JP6069393B2 - 置換アシルアニリドおよびそれらの使用方法 - Google Patents

置換アシルアニリドおよびそれらの使用方法 Download PDF

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Description

［0001］本発明は、置換アシルアニリド化合物、および対象の、特に、筋消耗疾患およ
び／または障害または骨関連疾患および／または障害を含めたいろいろな疾患または状態
を処置する場合のそれらの使用を提供する。
［0002］核内ホルモン受容体スーパーファミリーは、最大クラスの転写因子の一つであ
り、極めて多数の生理学的過程に関与している。このファミリーの４８メンバーは、アン
ドロゲン（ＡＲ）、エストロゲン（ＥＲ−αおよびＥＲ−β）、グルココルチコイド（Ｇ
Ｒ）、プロゲステロン（ＰＲ）およびミネラルコルチコイド（ＭＲ）の受容体を含んで成
るクラス１を含む三つのクラスに分けられる。クラス２は、レチノイド類、甲状腺ホルモ
ン（thyroids）およびビタミンＤの受容体を含有するが、クラス３には、リガンドがまだ
識別されていないもの（オーファン）の受容体が含まれる。核内ホルモン受容体は、機能
があまり特性決定されていないＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）；ＤＮＡ応答要素への受容体の
結合に関与するＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）；核局在化シグナルを含有するヒンジ領域
；およびリガンドが結合し且つ受容体作用を活性化するまたは阻害するリガンド結合ドメ
イン（ＬＢＤ）を有する。更に、二つの活性化機能ドメイン、すなわち、ＮＴＤ（ＡＦ−
１）に一つと、ＬＢＤ（ＡＦ−２）にもう一つが存在する。ＤＢＤの高いアミノ酸配列相
同性、ＬＢＤの中程度の相同性および類似した二次および三次構造の特徴、およびステロ
イド性リガンドの一般的な化学的特徴ゆえに、クラスＩ受容体は、しばしば、他のクラス
Ｉ受容体のリガンドと結合すること（すなわち、交差反応すること）が可能である。例え
ば、ＡＲおよびＥＲについての初期研究は、ＬＢＤ中のステロイドの配向が、ヘリックス
−３残基と接触しているステロイドＡ環およびヘリックス−１１残基と接触しているＤ環
と共に、ステロイドホルモン受容体全てに一般的であると考えられるということを示唆し
ている。
［0003］アンドロゲン受容体（「ＡＲ」）は、リガンドで活性化される転写調節タンパ
ク質であり、それは、その活性による雄性の発生および機能の内因性アンドロゲンでの誘
導を媒介する。アンドロゲンは、男性ホルモンとして一般的に知られている。アンドロゲ
ン性ホルモンは、精巣および副腎皮質によって体内で生産されるステロイドであるし、ま
たは実験室で合成することができる。アンドロゲン性ステロイドは、筋および骨質量、前
立腺成長、精子形成および男性毛髪パターンなどの雄性特性の発生および維持を含めた多
数の生理学的過程において重要な役割を果たしている（Matsumoto, Endocrinol. Met. Cl
in. N. Am.23:857-75 (1994)）。内因性ステロイド性アンドロゲンには、テストステロ
ンおよびジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」）が含まれる。テストステロンは、精巣に
よって分泌される主要ステロイドであるし、しかも男性の血漿中で見出される主要な循環
性アンドロゲンである。テストステロンは、多くの末梢組織において酵素５α−レダクタ
ーゼによってＤＨＴへと変換される。ＤＨＴは、したがって、大部分のアンドロゲン作用
の細胞内メディエーターとして役立つと考えられる（Zhou, et al., Molec. Endocrinol.
9:208-18(1995)）。他のステロイド性アンドロゲンには、シピオネート（cypionate）、
プロピオネート、フェニルプロピオネート、シクロペンチルプロピオネート、イソカルポ
レート（isocarporate）、エナンテートおよびデカノエートエステルなどのテストステロ
ンのエステル、および７−メチルノルテストステロン（「ＭＥＮＴ」）およびそのアセテ
ートエステルなどの他の合成アンドロゲンが含まれる（Sundaram et al., "7 Alpha-Meth
yl-Nortestosteron(MENT):The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med.
,25:199-205(1993)("Sundaram")）。ＡＲは、雄性の発生および機能に関与しているので
、ＡＲは、雄性避妊または他の形のホルモン補充療法を行うのに適当な標的である。
［0004］ヒトプロゲステロン受容体（ＰＲ）は、ＰＲ−Ａ、ＰＲ−ＢおよびＰＲ−Ｃと
いう三つの異なったイソ型として存在し（Kastner et al., EMBO J 9:1603-1614,1990; W
ei et al., MolEndo 10:1379-1387,1996）、その内のＰＲ−ＡおよびＰＲ−Ｂは、最も
豊富にあるものである。しかしながら、ＰＲ−Ａ対ＰＲ−Ｂのイソ型比率は、標的組織の
中で一定ではなく、しかもこれは、各々のイソ型の活性が異なることがありうるので、細
胞応答を変化させることがありうる。
［0005］広範囲の条件下において部分プロゲスチン活性を示す化合物は極めて少ない。
最も一般的に用いられる抗プロゲスチンであるＲＵ−４８６は、選択された条件下におい
てのみ部分アゴニスト活性を示す。部分アゴニスト活性を有する抗プロゲスチン化合物は
、プロゲスチンで調節されるいろいろな疾患および状態を処置するのに有用であるが、し
かしながら、あまり知られていない抗プロゲスチンは、限られた部分アゴニスト活性を有
するだけであり、当該技術分野において、広範囲部分アゴニスト活性を有する抗プロゲス
チンが依然として要求されている。
［0006］世界的集団成長および家族計画の社会的認識は、多くの避妊研究を刺激してき
た。避妊は、いずれの状況下でも難しい課題である。それは、文化的且つ社会的汚名、宗
教的関連性、そして最も確かなことには、有意の健康上の懸念を伴う。この事態は、その
課題が男性避妊に集中する場合に悪化するだけである。適する避妊器具の利用可能性にも
かかわらず、歴史的に、社会は、女性が避妊の決断およびその結果に責任を負うと考えて
きた。性感染症への懸念は、安全で且つ責任ある性生活を啓発する必要性を男性に一層認
めさせたが、依然として、女性は、しばしば、避妊選択の矢面に立たされている。女性は
、スポンジおよびペッサリー（diaphragms）などの一時的な機械的器具から殺精子剤など
の一時的な化学的器具へと、多数の選択肢を有する。女性は、更に、ＩＵＤおよび子宮頸
キャップを含めた物理的器具などのより永久的な選択肢、更には、経口避妊薬および皮下
植込剤などのより永久的な化学的処置を自由裁量で有する。しかしながら、これまでのと
ころ、男性に利用可能な僅かな選択肢には、コンドームの使用および精管切除が含まれる
。コンドーム使用は、しかしながら、性感低下、性行為の中断、および破損または誤用に
よる有意の妊娠可能性ゆえに、多くの男性に好まれない。精管切除も、好まれない。より
好都合な産児制限方法、特に、性行為の直前に準備行動を必要としない長期方法が、男性
に利用可能であったならば、このような方法は、避妊について男性が一層責任を負うと考
えられる可能性を有意に増加させうると考えられる。
［0007］男性ステロイド（例えば、テストステロンおよびその誘導体）の投与は、これ
に関して、これら化合物の組合せのゴナドトロピン抑制性およびアンドロゲン置換性ゆえ
の具体的な将来性を示した（Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration
of TestosteronEnanthate on Sperm Producion and Plasma Testosteron, Follicle Sti
mulatingHormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a
Possible MaleContraceptive, Fertility and Sterility 28:1320-28 (1977)）。高用量
のテストステロンの長期投与は、精子生産を完全に廃止する（無精子症）、またはそれを
極めて低レベルへと減少させる（精子過少症）。不妊症を生じるのに必要な精子形成抑制
の度合いは、正確には知られていない。しかしながら、世界保健機関による最近の報告は
、テストステロンエナンテートの週１回筋肉内注射が、療法を受けている男性の９８％に
おいて無精子症または重症の精子過少症（すなわち、３００万個／ｍｌ未満の精子）およ
び不妊症を引き起こすということを示した（World Health Organization Task Force on
Methods AndRegulation of Male Fertility, "Contaceptive Efficacy of Testosteron-
InducedAzoospermia and Oligospermia in Normal Men," Fertility and Sterility 65:
821-29(1996)）。
［0008］いろいろなテストステロンエステルが開発されたが、それらは、筋肉内注射後
に一層徐々に吸収され、それによって、より大きいアンドロゲン作用を引き起こす。テス
トステロンエナンテートは、これらエステルの内で最も広く用いられているものである。
テストステロンエナンテートは、男性避妊用ホルモン薬の実行可能性を確かめることによ
って有効であったが、それは、週１回注射の必要性と、筋肉内注射直後の超生理学的ピー
クレベルのテストステロンの存在を含めた、いくつかの欠点を有する（Wu, "Effects of
TestosteronEnanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive
EfficacyStudy," Fertility and Sterility 65:626-36(1996)）。
［0009］骨密度（ＢＭＤ）は、男性でも女性でも、年齢とともに減少する。骨ミネラル
含有量（ＢＭＣ）およびＢＭＤの減少量は、骨強度減少と相関し、そして患者を骨折し易
くする。
［00010］骨粗鬆症は、低骨質量および骨組織の劣化を特徴とする全身性骨格疾患であ
り、結果としての骨脆弱性および骨折感受性の増加を伴う。米国において、その状態は、
２５００万を超える人々に影響を与え、そして年に５００，０００件の脊椎骨折、２５０
，０００件の股関節骨折および２４０，０００件の手根骨折を含めた、１３０万件を超え
る骨折を毎年引き起こしている。股関節骨折は、骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、患者
の５〜２０％が１年以内に死亡し、そして生存者の５０％以上が無能力状態である。年配
者は、骨粗鬆症のリスクが最も大きく、したがって、その問題は、集団の老齢化で有意に
増加すると考えられる。世界的骨折発生率は、次の６０年間で３倍増加すると予測され、
一つの研究は、２０５０年に世界中で４５０万件の股関節骨折があるであろうと推定した
。
［00011］女性は、骨粗鬆症のリスクが男性よりも大きい。女性は、閉経後５年間に急
激な骨減少加速を経験する。そのリスクを増加させる他の因子には、喫煙、アルコール乱
用、二次的ライフスタイルおよび低カルシウム摂取が含まれる。しかしながら、骨粗鬆症
は、男性でも頻繁に認められる。男性の骨密度は、年齢とともに減少するということが十
分に確かめられている。骨ミネラル含有量および骨密度の減少量は、骨強度減少と相関し
、そして骨折し易くする。非生殖組織における性ホルモンの多面発現作用の基礎となる分
子機構は、理解され始めたばかりであるが、アンドロゲンおよびエストロゲンの生理学的
濃度が、ライフサイクルを通して骨ホメオスタシスを維持するのに重要な役割を果たして
いるということは明らかである。したがって、アンドロゲンまたはエストロゲン欠損が生
じた場合、全体の骨質量減少の原因となる吸収の支持へと吸収・形成の平衡を傾ける骨再
造形の速度が結果として増加する。男性の場合、成熟期の性ホルモンの自然低下（アンド
ロゲンの直接低下、並びにアンドロゲンの周辺芳香族化により誘導される一層低レベルの
エストロゲン）は、骨虚弱と関連している。この作用は、去勢された男性においても認め
られる。
［00012］筋消耗は、筋質量の進行性減少、および／または運動を制御する骨格筋また
は随意筋、心臓を制御する心筋（心筋症）、および平滑筋を含めた筋の進行性衰弱および
変性を意味する。慢性筋消耗は、筋質量の進行性減少、筋の消耗および変性を特徴とする
慢性状態（すなわち、長期間にわたる持続）である。
［00013］筋消耗中に起こる筋質量の減少は、異化作用による筋タンパク質変性によっ
て特徴付けることができる。タンパク質異化作用は、異常に高いタンパク質変性速度、異
常に低いタンパク質合成速度、または双方の組合せゆえに生じる。筋タンパク質異化作用
は、高いタンパク質変性度によるのであれ、低いタンパク質合成度によるのであれ、筋質
量の減少および筋消耗をもたらす。
［00014］筋消耗は、慢性の、神経学的、遺伝的または感染性の病理、疾患、病気また
は状態に関連している。これらには、デュシェーヌ筋ジストロフィーおよび筋緊張性ジス
トロフィーなどの筋ジストロフィー；ポリオ後筋萎縮（ＰＰＭＡ）などの筋萎縮；心臓性
悪液質、酸性悪液質および癌性悪液質などの悪液質、栄養失調、らい、糖尿病、腎疾患、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、末期腎不全、骨量減少、気腫、骨軟化症、ＨＩＶ感
染、ＡＩＤＳおよび心筋症が含まれる。
［00015］更に、他の状況および状態が、筋消耗に関連しているし且つそれを引き起こ
すことがありうる。これらには、慢性腰痛、高齢、中枢神経系（ＣＮＳ）傷害、末梢神経
傷害、脊髄傷害、化学的傷害、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷、末梢神経損傷、脊髄損傷、化
学的損傷、熱傷、肢固定持に起こる廃用性脱条件付け、病気または傷害による長期入院、
およびアルコール症が含まれる。
［00016］無傷のアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナリング経路は、骨格筋の適当な発
育に極めて重要である。更に、無傷のＡＲシグナリング経路は、除脂肪筋質量、筋強度お
よび筋タンパク質合成を増加させる。
［00017］筋消耗は、未衰退状態だとしても、悲惨な健康上の結末になりうる。例えば
、筋消耗中に起こる変化は、個体の健康に不利益である衰弱した身体状態をもたらして、
増加した骨折感受性および不十分な運動機能状態を生じることがありうる。更に、筋消耗
は、悪液質およびＡＩＤＳを患う患者における罹患率および死亡率の強力な予報である。
［00018］革新的なアプローチは、基礎科学および臨床双方のレベルにおいて、（ａ）
男性用避妊；（ｂ）いろいろなホルモン関連状態、例えば、疲労、うつ病、リビドー低下
、性機能不全、勃起障害、性腺機能低下、骨粗鬆症、毛髪減少、貧血、肥満、骨量減少、
オステオペニア、骨粗鬆症、良性前立腺増殖症、気分および認知の変調、および前立腺癌
などの男性更年期（AndrogenDecline in Aging Male）（ＡＤＡＭ）に関連した状態の処
置；（ｃ）性機能不全、性欲低下、性腺機能低下、骨量減少、オステオペニア、骨粗鬆症
、認知および気分の変調、うつ病、貧血、毛髪減少、肥満、子宮内膜症、乳癌、子宮癌お
よび卵巣癌などのＡＤＩＦに関連した状態の処置；（ｄ）慢性筋消耗または骨量減少の処
置および／または予防；（ｅ）前立腺癌の発生率を減少させること、前立腺癌を停止させ
るまたは退行させること；（ｆ）経口アンドロゲン補充および／または他の臨床治療的お
よび／または診断的分野に有用である化合物を開発するのに緊急に必要とされる。
［00019］広範囲の疾患および／または状態は、腎疾患、中枢神経系傷害、熱傷および
慢性創傷を含めた性腺機能低下および異化作用によって影響される。
［00020］米国（ＵＳ）では、腎不全の発生率および有病率が上昇している。末期腎疾
患（ＥＳＲＤ）Medicare設立プログラムに登録された患者数は、１９７３年に約１０，
０００人の受給者から、１９８３年に８６，３５４人、そして２００２年１２月３１日現
在４３１，２８４人へと増加した。２００２年だけで、１００，３５９人の患者が、ＵＳ
ＥＳＲＤプログラムの一員となった。慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、ＥＳＲＤの前兆であり
、腎臓が体内から老廃物を十分に除去することができない場合に生じる。ＣＫＤは、徐々
に進行する疾患であり、この場合、糖尿病、高血圧症および貧血が、共存状態でありうる
。
［00021］ＣＫＤは、利用可能な腎機能の量を示す病期分類システム（１期＝正常腎機
能）を用いて診断されるが、患者は、しばしば、初期に症状を示すことがない。ＣＫＤの
５期は、ＥＳＲＤであり、それは、完全なまたはほぼ完全な腎不全であり、通常は、腎機
能がベースラインの１０％未満である場合に起こる。
［00022］ＥＳＲＤに関連した不随症状には、性腺機能低下、不随意体重減少、疲労お
よびその他が含まれる。
［00023］熱傷は、テストステロン減少、窒素レベル減少および骨密度（ＢＭＤ）の減
少を引き起こし、それは、傷害後１年の長期間も持続することがありうるし、しかも創傷
治癒障害、感染リスク増加、除脂肪体重の低下、リハビリテーション阻害、および熱傷生
存者の社会復帰遅延に関連している。熱傷の結果として開始する異化作用は、有意の不随
意体重減少をもたらして、問題を更に複雑にする。
［00024］脊髄傷害（ＳＣＩ）は、変調中枢神経伝達物質の分泌または生産を引き起こ
すことがあり、それは、順次、視床下部−下垂体−副腎軸機能不全を引き起こして、テス
トステロンおよび他のホルモンのレベル減少をもたらすことがありうる。ＳＣＩまたは他
の急性の病気または外傷は、特徴的に、増大した異化作用を、低下したアナボリック活性
と一緒に包含して、除脂肪体組織減少の傾向がある状態を引き起こす。異化過程が中断さ
れずに進行する限り、栄養素利用妨害が続くであろう。除脂肪体重減少の作用には、創傷
発生および治癒機構障害が含まれる。不動と組み合わされた不十分な栄養およびタンパク
質ゆえに、脊髄傷害を有する患者は、褥瘡リスクが高い。
［00025］慢性創傷は、糖尿病、循環問題、不動およびその他を含めたいずれか多数の
状態によって引き起こされることがありうる。例えば、糖尿病の場合に問題を複雑にして
いるのは、足潰瘍化リスクを増加させるニューロパシーの存在である。
［00026］これら状態のために多くの処置および療法があるが、理想的なものはない。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナリング経路は、除脂肪筋質量、筋強度および筋タンパ
ク質合成を増加させることが示されたため、そして性腺機能低下は、これら状態に付随す
るので、ＡＲシグナリング経路に標的指向する分子は、これら疾患および／または状態を
処置する場合に有用でありうる。
-Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994) -Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18(1995) -Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosteron(MENT): The OptimalAndrogen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205(1993) -Kastner et al., EMBO J 9:1603-1614,1990; Wei et al., Mol Endo 10:1379-1387,1996 -Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of TestosteronEnanthate on Sperm Producion and Plasma Testosteron, Follicle StimulatingHormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a PossibleMale Contraceptive, Fertility and Sterility 28:1320-28 (1977) -World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of MaleFertility, "Contaceptive Efficacy of Testosteron-Induced Azoospermia andOligospermia in Normal Men," Fertility and Sterility 65:821-29(1996) -Wu, "Effects of Testosteron Enanthate in Normal Men: Experience From aMulticenterContraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65:626-36(1996)
発明の要旨
［00027］一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
を有する構造で表される化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多
形、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せを提供する。
［00028］一つの態様において、本発明は、式Ｓ−（Ｉ）：
を有する構造で表される式（Ｉ）の化合物のＳ異性体またはその薬学的に許容しうる塩、
医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せを提供する。
［00029］一つの態様において、本発明は、式Ｒ−（Ｉ）：
を有する構造で表される式（Ｉ）の化合物のＲ異性体またはその薬学的に許容しうる塩、
医薬製品、多形、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せを提供する
。
［00030］一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および／またはその誘導
体、異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、水和物、Ｎ−オキシドまたはいず
れかそれらの組合せを含む組成物を提供する。一つの態様において、その組成物は、式Ｉ
の化合物のラセミ混合物を含み、または一つの態様において、その組成物は、本明細書中
に記載のＳ異性体またはＲ異性体単独を含む。
［00031］一つの態様において、組成物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
（ＳＡＲＭ）である。一つの態様において、ＳＡＲＭは、部分アゴニストである。一つの
態様において、ＳＡＲＭは、組織選択的アゴニストであり、または若干の態様において、
組織選択的アゴニストである。
［00032］一つの態様において、本発明の組成物は、更に、別の治療薬を含み、それは
、一つの態様において、抗癌薬、免疫調節薬、糖尿病処置薬、神経系処置薬、心臓血管系
処置薬、胃腸系処置薬、皮膚科疾患または状態処置薬、抗感染薬、肝臓処置薬、腎臓処置
薬、代謝性疾患処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミン、顎
口腔薬、泌尿生殖器薬、行動調節薬、呼吸器系処置薬、血液系処置薬、眼疾患処置薬また
はいずれかそれらの組合せである。
［00033］一つの態様において、他の治療薬は、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、単
クローン性抗体、化学療法薬、免疫抑制薬または抗炎症薬、免疫刺激薬、スルホニル尿素
、メグリチニド（meglitnide）、インスリン、ビグアニド、チアゾリジンジオンまたはα
−グルコシダーゼ阻害剤、アドレナリン様作用薬、アドレナリン受容体アンタゴニスト、
コリン様作用薬、ムスカリン性遮断薬、神経節遮断薬、麻酔薬、鎮痛薬、神経筋伝達処置
薬、神経系刺激薬、鎮静薬、神経変性障害用薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗嗜癖薬、
抗不整脈薬、抗アンギナ薬、血管作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、抗高血圧薬、利
尿薬、抗凝固またはフィブリン溶解薬、低コレステロール血症薬、オピオイド、５−ＨＴ
３受容体アンタゴニスト、吸着剤、増量剤、糞便軟化薬または緩下薬、瀉下薬、抗嘔吐薬
、催吐薬、制酸薬、Ｈ２受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、５−アミノサリ
チレート薬、プロスタグランジン、グルココルチコステロイド、レチノイド、光化学療法
薬、光力学的物質、アミノレブリン酸、ダプソン、ピレトリン、ピレスロイド、サリドマ
イド、抗マラリア薬、抗微生物薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、スルホンアミド、トリメト
プリム薬、キノロン薬、オキサゾリジノン薬、防腐薬、β−ラクタム薬、アミノグリコシ
ド薬、テトラサイクリン薬、クロラムフェニコール薬、マクロライド薬、リンコサミド薬
、バシトラシン薬、糖ペプチド薬、ポリミキシン薬、抗原虫薬、駆虫薬、コルチゾン、コ
ルヒチン、メトトレキサート、ウルソデオキシコール酸、ペニシラミン、ビタミン、グル
コシダーゼα、重炭酸ナトリウム、ビスホスホネート、ビオチン、アロプリノール、レボ
ドパ、ジアゼパム、フェノバルビタール、ハロペリドール、葉酸、ハプトグロビン、カル
ニチン、ステロイド、カンナビノイド、メトクロプラミド、シサプリド（cisapride）、
メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、シプロヘプタジン、
硫酸ヒドラジン、ペントキシフィリン、サリドマイド、抗サイトカイン抗体、サイトカイ
ン阻害剤、エイコサペンタエン酸、インドメタシン、イブプロフェン、メラトニン、イン
スリン、成長ホルモン、クレンブテロール、膵臓抽出物、カベルゴリン（cabergoline）
、ブロモクリプチン、チロキシン、ゴナドトロピン、グルココルチコイド、グルココルチ
コイド類似体、コルチコトロフィン（corticotrophin）、メチラポン、アミノグルテチミ
ド、マイトタン（mitotane）、ケトコナゾール、ミフェプリストン、デキサメタゾン、ソ
マトスタチン類似体、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、ロイプロリド、ゴセレリン、
抗利尿ホルモン、抗利尿ホルモン類似体、オキシトシン、エストロゲン、プロゲスチン、
特異的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、子宮刺激薬、子宮弛緩薬、アン
ドロゲン、抗アンドロゲン、プロスタグランジン、ドパミン受容体アゴニスト、α−アド
レナリン受容体遮断薬、アナボリックステロイド、抗不安薬、抗精神病薬、抗うつ薬、β
−２アゴニスト、抗コリン作用性気管支拡張薬、テオフィリン、アミノフィリン、ネドク
ロミルナトリウム（nedocromilsodium）、クロモグリク酸ナトリウム、ロイコトリエン
受容体アンタゴニスト、コルチコステロイド、去痰薬、粘液溶解薬、抗ヒスタミン、プソ
イドエフェドリン、ノイラミニダーゼ阻害剤、Betagan、ベチモル（betimol）、チモプテ
ィク（timoptic）、ベトプティク（betoptic）、ベトプティク、オクプレス（ocupress）
、オプティプラノロール（optipranolol）、キサラタン（xalatan）、アルファガン（alp
hagan）、アゾプト（azopt）、トルソプト（trusopt）、コソプト（cosopt）、ピロカル
（pilocar）、ピラガン（pilagan）、プロピン（propine）、オプティクロム（opticrom
）、アクラル（acular）、リボスチン（livostin）、アロミド（alomide）、エマジン（e
madine）、パタノル（patanol）、アルレクス（alrex）、デキサシジン（dexacidin）、
マキシトロル（maxitrol）、トブラデクス（tobradex）、ブレファミド（blephamide）、
オクフェン（ocufen）、ボルタレン（voltaren）、プロフェナル（profenal）、プレド・
フォルテ（predforte）、エコンプレド・プラス（econpred plus）、エフロン（eflone
）、フラレクス（flarex）、インフラマーゼ・フォルテ（inflamaseforte）、インフラ
マーゼ・マイルド（inflamasemild）、ロテマクス（lotemax）、ベクソル（vexol）、ポ
リトリム（polytrim）、イロチシン（illotycin）、シロキサン（ciloxan）、オクフロク
ス（ocuflox）、トブレクス（tobrex）またはガラマイシン（garamycin）、またはいずれ
かそれらの組合せである。
［00034］一つの態様において、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
化合物をアンドロゲン受容体に結合する方法であって、アンドロゲン受容体と、式（Ｉ）
の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物またはその異性体、薬学的に許容しう
る塩、医薬製品、多形、結晶、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せ、ま
たはそれを含む組成物とを、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物をアンドロ
ゲン受容体に結合する有効量で接触させる工程を含む方法を提供する。
［00035］一つの態様において、本発明は、対象の精子形成を抑制する方法であって、
対象のアンドロゲン受容体と、式（Ｉ）の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合
物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、水和物、Ｎ−オキシドま
たはいずれかそれらの組合せ、またはそれを含む組成物とを、精子生産を抑制する有効量
で接触させることを含む方法を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−
（Ｉ）：
を有する構造で表され、または一つの態様において、本発明は、式Ｒ−（Ｉ）：
を有する構造で表される式（Ｉ）の化合物のＲ異性体を提供する。
［00036］一つの態様において、本発明は、雄性対象の避妊方法であって、その対象に
、式（Ｉ）の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物またはその異性体、薬学的
に許容しうる塩、医薬製品、結晶、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せ
、またはそれを含む組成物を、対象の精子生産を抑制することによって対象に避妊を行う
有効量で投与する工程を含む方法を提供する。
［00037］一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され
、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00038］一つの態様において、本発明は、ホルモン療法の方法であって、対象のアン
ドロゲン受容体と、式（Ｉ）の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物またはそ
の異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれ
かそれらの組合せ、またはそれを含む組成物とを、アンドロゲン依存状態を変化させる有
効量で接触させる工程を含む方法を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式
Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−
（Ｉ）を有する構造で表される。
［00039］一つの態様において、本発明は、前立腺癌を患う対象を処置する方法であっ
て、その対象に、式（Ｉ）の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物またはその
異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれか
それらの組合せ、またはそれを含む組成物を、対象の前立腺癌を処置する有効量で投与す
る工程を含む方法を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有
する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する
構造で表される。
［00040］一つの態様において、本発明は、前立腺癌を患う対象の前立腺癌の進行を遅
延させる方法であって、その対象に、式（Ｉ）の選択的アンドロゲン受容体モジュレータ
ー化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水
和物またはいずれかそれらの組合せ、またはそれを含む組成物を、その対象の前立腺癌の
進行を遅延させる有効量で投与する工程を含む方法を提供する。一つの態様において、式
Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの
化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00041］一つの態様において、本発明は、対象の骨関連障害を処置するまたは対象の
骨質量を増加させる、対象の骨形成を促進する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物
またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、水和物、Ｎ−オキシドまた
はいずれかそれらの組合せ、またはそれを含む組成物を、その骨関連障害を処置する有効
量で投与する方法を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有
する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する
構造で表される。
［00042］この側面により、そして一つの態様において、対象は、骨粗鬆症、オステオ
ペニア、骨吸収増加、骨折、骨虚弱、骨密度（ＢＭＤ）減少、またはいずれかそれらの組
合せを患う。一つの態様において、方法は、その対象の骨の強度を増加させる。一つの態
様において、化合物は、骨芽細胞形成を刺激するまたは増強する、または別の態様におい
て、化合物は、破骨細胞増殖を阻害する。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−
（Ｉ）を有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ
）を有する構造で表される。
［00043］一つの態様において、本発明は、対象の筋消耗障害を処置する、その発生率
を減少させる、その進行を遅延させる、その重症度を減少させる、またはそれに関連した
症状を軽減する方法であって、その対象に、式（Ｉ）の選択的アンドロゲン受容体モジュ
レーター化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、水和物、Ｎ
−オキシドまたはいずれかそれらの組合せ、またはそれを含む組成物を、その対象の筋消
耗障害を処置する有効量で投与する工程を含む方法を提供する。一つの態様において、式
Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの
化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00044］この側面により、そして一つの態様において、筋消耗障害は、病理、病気、
疾患または状態による。一つの態様において、病理、病気、疾患または状態は、神経学的
、感染性、慢性または遺伝的である。一つの態様において、病理、病気、疾患または状態
は、筋ジストロフィー、筋萎縮、Ｘ連鎖脊髄・延髄筋萎縮（ＳＢＭＡ）、悪液質、栄養失
調、らい、糖尿病、腎疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、末期腎不全、骨量減少
、気腫、骨軟化症、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳまたは心筋症である。一つの態様において、式
Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの
化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00045］一つの態様において、筋消耗障害は、加齢性筋消耗障害；廃用性脱条件付け
関連筋消耗障害であり；または筋消耗障害は、慢性腰痛；熱傷；中枢神経系（ＣＮＳ）傷
害または損傷；末梢神経傷害または損傷；脊髄傷害または損傷；化学的傷害または損傷；
またはアルコール症による。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有す
る構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構
造で表される。
［00046］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の糖尿病を処置する、その重症度
を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を減少
させる方法であって、その対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的
に許容しうる塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せ
を投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（
Ｉ）を有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）
を有する構造で表される。
［00047］一つの態様において、本発明は、ヒト対象のグルコース不耐症を処置する、
その重症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその
病原を減少させる方法であって、その対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性
体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれ
らの組合せを投与する工程を含む方法を提供する。
［00048］一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され
、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00049］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の高インスリン血症を処置する、
その重症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその
病原を減少させる方法であって、その対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性
体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれ
らの組合せを投与する工程を含む方法を提供する。
［00050］一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され
、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00051］一つの態様において、本発明は、ヒト対象のインスリン抵抗性を処置する、
その重症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその
病原を減少させる方法であって、その対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性
体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれ
らの組合せを投与する工程を含む方法を提供する。
［00052］一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され
、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00053］一つの態様において、本発明は、糖尿病に関連した疾患を処置する、その重
症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を
減少させる方法であって、その対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬
学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組
合せを投与する工程を含む方法を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ
−（Ｉ）を有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（
Ｉ）を有する構造で表される。
［00054］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の脂肪肝状態を処置する、その重
症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を
減少させる方法であって、その対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬
学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組
合せを投与する工程を含む方法を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ
−（Ｉ）を有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（
Ｉ）を有する構造で表される。
［00055］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の心臓血管疾患を処置する、その
重症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原
を減少させる方法であって、その対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、
薬学的に許容しうる塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの
組合せを投与する工程を含む方法を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式
Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−
（Ｉ）を有する構造で表される。
［00056］一つの態様において、本発明は、対象の悪液質を処置する、その重症度を減
少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を減少させ
る方法であって、その対象に、有効量の本発明の化合物またはその異性体、薬学的に許容
しうる塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せを投与
する工程を含む方法を提供する。一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を
有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有す
る構造で表される。
［00057］一つの態様において、本発明は、対象の眼の疾患または状態を処置する方法
であって、その対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的に許容しう
る塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せを投与する
工程を含む方法を提供する。一つの態様において、眼の疾患または状態は、シェーグレン
症候群または眼球乾燥症を含む。
［00058］一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され
、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00059］一つの態様において、本発明は、対象の脂肪質量を減少させる方法であって
、その対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医
薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せを投与する工程を含
む方法を提供する。
［00060］一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され
、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00061］一つの態様において、本発明は、対象の除脂肪質量を増加させる方法であっ
て、その対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、
医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せを投与する工程を
含む方法を提供する。
［00062］一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され
、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00063］別の態様において、本発明は、精子形成を抑制する；雄性の避妊；ホルモン
療法；前立腺癌を処置する；前立腺癌の進行を遅延させる；対象の骨関連障害を処置する
または対象の骨質量を増加させるおよび／または対象の骨形成を促進する；筋消耗障害を
処置する、その発生率を減少させる、その進行を遅延させる、その重症度を減少させる、
またはそれに関連した症状を減少させる；糖尿病を処置する、その重症度を減少させる、
その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を減少させる；グルコ
ース不耐症を処置する、その重症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を
遅延させる、またはその病原を減少させる；高インスリン血症を処置する、その重症度を
減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を減少さ
せる；インスリン抵抗性を処置する、その重症度を減少させる、その発生率を減少させる
、その開始を遅延させる、またはその病原を減少させる；糖尿病に関連した疾患を処置す
る、その重症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、または
その病原を減少させる；脂肪肝状態を処置する、その重症度を減少させる、その発生率を
減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を減少させる；心臓血管疾患を処置
する、その重症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、また
はその病原を減少させる；悪液質を処置する、その重症度を減少させる、その発生率を減
少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を減少させる；眼の疾患または状態を
処置する；脂肪質量を減少させる；または対象の除脂肪質量を増加させる方法であって、
本明細書中に記載のように対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的
に許容しうる塩、医薬製品、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せ
を投与する工程を含む方法を提供する。
［00064］本発明のこれら側面により、そして一つの態様において、式Ｉの化合物は、
式Ｓ−（Ｉ）を有する構造で表され、または一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｒ
−（Ｉ）を有する構造で表される。
［00065］本発明は、添付の図面と一緒にされた次の詳細な説明により一層十分に理解
され且つ認められるであろう。
［00066］図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ａは、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体（Ｓ−（Ｉ））の製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｂは、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）鏡像異性体（Ｒ−（Ｉ））の製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｃは、オキシラン中間体を包含する、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体（Ｓ−（Ｉ））の製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｄは、オキシラン中間体を包含する、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）鏡像異性体（Ｒ−（Ｉ））の製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｅは、Ａ環付加の前にＢ環付加を包含する、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体（Ｓ−（Ｉ））の製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｆは、Ａ環付加の前にＢ環付加を包含する、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）鏡像異性体（Ｒ−（Ｉ））の製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｇは、２−トリブロモメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン中間体を用い且つＡ環付加の前にＢ環付加を包含する、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体（Ｓ−（Ｉ））の製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｈは、２−トリブロモメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン中間体を用い且つＡ環付加の前にＢ環付加を包含する、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）鏡像異性体（Ｒ−（Ｉ））の製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｉは、オキサゾリジンジオン中間体およびＡ環付加の前にＢ環付加を包含する、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物の製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｊは、オキシラン中間体およびＢ環の前のＡ環付加を包含する、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物の製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｋは、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体（Ｓ−（Ｉ））の大規模製造のための合成スキームである。 図１：式（Ｉ）の化合物の製造のための合成スキーム。図１Ｌは、オキシラン中間体を包含する、式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体（Ｓ−（Ｉ））の大規模製造のための合成スキームである。 ［00067］図２：Ｓ−（III）のステロイド受容体トランス活性化への作用（アゴニスト様式）。 ［00068］図３：Ｓ−（III）のステロイド受容体トランス活性化への作用（アンタゴニスト様式）。 ［00069］図４：Ｓ−（II）のステロイド受容体トランス活性化への作用（アゴニスト様式）。 ［00070］図５：Ｓ−（II）のステロイド受容体トランス活性化への作用（アンタゴニスト様式）。 ［00071］図６：Ｓ−（Ｉ）のステロイド受容体トランス活性化への作用（アゴニスト様式）。 ［00072］図７：Ｓ−（Ｉ）のステロイド受容体トランス活性化への作用（アンタゴニスト様式）。 ［00073］図８：式（Ｉ）の化合物のアナボリックおよびアンドロゲン活性。
本発明の詳細な説明
［00074］次の詳細な説明において、多くの具体的な詳細は、本発明について十分な理
解を与えるために示している。しかしながら、本発明を、これら具体的な詳細を伴うこと
なく行うことができるということは、当業者に理解されるであろう。他の場合、周知の方
法、手順および成分は、本発明を不明確にしないように、詳細に記載しなかった。
［00075］本発明は、一つの態様において、式Ｉの構造を特徴とする置換アシルアニリ
ドを提供する。一つの態様において、その化合物は、ＳＡＲＭである。一つの態様におい
て、その化合物は、特に、経口テストステロン補充療法、男性用避妊、女性の性的欲求維
持、骨粗鬆症を含めたいろいろな疾患または状態を処置する、前立腺癌を処置するおよび
／または前立腺癌を画像化する場合に有用である。若干の態様において、本発明の化合物
は、ＡＲの非ステロイド性リガンドであり、アンドロゲン活性および／またはアナボリッ
ク活性を示す。若干の態様において、それら化合物は、組織選択的方式で部分アゴニスト
または部分アンタゴニストである。若干の態様において、それら化合物は、組織選択的方
式で完全アゴニストまたは完全アンタゴニストであり、それは、若干の態様において、組
織選択的なアンドロゲン作用および／またはアナボリック作用を可能にする。これら物質
は、単独で、またはプロゲスチンまたはエストロゲンまたは本明細書中に記載の他の物質
との組合せで活性でありうる。他の態様において、それら物質は、アゴニスト、アンタゴ
ニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニストである。
［00076］若干の態様において、本発明は、アンドロゲン補充療法（ＡＲＴ）に有用で
ある、（ａ）体組成を改善すること；（ｂ）骨密度（ＢＭＤ）を増加させること；（ｃ）
骨質量増加させること；（ｄ）骨強度を増加させること；（ｅ）骨機能を改善すること；
（ｆ）骨折リスクを減少させること；（ｇ）筋強度を増加させること；（ｈ）筋機能を改
善すること；（ｉ）運動耐性を改善すること；（ｊ）リビドーを増強すること；（ｋ）性
行為を改善すること；および／または（ｌ）気分を改善することおよび／または（ｍ）認
知を改善することに有用である化合物を提供する。
［00077］若干の態様において、本発明は、本発明のＳＡＲＭ化合物の合成的製造方法
を提供する。若干の態様において、本発明は、選択的アンドロゲンモジュレーター化合物
を含む組成物、またはＡＲを結合する、精子形成、骨形成および／または吸収を調節する
、筋消耗または筋消耗に関連した質感を処置する、前立腺癌を処置するおよび／またはア
ンドロゲン依存状態へのホルモン療法を提供するためのその使用を提供する。
［00078］一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
