ES2606313T3 - Acilanilidas sustituidas y métodos de uso de las mismas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la estructura de fórmula S-(I)**Fórmula**

Description

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argininas, aspartatos, ascorbatos, adipatos, antranilato, alcano-carboxilatos, alcano-carboxilatos sustituidos, alginatos, bencenosulfonatos, benzoatos, bisulfatos, butiratos, bicarbonatos, bitartratos, carboxilato, citratos, canforatos, canfosulfonatos, ciclohexilsulfamatos, ciclopentanopropionatos, edetatos de calcio, camsilatos, carbonatos, clavulanatos, cinnamatos, dicarboxilatos, digluconatos, dodecilsulfonatos, dihidrocloruros, decanoatos, enantuatos, etanosulfonatos, edetatos, edisilatos, estolatos, esilatos, fumaratos, formiatos, fluoruros, galacturonato, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glucorato, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, gluceptatos, glicolilarsanilatos, glutaratos, glutamato, heptanoatos, hexanoatos, hidroximaleatos, ácidos hidrocarboxílicos, hexilresorcinatos, hidroxibenzoatos, hidroxinaftoato, hidrofluorato, lactatos, lactobionatos, lauratos, malatos, maleatos, metilenbis(betaoxinaftoato), malonatos, mandelatos, mesilatos, metanosulfonatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfonatos, maleatos de monopotasio, mucatos, monocarboxilatos, mitratos, naftalenosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, napsilatos, N-metilglucaminas, oxalatos, octanoatos, oleatos, pamoatos, fenilacetatos, picratos, fenilbenzoatos, pivalatos, propionatos, ftalatos, fenilacetato, pectinatos, fenilpropionatos, palmitatos, pantotenatos, poligalacturatos, piruvatos, quinatos, salicilatos, succinatos, estearatos, sulfanilato, subacetatos, tartratos, teofilinaacetatos, p-toluenosulfonatos (tosilatos), trifluoroacetatos, tereftalatos, tannatos, teoclatos, trihaloacetatos, trietiyoduro, tricarboxilatos, undecanoatos o valeratos.
En una realización, ejemplos de sales inorgánicas de ácidos carboxílicos o fenoles comprenden amonio, metales alcalinos que incluyen litio, sodio, potasio, cesio; metales alcalinotérreos que incluyen calcio, magnesio, aluminio; cinc, bario, cloruros o amonios cuaternarios.
En otra realización, ejemplos de sales orgánicas de ácidos carboxílicos o fenoles comprenden arginina, aminas orgánicas que incluyen aminas orgánicas alifáticas, aminas orgánicas alicíclicas, aminas orgánicas aromáticas, benzatina, t-butilaminas, benetaminas (N-bencilfenetilamina), diciclohexilaminas, dimetilaminas, dietanolaminas, etanolaminas, etilenodiaminas, hidrabaminas, imidazoles, lisinas, metilaminas, meglaminas, N-metil-D-glucaminas, N,N'-dibenciletilenodiaminas, nicotinamidas, aminas orgánicas, ornitinas, piridinas, picolinas, piperazinas, procaina, tri(hidroximetil)metilaminas, trietilaminas, trietanolaminas, trimetilaminas, trometaminas o ureas.
Las sales pueden formarse por medios convencionales, tal como haciendo reaccionar la forma base libre o ácido libre del producto con uno o más equivalentes del ácido o base apropiado en un disolvente o medio en que la sal es insoluble o en un disolvente tal como agua, que se elimina a vacío o por secado por congelación o por intercambio de iones de una sal existente para otro ión o resina de intercambio iónico adecuado.
la presente invención proporciona, en otras realizaciones, productos farmacéuticos de los compuestos. El término "producto farmacéutico" se refiere, en otras realizaciones, a una composición adecuada para el uso farmacéutico (composición farmacéutica), por ejemplo, como se describe en la presente memoria.
En otra realización, se describe en la presente memoria un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula S-(I). En una realización, la primera etapa en dicho proceso comprende la del esquema siguiente:
imagen7
Las Figuras 1K y 1L proporcionan un proceso para la preparación de una síntesis a gran escala de compuestos de fórmulas S-(I).
La presente solicitud proporciona un proceso para preparar un compuesto representado por la estructura de fórmula S-(I), como se representa en la Figura 1 y el Ejemplo 1:
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La Figura 1C representa una realización de tal proceso para la preparación del compuesto de fórmula S-(I).
También se describe en la presente memoria un proceso para preparar un enantiómero (R) del compuesto representado por la estructura de fórmula R-(I):
imagen12
comprendiendo dicho proceso las etapas de: a) acoplar una amina de fórmula 17:
con el ácido carboxílico de fórmula S-18
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10 en presencia de un reaccionante de acoplamiento, para producir una amida de fórmula S-19
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b) hacer reaccionar la amida de fórmula S-19, con una base para formar un oxirano R-21
imagen15
y 15 c) hacer reaccionar el oxirano de fórmula R-21 con un compuesto de fórmula 20;
imagen16
para producir un compuesto de fórmula R-(I).
En una realización, el compuesto S-18 de la etapa (a) se hace reaccionar con un agente de acoplamiento antes de la adición del compuesto de fórmula 17.
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Se describe además adicionalmente en la presente memoria un proceso para preparar una mezcla racémica de un compuesto representado por la estructura de fórmula (I)
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comprendiendo dicho proceso las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 24
con un compuesto de fórmula 27
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en la que P está seleccionado de isocianato (NCO) o isotiocianato (NCS) para producir un compuesto de fórmula 10 28a o 28b, respectivamente
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b) apertura del anillo de la oxazolidindiona o el anillo de 2-tioxooxazolid-4-ona de fórmula 28a o 28b en presencia de una base para producir un compuesto de fórmula (I).
La Figura 1I representa una realización de tal proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I).
15 Se describe además adicionalmente en la presente memoria un proceso para preparar una mezcla racémica de un compuesto representado por la estructura de fórmula (I):
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comprendiendo dicho proceso las etapas de:
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a) clorar ácido metacrílico
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b) acoplar una 3-ciano 4-trifluorometil anilina de fórmula 17 con cloruro de metacriloilo:
para producir la amida de fórmula 29:
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c) oxidar una amida de fórmula 29, para producir el oxirano de fórmula 21
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y 10 d) hacer reaccionar el oxirano de fórmula 21 con un compuesto de fórmula 20;
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para producir el compuesto de fórmula (I).
En otra realización, la oxidación de una amida de fórmula 29 de la etapa (c) comprende ozono. En otra realización, el agente oxidante es un peroxiácido, por ejemplo, ácido peracético, (CH3COOOH). En otra realización, el agente
15 oxidante es ácido meta-cloroperbenzoico (m-CPBA). En otra realización, el agente oxidante es Ácido Magnesio MonoPeroxiFtálico (MMPP). En otra realización, el agente oxidante es peróxido de hidrógeno junto con cantidades catalíticas (1,0-0,1% mol) de sales de manganeso (2+).
La Figura 1J representa una realización de tal proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I).
Se describe adicionalmente en la presente memoria un proceso para preparar enantiómeros puros de los
20 compuestos de la presente invención, que comprende las etapas de (a) preparar una mezcla racémica de un compuesto descrito en la presente memoria; y b) separar compuestos puros de la presente invención de su mezcla racémica.
En una realización, la separación del isómero (R) ópticamente activo o enantiómero (S), de los compuestos racémicos comprende técnicas de cristalización. En otra realización, las técnicas de cristalización incluyen 25 cristalización diferencial de enantiómeros. En otra realización, las técnicas de cristalización incluyen cristalización diferencial de sales diastereoméricas (sales tartáricas o sales de quinina). En otra realización, las técnicas de cristalización incluyen cristalización diferencial de derivados auxiliares quirales (ésteres de mentol, etc). En otra
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realización, de hasta entre 20 -25 %. En una realización, los compuestos de la presente invención pueden producirse por síntesis a gran escala, proporcionando productos de alta pureza con altos rendimientos.
En una realización, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte o diluyente adecuado como se ha descrito antes en la presente memoria, adecuadamente en presencia de una base tal como trietilamina, y a una temperatura en el intervalo que se ha descrito antes.
En algunas realizaciones, los compuestos que se describen en la presente memoria son útiles en la prevención y tratamiento de trastornos de debilitamiento muscular, trastornos relacionados con los huesos y trastornos relacionados con la diabetes .
En algunas realizaciones, los compuestos que se describen en la presente memoria son útiles, bien solos o como una composición, en hombres y mujeres para el tratamiento de una diversidad de afecciones relacionadas con las hormonas, tales como hipergonadismo, sarcopenia, disfunción eréctil, falta de líbido, osteoporosis y fertilidad. En algunas realizaciones, los compuestos que se describen en la presente memoria son útiles en la estimulación o promoción o restauración de la función a diversos procesos, que a su vez dan como resultado el tratamiento de afecciones que se describen en la presente memoria, inter alia, promoción de eritropoyesis, osteogénesis, crecimiento muscular, captación de glucosa, secreción de insulina y/o prevención de lipidogénesis, coagulación, resistencia a la insulina, aterosclerosis, actividad de osteoclastos y otros.
En una realización, el uso del compuesto descrito incluye poner en contacto o unir un receptor, y de este modo mediar los efectos descritos. En algunas realizaciones, el receptor es un receptor nuclear, que en una realización, es un receptor de andrógeno, o en otra realización, es un receptor de estrógeno, o en otra realización, es un receptor de progesterona, o en otra realización, es un receptor glucocorticoide. En algunas realizaciones, la multitud de efectos pueden presentarse simultáneamente, como una función de unión a varios receptores en el sujeto. En algunas realizaciones, los efectos selectivos para un tejido de los compuestos que se describen en la presente memoria proporcionan la acción simultánea sobre diferentes órganos diana.
Composiciones farmacéuticas
En algunas realizaciones, los usos de la presente invención comprenden administrar una composición que comprende los compuestos descritos. Tal como se usa en la presente memoria, "composición farmacéutica" se refiere a una "cantidad terapéuticamente eficaz" del ingrediente activo, es decir, el compuesto de fórmula S-(I), junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente memoria se refiere a esa cantidad que proporciona un efecto terapéutico para un proceso dado y pauta de administración.
Como se usa en la presente memoria, el término "administrar" se refiere a poner a un sujeto en contacto con un compuesto de la presente invención. Como se usa en la presente memoria, la administración puede conseguirse in vitro, es decir, en un tubo de ensayo, o in vivo, es decir, en células o tejidos de organismos vivos, por ejemplo seres humanos. En una realización, la presente invención abarca administrar los compuestos de la presente invención a un sujeto.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención pueden formularse para ser administradas a un sujeto por cualquier vía conocida por un experto en la técnica, tal como de forma oral, parenteral, intravascular, paracancerosa, transmucosa, transdérmica, intramuscular, intranasal, intravenosa, intradérmica, subcutánea, sublingual, intraperitoneal, intraventricular, intracraneal, intravaginal, por inhalación, rectal, intratumoral o por cualquier medio en que el virus/composición recombinante pueda repartirse al tejido (por ejemplo, aguja o catéter). De forma alternativa, la administración tópica puede desearse para la aplicación a células de la mucosa, para aplicación en piel u ocular. Otra vía de administración es por medio de formulación de aspiración o aerosol.
