CN114014824A - 一种杂环化合物的应用 - Google Patents
一种杂环化合物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114014824A CN114014824A CN202111370357.5A CN202111370357A CN114014824A CN 114014824 A CN114014824 A CN 114014824A CN 202111370357 A CN202111370357 A CN 202111370357A CN 114014824 A CN114014824 A CN 114014824A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- heteroatoms
- substituted
- radical
- membered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 31
- VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N [(2r)-3-[[(2r)-1-[[(2s,5r,8r,11r,12s,15s,18s,21s)-15-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-21-hydroxy-5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,11-dimethyl-2-(2-methylpropyl)-3,6,9,13,16,22-hexaoxo-8-propan-2-yl-10-oxa-1,4,7,14,17-pentazabicyclo[16.3.1]docosan-12-yl]am Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H]2CC[C@H](O)N(C2=O)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1C)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](O)COS(O)(=O)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VVBXXVAFSPEIJQ-CVIPOMFBSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 195
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 133
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- -1 hydroxy, cyano, amino, dimethylamino, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 67
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 66
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910001914 chlorine tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- 208000037750 SARS-CoV-2-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 91
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 91
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 82
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 82
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 63
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 41
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical group NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical group NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical group NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclobutan-1-amine Chemical group NC1CC(F)(F)C1 RKATWUBDSJHPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPQWXGVZELKOEU-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzoyl chloride Chemical group FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1F RPQWXGVZELKOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical group NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-amine Chemical group NC1=CC=C2C=CNC2=C1 MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUXPELMEYCDGIS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethylbenzoyl chloride Chemical group CC1=CC(C(Cl)=O)=CC(C)=C1C GUXPELMEYCDGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical group CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWLQEWDQXQHQED-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbenzoyl chloride Chemical group C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1CCCCC1 MWLQEWDQXQHQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004606 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 2
- SHQUNUAMNCPZNJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-amine Chemical compound C1CCCC2=NC(N)=CC=C21 SHQUNUAMNCPZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OEEDAGOSDVBLDF-UHFFFAOYSA-N C1=CN(N)CC2=C1CCCC2 Chemical compound C1=CN(N)CC2=C1CCCC2 OEEDAGOSDVBLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRGUQIQEUWFBDE-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-7-amine Chemical group C1=CN=CC2=CC(N)=CC=C21 DRGUQIQEUWFBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical group C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- RZAUIOKDXQWSQE-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-amine Chemical group C1=CC=NC2=CC(N)=CC=C21 RZAUIOKDXQWSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYVCOSVYOSHOL-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ylmethanamine Natural products C1=CC=NC2=CC(C)=CC=C21 KDYVCOSVYOSHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEDBFRQSKKEEQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-amine Chemical group C1CNCC2=CC(N)=CC=C21 VMEDBFRQSKKEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- MAPBYCTYIMFIBU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-amine Chemical group C1CCNC2=CC(N)=CC=C21 MAPBYCTYIMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLITELPDNDMFO-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OC=CC2=C1 HVLITELPDNDMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical group NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical group CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGPRNGGSKJHOFE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=NC=C(N)C=N1 VGPRNGGSKJHOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZRDJHHKIJHJHQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluoroaniline Chemical group NC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 SZRDJHHKIJHJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical group COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CEVKIWPXUZOANJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethylbenzoyl chloride Chemical group CCC1=CC(CC)=CC(C(Cl)=O)=C1 CEVKIWPXUZOANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoyl chloride Chemical group FC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- XFJPRHCNBRLWAF-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)benzoyl chloride Chemical group CNC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 XFJPRHCNBRLWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKIOAXLPYJSMU-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 MGKIOAXLPYJSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHPCHSOVQAFSQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetylbenzoyl chloride Chemical group CC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 GRHPCHSOVQAFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZUHSFUBZTBQZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzoyl chloride Chemical group FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1Cl DLZUHSFUBZTBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCSZMINSACNSQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorocyclobutan-1-amine Chemical compound NC1CC(F)C1 APCSZMINSACNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical group COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMGUKOEVZJUAO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluorobenzoyl chloride Chemical group FC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl HJMGUKOEVZJUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoyl chloride Chemical group CCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZUMLNMVJCAWBD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound CCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1F DZUMLNMVJCAWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical group FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical group CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzoyl chloride Chemical group CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- KAZMCIGKULUUMR-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridazin-3-amine Chemical group CC1=CC=C(N)N=N1 KAZMCIGKULUUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 1
- 101800001632 Envelope protein E Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N Hexyl amine-1 Natural products CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RAJISUUPOAJLEQ-UHFFFAOYSA-N chloromethanamine Chemical compound NCCl RAJISUUPOAJLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical group NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXAWCKIQYKXJMD-UHFFFAOYSA-N ethynamine Chemical group NC#C VXAWCKIQYKXJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000005673 monoalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical group NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000006490 viral transcription Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的应用。
背景技术
新冠病毒具有极强的传染性。人在感染了新冠病毒后可能会引起重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征和多功能器官衰竭等严重临床症状。SARS-CoV-2是一种具有包膜的单正链RNA病毒,与另外两种与人类疾病相关的冠状病毒SARS-CoV和MERS-CoV具有较高的同源性。其基因组长度在27~32kb之间,主要编码4个结构蛋白(刺突蛋白S、膜蛋白M、包膜蛋白E、核衣壳蛋白N)和15个非结构蛋白(NSP1~10,NSP12~NSP16)。
新型冠状病毒进入细胞后,会利用宿主细胞内的物质翻译表达出自身复制所必须的两条多聚蛋白前体(ppla、pplab)。新型冠状病毒有两种半胱氨酸蛋白水解酶,分别是3CL蛋白水解酶和PL蛋白水解酶。3CL蛋白水解酶和PL蛋白酶能够将多聚蛋白前体切割产生多个非结构蛋白。非结构蛋白能够组装成病毒转录和复制的重要元件。因此,3CL蛋白水解酶和PL蛋白水解酶在SARS-CoV-2的复制过程发挥重要作用。此外,PL蛋白水解酶具有去泛素化作用,对宿主细胞的抗病毒天然免疫反应具有负调节作用,是冠状病毒的一种重要干扰素抑制剂。所以3CL蛋白水解酶和PL蛋白水解酶是两个抗冠状病毒的重要靶点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的3CL蛋白水解酶抑制剂或PL蛋白水解酶抑制剂的结构较为单一,为此,本发明提供了一种杂环化合物的应用,该杂环化合物对3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶具有抑制活性。
本发明提供了一种如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用;
R1为未被取代的或被1个、2个或3个R1-1取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基和-X1-R1-2;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R1-1-1为C1~C4烷基;
R1-1-2、R1-1-3独立地为4~7元杂环基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R1-1-4为C1~C4烷基;