を有する構造で表される化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多
形、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せを提供する。
［00079］一つの態様において、本発明は、式Ｓ−（Ｉ）：
を有する構造で表される式（Ｉ）の化合物のＳ異性体またはその薬学的に許容しうる塩、
医薬製品、多形、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せを提供する
。
［00080］一つの態様において、本発明は、式Ｒ−（Ｉ）：
を有する構造で表される式（Ｉ）の化合物のＲ異性体またはその薬学的に許容しうる塩、
医薬製品、多形、結晶、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せを提供する
。
［00081］一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の類似体を提供する。別
の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の誘導体を提供する。別の態様において、
本発明は、式（Ｉ）の化合物の代謝産物を提供する。別の態様において、本発明は、式（
Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供する。別の態様において、本発明は、式（Ｉ
）の化合物の医薬製品を提供する。別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の水
和物を提供する。別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドを提供
する。別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の多形を提供する。別の態様にお
いて、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶を提供する。別の態様において、本発明は、式
（Ｉ）の化合物の不純物を提供する。別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の
類似体、誘導体、代謝産物、異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不
純物、水和物、Ｎ−オキシドのいずれかの組合せを提供する。
［00082］若干の態様において、「異性体」という用語には、光学異性体および類似体
、構造異性体および類似体、配座異性体および類似体等が含まれるが、これに制限される
わけではない。一つの態様において、「異性体」という用語は、記載の化合物の光学異性
体を包含する意味である。本発明の化合物が、少なくとも一つのキラル中心を含有すると
いうことは、当業者に理解されるであろう。したがって、本発明の方法に用いられる化合
物は、光学活性な形またはラセミ体の形で存在しうるし、単離されうる。若干の化合物は
、更に、多形を示すことがありうる。本発明が、いずれかのラセミ体、光学活性、多形ま
たは立体異性の形またはそれらの混合物であって、本明細書中に記載のアンドロゲン関連
状態の処置に有用な性質を有する形を包含するということは理解されるはずである。一つ
の態様において、それら化合物は、純粋な（Ｒ）異性体である。別の態様において、それ
ら化合物は、純粋な（Ｓ）異性体である。別の態様において、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体
および（Ｓ）異性体の混合物である。別の態様において、ＳＡＲＭは、等量の（Ｒ）異性
体および（Ｓ）異性体を含むラセミ混合物である。光学活性な形を製造する（例えば、再
結晶法によるラセミ体の分割による、光学活性出発物質からの合成による、キラル合成に
よる、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）方法は、当該技術分
野において周知である。
［00083］別の態様において、ＳＡＲＭは、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体の混合物
である。別の態様において、その混合物は、６０％の（Ｒ）異性体および４０％の（Ｓ）
異性体を含む。別の態様において、その混合物は、４０％の（Ｒ）異性体および６０％の
（Ｓ）異性体を含む。その混合物は、７０％の（Ｒ）異性体および３０％の（Ｓ）異性体
を含む。別の態様において、その混合物は、３０％の（Ｒ）異性体および７０％の（Ｓ）
異性体を含む。別の態様において、その混合物は、８０％の（Ｒ）異性体および２０％の
（Ｓ）異性体を含む。別の態様において、その混合物は、２０％の（Ｒ）異性体および８
０％の（Ｓ）異性体を含む。その混合物は、９０％の（Ｒ）異性体および１０％の（Ｓ）
異性体を含む。別の態様において、その混合物は、１０％の（Ｒ）異性体および９０％の
（Ｓ）異性体を含む。
［00084］一つの態様において、本発明の化合物は、ＳＡＲＭである。一つの態様にお
いて、本発明の化合物は、例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはグ
ルココルチコイド受容体などの核内ホルモン受容体を結合する。
［00085］一つの態様において、本発明は、ＳＡＲＭ化合物のいろいろな光学異性体の
使用を包含する。本発明の化合物が、少なくとも一つのキラル中心を含有するということ
は、当業者に理解されるであろう。したがって、本発明の方法に用いられる化合物は、光
学活性な形またはラセミ体の形で存在しうるし、単離されうる。若干の化合物は、更に、
多形を示すことがありうる。本発明が、いずれかのラセミ体、光学活性、多形または立体
異性の形またはそれらの混合物であって、本明細書中に記載のアンドロゲン関連状態の処
置に有用な性質を有する形を包含するということは理解されるはずである。一つの態様に
おいて、それら化合物は、純粋な（Ｒ）異性体である。別の態様において、それら化合物
は、純粋な（Ｓ）異性体である。別の態様において、それら化合物は、（Ｒ）異性体およ
び（Ｓ）異性体の混合物である。別の態様において、それら化合物は、等量の（Ｒ）異性
体および（Ｓ）異性体を含むラセミ混合物である。光学活性な形を製造する（例えば、再
結晶法によるラセミ体の分割による、光学活性出発物質からの合成による、キラル合成に
よる、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）方法は、当該技術分
野において周知である。
［00086］本発明は、本発明の化合物の「薬学的に許容しうる塩」を包含するが、それ
は、本発明の化合物と酸または塩基との反応によって生じることができる。
［00087］式Ｉのアミンの適する薬学的に許容しうる塩は、無機酸からまたは有機酸か
ら製造することができる。一つの態様において、アミンの無機塩の例は、重硫酸塩、ホウ
酸塩、臭化物、塩化物、半硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホ
ン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝
酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸
（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、
ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩およびチオシアン酸塩である。
［00088］一つの態様において、アミンの有機塩の例は、脂肪族、環状脂肪族、芳香族
、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスの有機酸を含み、その例
は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アント
ラニル酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギニン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、カルボン酸
塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、
シクロペンタンプロピオン酸塩、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、カルブラ
ネート（calvulanates）、ケイ皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスル
ホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩（enanthuates）、エタンスルホン酸塩
、エデト酸塩、エディシレート、エストレイト、エシレイト、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ
化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレー
ト（glucorate）、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプテート、グリコリ
ラルサニレート（glycollylarsanilates）、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸
塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシ
ネート、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヒドロフルオレート、乳酸塩
、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（β−オキ
シナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メタンスルホン酸塩、メチ
ルブロミド、メチル硝酸塩、メチルスルホン酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、
モノカルボン酸塩、ミトレート（mitrates）、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレン
スルホン酸塩、ニコチン酸塩、ナプシラート、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オク
タン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸
塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチン酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン
酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基
性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、
トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクレート（teoclates）、ト
リハロ酢酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩ま
たは吉草酸塩である。
［00089］一つの態様において、カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アンモ
ニウム；リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含めたアルカリ金属；カルシウム
、マグネシウム、アルミニウムを含めたアルカリ土類金属；亜鉛、バリウム、塩素または
第四級アンモニウムを含む。
［00090］別の態様において、カルボン酸またはフェノールの有機塩の例は、アルギニ
ン、有機アミンであって、脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族アミン、ベンザ
チン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキ
シルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミ
ン、ヒドラバミン（hydrabamines）、イミダゾール、リシン、メチルアミン、メグラミン
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミ
ド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリ（picolies）、ピペラジン、プロカイン
、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン
、トリメチルアミン、トロメタミンまたは尿素を含めたものを含む。
［00091］一つの態様において、それら塩は、生成物の遊離塩基または遊離酸の形と、
１当量またはそれを超える適当な酸または塩基とを、その塩が不溶性である溶媒または基
剤中において、または真空中でまたは凍結乾燥でまたは既存の塩のイオンを別のイオンに
交換することでまたは適するイオン交換樹脂で除去される水などの溶媒中において反応さ
せることによるなどの慣用的な手段によって形成することができる。
［00092］一つの態様において、本発明は、更に、本明細書中に記載の化合物のアミノ
置換基のＮ−オキシドを包含する。更に、フェノール性化合物のエステルは、脂肪族およ
び芳香族カルボン酸、例えば、酢酸エステルおよび安息香酸エステルで製造することがで
きる。
［00093］「アルキル」基は、一つの態様において、直鎖、分岐状鎖および環状のアル
キル基を含めた飽和脂肪族炭化水素を意味する。一つの態様において、そのアルキル基は
、１〜１２個の炭素を有する。別の態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素を有す
る。別の態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。別の態様において、ア
ルキル基は、１〜４個の炭素を有する。そのアルキル基は、未置換であってよいし、また
はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキ
ルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオお
よびチオアルキルより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよい。一つ
の態様において、アルキル基は、ＣＨ３である。
［00094］「アルケニル」基は、別の態様において、１個またはそれを超える二重結合
を有する、直鎖、分岐状鎖および環状の基を含めた不飽和炭化水素を意味する。そのアル
ケニル基は、１個の二重結合、２個の二重結合、３個の二重結合等を有していてよい。ア
ルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル等である。一つ
の態様において、アルキレン基は、１〜１２個の炭素を有する。別の態様において、アル
キレン基は、１〜７個の炭素を有する。別の態様において、アルキレン基は、１〜６個の
炭素を有する。別の態様において、アルキレン基は、１〜４個の炭素を有する。そのアル
ケニル基は、未置換であってよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ カルボ
ニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよびチオアルキルより選択される１個またはそ
れを超える基で置換されていてよい。
［00095］「ハロアルキル」基は、上に定義のようなアルキル基であって、１個または
それを超えるハロゲン原子で、一つの態様において、Ｆで、別の態様において、Ｃｌで、
別の態様において、Ｂｒで、別の態様において、Ｉで置換されているものを意味する。
［00096］「アリール」基は、少なくとも一つのカルボン酸芳香族基または複素環式芳
香族基を有する芳香族基であって、未置換であってよいし、またはハロゲン、ハロアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド
、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはチオまたはチ
オアルキルより選択される１個またはそれを超える基で置換されていてよいものを意味す
る。アリール環の非制限例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、イソオキサゾリル等である。一つの態様において、アリール基は、４〜８員環で
ある。別の態様において、アリール基は、一つまたは複数の４〜１２員環である。別の態
様において、アリール基は、６員環である。別の態様において、アリール基は、５員環で
ある。別の態様において、アリール基は、２〜４縮合環系である。
［00097］「ヒドロキシル」基は、ＯＨ基を意味する。ＴがＯＲである場合、ＲはＯＨ
ではないということは、当業者に理解される。
［00098］一つの態様において、「ハロゲン」という用語は、一つの態様において、Ｆ
、別の態様において、Ｃｌ、別の態様において、Ｂｒ、別の態様において、Ｉを意味する
。「アリールアルキル」基は、別の態様において、アリールに結合したアルキルを意味し
、ここにおいて、アルキルおよびアリールは、上に定義の通りである。アリールアルキル
基の例は、ベンジル基である。
［00099］一つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物および／またはその類似体、
誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシド、
プロドラッグ、多形、不純物または結晶または組合せを提供する。一つの態様において、
本発明は、その化合物の類似体を提供する。別の態様において、本発明は、その化合物の
誘導体を提供する。別の態様において、本発明は、その化合物の異性体を提供する。別の
態様において、本発明は、その化合物の代謝産物を提供する。別の態様において、本発明
は、その化合物の薬学的に許容しうる塩を提供する。別の態様において、本発明は、その
化合物の医薬製品を提供する。別の態様において、本発明は、その化合物の水和物を提供
する。別の態様において、本発明は、その化合物のＮ−オキシドを提供する。別の態様に
おいて、本発明は、その化合物のプロドラッグを提供する。別の態様において、本発明は
、その化合物の多形を提供する。別の態様において、本発明は、その化合物の結晶を提供
する。別の態様において、本発明は、その化合物の不純物を提供する。別の態様において
、本発明は、本明細書中に記載の化合物、または別の態様において、本発明の化合物の類
似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキ
シド、プロドラッグ、多形、不純物または結晶の組合せを含む組成物を提供する。
［000100］本発明は、更に、本明細書中に記載の化合物のアミノ置換基のＮ−オキシド
を包含する。
［000101］本発明は、それら化合物の誘導体を提供する。一つの態様において、「誘導
体」には、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド誘導体、エステル誘導体等が含まれるが、
これに制限されるわけではない。別の態様において、本発明は、更に、それら化合物の水
和物を包含する。
［000102］一つの態様において、「水和物」には、半水和物、一水和物、二水和物、三
水和物等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000103］本発明は、他の態様において、それら化合物の代謝産物を提供する。一つの
態様において、「代謝産物」とは、代謝または代謝過程によって別の物質から生じるいず
れかの物質を意味する。
［000104］本発明は、他の態様において、それら化合物の医薬製品を提供する。「医薬
製品」という用語は、他の態様において、例えば、本明細書中に記載のような、薬学的使
用に適する組成物（医薬組成物）を意味する。
［000105］別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。一つの
態様において、このような方法における最初の工程は、下のスキームのものを含む。
［000106］図１Ｋおよび図１Ｌは、式Ｓ−（Ｉ）の化合物の大規模合成の製造方法の一
つの態様を提供する。
［000107］一つの態様において、式ＩのＳＡＲＭ化合物は、本明細書中に示されるよう
な方法によって、更には、当業者に知られているであろうように製造することができる。
［000108］一つの態様において、本発明は、図１および実施例１に示されるような、式
（Ｉ）の構造によって表される化合物を製造する方法を提供する。
［000109］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される化合物の（
Ｓ）鏡像異性体
を製造する方法であって、
（ａ）式１７：
を有するアミンと、式Ｒ−１８
を有するカルボン酸とを、カップリング試薬の存在下でカップリングさせて、式Ｒ−１９
を有するアミドを生じ；そして
（ｂ）式Ｒ−１９のアミドと、式２０：
を有する化合物とを反応させて、式Ｓ−（Ｉ）の化合物を生じる
工程を含む方法を提供する。
［000110］一つの態様において、工程（ａ）の化合物Ｒ−１８を、カップリング剤と反
応させた後、式１７の化合物を加える。
［000111］図１Ａおよび実施例１は、式Ｓ−（Ｉ）の化合物の製造方法の一つの態様を
提供する。
［000112］別の態様において、本明細書中に上に概説された方法の工程（ｂ）の条件は
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、または２−プロパノール、ＴＨＦ
またはメチルエチルケトンを溶媒として用い、場合により、転移触媒、ＢＴＢＡＣ（ベン
ジルトリブチルアンモニウムクロリド）または他の適する物質を含むこの反応に適当な別
の塩基を含んでよい。
［000113］別の態様において、本発明は、式Ｒ−（Ｉ）：
を有する構造によって表される化合物の（Ｒ）鏡像異性体を製造する方法であって、
（ａ）式１７：
を有するアミンと、式Ｓ−１８
を有するカルボン酸とを、カップリング試薬の存在下でカップリングさせて、式Ｓ−１９
を有するアミドを生じ；そして
（ｂ）式Ｓ−１９のアミドと、式２０
を有する化合物とを反応させて、Ｒ−（Ｉ）の化合物を生じる
工程を含む方法を提供する。
［000114］一つの態様において、工程（ａ）の化合物Ｓ−１８を、カップリング剤と反
応させた後、式１７の化合物を加える。
［000115］図１Ｂは、式Ｒ−（Ｉ）の化合物のこのような製造方法の一つの態様を示す
。
［000116］別の態様において、本明細書中に上に概説された方法の工程（ｂ）の条件は
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、または２−プロパノール、ＴＨＦ
またはメチルエチルケトンを溶媒として用い、場合により、転移触媒、ＢＴＢＡＣ（ベン
ジルトリブチルアンモニウムクロリド）または他の適する物質を含むこの反応に適当な別
の塩基を含んでよい。
［000117］別の態様において、本発明は、式Ｓ−（Ｉ）
を有する構造によって表される化合物の（Ｓ）鏡像異性体を製造する方法であって、
（ａ）式１７：
を有するアミンと、式Ｒ−１８
を有するカルボン酸とを、カップリング試薬の存在下でカップリングさせて、式Ｒ−１９
を有するアミドを生じ；
（ｂ）式Ｒ−１９のアミドと、塩基とを反応させて、オキシランＳ−２１
を形成し；そして
（ｃ）式Ｓ−２１のオキシランと、式２０：
を有する化合物とを反応させて、Ｓ−（Ｉ）の化合物を生じる
工程を含む方法を提供する。
［000118］一つの態様において、それによって、工程（ａ）の化合物Ｒ−１８を、カッ
プリング剤と反応させた後、式１７の化合物を加える。
［000119］図１Ｃは、式Ｓ−（Ｉ）の化合物のこのような製造方法の態様を示す。
［000120］別の態様において、本発明は、式Ｒ−（Ｉ）：
を有する構造によって表される化合物の（Ｒ）鏡像異性体を製造する方法であって、
（ａ）式１７：
を有するアミンと、式Ｓ−１８
を有するカルボン酸とを、カップリング試薬の存在下でカップリングさせて、式Ｓ−１９
を有するアミドを生じ；
（ｂ）式Ｓ−１９のアミドと、塩基とを反応させて、オキシランＳ−２１
を形成し；そして
（ｃ）式Ｓ−２１のオキシランと、式２０
を有する化合物とを反応させて、Ｒ−（Ｉ）の化合物を生じる
工程を含む方法を提供する。
［000121］一つの態様において、それによって、工程（ａ）の化合物Ｓ−１８を、カッ
プリング剤と反応させた後、式１７の化合物を加える。
［000122］図１Ｄは、式Ｒ−（Ｉ）の化合物のこのような製造方法の態様を示す。
［000123］別の態様において、本発明は、式Ｓ−（Ｉ）
を有する構造によって表される化合物の（Ｓ）鏡像異性体を製造する方法であって、
（ａ）式Ｓ−２２
を有する環と、２０
を有する化合物とを反応させて、式Ｒ−２３
を有する化合物を生じ；
（ａ）式Ｒ−２３の化合物を開環して、式Ｓ−２４
を有する化合物を生じ；そして
式Ｓ−２４の化合物のカルボン酸と、式１７
を有するアミンとをカップリングさせて、式Ｓ−（Ｉ）の化合物を生じる
工程を含む方法を提供する。
［000124］図１Ｅは、式Ｓ−（Ｉ）の化合物のこのような製造方法の態様を示す。
［000125］別の態様において、本発明は、式Ｒ−（Ｉ）：
を有する構造によって表される化合物の（Ｒ）鏡像異性体を製造する方法であって、
（ａ）式Ｒ−２２
を有する環と、２０
を有する化合物とを反応させて、式Ｓ−２３
を有する化合物を生じ；
（ｂ）式Ｓ−２３の化合物を開環して、式Ｒ−２４
を有する化合物を生じ；そして
式Ｒ−２４の化合物のカルボン酸と、式１７
を有するアミンとをカップリングさせて、式Ｒ−（Ｉ）の化合物を生じる
工程を含む方法を提供する。
［000126］図１Ｆは、式Ｒ−（Ｉ）の化合物のこのような製造方法の態様を示す。
［000127］別の態様において、本発明は、式Ｓ−（Ｉ）
を有する構造によって表される化合物の（Ｓ）鏡像異性体を製造する方法であって、
（ａ）式Ｒ−１８
を有するカルボン酸と、トリブロモアセトアルデヒドとを反応させて、式Ｒ−２５
を有する化合物を生じ、そのジオキサラン誘導体Ｒ−２５と、式２０
を有する化合物とを反応させて、式Ｒ−２６
を有する化合物を生じ；
（ｂ）式Ｒ−２６の化合物を開環して、式Ｓ−２４
を有する化合物を生じ；そして
式Ｓ−２４の化合物のカルボン酸と、式１７
を有するアミンとをカップリングさせて、式Ｓ−（Ｉ）の化合物を生じる
工程を含む方法を提供する。
［000128］図１Ｇは、式Ｓ−（Ｉ）の化合物のこのような製造方法の態様を示す。
［000129］別の態様において、本発明は、式Ｒ−（Ｉ）
を有する構造によって表される化合物の（Ｒ）鏡像異性体を製造する方法であって、
（ａ）式Ｓ−１８
を有するカルボン酸と、トリブロモアセトアルデヒドとを反応させて、式Ｓ−２５：
を有する化合物を生じ、そのジオキサラン誘導体Ｓ−２５と、式３０：
を有する化合物とを反応させて、式Ｓ−２６
を有する化合物を生じ；
式Ｓ−２６の化合物を開環して、式Ｒ−２４
を有する化合物を生じ；そして
式Ｒ−２４の化合物のカルボン酸と、式１７：
を有するアミンとをカップリングさせて、式Ｒ−（Ｉ）の化合物を生じる
工程を含む方法を提供する。
［000130］図１Ｈは、式Ｒ−（Ｉ）の化合物のこのような製造方法の態様を示す。
［000131］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
を有する構造によって表される化合物のラセミ混合物を製造する方法であって、
（ａ）式２４
を有する化合物と、式２７
［式中、Ｐは、イソシアネート（ＮＣＯ）またはイソチオシアネート（ＮＣＳ）より選択
される］
を有する化合物とを反応させて、式２８ａまたは式２８ｂ
を有する化合物をそれぞれ生じ、
（ｂ）式２８ａまたは式２８ｂのオキサゾリジンジオンまたは２−チオキソオキサゾリ
ド−４−オンを、塩基の存在下で開環して、式（Ｉ）の化合物を生じる
工程を含む方法を提供する。
［000132］図１Ｉは、式（Ｉ）のラセミ化合物のこのような製造方法の態様を示す。
［000133］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
を有する構造によって表される化合物のラセミ混合物を製造する方法であって、
（ａ）メタクリル酸を塩素化し、
（ｂ）式１７
を有する３−シアノ４−トリフルオロメチルアニリンと、塩化メタクリロイルとをカップ
リングさせて、式２９：
を有するアミドを生じ、
（ｃ）式２９のアミドを酸化して、式２１
を有するオキシランを生じ；そして
（ｄ）式２１のオキシランと、式２０
を有する化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を生じる
工程を含む方法を提供する。
［000134］別の態様において、工程（ｃ）の式２９のアミドの酸化は、オゾンを含む。
別の態様において、酸化剤は、ペルオキシ酸、例えば、過酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＯＨ）であ
る。別の態様において、酸化剤は、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）である。別の
態様において、酸化剤は、マグネシウムモノペルオキシフタル酸（Magnesium MonoPeroxy
Pthalic Acis）（ＭＭＰＰ）である。別の態様において、酸化剤は、触媒量（１．０〜０
．１ｍｏｌ％）のマンガン（２＋）塩と一緒の過酸化水素である。
［000135］図１Ｊは、式（Ｉ）のラセミ化合物の製造方法の態様を示す。
［000136］一つの態様において、本発明は、本発明の化合物の純粋な鏡像異性体を製造
する方法であって、（ａ）本発明の化合物のラセミ混合物を製造し；そして（ｂ）それら
ラセミ混合物から本発明の純粋な化合物を分離する工程を含む方法を提供する。
［000137］一つの態様において、本発明のラセミ化合物からの光学活性な（Ｒ）異性体
または（Ｓ）鏡像異性体の分離は、結晶化法を含む。別の態様において、結晶化法には、
鏡像異性体のいろいろな結晶化が含まれる。別の態様において、結晶化法には、ジアステ
レオマー塩（酒石酸塩またはキニーネ塩）のいろいろな結晶化が含まれる。別の態様にお
いて、結晶化法には、キラル補助（auxillary）誘導体（メントールエステル等）のいろ
いろな結晶化が含まれる。別の態様において、本発明のラセミ化合物からの光学活性な（
Ｒ）異性体または（Ｓ）鏡像異性体の分離は、ラセミ体混合物と別のキラル基とを反応さ
せ、ジアステレオマー混合物を形成後、ジアステレオマーの分離を行い、そして追加した
キラル基を除去して、純粋な鏡像異性体を得ることを含む。別の態様において、本発明の
化合物のラセミ混合物からの光学活性な（Ｒ）異性体または（Ｓ）鏡像異性体の分離は、
キラル合成を含む。別の態様において、本発明の化合物のラセミ混合物からの光学活性な
（Ｒ）異性体または（Ｓ）鏡像異性体の分離は、生物学的分割を含む。別の態様において
、本発明の化合物のラセミ混合物からの光学活性な（Ｒ）異性体または（Ｓ）鏡像異性体
の分離は、酵素的分割を含む。別の態様において、本発明の化合物のラセミ混合物からの
光学活性な（Ｒ）異性体または（Ｓ）鏡像異性体の分離は、キラル固定相を用いたクロマ
トグラフィー分離を含む。別の態様において、本発明の化合物のラセミ混合物からの光学
活性な（Ｒ）異性体または（Ｓ）鏡像異性体の分離は、アフィニティークロマトグラフィ
ーを含む。別の態様において、本発明の化合物のラセミ混合物からの光学活性な（Ｒ）異
性体または（Ｓ）鏡像異性体の分離は、キャピラリー電気泳動を含む。別の態様において
、本発明の化合物のラセミ混合物からの光学活性な（Ｒ）異性体または（Ｓ）鏡像異性体
の分離は、キラル炭素のヒドロキシル基のエステル基を、光学活性な酸、例えば、（−）
−カンファン酸で形成し、そのようにして得られたジアステレオマーエステルを、分別結
晶化または好ましくは、フラッシュクロマトグラフィーによって分離後、別々のエステル
を各々加水分解してアルコールにすることを含む。
［000138］別の態様において、本発明の方法によってまたは本発明のラセミ混合物のキ
ラル分離によって得られた鏡像異性体の純度および選択性は、ＨＰＬＣ分析によって決定
することができる。
［000139］別の態様において、その方法は、更に、式Ｉの化合物を、その類似体、異性
体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、Ｎ−オキシド、水和物または
いずれかそれらの組合せへと変換する工程を含む。
［000140］本発明のこの側面により、そして一つの態様において、アミド誘導体、例え
ば、式１９の化合物およびフェノール誘導体、例えば、２０などを反応させるのに用いら
れる試薬は、塩基の存在下で行われる。−ＸＨ部分（例えば、ＸがＯである場合のフェノ
ール部分）の水素を脱プロトンし且つカップリングを可能にするいずれか適する塩基を用
いることができる。塩基の非制限例は、アルカリ炭酸塩などの炭酸塩、例えば、炭酸ナト
リウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）および炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ
３）；アルカリ金属重炭酸塩などの重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３
）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）；水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（Ｋ
Ｈ）および水素化リチウム（ＬｉＨ）などのアルカリ金属水素化物等である。
［000141］脱離基Ｌは、この側面により、そして一つの態様において、当業者に知られ
ているであろうように、化学反応について慣例的に考えられるいずれか除去可能な基を含
んでよい。適する脱離基は、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ；アルキルスル
ホネートエステル（−ＯＳＯ２Ｒ）（式中、Ｒは、アルキル基である）、例えば、メタン
スルホネート（メシラート）、トリフルオロメタンスルホネート、エタンスルホネート、
２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート、ペルフルオロブタンスルホネート；アリ
ールスルホネートエステル（−ＯＳＯ２Ａｒ）（式中、Ａｒは、アリール基である）、例
えば、ｐ−トルオイルスルホネート（トシラート）、ベンゼンスルホネートであって、未
置換であってよいし、またはメチル、塩素、臭素、ニトロ等で置換されていてよいもの；
Ｎｏ３、Ｎｏ２またはスルフェート、スルフィット、ホスフェート、ホスフィット、カル
ボキシレート、イミノエステル、Ｎ２またはカルバメートである。
［000142］本発明のこの側面により、そして一つの態様において、反応は、例えば、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、２−プロパノー
ル；ピリジンなどの芳香族アミン；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの脂肪族およ
び芳香族炭化水素；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などの適する不活性溶媒または希釈剤中で行
われる。一つの態様において、反応は、本明細書中の上に記載のような適する不活性溶媒
または希釈剤中において、好適には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、そして上記
のような範囲内の温度で行うことができる。一つの態様において、反応は、当業者に知ら
れているであろうように、−２０〜１２０℃の範囲内の適当な温度で、または例えば、周
囲温度またはその付近の温度で行うことができる。
［000143］本明細書中の上に定義のカップリング試薬は、式２４または式１８のカルボ
ン酸／チオカルボン酸をその反応性誘導体に変え、それによって、それぞれのアミンとカ
ップリング可能にして、アミド／チオアミド結合を形成することができる試薬である。カ
ルボン酸／チオカルボン酸の適する反応性誘導体は、例えば、アシルハライド／チオアシ
ルハライド、例えば、酸／チオ酸および無機酸塩化物、例えば、塩化チオニルの反応によ
って形成されるアシル／チオアシルクロリド；混合無水物、例えば、酸およびイソブチル
クロロホルメートなどのクロロホルメートの反応によって形成される無水物；活性エステ
ル／チオエステル、例えば、酸およびペンタフルオロフェノールなどのフェノールの反応
によって形成されるエステル、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートなどのエ
ステル、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールなどのアルコール；アシル／チオアシルアジド、例えば、酸／
チオ酸およびジフェニルホスホリルアジドなどのアジドの反応によって形成されるアジド
；アシルシアニド／チオアシルシアニド、例えば、酸およびジエチルホスホリルシアニド
などのシアニドの反応によって形成されるシアニド；または酸／チオ酸およびジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの反応の生成物である。
［000144］その方法が、当業者に理解されるであろうように、該当する式の化合物を生
じるのに適当であるように、本明細書中に記載のいずれかの態様を含んでよいということ
は理解されるはずである。
［000145］一つの態様において、本発明の化合物を製造する方法は、あまり酸性でない
条件の存在下における開環を含んでよく、それは、別の態様において、化合物混合物を得
る可能性を減少させ、そしてより高い収率および純度の目的の化合物を与える。一つの態
様において、式１８のカルボン酸を生じる本明細書中に記載の方法の開環は、ＨＢｒの存
在下で行われ、それは、一つの態様において、３０％まで、または別の態様において、４
０％まで、または別の態様において、２５％まで、または別の態様において、２３％まで
、または別の態様において、２０〜２５％までの濃度である。一つの態様において、本発
明の化合物は、大規模合成によって製造して、極めて純粋な生成物を高収率で与えること
ができる。
［000146］一つの態様において、反応は、本明細書中の上に記載のような適する不活性
溶媒または希釈剤中において、好適には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、そして
上記のような範囲内の温度で行うことができる。
［000148］若干の態様において、本明細書中に記載の化合物は、筋消耗障害、骨関連障
害および糖尿病関連障害を予防するおよび処置する場合に有用である。
［000149］若干の態様において、本明細書中に記載の化合物は、単独でかまたは組成物
として、男性および女性において、性腺機能低下、骨量減少、勃起障害、リビドー欠乏、
骨粗鬆症および生殖能力などのいろいろなホルモン関連状態の処置に有用である。若干の
態様において、本明細書中に記載の化合物は、特に、赤血球生成、骨形成、筋成長、グル
コース取込み、インスリン分泌を促進すること、および／または脂質形成、凝固、インス
リン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、破骨活性およびその他を予防することを含めた、
本明細書中に記載の状態の処置を引き続き生じるいろいろな過程への機能を刺激するまた
は促進するまたは回復する場合に有用である。
［000150］一つの態様において、本発明の方法は、受容体に接触しまたは受容体を結合
し、それによって、記載の作用を媒介する記載の化合物を利用する。若干の態様において
、受容体は、核内受容体であり、それは、一つの態様において、アンドロゲン受容体であ
り、または別の態様において、エストロゲン受容体であり、または別の態様において、プ
ロゲステロン受容体であり、または別の態様において、グルココルチコイド受容体である
。若干の態様において、多数の作用は、対象の多数の受容体に結合する機能として同時に
起こることがありうる。若干の態様において、本明細書中に記載の化合物の組織選択的作
用は、異なった標的器官への同時作用を与える。
医薬組成物
［000151］若干の態様において、本発明は、記載の化合物を含む組成物を投与すること
を含む使用方法を提供する。本明細書中で用いられる「医薬組成物」は、「治療的有効量
」の活性成分、すなわち、薬学的に許容しうる担体または希釈剤と一緒の式Ｉの化合物を
意味する。本明細書中で用いられる「治療的有効量」は、ある一定の状態および投与計画
に治療的作用を与えるその量を意味する。
［000152］本明細書中で用いられる「投与すること」という用語は、対象を、本発明の
化合物と接触した状態にすることを意味する。本明細書中で用いられる投与は、in vitro
で、すなわち、試験管中で、またはin vivo で、すなわち、生体、例えば、ヒトの細胞
または組織中で達成することができる。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物
を対象に投与することを包含する。
［000153］本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口、非経口、脈管内、癌近傍、
経粘膜、経皮、筋肉内、鼻腔内、静脈内、皮内、皮下、舌下、腹腔内、脳室内、頭蓋内、
膣内、吸入による、直腸内、腫瘍内、またはリコンビナントウイルス／組成物を組織に送
達することができるいずれかの手段（例えばね針またはカテーテル）によるなどの、当業
者に知られているいずれかの方法によって対象に投与することができる。或いは、局所投
与は、粘膜細胞への適用に、皮膚または眼への適用に望まれることがありうる。別の投与
方法は、吸引またはエアゾル製剤による。
［000154］一つの態様において、医薬組成物は、経口投与され、したがって、経口投与
に適する形で、すなわち、固形または液状の製剤として製剤化される。適する固形経口製
剤には、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤等が含まれる。適する液状
経口製剤には、液剤、懸濁剤、分散剤、乳剤、油剤等が含まれる。本発明の一つの態様に
おいて、ＳＡＲＭ化合物は、カプセル中に製剤化される。この態様により、本発明の組成
物は、本発明の化合物および不活性担体または希釈剤に加えて、ゼラチン硬カプセルを含
む。
［000155］一つの態様において、超微粉カプセル剤は、本発明の化合物を含有する粒子
を含み、ここにおいて、本明細書中で用いられる「超微粉」という用語は、１００ミクロ
ン未満、または別の態様において、６０ミクロン未満、または別の態様において、３６ミ
クロン未満、または別の態様において、１６ミクロン未満、または別の態様において、１
０ミクロン未満、または別の態様において、６ミクロン未満である粒度を有する粒子を意
味する。
［000156］更に、別の態様において、医薬組成物は、液状製剤の静脈内、動脈内または
筋肉内注射によって投与される。適する液状製剤には、液剤、懸濁剤、分散剤、乳剤、油
剤等が含まれる。一つの態様において、医薬組成物は、静脈内投与され、したがって、静
脈内投与に適する形で製剤化される。別の態様において、医薬組成物は、動脈内投与され
、したがって、動脈内投与に適する形で製剤化される。別の態様において、医薬組成物は
、筋肉内投与され、したがって、筋肉内投与に適する形で製剤化される。
［000157］更に、別の態様において、医薬組成物は、体表面へ局所投与され、したがっ
て、局所投与に適する形で製剤化される。適する局所用製剤には、ゲル剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、ローション剤、滴剤等が含まれる。局所投与について、本発明の化合物またはそ
れらの塩、エステル、Ｎ−オキシド等のような生理学的に許容される誘導体は、医薬担体
を含むまたは不含の生理学的に許容しうる希釈剤中の液剤、懸濁剤または乳剤として製造
され且つ適用される。
［000158］更に、別の態様において、医薬組成物は、坐剤として、例えば、肛門坐剤ま
たは尿道坐剤として投与される。更に、別の態様において、医薬組成物は、ペレットの皮
下植込みによって投与される。もう一つの態様において、ペレットは、本明細書中に記載
の化合物の一定期間にわたる制御放出を与える。もう一つの態様において、医薬組成物は
、膣内投与される。
［000159］別の態様において、活性化合物は、小胞、具体的には、リポソーム中で送達
することができる（Langer,Science 249:1627-1633(1990); Treat et al., in Liposome
s in theTherapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez- Berestein and Fidler (e
ds.), Liss, NewYork, pp. 363-366(1989); Lopez-Berestein, ibid., pp.317-327 を参
照されたい；一般的には、ibid を参照されたい）。
［000160］本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる担体または希釈剤」は、当業
者に周知である。担体または希釈剤は、固形製剤用の固形担体または希釈剤、液状製剤用
の液状担体または希釈剤、またはそれらの混合物であってよい。
［000161］固形担体／希釈剤には、ガム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、
プレゲル化（pregeletanized）デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、ス
クロース、デキストロース）、セルロース系材料（例えば、微結晶性セルロース）、アク
リレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タ
ルクまたはそれらの混合物が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000162］一つの態様において、本発明の組成物は、一つまたはそれを超える薬学的に
許容しうる賦形剤と一緒に、本発明の化合物またはいずれかそれらの組合せを包含してよ
い。
［000163］本発明が、本明細書中に記載の化合物のいずれかの態様を包含し、それを、
若干の態様において、「本発明の化合物」と称するということは理解されるはずである。
［000164］適する賦形剤および担体は、本発明の態様により、固形または液状であって
よく、そのタイプは、概して、用いられている投与タイプに基づいて選択される。リポソ
ームは、組成物を送達するのに用いることもできる。適する固形担体の例には、ラクトー
ス、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。経口剤形は、適する結合剤、滑沢剤、
希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤および溶融剤を含有してよい。液状剤形は
、例えば、適する溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、増粘剤および溶融
剤を含有してよい。非経口および静脈内の形は、更に、選択された注射またはデリバリー
システムのタイプとそれらを適合性にする鉱物または他の物質を包含すべきである。当然
ながら、他の賦形剤を用いることもできる。
［000165］液状製剤について、薬学的に許容しうる担体は、水性または非水性の溶液、
懸濁液、エマルジョンまたは油であってよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、およびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルである
。水性担体には、水、アルコール性／水性溶液、シクロデキストリン、生理食塩水および
緩衝化基剤を含めたエマルジョンまたは懸濁液が含まれる。油の例は、石油、動物、植物
または合成由来のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ
油および魚肝油である。
［000166］非経口ビヒクル（皮下、静脈内、動脈内または筋肉内注射用）には、塩化ナ
トリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、加乳リ
ンガー液および不揮発性油が含まれる。静脈内ビヒクルには、体液および栄養素補給物、
リンガーデキストロースを基剤としたものなどの電解質補給物等が含まれる。例は、界面
活性剤および他の薬学的に許容しうるアジュバントの添加を伴うまたは伴わない、水およ
び油などの滅菌液である。概して、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶
液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、特
に、注射可能液剤に好適な液状担体である。油の例は、石油、動物、植物または合成由来
のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油および魚肝油
である。
［000167］更に、それら組成物は、結合剤（例えば、アラビアゴム、トウモロコシデン
プン、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、トウモロ
コシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナ
トリウム、クロスポビドン、グアーガム、ナトリウムデンプングリコラート）、いろいろ
なｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（例えば、Tris−ＨＣｌ、アセテート、ホスフェート）
、表面への吸収を妨げるアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、洗剤（例えば、Tween
２０、Tween ８０、PluronicＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（
例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過増強剤、可溶化剤（例えば、クレモホル（crem
ophor）、グリセロール、ポリエチレングリセロール、塩化ベンザルコニウム（benzlkoni
um chloride）、安息香酸ベンジル、シクロデキストリン、ソルビタンエステル、ステア
リン酸）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒド
ロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）、粘度増加剤（例えば、例えば、カルボマー、コロイド二酸化ケ
イ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味剤（例えば、アスパルテーム、クエン酸）
、保存剤（例えば、Thimerosal、ベンジルアルコール、パラベン）、着色剤、滑沢剤（例
えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫
酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル
酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピル
セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング剤（例えば、ポロキサマ
ーまたはポロキサミン）、コーティングおよび薄膜形成剤（例えば、エチルセルロース、
アクリレート、ポリメタクリレート）および／またはアジュバントを更に含んでよい。
［000168］一つの態様において、本明細書中で与えられる医薬組成物は、制御放出組成
物、すなわち、本発明の化合物が、投与後一定期間にわたって放出される組成物である。
制御放出または徐放性組成物には、親油性デポ剤（例えば、脂肪酸、ロウ、油）中の製剤
が含まれる。別の態様において、組成物は、速放性組成物、すなわち、化合物の全てが、
投与直後に放出される組成物である。
［000169］また別の態様において、医薬組成物は、制御放出システムで送達することが
できる。例えば、その物質は、静脈内注入、植込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リ
ポソーム、または他の投与用式を用いて投与することができる。一つの態様において、ポ
ンプを用いることができる（Langer, supra; Sefton, CRC Crift.Ref. Biomed. Eng.14:2
01(1987);Buchwald et al., Surgery 88:607(1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med.
321:674(1989)を参照されたい）。別の態様において、ポリマー性材料を用いることが
できる。また別の態様において、制御放出システムは、治療標的、すなわち、脳に近接し
て置かれ、それによって、全身用量の一部分だけを必要とすることができる（例えば、Go
odson, inMedical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 116-138
(1984) を参照されたい）。他の制御放出システムは、Langer（Science249:1627-1633(1
990)）によって概説に論じられている。
［000170］それら組成物は、更に、ポリ乳酸、ポリグリコール酸（polglycolicacid）
、ヒドロゲル等のようなポリマー性化合物の粒状標品中へまたは上への、またはリポソー
ム、ミクロエマルジョン、ミセル、ユニラメラまたはマルチラメラビヒクル、赤血球影ま
たはスフェロプラスト上への、活性物質の組込みを包含していてよい。このような組成物
は、物理的状態、可溶性、安定性、in vivo 放出速度および in vivo クリアランス速度
に影響するであろう。
［000171］本発明によって更に包含されるのは、ポリマー（例えば、ポロキサマーまた
はポロキサミン）でコーティングされた粒状組成物、および組織特異的受容体、リガンド
または抗原に対して向けられた抗体にカップリングしたまたは組織特異的受容体のリガン
ドにカップリングした配合物である。
［000172］本発明によって更に包含されるのは、ポリエチレングリコールなどの水溶性
ポリマー、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのコポリマー、カル
ボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン
またはポリプロリンの共有結合によって修飾された化合物である。それら修飾化合物は、
静脈内注射後の血液中において、該当する未修飾化合物の場合より実質的に長い半減期を
示すことが知られている（Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; および Ka
tre et al.,1987）。このような修飾は、水溶液中への化合物の溶解度を増加させ、凝集
を排除し、化合物の物理的および化学的安定性を増強し、そして化合物の免疫原性および
反応性を大きく減少させることもありうる。結果として、所望の in vivo 生物学的活性
は、未修飾化合物の場合よりも少ない頻度または少ない用量でのこのようなポリマー−化
合物付加物（abducts）の投与によって達成することができる。
［000173］活性成分を含有する医薬組成物の製造は、当該技術分野において、例えば、
混合法、造粒法または錠剤成形法によって十分に理解される。活性な治療的成分は、しば
しば、薬学的に許容しうるし且つ活性成分と相容性である賦形剤と混合される。経口投与
には、本発明の化合物またはそれらの塩、エステル、Ｎ−オキシド等のような生理学的に
許容される誘導体を、ビヒクル、安定剤または不活性希釈剤などの、この目的に慣例的な
添加剤と混合し、そして錠剤、コーティング錠、ゼラチン硬または軟カプセル剤、水性、