En una realización, las composiciones farmacéuticas se van a administrar de forma oral, y se formulan así en una forma adecuada para la administración oral, es decir, como un preparado sólido o líquido. Formulaciones orales sólidas adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, bolitas, polvos y similares. Formulaciones orales líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites y similares. En una realización de la presente invención, los compuestos SARM se formulan en una cápsula. De acuerdo con esta realización, las composiciones de la presente invención comprenden además un compuesto de la presente invención y el vehículo o diluyente inerte, una cápsula de gelatina dura.
En una realización, las cápsulas micronizadas comprenden partículas que contienen un compuesto de la presente invención, donde el término "micronizado" tal como se usa en la presente memoria se refiere a partículas que tienen un tamaño de partícula que es menor que 100 micrómetros, o en otra realización menor que 60 micrómetros, o en otra realización, menor que 36 micrómetros, o en otra realización, menor que 16 micrómetros, o en otra realización, menor que 10 micrómetros, o en otra realización, menor que 6 micrómetros.
Además, en otra realización, las composiciones farmacéuticas se van a administrar por inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular de un preparado líquido. Formulaciones líquidas adecuadas incluyen soluciones,
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Un componente activo puede formularse en la composición como formas salinas farmacéuticamente aceptables neutralizadas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libres del polipéptido o molécula de anticuerpo), que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como acético, oxálico, tartárico, mandélico y similares. También pueden derivarse sales formadas a partir de los grupos carboxilo libres a partir de bases inorgánicas, tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o hierro, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína y similares.
Para usar en medicina, las sales del compuesto serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto según la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención. En una realización, dichas composiciones son útiles para terapia de sustitución de testosterona oral.
En una realización, la presente invención también proporciona una composición que comprende dos o más compuestos de la presente invención. La presente invención también se refiere a composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención solo o en combinación con una progestina o estrógeno, o en otra realización, un compuesto quimioterápico, compuesto osteogénico o miogénico, u otros agentes adecuados para las aplicaciones que se describen en la presente memoria. En una realización, las composiciones de la presente invención comprenderán un vehículo, diluyente o sal adecuado.
En una realización, los usos médicos de la presente invención pueden comprender la administración de un compuesto de fórmula S-(I) de la presente invención en diversas dosis. En una realización, el compuesto de la presente invención se va a administrar a una dosificación de 0,1 -200 mg por día. En una realización, el compuesto de la presente invención se va a administrar en una dosis de 0,1 -10 mg, o en otra realización, 0,1 -26 mg, o en otra realización, 0,1-60 mg, o en otra realización, 0,3 -16 mg, o en otra realización, 0,3 -30 mg, o en otra realización, 0,6 -26 mg, o en otra realización, 0,6 -60 mg, o en otra realización, 0,76 -16 mg, o en otra realización, 0,76 -60 mg, o en otra realización, 1 -6 mg, o en otra realización, 1 -20 mg, o en otra realización, 3 -16 mg, o en otra realización, 30 -60 mg, o en otra realización, 30 -76 mg, o en otra realización, 100 -2000 mg.
En una realización, los usos médicos de la presente invención pueden comprender la administración de un compuesto de fórmula S-(I) de la presente invención en diversas dosis. En una realización, el compuesto de la presente invención se va a administrar a una dosificación de 1 mg. En otra realización el compuesto de la presente invención se va a administrar en una dosis de 3 mg, 6 mg, 10 mg, 16 mg, 20 mg, 26 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg , 46 mg, 50 mg, 56 mg, 60 mg, 66 mg, 70 mg, 76 mg, 80 mg, 86 mg, 90 mg, 96 mg o 100 mg.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto como el que se describe en la presente memoria; y b) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende a) cualquiera de las realizaciones de los compuestos que se describen en la presente memoria; b) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; c) un auxiliar de flujo; y d) un lubricante.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende a) cualquiera de las realizaciones de los compuestos que se describen en la presente memoria; b) monohidrato de lactosa; c) celulosa microcristalina; d) estearato de magnesio; y e) dióxido de silicio coloidal.
En algunas realizaciones, composiciones que comprenden compuestos de la presente invención ofrecen la ventaja de que los compuestos son ligandos no esteroideos para el receptor de andrógenos, y exhiben actividad anabólica in vivo. Según este aspecto, dichos compuestos no están acompañados por serios efectos secundarios, proporcionan modos convenientes de administración y menores costes de producción y están biodisponibles oralmente, carecen de reactividad cruzada significativa con otros receptores esteroideos indeseados y pueden poseer largas semividas biológicas.
Para la administración a mamíferos, y particularmente seres humanos, se espera que el médico determinará la dosis real y duración del tratamiento, que será la más adecuada para un individuo y puede variar con la edad, peso y respuesta del individuo particular.
En una realización, las composiciones para la administración pueden ser soluciones estériles, o en otras realizaciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas. En una realización, las composiciones pueden comprender propilenglicol, polietilenglicol, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo o ciclodextrinas.
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La invención contempla, en algunas realizaciones, composiciones que comprenden los agentes individuales, administrados de forma separada y por rutas similares o alternativas, formuladas como sea apropiado para la ruta de administración. la presente invención contempla, en algunas realizaciones, la administración de composiciones que comprenden los agentes individuales, administrados en la misma formulación. La invención contempla, en algunas realizaciones, administración escalonada, administración simultánea, de administración de los diversos agentes durante un periodo de tiempo, sin embargo, sus efectos son sinérgicos en el sujeto.
Se va a entender que cualquiera de los anteriores medios, tiempos, rutas anteriores o combinaciones de los mismos, de administración de dos o más agentes se va a considerar como que está abarcada por la frase "administrada en combinación", como se describe en la presente memoria.
En una realización, el compuesto de la presente invención se va a administrar en combinación con un agente anticanceroso. En una realización, el agente anticanceroso es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, los anticuerpos monoclonales se usan para diagnosis, monitorización o tratamiento del cáncer. En una realización, los anticuerpos monoclonales reaccionan frente a antígenos específicos en células cancerosas. En una realización, el anticuerpo monoclonal actúa como un antagonista de receptor de célula cancerosa. En una realización, los anticuerpos monoclonales mejoran la respuesta inmune del paciente. En una realización, los anticuerpos monoclonales actúan frente a factores de crecimiento celular, bloqueando así el crecimiento de células cancerosas. En una realización, los anticuerpos monoclonales anticancerosos se conjugan o unen a fármacos anticancerosos, radioisótopos, otros modificadores de respuesta biológica, otras toxinas, o una combinación de los mismos. En una realización, los anticuerpos monoclonales anticancerosos se conjugan o unen a un compuesto SARM como se describe anteriormente.
En otra realización, la presente invención incluye compuestos y composiciones en que un compuesto de la invención se combina además con, o se une de forma covalente a, un agente unido a un agente de señalización, tal como un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, una murina o anticuerpo monoclonal humanizado). En una realización, el agente unido a un agente de señalización es un agente citotóxico. Se apreciará que la última combinación puede permitir la introducción de agentes citotóxicos en, por ejemplo, células cancerosas con mayor especificidad. Así, la forma activa del agente citotóxico (es decir, la forma libre) estará presente solo en células señalizadas por el anticuerpo. Por supuesto, los compuestos de la invención también pueden combinarse con anticuerpos monoclonales que tienen actividad terapéutica contra el cáncer.
En una realización, el compuesto se administra en combinación con un inhibidor selectivo de tirosina cinasa. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de tirosina cinasa inhibe los sitios catalíticos de receptores promotores del cáncer inhibiendo así el crecimiento tumoral. En una realización, un inhibidor selectivo de tirosina cinasa modula la señalización del factor de crecimiento. En algunas realizaciones, el inhibidor selectivo de tirosina cinasa señaliza miembros de la familia EGFR (ERB B/HER). En una realización, el inhibidor selectivo de tirosina cinasa es un inhibidor de BCR-ABL tirosina cinasa. En una realización, el inhibidor selectivo de tirosina cinasa es un inhibidor de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. En una realización, el inhibidor selectivo de tirosina cinasa es un inhibidor de tirosina cinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En una realización, el inhibidor selectivo de tirosina cinasa es un inhibidor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con una vacuna para el cáncer. En una realización, la vacuna del cáncer es una vacuna terapéutica, tratando así un cáncer existente. En algunas realizaciones, la vacuna del cáncer es una vacuna profiláctica, previniendo así el desarrollo del cáncer. En una realización, ambos tipos de vacunas tienen el potencial de reducir la carga de cáncer. En una realización, el tratamiento o vacunas terapéuticas se administran a pacientes de cáncer y se diseñan para fortalecer las defensas naturales del cuerpo frente a cánceres que ya se han desarrollado. En una realización, las vacunas terapéuticas pueden prevenir el crecimiento adicional de cánceres existentes, prevenir la recurrencia de cánceres tratados, o eliminar células cancerosas que no se han matado por tratamientos anteriores. En algunas realizaciones, las vacunas de prevención o profilácticas se administran a individuos sanos y se diseñan para dirigir al cáncer en individuos que presentan alto riesgo para la enfermedad. En una realización, la vacuna para el cáncer es una vacuna de antígeno/adyuvante. En una realización, la vacuna para el cáncer es una vacuna para todo el tumor celular. En una realización, la vacuna para el cáncer es una vacuna para célula dendrítica. En una realización, la vacuna para el cáncer comprende vectores virales y/o vacunas de ADN. En una realización, la vacuna para el cáncer es una vacuna de idiotipo.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con un agente quimioterapéutico anticanceroso. En una realización, el agente quimioterapéutico anticanceroso es un agente alquilante, tal como aunque no limitado a ciclofosfamida. En una realización, el agente quimioterapéutico anticanceroso es un antibiótico citotóxico, tal como aunque no limitado a doxorrubicina. En una realización, el agente quimioterapéutico anticanceroso es un antimetabolito, tal como aunque no limitado a metotrexato. En una realización, el agente quimioterapéutico anticanceroso es un alcaloide de la vinca, tal como aunque no limitado a vindesina. En algunas realizaciones, los agentes quimioterapéuticos anticancerosos incluyen compuestos de platino tal como aunque no limitados a carboplatino, y taxanos tales como docetaxel. En una realización, el agente quimioterapéutico anticanceroso es un inhibidor de aromatasa tal como aunque no limitado a anastrazol, exemestano o letrazol.
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En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con un modulador de actividad Bax tal como acetato de alisol B. En una realización, el compuesto se administra en combinación con un bloqueante de receptor de angiotensina II tal como losartano. En una realización, el compuesto se administra en combinación con selenio, cachecinas de té verde, palma enana americana, licopeno, vitamina D, soja dietética, genisteina o isoflavona.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con agentes antineoplásicos, tales como agentes alquilantes, antibióticos, agentes antineoplásicos hormonales y antimetabolitos. Ejemplos de agentes alquilantes útiles incluyen sulfonatos de alquilo tal como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas, tal como benzodizepa, carboquona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilmelaminas tales como altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilolmelamina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, y mostaza de uracilo; nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbacina, mannomustina, mitobronitol, mitolactol y pipobromano. Más de dichos agentes se conocerán por aquellos que tienen capacidades en técnicas de química médica y oncología.
