 1.98-1.80, 1.56-1.30 (2×m, 5H). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.1, 155.5, 153.1, 150.4, 147.9, 142.5, 141.9, 127.6, 124.1, 121.7, 119.3, 113.6, 86.3, 82.6, 77.6, 75.9, 56.4, 46.0, 45.5, 36.6, 33.9, 32.6, 32.4, 26.6. LRMS ESI (M+H+) 445,2.
Пример 16: 2-{3-[1-((3,4-диметил)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенин
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 2-{3-[1-((3,4-диметил)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}аденина (33 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 23 мг, 64%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=8,2 Гц), 6.84 (d, 1H, J=2,3 Гц), 6.78 (dd, 1H, J=8,2 Гц, J=2,5 Гц), 5.02 (d, 2H, J=2,6 Гц), 4.42-4.12 (m, 2H), 3.13-2.84 (m, 3H), 2.48 (d, 2H, J=6,5 Гц), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.81, 1.52-1.32 (2×m, 5H). 13С ЯМР (CD3OD) δ 157.1, 155.8, 150.8, 150.5, 147.9, 142.5, 138.8, 134.7, 131.1, 123.7, 119.9, 119.3, 86.3, 82.6, 77.2, 75.9, 45.5 (×2), 36.5, 33.9, 32.5 (×2), 26.5,19.8, 19.1. LRMS ESI (М+Н+) 443,2.
Пример 17: 2-{3-[1-((3,4-дифтор)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенин
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 2-{3-[1-((3,4-дифтор)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}аденина (32 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 15 мг, 43%. 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 5.03 (d, 2H, J=2,5 Гц), 4.30, 4.18 (2×m, 2H), 3.06, 2.92 (2×m, 2H), 2.99 (t, 1H, J=2,6 Гц), 2.48 (d, 2H, J=6,3 Гц), 2.00-1.80, 1.53-1.31 (2×m, 5H). Имеется 13С, но фтор расщепляется на множество пиков. LRMS ESI (M+H+) 451,2.
Пример 18: 2-{3-[1-((3,4-дихлор)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенин
Применение типичного способа N9-алкилирования вышеуказанного 2-{3-[1-((3,4-дихлор)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина (37 мг) дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества: выход 11 мг, 28%. 1H ЯМР (CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=8,8 Гц), 7.36 (d, 1H, J=2,6 Гц), 7.08 (dd, 1H, J=2,6 Гц, J=8,8 Гц), 5.03 (d, 2H, J=2,6 Гц), 4.31, 4.19 (2×m, 2H), 3.07, 2.93 (2×m, 2H), 2.99 (t, 1H, J=2,6 Гц), 2.48 (d, 2H, J=6,2 Гц), 2.00-1.81, 1.54-1.33 (2×m, 5H). LRMS ESI (M+H+) 483,1.
Типичные соединения по настоящему изобретению показаны ниже в Таблице 1. Эти соединения и их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли включены в настоящее изобретение.