X1为单键、-C(=O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1~C6亚烷基、C3~C7亚环烷基、C2~C6亚烯基、C2~C6亚炔基、4~7元亚杂环基、亚苯基、5~6元亚杂芳基;所述的4~7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R1-2为卤素、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R2为未被取代的或被1个、2个或3个R2-1取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基和-X2-R2-2;所述的5~12元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~12元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R2-1-1为氢或C1~C3烷基;
X2为单键、-C(=O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1~C6亚烷基、C3~C7亚环烷基、C2~C6亚烯基、C2~C6亚炔基、4~7元亚杂环基、亚苯基、5~6元亚杂芳基;所述的4~7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~7元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R2-2为卤素、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3为未被取代的或被1个、2个或3个R3-1取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基和-X3-R3-2;所述的5~12元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~12元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3-1独立地为卤素、C1~C6烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C1~C4烷氧基、C3~C7环烷基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲基氨基、羟甲基、一氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、甲酰基、或氨基磺酰基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3-1-1为C1~C4烷基;
R3-1-2为C1~C4烷基;
R3-1-3为C1~C4烷基;
R3-1-4、R3-1-5独立地为C1~C4烷基;
R3-1-6、R3-1-7独立地为C1~C4烷基;
X3为单键、-C(=O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1~C6亚烷基、C3~C7亚环烷基、C2~C6亚烯基、C2~C6亚炔基、4~7元亚杂环基、亚苯基、5~7元亚杂芳基;所述的4~7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~7元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~7元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3-2为卤素、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
Z-为一价负离子;
n=0、1、2或3;
Cy为4-7元杂环基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种。
在某一方案中,如式I或式I’所示的杂环化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐里,某些基团的定义可如下所述,其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一方案中”):所述R2为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”、被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基或被1个、2个或3个R2-1取代的C6~C12芳基。
在某一方案中,所述R1为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基;
所述R2为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”、被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基或被1个、2个或3个R2-1取代的C6~C12芳基;
所述R3为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基。
在某一方案中,当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6~C12芳基时,所述C6~C12芳基为苯基。
在某一方案中,当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6~C12芳基时,所述R2-1独立地为卤素,例如为F。
在某一方案中,当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基时,所述R3-1为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟环丁基、乙酰基、氰基、甲基氨基、乙酯基、哌啶基或苯基。
在某一方案中,Z-为ClO4 -、Cl-或Br-,例如为ClO4 -。
在某一方案中,所述R1为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基”、被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基;
所述R2为“未被取代的C6~C12芳基”或被1个、2个或3个R2-1取代的C6~C12芳基;
所述R3为“未被取代的C6~C12芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基;
所述R1-1独立地为卤素;
所述R2-1独立地为卤素;
所述R3-1独立地为卤素或C1~C4烷氧基。
所述R2为“未被取代的C6~C12芳基”
所述R3为“未被取代的C6~C12芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基;
所述R3-1独立地为C1~C6烷基;
Z-为ClO4 -。
在某一方案中,所述R1为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基。
在某一方案中,所述R2为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”或被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基。
在某一方案中,所述R3为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基。
在某一方案中,所述R1为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基;
所述R2为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”或被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基;
所述R3为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基。
在某一方案中,当所述R1为C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为C1~C4烷基,例如甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为C1~C4烷基,例如甲基或乙基。
在某一方案中,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基时,所述R1-1的个数为1个或2个。
在某一方案中,当所述R1为C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为C3~C5环烷基,例如环丙基或环丁基。
在某一方案中,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为C3~C5环烷基,例如环丙基或环丁基。
在某一方案中,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基时,所述R1-1为卤素或甲基,例如氟或甲基。
在某一方案中,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基时,所述R1-1的个数为1个或2个。
在某一方案中,当所述R1为C2~C6烯基时,所述C2~C6烯基为C2~C4烯基,例如丙烯基。
在某一方案中,当所述R1为C2~C6炔基时,所述C2~C6炔基为C2~C4炔基,例如丙炔基。
在某一方案中,当所述R2为C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为C1~C4烷基,例如异丙基。
在某一方案中,当所述R2为C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为C5~C7环烷基,例如环己基。
在某一方案中,当所述R2为C2~C6烯基时,所述C2~C6烯基为C2~C4烯基,例如乙烯基。
在某一方案中,当所述R2为C2~C6炔基时,所述C2~C6炔基为C2~C4炔基,例如乙炔基。
在某一方案中,当所述R2为C6~C12芳基时,所述C6~C12芳基为苯基。
在某一方案中,当所述R2为被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基时,所述R2-1为C1~C4烷基,例如甲基。
在某一方案中,当所述R2为被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基时,所述R2-1的个数为1个。
在某一方案中,当所述R3为C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为C1~C4烷基,例如异丙基。
在某一方案中,当所述R3为C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为C5~C7环烷基,例如环己基。
在某一方案中,当所述R3为C2~C6烯基时,所述C2~C6烯基为C2~C4烯基,例如乙烯基。
在某一方案中,当所述R3为C2~C6炔基时,所述C2~C6炔基为C2~C4炔基,例如乙炔基。
在某一方案中,当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基时,所述C6~C12芳基为苯基。
在某一方案中,当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基时,所述R3-1为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟环丁基、乙酰基、氰基、甲基氨基、乙酯基、哌啶基或苯基。
在某一方案中,当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基时,所述R3为
在某一方案中,所述的如式I所示的杂环化合物为下述任一化合物:
在某一方案中,所述的3CL蛋白水解酶和/或PL蛋白水解酶抑制剂可在体外使用。
本发明还提供了一种物质X在制备冠状病毒抑制剂中的应用,所述的物质X为上述的如式I或如式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
在某一方案中,所述的冠状病毒可为SARS、MERS或SARS-CoV-2。
在某一方案中,所述的冠状病毒抑制剂可在体外使用。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用;
所述的物质X为上述的如式I或如式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐;所述的药物为预防或治疗冠状病毒感染的药物。
在某一方案中,所述的冠状病毒可为SARS、MERS或SARS-CoV-2。
在某一方案中,所述的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织;或是被其他物质混合或包裹导入机体。
在某一方案中,所述的药物中还可以加入一种或多种药用辅料。所述的药用辅料可为药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明还提供了一种物质X在制备药物中的应用;
所述的物质X为上述的如式I或如式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐;所述的药物为预防或治疗与SARS-CoV-2相关的疾病的药物。
在某一方案中,所述的与SARS-CoV-2相关的疾病可为呼吸道感染,又可为肺炎。
本发明还提供了一种药物组合物,其包括物质X和药用辅料;所述的物质X为上述的如式I或如式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗或预防疾病的方法,其包括向患者(例如人类)施用治疗有效量的物质X;
所述的疾病为与SARS-CoV-2相关的疾病,例如SARS-CoV-2感染引起的呼吸道感染;再例如SARS-CoV-2感染引起的肺炎。
所述的物质X为上述的如式I或如式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
如无特别说明,本发明所用术语具有如下含义:
在本文中,形如“C1~C6”,表示该基团可以具有1个至6个碳原子,例如1个、2个、3个、4个、5个或6个。
术语“烷基”指饱和的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或类似基团。
术语“环烷基”是指仅由碳原子组成的饱和的单环基团,例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等类似基团。
术语“烯基”指烯烃失去一个氢原子所形成的基团,所述的烯烃可以是单烯烃、二烯烃或三烯烃,例如-CH=CH2、-C2H4=CH2、-CH=C2H4或类似基团。
术语“炔基”是烯烃失去一个氢原子所形成的基团,所述炔烃可以是单炔烃、二炔烃或三炔烃,例如乙炔基、丙炔基或类似基团。
术语“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素所取代,卤素的个数可以为一个或多个;当卤素的个数为多个时,卤素相同或不同。
术语“烷氧基”指直链或支链烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者多环(例如双环或三环)碳环,其中至少一个环是芳香环,例如苯基、萘基、四氢萘基或类似基团。
术语“杂环基”指由碳原子及1~3个杂原子(选自氮、氧和硫中的一种或多种)组成的稳定的饱和的环状基团;例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或类似基团。
术语“杂芳基”指具有选自下组的1~3个杂原子的芳基失去一个氢原子形成的基团:杂原子为N、S和O中的一种或多种。其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的;当其为多环时,至少一个环具有芳香性;例如吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基、咪唑并吡啶基、喹啉基、苯并哌啶或类似基团。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于:锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸,所述无机酸包括但不限于:盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸,所述有机酸包括但不限于:乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时,可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于:水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述,是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的,与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:该杂环化合物对3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶具有抑制活性。
附图说明
图1为化合物A1对3CL蛋白水解酶抑制的IC50曲线图
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
样品的分析数据由以下仪器测定:核磁共振由GEMINI-300型、Bruker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定,TMS(四甲基硅烷)为内标,化学位移单位为ppm,耦合常数单位为Hz;质谱由Finnigan MAT-711型,MAT-95和LCQ-DECA型质谱仪以及IonSpec4.7Tesla质谱仪测定。
柱层析用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产);TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板;石油醚沸程为60-90℃;采用紫外灯,碘缸显色。除另有说明外,以下实施例中所用常规试剂、药品均购自国药集团。实验中所用试剂及溶剂均按反应具体情况处理。
实施例1:化合物A1的合成
化合物1-3的合成
将三乙胺(4.2g,41.50mmol)与苯胺(1-2)(2.76g,29.64mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中,0℃逐滴加入苯甲酰氯(1-1)(5g,35.57mmol),搅拌过夜。反应完毕后,抽滤,用石油醚:乙酸乙酯=5:1(15ml)冲洗滤饼2次,抽真空干燥。得到白色固体5.5g,产率为94.1%。
化合物1-4的合成
氩气保护下,在装有冷凝管的圆底烧瓶中加入化合物1-3(1g,5.1mmol)与SOCl2(3ml),加热至135℃,反应4h。反应完毕后,加入少量二氯甲烷,减压除去溶剂。所得产物无需进行任何处理即可用于下一步的反应。
化合物1-5的合成
将新制的化合物1-4(1g,4.64mmol)溶解于丙酮(14mL,1mmol/3mL)中,在-15℃下逐滴加入硫氰酸钠(413.5mg,5.10mmol)的丙酮溶液(10mL,1mmol/2mL)。滴加完毕后,将反应液升温至0℃,搅拌30分钟。过滤出去反应生成的氯化钠,得到化合物1-5的丙酮溶液。无需进行任何处理即可用于下一步反应。
化合物1-6的合成
在冰浴中,在上一步新制的化合物1-5的丙酮溶液加入甲胺的甲醇溶液(1.3当量),搅拌过夜。反应完毕后,浓缩,柱层析(PE:EA=10:1)的灰白色固体1.0g,产率:80%。
化合物1-7的合成
将化合物2-5(150mg,0.56mmol)溶于二氯甲烷(1mL,2-4mL/mmol)。加入2倍体积的乙酸乙酯(2mL)稀释。在0℃逐滴加入0.5M的Br2(267.0mg,1.67mmol)的乙酸乙酯溶液。加入后立即产生沉淀,在0℃搅拌1小时,搅拌完毕后放置在5℃冰箱中静置过夜。静置完毕后,过滤,用石油醚:乙酸乙酯=5:1(15ml)冲洗2次。得化合物1-7粗品。用甲醇重结晶得化合物1-7的白色晶体。产率76%。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.85(m,2H),7.55–7.46(m,2H),7.50–7.44(m,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例2:2,3-二苯基-5-N-乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A2)
用乙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A2。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.66(q,J=7.5Hz,2H),1.31(t,J=7.5Hz,3H).