En algunas realizaciones, otros agentes adecuados para la combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de síntesis de proteína tales como abrina, ácido aurintricarboxílico, cloranfenicol, colicina E3, cicloheximida, toxina de difteria, edeina A, emetina, eritromicina, etionina, fluoruro, 5-fluorotriptófano, ácido fusídico, difosfonato de guanilil-metileno e imidodifosfato de guanililo, canamicina, casugamicina, quirromicina y O-metiltreonina, modecina, neomicina, norvalina, pactamicina, paromomicina, puromicina, ricina, α-sarcina, toxina de shiga, showdomicina, esparsomicina, espectinomicina, estreptomicina, tetraciclina, tiostreptona y trimetoprima. Inhibidores de síntesis de ADN, que incluyen agentes alquilantes tales como dimetilsulfato, motomicina C, mostazas nitrogenadas y de azufre, MNNG y NMS; agentes intercalantes tales como tintes de acridina, actinomicinas, adriamicinas, antracenos, benzopireno, bromuro de etidio, interconexión de diyoduro de propidio, y agentes tales como distamicina y netropsina, pueden combinarse también con compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas. Análogos de base de ADN tales como aciclovir, adenina, β-1-D-arabinósido, ametopterina, aminopterina, 2-aminopurina, afidicolina, 8-azaguanina, azaserina, 6-azauracilo, 2'-azido-2'desoxinucleósidos, 5-bromodesoxicitidina, citosina, β-1-D-arabinósido, diazooxinorleucina, didesoxinucleósidos, 5fluorodesoxicitidina, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo, hidroxiurea y 6-mercaptopurina también pueden usarse en terapias de combinación con los compuestos de la invención. Los inhibidores de topoisomerasa, tales como coumermicina, ácido nalidíxico, novobiocina y ácido oxolínico, inhibidores de división celular, que incluyen colcemida, colchicina, vinblastina y vincristina; e inhibidores de síntesis de ARN que incluyen actinomicina D, αamanitina y otras amatoxinas fúngicas, cordicepina (3'-desoxiadenosina), diclororibofuranosilo bencimidazol, rifampicina, estreptovaricina y estreptolidigina también pueden combinarse con los compuestos de la invención para proporcionar composiciones farmacéuticas.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con una vacuna para el cáncer de próstata, acetato de alisol B, bloqueante de receptor de angiotensina II, u otros conocidos en la técnica. En una realización, el compuesto se administra en combinación con un agente para disminuir la hipertrofia de próstata (benigna o maligna), tal como, por ejemplo, selenio, cachecinas de té verde, palma enana americana, licopeno, vitamina D, soja dietética, genisteina y producto alimenticio de isoflavona y otros.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con un agente inmunomodulador. En una realización, el agente inmunomodulador es un agente inmunosupresor. En una realización, agentes inmunosupresores comprenden corticostereoides, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, tacrolimus FK-506, globulina anti-timocito, micofenolato mofetilo, o una combinación de los mismos. En una realización, el corticosteroide es un glucocorticoide.
En una realización, el agente inmunomodulador es un agente inmunoestimulante. En una realización, el agente inmunoestimulante es un inmunoestimulante específico así, proporciona especificidad antigénica durante una respuesta inmune, tal como una vacuna o cualquier antígeno. En una realización, el agente inmunoestimulante es un inmunoestimulante no específico así, que actúa independientemente de la especificidad antigénica para aumentar la respuesta inmune de otro antígeno o estimulan componentes del sistema inmune sin especificidad antigénica. En una realización, el inmunoestimulante no específico es adyuvante completo de Freund. En una realización, el inmunoestimulante no específico es adyuvante incompleto de Freund. En una realización, el inmunoestimulante no específico es un adyuvante montanide ISA. En una realización, el inmunoestimulante no específico es un adyuvante de Ribi. En una realización, el inmunoestimulante no específico es TiterMax de Hunter. En una realización, el inmunoestimulante no específico es un adyuvante de sal de aluminio. En una realización, el inmunoestimulante no específico es una proteína adsorbida en nitrocelulosa. En una realización, el inmunoestimulante no específico es un adyuvante de Gerbu.
En una realización, el compuesto va a administrarse en combinación con un agente, que trata enfermedades, trastornos o procesos óseos, tales como osteoporosis, fracturas óseas, etc., y la presente invención comprende tratar los mismos con los compuestos como se describen en la presente memoria, solos o en combinación con otros agentes.
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benzodiazepina tal como diazepam, clonazepam, alprazolam, temazepam, clordiazepóxido, flunitrazepam, lorazepam o clorazepato. En una realización, el agente sedante es una imidazopiridina tal como zolpidem o alpidem. En una realización, el agente sedante es una pirazolopirimidina tal como zaleplona. En una realización, el agente sedante es una antihistamina tal como difenhidramina, dimenhidrinato o doxilamina. En una realización, el agente sedante es un agente antipsicótico tal como ziprasidona, risperidona, quetiapina, clozapina, procloperazina,perfenazina, loxapina, trifluoperazina, tiotixeno, haloperidol o flufenazina. En una realización, el agente sedante es un sedante herbal tal como planta de valeriana, mandrágora o kava. En algunas realizaciones, el agente sedante es eszopiclona, ramelteona, metacualona, etclorvinol, hidrato de cloral, meprobamato, glutetimida, metiprilona, gamma-hidroxibutirato, alcohol etílico, tricloruro de metilo, zopiclona o dietiléter.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con un agente que trata el sistema cardiovascular. En una realización, el agente que trata el sistema cardiovascular está tratando insuficiencia cardiaca congestiva. En una realización, el agente que trata la insuficiencia cardíaca congestiva es un inhibidor de enzima conversora de la angiotensina (ACE) tal como benazeprilo, captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, moexiprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo, trandolaprilo o enalaprilato. En una realización, el agente que trata el fallo cardiaco congestivo es un beta-bloqueante tal como acebutolol, atenolol, hidrocloruro de betaxolol, fumarato de bisoprolol, hidrocloruro de carteolol, carvedilol, hidrocloruro de celiprolol, hidrocloruro de esmolol, hidrocloruro de labetalol, levobunolol, tartrato de metoprolol, metipranolol, nadolol, nebivolol, hidrocloruro de oxprenolol, pindolol, hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de sotalol o maleato de timolol. En una realización, el agente que trata fallo cardiaco congestivo es digoxina. En una realización, el agente que trata insuficiencia cardíaca congestiva es un diurético tal como un diurético tiazídico, un diurético del asa, un diurético ahorrador de potasio o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, diuréticos tiazídicos incluyen bendrofluazida, bendroflumetiazida, benztiazida, clorotiazida, clortalidona, ciclopentiazida, Diucardin®, Diuril®, Enduron®, Esidrix®, Exna®, HCTZ, hidroclorotiazida, HydroDIURIL®, hidroflumetiazida, Hydromox®, Hygroton®, indapamida, Lozol®, meticlotiazida, metolazona, Mykrox®, Naqua®, Naturetin®, Oretic®, politiazida, quinetazona, Renese®, triclormetiazida, xipamida o Zaroxolyn®. En algunas realizaciones, diuréticos del asa incluyen furosemida/frusemida, bumetanida o torasemida. En algunas realizaciones, diuréticos ahorradores de potasio incluyen amilorida, triamtereno, antagonistas de aldosterona o espironolactona.
En una realización, el agente que trata el sistema cardiovascular es un agente antiarrítmico. En una realización, el agente antiarrítmico es un bloqueante del canal de sodio, bloqueante beta-adrenérgico, bloqueante del canal de calcio, o un agente que prolonga la repolarización. En una realización, los bloqueantes del canal de sodio incluyen quinidina, procainamida, disopiramida, lidocaína, tocainida, mexiletina, encainida o flecainida. En una realización, bloqueantes beta-adrenérgicos incluyen propranolol, acebutolol, esmolol o sotalol. En una realización, agentes que prolongan la repolarización incluyen sotalol o amiodarona. En una realización, bloqueadores del canal de calcio incluyen verapamilo, diltiazem, nifedipino o mebefradilo. En una realización, el agente anti-arrítmico es adenosina o digoxina.
En una realización, el agente que trata el sistema cardiovascular es un agente antianginoso. En una realización, el agente antianginoso es un agente antiplaquetas, antagonista adrenoceptor, bloqueante del canal de calcio o un vasodilatador. En algunas realizaciones, los antagonistas adrenoceptores y bloqueantes del canal de calcio comprenden agentes como se describen anteriormente. En una realización, el agente antiplaqueta es un inhibidor de ciclooxigenasa, inhibidor de ADP, inhibidor de fosfodiesterasa (I), inhibidor de glucoproteína IIb/IIIa, o un inhibidor de reabsorción de adenosina. En una realización, los inhibidores de ciclooxigenasa incluyen ácido acetilsalicílico o un ácido acetilsalicílico en combinación con dipiridimol. En una realización, inhibidores de ADP incluyen clopidogrel, CS-747 o ticlopdipino. En una realización, inhibidores de fosfodiesterasa III incluyen cilostazol. En una realización, inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa incluyen Abciximab, eptifibatida, integrilina, tirofiban o agrastat. En una realización, inhibidores de la recaptación de adenosina incluyen dipiridimol. En una realización, los agentes vasodilatadores incluyen minoxidilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida o nitroglicerina. En una realización, los glucósidos cardiacos tales como digitalis o ouabaina pueden usarse en combinación con un compuesto SARM.
En una realización, el agente que trata el sistema cardiovascular es un agente vasoactivo o un inótropo. En una realización, los agentes vasoactivos o inótropos incluyen digoxina, dopamina, dobutamina, hidralazina, prazosina, carvedilol, nitroprusida, nitroglicerina, captoprilo, lisinoprilo, nifedipino, amlodipino, diltiazem, hidroclorotiazida, furosemida, espironolactona, antagonistas de receptor AT-1 (por ejemplo, losartano, irbesartano, valsartano), antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentano, atrsentano y compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos números 5.612.359 y 6.043.265), antagonistas Dual de ET/AII (por ejemplo, compuestos descritos en el documento WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores de NEP-ACE duales) (por ejemplo, omapatrilato y gemopatrilato) o nitratos.
En una realización, el agente que trata el sistema cardiovascular es un agente anticoagulante. En una realización, el agente anticoagulante es un derivado se cumarina o una heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular. En una realización, los derivados de cumarina incluyen warfarina.
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En una realización, el agente que trata el sistema cardiovascular es un agente fibrinolítico tal como estreptocinasa, urocinasa, alteplasa, anistreplasa, prourocinasa, reteplasa, tenecteplasa, lanoteplasa, estafilocinasa, saliva de vampiro o alfimeprasa.