アルコール性または油状の液剤などの、投与に適する形へと慣例法によって変換する。非
経口投与には、本発明の化合物またはそれらの塩、エステル、Ｎ−オキシド等のような生
理学的に許容される誘導体を、所望ならば、この目的に慣例的な且つ適する物質、例えば
、可溶化剤またはその他と一緒に、溶液、懸濁液またはエマルジョンへと変換する。
［000174］活性成分は、中和された薬学的に許容しうる塩の形としての組成物へと製剤
化することができる。薬学的に許容しうる塩には、（ポリペプチドまたは抗体分子の遊離
アミノ基で形成される）酸付加塩が含まれるが、それは、例えば、塩酸またはリン酸など
の無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等のような有機酸で形成される。
遊離カルボキシル基から形成される塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム
、カルシウムまたは第二鉄の水酸化物などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリ
メチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等のような有機塩
基から誘導することもできる。
［000175］薬剤中での使用について、化合物の塩は、薬学的に許容しうる塩であろう。
他の塩は、しかしながら、本発明による化合物のまたはそれらの薬学的に許容しうる塩の
製造に有用でありうる。本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩には、例えば、本
発明による化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的
に許容しうる酸の溶液とを混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれ
る。
［000176］一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供す
る。一つの態様において、このような組成物は、経口テストステロン補充療法に有用であ
る。
［000177］一つの態様において、本発明は、更に、本発明の二つまたはそれを超える化
合物またはそれらの多形、異性体、水和物、塩、Ｎ−オキシド等を含む組成物を提供する
。本発明は、更に、本発明の化合物を単独で、またはプロゲスチンまたはエストロゲン、
または別の態様において、化学療法用化合物、骨形成または筋原性化合物、または本明細
書中に記載の用途に適する他の物質との組合せで含む組成物および医薬組成物に関する。
一つの態様において、本発明の組成物は、適する担体、希釈剤または塩を含むであろう。
［000178］一つの態様において、本発明の方法は、本発明の式Ｉの化合物のいろいろな
投薬量での投与を含むことができる。一つの態様において、本発明の化合物は、０．１〜
２００ｍｇ／日の投薬量で投与される。一つの態様において、本発明の化合物は、０．１
〜１０ｍｇ、または別の態様において、０．１〜２６ｍｇ、または別の態様において、０
．１〜６０ｍｇ、または別の態様において、０．３〜１６ｍｇ、または別の態様において
、０．３〜３０ｍｇ、または別の態様において、０．６〜２６ｍｇ、または別の態様にお
いて、０．６〜６０ｍｇ、または別の態様において、０．７６〜１６ｍｇ、または別の態
様において、０．７６〜６０ｍｇ、または別の態様において、１〜６ｍｇ、または別の態
様において、１〜２０ｍｇ、または別の態様において、３〜１６ｍｇ、または別の態様に
おいて、３０〜６０ｍｇ、または別の態様において、３０〜７６ｍｇ、または別の態様に
おいて、１００〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される。
［000179］一つの態様において、本発明の方法は、本発明の式Ｉの化合物のいろいろな
投薬量での投与を含むことができる。一つの態様において、本発明の化合物は、１ｍｇの
投薬量で投与される。別の態様において、本発明の化合物は、３ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ
、１６ｍｇ、２０ｍｇ、２６ｍｇ、３０ｍｇ、３６ｍｇ、４０ｍｇ、４６ｍｇ、５０ｍｇ
、５６ｍｇ、６０ｍｇ、６６ｍｇ、７０ｍｇ、７６ｍｇ、８０ｍｇ、８６ｍｇ、９０ｍｇ
、９６ｍｇまたは１００ｍｇの投薬量で投与される。
［000180］一つの態様において、本発明は、（ａ）本明細書中に記載の化合物のいずれ
かの態様；および（ｂ）薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物の投与を
含む使用方法を提供し；それは、本明細書中に記載の化合物の類似体、異性体、代謝産物
、誘導体、薬学的に許容しうる塩、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せ
を包含すると理解されるはずであり、そして式Ｉの化合物を含んでよい。
［000181］若干の態様において、本発明は、（ａ）本明細書中に記載の化合物の、それ
らの類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、Ｎ−オキシ
ド、水和物またはいずれかそれらの組合せを含めたいずれかの態様；（ｂ）薬学的に許容
しうる担体または希釈剤；（ｃ）流動助剤；および（ｄ）滑沢剤を含む医薬組成物の使用
方法を提供する。
［000182］別の態様において、本発明は、（ａ）本明細書中に記載の化合物の、それら
の類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、Ｎ−オキシド
、水和物またはいずれかそれらの組合せを含めたいずれかの態様；（ｂ）ラクトース一水
和物；（ｃ）微結晶性セルロース；（ｄ）ステアリン酸マグネシウム；および（ｅ）コロ
イド二酸化ケイ素を含む医薬組成物の使用方法を提供する。
［000183］若干の態様において、本発明の方法は、本発明の化合物を含む組成物を利用
していて、それは、それら化合物が、アンドロゲン受容体の非ステロイド性リガンドであ
り、しかも invivo アナボリック活性を示すという利点を与える。本発明により、この
ような化合物は、深刻な副作用を伴わない、好都合な投与様式を与える、そして生産費用
を低下させ且つ経口で生物学的に利用可能である、他の望ましくないステロイド受容体と
の有意の交差反応性を欠く、そして長い生物学的半減期を有することができる。
［000184］哺乳動物、特に、ヒトへの投与について、医師が、実際の投薬量および処置
期間を決定するであろうと考えられるが、それは、個体に最も適しているであろうし、そ
して具体的な個体の年齢、体重および応答で異なることがありうる。
［000185］一つの態様において、投与用組成物は、滅菌液剤であってよく、または他の
態様において、水性または非水性の懸濁剤または乳剤であってよい。一つの態様において
、それら組成物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、注射可能有機エス
テル、例えば、オレイン酸エチル、またはシクロデキストリンを含んでよい。別の態様に
おいて、組成物は、更に、湿潤剤、乳化剤および／または分散助剤を含んでよい。別の態
様において、それら組成物は、更に、滅菌水またはいずれか他の滅菌注射可能基剤を含ん
でよい。
［000186］一つの態様において、本発明は、本明細書中に記載のように、本発明のいず
れかの方法で用いるための、本明細書中に記載のいずれかの態様を含めた化合物および組
成物を提供する。一つの態様において、本発明の化合物またはそれを含む組成物の使用は
、当業者に理解されるであろうように、対象の所望の応答を阻害する、抑制する、増強す
るまたは刺激する場合に有用であろう。別の態様において、それら組成物は、追加の活性
成分を更に含んでよいが、その活性は、本発明の化合物が投与されている具体的な用途に
有用である。
［000187］若干の態様において、本発明の方法は、本発明の化合物を含む組成物を利用
していて、それは、それら化合物が、アンドロゲン受容体の非ステロイド性リガンドであ
り、しかも invivo アナボリック活性を示すという利点を与える。本発明により、この
ような化合物は、深刻な副作用を伴わない、好都合な投与様式を与える、そして生産費用
を低下させ且つ経口で生物学的に利用可能である、他の望ましくないステロイド受容体と
の有意の交差反応性を欠く、そして長い生物学的半減期を有することができる。
［000188］哺乳動物、特に、ヒトへの投与について、医師が、実際の投薬量および処置
期間を決定するであろうと考えられるが、それは、個体に最も適しているであろうし、そ
して具体的な個体の年齢、体重および応答で異なることがありうる。
［000189］一つの態様において、投与用組成物は、滅菌液剤であってよく、または他の
態様において、水性または非水性の懸濁剤または乳剤であってよい。一つの態様において
、それら組成物は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、注射可能有機エス
テル、例えば、オレイン酸エチル、またはシクロデキストリンを含んでよい。別の態様に
おいて、組成物は、更に、湿潤剤、乳化剤および／または分散助剤を含んでよい。別の態
様において、それら組成物は、更に、滅菌水またはいずれか他の滅菌注射可能基剤を含ん
でよい。
［000190］一つの態様において、本発明は、本発明のいずれかの方法で用いるための、
本明細書中に記載のいずれかの態様を含めた化合物および組成物を提供する。一つの態様
において、本発明の化合物またはそれを含む組成物の使用は、当業者に理解されるであろ
うように、対象の所望の応答を阻害する、抑制する、増強するまたは刺激する場合に有用
であろう。別の態様において、それら組成物は、追加の活性成分を更に含んでよいが、そ
の活性は、本発明の化合物が投与されている具体的な用途に有用である。
［000191］若干の態様において、それら組成物は、更に、５α−レダクターゼ阻害剤（
５ＡＲＩ）、一つまたは複数のＳＡＲＭ、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（Ｓ
ＥＲＭ）、アナストラゾール（anastrazole）、エクセメスタン（exemestane）またはレ
トロゾール（letrozole）などがあるがこれに制限されるわけではないアロマターゼ阻害
剤；ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、ステロイド性または非ステロイド性ＧＲ
リガンド、ステロイド性または非ステロイド性ＰＲリガンド、ステロイド性または非ステ
ロイド性ＡＲアンタゴニスト、１７−アルドケトレダクターゼ阻害剤または１７β−ヒド
ロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を含むであろう。このような組成物は、若干の
態様において、例えば、不妊、ホルモン応答性癌、例えば、性腺癌または泌尿生殖器癌の
新形成などのホルモン依存状態を処置するのに用いることができる。
［000192］若干の態様において、組成物は、本明細書中に記載の化合物、更には、特に
、フィナステリド（finasteride）、デュタステリド（dutasteride）、イゾンステリド（
izonsteride）などの５ＡＲＩ；ＲＵ−５８６４２、ＲＵ−５６２７９、ＷＳ９７６１Ａ
およびＢ、ＲＵ−５９０６３、ＲＵ−５８８４１、ベクスロステリド（bexlosteride）、
ＬＧ−２２９３、Ｌ−２４５９７６、ＬＧ−１２１０７１、ＬＧ−１２１０９１、ＬＧ−
１２１１０４、ＬＧＤ−２２２６、ＬＧＤ−２９４１、ＹＭ−９２０８８、ＹＭ−１７５
７３５、ＬＧＤ−１３３１、ＢＭＳ−３５７５９７、ＢＭＳ−３９１１９７、Ｓ−４０５
０３、ＢＭＳ−４８２４０４、ＥＭ−４２８３、ＥＭ−４９７７、ＢＭＳ−５６４９２９
、ＢＭＳ−３９１１９７、ＢＭＳ−４３４５８８、ＢＭＳ−４８７７４５、ＢＭＳ−５０
１９４９、ＳＡ−７６６、ＹＭ−９２０８８、ＹＭ−５８０、ＬＧ−１２３３０３、ＬＧ
−１２３１２９、ＰＭＣｏｌ、ＹＭ−１７５７３５、ＢＭＳ−５９１３０５、ＢＭＳ−５
９１３０９、ＢＭＳ−６６５１３９、ＢＭＳ−６６５５３９、ＣＥ−５９０、１１６ＢＧ
３３、１５４ＢＧ３１、アルカリン（arcarine）、ＡＣＰ−１０５などの他のＳＡＲＭ；
タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン（idoxifene）、トレ
ミフェン（toremifene）、オスペミフェン（ospemifene）、ドロロキシフェン（droloxif
ene）、ラロキシフェン、アルゾキシフェン（arzoxifene）、バゼドキシフェン（bazedox
ifene）、ＰＰＴ（１，３，５−トリス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピル−１
Ｈ−ピラゾール）、ＤＰＮ（ジアリールプロピオニトリル）、ラソフォキシフェン（laso
foxifene）、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ナ
フォキシジン（nafoxidine）、ジンドキシフェン（zindoxifene）、テスミリフェン（tes
milifene）、ミプロキシフェン（miproxifene）ホスフェート、ＲＵ５８，６８８、ＥＭ
１３９、ＩＣＩ１６４，３８４、ＩＣＩ１８２，７８０、クロミフェン（clomiphene）、
ＭＥＲ−２５、ジエチルスチベストロル（diethylstibestrol）、クメストロル（coumest
rol）、ゲニステイン（genistein）、ＧＷ５６３８、ＬＹ３５３５８１、ズクロミフェン
（zuclomiphene）、エンクロミフェン（enclomiphene）、デルマジノンアセテート（delm
adinone acetate）、ＤＰＰＥ、（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−（フェニルメチル）−
フェノキシ｝エタンアミン）、ＴＳＥ−４２４、ＷＡＹ−０７０、ＷＡＹ−２９２、ＷＡ
Ｙ−８１８、シクロコムノル（cyclocommunol）、プリナベレル（prinaberel）、ＥＲＢ
−０４１、ＷＡＹ−３９７、ＷＡＹ−２４４、ＥＲＢ−１９６、ＷＡＹ−１６９１２２、
ＭＦ−１０１、ＥＲｂ−００２、ＥＲＢ−０３７、ＥＲＢ−０１７、ＢＥ−１０６０、Ｂ
Ｅ−３８０、ＢＥ−３８１、ＷＡＹ−３５８、［１８Ｆ］ＦＥＤＮＰ、ＬＳＮ−５００３
０７、ＡＡ−１０２、Ban zhi lian、ＣＴ−１０１、ＣＴ−１０２、ＶＧ−１０１などの
ＳＥＲＭ；ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン（triptorelin）、アルファプロ
ストル（alfaprostol）、ヒストレリン（histrelin）、デチレリクス（detirelix）、ガ
ニレリクス（ganirelix）、アンチドイツレリクス（antideiturelix）、セトロレリクス
（cetrorelix）、ラモレリクス（ramorelix）、ガニレリクス、アンタレリクス（antarel
ix）、テベレリクス（teverelix）、アバレリクス（abarelix）、オザレリクス（ozareli
x）、スフゴリクス（sufugolix）、プラザレリクス（prazarelix）、デガレリクス（dega
relix）、ＮＢＩ−５６４１８、ＴＡＫ−８１０、アシリン（acyline）などのＧｎＲＨア
ゴニストまたはアンタゴニスト；ＦＳＨアゴニスト／アンタゴニスト、ＬＨアゴニスト／
アンタゴニスト、レトロゾール、アナストラゾール、アタメスタン（atamestane）、ファ
ドロゾール（fadrozole）、ミナメスタン（minamestane）、エクセメスタン、プロメスタ
ン（plomestane）、リアロゾール（liarozole）、ＮＫＳ−０１、ボロゾール（vorozole
）、ＹＭ−５１１、フィンロゾール（finrozole）、４−ヒドロキシアンドロステンジオ
ン、アミノグルエチミド（aminogluethimide）、ログレチミド（rogletimide）などのア
ロマターゼ阻害剤；ＺＫ−２１６３４８、ＺＫ−２４３１４９、ＺＫ−２４３１８５、Ｌ
ＧＤ−５５５２、ミフェプリストン、ＲＰＲ−１０６５４１、ＯＲＧ−３４５１７、ＧＷ
−２１５８６４Ｘ、Sesquicillin、ＣＰ−４７２５５５、ＣＰ−３９４５３１、Ａ−２２
２９７７、ＡＬ−４３８、Ａ−２１６０５４、Ａ−２７６５７５、ＣＰ−３９４５３１、
ＣＰ−４０９０６９、ＵＧＲ−０７などのステロイド性または非ステロイド性グルココル
チコイド受容体リガンド；ステロイド性または非ステロイド性プロゲステロン受容体リガ
ンド；フルタミド（flutamide）、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド（bicalutamide
）、ニルタミド（nilutamide）などのステロイド性または非ステロイド性ＡＲアンタゴニ
スト、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、ベザフィブラート（bezafibrate
）、フェノフィブラート（fenofibrate）、ジェムフィブロジル（gemfibrozil）などのＰ
ＰＡＲαリガンド；ダルグリタゾン（darglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）
、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、イサグリタゾン（isaglitazone）、リボグリタゾ
ン（rivoglitazone）、ネトグリタゾン（netoglitazone）などのＰＰＡＲγリガンド；ナ
ベグリタザル（naveglitazar）、ファルグリタザル（farglitazar）、テサグリタザル（t
esaglitazar）、ラガグリタザル（ragaglitazar）、オキセグリタザル（oxeglitazar）、
ＰＮ−２０３４、ＰＰＡＲδなどの二重作用性ＰＰＡＲリガンド；１７−ケトレダクター
ゼ阻害剤、３β−ＤＨΔ４，６−イソメラーゼ阻害剤、３β−ＤＨΔ４，５−イソメラー
ゼ阻害剤、１７，２０デスモラーゼ阻害剤、ｐ４５０ｃ１７阻害剤、ｐ４５０ｓｓｃ阻害
剤、１７，２０−リアーゼ阻害剤またはそれらの組合せを含めた別の治療的化合物を含む
であろう。
［000193］若干の態様において、それら組成物は、更に、Ghrelin受容体リガンドまた
は成長ホルモン類似体および分泌促進剤、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似体および分泌促進
剤、ミオスタチン（myostatin）類似体、プロテアソーム阻害剤、アンドロゲン性／アナ
ボリックステロイド、Enbrel、メラノコルチン（melanocortin）４受容体アゴニスト、イ
ンスリンまたはそれらの組合せを含むであろう。このような組成物は、若干の態様におい
て、骨量減少または筋骨格状態を処置するのに用いることができる。
［000194］若干の態様において、組成物は、本明細書中に記載の化合物、更には、特に
、プラルモレリン（pralmorelin）、エクサモレリン（examorelin）、タビモレリン（tab
imorelin）、カピモレリン（capimorelin）、カプロモレリン（capromorelin）、イパモ
レリン（ipamorelin）、ｅｐ−０１５７２、ｅｐ−１５７２、ｊｍｖ−１８４３などのG
hrelin 受容体リガンドまたは成長ホルモン類似体および分泌促進剤、テストステロン／
オキサンドロロン（oxandrolone）などのアンドロゲン性／アナボリックステロイド；ブ
レメラノチド（bremelanotide）などのメラノコルチン４受容体アゴニスト、ヒトグレリ
ン、ＣＹＴ−００９−ＧｈｒＱｂ、Ｌ−６９２４２９、ＧＨＲＰ−６、ＳＫ＆Ｆ−１１０
６７９、Ｕ−７５７９９Ｅなどの Ghrelin またはその類似体、レプチン（メトレレプチ
ン、ペグ化レプチン）；ＬＥＰ（１１６−１３０）、ＯＢ３、［Ｄ−Ｌｅｕ４］−ＯＢ３
、ｒＡＡＶ−レプチン、ＡＡＶ−ｈＯＢ、ｒＡＡＶｈＯＢなどのレプチン受容体アゴニス
ト；インスリン（短時間、中等度および長時間作用性製剤）；コルチゾルまたはコルチコ
ステロイド、またはそれらの組合せを含めた別の治療的化合物を含むであろう。
［000195］本発明は、若干の態様において、投与経路に適当に製剤化され、別個におよ
び類似のまたは代わりの経路によって投与される個々の物質を含む組成物の投与を考える
。本発明は、若干の態様において、同じ製剤中で投与される個々の物質を含む組成物の投
与を考える。本発明は、若干の態様において、いろいろな物質の一定の経過時間にわたる
投与の時差投与、同時投与を考えるが、しかしながら、それらの作用は、対象において相
乗的である。
［000196］二つまたはそれを超える物質の投与についての上の手段、タイミング、経路
またはそれらの組合せはいずれも、本明細書中に記載の「組合せで投与される」という句
によって包含されると考えるべきである。
［000197］一つの態様において、本発明の化合物は、抗癌薬との組合せで投与される。
一つの態様において、抗癌薬は、単クローン性抗体である。一つの態様において、単クロ
ーン性抗体は、癌の診断、監視または処置に用いられる。一つの態様において、単クロー
ン性抗体は、癌細胞上の特異的抗原に対して反応する。一つの態様において、単クローン
性抗体は、癌細胞受容体アンタゴニストとして作用する。一つの態様において、単クロー
ン性抗体は、患者の免疫応答を増強する。一つの態様において、単クローン性抗体は、細
胞増殖因子に対して作用し、それによって、癌細胞成長をブロックする。一つの態様にお
いて、抗癌単クローン性抗体は、抗癌薬、放射性同位体、他の生物学的応答修飾因子、他
の毒素、またはそれらの組合せに共役するまたは連結する。一つの態様において、抗癌単
クローン性抗体は、本明細書中の上に記載のＳＡＲＭ化合物に共役するまたは連結する。
［000198］別の態様において、本発明は、本発明の化合物が、単クローン性抗体（例え
ば、ネズミまたはヒト化単クローン性抗体）などの標的指向物質に結合した物質と組み合
わされているかまたはそれに共有結合している化合物および組成物を包含する。一つの態
様において、標的指向物質に結合した物質は、細胞傷害性物質である。この組合せが、例
えば、より大きい特異性を有する癌細胞中への細胞傷害性物質の導入を可能にすることが
できるということは理解されるであろう。したがって、細胞傷害性物質の活性な形（すな
わち、遊離形）は、抗体によって標的とされる細胞中にのみ存在するであろう。当然なが
ら、本発明の化合物は、癌に対して治療的活性を有する単クローン性抗体と組み合わせる
こともできる。
［000199］一つの態様において、化合物は、選択的チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ
で投与される。若干の態様において、選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、癌促進受容体の
触媒作用部位を阻害することによって、腫瘍成長を阻害する。一つの態様において、選択
的チロシンキナーゼ阻害剤は、増殖因子シグナリングを調節する。若干の態様において、
選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ（ＥＲＢ Ｂ／ＨＥＲ）ファミリーメンバー
を標的とする。一つの態様において、選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、ＢＣＲ−ＡＢＬ
チロシンキナーゼ阻害剤である。一つの態様において、選択的チロシンキナーゼ阻害剤は
、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。一つの態様において、選択的チロ
シンキナーゼ阻害剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）チロシンキナーゼ阻害剤である。
一つの態様において、選択的チロシンキナーゼ阻害剤は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ
）阻害剤である。
［000200］一つの態様において、化合物は、癌ワクチンとの組合せで投与される。一つ
の態様において、癌ワクチンは、既存の癌をそれによって処置する治療的ワクチンである
。若干の態様において、癌ワクチンは、癌の発生をそれによって予防する予防的ワクチン
である。一つの態様において、双方のタイプのワクチンは、癌の負担を減少させる可能性
を有する。一つの態様において、処置用または治療的ワクチンは、癌患者に投与され、既
に発症した癌に対する生体自然防御を強化するように設計される。一つの態様において、
治療的ワクチンは、既存の癌の更なる成長を妨げる、処置される癌の再発を妨げる、また
は以前の処置によって死滅しなかった癌細胞を排除することができる。若干の態様におい
て、予防用または予防的ワクチンは、健康な個体に投与され、その疾患への高リスクを示
す個体の癌を標的とするように設計される。一つの態様において、癌ワクチンは、抗原／
アジュバントワクチンである。一つの態様において、癌ワクチンは、全細胞腫瘍ワクチン
である。一つの態様において、癌ワクチンは、樹状細胞ワクチンである。一つの態様にお
いて、癌ワクチンは、ウイルスベクターおよび／またはＤＮＡワクチンを含む。一つの態
様において、癌ワクチンは、イディオタイプワクチンである。
［000201］一つの態様において、化合物は、抗癌化学療法薬との組合せで投与される。
一つの態様において、抗癌化学療法薬は、シクロホスファミドなどがあるがそれに制限さ
れるわけではないアルキル化剤である。一つの態様において、抗癌化学療法薬は、ドキソ
ルビシンなどがあるがそれに制限されるわけではない細胞傷害性抗生物質である。一つの
態様において、抗癌化学療法薬は、メトトレキサートなどがあるがそれに制限されるわけ
ではない代謝拮抗薬である。一つの態様において、抗癌化学療法薬は、ビンデシンなどが
あるがそれに制限されるわけではないビンカアルカロイドである。若干の態様において、
抗癌化学療法薬には、カルボプラチンなどがあるがそれに制限されるわけではない白金化
合物およびドセタキセル（docetaxel）などのタキサン類が含まれる。一つの態様におい
て、抗癌化学療法薬は、アナストラゾール、エクセメスタンまたはレトロゾールなどがあ
るがそれに制限されるわけではないアロマターゼ阻害剤である。
［000202］一つの態様において、化合物は、アリソルＢアセテート（alisolB acetate
）などのＢａｘ活性モジュレーターとの組合せで投与される。一つの態様において、化合
物は、ロサルタン（losartan）などのアンギオテンシンII受容体遮断薬との組合せで投与
される。一つの態様において、化合物は、セレン、緑茶カケシン（cachecins）、ノコギ
リパルメット（sawpalmetto）、リコペン、ビタミンＤ、食用ダイズ、ゲニステインまた
はイソフラボンとの組合せで投与される。
［000203］一つの態様において、化合物は、アルキル化剤、抗生物質、ホルモン性抗腫
瘍薬および代謝拮抗薬などの抗腫瘍薬との組合せで投与される。有用なアルキル化剤の例
には、ブスルファン、イムプロスルファン（improsulfan）およびピポスルファン（pipos
ulfan）などのアルキルスルホネート；ベンゾジゼパ（benzodizepa）、カルボクオン（ca
rboquone）、メツレデパ（meturedepa）およびウレデパ（uredepa）などのアジリジン類
；アルトレタミン（altretamine）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミ
ド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミンなどのエチレンイミ
ンおよびメチルメラミン；クロラムブシル、クロマファジン（chlomaphazine）、シクロ
ホスファミド、エストラムスチン（estramustine）、イホスファミド（iphosphamide）、
メクロレタミン（mechlorethamine）、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、
ノベンビチン（novembichine）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（
prednimustine）、トロホスファミド（trofosfamide）およびウラシルマスタードなどの
ナイトロジェンマスタード；カルムスチン（carmustine）、クロロゾトシン（chlorozoto
cin）、ホテムスチン（fotemustine）、ロムスチン（lomustine）、ニムスチン（nimusti
ne）、ラニムスチン（ranimustine）、ダカルバジン（dacarbazine）、マンノムスチン（
mannomustine）、ミトブロニトール（mitobronitol）、ミトラクトール（mitolactol）お
よびピポブロマン（pipobroman）などのニトロソ尿素が含まれる。より多くのこのような
物質は、医薬品化学および腫瘍学業者に知られているであろう。
［000204］若干の態様において、本発明の化合物との組合せに適する他の物質には、ア
ブリン、オーリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシ
ミド、ジフテリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フッ化
物、５−フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニリルメチレンジホスホネートおよ
びグアニリルイミドジホスホネート、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン（ki
rromycin）およびＯ−メチルトレオニン、モデクシン（medeccin）、ネオマイシン、ノル
バリン、パクタマイシン（pactamycin）、パロモマイシン（paromomycin）、ピュロマイ
シン、リシン、α−サルシン、志賀毒素、ショードマイシン、スパルソマイシン、スペク
チノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトンおよびトリメ
トプリムなどのタンパク質合成阻害剤が含まれる。硫酸ジメチルなどのアルキル化剤、マ
イトマイシンＣ、ナイトロジェンマスタードおよび硫黄マスタード、ＭＮＮＧおよびＮＭ
Ｓを含めたＤＮＡ合成阻害剤；アクリジン色素、アクチノマイシン、アドリアマイシン、
アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、プロピジウムジヨージドインターツウィ
ニング（propidiumdiiodide-intertwining）などの挿入剤、およびジスタマイシン（dis
tamycin）およびネトロプシンなどの物質も、本発明の化合物と医薬組成物中で組み合わ
せることができる。アシクロビル、アデニン、β−１−Ｄ−アラビノシド、アメトプテリ
ン、アミノプテリン、２−アミノプリン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセリ
ン、６−アザウラシル、２’−アジド−２’−デオキシヌクレオシド（deoxynucliosides
）、５−ブロモデオキシシチジン、シトシン、β−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシ
ノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシチジン、５−フルオロ
デオキシウリジン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素および６−メルカプトプリン
などのＤＮＡ塩基類似体も、本発明の化合物との組合せ療法で用いることができる。クー
ママイシン、ナリジクス酸、ノボビオシンおよびオキソリン酸などのトポイソメラーゼ阻
害剤、コルセミド、コルヒチン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンを含めた細胞分裂
阻害剤；およびアクチノマイシンＤ、α−アマニチンおよび他の真菌アマトキシン、コル
ジセピン（３’−デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシル、ベンゾイミダゾール
、リファンピシン、ストレプトバリシンおよびストレプトリジギンを含めたＲＮＡ合成阻
害剤も、本発明の化合物と組み合わせて、医薬組成物を提供することができる。
［000205］一つの態様において、化合物は、前立腺癌用ワクチン、AlisolＢアセテー
ト、アンギオテンシンII受容体遮断薬または当該技術分野において知られているその他と
の組合せで投与される。一つの態様において、化合物は、例えば、セレン、緑茶カケシン
、ノコギリパルメット、リコペン、ビタミンＤ、食用ダイズ、ゲニステインまたはイソフ
ラボン食品およびその他などの前立腺（良性または悪性）肥大を減少させる物質との組合
せで投与される。
［000206］一つの態様において、化合物は、免疫調節薬との組合せで投与される。一つ
の態様において、免疫調節薬は、免疫抑制薬である。一つの態様において、免疫抑制薬は
、コルチコステロイド、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホ
スファミド、タクロリムス−ＦＫ−５０６、抗胸腺細胞グロブリン、ミコフェニレート・
メフチル（mycophenylatemoeftil）またはそれらの組合せを含む。一つの態様において
、コルチコステロイドは、グルココルチコイドである。
［000207］一つの態様において、免疫調節薬は、免疫刺激薬である。一つの態様におい
て、免疫刺激薬は、ワクチンまたはいずれかの抗原などの、それによって免疫応答中に抗
原特異性を与える特異的免疫刺激因子である。一つの態様において、免疫刺激薬は、それ
によって抗原特異性とは関係なく作用して、他の抗原の免疫応答を増大させるまたは抗原
特異性を伴うことなく免疫系の成分を刺激する非特異的免疫刺激因子である。一つの態様
において、非特異的免疫刺激因子は、フロイント完全アジュバントである。一つの態様に
おいて、非特異的免疫刺激因子は、フロイント不完全アジュバントである。一つの態様に
おいて、非特異的免疫刺激因子は、モンタニドＩＳＡアジュバントである。一つの態様に
おいて、非特異的免疫刺激因子は、Ribi's アジュバントである。一つの態様において、
非特異的免疫刺激因子は、Hunter's TiterMax である。一つの態様において、非特異的免
疫刺激因子は、アルミニウム塩アジュバントである。一つの態様において、非特異的免疫
刺激因子は、ニトロセルロース吸着タンパク質である。一つの態様において、非特異的免
疫刺激因子は、GerbuAdjubant である。
［000208］一つの態様において、化合物は、骨粗鬆症、骨折等のような骨の疾患、障害
または状態を処置する物質との組合せで投与され、そして本発明は、それを処置する方法
であって、本明細書中に記載の化合物を単独でまたは他の物質との組合せで投与すること
による方法を含む。
［000209］一つの態様において、骨代謝回転マーカーを、臨床科学者が骨活性を監視す
るための有効で妥当な手段として示した。別の態様において、尿中ヒドロキシプロリン、
血清アルカリ性ホスファターゼ、酒石酸耐性酸性ホスファターゼおよびオステオカルシン
のレベルを、尿中カルシウム−クレアチニン比と一緒に、骨代謝回転マーカーとして用い
る。別の態様において、オステオカルシンレベルを、骨形成マーカーとして用いる。別の
態様において、ｃ−テロペプチドを、骨吸収マーカーとして用いる。
［000210］一つの態様において、本発明は、癌を有する対象における、骨折、骨手術、
骨照射、脊髄圧迫、新骨転移、骨欠損またはそれらの組合せなどの骨格関連イベント（Ｓ
ＲＥ）の処置、予防、抑制または阻害、またはそれを発生するリスクの減少であって、本
明細書中に記載の化合物および／またはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的
に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せを投与
することを含むものを提供する。本発明は、特に、アンドロゲン剥奪療法（ＡＤＴ）を受
けているまたは受けていた前立腺癌を有する対象における式（Ｉ）の化合物でのＳＲＥの
処置に関する。
［000211］一つの態様において、本明細書中で与えられる方法を用いておよび／または
本明細書中で与えられる組成物を利用して処置される骨格関連イベントは、骨折であり、
それは、一つの態様において、病的骨折、非外傷性骨折、脊椎骨折、非脊椎骨折、体型測
定的骨折またはそれらの組合せである。若干の態様において、骨折は、単純骨折、開放骨
折、横骨折、若木骨折または粉砕骨折である。一つの態様において、骨折は、体内のいず
れかの骨にありうるが、それは、一つの態様において、腕、手根、手、指、脚、足根、足
、足指、股関節、鎖骨またはそれらの組合せのいずれか一つまたはそれを超える骨の骨折
である。
［000212］別の態様において、本明細書中で与えられる方法および／または組成物は、
病的骨折、脊髄圧迫、高カルシウム血症、骨関連痛またはそれらの組合せなどの骨格関連
イベントの処置、予防、抑制、阻害またはそのリスクの減少に有効である。
［000213］別の態様において、本明細書中で与えられる方法を用いておよび／または本
明細書中で与えられる組成物を利用して処置することが求められる骨格関連イベントは、
骨手術および／または骨照射の必要性を含み、若干の態様において、それは、一つの態様
において、骨損傷または神経圧迫によって生じる痛みの処置のためである。別の態様にお
いて、本明細書中で与えられる方法を用いておよび／または本明細書中で与えられる組成
物を利用して処置することが求められる骨格関連イベントは、脊髄圧迫、または対象のホ
ルモン療法の変更を含めた抗腫瘍療法の変更の必要性を含む。若干の態様において、本明
細書中で与えられる方法を用いておよび／または本明細書中で与えられる組成物を利用し
て処置することが求められる骨格関連イベントは、骨転移または骨欠損を処置する、抑制
する、予防する、その発生率を減少させるまたは進行を遅延させるまたは重症度を減少さ
せることを含む。一つの態様において、骨欠損は、骨粗鬆症、オステオペニアまたはそれ
らの組合せを含んでよい。一つの態様において、骨格関連イベントは、本明細書中に挙げ
られた態様のいずれかの組合せを含んでよい。
［000214］一つの態様において、本明細書中で与えられる方法および／または本明細書
中で与えられる組成物を利用することは、病巣の数、病巣のサイズまたはそれらの組合せ
に関するような、骨への転移を減少させる場合に有効である。本発明のこの側面により、
そして一つの態様において、本明細書中で与えられるのは、対象の骨への癌転移を予防す
るまたは阻害する方法であって、その対象に、トレミフェン、ラロキシフェン、タモキシ
フェンまたはそれらの類似体、機能性誘導体、代謝産物または組合せ、またはその薬学的
に許容しうる塩を含む組成物を投与する工程を含む方法である。一つの態様において、こ
のような代謝産物は、オスペミフェン、フィスペミフェン（fispemifene）またはそれら
の組合せを含んでよい。一つの態様において、癌は前立腺癌である。
［000215］当業者は、本明細書中で与えられる方法による、本明細書中で与えられる組
成物を利用した抗腫瘍療法の変更を、特に、基礎疾患の重症度、基礎疾患の源、患者の疼
痛程度および患者の疼痛源、並びに病期の関数として行う、または関数として調整するま
たは変化させることができるということを容易に理解すると考えられる。治療的変更には
、ある種の態様において、投与経路の変更（例えば、腔内、動脈内、腫瘍内等）、投与さ
れる組成物の形（例えば、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤等）、投薬量の変更等が含まれて
よい。これら変更は各々、当該技術分野において十分に理解されるし、本明細書中に与え
られる態様によって包含される。
［000216］一つの態様において、骨格関連イベントは、癌療法の結果である。一つの態
様において、骨格関連イベントは、ホルモン剥奪療法の結果であるが、別の態様において
、それらは、アンドロゲン剥奪療法（ＡＤＴ）の産物である。
［000217］一つの態様において、本発明の化合物は、筋質量低下、筋強度低下、虚弱、
性腺機能低下、骨粗鬆症、オステオペニア、ＢＭＤ減少および／または骨質量減少などの
、アンドロゲン剥奪療法（ＡＤＴ）で誘発される副作用の予防または逆転に有用である。
［000218］男性の場合、成熟期の性ホルモンの自然低下（アンドロゲンの直接低下、並
びにアンドロゲンの周辺芳香族化により誘導される一層低レベルのエストロゲン）は、骨
虚弱と関連しているが、この作用は、アンドロゲン剥奪療法を受けた男性において一層顕
著である。
［000219］組合せ使用のためのこのような物質は、本明細書中に記載のＳＥＲＭ；ビス
ホスホネート、例えば、アレンドロネート（alendronate）、チルドロエート（tiludorat
e）、クロドロニエート（clodroniate）、パミドロネート（pamidronate）、エチドロネ
ート（etidronate）、アレンドロネート、ゾレンドロネート（zolendronate）、シマドロ
ネート（cimadronate）、ネリドロネート（neridronate）、ミノドロン酸（minodronica
cid）、イバンドロネート（ibandronate）、リセドロネート（risedronate）、ホモレシ
ドロネート（homoresidronate）；カルシトニン、例えば、サケ、Elcatonin、ＳＵＮ−８
５７７、ＴＪＮ−１３５；ビタミンＤまたは誘導体（ＺＫ−１５６９７９）；カルシトリ
オール、トピトリオール（topitriol）、ＺＫ−１５０１２３、ＴＥＩ−９６４７、ＢＸ
Ｌ−６２８、Ｒｏ−２６−９２２８、ＢＡＬ−２２９９、Ｒｏ−６５−２２９９、ＤＰ−
０３５などのビタミンＤ受容体リガンドまたはその類似体；エストロゲン、エストロゲン
誘導体または複合エストロゲン；抗エストロゲン、プロゲスチン、合成エストロゲン／プ
ロゲスチン；ＲＡＮＫリガンドｍＡｂ、例えば、デノスマブ（denosumab）またはＡＭＧ
１６２（Amgen）；αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；破骨細胞液胞型ＡＴＰ
アーゼ阻害剤；破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合のアンタゴニスト；カルシウム受容体ア
ンタゴニスト；ＰＴｈ（副甲状腺ホルモン）またはその類似体であって、Forteo、ＰＴＨ
ｒＰ類似体（副甲状腺ホルモン関連ペプチド）、Cathepsin Ｋ阻害剤（ＡＡＥ５８１）な
どのもの；ストロンチウムラネレート（strontium ranelate）；チボロン（tibolone）；
ＨＣＴ−１０２６、ＰＳＫ３４７１；ガリウムマルトレート（gallium maltolate）；Nut
ropin ＡＱ；プロスタグランジン、ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤；骨形成タンパク質
（ＢＭＰ）；ＢＭＰ拮抗作用阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ビタミンＫま
たは誘導体、抗吸収剤、イプリフラボン（ipriflavone）、フッ化物塩、食用カルシウム
サプリメント、オステオプロテゲリンまたはいずれかそれらの組合せを含んでよい。一つ
の態様において、本明細書中に記載のＳＥＲＭ、オステオプロテゲリンおよび副甲状腺ホ
ルモンの組合せ投与は、骨のいずれかの疾患、障害または状態を処置するのに考えられる
。
［000220］一つの態様において、免疫調節薬は、抗炎症薬である。一つの態様において
、抗炎症薬は、非ステロイド性抗炎症薬である。一つの態様において、非ステロイド性抗
炎症薬は、ｃｏｘ−１阻害剤である。一つの態様において、非ステロイド性抗炎症薬は、
ｃｏｘ−２阻害剤である。一つの態様において、非ステロイド性抗炎症薬は、ｃｏｘ−１
およびｃｏｘ−２阻害剤である。若干の態様において、非ステロイド性抗炎症薬には、ア
スピリン、サルサラート、ジフルニサル、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルビプ
ロフェン（flubiprofen）、フェナメート（fenamate）、ケトプロフェン、ナブメトン（n
abumetone）、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリン
ダク、トルメチン、エトドラク（etodolac）、ケトロラク（ketorolac）、オキサプロジ
ンまたはセレコキシブ（celecoxib）が含まれるが、これに制限されるわけではない。一
つの態様において、抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬である。一つの態様において、ス
テロイド性抗炎症薬は、コルチコステロイドである。
［000221］一つの態様において、免疫調節薬は、抗リウマチ薬である。一つの態様にお
いて、抗リウマチ薬は、非ステロイド性抗炎症薬である。一つの態様において、抗リウマ
チ薬は、コルチコステロイドである。一つの態様において、コルチコステロイドは、プレ
ドニゾンまたはデキサメタゾンである。一つの態様において、抗リウマチ薬は、疾患修飾
性抗リウマチ薬である。一つの態様において、疾患修飾性抗リウマチ薬は、遅効性抗リウ
マチ薬である。一つの態様において、疾患修飾性抗リウマチ薬は、抗マラリア薬である。
一つの態様において、疾患修飾性抗リウマチ薬には、クロロキン、ヒドロキシクロロキン
、メトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリン、アザチオプリン、シクロホス
ファミド、アザチオプリン、スルファサラジン、ペニシラミン、オーロチオグルコース、
金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンが含まれるが、これに制限されるわけで
はない。一つの態様において、抗リウマチ薬は、免疫抑制性細胞傷害性薬である。一つの
態様において、免疫抑制性細胞傷害性薬には、メトトレキサート、メクロレタミン（mech
lorethamine）、シクロホスファミド、クロラムブシルまたはアザチオプリンが含まれる
が、これに制限されるわけではない。
［000222］一つの態様において、化合物は、抗糖尿病薬との組合せで投与される。一つ
の態様において、抗糖尿病薬は、スルホニル尿素である。一つの態様において、スルホニ
ル尿素には、トルブタミド、アセトへキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピ
ジド、グリブリド（glyburide）、グリメピリド（glimepiride）またはグリクラジドが含
まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、抗糖尿病薬は、メグリ
チニドである。一つの態様において、メグリチニドには、プランジン（prandin）または
ナテグリニド（nateglinide）が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態
様において、抗糖尿病薬は、ビグアニドである。一つの態様において、ビグアニドには、
メトホルミンが含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、抗糖
尿病薬は、チアゾリジンジオンである。一つの態様において、チアゾリジンジオンには、
ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）またはトログリタ
ゾン（troglitazone）が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様におい
て、抗糖尿病薬は、α−グルコシダーゼ阻害剤である。一つの態様において、α−グルコ
シダーゼ阻害剤には、ミグリトール（miglitol）またはアカルボース（acarbose）が含ま
れるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、抗糖尿病薬は、ＰＰＡＲ
α／γリガンド、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤、ＳＧＬＴ（ナトリ
ウム依存性グルコース輸送体１）阻害剤、ＦＢＰアーゼ（フルクトース１，６−ビスホス
ファターゼ）阻害剤、グルカゴンモジュレーター、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）ア
ンタゴニスト、グルコキナーゼアクチベーター（ＧＫ）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻
害剤（ＧＰ）、インクレチン（ＧＬＰ−１およびＧＩＰ）または模擬体、β３−アドレナ
リン受容体アゴニストβ３−ＡＲ）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−Ｉ（
ＣＰＴ−１）リガンド、レシスチン（resistin）類似体、アジポネクチン類似体、トリア
シルグリセロールリパーゼ阻害剤、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）類似体、インスリン
様増殖因子１（ＩＧＦ−１）または類似体、インスリン受容体（ＩＲ）モジュレーター、
ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＰＸＲモジュレーター、ＰＴＰ−１Ｂ
ホスファターゼ（またはＰＴＰＮ１）阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（Ｇ
ＳＫ３β）モジュレーター、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１
β−ＨＳＤ１）阻害剤、阻害剤κＢキナーゼ（ＩＫＫβ）モジュレーター、インターロイ
キン−６（ＩＬ−６）またはＴＮＦ−αモジュレーターである。
［000223］一つの態様において、抗糖尿病薬は、インスリンである。一つの態様におい
て、インスリンは、速効性インスリンインスリンである。一つの態様において、インスリ
ンは、短時間作用性インスリンである。一つの態様において、インスリンは、中等度作用
性インスリンである。一つの態様において、インスリンは、中等度および短時間作用性イ
ンスリン混合物である。一つの態様において、インスリンは、長時間作用性インスリンで
ある。一つの態様において、抗糖尿病薬は、２０００年３月６日出願の米国出願第０９／
５１９，０７９号に開示されたものなどの脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）、グルカゴン
様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の阻害剤、およびＷＯ０１６８６０３号に開示されたもの
などのジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ４）阻害剤であり、それらは援用される。
［000224］一つの態様において、化合物は、神経系処置薬との組合せで投与される。一
つの態様において、神経系処置薬は、自律神経系処置薬である。一つの態様において、自
律神経系処置薬は、アドレナリン様作用薬である。一つの態様において、アドレナリン様
作用薬は、β−アドレナリン受容体アゴニスト、α−アドレナリン受容体アゴニストまた
はそれらの組合せである。一つの態様において、アドレナリン様作用薬は、カテコールア
ミンである。一つの態様において、アドレナリン様作用薬には、イソプロテレノール（is
oproterenol）、ノルエピネフリン、エピネフリン、アンフェタミン、エフェドリンまた
はドーパミンが含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、アド
レナリン様作用薬は、直接作用性アドレナリン様作用薬である。若干の態様において、直
接作用性アドレナリン様作用薬には、フェニレフリン、メタラミノールまたはメトキサミ
ンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000225］一つの態様において、自律神経系処置薬は、アドレナリン受容体アンタゴニ
ストである。一つの態様において、アドレナリン受容体アンタゴニストは、ハロアルキル
アミン、イミダゾリンまたはキナゾリンである。一つの態様において、ハロアルキルアミ
ンには、フェノキシベンザミンが含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態
様において、イミダゾリンには、フェントールアミンまたはトラゾリンが含まれるが、こ
れに制限されるわけではない。一つの態様において、キナゾリンには、プラゾシン、テラ
ゾシン（terazosin）、ドキサゾシン（doxazosin）またはトリマゾシン（trimazosin）が
含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、アドレナリン受容体
アンタゴニストは、混合αおよびβ遮断活性を有する。一つの態様において、混合αおよ
びβ遮断薬は、ラベタロール、ブシンドロール（bucindolol）、カルベジロール（carved
ilol）またはメドロキサロール（medroxalol）である。
［000226］一つの態様において、自律神経系処置薬は、コリン様作用薬である。一つの
態様において、コリン様作用薬は、直接作用性副交感神経様作用薬である。一つの態様に
おいて、直接作用性副交感神経様作用薬には、メタコリン、ピロカルピン、カルバコール
またはベタネコールが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000227］一つの態様において、自律神経系処置薬は、コリンエステラーゼ阻害剤であ
る。一つの態様において、コリンエステラーゼ阻害剤は、第四級アンモニウム薬である。
一つの態様において、第四級アンモニウム薬には、エトロホニウムまたはアンベノニウム
が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、コリンエステラー
ゼ阻害剤は、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ネオスチグミンまたはリバスチグミ
ン（rivastigmine）などのカルバメートである。一つの態様において、コリンエステラー
ゼ阻害剤は、有機ホスフェート薬である。一つの態様において、タクリン、ドネペジル（
donepezil）またはガランタミンなどの阻害剤は、中枢神経系中のアセチルコリンを標的
とする。
［000228］一つの態様において、自律神経系処置薬は、ムスカリン性遮断薬である。一
つの態様において、ムスカリン性遮断薬は、アトロピンまたはスコポラミンなどのベラド
ンナアルカロイドである。
［000229］一つの態様において、自律神経系処置薬は、神経節遮断薬である。一つの態
様において、神経節遮断薬には、ニコチン、トリメタファンまたはメカミルアミンが含ま
れるが、これに制限されるわけではない。
［000230］一つの態様において、神経系処置薬は、中枢神経系処置薬である。一つの態
様において、中枢神経系処置薬は、局所麻酔薬である。一つの態様において、局所麻酔薬
には、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、プロカイン、ブピバカイン、レボブ
ピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカインまたはロピバカイン（ropivacain
e）が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、中枢神経系処
置薬は、全身麻酔薬である。一つの態様において、全身麻酔薬には、エスフルラン（esfl
urane）、セボフルラン（sevoflurane）、イソフルラン（isoflurane）、ハロタン、エン
フルラン（enflurane）、メトキシフルラン、キセノン、プロポフォール、エトミデート
、メトヘキシタール（methohexital）、ミダゾラム、ジアゼパモル（diazepamor）、ケタ
ミン、チオペントン（thiopentone）／チオペタールまたはリドカイン／プロカインが含
まれるが、これに制限されるわけではない。
［000231］一つの態様において、中枢神経系処置薬は、鎮痛薬である。若干の態様にお
いて、鎮痛薬には、パラセタモールまたは非ステロイド性抗炎症薬が含まれるが、これに
制限されるわけではない。若干の態様において、鎮痛薬には、オピエート、またはモルフ
ィン、ペチジン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルフィン、トラマドールまたはブ
プレノルフィンなどのモルヒネ模擬体が含まれる。若干の態様において、二つまたはそれ