实施例3:2,3-二苯基-5-N-氟乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A3)
用氟乙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A3。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),4.70(t,J=4.7Hz,1H),4.60(t,J=4.6Hz,1H),3.80(t,J=4.7Hz,1H),3.75(t,J=4.6Hz,1H).
实施例4:2,3-二苯基-5-N-环丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A4)
用环丙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A4。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.29(p,J=5.9Hz,1H),1.28–1.16(m,2H),0.78–0.70(m,1H),0.73–0.65(m,1H).
实施例5:2,3-二苯基-5-N-环丁基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A5)
用环丁胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A5。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.86(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.48–3.40(m,1H),1.95–1.88(m,1H),1.91–1.82(m,1H),1.85–1.76(m,1H),1.79–1.72(m,2H),1.76–1.69(m,1H).
实施例6:2,3-二苯基-5-N-烯丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A6)
用烯丙基胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A6。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),5.93(tt,J=11.3,5.5Hz,1H),5.23(ddt,J=11.4,2.2,1.1Hz,1H),5.16(ddt,J=11.4,2.0,1.1Hz,1H),4.24(dt,J=5.6,1.1Hz,2H).
实施例7:2,3-二苯基-5-N-炔丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A7)
用炔丙基胺胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A7。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),4.58(d,J=3.1Hz,2H),
实施例8:2,3-二苯基-5-N-(3,3二氟环丁基亚氨基)-2H-[1,2,4]噻二唑(A8)
用3,3二氟环丁基胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A8。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93–7.87(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),4.00(p,J=5.9Hz,1H),2.57–2.34(m,4H).
实施例9:2-(4-吡啶基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A9)
用4-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A9。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.48–8.43(m,2H),7.91–7.85(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.35–7.31(m,1H),3.37(s,2H).
实施例10:2-(3-吡啶基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A10)
用3-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A10。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.67(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.37(ddd,J=4.4,1.8,1.0Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.65(dt,J=6.8,1.9Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),7.50–7.44(m,1H),7.32(dd,J=6.8,4.3Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例11:2-(2-吡咯基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A11)
用2-氨基吡咯替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A11。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.85(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.05(ddd,J=5.6,3.8,1.6Hz,1H),6.64(dd,J=5.7,1.6Hz,1H),6.50(dd,J=5.5,3.8Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例12:2-(7-喹啉基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A12)
用7-氨基喹啉替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A12。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.82(dd,J=4.1,1.9Hz,1H),8.23(d,J=2.3Hz,1H),8.09(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.06–8.01(m,1H),7.91–7.85(m,2H),7.63(dd,J=7.7,2.2Hz,1H),7.55–7.44(m,3H),7.34(dd,J=7.6,4.1Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例13:2-(7-异喹啉基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A13)
用7-氨基异喹啉替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A13。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.93(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),8.80–8.75(m,1H),7.93(t,J=2.0Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.72–7.67(m,1H),7.59–7.55(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.54–7.46(m,2H),7.50–7.44(m,1H),3.37(s,2H).
实施例14:2-(7-(1,2,3,4-四氢喹啉基))-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A14)
用7-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A14。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.85(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.32(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.09(dt,J=8.6,1.0Hz,1H),6.80(d,J=2.2Hz,1H),4.61(t,J=3.8Hz,1H),3.37(s,3H),3.39–3.26(m,2H),2.80(dddd,J=8.4,7.3,6.2,5.3Hz,2H),1.97–1.85(m,2H).
实施例15:2-(7-(1,2,3,4-四氢异喹啉基))-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A15)
用7-氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A15。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.85(m,2H),7.55–7.44(m,3H),7.26(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.08(dt,J=2.2,1.0Hz,1H),7.03(dt,J=8.4,1.0Hz,1H),3.82(dd,J=4.5,1.0Hz,2H),3.37(s,2H),3.24(p,J=4.4Hz,1H),3.04–2.94(m,2H),2.83(tt,J=4.2,1.0Hz,2H).
实施例16:2-(6-吲哚基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A16)
用6-氨基吲哚替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A16。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.57(d,J=6.6Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.84–7.78(m,1H),7.53(d,J=2.4Hz,1H),7.54–7.44(m,3H),7.40(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.20(dd,J=6.6,2.9Hz,1H),6.54–6.49(m,1H),3.37(s,2H).
实施例17:2-环己基-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A17)
用环己基胺替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A17。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.76(m,2H),7.54–7.45(m,3H),4.18(p,J=5.5Hz,1H),3.32(s,2H),2.01–1.87(m,4H),1.72–1.59(m,2H),1.57–1.45(m,3H),1.44–1.32(m,1H).
实施例18:2-(4-哌啶基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A18)
用4-氨基-哌啶替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A18。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.76(m,2H),7.54–7.45(m,3H),4.30(p,J=5.6Hz,1H),3.32(s,2H),3.01(dddd,J=12.4,5.5,4.3,2.8Hz,2H),2.83(dddd,J=12.3,5.3,4.2,2.7Hz,2H),2.66(p,J=4.3Hz,1H),1.97(dtd,J=12.5,5.5,2.8Hz,2H),1.77(dtd,J=12.3,5.5,2.7Hz,2H).
实施例19:2-异丙基-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A19)
用异丙基胺替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A19。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.76(m,2H),7.54–7.45(m,3H),4.29(hept,J=6.3Hz,1H),3.32(s,2H)
实施例20:2-乙炔基-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A20)
用乙炔基胺替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A20。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.98–7.90(m,2H),7.55–7.45(m,3H),3.34(s,2H),3.01(s,1H)
实施例21:2-乙烯基-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A21)
用乙烯基胺替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A21。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.91–7.83(m,2H),7.64(t,J=15.9Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.50–7.45(m,1H),5.10(dd,J=15.8,1.7Hz,1H),4.98(dd,J=15.9,1.8Hz,1H),3.32(s,2H).
实施例22:2-苯基-3-(4-甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A22)
用对甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A22。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.69–7.63(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.29–7.24(m,2H),7.09–7.03(m,3H),3.37(s,2H).
实施例23:2-苯基-3-(4-氟苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A23)
用对氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A23。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.97–7.90(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.31–7.24(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例24:2-苯基-3-(4-氰基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A24)
用对氰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A24。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.96–7.90(m,2H),7.84–7.78(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例25:2-苯基-3-(4-叔丁基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A25)
用对叔丁基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A25。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.59(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例26:2-苯基-3-(4-三氟甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A26)
用对三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A26。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.77(m,2H),7.76–7.70(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例27:2-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A27)
用对甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A27。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.84–7.78(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.03(m,3H),7.06–6.99(m,1H),6.99(s,1H),3.83(s,2H),3.37(s,2H).