En una realización, el agente que trata el sistema cardiovascular es un agente hipercolesterolémico tal como niacina-lovastatina, HCl de colestipol, fluvastatina sódica, atorvastatina de calcio, simvastatina, gemfibrocilo, lovastatina, pravastatina sódica, colestiramida, colestiramina ligera, fenofibrato, HCl de colesevelam o ezetimiba.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con un agente que trata una enfermedad, trastorno o proceso metabólico, que en algunas realizaciones se refiere como síndrome metabólico. En algunas realizaciones, dichos agentes comprenden, entre otros, inhibidores de lipasa pancreática, tales como por ejemplo, orlistato, cetilistato, inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina, tales como sibutramina, sintetizadores de insulina tal como biguanidas (metformina) o agonistas de PPAR, agonistas de PPAR que actúan en dual (muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar). agonistas de PPAR-delta (GW-501516), inhibidores de DPP-IV (vildagliptina, sitagliptina), inhibidores de alfa-glucosidasa (acarbosa), combinaciones anti-diabéticas (ActoPlusMet, AvandaMet, metformina/pioglitazona, metformina/rosiglitazona, Glucovance, etc.), análogos de péptido-1 tipo glucagón (exenatida, liraglutida), análogos de amilina (pramlintida), estatinas (atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina), inhibidores de absorción de colesterol (ezetimiba), derivadas de ácido nicotínico (niacinas de liberación inmediata y liberación controlada, niaslo, etc.), combinaciones fijas antidislipidémicas (simvastatina/ezetimiba, lovastatina/ácido nicotínico, atorvastatina/amlodipina, atorvastatina/torcetrapib, simvastatina/ácido nicotínico (ER)), inhibidores de ACE (ramiprilo, captoprilo, lisinoprilo), antagonistas de receptor de AT-II (valsartano, telmisartano), antagonistas de receptor cannabinoide (rimonabanto), inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterilo, CETP (JTT-705, CETi-1), agonistas beta3 adrenérgicos, ligandos de PPARα o combinaciones de los mismos.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con un agente que trata el hígado. En una realización, el compuesto se administra en combinación con una estatina. En alguna realización, estatinas incluyen atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina o rosuvastatina.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con un secuestrante de ácidos biliares. En alguna realización, secuestrantes de ácidos biliares incluyen colestiramina, colestipol o colesevelam.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol. En alguna realización, inhibidores de la absorción de colesterol incluyen ezetimibe.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con un agente de ácido nicotínico. En algunas realizaciones, agentes de ácido nicotínico incluyen niacina, niacor o esloniacina.
En una realización, el compuesto se va a administrar en combinación con un fibrato. En algunas realizaciones, fibratos incluyen gemfibrozilo o fenofibrato.
En una realización, el agente que trata el hígado es cortisona, cortisol o corticosterona. En algunas realizaciones, el agente que trata el hígado es colchicina, metotrexato, ácido ursodesoxicólico o penicilamina.
En una realización, el compuesto se administra en combinación con un agente que trata el riñón. En una realización, el agente que trata el riñón es un diurético. En algunas realizaciones, diuréticos incluyen organomercúricos, ácido etacrínico, frusemida, humetanida, piretanida, muzolimina, clorotiazida y tiazida, ftalimidina, clortalidona, clorexolona, quinazolinona, quinetazona, metolazona ilencenosulfonamida, mefrusida, clorobenzamida, clopamidasalicilamida, xipamida, xantina, aminofilina, inhibidor de anhidrasa carbónica, acetazolamida manitol, compuesto ahorrador de potasio, antagonista de aldosterona, espironolactona y canrenoato, pteridinas, pirazina, carboxamida-triamtereno o amilorida. En una realización, el agente que trata el riñón es un esteroide.
En una realización, el agente que trata el riñón es eritropoyetina. En una realización, la eritropoyetina se obtiene de fuentes naturales (por ejemplo, eritropoyetina de la orina; Véase la patente de Estados Unidos 3.865.801), o una proteína producida de forma recombinante y análogos de la misma, por ejemplo, como se describe en las patentes de Estados Unidos números 5.441.868, 5.547.933, 5.618.698 y 5.621.080 así como análogos de eritropoyetina con mayor glicosilación y/o cambios en la secuencia de aminoácidos como los descritos en la publicación de patente europea número EP 668351 y los análogos hiperglicosilados que tienen 1-4 grupos ácido siálico y cambios en la secuencia de aminoácidos descritos en la publicación PCT número WO 91/05867. En una realización, polipéptidos de tipo eritropoyetina se administran en combinación con los compuestos de la presente invención. En algunas realizaciones, los polipéptidos de tipo eritropoyetina comprenden darbepoietin (de Amgen; también conocida como Aranesp y nueva proteína estimulante de eritropoyesis (NESP)).
En una realización, el compuesto SARM se va a administrar con un agente que trata una enfermedad metabólica. En algunas realizaciones, los agentes que tratan una enfermedad metabólica incluyen una vitamina, Coenzima Q10, alfa glucosidasa, bicarbonato sódico, bisfosfonato, biotina, alopurinol, levodopa, diazepam, fenobarbital, haloperidol, ácido fólico, antioxidantes, activadores de los canales catiónicos, haptoglobina o carnitina.
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Tobrex, latanoprost, indocicanina, trifluridina, fenilefrina, demecario, neomicina, tropicamida, dexametasona, neptazano, dipivefrina, ocuflox, vidarabina, dorzolamida, ofloxacina, epinefrina, aciclovir, inhibidor de anhidrasa carbónica, antihistamina vitamina A, vitamina C, vitamina E, zinc, cobre, atropina o garamicina.
En una realización, el compuesto de la presente invención se va a administrar con un agente de terapia génica. En algunas realizaciones, agentes de terapia génica incluyen un agente antisentido, o un gen de sustitución.
En algunas realizaciones, cualquiera de las composiciones de la presente invención comprenderá un compuesto de fórmula S-(I), en cualquier forma o realización que se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, cualquiera de las composiciones de la presente invención consistirá en un compuesto de fórmula S-(I), en cualquier forma o realización que se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, cualquiera de las composiciones de la presente invención consistirá esencialmente en un compuesto de S-(I), en cualquier forma o realización que se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el término "comprenden" se refiere a la inclusión del agente activo indicado, tal como el compuesto de fórmula S-(I), además de la inclusión de otros agentes activos y vehículos, excipientes, emolientes, estabilizadores, etc., farmacéuticamente aceptables, como se conocen en la industria farmacéutica. En algunas realizaciones, el término "que consiste esencialmente en" se refiere a una composición, cuyo único ingrediente activo es el ingrediente activo indicado, sin embargo, pueden incluirse otros compuestos que son para estabilizar, conservar, etc., la formulación, aunque no están implicados directamente en el efecto terapéutico del ingrediente activo indicado. En algunas realizaciones, el término "que consiste esencialmente en" puede referirse a componentes que facilitan la liberación del ingrediente activo. En algunas realizaciones, el término "que consiste" se refiere a una composición, que contiene el ingrediente activo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Actividad biológica de compuestos moduladores selectivos de andrógenos
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles, en algunas realizaciones, para terapia de sustitución de testosterona oral. En otras realizaciones, compuestos sustituidos de forma apropiada son útiles para a) contracepción masculina; b) tratamiento de diversas afecciones relacionadas con hormonas, por ejemplo afecciones asociadas con ADAM, tales como fatiga, depresión, líbido disminuida, disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia benigna de próstata y alteraciones en el estado de ánimo y la cognición; c) tratamiento de afecciones asociadas con ADIF, tales como disfunción sexual, líbido sexual disminuida, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en la cognición y el estado de ánimo, depresión, anemia, pérdida de pelo, obesidad, endometriosis, cáncer de mama, cáncer uterino y cáncer ovárico; d) tratamiento y/o prevención de debilitamiento muscular crónico; e) tratamiento de cáncer de próstata, imaginería de cáncer de próstata; disminución de la incidencia de, detención o causa de una regresión del cáncer de próstata; f) tratamiento de diabetes tipo I; g) tratamiento de diabetes tipo II; h) supresión o inhibición o reducción de la incidencia de diabetes i) tratamiento de intolerancia a la glucosa; j) tratamiento de hiperinsulinemia; k) tratamiento de resistencia a la insulina l) tratamiento de nefropatía diabética; m) tratamiento de neuropatía diabética; n) tratamiento de retinopatía diabética; o) tratamiento de afección de hígado graso; p) tratamiento de caquexia; q) sustitución de andrógenos oral y/u otras áreas terapéuticas y/o diagnósticas clínicas, incluyendo cualquier realización que esté incluida por el término "tratamiento" como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, el compuesto de la presente invención posee actividad androgénica o anabólica selectiva para el tejido in vivo, que se utiliza por consiguiente para aplicaciones particulares, como se apreciará por un experto en la técnica.
En una realización, el compuesto o composición de la presente invención es útil a) para tratar un sujeto que padece un trastorno de debilitamiento muscular; b) para tratar un sujeto que sufre malnutrición; c) para tratar un trastorno relacionado con el hueso en un sujeto; d) para aumentar una masa ósea en un sujeto; e) para mejorar el perfil lipídico en un sujeto; f) para tratar aterosclerosis y sus enfermedades asociadas; g) para mejorar la destreza y el movimiento en un sujeto; h) para tratar un sujeto que padece enanismo; i) para tratar un sujeto que padece dismenorrea; j) para tratar un sujeto que padece dispareunia; k) para tratar un sujeto que padece esterilidad dispermatogénica.
En una realización, el compuesto o composición de la presente invención es útil en un sujeto, que es un ser humano. En otra realización, el sujeto es un mamífero. En otra realización el sujeto es un animal. En otra realización el sujeto es un invertebrado. En otra realización, el sujeto es un vertebrado.
En una realización, el sujeto es macho. En otra realización, el sujeto es hembra. En algunas realizaciones, mientras los compuestos y composiciones que se describen en la presente memoria pueden ser útil para tratar tanto machos como hembras, las hembras pueden responder más ventajosamente a la administración de ciertos compuestos, por ciertos usos, como se describe y ejemplifica en la presente memoria.
En algunas realizaciones, mientras los compuestos y composiciones que se describen en la presente memoria pueden ser útil para tratar tanto machos como hembras, los machos pueden responder más ventajosamente a la administración de ciertos compuestos, por ciertos usos, como se describe en la presente memoria.
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En algunas realizaciones, el compuesto que se describe en la presente memoria y/o las composiciones que comprenden el mismo pueden usarse para aplicaciones en y/o el tratamiento de enfermedades y/o afecciones asociadas con problemas con la líbido del sujeto, o disfunción eréctil en un sujeto. En una realización, "líbido", puede referirse a deseo sexual.
En una realización, el término "eréctil" se refiere a la capacidad de mantenerse erecto o erguido. Un tejido eréctil es un tejido que es capaz de ser dilatado en gran medida y hecho rígido por la distensión de los numerosos vasos sanguíneos que contiene.
En otra realización de la presente invención, se proporciona un uso para la terapia hormonal en un paciente (es decir, alguien que padece una afección dependiente de andrógenos) que incluye poner en contacto un receptor de andrógenos de un paciente con un compuesto y/o un agonista no esteroideo de la presente invención, en una cantidad eficaz para unir el compuesto al receptor de andrógenos y efectuar un cambio en una afección dependiente de andrógenos.