を超える鎮痛薬の組合せが望まれる。
［000232］一つの態様において、中枢神経系処置薬は、筋弛緩薬または血管収縮薬であ
る。一つの態様において、筋弛緩薬には、メトカルバモール（methocarbamol）、バクロ
フェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、メ
タキサロン（metaxalone）、オルフェナドリン（orphenadrine）、亜硝酸アミル、パンク
ロニウム（pancuroninm）、チザニジン、クロニジンまたはガバペンチン（gabapentin）
が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、血管収縮薬には、
抗ヒスタミン薬、アドレナリンジメチルアルギニン、カフェイン、アサ、カテコールアミ
ン、うっ血除去薬、プソイドエフェドリン、ノルエピネフリン、テトラヒドロゾリンまた
はトロンボキサンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000233］一つの態様において、中枢神経系処置薬は、抗嘔吐薬である。一つの態様に
おいて、抗嘔吐薬は、ドラセトロン（dolasetron）、グラニセトロン（granisetron）、
オンダンセトロン（ondansetron）またはトロピセトロン（tropisetron）などの５−ＨＴ
３受容体アンタゴニストである。一つの態様において、抗嘔吐薬は、ドンペリドン、ドロ
ペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジンまたはメトクロプラミド
などのドーパミンアンタゴニストである。一つの態様において、抗嘔吐薬は、シクリジン
、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートまたはメクリジンなどの抗ヒスタミンである
。一つの態様において、抗嘔吐薬は、アサまたはマリノール（marinol）などのカンナビ
ノイドである。
［000234］一つの態様において、中枢神経系処置薬は、鎮静薬である。一つの態様にお
いて、鎮静薬は、ミルタザピン（mirtazapine）またはトラゾドン（trazodone）などの抗
うつ薬である。一つの態様において、鎮静薬は、セコバルビタール、ペントバルビタール
またはアモバルビタールなどのバルビツレートである。一つの態様において、鎮静薬は、
ジアゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム、テマゼパム（temazepam）、クロルジアゼ
ポキシド、フルニトラゼパム、ロラゼパムまたはクロラゼペートなどのベンゾジアゼピン
である。一つの態様において、鎮静薬は、ゾルピデム（zolpidem）またはアルピデム（al
pidem）などのイミダゾピリジンである。一つの態様において、鎮静薬は、ザレプロン（z
aleplon）などのピラゾロピリミジンである。一つの態様において、鎮静薬は、ジフェン
ヒドラミン、ジメンヒドリナートまたはドキシラミンなどの抗ヒスタミンである。一つの
態様において、鎮静薬は、ジプラシドン（ziprasidone）、リスペリドン（risperidone）
、クエチアピン（quetiapine）、クロザピン（clozapine）、プロクロルペラジン、ペル
フェナジン、ロキサピン（loxapine）、トリフロペラジン、チオチキセン、ハロペリドー
ルまたはフルフェナジンなどの抗精神病薬である。一つの態様において、鎮静薬は、カノ
コソウ植物マンダラゲまたはカワカワなどの薬草鎮静薬である。若干の態様において、鎮
静薬は、エスゾピクロン（eszopiclone）、ラメルテオン（ramelteon）、メタカロン、エ
トクロルビノル（ethchlorvynol）、クロラール水和物、メプロバメート、グルテチミド
、メチプリロン、γ−ヒドロキシブチレート、エチルアルコール、三塩化メチル、ゾピク
ロンまたはジエチルエーテルである。
［000235］一つの態様において、中枢神経系処置薬は、神経変性障害用薬である。一つ
の態様において、神経変性障害用薬は、タクリン、ドネペジル、ガランタミンまたはリバ
スチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。一つの態様において、神経
変性障害用薬は、メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）アンタ
ゴニストである。一つの態様において、リルゾール（riluzole）などの神経変性障害用薬
は、運動ニューロンへの損傷を減少させる。一つの態様において、神経変性障害用薬は、
疾患の進行を引き起こす遺伝子を沈黙させる。一つの態様において、中枢神経系処置薬は
、抗てんかん薬（ＡＥＤ）である。若干の態様において、抗てんかん薬には、ナトリウム
チャンネル遮断薬、ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、ＧＡＢＡ再吸収阻害剤、ＧＡＢＡトラン
スアミナーゼ阻害剤、潜在的ＧＡＢＡ作用機構を含むＡＥＤ、グルメート遮断薬、または
他の作用機構を含むＡＥＤが含まれる。若干の態様において、抗てんかん薬には、カルバ
マゼピン、ホスフェニトイン（fosphenytoin）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）
、ラモトリジン（lamotrigine）、ゾニサミド（zonisamide）、クロバザム（clobazam）
、クロナゼパム、フェノバルビタール、プリミドン、チアガビン（tiagabine）、ビガバ
トリン（vigabatrin）、ガバペンチン、バルプロエート、フェルバメート（felbamate）
、トピラメート（topiramate）、レベチラセタム（levetiracetam）またはプレガバリン
（pregabalin）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000236］一つの態様において、中枢神経系処置薬は、抗嗜癖薬である。一つの態様に
おいて、抗嗜癖薬は、ジスルフィラム（disulfiram）などの抗アルコール症薬である。一
つの態様において、抗嗜癖薬は、セロトニン吸収阻害剤、ドーパミン作用性アゴニストま
たはオピオイドアンタゴニストである。
［000237］一つの態様において、中枢神経系処置薬は、アルツハイマー病処置薬である
。若干の態様において、アルツハイマー病処置薬には、コリンエステラーゼ阻害剤、γセ
クレターゼ（secreatse）阻害剤またはβ低下薬が含まれるが、これに制限されるわけで
はない。
［000238］一つの態様において、中枢神経系処置薬は、軽度認知障害処置薬である。若
干の態様において、軽度認知障害処置薬には、ＡＭＰＡ調節因子が含まれるが、これに制
限されるわけではない。
［000239］一つの態様において、中枢神経系処置薬は、パーキンソン病処置薬である。
若干の態様において、パーキンソン病処置薬には、ドーパミン作用薬、アマンタジン、ベ
ンズトロピン、ビペリデン（biperiden）、ブロモクリプチン、エンタカポン（entacapon
e）、カルビドパ／レボドパ、セレギリン／デプレニル（deprenyl）、イフェンヒドラミ
ン、ペルゴリド（pergolide）、プロシクリジン（procyclidine）、セレギリンまたはト
リヘキシルフェニジルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000240］一つの態様において、化合物は、コリンエステラーゼ阻害剤、γセクレター
ゼ（secreatse）阻害剤、Ａ−β低下薬などのアルツハイマー病処置薬；またはＡＭＰＡ
調節因子などの軽度認知障害（ＭＣＩ）処置薬、またはドーパミン作用薬などのパーキン
ソン病処置薬、またはＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、例えば、デュロキセチン（duloxetine）など
の大うつ病処置薬、またはＰＤＥ５阻害剤などの性機能不全処置薬と一緒に投与される。
［000241］一つの態様において、化合物は、心臓血管系処置薬との組合せで投与される
。一つの態様において、心臓血管系処置薬は、うっ血性心不全を処置する。一つの態様に
おいて、うっ血性心不全処置薬は、ベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル、シラザ
プリル（cilazapril）、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、メキシプリル、ペ
リンドプリル（perindopril）、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル（trandolap
ril）またはエナラプリラト（enalaprilat）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
阻害剤である。一つの態様において、うっ血性心不全処置薬は、アセブトロール、アテノ
ロール、ベタキソロール塩酸塩、ビソプロロール（bisoprolol）フマル酸塩、カルテオロ
ール塩酸塩、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール塩酸塩、エスモロール（es
molol）塩酸塩、ラベタロール塩酸塩、レボブノロール（levobunolol）、メトプロロール
酒石酸塩、メチプラノロール（metipranolol）、ナドロール、ネビボロール（nebivolol
）、オクスプレノロール塩酸塩、ピンドロール、プロプラノロール塩酸塩、ソタロール（
sotalol）塩酸塩またはチモロールマレイン酸塩などのβ遮断薬である。一つの態様にお
いて、うっ血性心不全処置薬は、ジゴキシンである。一つの態様において、うっ血性心不
全処置薬は、チアジド利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬またはそれらの組合
せなどの利尿薬である。若干の態様において、チアジド利尿薬には、ベンドロフルアジド
（bendrofluazide）、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、クロ
ルタリドン、シクロペンチアジド、Diucardin（登録商標）、Diuril（登録商標）、Endur
on（登録商標）、Esidrix（登録商標）、Exna（登録商標）、ＨＣＴＺ、ヒドロクロロチ
アジド、HydroＤＩＵＲＩＬ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＦＬＵＭＥＴＨＩＡＺＩＤＥ、Hyd
romox（登録商標）、Hygroton（登録商標）、インダパミド、Lozol（登録商標）、メチク
ロチアジド、メトラゾン、Mykrox（登録商標）、Naqua（登録商標）、Naturetin（登録商
標）、Oretic（登録商標）、ポリチアジド、キネタゾン、Renese（登録商標）、トリクロ
ルメチアジド、ジパミド（xipamide）または Zaroxolyn（登録商標）が含まれるが、これ
に制限されるわけではない。若干の態様において、ループ利尿薬には、フロセミド／フル
セミド、ブメタニドまたはトラセミド（torasemide）が含まれるが、これに制限されるわ
けではない。若干の態様において、カリウム保持性利尿薬には、アミロリド（amiloride
）、トリアムテレン、アルドステロンアンタゴニストまたはスピロノラクトンが含まれる
が、これに制限されるわけではない。
［000242］一つの態様において、心臓血管系処置薬は、抗不整脈薬である。一つの態様
において、抗不整脈薬は、ナトリウムチャンネル遮断薬、β−アドレナリン作用性遮断薬
、カルシウムチャンネル遮断薬、または再分極を延長する物質である。一つの態様におい
て、ナトリウムチャンネル遮断薬には、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リ
ドカイン、トカイニド、メキシレチン、エンカイニド（encainide）またはフレカイニド
が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、β−アドレナリン
作用性遮断薬には、プロプラノロール、アセブトロール、エスモロールまたはソタロール
が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、再分極を延長する
物質には、ソタロールまたはアミオダロン（amiodarone）が含まれるが、これに制限され
るわけではない。一つの態様において、カルシウムチャンネル遮断薬には、ベラパミル、
ジルチアゼム、ニフェジピンまたはメベフラジル（mebefradil）が含まれるが、これに制
限されるわけではない。一つの態様において、抗不整脈薬は、アデノシンまたはジゴキシ
ンである。
［000243］一つの態様において、心臓血管系処置薬は、抗アンギナ薬である。一つの態
様において、抗アンギナ薬は、抗血小板薬、アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシ
ウムチャンネル遮断薬または血管拡張薬である。若干の態様において、アドレナリン受容
体アンタゴニストおよびカルシウムチャンネル遮断薬は、本明細書中の上に記載の物質を
含む。一つの態様において、抗血小板薬は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ＡＤＰ阻害剤
、ホスホジエステラーゼ（Ｉ）阻害剤、糖タンパク質IIｂ／IIIａ阻害剤、またはアデノ
シン再吸収阻害剤である。一つの態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害剤には、アセ
チルサリチル酸、またはジピリジモール（dipyridimole）との組合せでのアセチルサリチ
ル酸が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、ＡＤＰ阻害剤
には、クロピドグレル、ＣＳ−７４７またはチクロピジン（ticlopdipine）が含まれるが
、これに制限されるわけではない。一つの態様において、ホスホジエステラーゼIII阻害
剤には、シロスタゾール（cilostazol）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
一つの態様において、糖タンパク質IIｂ／IIIａ阻害剤には、アブシキシマブ（abciximab
）、レオプロ（rheopro）、エプチフィバチド（eptifibatide）、インテグリリン（integ
rilin）、チロフィバン（tirofiban）またはアグラスタト（aggrastat）が含まれるが、
これに制限されるわけではない。一つの態様において、アデノシン再吸収阻害剤には、ジ
ピリジモールが含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、血管
拡張薬には、ミノキシジル（minoxidil）、イソソルビド二硝酸エステル、イソソルビド
一硝酸エステルまたはニトログリセリドが含まれるが、これに制限されるわけではない。
一つの態様において、ジギタリスまたはウアバインなどの強心配糖体は、ＳＡＲＭ化合物
との組合せで用いることができる。
［000244］一つの態様において、心臓血管系処置薬は、血管作用薬または変力物質であ
る。一つの態様において、血管作用薬または変力物質には、ジゴキシン、ドーパミン、ド
ブタミン、ヒドララジン、プラゾシン、カルベジロール、ニトロプルシド、ニトログリセ
リン、カプトプリル、リシノプリル、ニフェジピン、アムロジピン、ジルチアゼム、ヒド
ロクロロチアジド、フルセミド、スピロノラクトン、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例
えば、ロサルタン、イルベサルタン（irbesartan）、バルサルタン（valsartan））、Ｅ
Ｔ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン（sitaxsentan）、アトルセンタン
（atrsentan）、および米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号
に開示された化合物）、Dual ＥＴ／ＡIIアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８
９号に開示された化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダー
ゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラト（omapatrilat）およ
びジェモパトリラト（gemopatrilat））またはニトレートが含まれるが、これに制限され
るわけではない。
［000245］一つの態様において、心臓血管系処置薬は、抗凝固薬である。一つの態様に
おいて、抗凝固薬は、クマリン誘導体または未分別ヘパリンまたは低分子量ヘパリンであ
る。一つの態様において、クマリン誘導体には、ワルファリンが含まれるが、これに制限
されるわけではない。
［000246］一つの態様において、心臓血管系処置薬は、ストレプトキナーゼ、ウロキナ
ーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ（anistreplase）、プロウロキナーゼ、レテ
プラーゼ、テネクテプラーゼ（tenecteplase）、ラノテプラーゼ（lanoteplase）、スタ
フィロキナーゼ、チスイコウモリ唾液またはアルフィメプラーゼ（alfimeprase）などの
フィブリン溶解薬である。
［000247］一つの態様において、心臓血管系処置薬は、ナイアシン−ロバスタチン、コ
レスチポールＨＣｌ、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバ
スタチン、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、コレスチラ
ミン、コレスチラミン・ライト、フェノフィブラート、コレセベラム（colesevelam）Ｈ
Ｃｌまたはエゼチミベ（ezetimibe）などの高コレステロール血症薬である。
［000248］一つの態様において、ＳＡＲＭ化合物は、胃腸系処置薬との組合せで投与さ
れる。一つの態様において、胃腸（ＧＩ）系処置薬は、ＧＩ運動を増強する。一つの態様
において、ＧＩ運動増強薬は、メトクロプラミド、シサプリド、テガセロド（tegaserod
）またはエリスロマイシンなどの前運動性薬である。一つの態様において、ＧＩ系処置薬
は、ＧＩ運動を低下させる。一つの態様において、ＧＩ運動低下薬は、モルフィン、ジフ
ェノキシレート、ロペラミド塩酸塩またはアヘンなどのオピオイドである。
［000249］一つの態様において、ＧＩ系処置薬は、吸着剤または増量剤である。一つの
態様において、吸着剤は、カオリンまたは他の水和ケイ酸アルミニウムクレーである。一
つの態様において、水和ケイ酸アルミニウムクレーを、ペクチンと更に組み合わせる。一
つの態様において、吸着剤または増量剤は、次サリチル酸ビスマス、メチルセルロース、
車前子（psyllium）誘導体またはカルシウムポリカーボフィルを含む。
［000250］一つの態様において、ＧＩ系処置薬は、糞便軟化薬である。一つの態様にお
いて、糞便軟化薬には、鉱油、ドキュセート（docusate）スルホコハク酸ジオクチルナト
リウム、スルホコハク酸ジオクチルカルシウムまたはスルホコハク酸ジオクチルカリウム
が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000251］一つの態様において、ＧＩ系処置薬は、緩下薬である。一つの態様において
、ＧＩ系処置薬は、本明細書中の上に記載の嵩形成性緩下薬である。一つの態様において
、緩下薬は、ラクツロース、ソルビトールまたはポリエチレングリコールなどの浸透圧緩
下薬である。一つの態様において、緩下薬は、マグネシア乳、クエン酸マグネシウム、リ
ン酸ナトリウム、ドキュセートカリウム、ソルビトール、リン酸−リン酸水素ナトリウム
またはビシコル（visicol）などの塩類緩下薬である。
［000252］一つの態様において、ＧＩ系処置薬は、瀉下刺激薬である。一つの態様にお
いて、瀉下刺激薬は、カスカラ、アロエ、センナまたはダイオウなどのアントラキノン誘
導体である。一つの態様において、瀉下刺激薬は、フェノールフタレイン、ヒマシ油また
はビサコジル（bisacodyl）である。
［000253］一つの態様において、ＧＩ系処置薬は、催吐薬である。一つの態様において
、催吐薬は、トコンまたはアポモルフィンである。一つの態様において、ＧＩ系処置薬は
、抗嘔吐薬であって、抗ヒスタミン、抗コリン作用薬、ベンゾジアゼピン、カンナビノイ
ド、ドーパミンアンタゴニスト、フェノチアジン誘導体、またはオンダンセトロンまたは
グラニセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニストなどのものである。
［000254］一つの態様において、ＧＩ系処置薬は、制酸薬である。一つの態様において
、制酸医薬製剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸
化アルミニウムなどの緩衝化剤を含む。
［000255］一つの態様において、ＧＩ系処置薬は、Ｈ２受容体アンタゴニストである。
若干の態様において、Ｈ２受容体アンタゴニストは、シメチジン、ラニチジン、ファモチ
ジンまたはニザチジン（nizatidine）である。
［000256］一つの態様において、ＧＩ系処置薬は、プロトンポンプ阻害剤である。若干
の態様において、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール（omeprazole）、ランソプラ
ゾール（lansoprazole）、パントプラゾール（pantoprazole）、レベプラゾール（rebepr
azole）またはエソメプラゾール（esomeprazole）である。
［000257］一つの態様において、ＧＩ系処置薬は、炎症処置薬である。一つの態様にお
いて、炎症処置薬は、５−アミノサリチレート、コルチコステロイド、メトロニダゾール
、シプロフロキサシン（ciprofloxacin）、インフィキシマブ（infiximab）、ブデソニド
または抗ＴＮＦα抗体である。
［000258］一つの態様において、化合物は、若干の態様において、代謝性症候群を意味
する代謝性疾患、障害または状態の処置薬との組合せで投与される。若干の態様において
、このような物質は、特に、膵リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタト（orlistat）、セ
チリスタト（cetilistat）、セロトニン、およびシブトラミンなどのノルエピネフリン再
吸収阻害剤、ビグアニド（メトホルミン）またはＰＰＡＲアゴニストなどのインスリン増
感薬、二重作用性ＰＰＡＲアゴニスト（ムラグリタザル（muraglitazar）、テサグリタザ
ル、ナベグリタザル）、ＰＰＡＲ−δアゴニスト（ＧＷ−５０１５１６）、ＤＰＰ−IV阻
害剤（ビルダグリプチン（vildagliptin）、シタグリプチン（sitagliptin））、αグル
コシダーゼ阻害剤（アカルボース）、抗糖尿病薬組合せ（ActoPlusMet、AvandaMet、メト
ホルミン／ピオグリタゾン、メトホルミン／ロシグリタゾン、Glucovance 等）、グルカ
ゴン様ペプチド−１類似体（エクセナチド（exenatide）、リラグルチド（liraglutide）
）、アミリン類似体（プラムリンチド（pramlintide））、スタチン（アトルバスタチン
、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、
ピタバスタチン（pitavastatin））、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ）、ニコチ
ン酸誘導体（即時放出および制御放出ナイアシン、ニアスロ（niaslo）等）、抗異常脂肪
血症薬固定組合せ（シンバスタチン／エゼチミベ、ロバスタチン／ニコチン酸、アトルバ
スタチン／アムロジピン、アトルバスタチン／トルセトラピブ、シンバスタチン／ニコチ
ン酸（ＥＲ））、ＡＣＥ阻害剤（ラミプリル、カプトプリル、リシノプリル）、ＡＴ−II
受容体アンタゴニスト（バルサルタン、テルミサルタン）、カンナビノイド受容体アンタ
ゴニスト（リモナバント（rimonabant））、コレステロールエステル輸送タンパク質、Ｃ
ＥＴＰ阻害剤（ＪＴＴ−７０５、ＣＥＴｉ−１）、β３アドレナリン作用性アゴニスト、
ＰＰＡＲαリガンドまたはそれらの組合せを含む。
［000259］一つの態様において、化合物は、皮膚科障害処置薬との組合せで投与される
。一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、ベタメタゾン、ジプロピオネート、クロベ
タゾール、ジフロラゾン、アムシノニド（amcinonide）、デソキシメタゾン、フルオシノ
ニド、アクロメタゾン、デソニド、トリアムシノロン、フルチカゾン、ハロベタゾール、
モメタゾンまたはヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイドまたはグルココルチコステ
ロイドである。一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、イソトレチノイン（isotreti
noin）、アシトレチン（acitretin）、トレチノイン（tretinoin）、アダパレン（adapal
ene）、タザロテン（tazarotene）、ベキサロテン（bexarotene）、アリトレチノイン（a
litretinoin）またはβカロテンなどのレチノイドである。
［000260］一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、光化学療法薬である。一つの態
様において、光化学療法薬は、ＰＵＶＡまたはオクスソラレン（oxsoralen）などのプソ
ラレンである。一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、ポルフィリンなどの光力学的
物質である。
［000261］一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、ダスポン（daspone）、サリド
マイド、抗マラリア薬、抗微生物薬または抗真菌薬である。一つの態様において、抗マラ
リア薬は、クロロキンまたはヒドロキシクロロキンである。
［000262］一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、抗生物質である。一つの態様に
おいて、抗生物質は、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナ
ゾール、テルビナフィン（terbinafine）またはヨウ化カリウムなどの全身性抗生物質で
ある。一つの態様において、抗生物質は、局所抗真菌薬である。若干の態様において、局
所抗真菌薬には、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、
ミコナゾール、ナフチフィン（naftifine）、オキシコナゾール、テルビナフィンまたは
トルナフテートが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000263］一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、インターフェロンαなどの抗ウ
イルス薬である。一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、ピレトリンまたはピレスロ
イドなどの抗疥癬薬である。一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、ミコフェノレー
ト・モテフィル（mycophenolatemotefil）または６−チオグアニンなどの免疫抑制薬で
ある。一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、タクロリムス、ピメクロリムス（pime
crolimus）、イミキモド（imiquimod）、５−フルオロウラシルまたはメクロレタミンな
どの免疫抑制薬である。一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、ドキセピンなどの抗
ヒスタミンである。一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、色素沈着を処置するヒド
ロキノンまたはモノベンゾン（monobenzone）などである。一つの態様において、皮膚科
障害処置薬は、ベカプレルミン（becaplermin）、エタネルセプト（etanercept）、デニ
ロイキン・ディフティトクス（denileukin diftitox）またはボツリヌス毒素などのタン
パク質またはリコンビナントタンパク質である。一つの態様において、皮膚科障害処置薬
は、カプサイシン、アントラリン（anthralin）、過酸化ベンゾイルまたはカルシポトリ
エン（calcipotriene）である。
［000264］一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、角質溶解薬である。一つの態様
において、皮膚科障害処置薬は、硫化セレンである。一つの態様において、皮膚科障害処
置薬は、サンスクリーンである。一つの態様において、サンスクリーンは、ＵＶＢ、ＵＶ
Ａまたはそれらの組合せを吸収する。
［000265］一つの態様において、皮膚科障害処置薬は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、トラ
ンスフォーミング増殖因子−α（ＴＧＦ−α）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、酸性
線維芽細胞増殖因子（α−ＦＧＦ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（β−ＦＧＦ）を含
めた線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）
およびインスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２）またはいずれかそれらの組
合せなどの増殖因子であってよい。
［000266］一つの態様において、化合物は、抗感染薬との組合せで投与される。一つの
態様において、抗感染薬は、抗生物質薬である。一つの態様において、抗生物質は、β−
ラクタム抗生物質である。一つの態様において、β−ラクタム抗生物質には、ペニシリン
、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、アモキシシリン、プロカインペニシリン
、ジクロキサシリン、アモキシシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メチシリン
、アズロシリン（azlocillin）、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラ
シリン、フェノキシメチルペニシリン、コアモキシクラブ（co-amoxiclav）、セファロス
ポリン、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、
セファマンドール、セフォテタン（cefotetan）、セフォキシチン、セフトリアクソン、
セフォタキシム、セフタジジム、セフエピメ（cefepime）、セフピロメ（cefpirome）、
イミペネム（imipenem）、メロペネム（meropenem）、エルタペネム（ertapenem）、ファ
ロペネム（faropenem）、モノバクタム（monobactam）、アズトレオナムまたはカルバペ
ネムが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000267］一つの態様において、抗生物質は、テトラサイクリン抗生物質である。一つ
の態様において、テトラサイクリン抗生物質には、テトラサイクリン、クロルテトラサイ
クリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリンまた
はオキシテトラサイクリンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000268］一つの態様において、抗生物質は、マクロライド抗生物質である。一つの態
様において、マクロライド抗生物質には、エリスロマイシン、アジスロマイシン、オキシ
スロマイシン（oxithromycin）、ジリスロマイシン（dirithromycin）、クラリスロマイ
シン（clarithromycin）、ジョサマイシン、オレアンドマイシン、キタサマイシン、スピ
ラマイシン、チロシン（tylosin/tylocine）、トロレアンドマイシン（troleandomycin）
、カルボマイシン、セスロマイシン（cethromycin）またはテリスロマイシン（telithrom
ycin）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000269］一つの態様において、抗生物質は、アミノグリコシド抗生物質である。一つ
の態様において、アミノグリコシド抗生物質には、ゲンタマイシン、トブラマイシン、フ
ァロペネム、イミペネム、カナマイシン、ネオマイシン、エルタペネム、アプラマイシン
、パロモマイシン硫酸塩、ストレプトマイシンまたはアミカシンが含まれるが、これに制
限されるわけではない。
［000270］一つの態様において、抗生物質は、キノロン抗生物質である。一つの態様に
おいて、キノロン抗生物質には、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン（norfloxacin
）、ロメフロキサシン（lomefloxacin）、エノキサシン（enoxacin）、オフロキサシン（
ofloxacin）、シプロフロキサシン、レボフロキサシン（levofloxacin）、スパルフロキ
サシン（sparfloxacin）、ガチフロキサシン（gatifloxacin）、モキシフロキサシン（mo
xifloxacin）、トロバフロキサシン（trovafloxacin）またはアラトロフロキサシン（ala
trofloxacin）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000271］一つの態様において、抗生物質は、環状ペプチド抗生物質である。一つの態
様において、環状ペプチド抗生物質には、バンコマイシン、ストレプトグラミン（strept
ogramins）、MicrocinＪ２５、Bacteriocin ＡＳ−４８、ＲＴＤ−１またはポリミキシ
ンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000272］一つの態様において、抗生物質は、リンコサミド抗生物質である。一つの態
様において、リンコサミド抗生物質には、クリンダマイシンが含まれるが、これに制限さ
れるわけではない。
［000273］一つの態様において、抗生物質は、オキサゾリジノン抗生物質である。一つ
の態様において、オキサゾリジノン抗生物質には、リネゾリド（linezolid）、Ｕ−１０
０５９２、ＤＡ−７８６７、ＡＺＤ２５６３またはＵ−１００７６が含まれるが、これに
制限されるわけではない。
［000274］一つの態様において、抗生物質は、サルファ抗生物質である。一つの態様に
おいて、サルファ抗生物質には、スルフィソキサゾールが含まれるが、これに制限される
わけではない。
［000275］一つの態様において、抗生物質は、防腐薬である。一つの態様において、防
腐薬には、アルコール類、クロルヘキシジン、塩素、ヘキサクロロフェン、ヨードフォア
、クロロキシレノール（ＰＣＭＸ）、第四級アンモニウム化合物またはトリクロサンが含
まれるが、これに制限されるわけではない。
［000276］一つの態様において、抗生物質は、抗結核薬である。一つの態様において、
抗結核薬には、エタンブトール、リファブチン（rifabutin）、イソニアジド、リファン
ピシン、ピラジナミドまたはリファンピン（rifampin）が含まれるが、これに制限される
わけではない。
［000277］一つの態様において、抗生物質は、抗真菌薬である。一つの態様において、
抗真菌薬には、テルビナフィン、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケ
トコナゾール、ラブコナゾール（ravuconazole）、ポサコナゾール（posaconazole）、ボ
リコナゾール（voriconazole）、カスポファンギン、ミカファンギン、ｖ−エチノカンジ
ン（v-echinocandin）、アンホテリシンＢ、アンホテリシンＢ脂質複合体（ＡＢＬＣ）、
アンホテリシンＢコロイド分散（ＡＢＣＤ）、リポソームアンホテリシンｂ（ｌ−Ａｍｂ
）、リポソームナイスタチンまたはグリセオフルビンが含まれるが、これに制限されるわ
けではない。
［000278］一つの態様において、抗生物質は、抗原虫薬である。一つの態様において、
抗原虫薬は、抗マラリア薬である。一つの態様において、抗マラリア薬には、クロロキン
、メフロキン（mefloquine）、プログアニル（proguanil）、ダプソン含有ピリメタミン
、スルファドキシン含有ピリメタミン、キニーネまたはプリマキンが含まれるが、これに
制限されるわけではない。一つの態様において、抗原虫薬は、殺アメーバ薬である。一つ
の態様において、殺アメーバ薬には、メトロニダゾール、チニダゾールまたはジロキサニ
ドフロエート（diloxanidefuroate）が含まれるが、これに制限されるわけではない。一
つの態様において、抗原虫薬は、抗ジアルジア薬である。一つの態様において、抗ジアル
ジア薬には、メトロニダゾール、チニダゾールまたはメパクリン（mepacrine）が含まれ
るが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、抗原虫薬は、殺リーシュマ
ニア薬である。一つの態様において、殺リーシュマニア薬には、スチボグルコン酸ナトリ
ウムが含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、抗生物質は、
駆虫薬である。
［000279］一つの態様において、抗生物質は、抗ウイルス薬である。一つの態様におい
て、抗ウイルス薬には、アバカビル（abacavir）、アシクロビル（acyclovir）、アマン
タジン、ジダノシン（didanosine）、エムトリシタビン（emtricitabine）、エンフビル
チド（enfuvirtide）、エンテカビル（entecavir）、ラミブジン（lamivudine）、ネビラ
ピン（nevirapine）、オセルタミビル（oseltamivir）、リバビリン（rivavirin）、リマ
ンタジン（rimantadine）、スタブジン（stavudine）、バラシクロビル（valaciclovir）
、ビダラビン（vidarabine）、ザルシタビン（zalcitabine）またはジドブジン（zidovud
ine）が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、抗ウイルス
薬は、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤である。一つの態様において、ヌクレオチド
類似体逆転写酵素阻害剤には、トテノホビル（totenofovir）またはアデホビル（adefovi
r）が含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様において、抗ウイルス薬
は、プロテアーゼ阻害剤である。一つの態様において、プロテアーゼ阻害剤には、サキナ
ビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィ
ナビル（nelfinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ロピナビル（lopinavir）、ホ
サンプレナビル（fosamprenavir）またはチプラナビル（tipranavir）が含まれるが、こ
れに制限されるわけではない。一つの態様において、抗ウイルス薬は、エンフビルチドな
どの融合阻害剤である。一つの態様において、抗ウイルス薬または抗レトロウイルス薬の
組合せが望まれる。一つの態様において、抗ウイルス薬または抗レトロウイルス薬または
それらの組合せは、更に、ヒドロキシ尿素、レスベラトロール（resveratrol）、グレー
プフルーツ、リトナビル、レフルノミド（leflunomide）またはそれらの組合せを含む。
［000280］一つの態様において、化合物は、肝臓処置薬との組合せで投与される。一つ
の態様において、化合物は、スタチンとの組合せで投与される。若干の態様において、ス
タチンには、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シン
バスタチンまたはロスバスタチンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000281］一つの態様において、化合物は、胆汁酸隔離剤（sequestrant）との組合せ
で投与される。若干の態様において、胆汁酸隔離剤には、コレスチラミン、コレスチポー
ルまたはコレセベラムが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000282］一つの態様において、化合物は、コレステロール吸収阻害剤との組合せで投
与される。若干の態様において、コレステロール吸収阻害剤には、エゼチミベが含まれる
が、これに制限されるわけではない。
［000283］一つの態様において、化合物は、ニコチン酸薬との組合せで投与される。若
干の態様において、ニコチン酸薬には、ナイアシン、ニアコル（niacor）またはスロナイ
アシン（slo-niacin）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000284］一つの態様において、化合物は、フィブラートとの組合せで投与される。若
干の態様において、フィブラートには、ジェムフィブロジルまたはフェノフィブラートが
含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000285］一つの態様において、肝臓処置薬は、コルチゾン、コルチゾールまたはコル
チコステロンである。若干の態様において、肝臓処置薬は、コルヒチン、メトトレキサー
ト、ウルソデオキシコール酸またはペニシラミンである。
［000286］一つの態様において、化合物は、腎臓処置薬との組合せで投与される。一つ
の態様において、腎臓処置薬は、利尿薬である。若干の態様において、利尿薬には、有機
水銀化合物、エタクリン酸、フルセミド、フメタニド（humetanide）、ピレタニド、ムゾ
リミン、クロロチアジドおよびチアジド、フタルイミジン、クロルタリドン、クロレキソ
ロン、キナゾリノン、キネタゾン、メトラゾン、イレンゼンスルホンアミド（ilenzenesu
lphonamide）、メフルシド、クロロベンズアミド、クロパミドサリチルアミド、ジパミド
、キサンチン、アミノフィリン、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、アセタゾラミドマ
ンニトール、カリウム保持性化合物、アルドステロンアンタゴニスト、スピロノラクトン
およびカンレノエート（canrenoate）、プテリジン、ピラジン、カルボキサミド−トリア
ムテレンまたはアミロリドが含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様に
おいて、腎臓処置薬は、ステロイドである。
［000287］一つの態様において、腎臓処置薬は、エリスロポエチンである。一つの態様
において、エリスロポエチンは、天然源によって得られ（例えば、尿エリスロポエチン；
米国特許第３，８６５，８０１号を参照されたい）、または例えば、米国特許第５，４４
１，８６８号、第５，５４７，９３３号、第５，６１８，６９８号および第５，６２１，
０８０号に記載のような組換え生産されたタンパク質およびその類似体、更には、欧州特
許公開ＥＰ６６８３５１号に記載されたもののような、増加したグリコシル化および／ま
たはアミノ酸配列変化を含むヒトエリスロポエチン類似体、およびＰＣＴ公開ＷＯ９１／
０５８６７号に記載の１〜１４個のシアル酸基およびアミノ酸配列変化を有する高グリコ
シル化類似体である。一つの態様において、エリスロポエチン様ポリペプチドは、本発明
の化合物との組合せで投与される。若干の態様において、エリスロポエチン様ポリペプチ
ドは、ダルベポエチン（darbepoietin）（Amgen 製；Aranesp としても知られる且つ新規
な赤血球生成刺激性タンパク質（ＮＥＳＰ））を含む。
［000288］一つの態様において、ＳＡＲＭ化合物は、代謝性疾患処置薬との組合せで投
与される。若干の態様において、代謝性疾患処置薬には、ビタミン、Coenzyme Ｑ１０、
グルコシダーゼα、重炭酸ナトリウム、ビスホスホネート、ビオチン、アロプリノール、
レボドパ、ジアゼパム、フェノバルビタール、ハロペリドール、葉酸、抗酸化剤、カチオ
ンチャンネルハプトグロビンのアクチベーターまたはカルニチンが含まれるが、これに制
限されるわけではない。
［000289］一つの態様において、代謝性疾患処置薬は、オルリスタトまたはセチリスタ
トなどの膵リパーゼ阻害剤；セロトニン、またはシブトラミンなどのノルエピネフリン再
吸収阻害剤；ビグアニドなどのインスリン増感薬；ＰＰＡＲアゴニスト；ムラグリタザル
、テサグリタザルまたはナベグリタザルなどの二重作用性ＰＰＡＲアゴニスト；ＧＷ−５
０１５１６などのＰＰＡＲ−δアゴニスト；ビルダグリプチンまたはシタグリプチンなど
のＤＰＰ−IV阻害剤；アカルボースなどのαグルコシダーゼ阻害剤；ActoPlusMet、Avand
aMet、メトホルミン／ピオグリタゾン、メトホルミン／ロシグリタゾンまたはGlucovanc
e などの抗糖尿病薬組合せ；エクセナチドまたはリラグルチドなどのグルカゴン様ペプチ
ド−１類似体；プラムリンチドなどのアミリン類似体；アトルバスタチン、シンバスタチ
ン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンまたはピタバスタ
チンなどのスタチン；エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害剤；ナイアシンまたはニ
アスロなどのニコチン酸誘導体；シンバスタチン／エゼチミベ、ロバスタチン／ニコチン
酸、アトルバスタチン／アムロジピンまたはアトルバスタチン／トルセトラピブ、シンバ
スタチン／ニコチン酸などの抗異常脂肪血症薬固定組合せ；ラミプリル、カプトプリルま
たはリシノプリルなどのＡＣＥ阻害剤；バルサルタンまたはテルミサルタンなどのＡＴ−
II受容体アンタゴニスト；リモナバントなどのカンナビノイド受容体アンタゴニスト；コ
レステロールエステル輸送タンパク質、またはＪＴＴ−７０５、ＣＥＴｉ−１などのＣＥ
ＴＰ阻害剤；またはβ３アドレナリン作用性アゴニストである。
［000290］一つの態様において、化合物は、消耗疾患処置薬との組合せで投与される。
若干の態様において、消耗疾患処置薬には、コルチコステロイド、アナボリックステロイ
ド、カンナビノイド、メトクロプラミド、シサプリド、メドロキシプロゲステロンアセテ
ート、メゲストロールアセテート、シプロヘプタジン、硫酸ヒドラジン、ペントキシフィ
リン、サリドマイド、抗サイトカイン抗体、サイトカイン阻害剤、エイコサペンタエン酸
、インドメタシン、イブプロフェン、メラトニン、インスリン、成長ホルモン、クレンブ
テロール、ブタ膵臓抽出物、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似体および分泌促進剤、ミオスタ
チン類似体、プロテアソーム阻害剤、テストステロン、オキサンドロロン、エンブレル（
enbrel）、メラノコルチン４受容体アゴニスト、またはそれらの組合せが含まれるが、こ
れに制限されるわけではない。
［000291］一つの態様において、消耗疾患処置薬は、グレリン受容体リガンド、成長ホ
ルモン類似体または分泌促進剤である。若干の態様において、グレリン受容体リガンド、
成長ホルモン類似体または分泌促進剤には、プラルモレリン、エクサモレリン、タビモレ
リン、カピモレリン、カプロモレリン、イパモレリン、ＥＰ−０１５７２、ＥＰ−１５７
２またはＪＭＶ−１８４３が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000292］一つの態様において、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、テオフィリン
、エンケファリン、Ｅ系列プロスタグランジン、米国特許第３，２３９，３４５号に開示
された化合物、例えば、ゼラノール（zeranol）、および米国特許第４，０３６，９７９
号に開示された化合物、例えば、スルベノクス（sulbenox）、または米国特許第４，４１
１，８９０号に開示されたペプチドなどがあるがこれに制限されるわけではない成長促進
剤は、消耗疾患処置薬として利用される。
［000293］他の態様において、消耗疾患処置薬は、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１（米国
特許第４，４１１，８９０号および公開ＷＯ８９／０７１１０号およびＷＯ８９／０７１
１１号に記載）、ＧＨＲＰ−２（ＷＯ９３／０４０８１号に記載）、ＮＮ７０３（Novo N
ordisk）、ＬＹ４４４７１１（Lilly）、ＭＫ−６７７（Merck）、ＣＰ４２４３９１（Pf
izer）およびＢ−ＨＴ９２０などの成長ホルモン分泌促進剤を、または他の態様において
、成長ホルモン放出因子およびその類似体または成長ホルモンおよびその類似体と一緒に
、またはクロニジンなどのα−アドレナリン受容体アゴニストまたはスマトリプタン（su
matriptan）などのセロトニン５−ＨＴＤアゴニスト、またはフィゾスチグミンおよびピ
リドスチグミン（pyridostigmine）などの、ソマトスタチンまたはその放出を阻害する物
質と一緒に含んでよい。若干の態様において、消耗疾患処置薬は、副甲状腺ホルモン、Ｐ
ＴＨ（１−３４）、またはＭＫ−２１７（アレンドロネート）などのビスホスホネートを
含んでよい。他の態様において、消耗疾患処置薬は、更に、エストロゲン、タモキシフェ
ンまたはラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター、または Edwar
ds, J. P. etal., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008(1999) および Hamann, L. G.
et al., J. Med.Chem., 42,210-212(1999) に開示されたものなどの他のアンドロゲン受
容体モジュレーターを含んでよい。若干の態様において、消耗疾患処置薬は、更に、レボ
ノルゲストレル（levonorgestrel）、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）な
どのプロゲステロン受容体アゴニスト（「ＰＲＡ」）を含んでよい。若干の態様において
、消耗疾患処置薬には、米国特許第５，１７９，０８０号に記載のものなどの栄養サプリ
メントが含まれてよく、それは、他の態様において、乳清タンパク質またはカゼイン、ア
ミノ酸（ロイシン、分岐状アミノ酸およびヒドロキシメチルブチレートなど）、トリグリ
セリド、ビタミン（例えば、Ａ、Ｂ６、Ｂ１２、フォレート、Ｃ、ＤおよびＥ）、鉱物（
例えば、セレン、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウムおよびカリウム）、カルニチ
ン、リポ酸、クレアチン、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート（Juven）および補酵
素Ｑとの組合せである。一つの態様において、消耗疾患処置薬は、更に、抗吸収薬、ビタ
ミンＤ類似体、元素カルシウムおよびカルシウムサプリメント、カテプシンＫ阻害剤、Ｍ
ＭＰ阻害剤、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｓｒｃ ＳＨ２アンタゴニスト、液
胞型−Ｈ＋−ＡＴＰアーゼ阻害剤、イプリフラボン、フッ化物、チボロン、プロスタノイ
ド、１７−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤およびＳｒｃキナーゼ阻害剤
を含んでよい。
［000294］一つの態様において、化合物は、内分泌系処置薬と一緒に投与される。若干
の態様において、内分泌系処置薬には、放射性ヨウ素、抗甲状腺薬、甲状腺ホルモンサプ
リメント、成長ホルモン、カベルゴリン、ブロモクリプチン、チロキシン、ゴナドトロピ
ン、グルココルチコイド、グルココルチコイド類似体、コルチコトロフィン、メチラポン
、アミノグルテチミド、マイトタン、ケトコナゾール、ミフェプリストン、デキサメタゾ
ン、ソマトスタチン類似体、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、ロイプロリド、ゴセレ
リン、抗利尿ホルモン、抗利尿ホルモン類似体、オキシトシン、カルシウムサプリメント
、ビタミンＤまたはそれらの組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000295］一つの態様において、内分泌系処置薬は、５−α−レダクターゼ阻害剤であ
る。若干の態様において、５−α−レダクターゼ阻害剤には、フィナステリド、デュタス
テリドまたはイゾンステリドが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000296］一つの態様において、内分泌系処置薬は、ＳＡＲＭ化合物である。若干の態
様において、ＳＡＲＭには、ＲＵ−５８６４２、ＲＵ−５６２７９、ＷＳ９７６１Ａおよ
びＢ、ＲＵ−５９０６３、ＲＵ−５８８４１、ベクスロステリド、ＬＧ−２２９３、Ｌ−
２４５９７６、ＬＧ−１２１０７１、ＬＧ−１２１０９１、ＬＧ−１２１１０４、ＬＧＤ
−２２２６、ＬＧＤ−２９４１、ＹＭ−９２０８８、ＹＭ−１７５７３５、ＬＧＤ−１３
３１、ＢＭＳ−３５７５９７、ＢＭＳ−３９１１９７、Ｓ−４０５０３、ＢＭＳ−４８２
４０４、ＥＭ−４２８３、ＥＭ−４９７７、ＢＭＳ−５６４９２９、ＢＭＳ−３９１１９
７、ＢＭＳ−４３４５８８、ＢＭＳ−４８７７４５、ＢＭＳ−５０１９４９、ＳＡ−７６
６、ＹＭ−９２０８８、ＹＭ−５８０、ＬＧ−１２３３０３、ＬＧ−１２３１２９、ＰＭ
Ｃｏｌ、ＹＭ−１７５７３５、ＢＭＳ−５９１３０５、ＢＭＳ−５９１３０９、ＢＭＳ−
６６５１３９、ＢＭＳ−６６５５３９、ＣＥ−５９０、１１６ＢＧ３３、１５４ＢＧ３１
、アルカリンまたはＡＣＰ−１０５が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000297］一つの態様において、追加の内分泌系処置薬は、ＳＥＲＭ化合物である。若
干の態様において、ＳＥＲＭには、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、イ
ドキシフェン、トレミフェン、オスペミフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ア
ルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ＰＰＴ（１，３，５−トリス（４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール）、ＤＰＮ、ラソフォキシフェン、ピペンドキ
シフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ナフォキシジン、ジンドキシフェン、テスミリ
フェン、ミプロキシフェンホスフェート、ＲＵ５８，６８８、ＥＭ１３９、ＩＣＩ１６４
，３８４、ＩＣＩ１８２，７８０、クロミフェン、ＭＥＲ−２５、ジエチルスチベストロ
ル、クメストロル、ゲニステイン、ＧＷ５６３８、ＬＹ３５３５８１、ズクロミフェン、
エンクロミフェン、デルマジノンアセテート、ＤＰＰＥ、（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４
−（フェニルメチル）−フェノキシ｝エタンアミン）、ＴＳＥ−４２４、ＷＡＹ−０７０
、ＷＡＹ−２９２、ＷＡＹ−８１８、シクロコムノル、プリナベレル、ＥＲＢ−０４１、
ＷＡＹ−３９７、ＷＡＹ−２４４、ＥＲＢ−１９６、ＷＡＹ−１６９１２２、ＭＦ−１０
１、ＥＲｂ−００２、ＥＲＢ−０３７、ＥＲＢ−０１７、ＢＥ−１０６０、ＢＥ−３８０
、ＢＥ−３８１、ＷＡＹ−３５８、［１８Ｆ］ＦＥＤＮＰ、ＬＳＮ−５００３０７、ＡＡ
−１０２、Banzhi lian、ＣＴ−１０１、ＣＴ−１０２またはＶＧ−１０１が含まれるが
、これに制限されるわけではない。