实施例28:2-苯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A28)
用对三氟甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A28。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.80–7.74(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.29–7.24(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例29:2-苯基-3-(3-甲萘基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A29)
用2-萘甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A29。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.56(ddd,J=2.3,1.5,0.7Hz,1H),8.06(ddd,J=5.7,2.9,1.9Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.89(ddd,J=7.0,3.7,3.0Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例30:2-苯基-3-(5-呋喃基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A30)
用5-苯并呋喃甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A30。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.37(t,J=1.9Hz,1H),8.08(d,J=1.7Hz,1H),8.04(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),6.89(t,J=1.8Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例31:2-苯基-3-(2-(5,6,7,8-四氢萘基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A31)
用2-(5,6,7,8-四氢萘基)甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A31。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.68(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.54(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.23(dt,J=8.1,1.0Hz,1H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H),2.82–2.70(m,4H),1.79–1.67(m,4H).
实施例32:2-苯基-3-(4-环己基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A32)
用4-环己基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A32。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.59(m,2H),7.39–7.27(m,4H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H),2.64–2.56(m,1H),1.77(ddt,J=12.1,8.4,5.6Hz,2H),1.72–1.61(m,2H),1.63–1.53(m,2H),1.56–1.42(m,4H),1.46–1.37(m,1H).
实施例33:2-苯基-3-(4-(4-哌啶基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A33)
用4-(4-哌啶基苯基)甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A33。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.59(m,2H),7.39–7.27(m,4H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H),2.99(p,J=3.8Hz,1H),2.96–2.90(m,1H),2.94–2.88(m,1H),2.83(dddd,J=12.1,5.3,3.8,2.7Hz,2H),2.65(tt,J=6.1,5.6Hz,1H),2.00–1.91(m,2H),1.89(dd,J=5.6,2.7Hz,1H),1.89–1.82(m,1H).
实施例34:2-苯基-3-(3-甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A34)
用3-甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A34。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.76(ddd,J=7.3,2.2,1.3Hz,1H),7.54(t,J=2.2Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.30(dd,J=7.9,7.2Hz,1H),7.26(dtd,J=8.0,1.7,0.9Hz,1H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例35:2-苯基-3-(3-氯苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A35)
用3-氯苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A35。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.83–7.77(m,2H),7.47–7.39(m,1H),7.42–7.35(m,1H),7.39–7.32(m,2H),7.09–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例36:2-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A36)
用3-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A36。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.94(t,J=2.2Hz,1H),7.80(ddd,J=7.1,2.2,1.3Hz,1H),7.66(ddd,J=10.6,2.2,1.3Hz,1H),7.56(dd,J=10.7,7.2Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例37:2-苯基-3-(3-甲氨基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A37)
用3-甲氨基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A37。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.63(ddd,J=7.5,2.2,1.3Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.32–7.25(m,1H),7.09–7.02(m,3H),6.91(t,J=2.2Hz,1H),6.63(ddd,J=8.1,2.3,1.2Hz,1H),5.52(q,J=4.7Hz,1H),3.37(s,2H),2.94(d,J=4.8Hz,3H).
实施例38:2-苯基-3-(3-联苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A38)
用3-联苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A38。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.32(t,J=2.3Hz,1H),7.82(ddd,J=7.7,2.3,1.2Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.55(dd,J=8.3,7.6Hz,1H),7.49–7.41(m,3H),7.41–7.32(m,3H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例39:2-苯基-3-(3-乙酰基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A39)
用3-乙酰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A39。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.39(t,J=2.2Hz,1H),7.90(dddd,J=15.0,8.1,2.2,1.2Hz,2H),7.46(t,J=7.9Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H).
实施例40:2-苯基-3-(3-甲氧酰基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A40)
用3-甲氧酰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A40。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.36(t,J=2.2Hz,1H),7.96(ddd,J=8.1,2.2,1.2Hz,1H),7.90(ddd,J=7.9,2.3,1.2Hz,1H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.89(s,2H),3.37(s,2H).
实施例41:2-苯基-3-(3,4-二氟苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A41)
用3,4-二氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A41。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.78(dddd,J=22.9,8.0,5.0,2.2Hz,1H),7.39–7.26(m,1H),7.09–7.02(m,1H),3.37(s,1H).
实施例42:2-苯基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A42)
用3,4-二甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A41。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.42(m,1H),7.39–7.32(m,1H),7.10–7.03(m,1H),7.06–6.98(m,1H),3.86(d,J=2.2Hz,3H),3.37(s,1H).
实施例43:2-苯基-3-(3-氟甲氧基-4-甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A43)
用3-氟甲氧基-4-甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A43。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.46(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.39–7.32(m,3H),7.24–7.18(m,1H),7.10–7.02(m,3H),5.90(s,1H),5.80(s,1H),3.37(s,2H),2.24(s,1H).
实施例44:2-苯基-3-(4-(3,3-二氟环丁基苯基))-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A44)
用4-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A44。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.64–7.58(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.35–7.27(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.37(s,2H),3.07–2.99(m,1H),2.65–2.45(m,4H).
实施例45:2-苯基-3-乙烯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A45)
用2-烯基丙酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A45。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.32(m,2H),7.16–7.10(m,2H),7.06(tt,J=7.7,1.5Hz,1H),6.60(t,J=16.2Hz,1H),5.60(dd,J=16.3,1.4Hz,1H),5.37(dd,J=16.3,1.4Hz,1H),3.35(s,2H).
实施例46:2-苯基-3-乙炔基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A46)
用2-炔基丙酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A46。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.43(m,2H),7.39–7.31(m,2H),7.06(tt,J=7.7,1.5Hz,1H),3.52(s,1H),3.35(s,2H).
实施例47:2-苯基-3-环己基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A47)
用环己烷甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A47。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.32(m,2H),7.13(d,J=1.4Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),3.35(s,2H),3.16–3.08(m,1H),1.91–1.79(m,2H),1.76–1.64(m,4H),1.62–1.51(m,1H),1.50–1.35(m,3H).
实施例48:2-苯基-3-异丙基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A48)
用2-甲基丙酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A48。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.32(m,2H),7.14–7.07(m,2H),3.35(s,2H),2.77(hept,J=6.6Hz,1H),1.20(d,J=6.6Hz,6H).
实施例49:2-苯基-3-(3-甲基苯基)-5-N-乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A49)
用3-甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用乙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A49。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.78(ddd,J=7.3,2.2,1.3Hz,1H),7.55(t,J=2.2Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.30(dd,J=7.9,7.2Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),7.10–7.02(m,3H),3.66(q,J=7.5Hz,2H),1.31(t,J=7.5Hz,3H).
实施例50:2-苯基-3-(3-三氟甲氧基苯基)-5-N-乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A50)
用3-三氟甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用乙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A50。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.71(ddd,J=7.5,1.6,0.9Hz,1H),7.39–7.31(m,3H),7.21(ddd,J=7.1,1.7,0.9Hz,1H),7.16(d,J=3.5Hz,0H),7.10–7.02(m,3H),3.66(q,J=7.5Hz,2H),1.31(t,J=7.5Hz,3H).
实施例51:2-苯基-3-(3-氟苯基)-5-N-环丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A51)
用3-三氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用环丙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A51。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.77(ddd,J=7.6,2.2,1.2Hz,1H),7.61(dt,J=8.0,2.3Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.39–7.32(m,2H),7.27(tdd,J=8.0,2.2,1.3Hz,1H),7.09–7.02(m,3H),3.29(p,J=5.9Hz,1H),1.22(tdd,J=6.8,5.9,4.8Hz,2H),0.78–0.70(m,1H),0.73–0.65(m,1H).
实施例52:2-苯基-3-(4-三氟苯基)-5-N-环丁基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A52)
用4-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用环丁胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A52。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.85–7.78(m,2H),7.76–7.70(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),3.48–3.39(m,1H),1.95–1.88(m,1H),1.91–1.82(m,1H),1.85–1.76(m,1H),1.79–1.74(m,1H),1.76–1.69(m,2H).
实施例53:2-苯基-3-(4-氰基苯基)-5-N-(3,3-二氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A53)
用4-氰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用3,3-二氟环丁基胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A53。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.97–7.91(m,2H),7.84–7.78(m,2H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),4.00(p,J=5.9Hz,1H),2.57–2.34(m,4H).