Таблица 1 | ||||
№ примера | Y | R2 | R4-R3- | -(СН2)qZ |
1 | NH | Н | ≡-СН2- | 4-CH3-фенил |
2 | NH | Н | ≡-CH2- | 4-Cl-фенил |
3 | NH | Н | ≡-СН2- | 3-CH3-фенил |
4 | NH | Н | ≡-CH3- | 3-CF3-фенил |
5 | NH | Н | тетрагидрофуран-3-ил | 4-CH3-фенил |
6 | NH | Н | тетрагидрофуран-3-ил | 4-Cl-фенил |
7 | NH | Н | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CH3-фенил |
8 | NH | Н | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CF3-фенил |
9 | NH | Н | циклопентил | 4-CH3-фенил |
10 | NH | Н | циклопентил | 4-Cl-фенил |
11 | NH | Н | циклопентил | 3-CH3-фенил |
12 | NH | Н | циклопентил | 3-CF3-фенил |
13 | NH | фуран-2-ил | ≡-СН2- | 4-CH3-фенил |
14 | NH | фуран-2-ил | ≡-СН2- | 4-Cl-фенил |
15 | NH | фуран-2-ил | ≡-СН2- | 3-CH3-фенил |
16 | NH | фуран-2-ил | ≡-СН2- | 3-CF3-фенил |
17 | NH | фуран-2-ил | тетрагидрофуран-3-ил | 4-CH3-фенил |
18 | NH | фуран-2-ил | тетрагидрофуран-3-ил | 4-Cl-фенил |
19 | NH | фуран-2-ил | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CH3-фенил |
20 | NH | фуран-2-ил | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CF3-фенил |
21 | NH | фуран-2-ил | циклопентил | 4-CH3-фенил |
22 | NH | фуран-2-ил | циклопентил | 4-Cl-фенил |
23 | NH | фуран-2-ил | циклопентил | 3-CH3-фенил |
24 | NH | фуран-2-ил | циклопентил | 3-CF3-фенил |
25 | NH | 2-фторфенил | ≡-СН2- | 4-CH3-фенил |
26 | NH | 2-фторфенил | ≡-СН2- | 4-Cl-фенил |
27 | NH | 2-фторфенил | ≡-СН2- | 3-CH3-фенил |
28 | NH | 2-фторфенил | ≡-СН2- | 3-CF3-фенил |
29 | NH | 2-фторфенил | тетрагидрофуран-3-ил | 4-CH3-фенил |
30 | NH | 2-фторфенил | тетрагидрофуран-3-ил | 4-Cl-фенил |
31 | NH | 2-фторфенил | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CH3-фенил |
32 | NH | 2-фторфенил | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CF3-фенил |
33 | NH | 2-фторфенил | циклопентил | 4-CH3-фенил |
34 | NH | 2-фторфенил | циклопентил | 4-Cl-фенил |
35 | NH | 2-фторфенил | циклопентил | 3-CH3-фенил |
36 | NH | 2-фторфенил | циклопентил | 3-CF3-фенил |
37 | O | Н | ≡-СН2- | 4-CH3-фенил |
38 | O | Н | ≡-СН2- | 4-Cl-фенил |
39 | O | Н | ≡-СН2- | 3-CH3-фенил |
40 | O | Н | ≡-СН2- | 3-CF3-фенил |
41 | O | Н | тетрагидрофуран-3-ил | 4-CH3-фенил |
42 | O | Н | тетрагидрофуран-3-ил | 4-Cl-фенил |
43 | O | Н | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CH3-фенил |
44 | O | Н | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CF3-фенил |
45 | O | Н | циклопентил | 4-CH3-фенил |
46 | O | Н | циклопентил | 4-Cl-фенил |
47 | O | Н | циклопентил | 3-CH3-фенил |
48 | O | Н | циклопентил | 3-CF3-фенил |
49 | O | фуран-2-ил | ≡-СН2- | 4-CH3-фенил |
50 | O | фуран-2-ил | ≡-СН2- | 4-Cl-фенил |
51 | O | фуран-2-ил | ≡-СН2- | 3-CH3-фенил |
52 | O | фуран-2-ил | ≡-СН2- | 3-CF3-фенил |
53 | O | фуран-2-ил | тетрагидрофуран-3-ил | 4-CH3-фенил |
54 | O | фуран-2-ил | тетрагидрофуран-3-ил | 4-Cl-фенил |
55 | O | фуран-2-ил | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CH3-фенил |
56 | O | фуран-2-ил | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CF3-фенил |
57 | O | фуран-2-ил | циклопентил | 4-CH3-фенил |
58 | O | фуран-2-ил | циклопентил | 4-Cl-фенил |
59 | O | фуран-2-ил | циклопентил | 3-CH3-фенил |
60 | O | фуран-2-ил | циклопентил | 3-CF3-фенил |
61 | O | 2-фторфенил | ≡-СН2- | 4-CH3-фенил |
62 | O | 2-фторфенил | ≡-СН2- | 4-Cl-фенил |
63 | O | 2-фторфенил | ≡-СН2- | 3-CH3-фенил |
64 | O | 2-фторфенил | ≡-CH3- | 3-CF3-фенил |
65 | O | 2-фторфенил | тетрагидрофуран-3-ил | 4-CH3-фенил |
66 | O | 2-фторфенил | тетрагидрофуран-3-ил | 4-Cl-фенил |
67 | O | 2-фторфенил | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CH3-фенил |
68 | O | 2-фторфенил | тетрагидрофуран-3-ил | 3-CF3-фенил |
69 | O | 2-фторфенил | циклопентил | 4-CH3-фенил |
70 | O | 2-фторфенил | циклопентил | 4-Cl-фенил |
71 | O | 2-фторфенил | циклопентил | 3-CH3-фенил |
72 | O | 2-фторфенил | циклопентил | 3-CF3-фенил |
Возможны многочисленные модификации и варианты настоящего изобретения с учетом вышеизложенных методик. Поэтому, следует понимать, что в объеме прилагаемой формулы изобретение может быть осуществлено на практике иначе, чем конкретно описано здесь.