［000298］一つの態様において、内分泌系処置薬は、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴ
ニストまたはアンタゴニストである。若干の態様において、ゴナドトロピン放出ホルモン
アゴニストまたはアンタゴニストには、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ア
ルファプロストル、ヒストレリン、デチレリクス、ガニレリクス、アンチドイツレリクス
、セトロレリクス、ラモレリクス、ガニレリクス、アンタレリクス、テベレリクス、アバ
レリクス、オザレリクス、スフゴリクス、プラザレリクス、デガレリクス、ＮＢＩ−５６
４１８、ＴＡＫ−８１０またはアシリンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000299］一つの態様において、内分泌系処置薬は、黄体形成ホルモンアゴニストまた
はアンタゴニストである。若干の態様において、黄体形成ホルモンアゴニストまたはアン
タゴニストには、レトロゾール、アナストラゾール、アタメスタン、ファドロゾール、ミ
ナメスタン、エクセメスタン、プロメスタン、リアロゾール、ＮＫＳ−０１、ボロゾール
、ＹＭ−５１１、フィンロゾール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、アミノグルエ
チミドまたはログレチミドが含まれるが、これに制限されるわけではない。一つの態様に
おいて、内分泌系処置薬は、卵胞刺激ホルモンアゴニストまたはアンタゴニストである。
一つの態様において、内分泌系処置薬は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）ま
たはＬＨＲＨ類似体である。
［000300］一つの態様において、内分泌系処置薬は、ステロイド性または非ステロイド
性グルココルチコイド受容体リガンドである。若干の態様において、非ステロイド性グル
ココルチコイド受容体リガンドには、ＺＫ−２１６３４８、ＺＫ−２４３１４９、ＺＫ−
２４３１８５、ＬＧＤ−５５５２、ミフェプリストン、ＲＰＲ−１０６５４１、ＯＲＧ−
３４５１７、ＧＷ−２１５８６４Ｘ、Sesquicillin、ＣＰ−４７２５５５、ＣＰ−３９４
５３１、Ａ−２２２９７７、ＡＬ−４３８、Ａ−２１６０５４、Ａ−２７６５７５、ＣＰ
−３９４５３１、ＣＰ−４０９０６９またはＵＧＲ−０７が含まれるが、これに制限され
るわけではない。
［000301］一つの態様において、内分泌系処置薬は、ステロイド性または非ステロイド
性プロゲステロン受容体リガンドである。一つの態様において、内分泌系処置薬は、ステ
ロイド性または非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストである。若干の態様に
おいて、ステロイド性または非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストには、フ
ルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミドまたはヒドロキシステロイ
ドデヒドロゲナーゼ阻害剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000302］一つの態様において、内分泌系処置薬は、ペルオキシソーム増殖剤活性受容
体リガンドである。若干の態様において、ペルオキシソーム増殖剤活性受容体リガンドに
は、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、ダルグリタゾン、ピ
オグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン、ナ
ベグリタザル、ファルグリタザル、テサグリタザル、ラガグリタザル、オキセグリタザル
またはＰＮ−２０３４が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000303］一つの態様において、内分泌系処置薬は、ヒト成長ホルモンである。若干の
態様において、ヒト成長ホルモンには、ソマトトロピンまたは類似体が含まれるが、これ
に制限されるわけではない。
［000304］一つの態様において、内分泌系処置薬は、グレリンである。若干の態様にお
いて、グレリンには、ヒトグレリン、ＣＹＴ−００９−ＧｈｒＱｂ、Ｌ−６９２４２９、
ＧＨＲＰ−６、ＳＫ＆Ｆ−１１０６７９またはＵ−７５７９９Ｅが含まれるが、これに制
限されるわけではない。
［000305］一つの態様において、内分泌系処置薬は、レプチンである。若干の態様にお
いて、レプチンには、メトレレプチンまたはペグ化レプチンが含まれるが、これに制限さ
れるわけではない。一つの態様において、内分泌系処置薬は、レプチン受容体アゴニスト
である。若干の態様において、レプチン受容体アゴニストには、ＬＥＰ（１１６−１３０
）、ＯＢ３、［Δ−Ｌｅｕ４］−ＯＢ３、ｒＡＡＶ−レプチン、ＡＡＶ−ｈＯＢまたはｒ
ＡＡＶｈＯＢが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000306］一つの態様において、ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン生合成経路に関与す
る酵素の阻害剤である。若干の態様において、アンドロゲン生合成経路に関与する酵素の
阻害剤には、１７−ケトレダクターゼ阻害剤、３−ΔＨ４，６−イソメラーゼ阻害剤、３
−ΔＨ４，５−イソメラーゼ阻害剤、１７，２０デスモラーゼ阻害剤、ｐ４５０ｃ１７阻
害剤、ｐ４５０ｓｓｃ阻害剤または１７，２０−リアーゼ阻害剤が含まれるが、これに制
限されるわけではない。
［000307］一つの態様において、ＳＡＲＭ化合物は、骨粗鬆症処置薬と一緒に投与され
る。若干の態様において、骨粗鬆症は、アルコールおよび／または喫煙によって誘発され
る。若干の態様において、骨粗鬆症処置薬には、ＳＥＲＭ、カルシトニン、ビタミンＤ、
ビタミンＤ誘導体、ビタミンＤ受容体リガンド、ビタミンＤ受容体リガンド類似体、エス
トロゲン、エストロゲン誘導体、複合エストロゲン、抗エストロゲン、プロゲスチン、合
成エストロゲン、合成プロゲスチン、ＲＡＮＫリガンド単クローン性抗体、インテグリン
受容体アンタゴニスト、破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、破骨細胞受容体へのＶＥＧ
Ｆ結合のアンタゴニスト、カルシウム受容体アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン、副甲状
腺ホルモン類似体、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、カテプシンＫ阻害剤、ストロンチウ
ムラネレート、チボロン、ＨＣＴ−１０２６、ＰＳＫ３４７１、ガリウムマルトレート、
ニュートロピン（nutropin）ＡＱ、プロスタグランジン、ｐ３８プロテインキナーゼ阻害
剤、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗作用阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害剤、ビタミンＫ、ビタミンＫ誘導体、イプリフラボン、フッ化物塩、食用カルシウム
サプリメントまたはオステオプロテゲリンが含まれるが、これに制限されるわけではない
。
［000308］一つの態様において、骨粗鬆症処置薬は、カルシトニンである。若干の態様
において、カルシトニンには、サケ、エルカトニン、ＳＵＮ−８５７７またはＴＪＮ−１
３５が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000309］一つの態様において、骨粗鬆症処置薬は、ビタミンＤ受容体リガンドまたは
類似体である。若干の態様において、ビタミンＤ受容体リガンドまたは類似体には、カル
シトリオール、トピトリオール、ＺＫ−１５０１２３、ＴＥＩ−９６４７、ＢＸＬ−６２
８、Ｒｏ−２６−９２２８、ＢＡＬ−２２９９、Ｒｏ−６５−２２９９またはＤＰ−０３
５が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000310］一つの態様において、ＳＡＲＭ化合物は、薬物療法で誘発される性腺機能低
下および／またはオステオペニアおよび／または骨量減少状態の処置薬と一緒に投与され
る。若干の態様において、薬物療法で誘発される性腺機能低下および／またはオステオペ
ニアおよび／または骨量減少状態の処置薬には、オピオイド、麻薬、アヘン剤、オピオイ
ド、メタドン（methadone）、Kadian、Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニスト、ゾテピネ
（zotepine）、ハロペリドール、アミスルプリド、リスペリドン、抗てんかん薬、バルプ
ロ酸、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、化学療法薬、メトトレキサート、シクロ
ホスファミド、イホスファミド、アドリアマイシン、ドキソルビシン、グルココルチコイ
ド、シクロスポリン、Ｌ−チロキシン、ＳＥＲＭ、ＡＩ、フルベストラント、ゴナドトロ
ピン放出ホルモン薬、アンドロゲン剥奪薬、プロラクチン血症誘発性剤、セロトニン様抗
うつ薬、選択的セロトニン吸収阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ薬
、抗高血圧薬、メチルドパ、レセルピン、クロニジン、ベラパミル、抗ドーパミン作用薬
、抗嘔吐薬、メトクロプラミド、Ｈ２受容体アンタゴニスト、シメチジン、ラニチジン、
エストロゲンまたはアンフェタミンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000311］一つの態様において、本発明の化合物は、ビタミンと一緒に投与される。若
干の態様において、ビタミンには、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ、
ビタミンＣまたはそれらの組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000312］一つの態様において、本発明の化合物は、行動調節薬と一緒に投与される。
若干の態様において、行動調節薬には、抗不安薬、抗精神病薬、抗うつ薬、β−遮断薬、
β−２アゴニスト、抗コリン作用性気管支拡張薬、テオフィリン、アミノフィリン、ネド
クロミルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト
、コルチコステロイド、去痰薬、粘液溶解薬、抗ヒスタミン、プソイドエフェドリン、メ
チルフェニデート、アンフェタミン、ブスピロン、ベンゾジアゼピン、デキストロアンフ
ェタミン、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン吸収阻害剤、フェノチアジン、ベンズトロ
ピン、ブプロピオン（bupropion）、プロプラノロール、リチウム、ベンラファキシン（v
enlafaxine）、ハロペリドール、ブスピロンまたはノイラミニダーゼ阻害剤が含まれるが
、これに制限されるわけではない。
［000313］一つの態様において、行動調節薬は、ベンゾジアゼピンである。一つの態様
において、ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、
フルラゼパム（flurazepam）、ロラゼパム、オキサゼパム（oxazepam）、テマゼパムまた
はトリアゾラム（triazolam）を含む。
［000314］一つの態様において、行動調節薬は、フェノチアジンである。一つの態様に
おいて、フェノチアジンは、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジンまたはトリ
フロペラジンを含む。
［000315］一つの態様において、行動調節薬は、三環系抗うつ薬またはセロトニン吸収
阻害剤である。一つの態様において、三環系抗うつ薬またはセロトニン吸収阻害剤は、フ
ェノチアジン、プロトリプチリン、フルオキセチン（fluoxetine）、パロキセチンまたは
セルトラリンを含む。
［000316］一つの態様において、本発明の化合物は、結合組織処置薬と一緒に投与され
る。若干の態様において、結合組織処置薬には、抗マラリア薬、細胞傷害性薬、ステロイ
ド、コルチコステロイド、ループス薬、イムラン（imuran）、シトキサン、抗リウマチ薬
、コルチコステロイド、ニフェジピン、アスピリン、コルヒチン、カプトプリル、ペニシ
ラミン、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、プレドニゾン、ニカ
ルジピンまたは非ステロイド性抗炎症薬が含まれるが、これに制限されるわけではない。
［000317］一つの態様において、本発明の化合物は、眼疾患処置薬と一緒に投与される
。若干の態様において、眼疾患処置薬には、ベタガン（betagan）、ベチモル、チモプテ
ィク、ベトプティク、ベトプティク、オクプレス、オプティプラノロール、キサラタン、
アルファガン、アゾプト、トルソプト、コソプト、ピロカル、ピラガン、プロピン、オプ
ティクロム、アクラル、リボスチン、アロミド、エマジン、パタノル、アルレクス、ポリ
プレド（poly-pred）、プレド−ｇ、デキサシジン、エリスロマイシン、マキシトロル、
トブラデクス、ブレファミド、ＦＭＬ、オクフェン、ボルタレン、プロフェナル、プレド
・フォルテ、エコンプレド・プラス、エフロン、フラレクス、インフラマーゼ・フォルテ
、ベタジン（betadine）、グラミシジン、プレドニゾロン、ベタキソロール、フモルソル
（humorsol）、プロパラカイン、ベトプティク（betoptic）、ヒラルチン（hylartin）、
インフラマーゼ・マイルド、ロテマクス、フルルビプロフェン、クロラムフェニコール、
メタゾラミド、チモロール、シロキサン、テラマイシン（terramycin）、シプロフロキサ
シン、ミオスタト（miostat）、トリアムシノロン、ミコナゾール、トブラマイシン、フ
ィソスチミン（physostimine）、ゲンタマイシン、ピロカルピン、バシトラシン、ゴニオ
ソル（goniosol）、ポリミキシン、オキシテトラサイクリン、ビロプティク（viroptic）
、ベクソル、スプロフェン、セルビスク（celluvisc）、ポリトリム、イロチシン、シロ
キサン、オクフロクス、プリンゾラミド（brinzolamide）、セファゾリン、トブレクス、
ラタノプロスト（latanoprost）、インドシアニド、トリフルリジン（trifluridine）、
フェニリフリン、デメカリウム（demecarium）、ネオマイシン、トロピカミド、デキサメ
タゾン、ネプタザン（neptazane）、ジピベフリン（dipivefrin）、オクフロクス、ビダ
ラビン（vidarabine）、ドルゾラミド（dorzolamide）、オフロキサシン、エピネフリン
、アシクロビル、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、抗ヒスタミン、ビタミンＡ、ビタ
ミンＣ、ビタミンＥ、亜鉛、銅、アトロピンまたはガラマイシンが含まれるが、これに制
限されるわけではない。
［000318］一つの態様において、本発明の化合物は、遺伝子治療薬と一緒に投与される
。若干の態様において、遺伝子治療薬には、アンチセンス薬または置換遺伝子が含まれる
が、これに制限されるわけではない。
［000319］若干の態様において、本発明の組成物はいずれも、本明細書中に記載のいず
れかの形または態様の式Ｉの化合物を含むであろう。若干の態様において、本発明の組成
物はいずれも、本明細書中に記載のいずれかの形または態様の式Ｉの化合物から成るであ
ろう。若干の態様において、本発明の組成物は、本明細書中に記載のいずれかの形または
態様の式Ｉの化合物から本質的に成るであろう。若干の態様において、「含む」という用
語は、式Ｉの化合物などの指定された活性剤の包含、更には、他の活性剤、および医薬品
産業において知られているような薬学的に許容しうる担体、賦形剤、皮膚軟化薬、安定剤
等の包含を意味する。若干の態様において、「から本質的に成る」という用語は、唯一の
活性成分が指定された活性成分である組成物を意味するが、しかしながら、製剤を安定化
する、保存する等のためであるが、指定された活性成分の治療的作用に直接的に関与しな
い他の化合物が包含されてよい。若干の態様において、「から本質的に成る」という用語
は、活性成分の放出を容易にする成分に言及していることがありうる。若干の態様におい
て、「成る」という用語は、活性成分および薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含有
する組成物に言及している。
［000320］一つの態様において、本発明は、組合せ製剤を提供する。一つの態様におい
て、「組合せ製剤」という用語は、特に、上に定義の組合せパートナーを、独立して、ま
たは顕著な量の組合せパートナーとのいろいろな固定組合せの使用によって、すなわち、
同時に、同時発生的に（concurrently）、別々にまたは逐次的に投与することができると
いう意味での「部材キット」を定義する。若干の態様において、次に、部材キットの部材
は、例えば、同時に、または時間差をつけて、すなわち、部材キットのいずれかの部材に
ついて異なった時点に且つ等しいまたは異なった時間間隔で投与することができる。組合
せパートナーの全量比は、若干の態様において、組合せ製剤中で投与することができる。
一つの態様において、組合せ製剤は、例えば、当業者が容易に行うことができるように、
処置される患者部分集団の要求、または具体的な疾患、疾患の重症度、年齢、性別または
体重に依って異なった要求がありうる一人の患者の要求に対処するために、異なることが
ありうる。
［000321］本発明が、当業者に理解されるであろうように、適宜、いずれかの疾患、障
害または状態のための本明細書中に記載の組成物および組合せ療法に関するということは
理解されるはずである。このような組成物および組合せ療法のある種の用途を、具体的な
疾患、障害または状態について、本明細書中の上に記載してきたが、本発明の態様と、対
象のこのような疾患、障害または状態を、本明細書中に記載の化合物を単独でまたは組合
せ療法の一部分として投与することによって処置する方法または本発明の組成物を用いる
方法を示すことは、本発明の追加の態様である。
選択的アンドロゲンモジュレーター化合物の生物学的活性
［000363］本発明の化合物は、若干の態様において、経口テストステロン補充療法に有
用でありうる。他の態様において、適当に置換された化合物は、（ａ）男性用避妊；（ｂ
）いろいろなホルモン関連状態、例えば、疲労、うつ病、リビドー低下、性機能不全、勃
起障害、性腺機能低下、骨粗鬆症、毛髪減少、肥満、骨量減少、オステオペニア、良性前
立腺増殖症、および気分および認知の変調などのＡＤＡＭに関連した状態の処置；（ｃ）
性機能不全、性欲低下、性腺機能低下、骨量減少、オステオペニア、骨粗鬆症、認知およ
び気分の変調、うつ病、貧血、毛髪減少、肥満、子宮内膜症、乳癌、子宮癌および卵巣癌
などのＡＤＩＦに関連した状態の処置；（ｄ）慢性筋消耗の処置および／または予防；（
ｅ）前立腺癌の処置、前立腺癌の画像化、前立腺癌の発生率を減少させること、前立腺癌
を停止させるまたは退行させること；（ｆ）Ｉ型糖尿病の処置；（ｇ）II型糖尿病の処置
；（ｈ）糖尿病を抑制すること、阻止することまたはその発生率を減少させること；（ｉ
）グルコース不耐症の処置；（ｊ）高インスリン血症の処置；（ｋ）インスリン抵抗性の
処置；（ｌ）糖尿病性腎症の処置；（ｍ）糖尿病性ニューロパシーの処置；（ｎ）糖尿病
性網膜症の処置；（ｏ）脂肪肝状態の処置；（ｐ）悪液質の処置；（ｑ）経口アンドロゲ
ン補充および／または、本明細書中の「処置すること」という用語によって包含されるい
ずれかの態様を含めた他の臨床治療的および／または診断的分野に有用である。
［000364］若干の態様において、本発明の化合物は、invivo 組織選択的なアンドロゲ
ン活性およびアナボリック活性を有するので、それらは、当業者に理解されるであろうよ
うに、特定の用途に利用される。
［000365］一つの態様において、本発明は、（ａ）筋消耗障害を有する対象を処置する
方法；（ｂ）栄養失調を患う対象を処置する方法；（ｃ）対象の骨関連障害を処置する方
法；（ｄ）対象の骨質量を増加させる方法；（ｅ）対象の脂質プロフィールを改善する方
法；（ｆ）アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患を処置する方法；（ｇ）対象の技
能および運動を改善する方法；（ｈ）小人症を有する対象を処置する方法；（ｉ）月経困
難症を有する対象を処置する方法；（ｊ）性交疼痛症（dysparunia）を有する対象を処置
する方法；（ｋ）精子形成障害性不妊症を有する対象を処置する方法であって、この対象
に、式Ｉの化合物および／またはこの化合物の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学
的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、多形、不純物また
は結晶、またはいずれかそれらの組合せを投与する工程を含む方法を提供する。
［000366］若干の態様において、本明細書中に記載の化合物および／またはそれを含む
組成物は、認知の改善、うつ病の軽減または処置、または他のニューロン保護作用が望ま
れる用途におよび疾患を処置するのに用いることができる。
［000367］一つの態様において、「認知」は、知る過程、具体的には、気が付く、知る
、考える、学習するおよび判断する過程を意味する。認知は、心理学、言語学、コンピュ
ーター科学、神経科学、数学、動物行動学および哲学の分野に関連している。一つの態様
において、「気分」は、気質または心の状態を意味する。本明細書中で考えられる変調は
、正または負のいずれかへの認知および／または気分の変化を意味する。
［000368］一つの態様において、「うつ病」は、ヒトが食事する、睡眠する方法および
ヒトが自覚するおよび物事を考える方法に影響する、身体、気分および思考に関わる病気
を意味する。うつ病の徴候および症状には、活動への関心の喪失、食欲の喪失または過食
、感情表現の喪失、空虚気分、絶望感、悲観、罪悪感または絶望、社会的引きこもり、疲
労、睡眠障害、集中、記憶または決断の障害、不穏状態、過敏性、頭痛、消化障害または
慢性痛が含まれる。
［000369］一つの態様において、本発明の方法は、ヒトである対象に有用である。別の
態様において、その対象は、哺乳動物である。別の態様において、対象は、動物である。
別の態様において、対象は、無脊椎動物である。別の態様において、対象は、脊椎動物で
ある。
［000370］一つの態様において、対象は、男性である。別の態様において、対象は、女
性である。若干の態様において、本明細書中に記載の方法は、男性かまたは女性を処置す
るのに有用でありうるが、女性は、本明細書中に記載され且つ例示されるように、ある種
の方法について、ある種の化合物の投与に一層好都合に応答することがありうる。
［000371］若干の態様において、本明細書中に記載の方法は、男性かまたは女性を処置
するのに有用でありうるが、男性は、本明細書中に記載のように、ある種の方法について
、ある種の化合物の投与に一層好都合に応答することがありうる。
［000372］若干の態様において、本明細書中に記載の化合物および／またはそれを含む
組成物は、毛髪減少、脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法の続発性脱
毛症、放射線療法の続発性脱毛症、瘢痕形成で誘発される脱毛症またはストレスで誘発さ
れる脱毛症の用途にまたはそれを処置するのに用いることができる。一つの態様において
、「毛髪減少」または「脱毛症」は、男性型禿頭症の極めて一般的なタイプの場合のよう
な禿頭症を意味する。禿頭症は、典型的に、頭皮上の一部毛髪減少で始まり、そして時々
、完全な禿頭症へ、そして体毛減少へも進行する。毛髪減少は、男性にも女性にも影響す
る。
［000373］若干の態様において、本明細書中に記載の化合物および／またはそれを含む
組成物は、貧血を有する対象に関連した疾患または状態の用途にまたはそれを処置するの
に用いることができる。一つの態様において、「貧血」は、血液中に正常数未満の赤血球
または正常量未満のヘモグロビンを有する状態、ヘマトクリット減少または平均赤血球容
積減少または血球サイズ減少を意味する。血液の酸素運搬容量は、貧血の場合に減少する
。若干の態様において、貧血を処置することは、本明細書中において、貧血を引き起こす
基礎因子、例えば、（ａ）出血（hemorrhage／bleeding）；（ｂ）溶血（赤血球の過剰破
壊）；（ｃ）赤血球の生産不足；および（ｄ）不十分な正常ヘモグロビンなどを処置する
ことを意味することもありうる。若干の態様において、本発明において貧血を処置するこ
とは、再生不良性貧血、ベンゼン中毒、Fanconi 貧血、新生児溶血性疾患、遺伝性球状赤
血球症、鉄欠乏性貧血、骨粗鬆症、悪性貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球
貧血、腎性貧血、サラセミア、骨髄異形成症候群およびいろいろな骨髄疾患を含めた、そ
のいずれかの形を処置することを意味する。
［000374］若干の態様において、本明細書中に記載の化合物および／またはそれを含む
組成物は、対象のリビドーでの問題に関連した疾患および／または状態または対象の勃起
障害の用途におよび／またはそれを処置するのに用いることができる。一つの態様におい
て、「リビドー」は、性的欲求を意味することがありうる。
［000375］一つの態様において、「勃起」という用語は、勃起させるまたは直立させる
能力を意味する。勃起組織は、それが含有する多数の血管の膨張によって大きく膨張させ
且つ硬直させることができる組織である。
［000376］本発明の別の態様において、患者（すなわち、アンドロゲン依存状態を患う
患者）のホルモン療法のための方法であって、患者のアンドロゲン受容体と、本発明の化
合物および／または非ステロイド性アゴニストおよび／またはその類似体、誘導体、異性
体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、水和物、Ｎ−オ
キシドまたはいずれかそれらの組合せとを、アンドロゲン受容体に化合物を結合し且つア
ンドロゲン依存状態を変化させる有効量で接触させることを含む方法を提供する。
［000377］本発明の一つの態様において、患者（すなわち、アンドロゲン依存状態を患
う患者）のホルモン補充療法のための方法であって、対象に、本明細書中に記載の化合物
および／またはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製
品、多形、結晶、不純物、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せを、対象
のアンドロゲン依存状態を変化させる有効量で投与することを含む方法を提供する。
［000378］本発明の方法を含んで、本明細書中に記載の化合物および／または組成物で
処置することができるアンドロゲン依存状態には、加齢、性腺機能低下、骨量減少、赤血
球生成減少、骨粗鬆症に関連した状態、および低アンドロゲン（例えば、テストステロン
）またはエストロゲンレベルに依存したいずれか他の状態が含まれる。
［000379］本明細書中に記載の化合物および／または組成物で且つ本発明の方法を含ん
で処置することができるアンドロゲン依存状態は、当業者に知られているであろうように
、多毛症、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜癌、乳癌、男性型禿頭症、前立腺癌、
精巣癌およびその他を含めた、高アンドロゲンまたはエストロゲンレベルを特徴とする状
態を含んでよい。このような状態について、対象には、当業者に理解されるであろうよう
に、本明細書中に記載の化合物を単独でまたは別の治療薬との組合せで投与することがで
きる。
［000380］一つの態様において、本発明は、対象の癌の処置方法、対象の癌の発生率ま
たは重症度または病原の減少方法、対象の癌の進行を遅延させる、寛解を延長するまたは
開始を遅延させる方法であって、対象に、本明細書中に記載の化合物および／またはその
類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不
純物、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せを投与する工程を含む方法を
提供する。若干の態様において、このような癌は、前立腺、卵巣、乳房、子宮、精巣また
はその他の癌などの男性または女性の生殖組織に関連したホルモン依存性またはアンドロ
ゲン受容体依存性の腫瘍（悪性または良性）である。
［000381］若干の態様において、本発明は、対象の前癌性前駆細胞または病変の処置方
法、対象の前癌性前駆細胞または病変の発生率の減少方法であって、対象に、本明細書中
に記載の化合物および／またはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容し
うる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの
組合せを投与する工程を含む方法を提供する。若干の態様において、このような前癌性前
駆細胞は、ホルモン応答性組織中で見出されるアンドロゲン受容体依存性腫瘍であり、ま
たは前立腺、卵巣、乳房、子宮、精巣またはその他の場合などの男性または女性の生殖組
織に関連している。若干の態様において、このような前癌性前駆細胞は、例えば、前立腺
、子宮頸部等のいずれか局所上皮内新形成を含む。若干の態様において、このような方法
は、男性または女性の生殖組織の場合などの組織の新形成または前新形成、異形成または
過形成を処置するのに有用である。
［000382］一つの態様において、本発明は、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）を処置する場
合の化合物、組成物および／またはそれらの使用方法を提供する。「ＢＰＨ（良性前立腺
増殖症）」は、前立腺の非悪性腫脹であり、そしていずれの内部臓器にも見出される最も
一般的な非悪性増殖性異常および成人男性の罹病率の主因である。ＢＰＨは、７５％を超
える５０歳を超えた男性に認められ、９０代（the ninth decade）には８８％の有病率に
達する。ＢＰＨは、しばしば、前立腺を横切る尿道部分（尿道前立腺部）の漸進的圧迫を
引き起こす。これは、不完全な膀胱排出ゆえの頻繁な尿意および排尿切迫を患者に経験さ
せる。尿流の閉塞も、所望時の排尿開始困難、更には、尿路閉塞および排尿不全をもたら
すことがありうる過度尿失禁として知られる状態である、膀胱からの排尿不能ゆえの尿流
防止困難を含めた、排尿への一般的な制御欠如をもたらすことがありうる。
［000383］本発明の別の態様において、対象の良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）を処置する
方法は、その対象に、本明細書中に記載の化合物および／またはその類似体、誘導体、異
性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、水和物、Ｎ−
オキシドまたはいずれかそれらの組合せを、対象のＢＰＨを処置する有効量で投与する工
程を含む。
［000384］若干の態様において、本発明は、対象の悪液質および／または癌に関連した
悪液質を処置するための、その重症度を減少させるための、その発生率を減少させるため
の、またはその病原を減少させるための、本明細書中に記載の化合物またはそのプロドラ
ッグ、類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結
晶、不純物、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せの使用を提供する。別
の態様において、その癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹グリオーマ、脳
腫瘍、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、脳質上衣腫、骨芽細胞腫、テント上未分化神経
外胚葉性、松果体部腫瘍、視床下部グリオーマ、乳癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸
癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）
、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠性絨
毛腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌、咽頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、口
腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞性肺癌、小細胞、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神
経系（原発性）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫
、黒色腫、メルケル細胞癌、転移性（metasatic）扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞
新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽喉癌、神経芽細胞腫、口
咽頭癌、骨肉腫、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性可能性腫瘍、膵臓癌、外分泌
、膵臓癌、島細胞癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、クロム親和性細胞腫癌
、下垂体癌、形質細胞新生物、前立腺癌、黄紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、Se
zary 症候群、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、皮膚癌、黒色腫、小
腸癌、軟組織肉腫、軟組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫
、小児期の特異癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍またはいずれかそれらの組合せを含む
。
［000385］別の態様において、本発明は、肺癌を処置するための、その重症度を減少さ
せるための、その発生率を減少させるための、その開始を遅延させるための、本明細書中
に記載の化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に
許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそ
れらの組合せの使用を提供する。
［000386］別の態様において、本発明は、非小細胞性肺癌を処置するための、その重症
度を減少させるための、その発生率を減少させるための、その開始を遅延させるための、
本明細書中に記載の化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝産物、誘導体
、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、Ｎ−オキシド、水和物または
いずれかそれらの組合せの使用を提供する。
［000387］若干の態様において、本発明は、癌を処置するための、その重症度を減少さ
せるための、その発生率を減少させるための、またはその病原を減少させるための、本明
細書中に記載の化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬
学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、Ｎ−オキシド、水和物またはいず
れかそれらの組合せの使用を提供する。別の態様において、その癌は、前立腺癌、乳癌（
男性または女性の、手術可能なまたは手術不能な）などのアンドロゲンＡＲ依存性腫瘍（
悪性または良性）を含む。別の態様において、前立腺癌；膀胱癌；脳癌；骨腫瘍、結腸癌
、子宮内膜癌、肝癌、肺癌、リンパ系癌、腎臓癌、骨肉腫癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、
皮膚癌、甲状腺癌および／またはホルモン依存性癌を処置するための、ＡＤＴに伴うＳＡ
ＲＭ化合物。
［000388］一つの態様において、本発明は、（ａ）骨関連障害を処置する；（ｂ）骨関
連障害を予防する；（ｃ）骨関連障害を抑制する；（ｄ）骨関連障害を阻害する；（ｅ）
対象の骨強度を増加させる；（ｆ）対象の骨質量を増加させる；（ｇ）破骨細胞生成阻害
に用いるための、本明細書中に記載の化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、
代謝産物、誘導体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、Ｎ−オキシ
ド、水和物またはいずれかそれらの組合せの使用を提供する。
［000389］一つの態様において、本発明は、（ａ）骨修復を促進する；（ｂ）骨障害を
処置する；（ｃ）骨密度減少を処置する；（ｄ）低骨密度（ＢＭＤ）を処置する；（ｅ）
骨質量減少を処置する；（ｆ）代謝性骨疾患を処置する；（ｇ）骨成長または再成長を促
進する；（ｈ）骨回復を促進する；（ｉ）骨折修復を促進する；（ｊ）骨再造形を促進す
る；（ｋ）顔、股関節部または関節を含めた再建手術後の骨損傷を処置する；（ｌ）骨強
度および機能を増強する；（ｍ）皮質骨質量を増加させる；（ｎ）小柱連結度を増加させ
るための、本明細書中に記載の化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝産
物、誘導体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、Ｎ−オキシド、水
和物またはいずれかそれらの組合せの使用を提供する。
［000390］一つの態様において、骨関連障害は、遺伝的障害であり、または別の態様に
おいて、ある一定の疾患の処置計画の結果として誘発される。例えば、そして一つの態様
において、本明細書中に記載の化合物は、骨への癌転移の結果として、または別の態様に
おいて、例えば、対象の前立腺癌発生に応答して与えられるアンドロゲン剥奪療法の結果
として生じる骨関連障害を処置する場合に有用である。
［000391］一つの態様において、骨関連障害は、骨粗鬆症である。別の態様において、
骨関連障害は、オステオペニアである。別の態様において、骨関連障害は、骨吸収増加で
ある。別の態様において、骨関連障害は、骨折である。別の態様において、骨関連障害は
、骨虚弱である。
［000392］別の態様において、骨関連障害は、骨密度（ＢＭＤ）減少である。別の態様
において、骨関連障害は、骨粗鬆症、オステオペニア、骨吸収増加、骨折、骨虚弱および
ＢＭＤ減少のいずれかの組合せである。障害は各々、本発明の別々の態様である。
［000393］「骨粗鬆症」は、一つの態様において、カルシウムおよび骨タンパク質の低
下による骨質量減少での骨の菲薄化を意味する。別の態様において、骨粗鬆症は、低骨質
量および骨組織の劣化を特徴とする全身性骨格疾患であり、結果としての骨脆弱性および
骨折感受性の増加を伴う。骨粗鬆症患者の場合、骨強度は異常であり、一つの態様におい
て、結果としての骨折リスクの増加を伴う。別の態様において、骨粗鬆症は、骨中に通常
見出されるカルシウムおよびタンパク質コラーゲン双方を低下させて、一つの態様におい
て、異常な骨量かまたは骨密度低下を引き起こす。別の態様において、骨粗鬆症によって
影響される骨は、骨折を引き起こすとは通常考えられない軽度の転倒または傷害だけで折
れることがありうる。骨折は、一つの態様において、亀裂（股関節骨折の場合のような）
かまたは虚脱（脊椎圧迫骨折の場合のような）の形でありうる。脊椎、股関節および手根
は、骨粗鬆症で誘発される骨折の一般的な部位であるが、骨折は、他の骨格部位でも起こ
ることがありうる。未検査骨粗鬆症は、別の態様において、姿勢の変化、身体的異常およ
び可動性減少をもたらすことがありうる。
［000394］一つの態様において、骨粗鬆症は、アンドロゲン剥奪によって生じる。別の
態様において、骨粗鬆症は、アンドロゲン剥奪に伴う。別の態様において、骨粗鬆症は、
原発性骨粗鬆症である。別の態様において、骨粗鬆症は、続発性骨粗鬆症である。別の態
様において、骨粗鬆症は、閉経後骨粗鬆症である。別の態様において、骨粗鬆症は、若年
性骨粗鬆症である。別の態様において、骨粗鬆症は、特発性骨粗鬆症である。別の態様に
おいて、骨粗鬆症は、老人性骨粗鬆症である。
［000395］別の態様において、原発性骨粗鬆症は、Ｉ型原発性骨粗鬆症である。別の態
様において、原発性骨粗鬆症は、II型原発性骨粗鬆症である。各々のタイプの骨粗鬆症は
、本発明の別々の態様である。
［000396］本発明のこの側面により、そして一つの態様において、骨関連障害は、本明
細書中に記載の化合物またはその組合せで処置される。別の態様において、他の骨刺激性
化合物を、対象に、本明細書中に記載の一つまたは複数の化合物の投与の前に、と同時に
、または後に与えることができる。一つの態様において、このような骨刺激性化合物は、
天然または合成の物質を含んでよい。
［000397］一つの態様において、骨刺激性化合物は、当業者に理解されるであろうよう
に、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）；上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧ
Ｆ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、血
小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）などの増殖因子；ソニック（sonic）、インディアン（ind
ian）およびデザート（desert）ヘッジホグなどのヘッジホグタンパク質；卵胞刺激ホル
モン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、アクチビン、インヒビン、フ
ォリスタチン、フリズルド（frizzled）、フルズブ（frzb）またはフラズルド（frazzled
）タンパク質などのホルモン；コーディン（chordin）およびフェチュインなどのＢＭＰ
結合タンパク質；ＩＬ−３、ＩＬ−７、ＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカイン；エオタキシン
などのケモカイン；コラーゲン、オステオカルシン、オステオネクチンおよびその他を含
んでよい。
［000398］別の態様において、本発明の骨障害を処置する場合に用いるための組成物は
、本明細書中に記載の一つまたは複数の化合物、一つまたは複数の追加の骨刺激性化合物
、および骨形成性細胞を含んでよい。一つの態様において、骨形成性細胞は、幹細胞また
は前駆細胞であってよく、それは、骨芽細胞へと分化させることができる。別の態様にお
いて、細胞は、骨芽細胞であってよい。別の態様において、骨刺激性化合物をコードして
いる核酸を、対象に投与することができ、それは、本発明の一部分と考えるべきである。
［000399］一つの態様において、本発明の方法は、骨粗鬆症を処置するために化合物を
投与することを含む。別の態様において、本発明の方法は、骨粗鬆症を処置するために、
ＳＥＲＭとの組合せで化合物を投与することを含む。別の態様において、ＳＥＲＭは、タ
モキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、トレミフェン、オスペ
ミフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、
ＰＰＴ（１，３，５−トリス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾ
ール）、ＤＰＮ、ラソフォキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５
２、ナフォキシジン、ジンドキシフェン、テスミリフェン、ミプロキシフェンホスフェー
ト、ＲＵ５８，６８８、ＥＭ１３９、ＩＣＩ１６４，３８４、ＩＣＩ１８２，７８０、ク
ロミフェン、ＭＥＲ−２５、ジエチルスチベストロル、クメストロル、ゲニステイン、Ｇ
Ｗ５６３８、ＬＹ３５３５８１、ズクロミフェン、エンクロミフェン、デルマジノンアセ
テート、ＤＰＰＥ、（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛４−（フェニルメチル）−フェノキシ｝
エタンアミン）、ＴＳＥ−４２４、ＷＡＹ−０７０、ＷＡＹ−２９２、ＷＡＹ−８１８、
シクロコムノル、プリナベレル、ＥＲＢ−０４１、ＷＡＹ−３９７、ＷＡＹ−２４４、Ｅ
ＲＢ−１９６、ＷＡＹ−１６９１２２、ＭＦ−１０１、ＥＲｂ−００２、ＥＲＢ−０３７
、ＥＲＢ−０１７、ＢＥ−１０６０、ＢＥ−３８０、ＢＥ−３８１、ＷＡＹ−３５８、［
１８Ｆ］ＦＥＤＮＰ、ＬＳＮ−５００３０７、ＡＡ−１０２、Ban zhi lian、ＣＴ−１０
１、ＣＴ−１０２またはＶＧ−１０１である。
［000400］別の態様において、本発明の方法は、骨粗鬆症を処置するために、ＳＡＲＭ
化合物を、アレンドロネート、チルドロエート、クロドロニエート、パミドロネート、エ
チドロネート、アレンドロネート、ゾレンドロネート、シマドロネート、ネリドロネート
、ミノドロン酸、イバンドロネート、リセドロネートまたはホモレシドロネートなどのビ
スホスホネートとの組合せで投与することを含む。
［000401］別の態様において、本発明の方法は、骨粗鬆症を処置するために、化合物を
、サケ、Elcatonin、ＳＵＮ−８５７７またはＴＪＮ−１３５などのカルシトニンとの組
合せで投与することを含む。
［000402］別の態様において、本発明の骨粗鬆症を処置する方法は、ＳＡＲＭ化合物を
、（ａ）ＺＫ−１５６９７９などのビタミンＤまたは誘導体；（ｂ）カルシトリオール、
トピトリオール、ＺＫ−１５０１２３、ＴＥＩ−９６４７、ＢＸＬ−６２８、Ｒｏ−２６
−９２２８、ＢＡＬ−２２９９、Ｒｏ−６５−２２９９またはＤＰ−０３５などのビタミ
ンＤ受容体リガンドおよび類似体；（ｃ）エストロゲン、エストロゲン誘導体または複合
エストロゲン；（ｄ）抗エストロゲン、プロゲスチンまたは合成エストロゲン／プロゲス
チン；（ｅ）デノスマブ・ホルメルリ（denosumab formerly）ＡＭＧ１６２（Amgen）な
どのＲＡＮＫリガンドｍＡｂ；（ｆ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；（ｇ
）破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤；（ｈ）破骨細胞受容体へのＶＥＧＦ結合のアンタ
ゴニスト；（ｉ）カルシウム受容体アンタゴニスト；（ｊ）ＰＴｈ（副甲状腺ホルモン）
および類似体、ＰＴＨｒＰ類似体（副甲状腺ホルモン関連ペプチド）；（ｋ）カテプシン
Ｋ阻害剤（ＡＡＥ５８１等）；（ｌ）ストロンチウムラネレート；（ｍ）チボロン；（ｎ
）ＨＣＴ−１０２６、ＰＳＫ３４７１；（ｏ）ガリウムマルトレート；（ｐ）Nutropin
ＡＱ；（ｑ）プロスタグランジン（骨の）；（ｒ）ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤；（
ｓ）骨形成タンパク質；（ｔ）ＢＭＰ拮抗作用阻害剤；（ｕ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤；（ｖ）ビタミンＫまたは誘導体；（ｗ）イプリフラボン；（ｘ）フッ化物塩；
（ｙ）食用カルシウムサプリメント；および（ｚ）オステオプロテゲリンとの組合せで投
与することを含む。
［000403］一つの態様において、本発明の方法は、ホルモンの障害、破壊または不均衡
によって引き起こされる、またはそれに関連した疾患または障害を処置する場合に有用で
ある。一つの態様において、ホルモンの障害、破壊または不均衡は、過剰のホルモンを含
む。別の態様において、ホルモンの障害、破壊または不均衡は、ホルモン欠損症を含む。
一つの態様において、ホルモンは、ステロイドホルモンである。別の態様において、ホル
モンは、エストロゲンである。別の態様において、ホルモンは、アンドロゲンである。別
の態様において、ホルモンは、グルココルチコイドである。別の態様において、ホルモン
は、コルチコステロイドである。別の態様において、ホルモンは、黄体形成ホルモン（Ｌ
Ｈ）である。別の態様において、ホルモンは、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）である。別の
態様において、ホルモンは、当該技術分野において知られているいずれか他のホルモンで
ある。別の態様において、ホルモンの障害、破壊または不均衡は、閉経に関連している。
別の態様において、ホルモンの障害、破壊または不均衡は、男性更年期、男性更年期血管
運動症状、男性更年期女性化乳房、筋強度および／または機能減少、骨強度および／また
は機能減少および怒りに関連している。別の態様において、ホルモン欠損症は、対象の疾
患または障害を処置する副産物としての特定の操作の結果である。例えば、ホルモン欠損
症は、対象の前立腺癌の療法としての対象のアンドロゲン減少の結果であってよい。各々
の可能性は、本発明の別々の態様である。
［000404］別の態様において、本発明は、骨量減少または悪液質、およびそれに関係し
た関連状態、例えば、骨の疾患または障害に関する。
［000405］一つの態様において、本発明は、（１）筋消耗障害を処置する；（２）筋消
耗障害を予防する；（３）筋消耗障害による筋減少を処置する、予防する、抑制する、阻
害するまたは減少させる；（４）筋消耗障害による筋消耗を処置する、予防する、阻害す
る、減少させるまたは抑制する；および／または（５）筋消耗障害による筋タンパク質異
化作用を処置する、予防する、阻害する、減少させるまたは抑制する；および／または末
期腎疾患またはＣＫＤによる筋消耗を処置する、予防する、阻害する、減少させるまたは
抑制する；および／または（６）虚弱を処置する、予防する、阻害する、減少させるまた
は抑制するための、本明細書中に記載の化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体
、代謝産物、誘導体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、Ｎ−オキ
シド、水和物またはいずれかそれらの組合せの使用を提供する。
［000406］別の態様において、筋消耗障害または本明細書中に記載のいずれかの障害を
有する対象を処置するための化合物の使用には、本明細書中に記載の化合物を包含する医
薬組成物を投与することが含まれる。別の態様において、投与工程には、その医薬組成物
を液体で、その対象に静脈内、動脈内または筋肉内注射すること；その医薬組成物を含有
するペレットを、その対象の皮下に植込むこと；その医薬組成物を液体または固体で、そ
の対象に経口投与すること；またはその医薬組成物を、その対象の皮膚表面に局所適用す
ることが含まれる。
［000407］筋肉は、主に動力源として機能する体組織である。身体には、３タイプの筋
肉、すなわち、（ａ）骨格筋−四肢および体外部位を動かすことに関与する筋肉；（ｂ）
心筋−心臓筋肉；および（ｃ）平滑筋−動脈および腸の壁中である筋肉がある。
［000408］消耗状態または障害は、本明細書中において、少なくとも一部分は、身体、
器官または組織の質量の異常な進行性減少を特徴とする状態または障害として定義される
。消耗状態は、例えば、癌などの病理または感染の結果として起こることがありうるし、
またはそれは、例えば、長期床上安静に依って、またはギプス包帯内の場合のような肢固
定時に起こりうる廃用性脱条件付けなどの生理学的または代謝的状態に依ることがありう
る。消耗状態は、更に、年齢に関連していることがありうる。消耗状態中に起こる体重減
少は、全体重減少、または組織タンパク質の減少による骨または筋質量の減少などの器官
重量減少を特徴とすることがありうる。
［000409］一つの態様において、本明細書中で用いられる「筋消耗（musclewasting/m
uscular wasting）」は、筋質量の進行性減少および／または、運動を制御する骨格筋ま
たは随意筋、心臓を制御する心筋、および平滑筋を含めた筋の進行性衰弱および変性を意
味する。一つの態様において、筋消耗状態または障害は、慢性筋消耗状態または障害であ
る。「慢性筋消耗」は、本明細書中において、慢性（すなわち、長期間にわたる持続）進
行性の筋質量減少としておよび／または慢性進行性の筋の衰弱および変性と定義される。
［000410］筋消耗中に起こる筋質量の減少は、筋タンパク質異化作用による筋タンパク
質分解または変性を特徴とすることがありうる。タンパク質異化作用は、異常に高いタン
パク質変性速度、異常に低いタンパク質合成速度、または双方の組合せゆえに生じる。タ
ンパク質異化作用または減少は、高いタンパク質変性度によるのであれ、低いタンパク質
合成度によるのであれ、筋質量の減少および筋消耗をもたらす。「異化作用」という用語
は、当該技術分野、具体的には、エネルギー燃焼形の代謝におけるその一般的に知られて
いる意味を有する。
［000411］筋消耗は、病理、疾患、状態または障害の結果として起こりうる。一つの態
様において、病理、病気、疾患または状態は、慢性的である。別の態様において、病理、
病気、疾患または状態は、遺伝的である。別の態様において、病理、病気、疾患または状
態は、神経学的である。別の態様において、病理、病気、疾患または状態は、感染性であ
る。本明細書中に記載の、本発明の化合物および組成物が投与される病理、疾患、状態ま
たは障害は、筋質量の消耗（すなわち、減少）、すなわち、筋消耗障害を直接的にまたは
間接的に生じるものである。
［000412］一つの態様において、対象の筋消耗は、筋ジストロフィー；筋萎縮；Ｘ連鎖
脊髄・延髄筋萎縮（ＳＢＭＡ）を有する対象の結果である。
［000413］筋ジストロフィーは、運動を制御する骨格筋または随意筋の進行性衰弱およ
び変性を特徴とする遺伝的疾患である。心筋および若干の他の不随意筋も、若干の形の筋
ジストロフィーにおいて影響される。筋ジストロフィー（ＭＤ）の主な形は、デュシェー
ヌ筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、デュシェーヌ筋ジストロフィー、ベッカ
ー筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、先天性筋
ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィーおよびエメリー・ドラ
イフス筋ジストロフィーである。
［000414］筋ジストロフィーは、全ての年齢のヒトに影響することがありうる。若干の
形は、最初、新生児期または小児期に明らかになるが、他は、中年またはそれより後まで
現れないことがありうる。デュシェーヌＭＤは、典型的に、小児に影響する最も一般的な
形である。筋緊張性ジストロフィーは、成人におけるこれら疾患の最も一般的なものであ
る。
［000415］筋萎縮（ＭＡ）は、筋の消耗衰退または減少および筋質量の減少を特徴とす
る。例えば、ポリオ後ＭＡは、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）の一部分として起こる筋消耗で
ある。萎縮には、衰弱、筋疲労および痛みが含まれる。
［000416］別のタイプのＭＡは、Ｘ連鎖脊髄・延髄筋萎縮（ＳＢＭＡ−ケネディ病とし
ても知られる）である。この疾患は、Ｘ染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子の欠陥によ
って生じ、男性にのみ影響を与え、そしてその開始は、成人期である。主な疾患原因は、
アンドロゲン受容体突然変異であるので、アンドロゲン補充は、最新の治療戦略ではない
。若干の調査研究では、アンドロゲン不感性を克服することを期待してアンドロゲンレベ
ルを上げるように、そしておそらくは、アナボリック作用を与えるように、外因性テスト
ステロンプロピオネートが与えられている。それでもなお、補充用の超生理学的レベルの
テストステロンの使用は、限界および他の潜在的に深刻な問題を有するであろう。
［000417］骨量減少は、初老で且つ慢性的に不健康な患者を苦しめる消耗性疾患であり
、筋の質量および機能の減少を特徴とする。更に、除脂肪体重増加は、ある種の筋消耗障
害の罹病率および死亡率に関連している。更に、他の状況および状態は、筋消耗障害に関
連しているし且つそれを引き起こすことがありうる。例えば、研究では、慢性腰痛の重症
例の場合、傍脊椎筋消耗があるということが示された。
［000418］筋消耗および他の組織消耗も、高齢に関連している。老齢での全身衰弱は、