实施例54:2-苯基-3-(3,4-二氟苯基)-5-N-环丙基甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A54)
用3,4-二氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用环丙基甲基胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A54。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82(ddd,J=9.2,5.0,2.2Hz,1H),7.77(ddd,J=7.9,5.0,2.2Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.30(ddd,J=9.2,8.0,5.0Hz,1H),7.09–7.02(m,3H),3.67(dd,J=10.4,4.4Hz,1H),3.57(dd,J=10.4,4.4Hz,1H),1.47–1.37(m,1H),0.51–0.37(m,4H).
实施例55:2-苯基-3-(3-氟-4-氯苯基)-5-N-氯甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A55)
用3-氟-4-氯苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用氯甲基胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A55。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.79(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.64(dd,J=9.3,2.1Hz,1H),7.51(dd,J=9.3,5.0Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),5.14(s,2H).
实施例56:2-苯基-3-(3-氯-4-异丙基苯基)-5-N-异丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A56)
用3-氯-4-异丙基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用异丙基胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A56。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J=2.2Hz,1H),7.54(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.39–7.30(m,3H),7.10–7.02(m,3H),3.81(hept,J=6.9Hz,1H),3.27–3.15(m,1H),1.31(d,J=6.9Hz,6H),1.27(d,J=6.9Hz,6H).
实施例57:2-苯基-3-(3,5-二氟苯基)-5-N-环丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A57)
用3,5-二氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用环丙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A57。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.54(ddd,J=7.4,2.3,1.1Hz,2H),7.39–7.32(m,2H),7.10–7.03(m,2H),7.04(s,1H),7.01(tt,J=8.1,2.2Hz,1H),3.29(p,J=5.9Hz,1H),1.28–1.16(m,2H),0.78–0.70(m,1H),0.73–0.65(m,1H).
实施例58:2-苯基-3-(3,5-二乙基苯基)-5-N-(3-氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A58)
用3,5-二乙基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用3-氟环丁基胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A58。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.43(dd,J=1.9,1.1Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.10–7.02(m,2H),3.82(p,J=6.5Hz,1H),2.68(qt,J=7.2,1.0Hz,2H),2.29–2.16(m,1H),2.03–1.90(m,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).
实施例59:2-苯基-3-(3,4,5-三甲基苯基)-5-N-(3,3-二氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A59)
用3,4,5-三甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用3,3-二氟环丁基胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A59。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.32(m,2H),7.10–7.02(m,3H),4.00(p,J=5.9Hz,1H),2.57–2.34(m,4H),2.25(s,6H).
实施例60:2-(4-吡啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A60)
用4-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用4-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A60。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.48–8.43(m,1H),7.84–7.77(m,1H),7.76–7.70(m,1H),7.35–7.30(m,1H),3.37(s,1H).
实施例61:2-(3-吡啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A61)
用4-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用3-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A61。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.67(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.37(ddd,J=4.4,1.8,1.0Hz,1H),7.84–7.77(m,2H),7.76–7.70(m,2H),7.65(dt,J=6.8,1.9Hz,1H),7.32(dd,J=6.8,4.3Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例62:2-(5-嘧啶基)-3-(3,4-二氟甲基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A62)
用3,4-二氟苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用5-氨基嘧啶替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A62。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.96(d,J=1.6Hz,2H),8.80(t,J=1.7Hz,1H),7.78(dddd,J=22.9,8.0,5.0,2.2Hz,2H),7.30(ddd,J=9.2,8.0,5.0Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例63:2-(6-吲哚基)-3-(4-氰基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A63)
用4-氰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用6-氨基吲哚替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A63。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.57(d,J=6.6Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.84–7.78(m,3H),7.53(d,J=2.6Hz,1H),7.40(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.20(dd,J=6.6,2.9Hz,1H),6.54–6.49(m,1H),3.37(s,2H).
实施例64:2-(7-喹啉基)-3-(3-氯苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A64)
用3-氯苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用7-氨基喹啉替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A64。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.82(dd,J=4.1,1.9Hz,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),8.09(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),8.06–8.01(m,1H),7.83–7.77(m,2H),7.63(dd,J=7.7,2.2Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.43–7.36(m,1H),7.34(dd,J=7.6,4.1Hz,1H),3.37(s,2H).
实施例65:2-(7-异喹啉基)-3-(3-氟-4-乙基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A65)
用3-氟4-乙基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用7-氨基异喹啉替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A65。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.93(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),8.80–8.75(m,1H),7.93(s,1H),7.72–7.67(m,1H),7.59–7.52(m,2H),7.52(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),7.47(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.25(ddt,J=9.1,5.0,1.0Hz,1H),3.37(s,2H),2.67(qd,J=7.2,1.0Hz,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H).
实施例66:2-(4-嘧啶基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A66)
用3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用4-氨基嘧啶替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A66。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.66(t,J=1.5Hz,1H),8.52(dd,J=4.6,1.6Hz,1H),7.11(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),3.86(s,5H),3.79(s,2H),3.37(s,2H)
实施例67:2-(4-吡啶基)-3-(4-氰基苯基)-5-N-乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A67)
用4-氰基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用4-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2,用乙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A67。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.48–8.43(m,2H),7.97–7.91(m,2H),7.84–7.78(m,2H),7.35–7.30(m,2H),3.66(q,J=7.5Hz,2H),1.31(t,J=7.5Hz,3H).
实施例68:2-(3-吡啶基)-3-(4-三氟甲基苯基)-5-N-乙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A68)
用4-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用3-氨基吡啶替换实施例1中的胺1-2,用乙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A68。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.67(dd,J=2.0,1.1Hz,1H),8.37(ddd,J=4.4,1.8,1.0Hz,1H),7.85–7.79(m,2H),7.76–7.70(m,2H),7.65(dt,J=6.8,1.9Hz,1H),7.32(dd,J=6.8,4.3Hz,1H),3.66(q,J=7.5Hz,2H),1.31(t,J=7.5Hz,3H).
实施例69:2-(3-哒嗪基)-3-(3-甲基4-三氟甲基苯基)-5-N-异丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A69)
用3-甲基-4-三氟甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用3-氨基哒嗪替换实施例1中的胺1-2,用异丙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A69。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.61(dd,J=4.0,1.8Hz,1H),7.71(dd,J=11.0,2.2Hz,1H),7.53–7.41(m,3H),7.30(d,J=2.6Hz,1H),3.82(hept,J=6.9Hz,1H),1.27(d,J=6.9Hz,5H).
实施例70:2-(5-嘧啶基)-3-(2-萘基)-5-N-异丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A70)
用2-萘基甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用5-氨基嘧啶替换实施例1中的胺1-2,用异丙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A67。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.96(d,J=1.6Hz,2H),8.80(t,J=1.7Hz,1H),8.63–8.58(m,1H),8.06(ddd,J=4.6,3.4,2.0Hz,1H),8.00(d,J=1.0Hz,2H),7.93–7.86(m,1H),7.54(dd,J=6.0,3.3Hz,2H),3.81(hept,J=6.9Hz,1H),1.27(d,J=6.9Hz,5H).
实施例71:2-(5-(2-甲基嘧啶基))-3-(3-氯-4-氟苯基)-5-N-环丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A71)
用3-氯-4氟-苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用2-甲基-5-氨基嘧啶替换实施例1中的胺1-2,用环己胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A71。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.51(s,1H),8.14(dd,J=5.0,2.3Hz,1H),7.93(ddd,J=8.1,5.0,2.2Hz,1H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),3.29(p,J=5.9Hz,1H),1.22(tdd,J=6.8,5.9,4.8Hz,2H),0.71(tdd,J=7.3,5.9,4.8Hz,2H).
实施例72:2-(2-(5,6,7,8-四氢喹啉基))-3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-N-环丙基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A72)
用3,4-二甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用2-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉替换实施例1中的胺1-2,用环丙胺替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A72。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.51–7.44(m,2H),7.32(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.09(dt,J=8.6,1.0Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.80(d,J=2.2Hz,1H),4.61(t,J=3.8Hz,1H),3.86(d,J=2.2Hz,6H),3.39–3.25(m,3H),2.80(dddd,J=7.1,6.1,2.1,0.9Hz,2H),1.97–1.85(m,2H),1.22(tdd,J=6.8,5.9,4.8Hz,2H),0.78–0.70(m,1H),0.73–0.65(m,1H).