Claims (6)
1. Соединение согласно Таблице 1:
Таблица 1
№ примера Y R2 R4-R3- -(CH2)qZ
1 NH Н ≡-CH2- 4-СН3-фенил
2 NH Н ≡-СН2- 4-Сl-фенил
3 NH Н ≡-CH2- 3-СН3-фенил
4 NH Н ≡-CH2- 3-СF3-фенил
5 NH Н тетрагидрофуран-3-ил 4-СН3-фенил
6 NH Н тетрагидрофуран-3-ил 4-Сl-фенил
7 NH Н тетрагидрофуран-3-ил 3-СНз-фенил
8 NH Н тетрагидрофуран-3-ил 3-СF3-фенил
9 NH Н циклопентил 4-СН3-фенил
10 NH Н циклопентил 4-Сl-фенил
11 NH Н циклопентил 3-СН3-фенил
12 NH Н циклопентил 3-СF3-фенил
13 NH фуран-2-ил ≡-СН2- 4-СН3-фенил
14 NH фуран-2-ил ≡-CH2- 4-Сl-фенил
15 NH фуран-2-ил ≡-CH2- 3-СН3-фенил
16 NH фуран-2-ил ≡-CH2- 3-СF3-фенил
17 NH фуран-2-ил тетрагидрофуран-3-ил 4-СН3-фенил
18 NH фуран-2-ил тетрагидрофуран-3-ил 4-Сl-фенил
19 NH фуран-2-ил тетрагидрофуран-3-ил 3-СН3-фенил
20 NH фуран-2-ил тетрагидрофуран-3-ил 3-СF3-фенил
21 NH фуран-2-ил циклопентил 4-СН3-фенил
22 NH фуран-2-ил циклопентил 4-Сl-фенил
23 NH фуран-2-ил циклопентил 3-СН3-фенил
24 NH фуран-2-ил циклопентил 3-СF3-фенил
25 NH 2-фторфенил ≡-CH2- 4-СН3-фенил
26 NH 2-фторфенил ≡-CH2- 4-Сl-фенил
27 NH 2-фторфенил ≡-СН2- 3-СН3-фенил
28 NH 2-фторфенил ≡-CH2- 3-СF3-фенил
29 NH 2-фторфенил тетрагидрофуран-3-ил 4-СН3-фенил
30 NH 2-фторфенил тетрагидрофуран-3-ил 4-Сl-фенил
31 NH 2-фторфенил тетрагидрофуран-3-ил 3-СН3-фенил
32 NH 2-фторфенил тетрагидрофуран-3-ил 3-СF3-фенил
33 NH 2-фторфенил циклопентил 4-СН3-фенил
34 NH 2-фторфенил циклопентил 4-Сl-фенил
35 NH 2-фторфенил циклопентил 3-СН3-фенил
36 NH 2-фторфенил циклопентил 3-СF3-фенил
37 O Н ≡-СН2- 4-СН3-фенил
38 O Н ≡-CH2- 4-Сl-фенил
39 O Н ≡-СН2- 3-СН3-фенил
40 O Н ≡-СН2- 3-СF3-фенил
41 O Н тетрагидрофуран-3-ил 4-СН3-фенил
42 O Н тетрагидрофуран-3-ил 4-Сl-фенил
43 O Н тетрагидрофуран-3-ил 3-СН3-фенил
44 O Н тетрагидрофуран-3-ил 3-СF3-фенил
45 O Н циклопентил 4-СН3-фенил
46 O Н циклопентил 4-Сl-фенил
47 O Н циклопентил 3-СН3-фенил
48 O Н циклопентил 3-СF3-фенил
49 O фуран-2-ил ≡-СН2- 4-СН3-фенил
50 O фуран-2-ил ≡-СН2- 4-Сl-фенил
51 O фуран-2-ил ≡-СН2- 3-СН3-фенил
52 O фуран-2-ил ≡-CH2- 3-СF3-фенил
53 O фуран-2-ил тетрагидрофуран-3-ил 4-СН3-фенил
54 O фуран-2-ил тетрагидрофуран-3-ил 4-Сl-фенил
55 O фуран-2-ил тетрагидрофуран-3-ил 3-СН3-фенил
56 O фуран-2-ил тетрагидрофуран-3-ил 3-СF3-фенил
57 O фуран-2-ил циклопентил 4-СН3-фенил
58 O фуран-2-ил циклопентил 4-Сl-фенил
59 O фуран-2-ил циклопентил 3-СН3-фенил
60 O фуран-2-ил циклопентил 3-СF3-фенил
61 O 2-фторфенил ≡-СН2- 4-СН3-фенил
62 O 2-фторфенил ≡-СН2- 4-Сl-фенил
63 O 2-фторфенил ≡-СН2- 3-СН3-фенил
64 O 2-фторфенил ≡-CH2- 3-СF3-фенил
65 O 2-фторфенил тетрагидрофуран-3-ил 4-СН3-фенил
66 O 2-фторфенил тетрагидрофуран-3-ил 4-Сl-фенил
67 O 2-фторфенил тетрагидрофуран-3-ил 3-СН3-фенил
68 O 2-фторфенил тетрагидрофуран-3-ил 3-СF3-фенил
69 O 2-фторфенил циклопентил 4-СН3-фенил
70 O 2-фторфенил циклопентил 4-Сl-фенил
71 O 2-фторфенил циклопентил 3-СН3-фенил
72 O 2-фторфенил циклопентил 3-СF3-фенил
2. Соединение, выбранное из:
2-бензилокси-этилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-бензилокси-этилового эфира 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3-трифторметил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3-трифторметил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-фтор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-нитро-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-метоксикарбонил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-хлор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-метокси-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-метил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-нитро-бензилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-хлор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-метокси-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{3-[1-((3,4-диметил)феноксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина;
2-{3-[1-((3,4-дифтор)феноксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина; и 2-{3-[1-((3,4-дихлор)феноксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина.
2-бензилокси-этилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-бензилокси-этилового эфира 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3-трифторметил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3-трифторметил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-фтор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-нитро-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-метоксикарбонил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-хлор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-метокси-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-метил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-нитро-бензилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-хлор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-метокси-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-{3-[1-((3,4-диметил)феноксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина;
2-{3-[1-((3,4-дифтор)феноксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина; и 2-{3-[1-((3,4-дихлор)феноксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина.
3. Соединение, выбранное из соединения из Таблицы А:
Таблица А
№ примера R X R9
1 фенил O пропаргил
2 фенил O циклопентил
3 -СН2CH2ОВn O пропаргил
4 -CH2CH2OBn O циклопентил
5 3-трифторметилфенил O пропаргил
6 3-трифторметилфенил O циклопентил
7 4-фторфенил O пропаргил
8 4-нитрофенил O пропаргил
9 O пропаргил
10 4-хлорфенил O пропаргил
11 4-метоксифенил O пропаргил
12 4-метилфенил O пропаргил
13 4-нитробензил O пропаргил
14 2-хлорфенил O пропаргил
15 2-метоксифенил O пропаргил
16 3,4-диметилфенил O пропаргил
17 3,4-дифторфенил O пропаргил
18 3,4-дихлорфенил O пропаргил
4. Фармацевтическая композиция, обладающая селективной антагонистической активностью в отношении рецептора А2А, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель.