筋消耗に依ると考えられる。身体が老化すると、骨格筋の増加率は、線維組織で置き換え
られる。その結果が、筋肉の力、性能および持久力の有意の減少である。
［000419］病気または傷害による長期入院、または例えば、肢固定持に起こる廃用性脱
条件付けも、筋消耗または他の組織の消耗をもたらすことがありうる。研究では、長期間
入院している、傷害、慢性病、熱傷、外傷または癌に苦しむ患者の場合、長期持続性片側
筋消耗および体重減少があるということが示された。
［000420］中枢神経系（ＣＮＳ）への傷害または損傷も、筋消耗および他の消耗傷害に
関連している。ＣＮＳへの傷害または損傷は、例えば、疾患、外傷または化学薬品によっ
て引き起こされることがありうる。例は、中枢神経傷害または損傷、末梢神経傷害または
損傷および脊髄傷害または損傷である。一つの態様において、ＣＮＳ損傷または傷害は、
アルツハイマー病（ＡＤ）；怒り（気分）；食欲不振、神経性食欲不振、加齢に関連した
食欲不振および／またはアサーティブネス（気分）を含む。
［000421］別の態様において、筋消耗または他の組織消耗は、アルコール症の結果であ
りうるし、本発明の態様である化合物および組成物で処置することができる。
［000422］一つの態様において、本発明は、対象の消耗疾患、障害または状態の処置の
ための、本明細書中に記載のＳＡＲＭ化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、
代謝産物、誘導体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、Ｎ−オキシ
ド、水和物またはいずれかそれらの組合せの使用を提供する。
［000423］一つの態様において、処置されている消耗疾患、障害または状態は、慢性病
に関連している。
［000424］本発明は、若干の態様において、筋消耗、体重減少、栄養失調、飢餓、また
はいずれかの消耗または組織質量減少による機能性減少に反映されることがありうるいず
れかの消耗障害を処置することに関する。
［000425］若干の態様において、悪液質；栄養失調、結核、らい、糖尿病、腎疾患、慢
性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、末期腎不全、骨量減少、気腫、骨軟化症または心筋症
などの消耗疾患または障害は、本発明の方法により、処置されている状態に治療的作用を
与える追加の薬物、化合物または物質を含んでまたは含むことなく、本明細書中に記載の
ＳＡＲＭ化合物、それを含む組成物の投与によって処置することができる。
［000426］若干の態様において、消耗は、エンテロウイルス、エプスタイン・バーウイ
ルス、帯状疱疹、ＨＩＶ、トリパノソーマ類、インフルエンザ、コクサッキー、リケッチ
ア、旋毛虫、住血吸中またはミコバクテリアでの感染により、そして本発明は、若干の態
様において、それらの処置方法を提供する。
［000427］悪液質は、疾患によってまたは病気の副作用として引き起こされる衰弱およ
び体重減少である。心臓性悪液質、すなわち、心筋および骨格筋双方の筋タンパク質消耗
は、うっ血性心不全の特徴である。癌性悪液質は、充実性腫瘍および血液悪性疾患を有す
る患者に起こる症候群であり、脂肪組織および除脂肪筋質量双方の大量減少での体重減少
によって現れる。
［000428］悪液質は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）においても認められ、ヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連筋障害および／または筋衰弱／消耗は、ＡＩＤＳの比較的
共通した臨床症状発現である。ＨＩＶ関連筋障害または筋衰弱または消耗を有する個体は
、典型的に、有意の体重減少、全身性または近位筋衰弱、脆弱および筋萎縮を経験する。
［000429］若干の態様において、本発明は、対象の感染を処置する、その発生率を減少
させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させるおよ
び／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、化合物
と、免疫調節薬、抗感染薬、遺伝子治療薬またはそれらの組合せを含む組成物を投与する
ことを含む。一つの態様において、抗感染薬は、抗真菌薬、抗細菌薬、抗ウイルス薬また
は抗寄生生物薬またはそれらの組合せでありうる。若干の態様において、感染は、アクチ
ノミセス症、アナプラズマ感染、炭疽、アスペルギルス症、菌血症、細菌性真菌症、バル
トネラ感染、ボツリヌス中毒、ブルセラ症、バークホルデリア感染、カンピロバクター感
染、カンジダ症、ネコひっかき病、クラミジア感染、コレラ、クロストリジウム感染、コ
クシジオイデス真菌症、交差感染、クリプトコックス症、皮膚真菌症、ジフテリア、エー
ルリヒア症、大腸菌（Escherichia coli）感染、筋膜炎、壊死性、フソバクテリウム属（
Fusobacterium）感染、ガス壊疽、グラム陰性細菌感染、グラム陽性細菌感染、ヒストプ
ラスマ症、インペチゴ、クレブシエラ属（Klebsiella）感染、レジオネラ症、らい、レプ
トスピラ症、リステリア属（Listeria）感染、ライム病、マズラ菌症、類鼻疽、ミコバク
テリウム感染、マイコプラズマ感染、真菌症、ノカルジア感染、爪真菌症、ペスト、肺炎
球菌感染、シュードモナス感染、オウム病、ｑ熱、鼠咬熱、回帰熱、リウマチ熱、リケッ
チア属（Rickettsia）感染、ロッキー山紅斑熱、サルモネラ感染、猩紅熱、草原熱、敗血
症、性感染症、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、破傷風、ダニ媒介疾患、結核、ツラレミ
ア、腸チフス、チフス、シラミ媒介性、ビブリオ感染、フランベジア、エルシニア感染、
ゾーノーシス、接合菌症、後天性免疫不全症候群、アデノウイルス科感染、アルファウイ
ルス感染、アルボウイルス感染、ボルナ病、ブンヤウイルス科感染、カリシウイルス科感
染、水痘、コロナウイルス科感染、コクサッキーウイルス感染、サイトメガロウイルス感
染、デング熱、ＤＮＡウイルス感染、膿瘡、接触感染性、脳炎、アルボウイルス、エプス
タイン・バーウイルス感染、伝染性紅斑、ハンタウイルス感染、出血熱、ウイルス性肝炎
、ウイルス性ヒト単純疱疹、帯状疱疹、耳帯状疱疹、ヘルペスウイルス科感染、伝染性単
核球症、ヒトラッサ熱、麻疹、軟属腫、感染病原体（contagiosum）、耳下腺炎、パラミ
クソウイルス科感染、サシチョウバエ熱、ポリオーマウイルス感染、狂犬病、ＲＳウイル
ス感染、リフトバレー熱、ＲＮＡウイルス感染、風疹、スローウイルス疾患、痘瘡、亜急
性硬化性汎脳炎、腫瘍ウイルス感染、いぼ、西ナイル熱、ウイルス疾患、黄熱、アメーバ
症、アニサキス症、回虫症、バベシア症、ブラストシスチス・ホミニス感染、半翅虫咬、
条虫感染、シャーガス病、クリプトスポリジウム症、シクロスポラ症、嚢虫症、二核アメ
ーバ症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、外寄生生物侵入、フィラリア症、
ジアルジア症、蠕虫症、鉤虫感染、幼虫移行症、リーシュマニア症、シラミ侵入、ロア糸
状虫症、マラリア、ダニ侵入、ハエウジ症、オンコセルカ症、原虫感染、疥癬、住血吸虫
症、皮膚病、寄生虫性、糞線虫症、テニア症、トキソカラ症、トキソプラズマ症、旋毛虫
症、トリコモナス感染、トリパノソーマ症、トリパノソーマ症、アフリカまたは鞭虫寸腺
を含む。
［000430］若干の態様において、本発明は、対象の筋骨格系疾患を処置する、その発生
率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少さ
せるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に
、化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、中枢神経系処置薬、代謝性疾患処置薬、
消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む
組成物を投与することを含む。若干の態様において、筋骨格系疾患は、軟骨無形成症、後
天性骨増殖症候群、尖頭合指症、関節炎、関節拘縮症、関節症、神経性滑液包炎、軟骨疾
患、鎖骨頭蓋骨形成不全、内反足、仕切症候群、頭蓋顔面骨形成不全、頭蓋骨癒合症、皮
膚筋炎、デュピュイトラン拘縮、小人症、エリス・ファン・クレフェルト症候群、内軟骨
腫症、好酸球増多・筋痛症候群、骨化過剰症、筋膜炎、疲労症候群、線維維筋痛、線維性
骨形成異常症、線維性異形成、多骨性、扁平足、足変形、フライベルグ病、漏斗胸、ゴル
ドナール症候群、痛風、外反母趾、股関節脱臼、骨増殖症、椎間板移動、歌舞伎化粧症候
群、クリペル・フェーユ症候群、Langer-Giedion 症候群、Legg-Perthes 症候群、脊柱前
弯、下顎顔面骨形成不全、メロレオストーシス、ミトコンドリアミオパシー、筋痙攣、筋
痙縮、筋ジストロフィー、筋骨格異常、筋骨格系疾患、筋炎、化骨性筋炎、筋細管ミオパ
シー、変形性骨炎、変形性関節症、骨軟骨炎、骨形成不全、骨髄炎、骨壊死、骨化石症、
骨粗鬆症、ポーランド症候群、多発性軟骨炎、再発性、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎
、黄紋筋融解、リウマチ性疾患、ラッセル・シルバー症候群、ショイエルマン病、側弯症
、シーバー病／踵骨骨端炎（calceneal apophysitis）、脊髄疾患、脊椎骨増殖症、脊柱
管狭窄、脊椎炎、強直性、脊椎すべり症、スプレンゲル奇形、滑膜炎、テンディノパシー
（tendinopathy）、テニス肘、腱鞘炎、致死性骨異形成症またはティーツェ症候群を含む
。
［000431］若干の態様において、本発明は、対象の消化器系疾患を処置する、その発生
率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少さ
せるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に
、化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、中枢神経系処置薬、胃腸系処置薬、抗感
染薬、代謝性疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合
せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様において、胃腸疾患は、大腸腺腫性ポ
リポーシス、アラジル症候群、肛門疾患、虫垂炎、バレット食道、胆道閉鎖、胆道疾患、
カロリー病、セリアック病、胆管炎、胆嚢炎、胆石症、大腸炎、潰瘍性、クローン病、嚥
下障害、十二指腸潰瘍、赤痢、小腸結腸炎、偽膜性、食道アカラシア、食道閉鎖、食道炎
、膵外分泌機能不全、脂肪肝、大便失禁、胃炎、胃炎、肥大性、胃腸炎、胃食道逆流、胃
不全麻痺、痔核、肝静脈血栓症、肝炎、肝炎、慢性、ヘルニア、横隔膜性、ヘルニア、裂
孔性、ヒルシュスプルング病、高血圧症（ＨＴＮ）、門脈性、炎症性腸疾患、腸疾患、腸
新生物、小腸性神経性形成異常症、腸閉塞、過敏性腸管症候群、乳糖不耐症、肝硬変、肝
疾患、メッケル憩室、膵臓疾患、膵臓新生物、膵炎、消化性潰瘍、ポイツ・ジェガーズ症
候群、直腸炎、直腸疾患、直腸脱、短腸症候群、気管食道瘻、ホイップル病またはゾリン
ジャー・エリソン症候群を含む。
［000432］若干の態様において、本発明は、対象の顎口腔系疾患を処置する、その発生
率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少さ
せるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に
、化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗感染薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系
処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様
において、顎口腔系疾患は、舌小帯短縮症、歯ぎしり、口内焼灼感症候群、口唇炎、ケル
ビム症、口唇裂、含歯性嚢胞、歯肉炎、舌炎、良性移動性、口唇ヘルペス、ルートヴィヒ
アンギナ、巨大舌、メルカーソン・ローゼンタール症候群、歯周病、ピエール・ロバン症
候群、上顎突出、唾液腺疾患、流ぜん症、口内炎、アフタ性、側頭下顎関節障害、側頭下
顎関節機能不全症候群または口内乾燥を含む。
［000433］若干の態様において、本発明は、対象の気道疾患を処置する、その発生率を
減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させる
および／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、化
合物と、抗癌薬、免疫調節薬、中枢神経系処置薬、心臓血管系処置薬、抗感染薬、消耗疾
患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物
を投与することを含む。若干の態様において、気道疾患は、気道閉塞、無呼吸、アスベス
ト肺、喘息、喘息で誘発される筋衰弱または骨衰弱、無気肺、ベリリウム中毒、気管支疾
患、気管支拡張症、細気管支炎、器質性肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支
肺異形成症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感冒、咳、蓄膿、胸膜性、喉頭蓋炎、グル
ココルチコイドで誘発されるミオパシーまたはオステオペニア喀血、高血圧症、肺性、過
換気、カルタゲナー症候群、肺膿瘍、肺疾患、羊水吸収症候群、胸膜浸出液、胸膜炎、肺
炎、気胸、肺胞タンパク症、肺疾患、慢性閉塞性、肺水腫、肺塞栓症、肺気腫、肺線維症
、呼吸困難症候群、新生児呼吸器系過敏症、気道感染、鼻硬化症、シミター症候群、重症
急性呼吸器症候群、珪肺症、睡眠時無呼吸、中枢性ぜん鳴、気管狭窄、喘息による筋質量
または骨質量減少、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）での消耗、ウェゲナー肉芽腫症または
百日咳を含む。
［000434］若干の態様において、本発明は、対象の耳鼻咽喉疾患を処置する、その発生
率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少さ
せるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に
、化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗感染薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系
処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様
において、耳鼻咽喉疾患は、コレステリン腫、中耳、クループ、聴覚消失、鼻出血、難聴
、聴覚過敏、迷路炎、喉頭炎、喉頭軟化症、喉頭狭窄、乳突炎、メニエール病、鼻閉塞、
鼻ポリープ、耳炎、耳鼻咽喉疾患、耳硬化症、咽頭炎、老人性難聴、咽頭後膿瘍、鼻炎、
静脈洞炎、耳鳴、扁桃炎、鼓膜穿孔、前庭神経炎、声帯麻痺または発声障害を含む。
［000435］若干の態様において、本発明は、対象の神経系疾患を処置する、その発生率
を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させ
るおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、
化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、中枢神経系処置薬、抗感染薬、代謝性疾患処置薬、消耗
疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成
物を投与することを含む。若干の態様において、神経系疾患は、自律神経系疾患、中枢神
経系疾患、脳神経疾患、脱髄疾患、神経系奇形、神経症状または神経筋疾患を含む。
［000436］若干の態様において、自律神経系疾患は、カウザルギー、または反射性交感
神経性ジストロフィーを含む。
［000437］若干の態様において、中枢神経系疾患は、アルツハイマー病、クモ膜炎、脳
膿瘍、脳虚血、中枢神経系感染、脳性麻痺、脳血管障害、大脳皮質基底核神経節変性（Ｃ
ＢＧＤ）、Creutzfeldt-Jakob症候群、ダンディー・ウォーカー症候群、痴呆、脳炎、脳
脊髄炎、癲癇、癲癇で誘発される性腺機能低下および／または代謝亢進状態、本態性振戦
、フリードライヒ運動失調、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、ハレル
フォルデン・シュパッツ症候群、ハンチントン病、脳水腫、低酸素症、不眠症、虚血性発
作、クールー、ランドー・クレッフナー症候群、レヴィ小体病、マシャド・ジョセフ病、
メージ症候群、髄膜炎、細菌性髄膜炎、ウイルス性、片頭痛障害、運動障害、多系統萎縮
、脊髄炎、オリーブ橋小脳萎縮、パーキンソン病、パーキンソン障害、ポリオ、ポリオ後
症候群、プリオン病、偽脳腫瘍、シャイ・ドレーガー症候群、攣縮、乳児性、脊髄疾患、
核上麻痺、脊髄空洞症、視床疾患、チック障害、トゥーレット症候群またはブドウ膜・髄
膜・脳炎症候群を含む。若干の態様において、中枢神経系疾患は、嚢胞性線維症で誘発さ
れる性腺機能低下状態である。
［000438］若干の態様において、脳神経疾患は、ベル麻痺、脳神経疾患、顔面片側萎縮
、顔面神経痛、舌咽神経疾患、メービウス症候群または三叉神経痛を含む。
［000439］若干の態様において、中枢神経系疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）への傷害ま
たは損傷を含む。若干の態様において、ＣＮＳへの傷害または損傷は、筋消耗障害に関連
していてよい。ＣＮＳへの傷害または損傷は、例えば、疾患、外傷または化学薬品によっ
て引き起こされることがありうる。例は、中枢神経傷害または損傷、末梢神経傷害または
損傷および脊髄傷害または損傷である。
［000440］脊髄傷害（ＳＣＩ）を有する患者を包含した研究では、中枢神経伝達物質が
、ＳＣＩ後に変化して、視床下部−下垂体−副腎軸機能不全を引き起こすことがあり、そ
の破壊は、テストステロンおよび他のホルモンの有意のレベル減少をもたらすということ
が示された。ＳＣＩまたは他の急性の病気または外傷は、特徴的に、増大した異化作用を
、低下したアナボリック活性と一緒に包含して、除脂肪体組織減少の傾向がある状態を引
き起こし、それは、しばしば、栄養素利用妨害を伴う。除脂肪体重減少の作用には、創傷
発生および治癒機構障害が含まれて、問題を更に複雑にする。不動と組み合わされた不十
分な栄養およびタンパク質異化作用ゆえに、脊髄傷害を有する患者は、褥瘡リスクが高い
。
［000441］一つの態様において、いろいろなＣＮＳ傷害は、本発明の方法によって処置
することができる。ＣＮＳ傷害は、一つの態様において、神経細胞の膜の破損を意味して
よいし、または別の態様において、神経インパルスを生じ且つ伝達させる神経の無能力を
意味してよいし、または別の態様において、細胞死を意味してよい。傷害には、ＣＮＳの
正常機能性に直接的にまたは間接的に影響する損傷が含まれる。その傷害は、構造的、物
理的または機械的障害でありうるし、そして神経線維の破砕、圧迫または伸張の場合のよ
うに、物理的衝撃によって引き起こされることがありうる。或いは、細胞膜は、病気、化
学的不均衡、または無酸素症（例えば、卒中）、動脈瘤または再灌流などの生理学的機能
不全によって破壊されるまたは分解されることがありうる。ＣＮＳ傷害には、例えば、制
限されることなく、網膜神経節細胞への損傷、外傷性脳傷害、卒中関連傷害、脳動脈瘤関
連傷害、単麻痺、両麻痺、対麻痺、片麻痺および四肢麻痺を含めた脊髄傷害、神経増殖性
障害または神経障害性疼痛症候群が含まれる。
［000442］哺乳動物の脊髄への傷害で、脊髄の神経間の連結が破壊される。このような
傷害は、傷害に影響される神経路への神経インパルスの流れをブロックして、結果として
の感覚および運動双方の機能障害を伴う。脊髄への傷害は、脊髄の圧迫または他の挫傷、
または脊髄の破砕または切断によって生じることがありうる。脊髄の切断は、本明細書中
において「横断」とも称されるが、脊髄の完全な切断であってよいし、または不完全な切
断であってよい。
［000443］若干の態様において、ＣＮＳ傷害、他の態様において、脊髄傷害を患う対象
を処置する方法は、例えば、米国特許出願公開第２００４０２１４７９０Ａ１号に記載の
ように、傷害部位への電気刺激およびプリンヌクレオシドまたはその類似体の投与での対
象の処置によって行うことができる。
［000444］若干の態様において、脱髄疾患は、アドレノロイコジストロフィー、アレキ
サンダー病、カナヴァン病、脱髄疾患、シルダーの散在性脳硬化症、ロイコジストロフィ
ー・球様細胞、ロイコジストロフィー・異染性、多発性硬化症または視神経脊髄炎を含む
。
［000445］若干の態様において、神経系奇形は、アルノルト・キアーリ奇形、シャルコ
ー・マリー・トゥース病、脳瘤、遺伝性運動・感覚ニューロパシー、中隔眼形成不全、潜
在性二分脊椎または脊椎癒合不全を含む。
［000446］若干の態様において、神経症状は、失認、健忘症、失名詞、失語症、失行症
、背痛、ブラウン・セカール症候群、小脳性運動失調、舞踏病、コミュニケーション障害
、錯乱、めまい感、失読症、異所症、顔面麻痺、線維束性攣縮、歩行障害、神経性頭痛、
片麻痺、記憶障害、精神発達障害、無言症、ミオクロヌス、頸痛、非言語的学習障害、嗅
覚障害、疼痛、麻痺、幻覚肢、相貌失認、四肢麻痺、癲癇発作、攣縮、言語障害、共感覚
遅発性ジスキネジア、味覚障害、斜頸、振戦、開口障害、無意識またはめまいを含む。
［000447］若干の態様において、神経筋疾患は、筋萎縮性側索硬化症、腕神経叢炎、腕
神経叢ニューロパシー、球麻痺、手根管症候群、肘部管症候群、糖尿病性ニューロパシー
、自律神経障害、ギラン・バレー症候群、遺伝性感覚・自律神経障害、ミラー・フィッシ
ャー（millerfisher）症候群、運動ニューロン疾患、筋萎縮、脊髄性、重症筋無力症、
ミオパシー、構造性、先天性、神経圧迫症候群、神経痛、神経筋疾患、麻痺、家族性周期
性、末梢神経系疾患、ｐｏｅｍｓ症候群、多発ニューロパシー、多発神経根障害、レフサ
ム病、坐骨神経痛、幼児期脊髄性筋萎縮、全身硬直症候群、胸郭出口症候群または尺骨神
経圧迫症候群を含む。
［000448］一つの態様において、神経系疾患を有する対象を処置する方法は、若干のも
のが本明細書中に記載されている神経系疾患を有する対象によって生じる対象のいずれか
続発性状態を処置することを包含する。
［000449］若干の態様において、本発明は、対象の眼科疾患を処置する、その発生率を
減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させる
および／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、化
合物と、抗癌薬、免疫調節薬、心臓血管系処置薬、抗感染薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治
療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含
む。若干の態様において、眼科疾患は、急性帯状潜在性網膜外層症、アーディー症候群、
白色症、眼黒内障、一過性、弱視、無虹彩、瞳孔不同、無眼球症、無水晶体、乱視、眼瞼
炎、眼瞼下垂、眼瞼痙攣、視覚消失、白内障、霰粒腫、脈絡網膜炎、脈絡膜欠如、欠損症
、色覚欠損、結膜炎、角膜疾患、角膜異栄養症、角膜浮腫、角膜潰瘍、糖尿病性網膜症、
複視、二重まつげ、眼球乾燥症候群、デュエーン退縮症候群、外反症、眼瞼内反、内斜視
、剥脱症候群、外斜視、眼出血、眼新生物、眼瞼疾患、浮遊物、全身線維症症候群、緑内
障、脳回転状萎縮、片側視野欠損、ヘルマンスキー・パドラック症候群、ものもらい、ホ
ルナー症候群、遠視、前房出血、虹彩炎、キーンズ・セイアー症候群、角膜炎、円錐角膜
、涙器疾患、涙道閉塞症、水晶体疾患、黄斑変性、小眼球体、近視、眼振、病的、眼球運
動障害、動眼神経疾患、眼筋麻痺、視神経萎縮、視神経疾患、視神経炎、視神経症、眼窩
蜂巣炎、うっ血乳頭、ピータース奇形、老視、翼状片、瞳孔障害、屈折異常、網膜剥離、
網膜疾患、網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、未熟児網膜症、網膜分離、強膜炎、暗点、斜
視、サイジェソン表在点状角膜炎、トラコーマ、ブドウ膜炎、白色ドット症候群、視覚障
害または硝子体障害を含む。
［000450］若干の態様において、本発明は、対象の泌尿器および／または男性生殖器疾
患を処置する、その発生率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれ
に関連した症状を減少させるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様におい
て、その方法は、対象に、化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、胃腸系処置薬、
抗感染薬、腎臓処置薬、代謝性疾患処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処
置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様に
おいて、泌尿器および／または男性生殖器疾患は、抗糸球体基底膜疾患、亀頭炎、膀胱外
反症、膀胱新生物、潜伏精巣、膀胱炎、間質性、尿崩症、腎原発性、精巣上体炎、フルニ
エー壊疽、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、血精液症、血尿、溶血性尿毒症症候群
、水腎症、尿道下裂、インポテンス、不妊症、腎結石、腎不全、急性腎不全、慢性、尿細
管壊死、急性、海綿腎、多嚢胞性異形成腎、腎炎、遺伝性、腎症、ネフローゼ症候群、夜
間頻尿、乏尿、陰茎疾患、陰茎形成性硬結、陰茎新生物、包茎、持続勃起、前立腺疾患、
良性前立腺増殖症、前立腺新生物、タンパク尿、腎盂腎炎、ライター病、腎動脈閉塞症、
精索捻転症、精巣疾患、尿道狭窄、尿道炎、尿閉、尿路感染症、排尿障害、泌尿器および
男性生殖器疾患、泌尿器疾患、精索静脈瘤、膀胱の、または尿道逆流を含む。
［000451］若干の態様において、本発明は、対象の皮膚科障害を処置する、その発生率
を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させ
るおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、
化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、皮膚科障害処置薬、抗感染薬、遺伝子治療薬、内分泌系
処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様
において、皮膚科障害は、ざ瘡、光線性角化症、脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱
毛症、化学療法の続発性脱毛症、放射線療法の続発性脱毛症、瘢痕形成で誘発される脱毛
症、ストレスで誘発される脱毛症、血管腫、運動家足、水性そう痒、アトピー性皮膚炎、
禿頭症、早期禿頭症、男性型禿頭症、アンドロゲン性禿頭症、基底細胞癌、熱傷、褥瘡、
ベーチェット病、眼瞼炎、せつ、ボーエン病、水疱性類天疱瘡、カンカー潰瘍（canker s
ore）、カルブンケル、蜂巣炎、塩素ざ瘡、手足の慢性皮膚炎、異汗症、単純ヘルペス、
接触皮膚炎、皮膚匐行疹、頭部ふけ、皮膚炎、疱疹性皮膚炎、皮膚線維腫、おむつかぶれ
、湿疹、表皮水疱症、丹毒、紅皮症、摩擦水疱、尖形コンジローマ、汗腺炎、化膿性（su
ppurativa）、じんま疹、多汗症、魚りんせん、膿痂疹、ジョッキーかゆみ症（jockitch
）、カポジ肉腫、ケロイド、ケラトアカントーマ、毛孔角化症、シラミ侵入、扁平苔癬、
慢性単純性苔癬、脂肪腫、リンパ節炎、悪性黒色腫、肝斑、汗疹、伝染性軟属腫、貨幣状
皮膚炎、パジェット乳癌、シラミ症、天疱瘡、口囲皮膚炎、光線アレルギー、光線過敏、
バラ色ひこう疹、毛孔性紅色ひこう疹、乾癬、レイノー病、輪癬、酒さ、疥癬、強皮症、
脂腺嚢胞、脂漏性角化症、脂漏性皮膚炎、帯状疱疹、皮膚癌、皮膚小突起、クモ状静脈（
spider veins）、扁平上皮癌、うっ血性皮膚炎、ダニ刺咬、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部
白癬、股部白癬、足白癬、爪白癬、でん風、白癬、スナノミ症、白斑またはいぼを含む。
［000452］一つの態様において、皮膚科障害は、創傷または熱傷である。若干の態様に
おいて、創傷および／または潰瘍は、皮膚からまたは粘膜表面上に突出して、または器官
の梗塞の結果として見出される。創傷は、軟組織欠損または病変、または基礎状態の結果
でありうる。一つの態様において、「創傷」という用語は、組織構造の正常な保全性の破
壊での体傷害を示す。その用語は、更に、「褥瘡」、「病変」、「壊死」および「潰瘍」
という用語を包含するものである。一つの態様において、「褥瘡」という用語は、皮膚ま
たは粘膜のいずれかの病変を意味し、そして「潰瘍」という用語は、器官または組織の表
面の限局欠損または陥凹を意味し、それは、壊死組織の脱落によって生じる。病変は、概
して、いずれかの組織欠損を意味する。壊死は、感染、傷害、炎症または梗塞によって生
じる死滅組織に関する。これらは全て、「創傷」という用語によって包含され、それは、
治癒過程において、いずれかの治癒が開始している前の段階も、外科的切開のような特定
の創傷が作られる（予防的処置）前をも含めた、いずれか特定の段階でのいずれかの創傷
を示す。
［000453］本発明によって予防するおよび／または処置することができる創傷の例は、
例えば、無菌創、挫傷創、切創、断裂創、非穿通創（すなわち、皮膚の破裂はないが、基
礎構造に傷害がある創傷）、開放創、穿通創、穿孔創、刺創、感染創、皮下創等である。
褥瘡の例は、床ずれ、カンカー潰瘍、クロム潰瘍、単純ヘルペス、圧迫性壊死等である。
潰瘍の例は、例えば、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性潰瘍、高
血圧性虚血潰瘍、うっ血性潰瘍、下肢無痛潰瘍（静脈性潰瘍）、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、
症候性潰瘍、栄養障害性潰瘍、熱帯潰瘍、性病性潰瘍、例えば、（尿道炎、子宮頸内膜炎
および直腸炎を含めた）淋病によるものである。本発明によって上首尾に処置することが
できる創傷または褥瘡に関連した状態は、熱傷、炭疽、破傷風、ガス壊疽、スカラティナ
（scalatina）、丹毒、ひげ毛瘡、毛包炎、伝染性膿痂疹または水疱性膿痂疹等である。
「創傷」と「潰瘍」、および「創傷」と「褥瘡」という用語の使用には、しばしば、ある
種の重複があり、そして更に、それら用語は、しばしば、無作為に用いられる。したがっ
て、上述のように、本文脈中において、「創傷」という用語は、「潰瘍」、「病変」、「
褥瘡」および「梗塞」という用語を包含し、そしてそれら用語は、特に断らない限り、無
差別に用いられる。
［000454］本発明によって処置される創傷の種類には、更に、（ｉ）全身性創傷、例え
ば、外科的、外傷性、感染性、虚血性、熱性、化学性および水疱性の創傷など；（ii）口
腔に特異的な創傷、例えば、抜歯後創傷、嚢胞および膿瘍の処置に特に関連した歯内創傷
、細菌、ウイルスまたは自己免疫由来の潰瘍および病変、機械性、化学性、熱性、感染性
よび苔癬様の創傷；ヘルペス潰瘍、口内炎、アフタ症、急性壊死性潰瘍性歯肉炎および口
内焼灼感症候群は、具体的な例である；および（iii）皮膚上の創傷、例えば、新生物、
熱傷（例えば、化学性、熱性）、病変（細菌性、ウイルス性、自己免疫性）、咬傷および
外科的病変が含まれる。創傷を分類する別の方法は、（ｉ）外科的切開、微小掻爬および
微小咬傷による小組織減少として、または（ii）有意の組織減少としてである。後者の群
には、虚血性潰瘍、圧迫性壊死、瘻孔、裂傷、重症咬傷、熱傷およびドナー部位創傷（軟
および硬組織）および梗塞が含まれる。
［000455］本発明の他の側面において、予防されるおよび／または処置される創傷は、
無菌創、梗塞、挫傷創、切創、断裂創、非穿通創、開放創、穿通創、穿孔創、刺創、感染
創および皮下創から成る群より選択される。
［000456］本発明に関連して重要である他の創傷は、虚血性潰瘍、圧迫性壊死、瘻孔、
重症咬傷、熱傷およびドナー部位創傷のような創傷である。
［000457］一つの態様において、本明細書中に記載の化合物は、創傷治癒の場合に、理
学療法／リハビリテーションへの補助として、またはアナボリック薬として有用である。
別の態様において、本明細書中に記載の化合物は、前十字靱帯（ＡＣＬ）または内側十字
靱帯（ＭＣＬ）傷害の治癒を促進する場合に、またはＡＣＬまたはＭＣＬ手術後の回復を
加速する場合に有用である。別の態様において、本明細書中に記載の化合物は、運動選手
能力を増強する場合に有用である。別の態様において、本明細書中に記載の化合物は、熱
傷を処置する場合に有用である。別の態様において、本明細書中に記載の化合物は、軟骨
再成長を刺激する場合に有用である。別の態様において、本明細書中に記載の化合物は、
長期重病、肺機能不全、人工呼吸器依存、加齢、ＡＩＤＳ、外傷、外科手術、うっ血性心
不全、心筋障害、熱傷、癌、ＣＯＰＤを予防する、処置するまたは逆転させる場合に有用
である。別の態様において、本明細書中に記載の化合物は、外傷によるタンパク質異化作
用を予防するまたは逆転させる場合に有用である。別の態様において、本明細書中に記載
の化合物は、（ａ）外科手術の場合に創傷治癒を促進するために用いられるような焼灼療
法（レーザーまたは放射線）への補助；（ｂ）創傷治癒を促進するための細胞療法への補
助；（ｃ）脱毛症、性腺機能低下、筋消耗、オステオペニア、骨粗鬆症、骨量減少、増加
したＬＤＬ、トリグリセリド（ＴＧ）または総コレステロール、ＨＤＬ低下などの副作用
を妨げるための化学療法への補助として有用である。別の態様において、本明細書中に記
載の化合物は、慢性異化状態（昏睡、消耗状態、飢餓、摂食障害）；随伴性骨折および筋
損傷；筋または骨消耗が認められる重病；および／または結合組織疾患および障害におい
て有用である。
［000458］虚血性潰瘍および圧迫性壊死は、通常は、極めて徐々にしか治癒しない創傷
であり、特に、このような場合、改善され且つ一層速い治癒は、当然ながら、患者にとっ
て大いに重要である。更に、このような創傷を患う患者の処置に関与する費用は、治癒が
改善され且つ一層速く生じる場合に顕著に減少する。
［000459］ドナー部位創傷は、例えば、身体の一部分から別の身体部分への硬組織の取
り出しに関連して、例えば、移植に関連して生じる創傷である。このような手術によって
生じる創傷は、極めて有痛性であるので、改善された治癒は、最も有効である。
［000460］「皮膚」という用語は、皮膚の表皮層と、皮膚表面が多かれ少なかれ傷害さ
れている場合、皮膚の真皮層も包含する極めて広い意味で用いらる。角質層は別として、
皮膚の表皮層は、外側（上皮）層であり、そして皮膚のより深い結合組織層を、真皮と称
する。
［000461］若干の態様において、熱傷は、減少したテストステロンレベルに関連し、そ
して性腺機能低下は、遅延した創傷治癒に関連している。一つの態様において、本発明の
方法は、創傷または熱傷を患う対象を処置するために提供する。
［000462］若干の態様において、本発明は、前十字靱帯（ＡＣＬ）または内側十字靱帯
（ＭＣＬ）傷害の治癒を促進する、またはＡＣＬまたはＭＣＬ手術後の回復を加速する方
法を提供する。
［000463］若干の態様において、本発明は、対象の内分泌障害を処置する、その発生率
を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させ
るおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、
化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、心臓血管系処置薬、胃腸系処置薬、皮膚科
障害処置薬、中枢神経系処置薬、抗感染薬、肝臓処置薬、腎臓処置薬、代謝性疾患処置薬
、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含
む組成物を投与することを含む。若干の態様において、内分泌障害は、先端巨大症、アジ
ソン病、副腎疾患、副腎過形成、先天性、アンドロゲン不感性症候群、先天性甲状腺機能
低下症、クッシング症候群、尿崩症、真性糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性、
ケトアシドーシス、エムプティーセラ症候群、内分泌腺新生物、内分泌系疾患、巨大症、
性腺障害、グレーヴス病、半陰陽、高アルドステロン症、高血糖高浸透圧性非ケトン性昏
睡、下垂体機能亢進、高プロラクチン血症、甲状腺機能亢進、性腺機能低下、下垂体機能
低下症、甲状腺機能低下症、カルマン症候群、ネルソン症候群、副甲状腺疾患、下垂体疾
患、多発性内分泌腺症、自己免疫、思春期、遅延性、思春期、早発性、腎性骨異栄養症、
甲状腺疾患、甲状腺ホルモン抵抗性症候群、甲状腺新生物、甲状腺結節、甲状腺炎、自己
免疫、甲状腺炎、亜急性またはウォルフラム症候群を含む。
［000464］一つの態様において、「性腺機能低下」は、成長および性的発達の遅延を伴
う、性腺の異常に減少した機能活性によって生じるまたはそれを特徴とする状態である。
［000465］若干の態様において、本発明は、対象の泌尿生殖器疾患および／または受胎
能を処置する、その発生率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれ
に関連した症状を減少させるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様におい
て、その方法は、対象に、本発明の化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗感染薬、腎臓処置
薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与
することを含む。若干の態様において、泌尿生殖器疾患および／または受胎能疾患は、流
産、自発性骨盤癒着、カンジダ症、外陰部膣、分娩後うつ病、糖尿病、妊娠性、性交疼痛
症、難産、子癇、子宮内膜症、胎児死亡、胎児成長遅滞、胎児被膜、前期破水、生殖器疾
患、女性、生殖器新生物、女性、胞状奇胎、妊娠悪阻、不妊症、卵巣嚢胞、卵巣捻転、骨
盤内炎症性疾患、胎盤疾患、胎盤不全、多嚢胞性卵巣症候群、羊水過多、分娩後出血、妊
娠合併症、妊娠、異所性、外陰そう痒症、産褥障害、産褥感染、卵管炎、栄養膜新生物、
子宮頸部不全、子宮内反、子宮脱、膣疾患、外陰部疾患、外陰苔癬硬化症を含む。
［000466］若干の態様において、本発明は、対象の血液および／またはリンパ系疾患を
処置する、その発生率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関
連した症状を減少させるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、
その方法は、対象に、本発明の化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、心臓血管系
処置薬、抗感染薬、肝臓処置薬、腎臓処置薬、代謝性疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌
系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。若干の態
様において、血液および／またはリンパ系疾患は、無フィブリノーゲン血症、貧血、再生
不良性貧血、溶血性貧血、先天性非球状赤血球性貧血、巨赤芽球性貧血、悪性貧血、鎌状
赤血球貧血、腎性貧血、好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症、抗トロンビンIII欠
乏症、ベルナール・スーリエ症候群、血液凝固異常、血小板異常、青色ゴム様血液瘤性母
斑症候群、チュディアック・東症候群、寒冷グロブリン血症、播種性血管内凝固、好酸球
増加症、エールトハイム・チェスター病、赤芽球症、胎児性、エバンス症候群、第Ｖ因子
欠乏症、第VII因子欠乏症、第Ｘ因子欠乏症、第XI因子欠乏症、第XII因子欠乏症、ファン
コニー貧血、巨大リンパ節腫大、血液疾患、異常ヘモグロビン症、ヘモグロビン尿、発作
性、血友病ａ、血友病ｂ、新生児出血性疾患、組織球増加症、組織球増加症、ランゲルハ
ンス細胞、組織球増加症、非ランゲルハンス細胞、ヨブ症候群、白血球減少症、リンパ節
炎、リンパ管平滑筋腫症、リンパ水腫、メトヘモグロビン血症、骨髄異形成症候群、骨髄
線維症、骨髄様異形成、骨髄増殖性障害、好中球減少症、パラプロテイン血症、血小板貯
蔵プール欠損症、真性赤血球増加症、プロテインｃ欠乏症、プロテインｓ欠乏症、紫斑病
、血小板減少性、紫斑病、血栓性血小板減少性、ＲＨ−同種免疫、サルコイドーシス、サ
ルコイドーシス、球状赤血球症、脾破裂、サラセミア、血小板無力症、血小板減少症、ワ
ルデンシュトレームマクログロブリン血症またはフォンウィルブランド病を含む。
［000467］若干の態様において、本発明は、対象の先天性、遺伝性または新生児疾患を
処置する、その発生率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関
連した症状を減少させるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、
その方法は、対象に、本発明の化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、心臓血管系
処置薬、胃腸系処置薬、皮膚科障害処置薬、中枢神経系処置薬、抗感染薬、肝臓処置薬、
腎臓処置薬、代謝性疾患処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタ
ミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様において、先
天性、遺伝性または新生児疾患は、エカルディ症候群、羊膜帯症候群、無脳症、エンジェ
ルマン症候群、毛細管拡張性失調症、Bannayan-Zonana 症候群、バース症候群、基底細胞
母斑症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、ブルーム症候群、鰓耳腎症候群、ネコ
眼症候群、脳性巨人症チャージ症候群、染色体１６異常、染色体１８異常、染色体２０異
常、染色体２２異常、Costello 症候群、ネコ鳴き症候群、Currarino 症候群、嚢胞性線
維症、ド・ランゲ症候群、遠位トリソミー１０ｑ、ダウン症候群、外胚葉異形成、胎児ア
ルコール症候群、胎児性疾患、胎児間輸血、脆弱ｘ症候群、フリーマン・シェルドン症候
群、胃壁破裂、遺伝病、先天性、ヘルニア、臍、全前脳胞症、色素失調症、イヴェマルク
症候群、Jacobsen症候群、黄疸、クラインフエルター症候群、ラーセン症候群、ローレ
ンス・ムーン症候群、脳回欠損、小頭症、モノソミー９ｐ、爪・膝蓋骨症候群、神経線維
腫症、神経セロイドリポフスチノーシス、ヌーナン症候群、オチョア症候群（尿路・顔症
候群、独特の顔ぼうを伴う水腎症）、眼脳腎症候群、Pallister-Killian 症候群、プラー
ダ・ヴィリ症候群、プロテウス症候群、プルーンベリー症候群、レット症候群、ロビノー
症候群、ルービンスタイン・テービ症候群、裂溝脳、内臓逆位、スミス・レムリ・オピッ
ツ症候群、Smith-Magenis症候群、スタージ・ウェーバー症候群、梅毒、先天性、裂毛症
、超女性、トリソミー１３（パトー症候群）、トリソミー９、ターナー症候群、双胎児、
接着、アッシャー症候群、ワールデンブルヒ症候群、ウェルマー症候群または Wolf-Hirs
chhorn 症候群を含む。
［000468］若干の態様において、本発明は、対象の結合組織疾患を処置する、その発生
率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少さ
せるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に
、本発明の化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、皮膚科障害処置薬、抗感染薬、代謝性疾患処
置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せ
を含む組成物を投与することを含む。若干の態様において、結合組織疾患は、強直性脊椎
炎、エールレス・ダンロー症候群、ヘーノホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、マルファ
ン症候群、結節性多発動脈炎、多発性筋炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ
、強皮症、シェーグレン症候群、眼球乾燥症、スチル病、全身性エリテマトーデス、高安
病またはウェグナー肉芽腫症を含む。
［000469］若干の態様において、本発明は、対象の代謝性疾患を処置する、その発生率
を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させ
るおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、
本発明の化合物と、抗糖尿病薬、胃腸系処置薬、皮膚科障害処置薬、中枢神経系処置薬、
抗感染薬、肝臓処置薬、腎臓処置薬、代謝性疾患処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬
、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。
若干の態様において、代謝性疾患は、酸塩基平衡異常、アシドーシス、アルカローシス、
アルカプトン尿、α−マンノシドーシス、先天性アミノ酸代謝異常、アミロイドーシス、
鉄欠乏性貧血、アスコルビン酸欠乏症、ビタミン欠乏症、脚気、ビオチニダーゼ欠乏症、
炭水化物欠乏性糖タンパク質症候群、カルニチン障害、シスチノーシス、シスチン尿、脱
水性、ファブリー病、脂肪酸酸化障害、フコース蓄積症、ガラクトース血症、ゴーシェ病
、ジルベール病、グルコースリン酸脱水素酵素欠損症、グルタル酸血症、グリコーゲン貯
蔵症、ハートナップ病、ヘモクロマトーシス、ヘモジデリン沈着症、肝レンズ核変性、ヒ
スチジン血症、ホモシスチン尿症、高ビリルビン血症、高カルシウム血症、高インスリン
血症、高カリウム血症、高脂質血症、高シュウ酸尿症、ビタミンＡ過剰症、低カルシウム
血症、低血糖症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低ホスファターゼ症、インスリン
抵抗性、ヨウ素欠乏症、鉄過剰、黄疸、慢性特発性、リー病、レッシュ・ナイハン症候群
、ロイシン代謝障害、リソソーム蓄積症、マグネシウム欠乏症、メープルシロップ尿症、
Melas 症候群、メンケス症候群、メンケスちぢれ毛症候群、代謝性疾患、ｘ代謝性症候群
、代謝、先天性異常、ミトコンドリア病、ムコリピド症、ムコ多糖沈着症、ニーマン・ピ
ック病、肥満症、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ欠損症、骨軟化症、ペラグ
ラ、ペルオキシソーム障害、フェニルケトン尿症、ポルフィリン症、赤血球生産性、ポル
フィリン症、早老症、偽性、ゴーシェ病、レフサム病、ライ症候群、くる病、サンドホフ
病、飢餓、タンジール病、テイ・サックス病、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、トリメ
チルアミン尿症、チロシン血症、尿サイクル障害、水・電解質平衡異常、ウェルニッケ脳
症、ビタミンＡ欠乏症、ビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＢ欠乏症、ウォルマン病または
ツェルヴェーガー症候群を含む。
［000470］若干の態様において、本発明は、対象の環境由来障害を処置する、その発生
率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少さ
せるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に
、本発明の化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、心臓血管系処置薬、胃腸系処置
薬、皮膚科障害処置薬、中枢神経系処置薬、抗感染薬、肝臓処置薬、腎臓処置薬、代謝性
疾患処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの
組合せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様において、環境由来障害は、圧外
傷、咬傷および刺傷、脳振とう、熱傷、脊髄中心症候群、頭蓋大脳外傷、電気傷、骨折、
骨、凍傷、熱性ストレス障害、乗物酔い、職業病、中毒、揺さぶられっ子症候群、肩傷害
、宇宙乗物酔い、脊髄傷害、ダニ麻痺症または創傷（穿通および非穿通）を含む。
［000471］若干の態様において、本発明は、対象の行動機構を処置する、その発生率を
減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させる
および／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、本
発明の化合物と、心臓血管系処置薬、中枢神経系処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬
、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様におい
て、行動機構は、攻撃、死への態度、共依存、自己傷害行動、性行動または社会的行動を
含む。
［000472］若干の態様において、本発明は、対象の精神障害を処置する、その発生率を
減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させる
および／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、本
発明の化合物と、中枢神経系処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそ
れらの組合せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様において、精神障害は、ア
スペルガー症候群、多動を伴う注意欠陥障害、自閉性障害、双極性障害、境界型人格障害
、カプグラー症候群、小児行動障害、戦争障害、気分循環障害、依存性人格障害、抑うつ
性障害、解離性障害、気分変調性障害、摂食障害、放火行動、心気症、衝動調節障害、ク
ライン・レヴィン症候群、精神障害、小児期に診断される精神障害、多重人格障害、ミュ
ンヒハウゼン症候群、ミュンヒハウゼン症候群、自己愛性人格障害、ナルコレプシー、強
迫性人格障害、性欲倒錯、恐怖障害、精神病性障害、不穏下肢障害、統合失調症、季節性
感情障害、性およびジェンダー障害、性機能不全、心理的、睡眠障害、身体表現障害、ス
トレス障害、外傷後、物質関連障害、自殺行為または抜毛症を含む。
［000473］一つの態様において、「うつ病」は、ヒトが食事する、睡眠する方法および
ヒトが自覚するおよび物事を考える方法に影響する、身体、気分および思考に関わる病気
を意味する。うつ病の徴候および症状には、活動への関心の喪失、食欲の喪失または過食
、感情表現の喪失、空虚気分、絶望感、悲観、罪悪感または絶望、社会的引きこもり、疲
労、睡眠障害、集中、記憶または決断の障害、不穏状態、過敏性、頭痛、消化障害または
慢性痛が含まれる。
［000474］一つの態様において、「認知」は、知る過程、具体的には、気が付く、知る
、考える、学習するおよび判断する過程を意味する。認知は、心理学、言語学、コンピュ
ーター科学、神経科学、数学、動物行動学および哲学の分野に関連している。一つの態様
において、「気分」は、気質または心の状態を意味する。本明細書中で考えられる変調は
、正または負のいずれかへの認知および／または気分の変化を意味する。
［000475］若干の態様において、本発明は、対象の肝疾患を処置する、その発生率を減
少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させるお
よび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、本発
明の化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、胃腸系処置薬、抗感染薬、肝臓処置薬、代謝性疾患
処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合
せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様において、肝疾患は、肝癌、原発性胆
汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、慢性肝疾患、肝硬変、肝炎、ウイルス性肝炎（ａ型肝炎、
ｂ型肝炎、慢性ｂ型肝炎、ｃ型肝炎、慢性ｃ型肝炎、ｄ型肝炎、ｅ型肝炎、ｘ型肝炎）、
肝不全、黄疸、新生児黄疸、ヘパトーム、肝癌、肝膿瘍、アルコール性肝疾患、ヘモクロ
マトーシス、ウィルソン病、門脈高血圧、原発性硬化性胆管炎、サルコイドーシス、条虫
、多包虫症、肝蛭症、住血吸虫症、ゴーシェ病、ツェルヴェーガー症候群、アルコール症
、食中毒、肺炎球菌性肺炎またはビブリオ・バルニフィカス（vibrio vulnificus）を含
む。
［000476］若干の態様において、本発明は、対象の腎疾患を処置する、その発生率を減
少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させるお
よび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、本発
明の化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、胃腸系処置薬、抗感染薬、腎臓処置薬
、代謝性疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを
含む組成物を投与することを含む。若干の態様において、腎疾患は、先端巨大症、急性腎
不全（ＡＲＦ）アミロイドーシス、常染色体優性遺伝型嚢胞腎症、腎石、腎嚢胞、常染色
体劣性遺伝型嚢胞腎症、慢性腎不全（ＣＲＦ）、慢性腎疾患、コフィン・ローリー症候群
、肺性心、寒冷グロブリン血症、糖尿病性腎症、異常脂血症、ゴーシェ病、糸球体腎炎、
グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、肝炎、腎臓癌、腎石、白血病、リポタン
パク質血症、狼瘡、多発性骨髄腫、腎炎、多発性動脈腎嚢胞（polyartekidney cysts）、
連鎖球菌感染後糸球体腎炎、糸球体腎炎、腎痛、子癇前症、腎結核、腎盂腎炎、尿細管性
アシドーシス腎疾患、連鎖球菌毒素性ショック症候群、血栓塞栓症、トキソプラズマ症、
尿路感染症、膀胱尿管逆流またはウィリアムス症候群を含む。
［000477］一つの態様において、腎疾患または障害は、急性であり、または別の態様に
おいて、慢性である。一つの態様において、処置方法が有用でありうる腎疾患または障害
の臨床的指標には、尿円柱、測定されたＧＦＲまたは他の腎機能マーカーが含まれる。
［000478］一つの態様において、本発明の方法は、腎疾患または障害の素質がある対象
において有用である。一つの態様において、対象に関して「腎疾患または障害の素質があ
る」という句は、「リスクがある対象」という句と同じ意味であり、そして急性または慢
性腎不全のリスクがある対象、またはその対象が、機能性ネフロン単位の進行性喪失に関
連した進行性腎機能喪失に苦しむと妥当に考えられる場合、腎置換療法の要求のリスクが
ある対象を包含する。特定の対象にリスクがあるか否かは、関係のある医学または獣医学
業者が常套的に行うことができる決定である。
［000479］一つの態様において、腎疾患を有する対象、具体的には、末期腎疾患（ＥＳ
ＲＤ）を有する男性対象は、性腺機能低下に苦しみ、若干のものは、随伴性の中程度〜重
症タンパク質・エネルギー栄養失調（ＰＥＭ）を有し、それは、より高いエリスロポエチ
ン（ＥＰＯ）必要用量、より低いクオリティオブライフ（ＱＯＬ）スコア、およびより高
い死亡率をもたらす。多くは、疲労、食欲欠如、筋衰弱等を含めた、性腺機能低下に関連
した他の症状を有する。若干の態様において、本発明の処置方法は、女性のアンドロゲン
欠損（ＡＤＩＦ）；疲労、うつ病、リビドー減少、勃起障害、認知低下、気分低下を含め
た熟年男性のアンドロゲン欠損（ＡＤＡＭ）；アンドロゲン不全（男性または女性）、ア