实施例73:2-(2-(5,6,7,8-四氢喹啉基))-3-(3,5-二氟甲氧基苯基)-5-N-(3,3-二氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A73)
用3,5-二氟甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用2-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉替换实施例1中的胺1-2,用3,3-二氟环丁基替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A73。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.37(d,J=2.2Hz,2H),7.32(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.09(dt,J=8.6,1.0Hz,1H),6.80(d,J=2.2Hz,1H),6.50(t,J=2.2Hz,1H),5.87(s,2H),5.78(s,2H),4.61(t,J=3.8Hz,1H),4.00(p,J=5.9Hz,1H),3.39–3.26(m,2H),2.80(dddd,J=8.4,7.3,6.2,5.3Hz,2H),2.57–2.34(m,4H),1.98–1.85(m,2H).
实施例74:2-(2-(5,6,7,8-四氢异喹啉基))-3-(3,4,5-甲基苯基)-5-N-(3,3-二氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A74)
用3,4,5-三甲基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用2-氨基-5,6,7,8-四氢异喹啉替换实施例1中的胺1-2,用3,3-二氟环丁基替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A74。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.26(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.08(dt,J=2.2,0.9Hz,1H),7.03(dt,J=8.4,1.0Hz,1H),4.00(p,J=5.9Hz,1H),3.82(dd,J=4.5,1.0Hz,2H),3.24(p,J=4.4Hz,1H),3.04–2.94(m,2H),2.83(tt,J=4.0,1.0Hz,2H),2.57–2.34(m,4H),2.25(s,6H).
实施例75:2-(2-(5,6,7,8-四氢异喹啉基))-3-(4-联苯基)-5-N-(3,3-二氟环丁基)亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A75)
用4-联苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用2-氨基-5,6,7,8-四氢异喹啉替换实施例1中的胺1-2,用3,3-二氟环丁基替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A75。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82–7.77(m,2H),7.77–7.71(m,2H),7.62–7.56(m,2H),7.48–7.41(m,2H),7.44–7.34(m,1H),7.26(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.08(dt,J=2.2,1.0Hz,1H),7.03(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),4.00(p,J=5.9Hz,1H),3.82(dd,J=4.5,1.0Hz,2H),3.24(p,J=4.4Hz,1H),3.04–2.94(m,2H),2.83(ddd,J=5.1,3.6,1.0Hz,2H),2.57–2.35(m,4H).
实施例76:2-(3-(6-甲基哒嗪基))-3-(4-环己基苯基)-5-N-环丙基甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A76)
用4-环己基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用3-氨基-6-甲基哒嗪替换实施例1中的胺1-2,用环丙基甲基替换实施例1中的胺1-6,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A76。
1H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.66–7.60(m,2H),7.32–7.25(m,3H),7.22(dt,J=7.9,0.7Hz,1H),3.67(dd,J=10.4,4.4Hz,1H),3.57(dd,J=10.4,4.4Hz,1H),2.60(dq,J=6.3,5.8Hz,1H),2.36(s,2H),1.77(ddt,J=12.1,8.4,5.6Hz,2H),1.73–1.37(m,9H),0.51–0.37(m,4H).实施例77:
A77购自国家化合物样品库,编号B051845,以DMSO溶液保存,浓度为1mg/ml。
实施例78:
A78购自国家化合物样品库,编号B056172,以DMSO溶液保存,浓度为1mg/ml。
实施例79:
A79购自国家化合物样品库,编号C118835,以DMSO溶液保存,浓度为1mg/ml。
实施例80:2-(4-氟苯基)-3-苯基-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A80)
用4-氟苯胺替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A80。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),7.55–7.53(m,3H),7.36(t,J=7.7Hz,2H),7.31–7.29(m,2H),7.14(t,J=7.9Hz,2H),3.38(d,J=4.9Hz,3H).
实施例81:2-苯基-3-(4-氯苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A81)
用4-氯苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A81。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.21(s,1H),7.53–7.41(m,5H),7.30–7.29(m,2H),7.26–7.22(m,2H),3.32(d,J=5.0Hz,3H).
实施例82:2-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A82)
用4-甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用4-氟苯胺替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A82。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.74(s,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.34(dd,J=8.7,4.5Hz,2H),7.19(t,J=8.1Hz,2H),6.85(d,J=8.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.37(d,J=4.8Hz,3H).
实施例83:2-(3,4,5-三氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A83)
用4-甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用3,4,5-三氟苯胺替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A83。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.78(s,1H),7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.05(t,J=6.1Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.35(d,J=4.8Hz,3H).
实施例84:2-(4-氟苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A84)
用4-乙氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用4-氟苯胺替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A84。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.89(s,1H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.33(dd,J=8.7,4.5Hz,2H),7.18(t,J=8.2Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),4.06(d,J=7.0Hz,1H),3.36(d,J=4.9Hz,3H),1.42(t,J=7.0Hz,3H).
实施例85:2-(4-氟苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-N-甲基亚氨基-2H-[1,2,4]噻二唑(A85)
用3,4-二甲氧基苯甲酰氯替换实施例1中的酰氯1-1,用4-氟苯胺替换实施例1中的胺1-2,合成方法参考化合物A1的合成,得到化合物A85。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.14(s,1H),7.30(dd,J=8.8,4.5Hz,2H),7.20–7.13(m,3H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),6.77(d,J=8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.67(s,3H),3.33(d,J=4.9Hz,3H).
实施例86:(R3)
R3购自Specs,编号AF-399/42920469,以固体粉末保存。
实施例87:(R4)
R4购自Specs,编号AF-399/42920470,以固体粉末保存。
实施例88:(R5)
R5购自Specs,编号AF-399/42920472,以固体粉末保存。
效果实施例1:上述化合物对新型冠状病毒3CL蛋白水解酶的抑制效果
测试方法:利用荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)技术测定上述化合物对新型冠状病毒3CL蛋白水解酶的抑制活性。整个酶促反应体系的体积为120μL,3CL蛋白水解酶的终浓度为30nM,底物(MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH2)终浓度为20μM。反应体系的缓冲液包括50mM Tris pH7.3,1mM EDTA。在96孔板中加入3CL蛋白水解酶和不同浓度(例如15,3,1.5,0.75,0.38,0.19,0.094,0.047,0.0094μM或3.333(mg/L))的上述化合物,每个浓度三复孔,室温孵育10min,加入底物并迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为320nm和405nm。测试时间为3.5min,每隔35s读一次荧光值。最终结果取前2min的读值拟合出反应速率,并与对照组(DMSO)比较,计算抑制率。计算公式为:抑制率=1-(测试组反应速率/对照组反应速率)。
上述常规试剂均购自Sigma-Aldrich,底物由金斯瑞生物科技公司合成,酶标仪型号是:Bio-Tek Synergy H1。
IC50值用三次独立实验的平均值±标准差表示,使用GraphPad Prism软件8.0通过非线性回归分析确定。
测试结果:
化合物A1对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL蛋白水解酶抑制的IC50为0.185±0.023μM。代表性曲线如图1所示。
化合物A77在浓度为3.333(mg/L)(6.834μM)时对新型冠状病毒3CL蛋白水解酶抑制率为66.8%。
其他化合物对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL蛋白水解酶抑制的IC50如下表所示:
编号 | IC<sub>50</sub>(μM) |
A1 | 0.185±0.023 |
A4 | 0.1425±0.01423 |
A8 | 0.3228±0.03062 |
A23 | 0.1184±0.01054 |
A27 | 0.1652±0.01562 |
A80 | 0.1236±0.01798 |
A81 | 0.1357±0.007233 |
A82 | 0.3731±0.03303 |
A83 | 0.5822±0.05877 |
A84 | 0.4622±0.03740 |
A85 | 0.2518±0.01737 |
R3 | 0.3526±0.04685μM |
R4 | 0.3279±0.05477μM |
R5 | 0.5340±0.08281μM |
效果实施例2:上述化合物对新型冠状病毒PL蛋白水解酶的抑制效果
测试方法:利用酶活实验测定上述化合物对新型冠状病毒PL蛋白水解酶的抑制活性。整个酶促反应体系的体积为120μL,PL蛋白水解酶的终浓度为50nM,底物(RLRGG-AMC)终浓度为10μM。反应体系的缓冲液包括50mM HEPES pH7.5,0.1mg/mL BSA。在96孔板中加入PL蛋白水解酶和上述不同浓度(例如100μM,10μM,1μM或3.333(mg/L))的化合物,每个浓度设置两个复孔,室温孵育20min,加入底物并迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为360nm和460nm。测试时间为5min,每隔1min读一次荧光值。根据读值拟合出反应速率,并与对照组(DMSO)比较,计算抑制率。计算公式为:抑制率=1-(测试组反应速率/对照组反应速率)。
上述常规试剂均购自Sigma-Aldrich,底物由金斯瑞生物科技公司合成,酶标仪型号是:Bio-Tek Synergy H1。
IC50值用三次独立实验的平均值±标准差表示,使用GraphPad Prism软件8.0通过非线性回归分析确定。测试结果:
化合物A1在浓度为10μM时对新型冠状病毒PL蛋白水解酶抑制率为95.68%。
化合物A78在浓度为3.333(mg/L)(7.069μM)时对新型冠状病毒PL蛋白水解酶抑制率为87.51%。
化合物A79在浓度为3.333(mg/L)(11.247μM)时对新型冠状病毒PL蛋白水解酶抑制率为61.26%。
Claims (17)