En una realización de la presente invención, se proporciona un uso para la terapia de sustitución hormonal en un paciente (es decir, alguien que padece una afección dependiente de andrógenos) que incluye administrar un compuesto como se describe en la presente memoria a un sujeto, en una cantidad suficiente para efectuar un cambio en una afección dependiente de hormonas en el sujeto.
Afecciones dependientes de andrógenos que pueden tratarse con los compuestos y/o composiciones que se describen en la presente memoria, incluyen las afecciones que están asociadas con envejecimiento, hipogonadismo, sarcopenia, eritropoyesis reducida, osteoporosis, y cualquier otra afección dependiente de bajos niveles de andrógenos (por ejemplo, testosterona) o estrógenos.
Las afecciones dependientes de hormonas que pueden tratarse con los compuestos y/o composiciones como se describe en la presente memoria, pueden comprender procesos caracterizados por elevados niveles de andrógenos
o estrógenos, que incluyen hirsutismo, infertilidad, síndrome del ovario poliquístico, carcinoma del endometrio, cáncer de mama, calvicie de patrón masculino, cáncer de próstata, cáncer de testículo, y otros, como se conocerá por un experto en la técnica. Para dichos procesos, el sujeto puede administrarse con un compuesto como el descrito en la presente memoria, solo o en combinación con otro agente terapéutico, como se apreciará por un experto en la técnica.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto y composiciones para su uso en el tratamiento de un cáncer en un sujeto, reducción de la incidencia o gravedad o patogénesis de un cáncer en un sujeto, retraso de la progresión, prolongación de la remisión o retraso del inicio de cáncer en un sujeto. En algunas realizaciones, dichos cánceres son tumores dependientes de receptor de hormonas o de andrógeno (malignos o benignos) asociados con tejido reproductor en machos o hembras, tal como cáncer de la próstata, ovario, mama, útero, testículo u otros.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de un precursor o lesión precancerosa en un sujeto, reducción de la incidencia de precursores o lesiones precancerosas en un sujeto. En algunas realizaciones, dichos precursores precáncerosos son tumores dependientes de receptor de andrógeno encontrados en tejidos sensibles a hormonas o están asociados con tejido reproductor en machos o hembras, tal como en la próstata, ovario, mama, útero, testículo u otros. En algunas realizaciones, dichos precursores precancerosos comprenden cualquier neoplasia intraepitelial local, por ejemplo, de la próstata, el cuello del útero, etc. En algunas realizaciones, dichos compuestos y composiciones son útiles en tratar neoplasia o preneoplasia, displasia o hiperplasia en un tejido, tal como en tejido reproductor en machos o hembras.
En una realización, el compuesto y composiciones son útiles en el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata (BPH). "HBP (hiperplasia benigna de próstata)" es un agrandamiento no maligno de la glándula prostática, y es la anormalidad proliferativa no maligna más común que se encuentra en cualquier órgano interno y la mayor causa de mortalidad en el hombre adulto. HBP se da en más del 75% de hombres mayores de 50 años, alcanzando el 88% de prevalencia en la década de los noventa. HBP da por resultado frecuentemente en un apretamiento gradual de la parte de la uretra que atraviesa la próstata (uretra prostática). Esto provoca que los pacientes experimenten una urgencia frecuente de orinar por el vaciado incompleto de la vejiga y urgencia de micción. La obstrucción del flujo urinario puede además llevar a la pérdida general del control sobre la micción, incluyendo dificultad para iniciar el orinado cuando se desee, además de dificultad en prevenir el flujo urinario por la incapacidad de vaciar la orina de la vejiga, un proceso conocido como incontinencia urinaria por sobreflujo, que puede llevar a la obstrucción urinaria y al fallo urinario.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento, reducción de la gravedad, reducción de la incidencia de, o reducción de la patogénesis de caquexia y/o caquexia asociada con cáncer en un sujeto. En otra realización, el cáncer comprende carcinoma adrenocortical, cáncer de ano, cáncer de vejiga, tumor cerebral, glioma de tronco cerebral, tumor cerebral, astrocitoma del cerebelo, astrocitoma cerebral, ependimoma, meduloblastoma, tumores supratentorial, neuroectodérmico primitivo, pineal, glioma hipotalámico, cáncer de mama, tumor carcinoide, carcinoma, cáncer de
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y lesión o daño de la médula espinal. En una realización el daño o lesión del SNC comprende enfermedades de Alzheimer (EA); ira (humor); anorexia, anorexia nerviosa, anorexia asociada con envejecimiento y/o firmeza (humor).
En otra realización, el debilitamiento muscular o debilitamiento de otro tejido puede ser un resultado de alcoholismo, y puede tratarse con los compuestos y composiciones de la invención, que representan realizaciones de la misma.
En una realización, la invención proporciona un compuesto SARM como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección de debilitamiento en un sujeto.
En una realización, la enfermedad, trastorno o afección de debilitamiento que se trata está asociada con enfermedades crónicas.
La presente invención se refiere a un compuesto para tratar, en algunas realizaciones, cualquier trastorno de debilitamiento que pueda reflejarse en debilitamiento muscular, pérdida de peso, malnutrición, hambre o cualquier debilitamiento o pérdida de funcionamiento debido a una pérdida de masa tisular.
En algunas realizaciones, enfermedades o trastornos de debilitamiento tales como caquexia; malnutrición, tuberculosis, lepra, diabetes, enfermedad renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer, insuficiencia renal terminal, sarcopenia, enfisema, osteomalacia, o cardiomiopatía, pueden tratarse por la presente invención, mediante la administración de un compuesto SARM como el que se describe en la presente memoria, composiciones que comprenden el mismo, con o sin otros fármacos, compuestos o agentes, que proporciona un efecto terapéutico para la afección que se está tratando.
En algunas realizaciones, el debilitamiento es debido a infección con enterovirus, virus de Epstein-Barr, herpes zoster, VIH, tripanosomas, gripe, coxsackie, rickettsia, trichinella, esquistosoma o micobacterias, y la presente invención, en algunas realizaciones, proporciona el tratamiento de las mismas.
La caquexia es debilidad y una pérdida de peso provocada por una enfermedad o como un efecto secundario de enfermedad. La caquexia cardíaca, es decir, un debilitamiento de proteína muscular tanto del músculo cardíaco como esquelético, es una característica de insuficiencia cardíaca congestiva. la caquexia por cáncer es un síndrome que se produce en pacientes con tumores sólidos y neoplasias hematológicas y se manifiesta por pérdida de peso con agotamiento masivo del tejido adiposo y de la masa muscular magra.
La caquexia también se observa en síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), miopatía y/o debilidad/debilitamiento muscular asociado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y es una manifestación relativamente común del SIDA. Individuos con miopatía o debilidad muscular asociada a VIH experimentan de forma típica una significativa pérdida de peso, debilidad muscular generalizada o proximal, sensibilidad y atrofia muscular.
En una realización, la invención comprende el uso de una composición que comprende un compuesto y un agente anticanceroso, un agente inmunomodulador, un agente antidiabético, un agente que trata el sistema nervioso central, un agente que trata el sistema gastrointestinal, un agente antiinfeccioso, un agente que trata una enfermedad metabólica, un agente de terapia génica, un agente que trata el sistema endocrino, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, enfermedades gastrointestinales comprenden poliposis cólica adenomatosa, síndrome de Alagille, enfermedades del ano, apendicitis, esófago de Barrett, atresia biliar, enfermedades del tracto biliar, enfermedad de Caroli, enfermedad celíaca, colangitis, colecistitis, colelitiasis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trastornos de la deglución, úlcera de duodeno, disentería, enterocolitis, pseudomembranosa, acalasia esofágica, atresia esofágica, esofagitis, insuficiencia pancreática exocrina, hígado graso, incontinencia fecal, gastritis, gastritis hipertrófica, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, gatroparesia, hemorroides, trombosis venosa hepática, hepatitis, hepatitis crónica, hernia, hernia diafragmática, hernia de hiato, enfermedad de Hirschsprung, hipertensión (HTN) portal, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades del intestino, neoplasias intestinales, displasia neuronal intestinal, obstrucción intestinal, síndrome del intestino irritable, intolerancia a la lactosa, cirrosis hepática, enfermedades hepáticas, divertículo de meckel, enfermedades pancreáticas, neoplasias pancreáticas, pancreatitis, úlcera péptica, síndrome de Peutz-Heghers, proctitis, enfermedades rectales, prolapso rectal, síndrome del intestino corto, fístula traqueoesofágica, enfermedad de Wipple
o síndrome de Zollinger-Ellison.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en el tratamiento, reducción de la incidencia, retraso del inicio o progresión, o reducción y/o supresión de los síntomas asociados con una enfermedad del tracto respiratorio en un sujeto. En una realización, la invención comprende una composición que comprende un compuesto y un agente anticanceroso, un agente inmunomodulador, un agente que trata el sistema nervioso central, un agente que trata el sistema cardiovascular, un agente antiinfeccioso, un agente que trata una enfermedad de debilitamiento, un agente de terapia génica, un agente que trata el sistema endocrino,
o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, enfermedades del tracto respiratorio comprenden obstrucción de las vías aéreas, apnea, asbestosis, asma, debilidad muscular o debilidad ósea inducida por asma, atelectasia, beriliosis, enfermedades de los bronquios, bronquiectasias, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, bronquitis, displasia broncopulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), resfriado común, tos, empiema, pleura, epiglotitis, miopatía u osteopenía, hemoptisis inducida por glucocorticoides
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La pérdida de masa muscular que se da durante el debilitamiento muscular puede caracterizarse por una ruptura o degradación de proteína muscular, por catabolismo de proteína muscular. El catabolismo de proteína se da por una tasa inusualmente alta de degradación de proteína, una tasa inusualmente baja de síntesis de proteína o una combinación de ambas. El catabolismo o agotamiento de proteína, tanto si está provocado por un alto grado de degradación de proteína o un bajo grado de síntesis de proteína, lleva a una disminución en la masa muscular y al debilitamiento muscular. El término "catabolismo" tiene su significado normalmente conocido en la técnica, específicamente una forma de quemar energía del metabolismo.
El debilitamiento muscular puede darse como resultado de una patología, enfermedad, afección o trastorno, que incluye trastornos por tratamiento por medio de la presente invención, tal como, por ejemplo, fallo renal terminal.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en la prevención de rabdomiolisis inducida por estatinas, fallo o insuficiencia orgánico. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en la prevención de fallo o insuficiencia orgánico hepático o renal inducido por estatinas. En una realización, el uso de la presente invención comprende administrar a un sujeto una composición que comprende un compuesto de la presente invención y una estatina.
En una realización, la enfermedad de debilitamiento es caquexia o pérdida de peso involuntaria en un sujeto. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en el tratamiento, prevención, inhibición, reducción o supresión del debilitamiento muscular en un sujeto que sufre una enfermedad renal. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en el tratamiento, prevención, inhibición, reducción o supresión del catabolismo de las proteínas en un sujeto que sufre una enfermedad o trastorno renal.
La caquexia es debilidad y una pérdida de peso provocada por una enfermedad o como un efecto secundario de enfermedad. La hospitalización a largo plazo debido a enfermedad o lesión, o desacondicionamiento por desuso que se da, por ejemplo, cuando una extremidad se inmoviliza, puede llevar también a debilitamiento muscular. Los estudios han mostrado que en pacientes que sufren lesiones, enfermedades crónicas, quemaduras, traumatismo o cáncer, que están hospitalizadas durante largos periodos de tiempo, hay un debilitamiento muscular unilateral duradero, con una consecuente disminución en la masa corporal. La lesión del sistema nervioso, por ejemplo lesión en la médula espinal, como se describe adicionalmente en la presente memoria, puede ser un factor contributivo, también.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en el tratamiento, reducción de la incidencia, retraso del inicio o progresión, o reducción y/o supresión de los síntomas asociados con una enfermedad o trastorno de debilitamiento en un sujeto. En otra realización, las enfermedades y trastornos de debilitamiento incluyen inter-alia: a) debilitamiento por síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); b) debilitamiento asociado con reposo en cama; c) bulimia, y/o debilitamiento asociado con bulimia; c) caquexia; d) caquexia por cáncer; e) debilitamiento por VIH; f) reducción de la caquexia y pérdida de proteínas debida a una enfermedad crítica prolongada, disfunción pulmonar, dependencia de la ventilación artificial, envejecimiento, SIDA, traumatismo, cirugía, insuficiencia cardiaca congestiva, miopatía cardiaca, quemaduras, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), trastornos de la alimentación tales como bulimia, anorexia nerviosa, pérdida de apetito, hambre y/o depresión.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en el tratamiento, reducción de la incidencia, retraso del inicio o progresión, o reducción y/o supresión de los síntomas asociados con un estado de hipogonadismo en un sujeto. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en el tratamiento, reducción de la incidencia, retraso del inicio o progresión, o reducción y/o supresión de los síntomas asociados con un estado de hipogonadismo inducido por farmacoterapia en un sujeto. En algunas realizaciones, el hipogonadismo está causado por tratamientos que alteran la secreción de hormonas de las glándulas sexuales en varones y mujeres. En algunas realizaciones, el hipogonadismo puede ser "primario" o "central". En el hipogonadismo primario, los ovarios o testículos por sí mismos no funcionan adecuadamente. En algunas realizaciones, el hipogonadismo puede estar inducido por cirugía, radiación, trastornos genéticos y de desarrollo, enfermedades hepáticas y renales, infección, o ciertos trastornos autoinmunes. En algunas realizaciones, la menopausia es una forma de hipogonadismo. La menopausia puede causar, en algunas realizaciones, amenorrea, sofocos, sequedad vaginal o irritabilidad, debido a la caída de los niveles de estrógeno en la mujer. En una realización, el uso comprende administrar a un sujeto una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un agente anticanceroso, un agente inmunomodulador, un agente antidiabético, un agente que trata el sistema cardiovascular, un agente que trata el sistema gastrointestinal, un agente que trata el sistema nervioso central, un agente que trata una enfermedad metabólica, un agente que trata una enfermedad debilitante, un agente de terapia génica, un agente que trata el sistema endocrino, un agente que trata un trastorno dermatológico, un agente anti-infeccioso, un agente que trata el hígado, un agente que trata el riñón, vitaminas o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición para su uso en el tratamiento, reducción de la incidencia, retraso del inicio o progresión, o reducción y/o supresión de los síntomas asociados con un estado osteopénico en un sujeto. En una realización, la presente invención proporciona un
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1369, 1348, 1178 cm-1; [α]D26+80,8° (c=1, MeOH); Anál. Calc. para C9H13NO3: C 59,00, H 7,15, N 7,65. Encontrado: C 59,13, H 7,19, N 7,61.
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(3R,8aR)-3-Bromometil-3-metil-tetrahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-1,4-diona. Una solución de NBS (23,5 g,
5 0,132 moles) en 100 ml de DMF se añadió en gotas a una solución agitada de la (metilacriloil)-pirrolidina (16,1 g, 88 mmoles) en 70 ml de DMF en argón a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó 3 días. El disolvente se eliminó a vacío, y se precipitó un sólido amarillo. El sólido se suspendió en agua, se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se filtró y se secó para dar 18,6 g (81%) (menor peso cuando se seca ∼34%) del compuesto del título como un sólido amarillo: p.f. 152-154 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,69 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,7
10 Hz, 1H, CH en el centro quiral), 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHa), 3,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHb), 3,53-3,24 (m, 4H, CH2), 2,30-2,20 (m, 1H, CH), 2,04-1,72 (m, 3H, CH2 y CH), 1,56 (s, 2H, Me); RMN de 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm-1; [α]D26 +124,5 ° (c = 1,3, cloroformo); Anál. Calc. para C9H12BrNO3: C 41,24, H 4,61, N 5,34. Encontrado: C 41,46, H 4,64, N 5,32.
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Ácido (2R)-3-bromo-2-hidroxi-2-metilpropanoico. Una mezcla de bromolactona (18,5 g, 71 mmoles) en 300 ml de HBr al 24% se calentó a reflujo durante 1 h. La disolución resultante se diluyó con salmuera (200 ml) y se extrajo con 20 acetato de etilo (100 ml x 4). Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (100 ml x 4). La disolución acuosa se acidificó con HCl concentrado a pH =1, que, a su vez, se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 4). La disolución orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de Celite®, y se evaporó al vacío hasta sequedad. La recristalización a partir de tolueno proporcionó 10,2 g (86%) del compuesto deseado como cristales incoloros: pf 107-109 °C (bib. [214] pf 109-113 °C para el isómero S); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,63 (d, J =
25 10,1 Hz, 1H, CHHa), 3,52 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHHb), 1,35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm-1; [α]D26+10,5° (c = 2,6, MeOH); Anál. Calcd. para C4H7BrO3: C 26,25, H 3,86. Encontrado: C 26,28, H 3,75.
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Síntesis de (2R)-3-bromo-N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida. Se añadió cloruro de tionilo (7,8 g, 65,5 mmol) gota a gota a una solución enfriada (menos de 4 °C) de ácido (R)-3-bromo-2-hidroxi-235 metilpropanoico (9,0 g, 49,2 mol) en 50 ml de THF bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó
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durante 3 h bajo las mismas condiciones. A esto se añadió Et3N (6,6 g, 65,5 moles) y se agitó durante 20 min bajo las mismas condiciones. Después de 20 min, se añadieron 4-amino-2-clorobenzonitrilo (5,0 g, 32,8 mmol) y 100 ml de THF y la mezcla se dejó agitar a continuación durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo presión reducida dando un sólido que se trató con 100 ml de H2O, se extrajo con EtOAc (2 × 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (2 X 100 ml) y salmuera (300 ml), sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida dando un sólido que se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc/hexano (50:50) dando 7,7 g (49,4%) del compuesto diana como un sólido color pardo.
RMN de 1H (CDCl3/TMS) δ 1,7 (s, 3H, CH3), 3,0 (s, 1H, OH), 3,7 (d, 1H, CH), 4,0 (d, 1H, CH), 7,5 (d, 1H, ArH), 7,7 (d, 1H, ArH), 8,0 (s, 1H, ArH), 8,8 (s, 1H, NH). EM:342,1 (M+23). P.f. 129 °C.
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Síntesis de (S)-N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida. Una mezcla de bromoamida (2,0 g, 6,3 mmol), K2CO3 anhidro (2,6 g, 18,9 mmol) en 50 ml de acetona se calentó hasta reflujo durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida dando un sólido. El sólido resultante se trató con 4cianofenol (1,1 g, 9,5 mmol) y K2CO3 anhidro (1,7 g, 12,6 mmol) en 50 ml de 2-propanol, se calentó hasta reflujo durante 3 horas y luego se concentró y luego se concentró a presión reducida dando un sólido. El residuo se trató con 100 ml de H2O y después se extrajo con EtOAc (2 X 100 ml). Los extractos combinados de EtOAc se lavaron con NOH al 10% (4 x 100 ml) y salmuera, sucesivamente.La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar un sólido que se purificó por cromatografía de columna usando CH2Cl2/hexano (50:50) dando un sólido. El sólido se recristalizó en CH2Cl2/hexano dando 1,4 g (61,6 %) de (S)-N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4cianofenoxi)-2-hidroxi-2-metilpropanamida como un sólido incoloro.
RMN de 1H (CDCl3/TMS) δ 1,61 (s, 3H, CH3), 3,25 (s, 1H,OH), 4,06 (d, J = 9,15 Hz, 1H, CH), 4,50 (d, J = 9,15 Hz, 1H, CH), 6,97 -6,99 (m, 2H, ArH), 7,53-7,59 (m, 4H, ArH), 7,97 (d, J = 2,01 Hz, 1H, ArH), 8,96 (s, 1H, NH). Masa calculada: 355,1, [M+Na]+ 378,0. Pf: 103-105 °C.
Ejemplo 2
Inhibición de Enzimas Citocromo P450
Las enzimas CYP son una superfamilia de proteínas hemo localizadas en el retículo endoplásmico liso de las células. Estas enzimas tienen amplia especificidad por el sustrato y son el principal grupo de enzimas responsable del metabolismo de los fármacos.
Los ensayos de rastreo de la inhibición de CYP se llevaron a cabo para S-(I), S-(II) y S-(III). Con el fin de valorar si S-(I) exhibía algún efecto inhibidor sobre la actividad de CYP, se evaluaron in vitro las cinco isoenzimas principales de la familia CYP. Para determinar los valores de CI50 de S-(I) frente a CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9 y 1A2 se usaron enzimas CYP humanas recombinantes y sustratos basados en fluorescencia.
Materiales y Métodos:
Ensayo de enzima recombinante (basado en fluorescencia)
Los procedimientos de rastreo de la inhibición de CYP se llevaron a cabo esencialmente según las instrucciones del fabricante (Gentest, BD Biosciences, Waltham, MA). Brevemente, se midió la inhibición de enzima CYP usando ezimas CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, y 1A2 expresadas en ADNc humano. Para cada isoenzima se utilizaron análogos de la cumarina sustrato modelo. 7-Benciloxi-trifluorometilcumarina (BFC) para 3A4; 3-[2-(N,N-dietil-Nmetilamino)etil]-7-metoxi-4-metilcumarina (AMMC) para 2D6; 3-ciano-7-etoxicumarina (CEC) para 2C19 y 1A2; y 7metoxi-4-trifluoro-metilcumarina (MFC) para 2C9. Estos sustratos se utilizaron a una única concentración (bien 50 µM o 75 µM) en o cerca de la Km aparente para cada sustrato. Los inhibidores control positivos usados para los ensayos de inhibición se muestran en la Tabla 1.
Se prepararon soluciones madre de compuesto (10 mM en una proporción 4:1 de acetonitrilo:DMSO, o acetonitrilo puro) y se diluyeron para proporcionar una curva de dosis-respuesta de 8 puntos por duplicado (concentración final varía de 0,15 µM a 20,0 µM). La concentración en acetonitrilo se mantuvo constante a 0,4% y la reacción se llevó a cabo a 37 °C durante 30 minutos. Se calculó un valor de CI50 como la concentración en la que se produce la inhibición del 50% de la actividad catalítica de la enzima.
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Compuesto
Inhibición de CYP, CI50 (µM)
3A4
2D6 2C19 2C9 1A2
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>20 >20 >20 5,1 >20
Ketoconazol
0,03 imagen65 imagen66 imagen67 imagen68
Quinidina
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Tranilcipromina
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Sulfafenazol
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Furafilina
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Conclusiones:
S-(II) y S-(III) demostraron inhibición moderada de CYP2C9 y CYP2C19. Inesperadamente, S-(I) no inhibió de forma apreciable CYP2C19 o CYP2C9, indicando la clínica única de S-(I) y la ventaja terapéutica.
EJEMPLO 3
Afinidad de Unión al Receptor de Andrógenos de SARM:
Materiales y Métodos:
La afinidad de unión al receptor de andrógenos (AR) de SARM se determinó usando un ensayo de unión a radioligando competitivo in vitro con [17α-metil-3H]-miboleron ([3H]MIB, PerkinElmer), un ligando de AR de alta afinidad. El dominio de unión al ligando del receptor de andrógenos (AR LBD) se combinó con [3H]MIB en tampón A (Tris 10 mM, pH 7,4, EDTA disódico 1,6 mM, sacarosa 0,26 M, molibdato sódico 10 mM, PMSF 1 mM) para determinar la constante de disociación en equilibrio (Kd) de [3H]MIB. La proteína se incubó con concentraciones crecientes de [3H]MIB con y sin una elevada concentración de MIB sin marcar con el fin de determinar la unión total y no específica. La unión no específica se restó a continuación de la unión total para determinar la unión específica y se representó usando SigmaPlot® y regresión no lineal para la curva de unión a ligando con un sitio de saturación para determinar la Kd de MIB (1,84 nM). Además, la concentración de [3H]MIB requerida para saturar AR LBD se determinó que era 4 nM.
El isómero S del compuesto de fórmula (I) (S-(I)) se probó en una gama de concentraciones desde 10-11 a 10-6 M usando las condiciones descritas antes. Después de la incubación, las placas se recolectaron con filtros GF/B en el recolectador Unifilter-96 Harvester (PerkinElmer) y se lavaron tres veces con tampón B enfriado en hielo (Tris 60 mM, pH 7,2). Las placas de filtro se secaron a temperatura ambiente, luego se añadieron 36 µl de cóctel Microscint-O a cada pocillo y se selló con TopSeal-A. El radioligando unido al receptor se determinó entonces con el contador de centelleo TopCount® NXT Microplate Scintillation Counter (PerkinElmer).
La unión específica de [3H]MIB a cada concentración de SARM se determinó restando la unión no específica de [3H]MIB (determinada incubando con MIB no marcado 10-6 M), y se expresó como un porcentaje de la unión específica en ausencia de cada SARM. La concentración de SARM requerida para reducir la unión de [3H]MIB en un 60%, valor de CI60, se determinó ajustando por ordenador los datos con SigmaPlot® y regresión no lineal con la curva logística de cuatro parámetros curva patrón. La constante de unión en equilibrio (Ki) de cada compuesto se determinó entonces con la siguiente ecuación:
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donde Kd es la constante de disociación en equilibrio de [3H]MIB (1,84 nM), y L es la concentración de [3H]MIB (4 nM).
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Resultados de S-(II):
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Los efectos agonistas de S-(II) sobre ER-β, ER-α, GR, PR y MR se probaron y compararon con las actividades de los ligandos conocidos. De forma similar a S-(III), como se muestra en la Figura 4, S-(II) falló en activar ER-β o ER-α incluso a la concentración probada más alta (1 µM) mientras que estradiol 1 nM indujo transactivación mediada por ERα y ERβ en 3 y 5 veces, respectivamente. La Figura 4 también muestra la incapacidad de S-(II) para activar la transactivación mediada por PR, GR o MR. S-(II) en todas las concentraciones probadas no indujo transactivación mediada por PR, GR o MR, mientras que los ligandos conocidos (dexametasona, progesterona y aldosterona) indujeron las actividades de GR, PR o MR en 70, 23 y 60 veces, respectivamente, a una concentración de 1 nM.
Se evaluó también la capacidad de S-(II) para inhibir los efectos de un agonista conocido para cada uno de los receptores antes citados.
La Figura 5 resume los efectos antagonistas de S-(II) sobre la transactivación mediada por ER-β, ER-α, GR, PR yd MR. Se trataron células HEK-293 transfectadas con el receptor indicado con la concentración indicada de S-(II), y el agonista conocido para el receptor apropiado, como antes. Estradiol aumentó la transactivación mediada por ER-β y ER-α en 3 y 5 veces, respectivamente. La incubación de células junto con una muestra valorada de S-(II) falló en alterar la actividad de ER-β o ER-α inducida por estradiol. De igual modo, la transactivación mediada por inducida por dexametasona y la transactivación mediada por MR inducida por aldosterona no estuvo inhibida por S-(II) en ninguna de las concentraciones probadas. Como en el caso de S-(III), S-(II) falló en antagonizar ER, GR o MR, bajo estas condiciones, a las concentraciones probadas.
S-(II), similar a S-(III) inhibió significativamente la actividad de PR a las concentraciones más altas (es decir, 1 y 10 µM) probadas, sin embargo, también presentó actividad antagonista aproximadamente 10.000 veces más débil en comparación con RU486. GTx-830 [debería ser GTx-832?, es decir S-(II)] comparado con RU486.
Resultados de S-(I):
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Los efectos agonistas de S-(I) sobre ER-β, ER-α, GR, PR y MR se probaron y se compararon también con las actividades de los ligandos conocidos, (Figura 6). S-(I) falló en activar ER-β o ER-α incluso a la concentración probada más alta (1 µM) mientras que estradiol 1 nM indujo transactivación mediada por ERα y ERβ en 3 y 5 veces, respectivamente. S-(I) falló en activar la transactivación mediada por PR, GR o MR. S-(I) en todas las concentraciones probadas no indujo transactivación mediada por GR o MR, mientras que los ligandos conocidos (dexametasona y aldosterona) indujeron las actividades de GR o MR en 70 y 60 veces, respectivamente, a una concentración de 1 nM. Sin embargo, S-(I) aumentó la transactivación de PR a 1µM y 10 µM en 3 y 8 veces, respectivamente. Progesterona activó PR en 23 veces a una concentración 1 nM, indicando que S-(I) es más de
10.000 veces más débil que el agonista endógeno para PR.
Se probó también la capacidad de S-(I) para inhibir los efectos de un agonista conocido para cada uno de los receptores antes citados, como en S-(II) y S-(III).
La coincubación de células HEK 293 con las concentraciones indicadas de S-(I) falló en alterar la actividad de ER-β
o ER-α inducida por estradiol, transactivación mediada por GR inducida por dexametasona o transactivación mediada por MR inducida por aldosterona.
A diferencia de S-(II) y S-(III), aunque S-(I) inhibió de forma parcial significativamente la actividad de PR en concentraciones 0,1 µM y 10 µM, este inhibió la transactivación mediada por PR totalmente a 1 µM. En comparación con RU486, S-(I) fue aproximadamente 1000 veces más débil como antagonista de PR que RU486.
Se encontró que S-(II) y S-(III) eran específicos para el AR, fallando en estimular o inhibir la transactivación mediada por receptor de ERα, ERβ, GR o MR. S-(II) y S-(III), y al ser antagonistas extremadamente débiles para PR, que requieren concentraciones de aproximadamente 10.000 veces mayores que RU486 para inhibir la transactivación transcripcional mediada por PR.
S-(I) es igualmente específico para el AR y no estimula o inhibe la transactivación mediada por receptor de ERα, ERβ, GR o MR. Inesperadamente, S-(I) exhibió actividad agonista parcial PR.
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Ejemplo 5
Farmacología Anabólica y Androgénica Preclínica de S-(I) en Ratas Macho Intactas y Castradas.
Se probaron las eficacias anabólicas y androgénicas del compuesto de fórmula (I) administrado por sonda gástrica. El isómero S del compuesto (I) [S-(I)] se sintetizó y se probó como se describe en la presente memoria
Materiales y Métodos:
Se adquirieron ratas macho Sprague-Dawley con un peso aproximado de 200 g de Harlan Bioproducts for Science (Indianapolis, IN). Los animales se mantuvieron en un ciclo de 12-h de luz/oscuridad con alimento (7012C LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet, Harlan Teklad, Madison, WI) y agua disponibles ad libitum. El protocolo animal se revisó y se aprobó por el Institutional Animal Care y se probó la actividad anabólica y androgénica de compuestos de fórmula (I), así como la evaluación de respuesta a la dosis en animales orquidectomizados (ORX). Se evaluaron igualmente los efectos regenerativos del compuesto de fórmula (I) en ratas ORX crónicamente (9 días).
El artículo de prueba para este estudio se pesó y disolvió en DMSO al 10% (Fisher) diluido con PEG 300 (Acros Organics, NJ) para la preparación de las concentraciones de dosis apropiadas. Los animales se alojaron en grupos de 2 a 3 animales por jaula. Los animales se asignaron al azar a uno de siete grupos que consistían en 4 a 5 animales por grupo. Los grupos control (intactos y ORX) se administraron a diario con vehículo. El compuesto de fórmula (I) se administró por sonda gástrica en dosis de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 y 1 mg/día tanto a los grupos intactos como ORX. Cuando se consideró apropiado, los animales se castraron el día uno del estudio. El tratamiento con compuesto de fórmula S-(I) comenzó nueve días después de ORX y se administró diariamente por sonda gástrica durante catorce días.
Los animales se sacrificaron bajo anestesia (ketamina/xilazina, 87:13 mg/kg) y se registraron los pesos corporales. Además, se extirparon la próstata ventral, las vesículas seminales y el músculo elevador del ano, se pesaron individualmente, se normalizaron al peso corporal y se expresaron como porcentaje del control intacto. Se usó una prueba T de Student para comparar los grupos de dosis individual con el grupo control intacto. La significación se definió a priori como un valor P < 0,05. Se evaluaron los pesos de la próstata ventral y vesícula seminal como una medida de la actividad androgénica, mientras que el peso del músculo elevador del ano se evaluó como una medida de la actividad anabólica. Se extrajo sangre de la aorta abdominal, se centrifugó y se congelaron los sueros a -80 °C antes de la determinación de los niveles hormonales. Se determinaron las concentraciones séricas de hormona luteinizante (LH) y de hormona estimuladora del folículo (FSH).
Resultados:
Se llevaron a cabo una serie de estudios de dosis-respuesta en ratas intactas y castradas con el fin de evaluar la potencia y eficacia del compuesto de fórmula S-(I) tanto en tejido androgénico (próstata y vesículas seminales) como anabólico (músculo elevador del ano). En animales intactos, el tratamiento con compuesto de fórmula (I) dio lugar a disminuciones en el peso de la próstata y de las vesículas seminales, mientras que el peso del músculo elevador del ano aumentó de forma significativa. El peso del músculo elevador del ano después del tratamiento con Compuesto
(I)
fue 107% ± 5%, 103% ± 7%, 97% ± 7%, 103% ± 5%, 118% ± 7% y 118% ± 7% de controles intactos después de dosis de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 y 1 mg/día, respectivamente. Los pesos de la próstata fueron 103% ± 10%, 99% ± 10%, 58% ± 10%, 58% ± 15%, 65% ± 20% y 77% ± 23% de controles intactos después de dosis de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 y 1 mg/ día, respectivamente. Estos resultados son significativos puesto que las actuales terapias con andrógenos están contraindicadas en algunas poblaciones de pacientes debido a los efectos androgénicos proliferativos en la próstata y los tejidos mamarios. Sin embargo, muchos pacientes en estas poblaciones podrían beneficiarse de las acciones anabólicas de andrógenos en músculo y hueso. Puesto que el compuesto de fórmula S
(I)
exhibió efectos anabólicos selectivos para tejidos, puede ser posible tratar grupos de pacientes en los que los andrógenos estuvieran contraindicados en el pasado.
Como contraste, animales ORX, los pesos de la próstata después del tratamiento con compuesto S-(I) fueron 12% ± 2%, 17% ± 6%, 31% ± 3%, 43% ± 15%, 54% ± 17%, 58% ± 10% y 73% ± 12% de controles intactos después de dosis de 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 y 1 mg/ día, respectivamente (Figura 8). De igual forma, los pesos de la vesícula seminal fueron 10% ± 2%, 10% ± 3%, 13% ± 4%, 21% ± 6%, 43% ± 8%, 51% ± 9% y 69% ± 14% de controles intactos después de dosis de 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 y 1 mg/ día, respectivamente (Figura 8). Se observaron aumentos significativos en los pesos del músculo elevador del ano en todos los grupos de dosis cuando se compara con controles intactos. Los pesos de músculo elevador del ano fueron 40% ± 5%, 52% ± 8%, 67% ± 9%, 98% ± 10%, 103% ± 12%, 105% ± 12% y 110% ± 17%
de los controles intactos correspondientes a los grupos de dosis de 0, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 y 1,0 mg/ día, respectivamente (Figura 8).
El propionato de testosterona (TP) y S-3-(4-acetilaminofenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-trifluorometilfenil) propionamida (S-4), estimularon de forma máxima el peso del músculo elevador del ano hasta 104% y 101%, respectivamente. Estos datos muestran que el compuesto de fórmula S-(I) exhibió una eficacia y potencia significativamente mayores que TP o S-4. En conjunto, estos datos muestran que el compuesto de fórmula S-(I)
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puede estimular el crecimiento muscular en presencia o ausencia de testosterona mientras que ejerce efectos antiproliferativos sobre la próstata. Estos datos muestran que el compuesto de fórmula S-(I) restaura la masa muscular perdida en pacientes con sarcopenia o caquexia. Adicionalmente, los efectos antiproliferativos del compuesto de fórmula S-(I) sobre la próstata pueden permitir a algunas poblaciones de pacientes en los que los andrógenos actualmente están contraindicados, acceder a agentes anabólicos.
Las proporciones de anabólicos se obtuvieron comparando el peso de músculo/próstata en ratas castradas. Los valores obtenidos fueron 3,02, 2,13, 2,27, 1,90, 1,83 y 1,51 después de dosis de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 0,75 y 1 mg/día, respectivamente.
Los animales que recibieron 1 mg/día de compuesto S-(I) exhibieron un peso de la próstata de 77% ± 23% un peso del músculo elevador del ano de 118% ± 7% de los valores de control intactos, respectivamente. El compuesto de fórmula S-(I) mantuvo el peso de la próstata después de la orquidectomía en 73 ± 12% de los controles intactos y el peso del músculo elevador del ano en 110 ± 17% de los controles intactos. Una dosis derivada de 0,1 mg/día de Compuesto S-(I) restauraría el peso del músculo elevador del ano hasta 100%, mientras que dicha dosis solo restauraría el 43 ± 15% del peso de la próstata.
Ejemplo 6
Estabilidad metabólica del Compuesto S-I:
Los ensayos de estabilidad metabólica se llevaron a cabo con el fin de valorar la semivida in vitro del compuesto de fórmula S-(I) cuando se incuba con microsomas de hígado humano. Se extrapolaron los valores de aclaramiento intrínseco. La permeabilidad del compuesto a través de las monocapas epiteliales intestinales humanas (células Caco-2) se valoró como una medida de la permeabilidad intestinal así como un indicador del potencial de flujo de salida. Las células Caco-2 se usan con frecuencia como un sustituto de rastreo temprano para la biodisponibilidad oral. La semivida microsomal puede convertirse a valores de aclaramiento in vitro como un medio para predecir el aclaramiento intrínseco hepático. El aclaramiento intrínseco se define como la capacidad funcional del hígado de metabolizar un fármaco u otro compuesto.
Materiales y Métodos:
Estabilidad Metabólica Medida en Microsomas de Hígado Humano:
Los compuestos de fórmula S-(I) en este estudio se incubaron a una concentración final de 0,6 µM. Las reacciones de microsomas se realizaron bajo condiciones de Fase I o "Fase I y II", cuando se indique. Se diluyeron inicialmente soluciones madre de compuesto (ACN 10 mM) hasta una concentración de 60 µM (en ACN al 60%/H2O) dando lugar a una "solución madre de trabajo" de 100X. Los microsomas de hígado humano se usaron a una concentración final de 0,6 mg/ml. Se usaron pocillos por duplicado para cada punto temporal (0, 6, 10, 30 y 60 minutos). Las reacciones se llevaron a cabo a 37 °C en un baño de agua agitada, y la concentración final de disolvente se mantuvo constante a 0,6%. El volumen final para cada reacción fue 600 µl, que comprendían 368 µl de tampón KPO4 100 mM, (pH 7,4); 12,6 µl de HLM (de una solución madre 20 mg/ml); 6 µl de compuesto farmacológico de "solución de trabajo" 100X, y 126 µl de solución de "mezcla maestra" de NRS. En cada punto temporal, se extrajeron 100 µl de reacción y se añadieron a un pocillo de muestra que contenía 100 µl de ACN al 100% enfriado en hielo (más patrones internos), para detener la reacción. La "mezcla maestra" de NRS es una solución de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, NADP+, MgCl2 y glucosa 6-fosfato, preparada según las instrucciones del fabricante (BD Biosciences, Waltham, MA). Cada 6,0 ml de solución madre de la solución de "mezcla maestra" de NRS contienen 3,8 ml de H2O, 1,0 ml de solución "A" (nº. Cat. 461220), y 0,2 ml de solución "B" (nº. Cat. 461200). Los microsomas de hígado humano (nº. de lote 0610279, Xenotech Corp.) representaron un acúmulo de 60 donantes.
Las muestras se centrifugaron a 3.000 rpm durante 10 minutos a 4 °C para separar los restos y proteína precipitada. Se transfirieron aproximadamente 160 µl de líquido sobrenadante a un nuevo bloque de muestra para análisis. La concentración de fármaco principal que queda en cada pocillo (expresada como porcentaje frente al Tiempo "0", al comienzo de la reacción) se midió por CL/EM, como se detalla a continuación. Las velocidades de aclaramiento intrínseco (CLint) se calcularon desde 0 -60 minuto en base a una cinética de descomposición de primer orden como una función de la concentración de proteína microsomal.
Permeabilidad a través de las Monocapas Epiteliales Intestinales Humanas:
La permeabilidad se midió en las direcciones Apical (pH 6,6) a Basolateral (pH 7,4) y Basolateral (pH 7,4) a Apical (pH 6,6) a través de monocapas epiteliales Caco-2 polarizadas. Se probaron soluciones madre de compuesto (acetonitrilo 10 mM) en el estudio a una concentración final de 10 µM. La concentración de fármaco en el pocillo receptor se midió por CL/EM/EM usando una curva patrón. Se calculó la permeabilidad aparente (Papp) para cada compuesto, y los valores (A-B) se clasificaron como: Malo (Papp: < 1), Bajo (Papp 1-2), Medio (Papp 2-10) o Alto (Papp >10).
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V = volumen de la cámara receptora (ml, o cm3)
A = área del inserto de membrana (cm2)
5 Ci = concentración inicial de fármaco (µM) Cf = concentración final de fármaco (µM) T = tiempo del ensayo (segundos)
Métodos analíticos:
Todas las muestras se analizaron en un sistema MDS/Sciex API4000 Q Trap con ionización por electropulverización
10 (IEP) en el modo SIM positivo o negativo, dependiendo de los compuestos. Las fases móviles fueron isocráticas a 30% de A (ácido fórmico al 0,1 % en agua) y 70% de B (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) con un caudal de 0,4 ml/min. Se usó una columna Fenomenex Luna fenil-Hexyl (60 x 2,0 mm DI, 6µ). El volumen de inyección fue 10 µl. El tiempo de ejecución total por muestra fue de 1,6 a 3,0 minutos. Se usaron tamoxifeno y diclofenaco como patrones internos para el modo positivo y negativo, respectivamente. Se determinó el porcentaje de compuesto farmacológico
15 principal que queda después de cada punto temporal con respecto a la concentración inicial medida al comenzar la reacción (T0 min).
Análisis de datos:
Para la determinación de la semivida, los datos se ajustaron usando GraphPad Prism, v 4.03 con la ecuación de regresión no lineal "una descomposición en fase exponencial" definida como:
20 Y=Span*exp(-K*X) + Meseta (se descompone hasta la Meseta con una constante de velocidad de primer orden, K).
"-K" es la pendiente de la curva. La semivida (minutos), T1/2, = ln 0,6/ -K y se define por tanto como -0,693/-K, o 0,693/K, a/k/a -0,693/pendiente). El aclaramiento intrínseco (µl/min/mg de proteína) se define como: CLint = 0,693 * (1/ T1/2) * (ml de incubación/mg de proteína) * 1000; Esta ecuación también puede expresarse como (K*1000)/conc. microsoma.
25 Resultados:
Tabla 3. Estabilidad Metabólica Medida en Microsomas de Hígado Humano:
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Los resultados han mostrado que la semivida in vitro como se determinó a partir de los ensayos microsomales demostró que los compuestos de fórmula S-(I) bajo condiciones metabólicas en fase I y fase I/II. Como se muestra
30 en la Tabla 3, el compuesto no exhibió un valor de aclaramiento intrínseco (CLint) mayor de 10 µl/min/mg. Se acepta generalmente que un valor de CLint in vitro menor de 10 µl/min/mg de proteína representa estabilidad metabólica favorable del compuesto de prueba. El compuesto de fórmula S-(I) exhibió aclaramiento bajo en microsomas de hígado humano. En conclusión, basándose en los datos presentados aquí, el compuesto de fórmula S-(I) exhibió perfiles de actividad metabólica favorables en estudios in vivo.
35 Ejemplo 7
Farmacocinética del Compuesto (I) en Perros
Con el fin de determinar la farmacocinética del isómero S del compuesto de fórmula (I), el compuesto se administró a perros Beagle peroralmente, y se determinaron los niveles en plasma circulantes, semivida de eliminación terminal (t1/2), aclaramiento corporal total (CL), distribución de volumen terminal (Vz) y biodisponibilidad absoluta (F%) (Tabla
40 4). El Compuesto S-(I) se metabolizó de forma rápida y completa.
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