5. Соединение по любому из пп.1-3 в качестве селективного антагониста рецепторов A2a для изготовления лекарственного средства.
6. Применение соединения по одному из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения заболеваний, для которых требуется антагонистическое действие в отношении активности аденозиновых рецепторов А2A.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80754506P | 2006-07-17 | 2006-07-17 | |
US60/807,545 | 2006-07-17 | ||
US11/879,133 US7985754B2 (en) | 2006-07-17 | 2007-07-16 | Selective antagonists of A2A adenosine receptors |
US11/879,133 | 2007-07-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009103041A RU2009103041A (ru) | 2010-08-27 |
RU2467009C2 true RU2467009C2 (ru) | 2012-11-20 |
Family
ID=38957315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009103041/04A RU2467009C2 (ru) | 2006-07-17 | 2007-07-17 | Селективные антагонисты аденозиновых a2a рецепторов |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7985754B2 (ru) |
EP (1) | EP2041136A4 (ru) |
JP (1) | JP2010505747A (ru) |
AU (1) | AU2007275765A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0713199A2 (ru) |
CA (1) | CA2658404A1 (ru) |
IL (1) | IL196536A0 (ru) |
RU (1) | RU2467009C2 (ru) |
WO (1) | WO2008011007A2 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002362443B2 (en) * | 2001-10-01 | 2008-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof |
WO2006028618A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-03-16 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
NZ585697A (en) * | 2004-08-02 | 2011-12-22 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity |
WO2007120972A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
SI2178858T1 (sl) | 2007-08-02 | 2012-03-30 | Recordati Ireland Ltd | Nove heterociklične spojine kot mGlu antagonisti |
US8058259B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
JP2012532140A (ja) * | 2009-06-30 | 2012-12-13 | フォレスト・ラボラトリーズ・ホールディングス・リミテッド | A2ar作動薬としてのアルコキシ−カルボニル−アミノ−アルキニル−アデノシン化合物及びその誘導体 |
US8791126B2 (en) | 2010-11-24 | 2014-07-29 | Yamasa Corporation | 2-alkynyl-N9-propargyladenine and medicinal use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6232297B1 (en) * | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
RU2007134899A (ru) * | 2005-03-23 | 2009-04-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | ПРОИЗВОДНЫЕ АЦЕТИЛЕНИЛ-ПИРАЗОЛО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGLuR2 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3990061B2 (ja) * | 1998-01-05 | 2007-10-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンa2受容体拮抗剤 |
US6180615B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-01-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists |
AU2002362443B2 (en) * | 2001-10-01 | 2008-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof |
US7674791B2 (en) * | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
AU2005231440B9 (en) * | 2004-04-02 | 2012-02-23 | Dogwood Pharmaceuticals, Inc. | Selective antagonists of A2A adenosine receptors |
WO2007092936A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat gastric lesions |
WO2007120972A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
US7589076B2 (en) * | 2006-05-18 | 2009-09-15 | Pgx Health, Llc | Substituted aryl piperidinylalkynyladenosines as A2AR agonists |
US20080312160A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-12-18 | Guerrant Richard L | Method of treating enteritis, intestinal damage, and diarrhea from c. difficile with an a2a adenosine receptor agonist |
JP2008266143A (ja) * | 2007-04-16 | 2008-11-06 | Santen Pharmaceut Co Ltd | アデノシン誘導体を有効成分として含有する緑内障治療剤 |
US20080262001A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Adenosine Therapeutics, Llc | Agonists of a2a adenosine receptors for treating recurrent tumor growth in the liver following resection |
EP2240020A4 (en) * | 2008-01-09 | 2011-05-11 | Trovis Pharmaceuticals Llc | INTRATHEAL TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN WITH A2AR AGONISTS |
-
2007
- 2007-07-16 US US11/879,133 patent/US7985754B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-17 CA CA002658404A patent/CA2658404A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-17 EP EP07810514A patent/EP2041136A4/en not_active Withdrawn
- 2007-07-17 JP JP2009520802A patent/JP2010505747A/ja active Pending
- 2007-07-17 WO PCT/US2007/016164 patent/WO2008011007A2/en active Application Filing
- 2007-07-17 RU RU2009103041/04A patent/RU2467009C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-07-17 AU AU2007275765A patent/AU2007275765A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-17 BR BRPI0713199-2A patent/BRPI0713199A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-15 IL IL196536A patent/IL196536A0/en unknown
-
2011
- 2011-07-25 US US13/190,136 patent/US20120035192A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-08-16 US US13/587,275 patent/US20120309774A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6232297B1 (en) * | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
RU2007134899A (ru) * | 2005-03-23 | 2009-04-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | ПРОИЗВОДНЫЕ АЦЕТИЛЕНИЛ-ПИРАЗОЛО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGLuR2 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2041136A2 (en) | 2009-04-01 |
JP2010505747A (ja) | 2010-02-25 |
US7985754B2 (en) | 2011-07-26 |
BRPI0713199A2 (pt) | 2012-04-10 |
IL196536A0 (en) | 2009-11-18 |
US20090118309A1 (en) | 2009-05-07 |
US20120309774A1 (en) | 2012-12-06 |
US20120035192A1 (en) | 2012-02-09 |
EP2041136A4 (en) | 2010-12-15 |
WO2008011007A2 (en) | 2008-01-24 |
CA2658404A1 (en) | 2008-01-24 |
WO2008011007A3 (en) | 2008-09-25 |
RU2009103041A (ru) | 2010-08-27 |
AU2007275765A1 (en) | 2008-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2467009C2 (ru) | Селективные антагонисты аденозиновых a2a рецепторов | |
KR102364134B1 (ko) | 디아자비시클릭 치환된 이미다조피리미딘 및 호흡 장애의 치료를 위한 그의 용도 | |
JP7170133B2 (ja) | ピリダジノン化合物およびその使用 | |
WO1999024432A1 (en) | Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient | |
JP7198820B2 (ja) | 置換アゼチジンジヒドロチエノピリミジンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 | |
CA2880040A1 (en) | N-alkyl 2-(disubstituted)alkynyladenosine-5-uronamides as a2a agonists | |
EP3724196B9 (en) | Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
EP3746444B1 (en) | Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv | |
PL165413B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-arylo-5,6-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazolu PL PL | |
JP2010540422A (ja) | チエノピリミジン化合物類 | |
EP3724195B1 (en) | Substituted tetrahydropyran dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
WO2021194623A1 (en) | 8-substituted diaryl xanthines as dual a 2a-a 2b antagonists | |
JP7165501B2 (ja) | 新規ベンズイミダゾール化合物からなる医薬 | |
ES2475240T3 (es) | Derivados de imidazol tetrac�clicos sustituidos novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamento | |
KR20080083194A (ko) | 이미다조[1,2-α]피리딘-3-일-아세트 산 하이드라자이드,이들의 제조 방법 및 이들의 용도 | |
CN101516882B (zh) | A2a腺苷受体的选择性拮抗剂 | |
JPWO2003020723A1 (ja) | [1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体 | |
AU2020242735B2 (en) | Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor | |
JP3957023B2 (ja) | プリン誘導体及びそれを有効成分として含む医薬 | |
EP4101848A1 (en) | Pde4 inhibitor compound and medical use thereof | |
WO2022146920A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use for parasitic diseases | |
TW202023560A (zh) | 甲狀腺素受體β促效劑化合物 | |
CN118119618A (zh) | 一种杂芳环类化合物及其应用 | |
CN117088837A (zh) | 乙烯基吡喃酮类化合物及其在治疗阿尔茨海默病中的应用 | |
JPH0259576A (ja) | 2h‐1,4‐ベンズオキサジン‐3(4h)‐オン誘導体又はその塩類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130718 |