1.一种如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用;
R1为未被取代的或被1个、2个或3个R1-1取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基和-X1-R1-2;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R1-1-1为C1~C4烷基;
R1-1-2、R1-1-3独立地为4~7元杂环基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R1-1-4为C1~C4烷基;
X1为单键、-C(=O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1~C6亚烷基、C3~C7亚环烷基、C2~C6亚烯基、C2~C6亚炔基、4~7元亚杂环基、亚苯基、5~6元亚杂芳基;所述的4~7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R1-2为卤素、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基或5~6元杂芳基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R2为未被取代的或被1个、2个或3个R2-1取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基和-X2-R2-2;所述的5~12元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~12元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R2-1-1为氢或C1~C3烷基;
X2为单键、-C(=O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1~C6亚烷基、C3~C7亚环烷基、C2~C6亚烯基、C2~C6亚炔基、4~7元亚杂环基、亚苯基、5~6元亚杂芳基;所述的4~7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~7元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R2-2为卤素、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3为未被取代的或被1个、2个或3个R3-1取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基和-X3-R3-2;所述的5~12元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~12元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3-1独立地为卤素、C1~C6烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C1~C4烷氧基、C3~C7环烷基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲基氨基、羟甲基、一氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、甲酰基、或氨基磺酰基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3-1-1为C1~C4烷基;
R3-1-2为C1~C4烷基;
R3-1-3为C1~C4烷基;
R3-1-4、R3-1-5独立地为C1~C4烷基;
R3-1-6、R3-1-7独立地为C1~C4烷基;
X3为单键、-C(=O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1~C6亚烷基、C3~C7亚环烷基、C2~C6亚烯基、C2~C6亚炔基、4~7元亚杂环基、亚苯基、5~7元亚杂芳基;所述的4~7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~7元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~7元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3-2为卤素、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
Z-为一价负离子;
n=0、1、2或3;
Cy为4-7元杂环基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用;
R1为未被取代的或被1个、2个或3个R1-1取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基和-X1-R1-2;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R1-1-1为C1~C4烷基;
R1-1-2、R1-1-3独立地为4~7元杂环基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R1-1-4为C1~C4烷基;
X1为单键、-C(=O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1~C6亚烷基、C3~C7亚环烷基、C2~C6亚烯基、C2~C6亚炔基、4~7元亚杂环基、亚苯基、5~6元亚杂芳基;所述的4~7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R1-2为卤素、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基或5~6元杂芳基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R2为未被取代的或被1个、2个或3个R2-1取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基和-X2-R2-2;所述的5~12元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~12元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R2-1-1为氢或C1~C3烷基;
X2为单键、-C(=O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1~C6亚烷基、C3~C7亚环烷基、C2~C6亚烯基、C2~C6亚炔基、4~7元亚杂环基、亚苯基、5~6元亚杂芳基;所述的4~7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~7元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R2-2为卤素、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3为未被取代的或被1个、2个或3个R3-1取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基和-X3-R3-2;所述的5~12元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~12元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~12元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3-1独立地为卤素、C1~C6烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C1~C4烷氧基、C3~C7环烷基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲基氨基、羟甲基、一氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巯基、甲酰基、或氨基磺酰基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3-1-1为C1~C4烷基;
R3-1-2为C1~C4烷基;
R3-1-3为C1~C4烷基;
R3-1-4、R3-1-5独立地为C1~C4烷基;
R3-1-6、R3-1-7独立地为C1~C4烷基;
X3为单键、-C(=O)O-、-O-、-S-、-SO2-、C1~C6亚烷基、C3~C7亚环烷基、C2~C6亚烯基、C2~C6亚炔基、4~7元亚杂环基、亚苯基、5~7元亚杂芳基;所述的4~7元亚杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元亚杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~7元亚杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~7元亚杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;
R3-2为卤素、C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、4~7元杂环基、苯基、5~6元杂芳基;所述的4~7元杂环基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的4~7元杂环基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种;所述的5~6元杂芳基的杂原子数量为1个、2个或3个,所述的5~6元杂芳基的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用,其特征在于,所述R2为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”、被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基或被1个、2个或3个R2-1取代的C6~C12芳基。
4.如权利要求1所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用,其特征在于,所述R1为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、”、被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基;
所述R2为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”、被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基或被1个、2个或3个R2-1取代的C6~C12芳基;
所述R3为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基。
5.如权利要求1所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用,其特征在于,Cy中,所述4~7元杂环基为5-6元杂环基,例如为吗啉基或哌嗪基,再例如为
和/或,当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6~C12芳基时,所述C6~C12芳基为苯基;
和/或,当R2为被1个、2个或3个R2-1取代的C6~C12芳基时,所述R2-1独立地为卤素,例如为F;
和/或,当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基时,所述R3-1为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟环丁基、乙酰基、氰基、甲基氨基、乙酯基、哌啶基或苯基;
和/或,Z-为ClO4 -、Cl-或Br-,例如为ClO4 -。
6.如权利要求1所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用,其特征在于,其为方案一或方案二:
方案一、
所述R1为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基”、被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基;
所述R2为“未被取代的C6~C12芳基”或被1个、2个或3个R2-1取代的C6~C12芳基;
所述R3为“未被取代的C6~C12芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基;
所述R1-1独立地为卤素;
所述R2-1独立地为卤素;
所述R3-1独立地为卤素或C1~C4烷氧基;
方案二、
所述R2为“未被取代的C6~C12芳基”
所述R3为“未被取代的C6~C12芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基;
所述R3-1独立地为C1~C6烷基;
Z-为ClO4 -。
7.如权利要求1所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用,其特征在于,所述R1为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、”、被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基;
和/或,所述R2为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”或被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基;
和/或,所述R3为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基。
8.如权利要求1所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用,其特征在于,所述R1为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、”、被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基或被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基;
所述R2为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、5~12元杂环基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”或被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基;
所述R3为“未被取代的以下任一基团:C1~C6烷基、C3~C7环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、C6~C12芳基、5~12元杂芳基”或被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基。