ンドロゲン欠損（男性または女性）によって対象にもたらされる、性腺機能低下に関連し
た症状を処置する場合に有用である。
［000480］一つの態様において、糖尿病性腎症は、早期に、典型的には、糖尿病の臨床
診断が行われる前に現れる糖尿病合併症である。腎症の最も早期の臨床徴候は、低いが異
常なレベル（＞３０ｍｇ／日または２０μｇ／分）の尿中アルブミンの出現（微量アルブ
ミン尿）であり、次に、１０〜１５年間にわたって生じるアルブミン尿（＞３００ｍｇ／
２４時間または２００μｇ／分）が現れる。１型糖尿病の患者の場合、糖尿病性高血圧症
は、典型的に、早期に、患者が微量アルブミン尿を発症する時には明白になる。明白な腎
症がいったん生じると、糸球体濾過量（ＧＦＲ）は、数年間でありうる時間経過で降下し
て、糖尿病個体に末期腎疾患（End Stage Renal Disease）（ＥＳＲＤ）をもたらす。
［000481］高血圧症は、腎疾患の別の共存因子である。若干の態様において、本発明に
よる腎疾患の処置は、本発明の化合物と、高血圧症を処置する物質との共同処置を含んで
よい。
［000482］若干の態様において、本発明は、対象の消耗疾患を処置する、その発生率を
減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させる
および／または無くする方法を提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、本
発明の化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、心臓血管系処置薬、胃腸系処置薬、
中枢神経系処置薬、代謝性疾患処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬
、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。若干の態様におい
て、消耗疾患は、筋傷害、床上安静、非移動性、神経傷害、ニューロパシー、糖尿病性ニ
ューロパシー、アルコール性ニューロパシー、亜急性連合性脊髄変性症、糖尿病、関節リ
ウマチ、運動ニューロン疾患、デュシェーヌ筋ジストロフィー、手根管症候群、慢性感染
症、結核、アジソン病、アダルト・スマ（adult sma）、肢筋萎縮、アルコール性ニュー
ロパシー、食欲不振、神経性食欲不振、悪液質に関連した食欲不振、加齢に関連した食欲
不振、背部腫瘍、皮膚筋炎、腰部腫瘍、封入体筋炎、色素失調、肋間神経痛、若年性関節
リウマチ、レッグ・カルヴェ・ペルテス病、筋萎縮、多病巣性運動ニューロパシー、ネフ
ローゼ症候群、骨形成不全、ポリオ後症候群、肋骨腫瘍、脊髄性筋萎縮、反射性交感神経
性ジストロフィー症候群またはテイ・サックスを含む。
［000483］消耗状態または障害は、本明細書中において、少なくとも一部分は、身体、
器官または組織の質量の異常な進行性減少を特徴とする状態または障害として定義される
。消耗状態は、例えば、癌などの病理の結果として起こることがありうるし、またはそれ
は、例えば、長期床上安静に依って、またはギプス包帯内の場合のような肢固定時に、ま
たは例えば、糖尿病の場合にあるような切断を含めた多発創傷の発生および当業者に理解
されるであろうような他の状態で起こりうる廃用性脱条件付けなどの生理学的または代謝
的状態に依ることがありうる。消耗状態は、更に、年齢に関連していることがありうる。
消耗状態中に起こる体重減少は、全体重減少、または組織タンパク質の減少による骨また
は筋質量の減少などの器官重量減少を特徴とすることがありうる。
［000484］一つの態様において、「筋消耗（musclewasting/muscular wasting）」は
、筋質量の進行性減少および／または、運動を制御する骨格筋または随意筋、心臓を制御
する心筋、および平滑筋を含めた筋の進行性衰弱および変性を意味する。一つの態様にお
いて、筋消耗状態または障害は、慢性筋消耗状態または障害である。「慢性筋消耗」は、
本明細書中において、慢性（すなわち、長期間にわたる持続）進行性の筋質量減少として
および／または慢性進行性の筋の衰弱および変性と定義される。
［000485］筋消耗中に起こる筋質量の減少は、筋タンパク質異化作用による筋タンパク
質分解または変性を特徴とすることがありうる。タンパク質異化作用は、異常に高いタン
パク質変性速度、異常に低いタンパク質合成速度、または双方の組合せゆえに生じる。タ
ンパク質異化作用または減少は、高いタンパク質変性度によるのであれ、低いタンパク質
合成度によるのであれ、筋質量の減少および筋消耗をもたらす。「異化作用」という用語
は、当該技術分野、具体的には、エネルギー燃焼形の代謝におけるその一般的に知られて
いる意味を有する。
［000486］筋消耗は、例えば、末期腎不全などの、本発明の方法による処置についての
障害を含めた、病理、疾患、状態または障害の結果として起こりうる。
［000487］若干の態様において、本発明は、スタチンで誘発される黄紋筋融解の予防方
法を提供する。若干の態様において、本発明は、スタチンで誘発される黄紋筋融解、臓器
不全または機能不全の予防方法を提供する。若干の態様において、本発明は、スタチンで
誘発される腎または肝の不全または機能不全の予防方法を提供する。一つの態様において
、その方法は、対象に、本発明の化合物およびスタチンを含む組成物を投与することを含
む。
［000488］一つの態様において、消耗疾患は、対象の悪液質または不随意体重減少であ
る。別の態様において、本発明は、腎疾患を患う対象の筋消耗を処置する、予防する、阻
害する、減少させるまたは抑制する方法を提供する。一つの態様において、本発明は、腎
疾患または障害を患う対象のタンパク質異化作用を処置する、予防する、阻害する、減少
させるまたは抑制する方法を提供する。
［000489］悪液質は、疾患によってまたは病気の副作用として引き起こされる衰弱およ
び体重減少である。病気または傷害による長期入院、または例えば、肢固定持に起こる廃
用性脱条件付けも、筋消耗をもたらすことがありうる。研究では、長期間入院している、
傷害、慢性病、熱傷、外傷または癌に苦しむ患者の場合、長期持続性片側筋消耗があり、
結果として体重減少を伴うということが示された。神経系傷害、例えば、本明細書中に更
に記載のような脊髄傷害も、誘因でありうる。
［000490］若干の態様において、本発明は、対象の消耗疾患または障害を処置する、そ
の発生率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を
減少させるおよび／または無くする方法を提供する。別の態様において、消耗疾患および
障害には、特に、（ａ）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）消耗；（ｂ）床上安静に関連
した消耗；（ｃ）過食症および／または過食症に関連した消耗；（ｃ）悪液質；（ｄ）癌
悪液質；（ｅ）ＨＩＶ消耗；（ｆ）長期の重病、肺機能不全、人工呼吸器依存、加齢、Ａ
ＩＤＳ、外傷、外科手術、うっ血性心不全、心筋障害、熱傷、癌、慢性閉塞性肺疾患（Ｃ
ＯＰＤ）、過食症などの摂食障害、神経性食欲不振、食欲喪失、飢餓および／またはうつ
病による（reduce）悪液質およびタンパク質減少が含まれる。
［000491］若干の態様において、本発明は、対象の病弱状態を処置する、その発生率を
減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させる
および／または無くする方法を提供する。一つの態様において、病弱状態は、ポリオ後症
候群である。一つの態様において、その方法は、対象に、本発明の化合物と、免疫調節薬
、抗糖尿病薬、心臓血管系処置薬、胃腸系処置薬、中枢神経系処置薬、代謝性疾患処置薬
、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含
む組成物を投与することを含む。
［000492］若干の態様において、本発明は、対象の性腺機能低下状態を処置する、その
発生率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減
少させるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、本発明は、対象
の薬物療法で誘発される性腺機能低下状態を処置する、その発生率を減少させる、その開
始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させるおよび／または無く
する方法を提供する。若干の態様において、性腺機能低下は、女性および男性双方の生殖
腺からのホルモン分泌を変化させる処置によって引き起こされる。若干の態様において、
性腺機能低下は、「原発性」または「中枢性」であってよい。原発性性腺機能低下の場合
、卵巣または精巣自体は、適切に機能しない。若干の態様において、性腺機能低下は、外
科手術、放射線、遺伝的および発達障害、肝および腎疾患、感染、またはある種の自己免
疫障害で誘発されてよい。若干の態様において、閉経は、性腺機能低下の形である。閉経
は、若干の態様において、女性のエストロゲンレベル降下に依って、無月経、ホットフラ
ッシュ、膣乾燥または過敏性を引き起こすことがありうる。一つの態様において、その方
法は、対象に、本発明の化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、心臓血管系処置薬
、胃腸系処置薬、中枢神経系処置薬、代謝性疾患処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬
、内分泌系処置薬、皮膚科障害処置薬、抗感染薬、肝臓処置薬、腎臓処置薬、ビタミンま
たはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。
［000493］若干の態様において、本発明は、対象のオステオペニア状態を処置する、そ
の発生率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を
減少させるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、本発明は、対
象の薬物療法で誘発されるオステオペニア状態を処置する、その発生率を減少させる、そ
の開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させるおよび／または
無くする方法を提供する。若干の態様において、オステオペニアは、骨質量の緩和な菲薄
化である。若干の態様において、オステオペニアは、骨粗鬆症の前兆である。若干の態様
において、オステオペニアは、普通の若年成人の骨密度より低い１標準偏差（ＳＤ）〜２
．５ＳＤ骨密度として定義される。一つの態様において、その方法は、対象に、本発明の
化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、心臓血管系処置薬、胃腸系処置薬、中枢神
経系処置薬、代謝性疾患処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、皮膚
科障害処置薬、抗感染薬、肝臓処置薬、腎臓処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含
む組成物を投与することを含む。
［000494］若干の態様において、本発明は、対象の骨量減少状態を処置する、その発生
率を減少させる、その開始または進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少さ
せるおよび／または無くする方法を提供する。一つの態様において、本発明は、対象の薬
物療法で誘発される骨量減少状態を処置する、その発生率を減少させる、その開始または
進行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させるおよび／または無くする方法
を提供する。若干の態様において、骨量減少は、筋質量の有意の減少である。一つの態様
において、骨量減少定義は、普通の若年成人の平均より低い２標準偏差未満の除脂肪体重
を有している。若干の態様において、骨量減少は、遺伝的因子、循環の変調、毛細管：筋
線維比率の低下、運動ニューロンの変調、脱神経、運動終板の劣化、Ｉ型線維の選択的神
経再支配、筋損傷を引き起こす炎症性反応、運動の減少、栄養失調、低い食事性タンパク
質摂取量、ビタミンＤ欠乏、加齢性ビタミンＤ減少、酸化的ストレス、筋ミトコンドリア
突然変異、特定の筋線維タイプの変化、筋タンパク質の減少、障害性疾患、卒中、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、真性糖尿病、高イン
スリン血症、腎不全または性腺機能低下によって引き起こされる。一つの態様において、
その方法は、対象に、ＳＡＲＭ化合物と、抗癌薬、免疫調節薬、抗糖尿病薬、心臓血管系
処置薬、胃腸系処置薬、中枢神経系処置薬、代謝性疾患処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子
治療薬、内分泌系処置薬、皮膚科障害処置薬、抗感染薬、肝臓処置薬、腎臓処置薬、ビタ
ミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与することを含む。
［000495］若干の態様において、本発明は、本明細書中の上に記載のような、対象の疾
患および／または障害の組合せを処置する、その発生率を減少させる、その開始または進
行を遅延させる、またはそれに関連した症状を減少させるおよび／または無くする方法を
提供する。一つの態様において、その方法は、対象に、本発明の化合物と、抗癌薬、免疫
調節薬、抗糖尿病薬、心臓血管系処置薬、胃腸系処置薬、中枢神経系処置薬、代謝性疾患
処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、皮膚科障害処置薬、抗感染薬
、肝臓処置薬、腎臓処置薬、ビタミンまたはそれらの組合せを含む組成物を投与すること
を含む。
［000496］本明細書中に記載のいずれの本発明の方法も、指定の疾患、障害または状態
を処置するために、本明細書中に記載の化合物またはそれを含む組成物の対象への投与を
包含するということは理解されるはずである。本明細書中に記載の方法は、各々および／
または全て、本明細書中に記載の且つ当業者に理解されるであろう追加の治療薬の投与を
更に含むことができる。
［000497］若干の態様において、本発明は、乳汁、精子または卵などの増大生産の方法
を提供する。若干の態様において、本発明は、赤身肉または卵の増大生産の方法を提供す
る。若干の態様において、本発明は、食用または繁殖用の家畜、例えば、増加した精子計
数、改善された精子形態等の増加生産の方法を提供する。若干の態様において、本発明は
、生産動物、例えば、産卵用雌鶏、乳生産用雌牛等の生産寿命、および／または増強され
た群健康、例えば、改善された免疫クリアランス、より強い動物を発展させる方法を提供
する。
［000498］一つの態様において、その方法は、対象に、本発明の化合物と、抗癌薬、免
疫調節薬、抗糖尿病薬、心臓血管系処置薬、胃腸系処置薬、中枢神経系処置薬、代謝性疾
患処置薬、消耗疾患処置薬、遺伝子治療薬、内分泌系処置薬、皮膚科障害処置薬、抗感染
薬、肝臓処置薬、腎臓処置薬、ビタミン、栄養添加物、本明細書中に各々および／または
全て記載されのホルモン、または本明細書中に記載のいずれか他の治療薬、またはそれら
の組合せを含む組成物を投与することを含む。
［000499］別の態様において、本発明は、対象の嚢胞性線維症およびその結果として誘
発された性腺機能低下状態、癲癇およびその結果として誘発された性腺機能低下および／
または代謝亢進状態、遺伝性血管性水腫、エリテマトーデスおよびその結果として減少し
たＢＭＤ、アルコールおよび喫煙で誘発される骨粗鬆症の処置方法であって、本明細書中
に記載のＳＡＲＭをその対象に投与することを含む方法を提供する。
［000500］別の態様において、本発明は、対象のポリオおよびポリオ後症候群および他
の病弱状態、スタチンで誘発される黄紋筋融解、スタチンで誘発される筋衰弱、スタチン
で誘発される臓器不全または機能不全の処置方法であって、本明細書中に記載の化合物を
、場合により、当業者に理解されるであろうように適宜、スタチンと一緒に、および／ま
たはいずれかの治療薬と一緒に投与することを含む方法を提供する。
［000501］別の態様において、本発明は、オピオイドで誘発されるアンドロゲン欠乏症
（OpioidInduced Androgen Deficiency）（ＯＰＩＡＤ）を処置する方法であって、対象
に、本明細書中に記載の化合物と、場合により、アヘン剤、オピオイド、麻薬等、メタド
ン；Kadian などの長時間作用性アヘン剤／オピオイド；延長放出モルヒネ；ＦＤＡ承認
の全てのアヘン剤／オピオイド／麻薬；ヘロイン嗜癖の処置に用いられるアヘン剤／オピ
オイド；悪性疾患の慢性疼痛の処置に用いられるアヘン剤／オピオイド；非悪性慢性疼痛
症候群の処置に用いられるアヘン剤／オピオイドを投与することを含む方法を提供する。
［000502］別の態様において、本発明は、神経系疾患、障害または状態を処置する方法
であって、対象に、本明細書中に記載の化合物と、場合により、抗精神病薬、例えば、ゾ
テピネ、ハロペリドール、アミスルプリド、リスペリドン、Ｄ２ドーパミン受容体アンタ
ゴニストなど；バルプロ酸、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン等などの抗てんかん
薬、またはそれらの組合せを投与することを含む方法を提供する。
［000503］別の態様において、本発明は、ホルモン依存性疾患、障害または状態を処置
する方法であって、対象に、本明細書中に記載の化合物と、場合により、化学療法薬およ
び療法（メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、アドリアマイシン、
ドキソルビシン、グルココルチコイド、シクロスポリン、Ｌ−チロキシン、ＳＥＲＭ、Ａ
Ｉ、フルベストラント、ＧｎＲＨ薬、ＡＤＴ、ホルモン補充療法の中止、頭蓋照射、末梢
照射等；プロラクチン血症誘発性薬物療法（５ＨＴ２受容体を介して作用するセロトニン
様抗うつ薬、選択的セロトニン吸収阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗う
つ薬、メチルドパ、レセルピン、クロニジンおよびベラパミルなどの抗高血圧薬；メトク
ロプラミドなどの抗ドーパミン作用性抗嘔吐薬；シメチジンおよびラニチジンなどのＨ２
受容体アンタゴニスト；エストロゲン；アンフェタミン；ＡＲ部分アンタゴニスト（ケト
コナゾール、スピロノラクトン、エプレレノン（eplerenone））を投与することを含む方
法を提供する。
［000504］別の態様において、本発明の化合物および本明細書中に記載の組成物は、外
科的手順後の回復を促進するまたは加速する場合に有用である。
［000505］一つの態様において、本発明は、対象の脂肪質量を減少させるための、本明
細書中に記載の化合物の使用を提供する。別の態様において、本発明は、本明細書中に記
載の化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容
しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれら
の組合せ、またはそれを含む組成物の使用のためのこのような方法を提供する。
［000506］別の態様において、本発明は、対象の腹部脂肪蓄積を処置すること；肥満骨
量減少を処置すること；体組成を改善すること；体脂肪含量を低下させること；脂肪質量
を低下させること；血中脂質プロフィールを改善すること；筋質量／強度／機能を増加さ
せること；骨質量／ＢＭＤ／強度／機能を増加させること；体脂肪を低下させること；先
天性高インスリン血症；クッシング病（高コルチゾール血症）；代謝症候群に関連した肥
満症または糖尿病における、本明細書中に記載の化合物またはそのプロドラッグ、類似体
、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、
Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそれらの組合せ、またはそれを含む組成物の使用を
提供する。
［000507］別の態様において、その対象は、ホルモンの不均衡、障害または疾患を有す
る。別の態様において、対象は、閉経している。
［000508］一つの態様において、本発明は、対象の除脂肪質量を増加させるための、本
明細書中に記載の化合物の使用を提供する。別の態様において、このような使用は、本明
細書中に記載の化合物またはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬
学的に許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、Ｎ−オキシド、水和物またはいず
れかそれらの組合せの投与を含む。
［000509］一つの態様において、その対象は、ホルモンの不均衡、障害または疾患を有
する。別の態様において、対象は、閉経している。
［000510］実施例５は、式（Ｉ）の化合物が、アナボリック性で、なお最小限にアンド
ロゲン性であるということを示しているので、このような化合物は、過去にアンドロゲン
が禁忌であった患者群を処置する場合に有用でありうる。式（Ｉ）の化合物は、テストス
テロンの存在下であれ不存在下であれ、筋成長を刺激し、同時に、前立腺に抗増殖作用を
及ぼすことが分かったので、一つの態様において、本発明の方法は、骨量減少または悪液
質を有する患者の筋質量減少を回復するために与えられる。
［000511］一つの態様において、本明細書中に記載の化合物は、対象のレプチンレベル
を変化させる。別の態様において、本明細書中に記載の化合物は、レプチンレベルを減少
させる。別の態様において、本明細書中に記載の化合物は、対象のレプチンレベルを増加
させる。レプチンは、肥満マウスの体重減少について食欲に作用することが知られている
ので、肥満症に関連している。
［000512］本明細書中に記載の化合物は、一つの態様において、レプチンの循環性レベ
ルに影響し、または別の態様において、組織レベルに影響する。一つの態様において、「
レプチンのレベル」という用語は、レプチンの血清レベルを意味する。本明細書中で考え
られるように、本発明の化合物は、in vitro および in vivo のレプチンに作用する。レ
プチンレベルは、当業者に知られている方法によって、例えば、商業的に入手可能なＥＬ
ＩＳＡキットによって測定することができる。更に、レプチンレベルは、in vitro 検定
または invivo 検定において、当業者に知られているいずれかの方法によって決定する
ことができる。
［000513］レプチンは、食欲、体重減少、食物摂取量およびエネルギー消費を制御する
ことに関連しているので、レプチンレベルを調節することおよび／または制御することは
、肥満症を患う対象の肥満症を処置する、予防する、阻害するまたはその発生率を減少さ
せる場合に有用な治療的アプローチである。レプチンレベルを調節することは、対象に、
食欲喪失、食物摂取量の減少、およびエネルギー消費の増加をもたらすことがありうるの
で、肥満症の制御および処置に寄与することができる。
［000514］「肥満症」という用語は、一つの態様において、体内脂肪の過剰蓄積の結果
として、骨格よび身体必要量の限界を超えた体重の増加として定義される。
［000515］「肥満関連代謝性障害」という用語は、一つの態様において、肥満症によっ
て生じる、その結果である、それによって悪化する、またはその続発性である障害を意味
する。このような障害の非制限例は、変形性関節症、II型糖尿病、血圧の増加、卒中およ
び心臓疾患である。
［000516］コレステロール、トリアシルグリセロールおよび他の脂質は、密度によって
、例えば、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）に分類すること
ができるリポタンパク質によって体液中で輸送される。
［000517］血液中の高レベルのＬＤＬコレステロールは、動脈、具体的には、冠状動脈
の内壁中の脂質の沈降を一部特徴とする進行性疾患であるアテローム性動脈硬化症と相関
するということが分かっている。更に、高血中レベルのＬＤＬコレステロールは、冠状動
脈性心疾患と相関するということが分かっている。更に、ＨＤＬコレステロールの血中レ
ベルと冠状動脈性心疾患との間には、負の相関がある。
［000518］血液中の総コレステロールのレベルは、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレ
ステロール、ＶＬＤＬコレステロールおよびキロミクロンコレステロールの合計であるが
、必ずしも、冠状動脈性心疾患およびアテローム性動脈硬化症のリスクを示すものではな
い。
［000519］しかしながら、アテローム性動脈硬化症とＬＤＬコレステロールレベルとの
間の相関は、アテローム性動脈硬化症と総血清コレステロールレベルとの間の類似の相関
よりはるかに高い。
［000520］一つの態様において、本発明は、対象の脂質プロフィールを改善するおよび
／または循環性脂質レベルを減少させるための、本明細書中に記載の化合物の使用方法を
提供する。若干の態様において、本発明のこの側面により、対象は、アテローム性動脈硬
化症およびその関連疾患、早老、アルツハイマー病、卒中、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎
、末梢血管不全、腎疾患および高血糖症から成る群より選択される一つまたはそれを超え
る状態に苦しみ、そして本発明は、若干の態様において、対象の脂質プロフィールに正に
影響する本明細書中に記載の化合物またはそれを含む組成物の投与ために与えられ、それ
は、指定の疾患、障害および状態を処置する場合にその方法が有用である一つの手段であ
る。
［000521］一つの態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾
患、例えば、心臓血管障害、脳血管障害、末梢血管障害、腸血管障害またはそれらの組合
せなどの処置のために与えられる。
［000522］一つの態様において、心臓血管障害は、高血圧症（ＨＴＮ）、冠状動脈疾患
（ＣＡＤ）または心筋灌流を含んで成る。別の態様において、本発明は、大動脈平滑筋細
胞増殖を促進するための、本明細書中に記載のＳＡＲＭ化合物の使用方法を提供する。別
の態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症を処置するための、本明細書中に記
載の化合物の使用方法を提供する。別の態様において、本発明は、血圧を低下させるため
の、本明細書中に記載の化合物の使用方法を提供する。別の態様において、本発明は、心
筋症；心筋梗塞、心臓肥大およびうっ血性心不全（cognitive heart failure）などの心
機能不全を含む心臓疾患および障害を処置するための、本明細書中に記載の化合物の使用
方法を提供する。別の態様において、本発明は、インスリン抵抗性における心臓防御を含
む心臓防御；Ｉ型およびII型糖尿病、代謝症候群、Ｘ症候群および／または高血圧を処置
することのための、本明細書中に記載の化合物の使用方法を提供する。
［000523］一つの態様において、本発明は、対象の心臓血管および／または脳血管疾患
を処置する、予防する、それによる死亡リスクを減少させる方法であって、式（Ｉ）の化
合物またはそのプロドラッグ、エステル、類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に
許容しうる塩、医薬製品、多形、結晶、不純物、Ｎ−オキシド、水和物またはいずれかそ
れらの組合せ、またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一つ
の態様において、その化合物は、式（Ｉ）の構造を特徴とする。
［000524］一つの態様において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬおよび総コレステロールのレ
ベルを減少させる。別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、対象のＬＤＬおよび総コレ
ステロールのレベルを減少させる。
［000525］別の態様において、式Ｉの化合物は、ＨＤＬ上昇性薬と共投与される。別の
態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＬ上昇性薬と共投与される。別の態様において
、ＨＤＬ上昇性薬には、ナイアシンが含まれる。別の態様において、ＨＤＬ上昇性薬には
、ジェムフィブロジル（Lopid）、チオ尿素基剤のジェムフィブロジル類似体およびフェ
ノフィブラート（TriCor）を含めたフィブラートが含まれる。別の態様において、ＨＤＬ
上昇性薬には、スタチンが含まれる。別の態様において、ＨＤＬ上昇性薬には、１−ヒド
ロキシアルキル−３−フェニルチオ尿素およびその類似体が含まれる。
［000526］一つの態様において、本発明は、対象の循環性脂質レベルを減少させる方法
であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、Ｎ−オキシドまたは
いずれかそれらの組合せ、またはそれを含む組成物を投与することを含む方法を提供する
。一つの態様において、その対象は、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患、早老
、アルツハイマー病、卒中、中毒性肝炎、ウイルス性肝炎、末梢血管不全、腎疾患、高血
糖症またはいずれかそれらの組合せを患う。
［000527］一つの態様において、本発明は、対象のアテローム性動脈硬化症およびその
関連疾患、例えば、心臓血管障害、脳血管障害、末梢血管障害または腸血管障害を処置す
る方法であって、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、Ｎ−
オキシドまたはいずれかそれらの組合せ、またはそれを含む組成物を投与する工程を含む
方法を提供する。その方法は、更に、心臓血管障害、脳血管障害、末梢血管障害または腸
血管障害を処置する場合に有用であることが知られている一つまたは複数の物質との共投
与、その後のまたは前の投与を含んでよい。
［000528］一つの態様において、本発明は、対象の技能および運動を、例えば、対象の
関節炎を処置することによって改善する方法を提供する。
［000529］「関節炎」という用語は、別の態様において、主に高齢者に起こる、関節軟
骨の変性、骨および辺縁の肥大、滑膜の変化等を特徴とする非炎症性変性関節疾患を意味
する。それは、他の態様において、特に長時間活動後に、疼痛および硬直を伴う。
［000530］「糖尿病」という用語は、一つの態様において、未制御の炭水化物代謝をも
たらす相対的または絶対的なインスリン欠如を意味する。大部分の患者は、臨床的に、イ
ンスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭまたはＩ型糖尿病）かまたはインスリン非依存型糖尿病
（ＮＩＤＤＭまたはII型糖尿病）を有すると分類することができる。
［000531］「血圧増加」または「高血圧症」という用語は、他の態様において、９０ｍ
ｍＨｇで１４０を超える反復的高血圧を意味する。慢性的に上昇した血圧は、眼背部の血
管変化、心筋の肥厚、腎不全および脳損傷を引き起こすことがありうる。
［000532］「卒中」という用語は、他の態様において、破裂血管または血餅によってし
ばしば引き起こされる不十分な血液供給に依る脳の神経細胞への損傷を意味する。「心臓
疾患」という用語は、他の態様において、心不全を含めた、心臓正常機能および活動の機
能不全を意味する。
［000533］更に、アンドロゲンは、最近になって、間葉多能性細胞の筋原系統への方向
づけ（commitment）に関与しているし、そして脂肪生成系統への分化をブロックすること
が分かった（Singhet al., Endocrinology, 2003, Jul 24）。したがって、それら化合
物は、本明細書中に記載のように、脂肪生成をブロックするおよび／または幹細胞分化を
変化させる方法において有用でありうる。
［000534］別の態様において、本発明は、対象の体重減少を促進する、増加させるまた
は容易にする方法であって、対象に、本明細書中に記載の化合物および／またはその類似
体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシ
ド、プロドラッグ、多形、結晶またはいずれかそれらの組合せを、対象の体重減少を促進
する、増加させるまたは容易にする有効量で投与する工程を含む方法に関する。
［000535］別の態様において、本発明は、対象の食欲を低下させる、抑制する、阻害す
るまたは減少させる方法であって、対象に、本明細書中に記載の化合物および／またはそ
の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−
オキシド、プロドラッグ、多形、結晶またはいずれかそれらの組合せを、対象の食欲を低
下させる、抑制する、阻害するまたは減少させる有効量で投与する工程を含む方法に関す
る。
［000536］別の態様において、本発明は、対象の体組成を変化させる方法であって、対
象に、本明細書中に記載の化合物および／またはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物
、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、多形、結晶
またはいずれかそれらの組合せを、対象の体組成を変化させる有効量で投与する工程を含
む方法に関する。一つの態様において、体組成を変化させることは、対象の除脂肪体重（
lean body mass）、脂肪不含体重（fatfree body mass）またはそれらの組合せを変化さ
せることを含む。
［000537］別の態様において、本発明は、対象の除脂肪体重または脂肪不含体重を変化
させる方法であって、対象に、本明細書中に記載の化合物および／またはその類似体、誘
導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシド、プ
ロドラッグ、多形、結晶またはいずれかそれらの組合せを、対象の除脂肪体重または脂肪
不含体重を変化させる有効量で投与する工程を含む方法に関する。
［000538］別の態様において、本発明は、対象の脂肪質筋を除脂肪筋へと変換する方法
であって、対象に、本明細書中に記載の化合物および／またはその類似体、誘導体、異性
体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ
、多形、結晶またはいずれかそれらの組合せを、対象の脂肪質筋を除脂肪筋へと変換する
有効量で投与する工程を含む方法に関する。
［000539］別の態様において、本発明は、対象の肥満関連代謝性障害を処置する方法で
あって、対象に、本明細書中に記載の化合物および／またはその類似体、誘導体、異性体
、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、
多形、結晶またはいずれかそれらの組合せを、対象の肥満関連代謝性障害を処置する有効
量で投与する工程を含む方法に関する。
［000540］別の態様において、本発明は、対象の肥満関連代謝性障害を予防する、抑制
する、阻害するまたは減少させる方法であって、対象に、本明細書中に記載の化合物およ
び／またはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、
水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、多形、結晶またはいずれかそれらの組合せを、対
象の肥満関連代謝性障害を予防する、抑制する、阻害するまたは減少させる有効量で投与
する工程を含む方法に関する。
［000541］一つの態様において、肥満関連代謝性障害は、高血圧症である。別の態様に
おいて、その障害は、変形性関節症である。別の態様において、その障害は、II型糖尿病
である。別の態様において、障害は、血圧増加である。別の態様において、障害は、卒中
である。別の態様において、障害は、心不全である。
［000542］別の態様において、本発明は、対象の脂肪生成を低下させる、抑制する、阻
害するまたは減少させる方法であって、対象に、本明細書中に記載の化合物および／また
はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、
Ｎ−オキシド、プロドラッグ、多形、結晶またはいずれかそれらの組合せを投与する工程
を含む方法に関する。
［000543］別の態様において、本発明は、対象の幹細胞分化を変化させる方法であって
、対象に、本明細書中に記載の化合物および／またはその類似体、誘導体、異性体、代謝
産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、多形、
結晶またはいずれかそれらの組合せを、対象の幹細胞分化を変化させる有効量で投与する
工程を含む方法に関する。
［000544］一つの態様において、本明細書中に記載の化合物は、（ａ）肥満症を処置す
る、予防する、抑制する、阻害するまたは減少させる；（ｂ）体重減少を促進する、増加
させるまたは容易にする；（ｃ）食欲を低下させる、抑制する、阻害するまたは減少させ
る；（ｄ）体組成を変化させる；（ｅ）除脂肪体重または脂肪不含体重を変化させる；（
ｆ）脂肪質筋を除脂肪筋へと変換する；（ｇ）肥満関連代謝性障害、例えば、高血圧症、
変形性関節症、真性糖尿病、若年発症の成人型糖尿病、血圧増加、卒中または心不全を処
置する、予防する、抑制する、阻害するまたは減少させる；（ｈ）脂肪生成を低下させる
、抑制する、阻害するまたは減少させる；（ｉ）幹細胞分化を変化させる；および／また
は（ｊ）レプチンレベルを変化させる場合に有用である。
［000545］一つの態様において、本明細書中に記載の化合物は、糖尿病を処置するまた
はその進行を止める、またはその症状を処置する場合に有用である。別の態様において、
本明細書中に記載の化合物は、糖尿病に関連した共存症を処置する場合に有用である。こ
れら状態には、高血圧症（ＨＴＮ）、脳血管疾患、アテローム性冠状動脈疾患、黄斑変性
、糖尿病性網膜症（眼疾患）および視覚消失、白内障--全身性炎症（赤血球沈降速度また
はＣ反応性タンパク質などの炎症マーカーの上昇を特徴とする）、先天性欠損、妊娠関連
糖尿病、妊娠時の子癇前症および高血圧症、腎疾患（腎機能不全、腎不全等）、神経疾患
（糖尿病性ニューロパシー）、表在性および全身性の真菌感染、うっ血性心不全、痛風／
高尿酸血症、肥満症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患（非アルコ
ール性脂肪性肝炎またはＮＡＳＨ）、および糖尿病性類脂肪性類壊死（ＮＬＤ）、糖尿病
の水疱（糖尿病性水疱症）、発疹型黄色腫症、指硬化症、播種性環状肉芽腫および黒色表
皮腫などの糖尿病関連皮膚病が含まれる。
［000546］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の（ａ）Ｉ型糖尿病；（ｂ）II型
糖尿病；（ｃ）グルコース不耐症；（ｄ）高インスリン血症；（ｅ）インスリン抵抗性；
（ｆ）腎症；（ｇ）糖尿病性ニューロパシー；（ｈ）糖尿病性網膜症；（ｉ）脂肪肝状態
；（ｊ）ＭＯＤＹ；および（ｋ）心臓血管疾患を処置する、抑制する、阻害する、または
その発生率を減少させる方法であって、その対象に、式Ｉの化合物を投与する工程を含む
方法を提供する。
［000547］若干の態様において、本明細書中に記載の化合物および／またはそれを含む
組成物は、糖尿病を有する対象に関連した疾患または状態の用途に、またはそれを処置す
るのに用いることができる。一つの態様において、本発明の方法によって処置が求められ
る対象は、Ｉ型糖尿病を有する対象である。Ｉ型糖尿病は、膵臓β細胞の自己免疫破壊を
特徴とする。β細胞の免疫破壊のマーカーは、９０％の個体の診断時に存在し、それには
、膵島細胞への抗体（ＩＣＡ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼへの抗体（ＧＡＤ）、
およびインスリンへの抗体（ＩＡＡ）が含まれる。この形の糖尿病は、通常、小児および
青年に発症するが、それは、いずれの年齢でも起こりうる。一層若い個体は、典型的に、
急速なβ細胞破壊速度を有し且つケトアシドーシスを示すが、成人は、しばしば、ケトア
シドーシスを妨げるのに十分なインスリン分泌を何年間も維持する。結局は、Ｉ型糖尿病
患者は全て、正常血糖を維持するのにインスリン療法を必要とする。
［000548］一つの態様において、本発明は、II型糖尿病を処置する方法を提供する。II
型糖尿病は、インスリン抵抗性と、病因の若干の段階での相対的インスリン分泌欠損を特
徴とする。確実に、血漿インスリン濃度（空腹時および食事刺激時双方）は、通常は増加
するが、インスリン抵抗性の重症度に「相対して」、血漿インスリン濃度は、正常グルコ
ースホメオスタシスを維持するのに十分である。しかしながら、時間とともに、進行性β
細胞不全があり、絶対的なインスリン欠乏が起こる。II型糖尿病を有する大部分の個体は
、腹内（内臓）肥満、脂肪肝を示し、それは、インスリン抵抗性の存在と密接に関係して
いる。患者の肝臓は、インスリン抵抗性になり、グリコーゲン分解は未制御であり、そし
てその結果は、血流への増加した且つ非生理的なグルコース供給である。肝臓で生じるコ
レステロールおよびＶＬＤＬ粒子も、未制御である。更に、高血圧症、異常脂血症（高ト
リグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロールレベル；食後高脂血症）、およびＰＡＩ−１
レベル上昇は、しばしば、これら個体に存在する。この異常クラスタリングを、「インス
リン抵抗性症候群」または「代謝症候群」または肥満関連障害と称する。これら異常のた
めに、II型糖尿病の患者は、心筋梗塞および卒中などの大血管合併症を発症する増加した
リスクがある。
［000549］一つの態様において、本発明は、糖尿病性腎症を処置する方法を提供する。
糖尿病性腎症は、早期に、典型的には、糖尿病の臨床診断が行われる前に現れる糖尿病合
併症である。腎症の最も早期の臨床徴候は、低いが異常なレベル（＞３０ｍｇ／日または
２０μｇ／分）の尿中アルブミンの出現（微量アルブミン尿）であり、次に、１０〜１５
年間にわたって生じるアルブミン尿（＞３００ｍｇ／２４時間または２００μｇ／分）が
現れる。１型糖尿病の患者の場合、糖尿病性高血圧症は、典型的に、早期に、患者が微量
アルブミン尿を発症する時には明白になる。明白な腎症がいったん生じると、糸球体濾過
量（ＧＦＲ）は、数年間でありうる時間経過で降下して、糖尿病個体に末期腎疾患（ＥＳ
ＲＤ）をもたらす。
［000550］一つの態様において、本発明は、糖尿病性ニューロパシーを処置する方法を
提供する。糖尿病性ニューロパシーは、糖尿病によって引き起こされる一群の神経障害で
ある。糖尿病性ニューロパシーは、手、腕、足および下肢に、しびれ、そして時々、痛み
および脱力を生じる。糖尿病の神経学的問題は、消化管、心臓および生殖器を含めたどの
臓器系でも起こりうる。糖尿病性ニューロパシーは、末梢性、自律神経性、近位および巣
状として分類される。末梢性ニューロパシーは、足指、足、下肢、手および腕に、痛みま
たは感覚喪失を生じる。自律神経性ニューロパシーは、消化作用、腸および膀胱機能、性
的反応および発汗の変化を引き起こし、そして更に、心臓を支え且つ血圧を制御する神経
に影響することがありうる。近位ニューロパシーは、大腿、股関節部または臀部に痛みを
生じ且つ下肢に脱力をもたらす。巣状ニューロパシーは、一つの神経または一群の神経の
突然の衰弱を生じて、筋衰弱または痛みを引き起こす。体内のいずれの神経も、影響され
ることがありうる。
［000551］一つの態様において、本発明は、糖尿病性網膜症を処置する方法を提供する
。眼への糖尿病の作用を、糖尿病性網膜症と称する。糖尿病患者は、白内障および緑内障
などの眼の問題を生じる可能性がある。視覚への糖尿病性網膜症の影響は、病期に依存し
て広く異なる。糖尿病性網膜症の若干の一般的な症状は、視朦（これは、しばしば、血糖
レベルに関連している）、浮遊物および閃光、そして突然の視覚喪失である。
［000552］一つの態様において、本発明の方法によって処置が求められる対象は、グル
コース不耐症を有する対象である。グルコース不耐症は、血中グルコースが、正常よりは
高いが、糖尿病の診断を認めるほど十分に高くはない前糖尿病状態である。
［000553］一つの態様において、本発明の方法によって処置が求められる対象は、高イ
ンスリン血症を有する対象である。高インスリン血症は、過剰量のインスリンを膵臓に分
泌させている基礎的問題の徴候である。高インスリン血症の最も一般的な原因は、身体が
、インスリンの作用に抵抗性であり且つ膵臓が、より多くのインスリンを作ることによっ
て代償しようとしている状態であるインスリン抵抗性である。
［000554］一つの態様において、本発明の方法によって処置が求められる対象は、イン
スリン抵抗性を有する対象である。インスリン抵抗性は、正常量のインスリンが、脂肪、
筋および肝の細胞から正常インスリン応答を生じるのに不適当である状態である。脂肪細
胞のインスリン抵抗性は、ステロイドトリグリセリドの加水分解を生じ、それが、血漿中
の遊離脂肪酸を上昇させる。筋のインスリン抵抗性は、グルコース吸収を減少させるが、
肝のインスリン抵抗性は、グルコース貯蔵を減少させ、双方の作用が、血中グルコースを
上昇させるのに役立つ。インスリン抵抗性によるインスリンおよびグルコースの高い血漿
レベルは、しばしば、代謝症候群およびII型糖尿病をもたらす。
［000555］糖尿病および肝臓肥満は、典型的に、脂質蓄積を促進する上昇したレベルの
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）と、標的組織におけるインスリン抵抗性、すなわち、主に骨格筋お
よび肝における減少したインスリン作用に関連している。インスリンの顕著な役割は、肝
からのグルコース排出を減少させることである。ＦＦＡは、肝糖新生を刺激し、それ自体
は、「肝自己調節」と称される代償過程である肝糖新生の減少によって平行にされる限り
は、肝グルコース排出の増加をもたらすことはない。ＦＦＡは、インスリン分泌を刺激し
、そしてインスリンは、グリコーゲン分解の誘発因子であるグルカゴンの分泌を阻害する
ことによって、一部分、グリコーゲン分解をブロックする。しかしながら、長期間上昇し
たＦＦＡレベルは、肝インスリン抵抗性をもたらし、それによって、肝自己調節の中断も
たらして、増加したグルコース生産およびII型糖尿病の発症を引き起こす。脂肪肝および
肝インスリン抵抗性は、高脂血症およびII型糖尿病の後にある主な推進力である。
［000556］一つの態様において、本発明は、脂肪肝を阻害する（改善する）方法であっ
て、肝のインスリン抵抗性を阻害し（改善し）、それによってII型糖尿病の根本的な問題
を解決することを行う方法を提供する。
［000557］別の態様において、糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。別の態様において、糖尿
病は、II型糖尿病である。
［000558］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の糖尿病を処置する、抑制する、
阻害する、またはその発生率を減少させる方法であって、その対象に、式Ｉの化合物また
はその異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれか
それらの組合せを投与する工程を含む方法を提供する。
［000559］別の態様において、糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。別の態様において、糖尿
病は、II型糖尿病である。
［000560］一つの態様において、本発明は、グルコース不耐症を有するヒト対象を処置
する方法であって、その対象に、式Ｉの化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩
、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せを投与する工程を含む
方法を提供する。
［000561］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の高インスリン血症を処置する方
法であって、その対象に、式Ｉの化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬
製品、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せを投与する工程を含む方法を
提供する。
［000562］一つの態様において、本発明は、ヒト対象のインスリン抵抗性を処置する方
法であって、その対象に、式Ｉの化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬
製品、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せを投与する工程を含む方法を
提供する。
［000563］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の糖尿病性腎症を処置する方法で
あって、その対象に、式（Ｉ）の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物または
その異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそ
れらの組合せを投与する工程を含む方法を提供する。
［000564］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の糖尿病性ニューロパシーを処置
する方法であって、その対象に、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的に許容しう
る塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せを投与する工程を
含む方法を提供する。
［000565］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の糖尿病性網膜症を処置する方法
であって、その対象に、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医
薬製品、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せを投与する工程を含む方法
を提供する。
［000566］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の脂肪肝状態を処置する方法であ
って、その対象に、式（Ｉ）の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物またはそ
の異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれ
らの組合せを投与する工程を含む方法を提供する。
［000567］一つの態様において、本発明は、ヒト対象の血管疾患を処置する方法であっ
て、その対象に、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩、医薬製品
、水和物、Ｎ−オキシドまたはいずれかそれらの組合せを投与する工程を含む方法を提供
する。
［000568］一つの態様において、本発明は、（ａ）アテローム性動脈硬化症を処置する
、予防する、抑制する、阻害する；（ｂ）脂肪蓄積による肝損傷を処置する、予防する、
抑制する、阻害する方法であって、対象に、本明細書中に記載の化合物および／またはそ
の類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、医薬製品、水和物、Ｎ−
オキシド、プロドラッグ、多形、結晶またはいずれかそれらの組合せ、またはそれを含む
組成物を、アテローム性動脈硬化症および脂肪蓄積による肝損傷を処置する、予防するま
たは阻害する有効量で投与する工程を含む方法を提供する。
［000569］一つの態様において、本明細書中に記載の化合物は、（ａ）アテローム性動
脈硬化症を処置する、予防する、抑制する、阻害する；（ｂ）脂肪蓄積による肝損傷を処
置する、予防する、抑制する、阻害する場合に有用である。
［000570］一つの態様において、アテローム性動脈硬化症は、動脈の最内層への損傷で
開始することがありうる緩慢で複雑な疾患を意味する。別の態様において、動脈壁への損
傷の原因には、（ａ）血液中の上昇したコレステロールレベル；（ｂ）高血圧；（ｃ）喫
煙；（ｄ）糖尿病が含まれることがありうる。別の態様において、その状態は、喫煙が、
アテローム性動脈硬化症を大きく悪化させ且つ冠状動脈、下肢の大動脈および動脈中でそ
の成長を加速することがありうるという事実にもかかわらず、喫煙者に処置可能である。
同様に、別の態様において、本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症の増加したリスク
を有する、早発性心臓血管疾患の家族歴を有する対象を処置する場合に有用でありうる。
［000571］一つの態様において、脂肪蓄積による肝損傷は、肝の炎症に関連しているこ
とがありうるまたはそれをもたらすことがありうる脂肪肝を形成する肝細胞中の脂肪の蓄
積を意味する。これは、肝の瘢痕形成および硬化を引き起こすことがありうる。瘢痕形成
が広範囲になった時、それを、硬変と称する。
［000572］別の態様において、脂肪は、肥満症として肝中に蓄積する。別の態様におい
て、脂肪肝は、真性糖尿病、高血中トリグリセリド、およびアルコールの大量消費にも関
連している。別の態様において、脂肪肝は、結核および栄養失調などのある種の病気、肥
満症のための腸管バイパス手術、体内の過剰ビタミンＡ、またはバルプロ酸（商品名：De
pakene／Depakote）およびコルチコステロイド（コルチゾン、プレドニゾン）などのある
種の薬物の使用で起こることがありうる。時々、脂肪肝は、妊娠の合併症として起こる。
［000573］一つの態様において、腎疾患を有する対象、具体的には、末期腎疾患（ＥＳ
ＲＤ）を有する男性対象は、性腺機能低下に苦しみ、若干のものは、随伴性の中程度〜重
症タンパク質・エネルギー栄養失調（ＰＥＭ）を有し、それは、より高いＥＰＯ必要用量
、より低いＱＯＬスコア、およびより高い死亡率をもたらす。多くは、疲労、食欲欠如、
筋衰弱等を含めた、性腺機能低下に関連した他の症状を有する。若干の態様において、本
発明の処置方法は、腎疾患または障害によって対象にもたらされる、性腺機能低下に関連
した症状を処置する場合に有用である。
［000574］一つの態様において、糖尿病性腎症は、早期に、典型的には、糖尿病の臨床
診断が行われる前に現れる糖尿病合併症である。腎症の最も早期の臨床徴候は、低いが異
常なレベル（＞３０ｍｇ／日または２０μｇ／分）の尿中アルブミンの出現（微量アルブ
ミン尿）であり、次に、１０〜１５年間にわたって生じるアルブミン尿（＞３００ｍｇ／
２４時間または２００μｇ／分）が現れる。１型糖尿病の患者の場合、糖尿病性高血圧症
は、典型的に、早期に、患者が微量アルブミン尿を発症する時には明白になる。明白な腎
症がいったん生じると、糸球体濾過量（ＧＦＲ）は、数年間でありうる時間経過で降下し
て、糖尿病個体に末期腎疾患（ＥＳＲＤ）をもたらす。
［000575］高血圧症は、腎疾患の別の共存因子である。若干の態様において、本発明に
よる腎疾患の処置は、本発明の化合物と、高血圧症を処置する物質との共同処置を含んで
よい。
［000576］本発明の方法を含んで、本明細書中に記載の化合物および／または組成物で
処置することができるアンドロゲン依存状態には、加齢に関連した状態が含まれる。一つ
の態様において、本明細書中に記載の化合物は、（ａ）加齢性機能低下（ＡＲＦＤ）；（
ｂ）ＡＲＦＤの逆転または予防；（ｃ）年配者のＡＲＦＤの逆転または予防；（ｄ）ＡＲ
ＦＤで誘発される骨量減少またはオステオペニアの逆転または予防；（ｅ）男性更年期、
男性更年期性血管運動症状；（ｆ）男性更年期性女性化乳房、筋強度／機能；（ｇ）骨強
度／機能；（ｈ）怒り；（ｉ）無力症；（ｊ）慢性疲労症候群；（ｋ）認知障害；および
／または（ｌ）認知機能を改善することに有用である。
［000577］一つの態様において、本明細書中に記載の化合物は、（ａ）関節炎の予防、
処置または逆転；（ｂ）ベーチェット病（自己免疫血管炎）、滑液包炎、ピロリン酸カル
シウム二水和物結晶（ＣＰＰＤ）、沈着症（偽性痛風）、手根管症候群、結合組織障害、
クローン病、エーラース・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、線維筋痛、痛風、感染性関節炎、
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、若年性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ライム病
、マルファン症候群、筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、
乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、ライター
症候群、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、腱炎または潰瘍性大腸炎などの関
節炎状態の予防、処置または逆転；（ｃ）自己免疫疾患を予防する、処置するまたは逆転
させることなどの、炎症および関連障害を処置する場合に有用である。
［000578］一つの態様において、本明細書中に記載の化合物は、筋質量減少、筋強度減
少、虚弱、性腺機能低下、骨粗鬆症、オステオペニア、ＢＭＤ減少および／または骨質量
減少などのアンドロゲン剥奪療法（ＡＤＴ）で誘発される副作用または急性疲労症候群（
手術後）を含む医原作用の予防に有用である。
［000579］一つの態様において、化合物および／または組成物および／またはそれらの
使用方法は、ヒト対象の処置用であり、この場合、一つの態様において、対象は男性であ
り、または別の態様において、対象は女性である。
［000580］一つの態様において、本発明の方法は、本発明の化合物を単独活性成分とし
て投与することを含む。しかしながら、本発明の範囲内に更に包含されるのは、糖尿病お
よび関連障害、ホルモン療法、ドライアイ、肥満症、前立腺癌を処置すること、前立腺癌
の進行を遅延させること、および前立腺癌の再発を予防することおよび／または処置する
こと、男性用避妊；骨粗鬆症の処置、ＡＤＩＦに関連した状態の処置、および慢性筋消耗
の処置および／または予防の方法であって、それら化合物を、一つまたはそれを超える治
療薬との組合せで投与することを含む方法である。これら物質には、ＬＨＲＨ類似体、可
逆性抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗癌薬、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマター
ゼ阻害剤、プロゲスチン、他の核内ホルモン受容体によって作用する物質、選択的エスト
ロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、プロゲステロン、エストロゲン、ＰＤＥ５阻
害剤、アポモルフィン、ビスホスホネートおよび一つまたはそれを超える追加のＳＡＲＭ
が組まれるが、これに制限されるわけではない。
［000581］したがって、一つの態様において、本発明の方法は、本発明の化合物を、ト
ログリタゾン、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなどの糖尿病薬との組合せで投与す
ることを含む。別の態様において、本発明の方法は、化合物を、ＬＨＲＨ類似体との組合
せで投与することを含む。別の態様において、本発明の方法は、化合物を、可逆性抗アン
ドロゲンとの組合せで投与することを含む。別の態様において、本発明の方法は、化合物
を、抗エストロゲンとの組合せで投与することを含む。別の態様において、本発明の方法
は、化合物を、抗癌薬との組合せで投与することを含む。別の態様において、本発明の方
法は、化合物を、５−αレダクターゼ阻害剤との組合せで投与することを含む。別の態様
において、本発明の方法は、化合物を、アロマターゼ阻害剤との組合せで投与することを
含む。別の態様において、本発明の方法は、化合物を、プロゲスチンとの組合せで投与す
ることを含む。別の態様において、本発明の方法は、化合物を、他の核内ホルモン受容体
によって作用する物質との組合せで投与することを含む。別の態様において、本発明の方
法は、化合物を、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）との組合せで投
与することを含む。別の態様において、本発明の方法は、化合物を、プロゲステロンとの
組合せで投与することを含む。別の態様において、本発明の方法は、化合物を、エストロ
ゲンとの組合せで投与することを含む。別の態様において、本発明の方法は、化合物を、
ＰＤＥ５阻害剤との組合せで投与することを含む。別の態様において、本発明の方法は、
化合物を、アポモルフィンとの組合せで投与することを含む。別の態様において、本発明
の方法は、化合物を、ビスホスホネートとの組合せで投与することを含む。別の態様にお
いて、本発明の方法は、化合物を、一つまたはそれを超える追加のＳＡＲＭとの組合せで
投与することを含む。若干の態様において、本発明の方法は、化合物と、本明細書中の上
に記載の物質を含む組合せ製剤を含む。若干の態様において、組合せ製剤は、例えば、当
業者が容易に決定することができるように、処置される患者部分集団の要求、または具体
的な疾患、疾患の重症度、年齢、性別または体重に依って異なった要求がありうる一人の
患者の要求に対処するために、異なることがありうる。若干の態様において、本発明の方
法は、一人の患者の要求に対処するテーラーメード医療（personalized medicine）方法
を含む。一つの態様において、異なった要求は、具体的な疾患、疾患の重症度、患者の全
医学的状態または患者の年齢に依ることがありうる。若干の態様において、テーラーメー
ド医療は、医学的介入の送達をより良く標的とするゲノムデータの適用である。テーラー
メード医療の方法は、若干の態様において、本発明の新製品の発見および臨床試験におけ
る手段として役立つ。一つの態様において、テーラーメード医療は、具体的な疾患または
状態への患者の素質を決定するのに役立ちうる臨床的に有用な診断手段の適用を包含する
。若干の態様において、テーラーメード医療は、患者および健康個体双方の分子分析を利
用して、製剤および診断薬の発見および開発の全段階を通して決定を導き；そしてこの情
報を、改善された予防、診断、処置および監視の方法による正確で且つ上質な健康管理の
一層有効な送達のために診療に適用する包括的アプローチである。
［000582］式（Ｉ）の構造を特徴とする本発明の化合物は、部分プロゲステロン受容体
（ＰＲ）アゴニスト活性を示した。若干の態様において、本発明は、ＰＲアゴニストの投
与によって軽減するまたは改善することができる疾患または状態の処置方法であって、一
つの態様において、構造Ｓ−（Ｉ）で表されるＳ異性体であり、または別の態様において
、構造Ｒ−（Ｉ）で表されるＲ異性体である式（Ｉ）の化合物の投与による方法を提供す
る。一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、次の適用のための、すなわち、月経を調
節する；子宮内膜症、平滑筋腫、卵巣嚢胞、月経前症候群、貧血、月経困難症または骨盤
内炎症性疾患などの良性プロゲスチン依存状態を処置するまたは予防する；または乳癌、
卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、平滑筋肉腫または髄膜腫などのプロゲスチン
応答性腫瘍を処置する有効量で投与することができる。
［000583］若干の態様において、本発明は、プロゲスチン依存性疾患または状態の処置
または改善を提供する。若干の態様において、「プロゲスチン依存性疾患」または「プロ
ゲスチン依存状態」という用語は、その存在についてプロゲスチン活性に依存している、
またはプロゲスチン活性によってそれが悪化する苦痛、障害または生理学的状態を意味す
る。
［000584］若干の態様において、本発明は、プロゲスチン応答性腫瘍の処置または改善
を提供する。若干の態様において、「プロゲスチン応答性腫瘍」という用語は、プロゲス
テロン受容体を含有する腫瘍であって、しかもその成長および／または転移可能性が、腫
瘍内のプロゲステロン受容体へのプロゲスチンの結合によって刺激されるものを意味する
。
［000585］若干の態様において、式（Ｉ）の化合物は、動物またはヒトの雌性生殖周期
中の受胎能を調節する、または若干の態様において、ヒト月経周期の不規則性を制御する
、または商業用動物（例えば、魚、雌牛、ヒツジ、ブタ、ヤギまたはニワトリ）、実験用
動物（例えば、サル、チンパンジー、ラット、マウスまたはモルモット）または家畜（イ
ヌ、ネコ、フェレット、鳥、ウサギまたはウマ）の妊孕期を同期性にするまたは抑制する
有効量で投与することができる。若干の態様において、式（Ｉ）の化合物は、月経流量を
減少させることによって、貧血および月経困難症の処置または予防に有用である有効量で
投与することができる。若干の態様において、式（Ｉ）の化合物は、月経前症候群、子宮
内膜症、平滑筋腫（子宮類線維腫）および／または卵巣嚢胞の予防または処置のための有
効量で投与することができる。更に、ファロピウス管の瘢痕形成が生じていることがあり
うる骨盤内炎症性疾患を有する、または以前に有していた対象の場合、式（Ｉ）の化合物
を用いて、卵管妊娠が起こるかもしれない可能性を減少させることができる。
［000586］若干の態様において、式（Ｉ）の化合物は、妊娠を妨げる有効量で投与する
ことができる。このような投与は、若干の態様において、排卵前または性交前、または排
卵後または性交後であってよい。若干の態様において、このような投与は、対象の胚着床
を阻害する、または若干の態様において、対象の排卵を阻害する。
［000587］若干の態様において、式（Ｉ）の化合物は、雌性子宮頸部成熟を誘発する有
効量で投与することができる。子宮頸部成熟は、子孫を分娩・出産する準備、または頸管
拡張子宮内膜掻爬術の準備でありうる。別の態様において、このような投与は、対象から
の胚または胎児の娩出を誘発するために行われる。
［000588］若干の態様において、式（Ｉ）の化合物のＰＲアゴニスト活性に向けられた
適用のためのその投与は、単独であってよいし、または医薬組成物の一部分としてであっ
てよく、その化合物および／またはそれを含む組成物は、本明細書中に記載のいずれかの
態様を含むと理解することができる。当業者は、それに関連した状態を処置するのに最も
適する投与経路を容易に理解するであろうし、そしてそれ自体、本明細書中の態様である
。同様に、プロゲスチン依存性疾患または状態を処置することに関する投薬量決定、投与
のタイミング、および処置の他の側面は、本明細書中に記載の「処置」という用語によっ
て包含されるものを含めた、本明細書中に記載の処置のいずれの態様も含むことができる
。
［000589］本明細書中に記載のいずれかの化合物のいずれの使用も、本明細書中に記載
のいずれかの疾患、障害または状態の処置に用いることができるし、しかも本発明の態様
であるということは理解されるはずである。
［000590］次の実施例を、本発明の好ましい態様を一層十分に詳しく説明するために与
える。それらは、しかしながら、決して、本発明の広い範囲を制限すると解釈されるべき
ではない。
実施例１
式（Ｉ）の化合物の（Ｓ）鏡像異性体の合成（図１Ａ〜１Ｌ）
［000591］（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸。Ｄ−プロリン
（１４．９３ｇ，０．１３ｍｏｌ）を、７１ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ中に溶解させ、氷浴中
で冷却した；得られたアルカリ性溶液を、アセトン（７１ｍＬ）で希釈した。メタクリロ
イルクロリド（１３．５６ｇ，０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）および２Ｎ
ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）を、同時に、氷浴中中のＤ−プロリン水溶液に４０分間にわ
たって加えた。その混合物のｐＨを、メタクリロイルクロリドの添加の間中、１０〜１１
℃で保持した。撹拌（３時間、室温）後、混合物を、真空中において３５〜４５℃で蒸発
させて、アセトンを除去した。得られた溶液を、エチルエーテルで洗浄し、そして濃ＨＣ
ｌでｐＨ２へと酸性にした。その酸性混合物を、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１０
０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Celite を介
して濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を無色油状物として生じた。その油状物のエ
チルエーテルおよびヘキサンからの再結晶は、１６．２（６８％）の所望の化合物を無色
結晶として与えた。ｍｐ１０２〜１０３℃（参考文献［２１４］ｍｐ１０２．５〜１０３
．５℃）。この化合物のＮＭＲスペクトルは、標題化合物の二つの回転異性体の存在を示
した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ第一回転異性体について５．２８（
ｓ）および５．１５（ｓ），第二回転異性体について５．１５（ｓ）および５．０３（ｓ
）（双方の回転異性体の合計２Ｈ，ビニルＣＨ２），第一回転異性体について４．４８−
４．４４，第二回転異性体について４．２４−４．２０（ｍ）（双方の回転異性体の合計
１Ｈ，キラル中心（canter）にＣＨ），３．５７−３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．
２７−２．１２（１Ｈ，ＣＨ），１．９７−１．７２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ，Ｍｅ）
；
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ主要回転異性体について１７３．３
，１６９．１，１４０．９，１１６．４，５８．３，４８．７，２８．９，２４．７，１
９．５：微少回転異性体について１７４．０，１７０．０，１４１．６，１１５．２，６
０．３，４５．９，３１．０，２２．３，１９．７；
ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ），１７３７（Ｃ＝Ｏ），１６４７（ＣＯ，ＣＯＯＨ）
，１５８４，１５０８，１４５９，１３６９，１３４８，１１７８ｃｍ−１；
［α］Ｄ ２６＋８０．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；
Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３の分析理論値：Ｃ５９．００，Ｈ７．１５，Ｎ７．６５。実測値：Ｃ
５９．１３，Ｈ７．１９，Ｎ７．６１。
［000592］（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチルテトラヒドロ−ピロロ［
２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン。１００ｍＬのＤＭＦ中のＮＢＳ（
２３．５ｇ，０．１３２ｍｏｌ）の溶液を、窒素下室温の７０ｍＬのＤＭＦ中の（メチル
アクリロイル）−ピロリジン（１６．１ｇ，８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加し、得られ
た混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、黄色固体が沈殿した。その固体を、
水中に懸濁させ、室温で一晩撹拌し、濾過し、乾燥させて、１８．６ｇ（８１％）（乾燥
時は更に少量の約３４％）の標題化合物を黄色固体として生じた。ｍｐ１５２〜１５４℃
（参考文献［２１４］Ｓ異性体についてｍｐ１０７〜１０９℃）。
［α］Ｄ ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３，クロロホルム）；
Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３の分析理論値：Ｃ４１．２４，Ｈ４．６１，Ｎ５．３４。実測値
：Ｃ４１．４６，Ｈ４．６４，Ｎ５．３２。
［000593］（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸。３００ｍ
Ｌの２４％ＨＢｒ中のブロモラクトン（１８．５ｇ，７１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流し
ながら１時間加熱した。得られた溶液を、ブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル
（１００ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬｘ４
）で洗浄した。その水溶液を、濃ＨＣｌでｐＨ＝１へと酸性にし、それを、順次、酢酸エ
チル（１００ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
Celite を介して濾過し、真空中で蒸発乾固させた。トルエンからの再結晶は、１０．２
ｇ（８６％）の所望の化合物を無色結晶として与えた。ｍｐ１０７〜１０９℃（参考文献
［２１４］Ｓ異性体についてｍｐ１０９〜１１３℃）。
［α］Ｄ ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６，ＭｅＯＨ）；
Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３の分析理論値：Ｃ２６．２５，Ｈ３．８６。実測値：Ｃ２６．２８，
Ｈ３．７５。
［000594］（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成。塩化チオニル（７．８ｇ，６５．５ｍｍｏ
ｌ）を、アルゴン雰囲気下の５０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパン酸（９．０ｇ，４９．２ｍｏｌ）の（４℃未満）冷却溶液に滴加し
た。得られた混合物を、同条件下で３時間撹拌した。これに、Ｅｔ３Ｎ（６．６ｇ，６５
．５ｍｏｌ）を加え、同条件下で２０分間撹拌した。２０分後、４−アミノ−２−クロロ
ベンゾニトリル（５．０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＴＨＦを加えた後、
混合物を室温で撹拌させた。溶媒を、減圧下で除去して固体を生じ、それを、１００ｍＬ
のＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で逐次的に洗浄
した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体を生じ、それを、カ
ラムクロマトグラフィーから、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を用いて精製して、
７．７ｇ（４９．４％）の標題化合物を褐色固体として生じた。
［000595］
［000596］（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−シアノフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成。５０ｍＬのアセトン中の
ブロモアミド（２．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ，１８．９ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、加熱して２時間還流させた後、減圧下で濃縮して、固体を生じた。得
られた固体を、４−シアノフェノール（１．１ｇ，９．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして５
０ｍＬの２−プロパノール中の無水Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加熱し
て３時間還流させた後、減圧下で濃縮して、固体を生じた。残留物を、１００ｍＬのＨ２
Ｏで処理後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、
１０％ＮａＯＨ（４Ｘ１００ｍＬ）およびブラインで逐次的に洗浄した。有機層を、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物を生じ、それを、カラムクロマトグ
ラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を用いて精製して固体を生じた。
その固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させて、１．４ｇ（６１．６％）の（Ｓ
）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパンアミドを無色固体として生じた。
［000597］
理論質量：３５５．１，［Ｍ＋Ｎａ］＋３７８．０。
Ｍｐ：１０３〜１０５℃。
実施例２
シトクロムＰ４５０酵素の阻害
［000598］ＣＹＰ酵素は、細胞の滑面小胞体中に局在するヘムタンパク質のスーパーフ
ァミリーである。これら酵素は、広い基質特異性を有し、薬物代謝に関与する主要な酵素
群である。
［000599］ＣＹＰ阻害スクリーニング検定を、Ｓ−（Ｉ）、Ｓ−（II）およびＳ−（II
I）について行った。Ｓ−（Ｉ）が、ＣＹＰ活性への何らかの阻害作用を示したかどうか
評価するために、ＣＹＰファミリーの５種類の主要酵素を、in vitro で評価した。ヒト
リコンビナントＣＹＰ酵素および蛍光基剤基質を用いて、ＣＹＰ３Ａ４、２Ｄ６、２Ｃ１
９、２Ｃ９および１Ａ２に対するＳ−（Ｉ）のＩＣ５０値を決定した。
材料および方法：
リコンビナント酵素（蛍光基剤）検定
［000600］ＣＹＰ阻害スクリーニング手順を、本質的には、製造者の取扱い説明書にし
たがって行った（Gentest,BD Biosciences, Waltham, MA）。簡単にいうと、ＣＹＰ酵素
阻害を、ヒトｃＤＮＡで発現されたＣＹＰ３Ａ４、２Ｄ６、２Ｃ１９、２Ｃ９および１Ａ
２酵素を用いて測定した。モデル基質クマリンの類似体を、各々のイソ酵素に利用した。
７−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）を３Ａ４に；３−［２−（Ｎ
，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（Ａ
ＭＭＣ）を２Ｄ６に；３−シアノ−７−エトキシクマリン（ＣＥＣ）を２Ｃ１９および１
Ａ２に；そして７−メトキシ−４−トリフルオロ−メチルクマリン（ＭＦＣ）を２Ｃ９に
。これら基質は、各々の基質の見掛けＫｍまたはその付近において単一濃度（５０μＭか
または７５μＭ）で利用した。阻害検定に用いられた正対照阻害剤を、表１に示す。
［000601］化合物原液（４：１比率のアセトニトリル：ＤＭＳＯまたは生のアセトニト
リル中の１０ｍＭ）を調製し且つ希釈して、二重反復試験で８点用量反応曲線を与えた（
０．１５μＭ〜２０．０μＭの範囲の最終濃度）。アセトニトリルの濃度は、０．４％で
一定に保持し、そして反応は、３７℃で３０分間行った。ＩＣ５０値は、酵素の触媒活性
の５０％阻害が生じる濃度として計算した。
分析方法
［000602］蛍光強度は、Wallac１４２０ Victor３ Multi-label Counter Model（Perk
in-Elmer,Wellesley, MA）を用いて、４０５ｎｍの励起波長フィルターおよび４６０ｎ
ｍ（３Ａ４および２Ｃ９基質には５３５ｎｍ）の発光フィルターで測定した。Nunc 商標
光学ボトム黒色９６ウェルプレート（＃２６５３０１）を、全ての検定に用い、そして１
．０秒／ウェルのトップ読み取りを、全ての試料について行った。
データ分析
［000603］二重反復試験平均値（バックグラウンドを差引く）を、Excelで決定し、そ
してＩＣ５０値を、GraphPad Prism, ｖ４．０３で計算した。ＩＣ５０決定には、Ｙ＝Bo
ttom＋（Top−Bottom）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊HillSlope））（式中
、Ｘは、指定の化合物の対数濃度であり、Ｙは、応答である）として定義される非線形回
帰方程式「シグモイド用量反応、可変勾配」を用いて、データを当てはめた。
結果：
［000604］ケトコナゾール、キニジン、トラニルシプロミン（tranylcypromine）、ス
ルファフェナゾールおよびフラフィリン（furafylline）は、それぞれ、ＣＹＰ３Ａ４、
ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ１Ａ２活性を強力に阻害して
、有意のＣＹＰに媒介される薬物：薬物相互作用について可能性を有する化合物を識別す
るためのこの invitro ＣＹＰスクリーニング検定の有用性が示された。研究用置換アシ
ルアニリド化合物で、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ１Ａ２を有意に阻害した
ものはなく、これらＣＹＰイソ酵素による薬物：薬物相互作用は起こりそうにないという
ことが示された。研究用置換アシルアニリド化合物の全てが、ＣＹＰ２Ｃ９活性を適度に
阻害したが、それら化合物で、スルファフェナゾールに類似した力価を示したものはなか
った。意外にも、Ｓ−（Ｉ）だけが、ＣＹＰ２Ｃ１９を阻害できなかった。
結論：
［000605］Ｓ−（II）およびＳ−（III）は、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｃ１９の中
程度の阻害を示した。意外にも、Ｓ−（Ｉ）は、ＣＹＰ２Ｃ１９またはＣＹＰ２Ｃ９をほ
とんど阻害しなかったので、Ｓ−（Ｉ）の独特の臨床的且つ治療的利点が示された。
実施例３
ＳＡＲＭのアンドロゲン受容体結合親和性
材料および方法：
［000606］ＳＡＲＭのアンドロゲン受容体（ＡＲ）結合親和性を、invitro 競合的放
射性リガンド結合検定を用いることによって、高親和性ＡＲリガンドである［１７α−メ
チル−３Ｈ］−Mibolerone（［３Ｈ］ＭＩＢ，PerkinElmer）で決定した。リコンビナン
トアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（ＡＲＬＢＤ）を、緩衝液Ａ（１０ｍＭ Tri
s、ｐＨ７．４、１．６ｍＭ二ナトリウムＥＤＴＡ、０．２６Ｍスクロース、１０ｍＭモ
リブデン酸ナトリウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ）中で［３Ｈ］ＭＩＢと混合して、［３Ｈ］Ｍ
ＩＢの平衡解離定数（Ｋｄ）を決定した。全および非特異的結合を決定するために、タン
パク質を、増加濃度の［３Ｈ］ＭＩＢと一緒に、高濃度の未標識ＭＩＢを含んでまたは含
むことなくインキュベートした。次に、非特異的結合を、全結合から差し引いて、特異的
結合を決定し、そして一部位飽和でのリガンド結合曲線について、SigmaPlot および非線
形回帰を用いてグラフで示して、ＭＩＢのＫｄ（１．８４ｎＭ）を決定した。更に、ＡＲ
ＬＢＤを飽和するのに必要な［３Ｈ］ＭＩＢの濃度を、４ｎＭであると決定した。
［000607］式（Ｉ）の化合物のＳ異性体（Ｓ−（Ｉ））を、１０−１１〜１０−６Ｍの
濃度範囲内で、上記の条件を用いて調べた。インキュベーション後、プレートを、Unifil
ter−９６Harvester（PerkinElmer）上のＧＦ／Ｂフィルターで採集し、そして氷冷緩衝
液Ｂ（６０ｍＭTris、ｐＨ７．２）で３回洗浄した。フィルタープレートを、室温で乾
燥後、３６μｌのMicroscint−Ｏカクテルを、各々のウェルに加え、TopSeal−Ａで密封
した。次に、受容体結合放射性リガンドを、TopCount（登録商標）ＮＸＴ Microplate Sc
intillationCounter（PerkinElmer）で決定した。
［000608］ＳＡＲＭの各々の濃度での［３Ｈ］ＭＩＢの特異的結合は、［３Ｈ］ＭＩＢ
の非特異的結合（１０−６Ｍの未標識ＭＩＢと一緒にインキュベートすることによって決
定される）を差し引くことによって決定し、そして各々のＳＡＲＭの不存在下における特
異的結合の百分率として表した。［３Ｈ］ＭＩＢ結合を６０％であるＩＣ６０値まで減少
させるのに必要なＳＡＲＭ濃度は、標準曲線４パラメーターロジスティック曲線での Sig
maPlot および非線形回帰を含むデータをコンピューターに当てはめることによって決定
した。次に、各々の化合物の平衡結合定数（Ｋｉ）を、次の方程式
Ｋｉ＝ＫｄｘＩＣ６０／（Ｋｄ＋Ｌ）
（式中、Ｋｄは、［３Ｈ］ＭＩＢの平衡解離定数（１．８４ｎＭ）であり、Ｌは、［３Ｈ
］ＭＩＢの濃度（４ｎＭ）である）
で決定した。
結果：
［000609］式（Ｉ）の化合物［Ｓ−（Ｉ）］への結合親和性は、放射性リガンド結合検
定において、ＡＲＬＢＤを受容体として、Ｋｉ（ｎＭ）＝３６．９で調べた。
実施例４
Ｓ−（Ｉ）と他の核内ホルモン受容体との交差反応性
［000610］本発明の置換アシルアニリド化合物が、他の核内ホルモン受容体シグナリン
グに影響したかどうかを確かめるために、ＥＲα−、ＥＲβ−、ＧＲ−、ＰＲ−またはＭ
Ｒで媒介される転写活性化を刺激する（アゴニスト）または阻害する（アンタゴニスト）
その比較能力を、他のアシルアニリドと比較した。
材料および方法：
一時的トランスフェクション
［000611］ラットＧＲ、ＭＲ、ＰＲ、ＥＲ−αおよびＥＲ−βを、個々に、ｐＣＲ３．
１ベクター主鎖中にクローン化した。配列決定を行って、いずれかの突然変異の不存在を
示した。ＨＥＫ−２９３細胞を、２４ウェルプレートの、５％木炭ストリッピング済みＦ
ＢＳを補足したダルベッコの最少必須培地中に９０，０００個／ウェルでプレーティング
した。それら細胞を、Lipofectamine（Invitrogen, Carlsbad, CA）を用いて、ＧＲ、Ｍ
ＲおよびＰＲには０．２５μｇのＧＲＥ−ＬＵＣ、そしてＥＲ−αおよびＥＲ−βにはＥ
ＲＥ−ＬＵＣ、各々の受容体には０．５ｎｇのＣＭＶ−ＬＵＣ（レニラルシフェラーゼ）
および１２．５〜２５ｎｇのそれぞれの発現ベクターでトランスフェクションした。細胞
を、トランスフェクションから２４時間後に、対照としての既知のアゴニスト（ＥＲにエ
ストラジオール；ＧＲにデキサメタゾン；ＭＲにアルドステロン；ＰＲにプロゲステロン
）の不存在下（アゴニスト様式）および存在下（アンタゴニスト様式）において、研究用
置換アシルアニリドＳＡＲＭ化合物（Ｓ−Ｉ、Ｓ−IIおよびＳ−III）で処理した。ルシ
フェラーゼ検定は、トランスフェクションから４８時間後に行った。転写活性化値は、レ
ニラルシフェラーゼに規格化されたホタルルシフェラーゼとして表す。
結果：
Ｓ−（III）の結果：
［000612］ＥＲ−β、ＥＲ−α、ＧＲ、ＰＲおよびＭＲへのＳ−（III）のアゴニスト
作用を調べ、そして既知のリガンドの活性と比較した。図２に示されるように、Ｓ−（II
I）は、最高試験濃度（１μＭ）でも、ＥＲ−βまたはＥＲ−αを活性化することができ
なかったが、１ｎＭエストラジオールは、ＥＲα−およびＥＲβで媒介されるトランス活
性化を、それぞれ、３倍および５倍誘発した。図２は、更に、Ｓ−（III）が、ＰＲ−、
ＧＲ−またはＭＲで媒介されるトランス活性化を活性化できないことを示している。Ｓ−
（III）は、全ての試験濃度において、ＰＲ−、ＧＲ−またはＭＲで媒介されるトランス
活性化を誘発しなかったが、既知のリガンド（デキサメタゾン、プロゲステロンおよびア
ルドステロン）は、１ｎＭの濃度で、ＧＲ、ＰＲまたはＭＲの活性を、それぞれ、７０倍
、２３倍および６０倍誘発した。
［000613］同様に、上述の受容体各々の既知のアゴニストの作用を阻害するＳ−（III
）の能力を調べた。
［000614］図３は、ＥＲ−β−、ＥＲ−α−、ＧＲ−、ＰＲ−およびＭＲで媒介される
トランス活性化へのＳ−（III）のアンタゴニスト作用を要約する。指定の受容体および
該当する受容体コンストラクトでトランスフェクションされたＨＥＫ−２９３細胞を、滴
定量のＳ−（III）で処理後、ＥＲ−βおよびＥＲ−αトランス活性化には１ｎＭエスト
ラジオール、ＭＲトランス活性化には１ｎＭアルドステロン、ＧＲトランス活性化には１
ｎＭデキサメタゾン、またはＰＲトランス活性化には１ｎＭプロゲステロンで処理した。
エストラジオールは、ＥＲ−β−およびＥＲ−αで媒介されるトランス活性化を、それぞ
れ、３倍および５倍増加させた。細胞と滴定量のＳ−（III）との共インキュベーション
は、エストラジオールで誘発されるＥＲ−βまたはＥＲ−α活性を変更できなかった。同
様に、デキサメタゾンで誘発されるＧＲ媒介トランス活性化およびアルドステロンで誘発
されるＭＲ媒介トランス活性化は、いずれの試験濃度でも、Ｓ−（III）で阻害されなか
った。
［000615］Ｓ−（III）は、しかしながら、最高濃度（すなわち、１および１０μＭ）
でＰＲ活性を有意に阻害して、それがＰＲアンタゴニストとして機能しうるということを
示し、更に、ＲＵ４８６（既知のＰＲアンタゴニスト）は、１ｎＭ濃度でＰＲ活性を完全
に阻害して、Ｓ−（III）について、ＲＵ４８６と比較して約１０，０００倍弱いアンタ
ゴニスト活性を示した。
Ｓ−（II）の結果：
［000616］ＥＲ−β、ＥＲ−α、ＧＲ、ＰＲおよびＭＲへのＳ−（II）のアゴニスト作
用を調べ、そして既知のリガンドの活性と比較した。Ｓ−（III）と同様、図４に示され
るように、Ｓ−（II）は、最高試験濃度（１μＭ）でも、ＥＲ−βまたはＥＲ−αを活性
化することができなかったが、１ｎＭエストラジオールは、ＥＲα−およびＥＲβで媒介
されるトランス活性化を、それぞれ、３倍および５倍誘発した。図４は、更に、Ｓ−（II
）が、ＰＲ−、ＧＲ−またはＭＲで媒介されるトランス活性化を活性化できないことを示
している。Ｓ−（II）は、全ての試験濃度において、ＰＲ−、ＧＲ−またはＭＲで媒介さ
れるトランス活性化を誘発しなかったが、既知のリガンド（デキサメタゾン、プロゲステ
ロンおよびアルドステロン）は、１ｎＭの濃度で、ＧＲ、ＰＲまたはＭＲの活性を、それ
ぞれ、７０倍、２３倍および６０倍誘発した。
［000617］上述の受容体各々の既知のアゴニストの作用を阻害するＳ−（II）の能力を
、更に評価した。
［000618］図５は、ＥＲ−β−、ＥＲ−α−、ＧＲ−、ＰＲ−およびＭＲで媒介される
トランス活性化へのＳ−（II）のアンタゴニスト作用を要約する。指定の受容体でトラン
スフェクションされたＨＥＫ−２９３細胞を、指定濃度のＳ−（II）で処理し、そして上
のように、適当な受容体について既知のアゴニストで処理した。エストラジオールは、Ｅ
Ｒ−β−およびＥＲ−αで媒介されるトランス活性化を、それぞれ、３倍および５倍増加
させた。細胞と滴定量のＳ−（II）との共インキュベーションは、エストラジオールで誘
発されるＥＲ−βまたはＥＲ−α活性を変更できなかった。同様に、デキサメタゾンで誘
発されるＧＲ媒介トランス活性化およびアルドステロンで誘発されるＭＲ媒介トランス活
性化は、いずれの試験濃度でも、Ｓ−（II）で阻害されなかった。Ｓ−（III）での場合
と同様に、Ｓ−（II）は、これら条件下において、試験濃度でＥＲ、ＧＲまたはＭＲに拮
抗できなかった。
［000619］Ｓ−（II）は、Ｓ−（III）と同様に、試験された最高濃度（すなわち、１
および１０μＭ）でＰＲ活性を有意に阻害したが、しかしながら、それも、ＲＵ４８６と
比較した場合、約１０，０００倍弱いアンタゴニスト活性を示した。ＲＵ４８６と比較さ
れるＧＴｘ−８３０［ＧＴｘ−８３２？、すなわち、Ｓ−（II）であるはず］。
Ｓ−（Ｉ）の結果：
［000620］ＥＲ−β、ＥＲ−α、ＧＲ、ＰＲおよびＭＲへのＳ−（Ｉ）のアゴニスト作
用を調べ、そして更に、既知のリガンドの活性と比較した（図６）。Ｓ−（Ｉ）は、最高
試験濃度（１μＭ）でも、ＥＲ−βまたはＥＲ−αを活性化することができなかったが、
１ｎＭエストラジオールは、ＥＲα−およびＥＲβで媒介されるトランス活性化を、それ
ぞれ、３倍および５倍誘発した。Ｓ−（Ｉ）は、ＰＲ−、ＧＲ−またはＭＲで媒介される
トランス活性化を活性化できなかった。Ｓ−（Ｉ）は、全ての試験濃度において、ＧＲ−
またはＭＲで媒介されるトランス活性化を誘発しなかったが、既知のリガンド（デキサメ
タゾンおよびアルドステロン）は、１ｎＭの濃度で、ＧＲまたはＭＲの活性を、それぞれ
、７０倍および６０倍誘発した。しかしながら、Ｓ−（Ｉ）は、ＰＲのトランス活性化を
、１μＭおよび１０μＭで、それぞれ、３倍および８倍増加させた。１ｎＭ濃度のプロゲ
ステロンで２３倍活性化されたＰＲは、Ｓ−（Ｉ）が、ＰＲについて内因性アゴニストよ
りもはるかに１０，０００倍弱いということを示している。
［000621］上述の受容体各々の既知のアゴニストの作用を阻害するＳ−（Ｉ）の能力を
、更に、Ｓ−（II）およびＳ−（III）の場合と同様に調べた。
［000622］ＨＥＫ−２９３細胞と、指定濃度のＳ−（Ｉ）との共インキュベーションは
、エストラジオールで誘発されるＥＲ−βまたはＥＲ−α活性、デキサメタゾンで誘発さ
れるＧＲ媒介トランス活性化、またはアルドステロンで誘発されるＭＲ媒介トランス活性
化を変更できなかった。
［000623］Ｓ−（II）およびＳ−（III）とは異なり、Ｓ−（Ｉ）は、ＰＲ活性を０．
１μＭおよび１０μＭ濃度で有意に部分阻害したが、それは、ＰＲで媒介されるトランス
活性化を１μＭで完全阻害した。ＲＵ４８６と比較した場合、Ｓ−（Ｉ）は、ＲＵ４８６
よりも約１，０００倍弱いＰＲアンタゴニストであった。
［000624］Ｓ−（II）およびＳ−（III）は、ＡＲに特異的であり、ＥＲα、ＥＲβ、
ＧＲまたはＭＲの受容体媒介トランス活性化を刺激することも阻害することもできないし
、しかもＰＲについて極端に弱いアンタゴニストであり、ＰＲで媒介される転写活性化を
阻害するのに、ＲＵ４８６よりも約１０，０００倍高い濃度を必要とすることが判明した
。
［000625］Ｓ−（Ｉ）は、同様に、ＡＲに特異的であり、ＥＲα、ＥＲβ、ＧＲまたは
ＭＲの受容体媒介トランス活性化を刺激することも阻害することもない。意外にも、Ｓ−
（Ｉ）は、ＰＲについて部分アゴニスト活性を示した。
実施例５
無傷および去勢雄ラットにおけるＳ−（Ｉ）の臨床前アナボリックおよびアンドロゲン
薬理。
［000626］毎日経口強制飼養によって投与された式（Ｉ）の化合物のアナボリックおよ
びアンドロゲン効力を調べた。化合物（Ｉ）のＳ異性体［Ｓ−（Ｉ）］を、本明細書中に
記載のように合成し且つ調べた。
材料および方法：
［000627］約２００ｇ体重の雄Sprague-Dawley ラットを、Harlan Bioproducts for S
cience（Indianapolis,IN）より購入した。それら被験動物を、１２時間明／暗サイクル
において随意に利用可能な食餌（７０１２Ｃ ＬＭ−４８５ Mouse/Rat Sterilizable Di
et, HarlanTeklad, Madison, WI）および水で維持した。動物用プロトコールは、Instit
utional AnimalCare によって概説され且つ承認されており、無傷の動物における式（Ｉ
）の化合物のアナボリック活性およびアンドロゲン活性を調べ、更には、急性精巣摘除（
ＯＲＸ）動物における用量反応評価を行った。慢性的（９日間）ＯＲＸラットにおける式
（Ｉ）の化合物の再生作用を、同様に評価した。
［000628］この研究用の試験製品を秤量し、そして適当な投薬濃度の調製用のＰＥＧ３
００（AcrosOrganics, NJ）で希釈された１０％ＤＭＳＯ（Fisher）中に溶解させた。被
験動物は、２〜３匹／ケージの群で収容した。被験動物は、無作為に、４〜５匹／群から
成る７群の内の一つに割り当てた。対照群（無傷およびＯＲＸ）には、ビヒクルを毎日投
与した。式（Ｉ）の化合物は、経口強制飼養により、０．０１ｍｇ／日、０．０３ｍｇ／
日、０．１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．７５ｍｇ／日および１ｍｇ／日の用量で、無
傷およびＯＲＸ双方の群に投与した。適所で、被験動物を、研究の１日目に去勢した。式
（Ｉ）の化合物での処置を、ＯＲＸから９日後に開始し、そして経口強制飼養によって９
日間毎日投与した。
［000629］被験動物を、麻酔下（ケタミン／キシラジン（xyalzine）、８７：１３ｍｇ
／ｋｇ）で屠殺し、体重を記録した。更に、腹側前立腺、精嚢および肛門挙筋を取り出し
、個々に秤量し、体重に規格化し、そして無傷対照の百分率として表した。スチューデン
トＴ検定を用いて、個々の用量群を無傷対照群と比較した。有意性は、Ｐ値＜０．０５と
して演繹的に定義した。腹側前立腺および精嚢の重量を、アンドロゲン活性の尺度として
評価し、肛門挙筋重量を、アナボリック活性の尺度として評価した。血液を、腹大動脈か
ら採集し、遠心分離し、そして血清を、血清ホルモンレベルの決定前に、−８０℃で凍結
させた。黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血清濃度を決定
した。
結果：
［000630］アンドロゲン組織（前立腺および精嚢）およびアナボリック組織（肛門挙筋
）双方における式（Ｉ）の化合物の力価および効力を評価するための無傷および去勢ラッ
トでの一連の用量反応研究を行った。無傷動物の場合、式（Ｉ）化合物処置は、前立腺お
よび精嚢双方の重量の減少を生じたが、肛門挙筋重量は、有意に増加した。化合物（Ｉ）
処置後の肛門挙筋重量は、０．０１ｍｇ／日、０．０３ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．
３ｍｇ／日、０．７５ｍｇ／日および１ｍｇ／日の用量後に、それぞれ、無傷対照の１０
７％±５％、１０３％±７％、９７％±７％、１０３％±５％、１１８％±７％および１
１８％±７％であった。前立腺重量は、０．０１ｍｇ／日、０．０３ｍｇ／日、０．１ｍ
ｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．７５ｍｇ／日および１ｍｇ／日の用量後に、それぞれ、無
傷対照の１０３％±１０％、９９％±１０％、５８％±１０％、５８％±１５％、６５％
±２０％および７７％±２３％であった。これら結果は、現行アンドロゲン療法が、前立
腺および乳房の腫瘍での増殖性アンドロゲン作用のために、若干の患者集団において禁忌
であることから、有意である。しかしながら、これら集団中の多くの患者は、筋および骨
におけるアンドロゲンのアナボリック作用から利益を得ることがありうると考えられる。
式（Ｉ）の化合物は、組織選択的アナボリック作用を示したので、過去にアンドロゲンが
禁忌であった患者群を処置することは可能でありうる。
［000631］去勢されたＯＲＸ動物の場合、化合物（Ｉ）処置後の前立腺重量は、０、０
．０１ｍｇ／日、０．０３ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．７５ｍｇ／
日および１ｍｇ／日の用量後に、それぞれ、無傷対照の１２％±２％、１７％±６％、３
１％±３％、４３％±１５％、５４％±１７％、５８％±１０％および７３％±１２％で
あった（図８）。同様に、精嚢重量は、０、０．０１ｍｇ／日、０．０３ｍｇ／日、０．
１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．７５ｍｇ／日および１ｍｇ／日の用量後に、それぞれ
、無傷対照の１０％±２％、１０％±３％、１３％±４％、２１％±６％、４３％±８％
、５１％±９％および６９％±１４％であった（図８）。有意の増加は、無傷対照と比較
した場合、全ての用量群の肛門挙筋重量で認められた。肛門挙筋重量は、０、０．０１ｍ
ｇ／日、０．０３ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．７５ｍｇ／日および
１ｍｇ／日の用量群にそれぞれ該当する無傷対照の４０％±５％、５２％±８％、６７％
±９％、９８％±１０％、１０３％±１２％、１０５％±１２％および１１０％±１７％
であった（図８）。
［000632］テストステロンプロピオネート（ＴＰ）およびＳ−３−（４−アセチルアミ
ノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメ
チルフェニル）プロピオンアミド（Ｓ−４）は、それぞれ、肛門挙筋重量を１０４％およ
び１０１％へと最大限に刺激した。これらデータは、式（Ｉ）の化合物が、ＴＰかまたは
Ｓ−４よりも有意に大きい効力および力価を示したということを示している。全体として
、これらデータは、式（Ｉ）の化合物が、テストステロンの存在下または不存在下で筋成
長を刺激することができ、前立腺に抗増殖作用を及ぼすということを示している。これら
データは、式（Ｉ）の化合物が、骨量減少または悪液質を有する患者の筋質量減少を回復
させるということを示している。更に、前立腺への式（Ｉ）の化合物の抗増殖作用は、現
在アンドロゲンが禁忌である若干の患者にアナボリック薬を利用可能にすることができる
。
［000633］アナボリック比率は、去勢ラットの筋／前立腺重量を比較して得た。得られ
た値は、０．０１ｍｇ／日、０．０３ｍｇ／日、０．１ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．
７５ｍｇ／日および１ｍｇ／日の用量後に、それぞれ、３．０２、２．１３、２．２７、
１．９０、１．８３および１．５１であった。
［000634］１ｍｇ／日の化合物（Ｉ）を与えられた被験動物は、それぞれ、無傷対照値
の７７％±２３％の前立腺重量および１１８％±７％の肛門挙筋重量を示した。式（Ｉ）
の化合物は、精巣摘除後の前立腺重量を、無傷対照の７３％±１２％で、および肛門挙筋
重量を、無傷対照の１１０％±１７％で維持した。０．１ｍｇ／日の得られた用量の化合
物（Ｉ）は、肛門挙筋重量を１００％に回復させると考えられるが、このような用量は、
４３％±１５％の前立腺重量を回復させるだけであると考えられる。
実施例６
化合物Ｉの代謝安定性：
［000635］代謝安定性検定を、ヒト肝ミクロソームと一緒にインキュベートした場合の
式（Ｉ）の化合物のin vitro 半減期を評価するために行った。固有クリアランス値を外
挿した。ヒト腸管上皮単層（Caco−２細胞）を越える化合物の透過性を、腸管透過性の尺
度、更には、流出可能性の指標として評価した。Caco−２細胞は、しばしば、経口バイオ
アベイラビリティーの初期スクリーニング代用として用いられる。ミクロソーム半減期は
、肝固有クリアランスを予測する手段としての in vitro クリアランス値へと変換するこ
とができる。固有クリアランスは、薬物および他の化合物を代謝する肝の機能的能力とし
て定義される。
材料および方法：
ヒト肝ミクロソームで測定される代謝安定性：
［000636］本研究の式（Ｉ）の化合物を、０．６μＭの最終濃度でインキュベートした
。ミクロソーム反応は、指定のところで、Ｉ期かまたは「Ｉ・II期」条件下で行った。化
合物原液（１０ｍＭ ＡＣＮ）を、最初に、６０μＭ濃度（６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中）に
希釈して、１００Ｘ溶液の「使用原液」を生じた。ヒト肝ミクロソームは、０．６ｍｇ／
ｍｌの最終濃度で利用した。二重反復試験ウェルを、各々の時点（０、６分、１０分、３
０分および６０分）に用いた。反応は、振とう水浴中において３７℃で行い、溶媒の最終
濃度を、０．６％で一定に保持した。各々の反応の最終容量は、３６８μｌの１００ｍＭ
ＫＰＯ４緩衝液（ｐＨ７．４）；１２．６μｌのＨＬＭ（２０ｍｇ／ｍｌ原液より）；
６μｌの１００Ｘ「使用原液」薬物化合物、および１２６μｌのＮＲＳ「マスターミック
ス」溶液を含んで成る６００μｌであった。各々の時点で、１００μｌの反応を取り出し
、そして１００μｌの氷冷１００％ＡＣＮ（内部標準を加える）が入っている試料ウェル
に加えて、反応を止めた。ＮＲＳ「マスターミックス」は、製造者の取扱説明書（BD Bio
sciences,Waltham, MA）によって調製されたグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、
ＮＡＤＰ＋、ＭｇＣｌ２およびグルコース６−リン酸の溶液である。各６．０ｍｌのＮＲ
Ｓ「マスターミックス」原溶液は、３．８ｍｌのＨ２Ｏ、１．０ｍｌの溶液「Ａ」（Cat.
＃４６１２２０）および０．２ｍｌの溶液「Ｂ」（Cat.＃４６１２００）を含有する。
ヒト肝ミクロソーム（ロット＃０６１０２７９，Xenotech Corp.）は、６０ドナーのプー
ルであった。
［000637］試料を、４℃において３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、破片およ
び沈殿したタンパク質を除去した。引き続き、約１６０μｌの上澄みを、分析用の新しい
試料ブロックへと移した。各々のウェル中に残っている親薬物の濃度（反応開始時の「０
」時に対する残留％として表される）を、下に詳述されるＬＣ／ＭＳによって測定した。
固有クリアランス速度（ＣＬｉｎｔ）を、ミクロソームタンパク質濃度の関数として、一
次崩壊速度論に基づき、０〜６０分から計算した。
ヒト腸管上皮単層を越える透過性：
［000638］透過性は、分極したCaco−２上皮単層を越える頂端（ｐＨ６．６）〜側底
（ｐＨ７．４）方向および側底（ｐＨ７．４）〜頂端（ｐＨ６．６）方向で測定した。化
合物原液（１０ｍＭアセトニトリル）を、研究において、１０μＭの最終濃度で調べた。
レシーバーウェル中の薬物濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって、標準曲線を用いて測定し
た。各々の化合物の見掛け透過性（Ｐａｐｐ）を計算し、そして値（Ａ〜Ｂ）を、不十分
（Ｐａｐｐ：＜１）、低（Ｐａｐｐ１〜２）、中程度（Ｐａｐｐ２〜１０）または高（Ｐ
ａｐｐ＞１０）のように分類した。
Ｐａｐｐ（ｘ１０−６ｃｍ／秒）＝輸送量／（面積＊初期濃度＊時間）
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝［Ｖ／（Ａ＊Ｃｉ）］＊（Ｃｆ／Ｔ）
Ｖ＝受容体室の容量（ｍｌまたはｃｍ３）
Ａ＝膜インサートの面積（ｃｍ２）
Ｃｉ＝薬物の初期濃度（μＭ）
Ｃｆ＝薬物の最終濃度（μＭ）
Ｔ＝検定時間（秒）
分析方法：
［000639］全ての試料を、ＭＤＳ／SciexＡＰＩ４０００Ｑ Trap システムにおいて、
化合物に依存して正または負ＳＩＭ様式のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）で分析
した。移動相は、０．４ｍＬ／分の流速を有する３０％Ａ（水中の０．１％ギ酸）および
７０％Ｂ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）で無勾配であった。Phenomenex Luna Phen
yl-Hexyl カラム（６０ｘ２．０ｍｍＩＤ，６μ）を用いた。注入容量は、１０μＬであ
った。試料毎の総運転時間は、１．６〜３．０分であった。タモキシフェンおよびジクロ
フェナクを、それぞれ、正および負様式の内部標準として用いた。各々の時点後に残留す
る親薬物化合物の百分率は、反応開始時（Ｔ０分）の初期測定濃度に相対して決定した。
データ分析：
［000640］半減期決定には、GraphPadPrism, ｖ４．０３を用いて、Ｙ＝スパン＊ｅｘ
ｐ（−Ｋ＊Ｘ）＋プラトー（一次速度定数Ｋでのプラトーへの崩壊）として定義される非
線形回帰方程式「一相指数崩壊（one phase exponential decay）」で、データを当ては
めた。「−Ｋ」は、曲線の勾配である。半減期（分）Ｔ１／２＝ｌｎ０．６／−Ｋ、した
がって、−０．６９３／−Ｋまたは０．６９３／Ｋ、ａ／ｋ／ａ−０．６９３／勾配と定
義される。固有クリアランス（μｌ／分／ｍｇタンパク質）は、ＣＬｉｎｔ＝０．６９３
＊（１／Ｔ１／２）＊（ｍｌインキュベーション／ｍｇタンパク質）＊１０００と定義さ
れる。この方程式は、（Ｋ＊１０００）／ミクロソーム濃度として表すこともできる。
結果：
［000641］それら結果は、ミクロソーム検定によって決定されるin vitro 半減期が、
Ｉ期およびＩ／II期双方の代謝条件下にあるその式（Ｉ）の化合物を示したということを
示した。表３に示されるように、その化合物は、１０μｌ／分／ｍｇより大きい固有クリ
アランス（ＣＬｉｎｔ）値を示さなかった。概して、１０μｌ／分／ｍｇタンパク質未満
の invitro ＣＬｉｎｔ値は、試験化合物の好都合な代謝安定性を示しているということ
が認められる。式（Ｉ）の化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて低クリアランスを示し
た。結論として、本明細書中に報告されたデータに基づき、式（Ｉ）の化合物は、in viv
o 研究で好都合な代謝安定性を示した。
実施例７
イヌにおける化合物（Ｉ）の薬物動態
［000322］式（Ｉ）の化合物のＳ異性体の薬物動態を確かめるために、その化合物を、
ビーグル犬に経口投与し、そして循環血漿レベル、終末排出半減期（terminal eliminati
on haf-life）（ｔ１／２）、全身クリアランス（ＣＬ）、終末容量分布（Ｖｚ）および
絶対バイオアベイラビリティー（Ｆ％）（表４）を決定した。化合物（Ｉ）は、速やかに
且つ完全に代謝された。
［000642］本発明が、具体的に示され且つ本明細書中の上に記載されたことによって制
限されないということは、当業者に理解されるであろう。むしろ、本発明の範囲は、請求
の範囲によって定義される。

Claims (5)

  1. 対象の悪液質を処置する、その重症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を減少させるための医薬組成物であって、式Ｓ−（Ｉ）：

    の構造で表される化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩もしくは水和物、またはいずれかそれらの組み合わせを含み、該悪液質が癌に関連する、医薬組成物。
  2. 前記癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍、脳幹グリオーマ、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、脳質上衣腫、骨芽細胞腫、テント上未分化神経外胚葉性、松果体部腫瘍、視床下部グリオーマ、乳癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイングファミリー腫瘍（Ｐｎｅｔ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌、胚細胞腫瘍、性腺外妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、島細胞癌、咽頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系（原発性）リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、転移性扁平上皮癌、多発性骨髄腫、形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽喉癌、神経芽細胞腫、口咽頭癌、骨肉腫、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性可能性腫瘍、膵臓癌、外分泌膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、クロム親和性細胞腫癌、下垂体癌、前立腺癌、黄紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、Sezary症候群、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、小腸癌、軟組織肉腫、精巣癌、胸腺腫、悪性甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、肉腫、小児期の特異癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍またはいずれかそれらの組合せである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 対象の悪液質を処置する、その重症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を減少させるための医薬組成物であって、式Ｓ−（Ｉ）：

    の構造で表される化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩もしくは水和物、またはいずれかそれらの組み合わせを含み、
    該悪液質は、心臓性悪液質である、医薬組成物。
  4. 対象の悪液質を処置する、その重症度を減少させる、その発生率を減少させる、その開始を遅延させる、またはその病原を減少させるための医薬組成物であって、式Ｓ−（Ｉ）：
    の構造で表される化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩もしくは水和物、またはいずれかそれらの組み合わせを含み、該悪液質は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に関連する、医薬組成物。
  5. 家畜の赤身肉の生産を増強するための組成物であって、該組成物は、
    式Ｓ−（Ｉ）：

    の構造で表される化合物またはその異性体、薬学的に許容しうる塩もしくは水和物、またはいずれかそれらの組み合わせを含む、組成物。
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