9.如权利要求1~8中任一项所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用,其特征在于,当所述R1为C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为C1~C4烷基;
和/或,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为C1~C4烷基;
和/或,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基时,所述R1-1的个数为1个或2个;
和/或,当所述R1为C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为C3~C5环烷基;
和/或,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为C3~C5环烷基;
和/或,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基时,所述R1-1为卤素或甲基;
和/或,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基时,所述R1-1的个数为1个或2个;
和/或,当所述R1为C2~C6烯基时,所述C2~C6烯基为C2~C4烯基;
和/或,当所述R1为C2~C6炔基时,所述C2~C6炔基为C2~C4炔基;
和/或,当所述R2为C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为C1~C4烷基;
和/或,当所述R2为C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为C5~C7环烷基;
和/或,当所述R2为C2~C6烯基时,所述C2~C6烯基为C2~C4烯基;
和/或,当所述R2为C2~C6炔基时,所述C2~C6炔基为C2~C4炔基;
和/或,当所述R2为5~12元杂环基时,所述5~12元杂环基为哌啶基;
和/或,当所述R2为C6~C12芳基时,所述C6~C12芳基为苯基;
和/或,当所述R2为5~12元杂芳基时,所述5~12元杂芳基为吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、苯并吡咯基、喹啉基或异喹啉基;
和/或,当所述R2为被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基时,所述5~12元杂芳基为哒嗪基或嘧啶基;
和/或,当所述R2为被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基时,所述R2-1为C1~C4烷基;
和/或,当所述R2为被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基时,所述R2-1的个数为1个;
和/或,当所述R3为C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为C1~C4烷基;
和/或,当所述R3为C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为C5~C7环烷基;
和/或,当所述R3为C2~C6烯基时,所述C2~C6烯基为C2~C4烯基;
和/或,当所述R3为C2~C6炔基时,所述C2~C6炔基为C2~C4炔基;
和/或,当所述R3为C6~C12芳基时,所述C6~C12芳基为苯基、萘基、四氢化萘基;
和/或,当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基时,所述C6~C12芳基为苯基;
和/或,当所述R3为被1个、2个或3个R3-1取代的C6~C12芳基时,所述R3-1为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟环丁基、乙酰基、氰基、甲基氨基、乙酯基、哌啶基或苯基;
和/或,当所述R3为5~12元杂芳基时,所述5~12元杂芳基为苯并呋喃基
和/或,所述的3CL蛋白水解酶和/或PL蛋白水解酶抑制剂在体外使用。
10.如权利要求9所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备3CL蛋白水解酶或PL蛋白水解酶抑制剂中的应用,其特征在于,当所述R1为C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为甲基、乙基或异丙基;
和/或,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为甲基或乙基;
和/或,当所述R1为C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为环丙基或环丁基;
和/或,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为环丙基或环丁基;
和/或,当所述R1为被1个、2个或3个R1-1取代的C3~C7环烷基时,所述R1-1为氟或甲基;
和/或,当所述R1为C2~C6烯基时,所述C2~C6烯基为丙烯基;
和/或,当所述R1为C2~C6炔基时,所述C2~C6炔基为丙炔基;
和/或,当所述R2为C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为异丙基;
和/或,当所述R2为C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为环己基;
和/或,当所述R2为C2~C6烯基时,所述C2~C6烯基为乙烯基;
和/或,当所述R2为C2~C6炔基时,所述C2~C6炔基为乙炔基;
和/或,当所述R2为被1个、2个或3个R2-1取代的5~12元杂芳基时,所述R2-1为甲基;
和/或,当所述R3为C1~C6烷基时,所述C1~C6烷基为异丙基;
和/或,当所述R3为C3~C7环烷基时,所述C3~C7环烷基为环己基;
和/或,当所述R3为C2~C6烯基时,所述C2~C6烯基为乙烯基;
和/或,当所述R3为C2~C6炔基时,所述C2~C6炔基为乙炔基;
14.一种物质X在制备冠状病毒抑制剂中的应用,所述的物质X为如权利要求1-13中任一项所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐,较佳地,所述的冠状病毒为SARS、MERS或SARS-CoV-2;
和/或,所述的冠状病毒抑制剂在体外使用。
15.一种物质X在制备药物中的应用,所述的物质X为如权利要求1-13中任一项所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐;所述的药物为预防或治疗冠状病毒感染的药物,较佳地,所述的冠状病毒为SARS、MERS或SARS-CoV-2。
16.一种物质X在制备药物中的应用,所述的物质X为如权利要求1-13中任一项所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐;所述的药物为预防或治疗与SARS-CoV-2相关的疾病的药物,较佳地,所述的与SARS-CoV-2相关的疾病为呼吸道感染,更佳地,所述的与SARS-CoV-2相关的疾病为为肺炎。
17.一种药物组合物,其包括物质X和药用辅料;所述的物质X为如权利要求1-13中任一项所述的如式I或式I’所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011446819 | 2020-12-09 | ||
CN2020114468192 | 2020-12-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114014824A true CN114014824A (zh) | 2022-02-08 |
CN114014824B CN114014824B (zh) | 2023-06-13 |
Family
ID=80065159
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111370357.5A Active CN114014824B (zh) | 2020-12-09 | 2021-11-18 | 一种杂环化合物的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114014824B (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995000501A2 (en) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors |
CN1148339A (zh) * | 1994-05-13 | 1997-04-23 | 圣诺菲温特洛普公司 | 噻二唑类以及它们作为抗细小核糖核酸病毒剂的应用 |
CN1362951A (zh) * | 1999-03-03 | 2002-08-07 | 宝洁公司 | 二杂-取代的金属蛋白酶抑制剂 |
CN101248068A (zh) * | 2005-05-02 | 2008-08-20 | 阿雷生物药品公司 | 有丝分裂驱动蛋白抑制剂及其使用方法 |
CN101723917A (zh) * | 2009-12-10 | 2010-06-09 | 浙江工业大学 | 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的制备方法 |
CN104736202A (zh) * | 2012-08-22 | 2015-06-24 | 康奈尔大学 | 用于抑制肌成束蛋白的方法 |
-
2021
- 2021-11-18 CN CN202111370357.5A patent/CN114014824B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995000501A2 (en) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors |
CN1148339A (zh) * | 1994-05-13 | 1997-04-23 | 圣诺菲温特洛普公司 | 噻二唑类以及它们作为抗细小核糖核酸病毒剂的应用 |
CN1362951A (zh) * | 1999-03-03 | 2002-08-07 | 宝洁公司 | 二杂-取代的金属蛋白酶抑制剂 |
CN101248068A (zh) * | 2005-05-02 | 2008-08-20 | 阿雷生物药品公司 | 有丝分裂驱动蛋白抑制剂及其使用方法 |
CN101723917A (zh) * | 2009-12-10 | 2010-06-09 | 浙江工业大学 | 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物的制备方法 |
CN104736202A (zh) * | 2012-08-22 | 2015-06-24 | 康奈尔大学 | 用于抑制肌成束蛋白的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MARINA MACCHIAGODENA ET AL.: "Identification of potential binders of the main protease 3CLpro of the COVID-19 via structure-based ligand design and molecular modeling", 《CHEMICAL PHYSICS LETTERS》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114014824B (zh) | 2023-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106928206B (zh) | 醛基类化合物及其制法和用途 | |
CN104822267B (zh) | 乙型肝炎病毒共价闭合环状dna形成的抑制剂及其使用方法 | |
JP2021534133A (ja) | ケトアミド系化合物およびその調製方法、医薬組成物および用途 | |
JP6271806B2 (ja) | ウイルス静止化合物としての抗炎症剤 | |
CN108697715A (zh) | 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物 | |
US8048889B2 (en) | 3,4-disubstituted coumarin and quinolone compounds | |
CN109251212A (zh) | 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途 | |
CN116236580B (zh) | 金诺芬等老药及其组合物在抗单正链rna病毒中的应用 | |
CN101087755A (zh) | 取代的芳基酰基硫脲及其相关化合物;病毒复制抑制剂 | |
CN108264520A (zh) | 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途 | |
CN108250121A (zh) | 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途 | |
TW201201804A (en) | Quinoline compounds and their use for treating viral infection | |
WO2007038425A2 (en) | Anti-viral compouinds | |
CN107949563A (zh) | 治疗中有用的吡唑并[1,5‑a]三嗪‑4‑胺衍生物 | |
CN112110877A (zh) | 苯并异硒唑酮衍生物、制备方法及在抗冠状病毒药物中应用 | |
CN110105348A (zh) | 新型迈克尔受体类肠病毒71型抑制剂的制备及用途 | |
CN112521386A (zh) | 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途 | |
WO2023052772A1 (en) | Amido derivatives for use in the treatment of rna viral infections | |
WO2018135449A1 (ja) | 抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス薬 | |
CN114014824B (zh) | 一种杂环化合物的应用 | |
JP2023145644A (ja) | ジヒドロイソキノリン系化合物 | |
CN103626705B (zh) | 1‑(3‑苯甲酰氨基苄基)‑1h‑吲唑‑3‑甲酰胺类化合物及其制备方法和抗病毒用途 | |
CN112724156B (zh) | 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用 | |
WO2009037357A1 (en) | Benzimidazole nf- kappab inhibitors | |
EP1844775A1 (en) | Therapeutic agent for herpes progenitalis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |