TWI600646B - Ｎ－［４－（喹啉－４－基氧基）環己基（甲基）］（雜）芳基甲醯胺作爲雄激素受體拮抗劑，其製法及作爲醫藥產品的用途 - Google Patents

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Description

N-[4-(喹啉-4-基氧基)環己基(甲基)](雜)芳基甲醯胺作為雄激素受體拮抗劑，其製法及作為醫藥產品的用途
本發明係關於N-[4-(喹啉-4-基氧基)環己基(甲基)](雜)芳基甲醯胺、製造其之中間物及方法、其用於治療及/或預防疾病之用途及其用於製造醫藥產品之用途及該等醫藥產品用於治療及/或預防疾病、尤其過度增生疾病之用途。
在工業國家中，前列腺癌(次於肺癌)為男性因癌症死亡之第二主因。在55歲以上之男性中，死亡之4%可歸因於前列腺腫瘤疾病，且推測在80歲以上之男性中該比例上升至死亡之70%。不可否認死亡率仍相對較低，但其每年增加約14%。近年來，已診斷有前列腺腫瘤之男性的數量增長了30%，然而其應較少歸因於新疾病之數量增加，反而歸因於以下事實：人口總體上正在老齡化，診斷方法已改良及引入系統篩檢計劃(E.J.Small,D.M.Reese,Curr.Opi.Oncol.2000,12,265-272)。
在早期階段，前列腺腫瘤生長具雄激素依賴性。若腫瘤侷限於前列腺中，則其可以手術方式移除或藉由放射線療法治療，但此等方法伴隨相應風險。在腫瘤不再限於局部且已形成癌轉移之情況下，腫瘤可藉由減少供應至腫瘤之雄激素來治療。此可以手術方式藉由去勢 來進行，或以醫藥方式用以下治療：抗雄激素(比卡魯胺(bicalutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、氟他胺(flutamide))、LHRH促效劑(亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)、諾雷德(Zoladex))、LHRH拮抗劑(西曲瑞克(cetrorelix))或5α-還原酶抑制劑(非那雄安(finasteride))。因為手術去勢不影響腎上腺雄激素合成，所以最近已常常使用組合之手術及藥物治療(S.Leewansangtong,E.D.Crawford,Endocrine-Related Cancer 1998,5,325-339)。然而，因為腫瘤通常最遲在兩年之後再生長且在大多數情況下隨後對現有化學去勢療法具有抗性，所以此治療之成功僅為暫時的(L.J.Denis,K.Griffith,Semin.in Surg.Onc.2000,18,52-74)。
各種跡象表明，在前列腺腫瘤之發展及生長中，雄激素受體不僅在腫瘤進展之早期激素依賴性階段中，而且在後期耐去勢階段中起重要作用。
雄激素受體屬於類固醇激素受體家族，其充當配位體依賴性轉錄因子。未與配位體結合的細胞質雄激素受體與伴隨蛋白形成複合物。雄激素結合至雄激素受體之後，其構形發生變化。伴隨蛋白自複合物解離，且與配位體結合之雄激素受體轉運至細胞核中。此處，在某些輔因子參與下結合至所謂雄激素反應性DNA片段之後，雄激素受體活化或抑制某些靶基因(D.J.Lamb等人，Vitam.Horm.2001,62,199-230)。
前列腺腫瘤研究顯示，在30%晚期腫瘤中偵測到雄激素受體基因座之擴增。在其他情況下，在雄激素受體基因中發現多個突變，該等突變位於雄激素受體分子之不同域中且導致受體特性改變。突變受體可對雄激素具有更高親和力，變得具組成性活性，改變其配位體特異性，使得其被其他類固醇激素或甚至抗雄激素活化，經由與來自其他 生長促進信號轉導路徑之分子相互作用而活化，從而改變與輔因子之相互作用或活化其他靶基因(J.P.Elo,T.Visakorpi,Ann.Med.2001,33,130-41)。
關於投與抗雄激素藥物之後癌症復發與雄激素受體突變之間的關係，已報導一些臨床發現。
用氟他胺與去勢組合進行內分泌療法之後，在17個經歷復發前列腺癌症之患者中有5人觀測到雄激素受體突變，所有該等突變為雄激素受體之位置877處胺基酸的誤義突變(missense mutation)(Taplin等人，Cancer Res.,59：2511-2515,1999)。對於位置877處之此等突變，發現一些抗雄激素藥物(包括氟他胺)表現為促效劑且刺激前列腺癌細胞增殖(Veldscholte等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,173：534-540,1990)。
Haapala等人(Lab.Invest.,81：1647-1651,2001)描述雄激素受體之不同突變，在用比卡魯胺與手術去勢組合進行內分泌療法之後，在經歷復發前列腺癌症之患者的活檢體樣本中鑑別出該等突變。所偵測到之突變中三個為誤義突變(G166S、W741C、M749I)，且兩個為靜默多形現象(silent polymorphism)。所研究之腫瘤不顯示雄激素受體之擴增。
Haapala等人得出結論，前列腺腫瘤中不同類型之雄激素受體變化係在不同類型之激素療法期間進行選擇。
Hara等人(Cancer Research,63：149-153,2003)說明，最常用之抗雄激素比卡魯胺充當W741C與W741L雄激素受體突變體之促效劑。W741C及W741L突變影響雄激素受體之配位體結合域中的同一密碼子741。在一種情況下，密碼子741(TGG(色胺酸))突變為TGT(半胱胺酸)。在另一種情況下，其突變為TTG(白胺酸)。活體外暴露於比卡魯胺僅6-13週內，由於密碼子741之突變，因此最初生長被抑制之 LNCaP-FGC細胞開始使用比卡魯胺作為雄激素受體促效劑以存活。異種移植模型之資料另外證明，W741C突變促使比卡魯胺充當促效劑(Yoshida等人，Cancer Research,65：9611-9616,2005)。
Georget等人(Molecular Endocrinology,20(4)：724-734,2006)說明E709Y突變促使比卡魯胺轉化為部分促效劑。
對非類固醇抗雄激素之研究已顯示其比類固醇化合物有優勢且因此較佳。因此，用非類固醇化合物可達到更具選擇性之作用及較少副作用。與類固醇抗雄激素相反，已知非類固醇藥物比卡魯胺及氟他胺缺乏例如孕激素活性，且另外，使用該等非類固醇藥物導致血清睪固酮含量增加，臨床上可導致效能保持(P.Reid,P.Kantoff,w.Oh,Investigational New Drugs 1999,17,271-284)。
儘管在過去50年中進行了深入的研究，但仍無有效治療方法，尤其針對此等晚期前列腺癌症。此等患者之5年存活率在15%以下。
因此，仍極需要新型抗雄激素，其適合於治療及/或預防過度增生疾病，尤其雄激素受體依賴性疾病，且比習知抗雄激素有優勢，諸如- 改良之活性，- 改良的治療過度增生疾病之選擇性概況，- 改良之副作用概況(例如較少之不良副作用、降低之毒性)，- 改良之物理化學特性(例如在水中之溶解性)，- 改良之藥物代謝動力學特性(諸如減少必需劑量)，或- 簡化或更經濟之製造方法。
抗雄激素較佳不僅抑制雄激素受體之野生形式(Swiss-Prot登錄號P10275，條目版本159，序列版本2)，而且抑制雄激素受體之某些突變形式及/或過度表現雄激素受體之細胞的細胞生長，鑑別該等抗雄激素可能非常適用於治療前列腺腫瘤，甚至晚期。
因此需要充當雄激素受體拮抗劑(抗雄激素)且適合於治療前列腺癌症(尤其(耐去勢)前列腺癌症)的其他化合物。
迄今為止，先前技術中尚未描述N-[4-(喹啉-4-基氧基)環己基](雜)芳基甲醯胺或N-[4-(喹啉-4-基氧基)環己基甲基](雜)芳基甲醯胺。
結構上最緊密相關的化合物與本發明結構明顯不同之處在於，其具有另一環系統(諸如芳環或雜芳環)，而非環己基環；及/或其具有在其環原子之一上攜有側氧基之非芳族環，而非位於醯胺之羰基上的芳族基；及/或喹啉經部分氫化且亦攜有側氧基。與本發明之化合物相反，此等化合物為激酶、細胞激素MIF或GPCR(諸如5-HT2c受體)之抑制劑。
因此，WO 2006/116713 A1描述經取代之醯胺衍生物作為蛋白激酶抑制劑以用於預防及治療HGF介導疾病(包括癌症)，且WO 2009/140549 A1描述VEGFR抑制劑與肝細胞生長因子(c-Met)抑制劑之組合以用於治療癌症，其在醯胺之羰基上具有另一個經取代之3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑環而非(雜)芳環，且此外在喹啉之位置7上經甲氧基取代。
WO 2006/117552 A1及WO 2005/117570 A1描述喹啉及喹噁唑啉作為激酶抑制劑，其具有芳環而非環己基環，且此外在喹啉環上顯示完全不同於本發明之化合物的取代型式，尤其經由位置7上之複雜取代基，例如4-胺基-4-環戊氧羰基丁-1-基氧基。
儘管WO 2010/039248 A1之請求項11中之通式僅允許不飽和環存在於喹啉與醯胺鍵之間，所述3種化合物具有環己基環，然而其皆具有另一個經取代之3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑環，而非本發明之化合物在醯胺之羰基上必有之(雜)芳環。該申請案係關於治療癌症之方法，尤其用至少一種HGF-Met抑制劑及至少一種EGFR抑制劑。
在WO 2007/146824 A2中，提出喹啉作為酪胺酸激酶之抑制劑以用於治療過度增生疾病。在皆具有(雜)芳環而非環己基環的總共約100個實例中，很少為開鏈醯胺結構，然而，存在於羰基上之環不為單環芳環或芳環，且在不為芳環之情況下，存在於羰基上之環攜有側氧基。
WO 2012/009649 A1描述用於治療MIF相關疾病的MIF抑制劑，其在結構上與本發明之化合物甚至更加不同，因為喹啉經部分氫化且攜有2-側氧基及3-氰基，環己基環經雜環(諸如氮雜環丁烷、哌啶或吡咯啶)置換，且喹啉及相鄰環之間不存在氧橋或存在氮橋。
已出人意料地發現，通式(I)之N-[4-(喹啉-4-基氧基)環己基](雜)芳基甲醯胺或N-[4-(喹啉-4-基氧基)環己基甲基](雜)芳基甲醯胺具有雄激素受體拮抗作用。
本發明欲解決之問題為提供具有雄激素受體拮抗作用之化合物以用於治療過度增生疾病。
根據本發明用通式(I)之N-[4-(喹啉-4-基氧基)環己基(甲基)](雜)芳基甲醯胺解決此問題。
本發明因此係關於通式(I)之化合物
(I)，其中R1代表H、氰基、氟、氯或溴；A代表苯基或5員雜芳基，其中此苯基或此5員雜芳基視情況經一個、兩個或三個彼此獨立地選自以下之取代基取代： 鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵烷基-、環烷基-、雜環基-、羥基、烷氧基-、氟烷氧基-、環烷基氧基-、胺基-、烷基胺基-、二烷基胺基-、環烷基胺基-、烷基環烷基胺基-、二環烷基胺基-、烷基羰基胺基-、環烷基羰基胺基-、烷基硫基-、環烷基硫基-、烷基磺醯基-、環烷基磺醯基-、胺基磺醯基-、烷基胺基磺醯基-、環烷基胺基磺醯基-、烷氧羰基-；n=0、1或2；或其鹽之一、其溶劑合物之一或其鹽之溶劑合物之一。
本發明之化合物為式(I)化合物及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物，式(I)所涵蓋的下述式之化合物及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物，以及式(I)所涵蓋的下文作為實施例所述之化合物及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物，其限制條件為式(I)涵蓋的下述化合物不已為鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
在本發明之情形下，「鹽」較佳為本發明化合物之生理學上無害鹽。然而，鹽亦包含本身不適合於醫藥用途，但可用於例如分離或純化本發明化合物的鹽。
本發明化合物之生理學上無害鹽包含無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽及苯甲酸鹽。
本發明化合物之生理學上無害鹽亦包含常用鹼之鹽，諸如較佳為鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽(衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺，例如較佳衍生自乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因、二苄胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、 離胺酸、乙二胺及N-甲基哌啶)。
「溶劑合物」意謂在本發明之情形下，呈固態或液態的本發明化合物之彼等形式藉由與溶劑分子配位而形成錯合物。水合物為其中與水配位之溶劑合物之特定形式。
本發明之化合物視其結構而定可以不同立體異構形式存在，亦即呈組態異構體形式或視情況亦可作為構形異構體(對映異構體及/或非對映異構體，包括滯轉異構體情況下的異構體)。本發明因此包含對映異構體及非對映異構體及其相應混合物。可以已知方式自該等對映異構體及/或非對映異構體之混合物中分離立體異構均一成分；分離較佳使用層析方法，尤其非對掌性或對掌性相HPLC層析。
若本發明之化合物可以互變異構形式存在，則本發明包含所有互變異構形式。
本發明亦包含本發明化合物之所有適合同位素變異體。在此情況下，本發明化合物之同位素變異體應理解為本發明化合物內之至少一個原子與另一個原子交換的化合物，該另一個原子具有相同原子序數但原子質量不同於通常或主要天然存在之原子質量。可併入本發明化合物中之同位素實例為氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之特定同位素變異體(諸如尤其其中合併一或多個放射性同位素的同位素變異體)可用於例如研究活性物質在體內之作用機制或分佈；因為其可相對容易地製備及偵測，用3H或14C同位素標記之化合物尤其適合於此。此外，由於化合物之代謝穩定性較大，因此合併同位素(例如氘)可引起某些治療優勢，諸如體內半衰期延長或所需有效劑量減少；本發明化合物之該等修改因此視情況亦可代表本發明之較佳實施例。本發明化合物之同位素變異體可藉由熟習此項技術者 已知之方法製備，從而例如藉由下述方法及實施例中指定之規範、使用個別試劑及/或起始化合物之相應同位素修飾來製備。
另外，本發明亦包含本發明化合物之前藥。術語「前藥」包含本身可具生物學活性或無活性，但在體內滯留期間轉化為本發明化合物(例如以代謝或水解方式轉化)之化合物。
本發明進一步係關於本發明化合物之所有可能結晶及多晶形式，其中在所有濃度範圍中，多晶型物可作為個別多晶型物存在或作為若干多晶型物之混合物存在。
在本發明之情形下，除非另外說明，否則取代基具有以下含義： 「鹵素」代表氟、氯、溴及碘，較佳代表氟、氯及溴，尤佳代表氟及氯。
術語「5員雜芳基」代表具有5個環原子及至多3個(較佳至多2個)選自S、O及N系列之雜原子的芳族單環殘基，例如噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基，較佳為異噁唑基及吡唑基，尤佳為異噁唑基。
烷氧基、烷基胺基、烷基環烷基胺基、烷基羰基胺基、烷基硫基、烷基磺醯基、烷基胺基磺醯基、烷氧羰基中之「烷」及「烷基」代表通常具有1、2、3、4、5或6個(較佳1、2或3個，尤佳1或2個)碳原子的直鏈或分支鏈烷基殘基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、戊基及己基。
術語「烷基」代表具有特定所述數目個碳原子的直鏈或分支鏈烷基殘基。舉例而言，術語C1-C3包含一個、兩個或三個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基。若未具體陳述碳原子之數目，則術語「烷基」代表具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或分支鏈烷基殘基(=C1-C6烷基)。具有1、2或3個碳原子之烷基(=C1-C3烷基)較佳， 且甲基尤佳。
「鹵烷基」代表部分或完全鹵化之烷基。在經多次鹵化之鹵烷基的情況下，鹵原子可相同或不同。較佳鹵原子為氟或氯，尤其為氟。較佳鹵烷基為三氟甲基。
「環烷基」代表通常具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基(=C3-C8環烷基)，尤其3、4、5或6個碳原子之環烷基(=C3-C6環烷基)，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。「環烷基」較佳代表C3-C6環烷基。術語「C3-C6環烷基」代表具有3、4、5或6個碳原子之環烷基。
術語「雜環基」代表通常具有4、5、6、7、8、9或10個(較佳4、5、6、7或8個)環原子及至多3個(較佳至多2個)選自N、O、S、SO、SO2系列之雜原子及/或雜基團(較佳選自N、O、S系列之雜基團)的單環或多環(較佳單環或雙環)非芳族雜環殘基。雜環基殘基可為飽和或部分不飽和的，其較佳為飽和的。舉例而言，可提及：氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、全氫氮雜卓基。
「烷氧基」代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基。「C1-C3烷氧基」較佳，甲氧基尤佳。術語「C1-C3烷氧基」代表甲氧基、乙氧基或丙氧基。
術語「氟烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基殘基，其中一或多個氫原子已經一或多個氟原子交換，且「C1-C3氟烷氧基」較佳。術語「C1-C3氟烷氧基」代表具有1、2或3個碳原子的分支鏈或直鏈氟烷氧基殘基。舉例而言，術語「C1-C3氟烷氧基」代表三氟甲氧基、二氟甲氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基，較佳代表三氟甲氧基。
「環烷基氧基」係指如上文所定義之環烷基殘基，其中一個氫原子已經一個氧原子交換。舉例而言，該術語代表環丙基氧基、環丁 基氧基、環戊基氧基、環己基氧基及環庚基氧基，且C3-C6環烷基氧基較佳。術語「C3-C6環烷基氧基」代表具有3、4、5或6個碳原子之環烷基氧基殘基，且環丙基氧基較佳。
「烷基胺基」代表具有直鏈或分支鏈烷基取代基之烷基胺基殘基，較佳代表C1-C3烷基胺基。術語「C1-C3烷基胺基」代表例如具有1、2或3個碳原子之單烷基胺基殘基。舉例而言，可提及：甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基。
術語「二烷基胺基」代表具有兩個彼此獨立選擇之直鏈或分支鏈烷基取代基的烷基胺基殘基，較佳代表(C1-C3)二烷基胺基。術語「(C1-C3)二烷基胺基」代表例如在各情況下每個烷基取代基具有1、2或3個碳原子的二烷基胺基殘基。舉例而言，可提及：二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基、甲基丙基胺基、異丙基丙基胺基。
「環烷基胺基」如上文所定義，代表具有環烷基取代基之環烷基胺基殘基，較佳代表C3-C6環烷基胺基。術語「C3-C6環烷基胺基」代表例如具有3、4、5或6個碳原子之單環烷基胺基殘基。舉例而言，可提及：環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基及環己基胺基，且環丙基胺基較佳。
術語「烷基環烷基胺基」代表具有兩個彼此獨立選擇之取代基(一個烷基及一個環烷基取代基)的胺基殘基，較佳代表C1-C3烷基C3-C6環烷基胺基。術語：「C1-C3烷基C3-C6環烷基胺基」代表例如具有含1、2或3個碳原子之烷基取代基及含3、4、5或6個碳原子之環烷基殘基的胺基殘基。舉例而言，術語「烷基環烷基胺基」代表丁基環己基胺基、丙基環己基胺基、乙基環己基胺基、丙基環丙基胺基、乙基環丙基胺基、甲基環丙基胺基。
術語「二環烷基胺基」代表具有兩個彼此獨立選擇之環烷基取代基的環烷基胺基殘基，較佳代表(C3-C6)二環烷基胺基。術語「(C3- C6)二環烷基胺基」代表例如在各情況下每個環烷基取代基具有3、4、5或6個碳原子的二環烷基胺基。舉例而言，可提及：二環丙基胺基、二環己基胺基、環丙基環己基胺基。
術語「烷基羰基胺基」代表具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1-C6烷基羰基胺基」)，較佳1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基羰基胺基」)的直鏈或分支鏈烷基羰基胺基殘基。非限制性實例包含甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、正丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、正丁基羰基胺基、第三丁基羰基胺基、正戊基羰基胺基及正己基羰基胺基。
術語「環烷基羰基胺基」代表環烷基羰基胺基殘基，其在環烷基中例如具有3、4、5或6個碳原子(=C3-C6環烷基羰基胺基)。非限制性實例包含環丙基羰基胺基、環丁基羰基胺基、環戊基羰基胺基及環己基羰基胺基。
「烷基硫基」代表具有直鏈或分支鏈烷基取代基的烷基硫基殘基，較佳代表C1-C3烷基硫基。術語「C1-C3烷基硫基」代表例如具有1、2或3個碳原子之烷基硫基殘基。舉例而言，可提及：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基。
術語「環烷基硫基」代表具有環烷基取代基之環烷基硫基殘基，較佳代表C3-C6環烷基硫基。術語「C3-C6環烷基硫基」代表例如具有3、4、5或6個碳原子之環烷基硫基殘基。舉例而言，可提及：環丙基硫基、環丁基硫基、環戊基硫基、環己基硫基。
「烷基磺醯基」代表具有直鏈或分支鏈烷基取代基之烷基磺醯基殘基，較佳代表C1-C3烷基磺醯基。術語「C1-C3烷基磺醯基」代表例如具有1、2或3個碳原子之烷基磺醯基殘基。舉例而言，可提及：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基。
術語「環烷基磺醯基」代表具有環烷基取代基之環烷基磺醯基 殘基，較佳代表C3-C6環烷基磺醯基。術語「C3-C6環烷基磺醯基」例如代表具有3、4、5或6個碳原子之環烷基磺醯基殘基。舉例而言，可提及：環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基。
「烷基胺基磺醯基」代表具有一或兩個(彼此獨立選擇之)直鏈或分支鏈烷基取代基的烷基胺基磺醯基殘基，例如C1-C6烷基胺基磺醯基。術語「C1-C6烷基胺基磺醯基」代表具有1、2、3、4、5或6個碳原子之單烷基胺基磺醯基殘基，或代表在各情況下每個烷基取代基具有1、2、3、4、5或6個碳原子的二烷基胺基磺醯基殘基，例如甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、正丙基胺基磺醯基、異丙基胺基磺醯基、第三丁基胺基磺醯基、正戊基胺基磺醯基、正己基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基、二乙基胺基磺醯基、乙基甲基胺基磺醯基、甲基正丙基胺基磺醯基、異丙基正丙基胺基磺醯基、第三丁基甲基胺基磺醯基、乙基正戊基胺基磺醯基及正己基甲基胺基磺醯基。「烷基胺基磺醯基」較佳代表「C1-C3烷基胺基磺醯基」。術語「C1-C3烷基胺基磺醯基」代表例如具有1、2或3個碳原子之單烷基胺基磺醯基殘基，或代表在各情況下每個烷基取代基具有1、2或3個碳原子的二烷基胺基磺醯基殘基。
術語「環烷基胺基磺醯基」代表具有一或兩個(彼此獨立地選擇之)環烷基取代基的環烷基胺基磺醯基殘基，例如C3-C6環烷基胺基磺醯基或C5-C6環烷基胺基磺醯基。可提及環丙基胺基磺醯基、環丁基胺基磺醯基、環戊基胺基磺醯基、環己基胺基磺醯基。C3-C6環烷基胺基磺醯基代表例如具有3、4、5或6個碳原子之單環烷基胺基磺醯基殘基，或代表在各情況下每個環烷基取代基具有3、4、5或6個碳原子的二環烷基胺基磺醯基殘基。
「烷氧羰基」代表具有1至6個碳原子(C1-C6烷氧羰基)，較佳1至 4個碳原子(C1-C4烷氧羰基)且尤佳1至3個碳原子(C1-C3烷氧羰基)的直鏈或分支鏈烷氧羰基殘基。較佳實例包含甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基及第三丁氧羰基。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表H、氰基、氟或溴；A代表苯基或5員雜芳基，其中此苯基或此5員雜芳基視情況經一或兩個彼此獨立選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、鹵烷基；n=0或1；或其鹽之一、其溶劑合物之一或其鹽之溶劑合物之一。
在另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表H、氰基、氟或溴；A代表苯基、異噁唑基或吡唑基，其中此苯基、異噁唑基或吡唑基視情況經一或兩個彼此獨立選自以下之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基；n=0或1；或其鹽之一、其溶劑合物之一或其鹽之溶劑合物之一。
在另一個實施例中，本發明係關於其中R1代表H、氰基、氟、氯或溴之式(I)化合物。
在另一個實施例中，本發明係關於其中R1代表H、氰基、氟或溴之式(I)化合物。
在一個較佳實施例中，本發明係關於其中R1代表H或氰基之式(I)化合物。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於其中R1代表氟或氰基之式(I)化合物。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於其中R1代表氟之式(I)化 合物。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於其中R1代表H之式(I)化合物。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於其中R1代表氰基之式(I)化合物。
在另一個實施例中，本發明係關於其中A代表苯基或5員雜芳基之式(I)化合物，其中此苯基或此5員雜芳基視情況經一或兩個彼此獨立選自以下之取代基取代： 氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基。
在另一個實施例中，本發明係關於其中A代表苯基之式(I)化合物，其中此苯基視情況經一或兩個彼此獨立選自以下之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於其中A代表異噁唑基之式(I)化合物，其中此異噁唑基視情況經甲基取代。
在一個尤佳實施例中，本發明係關於其中A代表甲基異噁唑基(較佳代表5-甲基異噁唑基)之式(I)化合物。
在一個較佳實施例中，本發明係關於其中A代表苯基之式(I)化合物，其中此苯基視情況經氟取代基取代。
在一個尤佳實施例中，本發明係關於其中A代表氟苯基(較佳代表3-氟苯基)之式(I)化合物。
在另一個實施例中，本發明係關於其中n=0、1或2(較佳n=0或1)之式(I)化合物。
在殘基之各別組合或較佳組合中詳細陳述之殘基的定義亦可置換為與所述殘基之各別組合無關的其他組合之殘基的任何其他定義。
兩個或兩個以上前述較佳範圍之組合非常尤佳。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於選自以下之通式(I)化合 物：N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-4-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺、N-[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]-3,4-二氟苯甲醯胺、N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-3-甲基異噁唑-4-甲醯胺、N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)異噁唑-5-甲醯胺、N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)異噁唑-3-甲醯胺、N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺、N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-1-H-吡唑-3-甲醯胺、N-{[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]甲基}-3,4-二氟苯甲醯胺、N-{[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]甲基}-3-氟苯甲醯胺、N-{[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]甲基}-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3,4-二氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟-4-甲基苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-4-氰基苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-4-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氯-4-氟苯甲醯胺、N-{反-4-(4-喹啉基氧基)環己基}-3-氟苯甲醯胺、N-({反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-5-甲基異噁唑-3-甲 醯胺、N-({反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)異噁唑-3-甲醯胺、N-{[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]甲基}-4-氰基苯甲醯胺N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3,4-二氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-4-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺、3-氯-N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-4-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟-4-甲基苯甲醯胺、4-氯-N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3,5-二氟苯甲醯胺、N-({反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)異噁唑-3-甲醯胺、N-({反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺。
合成本發明之化合物：
製造本發明之化合物可由以下合成流程表示：
本發明係關於一種製造通式(I)之本發明化合物的方法，其中藉由使通式(II)之胺建構組元在鹼存在下與酸氯化物A-COCl反應，或在適合之偶聯試劑及鹼存在下與羧酸A-COOH反應而形成通式(I)之本發明化合物。所得式(I)之本發明化合物視情況可用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化為其溶劑合物、鹽及/或該等鹽之溶劑合物，其中R1、A及n具有關於通式(I)之本發明化合物所述的含義。
適用於通式(II)之胺與酸氯化物A-COCl反應的有機鹼為例如三乙胺(US2003/232854)、吡啶(WO2008/40934)或N-乙基-N,N-二異丙基胺(WO2009/23655)。就本發明之方法而言，較佳使用三乙胺作為有機鹼用於通式(II)之胺與羧酸氯化物A-COCl之反應。
在有機鹼存在下，通式(II)之胺與羧酸氯化物A-COCl的反應在非質子極性溶劑(諸如乙腈(WO2008/64432)、N,N-二甲基甲醯胺(WO2006/117570))或非質子非極性溶劑(諸如二氯甲烷(US2003/232854))中進行。就本發明之方法而言，較佳使用N,N-二甲基甲醯胺(DMF)及吡啶作為溶劑用於通式(II)之胺與通式A-COCl之羧酸氯化物的反應。
適用於通式(II)之胺與羧酸A-COOH反應的偶聯試劑為例如六氟磷酸O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(亦稱為HATU)(WO 2005/115972、WO 2006/52722)、二環己基碳化二亞胺(J.Am.Chem.Soc.1992,114,9327 ff.)或1H-苯并三唑-1-醇與1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽之組合(US2007/185148)。就本發明之方法而言，較佳使用HATU作為偶聯試劑。
適用於通式(II)之胺與羧酸A-COOH反應的有機鹼為例如4-(二甲胺基)吡啶(J.Am.Chem.Soc.1992,114,9327 ff.)、二異丙基乙胺(WO 2005/115972、WO 2006/527522)或三乙胺(US 2007/185148)。就本發明之方法而言，較佳使用二異丙基乙胺作為有機鹼用於通式(II)之胺與羧酸A-COOH之反應。
適用於此反應的溶劑為例如非質子極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺，參見例如WO 2005/115972、WO 2006/527522)或非質子非極性溶劑(例如二氯甲烷[US 2007/185148]或四氫呋喃[J.Am.Chem.Soc.1992,114,9327 ff.]。就本發明之方法而言，較佳使用四氫呋喃(THF)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)用於通式(II)之胺與羧酸A-COOH之反應。
通式(II)之胺建構組元與羧酸A-COOH或酸氯化物A-COCl之反應在15℃與30℃之間的溫度下，較佳在室溫(20℃)下進行。在通式(II)之化合物與酸氯化物A-COCl之反應中添加反應物時，視情況需要冷卻反應混合物。
通式(II)之胺建構組元與酸氯化物A-COCl或羧酸A-COOH反應的時間介於9與72小時之間，較佳介於12與30小時之間。
然而，其他方法亦適用於醯胺鍵偶聯，諸如根據Org.Lett.2011,5048-5051中之資訊使用丙烷膦酸酐(T3P)作為偶聯試劑使胺與酸之間縮合。
使用此程序，在水溶液沈澱之後常常獲得呈固體形式之產物， 使得需要再結晶以進一步純化。
通式(II)之胺建構組元由通式(III)之建構組元中的第三胺基甲酸丁酯保護基(亦被稱為Boc保護基)裂解而產生。為裂解Boc保護基，熟習此項技術者已知以下方法，例如：
- 使用三氟乙酸與二氯甲烷作為溶劑(US 2006/293341)
- 使用氯化氫及乙酸之混合物(WO2005/30732)
- 使用氯化氫於1,4-二噁烷與二氯甲烷(WO2008/40934)或丙酮(WO2007/91694)作為溶劑及於乙醇及氯仿之溶劑混合物中(WO2004/67516)之溶液。
較佳使用三氟乙酸使第三胺基甲酸丁酯基裂解。
本發明亦關於通式(II)之胺建構組元 其中R1及n具有關於通式(I)之本發明化合物所述之含義。
N上經Boc保護的通式(IV)之胺基(甲基)環己醇建構組元可以順/反混合物及純反式異構體的形式購得(ABCR,Betapharm)。
使用以下方法，以通式(IV)之醇建構組元的順式異構體及市購通式(V)之4-羥基喹啉衍生物(Aldrich,Activate)為起始物製備通式(III)之建構組元：於室溫下，在四氫呋喃中(EP1712235)或在作為替代溶劑之甲苯(EP1550657)中使用偶氮二甲酸二異丙酯(亦稱為DIAD)與三苯膦。亦 可使用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)代替偶氮二甲酸二異丙酯。
使用此方法，使通式(IV)之建構組元的甲醇中心上的立體化學結構在反應中反轉(Mitsunobu,O.Synthesis,1981,1-28)。
可藉助於所謂光延反應(Mitsunobu,O.Synthesis,1981,1-28)、藉由反轉該甲醇中心來製備通式(IV)之順式建構組元。
或者，亦可以描述於文獻Tet.Lett.1998,39.2059-2062中之以下方法製備順式建構組元胺基環己醇(n=0)。
可使用以下替代合成途徑製備在喹啉C8上具有氰基取代基的通式(I)之本發明化合物(通式(VIII)之化合物)。以通式(VII)之喹啉C8上經溴取代的衍生物為起始物，可藉助於溴/氰基交換反應插入氰基(J.Org.Chem.2005,70,1508-1510)。
本發明之化合物顯示一系列不可預見且有價值的藥理學及藥物 代謝動力學作用。其因此適用作治療及/或預防人類及動物疾病的醫藥產品。
在本發明之情形下，術語「治療」包括預防。
本發明化合物之醫藥功效可藉由其作為雄激素受體拮抗劑的作用來解釋。
本發明進一步係關於本發明之化合物用於治療及/或預防疾病，較佳過度增生疾病，尤佳雄激素受體依賴性過度增生疾病的用途。
可使用本發明之化合物治療的過度增生疾病尤其包括癌症及腫瘤疾病之群。在本發明之情形下，此等疾病尤其包括(但不限於)以下疾病：乳房癌及乳房腫瘤(包括乳腺管及小葉形式之乳房癌，及原位癌)、呼吸道腫瘤(小細胞癌及非小細胞癌、支氣管癌瘤)、腦腫瘤(例如腦幹及下視丘腫瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤及神經外胚層及松果體腫瘤)，消化器官之腫瘤(食道、胃、膽囊、小腸、結腸、直腸及肛門癌)，肝腫瘤(包括肝細胞癌、膽管癌及混合肝細胞膽管癌)、頭部及頸部之腫瘤(喉、舌、鼻咽、口咽、唇及口腔癌、口腔黑色素瘤)，皮膚腫瘤(基底細胞癌、棘細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、惡性黑色素瘤、非黑色素瘤樣皮膚癌、麥克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、肥大細胞腫瘤)、支持及結締組織之腫瘤(包括軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、血管肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤)、眼部腫瘤(包括眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤)、內分泌及外分泌腺之腫瘤(例如甲狀腺及副甲狀腺之腫瘤、胰腺及唾液腺癌、腺癌)，泌尿道之腫瘤(膀胱、陰莖、腎臟、腎盂及尿管腫瘤)及生殖器官之腫瘤(女性之子宮內膜、子宮頸、卵巢、陰道、外陰及子宮癌以及男性之前列腺及睾丸癌)。其亦包括呈實體形式及循環細胞形式的血液、淋巴系統及脊髓 之增生疾病，諸如白血病、淋巴瘤及骨髓增生疾病，例如急性骨髓、急性淋巴母細胞性、慢性淋巴細胞性、慢性骨髓性及毛細胞白血病，及AIDS相關淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphomas)、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphomas)及中樞神經系統中之淋巴瘤。
經充分表徵之此等人類疾病亦可以類似病原學發生於其他哺乳動物中，其中其亦可用本發明之化合物治療。
使用本發明之化合物治療前述癌症疾病包含治療實體腫瘤與治療其轉移或循環形式。
術語「治療(treatment/treat)」在本發明之情形下以習知方式使用且意謂照護及管理患者，其目的在於對抗、減少、緩解或減緩疾病或病症且改良被該疾病(諸如癌症疾病)削弱的生活品質。
本發明之化合物較佳適合於治療及/或預防雄激素受體依賴性過度增生疾病。
與本發明有關之術語「雄激素受體依賴性過度增生疾病」尤其意謂雄激素依賴性前列腺癌症、耐去勢前列腺癌症、前列腺之良性增生(BHP)及子宮內膜之良性過度增生疾病(例如子宮內膜異位)及子宮肌層之良性過度增生疾病(例如子宮平滑肌瘤、子宮肌瘤)。
本發明之化合物較佳可用於治療及/或預防子宮肌層之過度增生疾病，尤其用於治療及/或預防子宮平滑肌瘤及/或子宮肌瘤。 WO2011029782顯示雄激素受體之拮抗劑原則上適用於治療及/或預防子宮肌層之過度增生疾病。
本發明之化合物較佳可用於治療及/或預防前列腺癌症，尤佳為雄激素依賴性前列腺癌症、耐去勢前列腺癌症及前列腺之良性增生(BHP)。
本發明之化合物尤佳可用於治療及/或預防耐去勢前列腺癌症。
本發明進一步係關於本發明之化合物用於治療及/或預防伴有雄激素含量升高之女性疾病、尤其PCOS(多囊性卵巢症候群)及多毛症，較佳用於治療及/或預防PCOS的用途。
在女性中，許多各種症候群經描述是因雄激素之合成速率及可用性增加所引起的。增加之雄激素合成及作用的病原學通常未知；僅在少數情況下發現會引發腫瘤[D Rachoń,Differential diagnosis of hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome,Exp Clin Endocrinol Diabetes,2012,120(4)：205-209]。所產生之症狀係彼此獨立地出現，或一起出現，但其共同之處為女性血液中之雄激素含量升高，此亦構成重要診斷標記[Amsterdam ESHRE/ASRM-sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome(PCOS),Hum Reprod.,2012,27(1)：14-24]。多囊性卵巢症候群(PCOS)之特徵為女性卵巢中多個發育停滯之不成熟囊泡，其會經由增加之LH刺激而增加雄激素之釋放[S.Yarak等人，Hyperandrogenism and skin：polycystic ovary syndrome and peripheral insulin resistance.An.Bras.Dermatol.[online]2005,80(4)：395-410]。由PCOS引起、但亦可由其他病因引起的女性血液中之雄激素含量升高為多毛症發生之病因，多毛症亦即男性毛髮生長模式(例如明顯鬍鬚生長)，以及胸上或背上之毛髮生長。此外，由於升高之雄激素含量，因此許多女性會顯示胰島素抗性且隨後發展成糖尿病[Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome(PCOS),Hum Reprod,2012,27(1)：14-24]。
純抗雄激素氟他胺正成功地用於治療女性中雄激素過量之各種症狀。氟他胺治療可減少患有多毛症之女性中之男性毛髮生長模式[II Müderris等人，A comparison between two doses of flutamide(250 mg/d and 500 mg/d)in the treatment of hirsutism,Fertil Steril.,1997,68(4)：644-7]。治療PCOS之現行實務為抗雄激素與針對糖尿病之藥物的組合[Amsterdam ESHRE/ASRM-sponsored 3rd PCOS,Consensus Workshop Group Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome(PCOS),Hum Reprod,2012,27(1)：14-24]。然而，抗雄激素氟他胺亦可單獨用於治療PCOS及常常伴隨其之糖尿病[A Gambineri等人，Effect of flutamide and metformin administered alone or in combination in dieting obese women with polycystic ovary syndrome,Clin Endocrinol,2004,60：241-249]；顯然，單獨抗雄激素亦可改良細胞在胰島素刺激下對葡萄糖的吸收[A Corbould Chronic testosterone treatment induces selective insulin resistance in subcutaneous adipocytes of women,J Endocrinol,2007,192：585-594]。目前實際不存在適用於長期治療女性的選擇性抗雄激素。氟他胺會造成急性肝衰竭，尤其在女性中[J Brahm等人，Acute and fulminant hepatitis induced by flutamide：case series report and review of the literature,Ann Hepatol,2011,10(1)：93-8]。育齡女性幾乎不使用比卡魯胺，由於其長達10天的藥物代謝動力學半衰期長且可變化，因此若女性意外懷孕，則抗雄激素作用無法被足夠快速地消除以可靠地避免損傷男性胎兒[ID Cockshott等人，The pharmacokinetics of Casodex in prostate cancer patients after single and during multiple dosing,Eur Urol,1990,18 Suppl 3：10-17；HM Scott等人，Steroidogenesis in the fetal testis and its susceptibility to disruption by exogenous compounds,Endocr Rev,2009,30(7)：883-925]。為排除胎兒之畸形，抗雄激素因此常常與口服避孕藥組合。與口服避孕藥中之促孕素組合時，抗雄激素應不會影響促孕素之降解。另一種是使用抗雄激素促孕素治療PCOS及多毛症；因為在此情況下一種分子會產生兩種作用，所以抗 雄激素作用無法最佳地劑量化。
因此，就可靠及有效治療由雄激素過量(例如由PCOS)引起的女性疾病(例如多毛症及糖尿病)而言，不存在藥物代謝動力學半衰期小於三天(較佳小於兩天)且僅輕度干擾(且較佳完全不干擾)促孕素作用的相容性選擇性抗雄激素。
本發明進一步係關於本發明之化合物用於治療及/或預防疾病(尤其前述疾病)的用途。
本發明進一步係關於用作醫藥產品的本發明之化合物。
本發明進一步係關於本發明之化合物用於製造供治療及/或預防疾病(尤其前述疾病)之醫藥產品的用途。
本發明進一步係關於用於治療及/或預防疾病(尤其前述疾病)的本發明之化合物。
本發明進一步係關於本發明之化合物用於治療及/或預防疾病(尤其前述疾病)之方法中的用途。
本發明進一步係關於一種使用有效量之至少一種本發明化合物治療及/或預防疾病(尤其前述疾病)之方法。
本發明之化合物可單獨使用，或若需要則與一或多種其他藥理學上有效物質組合使用，其限制條件為此組合不引起不良及不可接受之副作用。
本發明因此進一步係關於含有至少一種本發明化合物及一或多種其他活性物質的醫藥產品，其尤其用於治療及/或預防前述疾病。
舉例而言，本發明之化合物可與已知抗過度增生、細胞生長抑制或細胞毒性物質組合以用於治療癌症疾病。此外，本發明之化合物亦可與放射線療法及/或手術組合使用。
可提及以下作為適合之組合活性物質的實例：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔 比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、瑞法美替尼(refametinib)(BAY 86-9766、RDEA 119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、比卡魯胺、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、克羅拉濱(clofarabine)、門冬醯胺酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、達貝泊汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、德舍瑞林(deslorelin)、氯化二溴螺銨(dibrospidium chloride)、多烯紫杉醇(多西他賽、docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素(doxorubicin)、阿黴素+雌酮(estrone)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、乙酸依利銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕 (eltrombopag)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依伯汀α(epoetin alfa)、依伯汀β(epoetin beta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉賓(fludarabine)、氟脲嘧啶(fluorouracil)、氟他胺、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林，組胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125晶種、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α(interferon alfa)、干擾素β(interferon beta)、干擾素γ(interferon gamma)、易普利單抗(ipilimumab)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利舒脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、羅氮芥(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄酮(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、甲睾酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇 (mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼曲吖啶(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、紫杉醇(paclitaxel)、帕利非明(palifermin)、鈀-103晶種(palladium-103 seed)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕佐帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依伯汀β(PEG-epoetin beta)(甲氧基PEG-依伯汀β)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、溶鏈菌素(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、多醣鉀(polysaccharide-K)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、甲苄肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223(radium-223 chloride)、雷諾昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索爾明(tasonermin)、替西 白介素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西(gimeracil)+奧特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替哌(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、托普樂肯(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、蘇消安(treosulfan)、維A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春花鹼(vinblastine)、長春花新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏瑞斯特(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球(yttrium-90 glass microspheres)、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁-司替拉姆(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
本發明較佳係關於含有至少一種本發明化合物及一或多種以下活性物質的醫藥產品，其尤其用於治療及/或預防雄激素受體依賴性增生性疾病：LHRH(促黃體激素釋放激素)促效劑、LHRH(促黃體激素釋放激素)拮抗劑、C(17,20)裂解酶抑制劑、I型5-α-還原酶抑制劑、II型5-α-還原酶抑制劑、混合I/II型5-α-還原酶抑制劑、發射α輻射用於治療骨轉移癌的放射性藥品，例如氯化鐳-223、 細胞抑制劑、VEGF(血管內皮生長因子)激酶抑制劑、抗促孕素、抗雌激素、EGF抗體、雌激素或其他雄激素受體拮抗劑。
本發明進一步係關於用於治療及/或預防疾病(尤其前述疾病)的本發明之醫藥產品。
本發明之化合物可具有全身性及/或局部作用。為此目的，其可以適合之方法服用，例如經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、頰內、經直腸、經皮、透皮、經結膜或經耳途徑，或作為植入物或血管支架。
本發明之化合物可以適合用於此等服用途徑的劑型投與。
對於口服而言，根據先前技術起使本發明之化合物快速及/或調節釋放作用且含有呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物的劑型為適合的，例如錠劑(無包衣或包衣錠劑，例如具有腸溶衣或包覆有延遲溶解或不溶性包衣，其控制本發明化合物之釋放)、在口腔中快速崩解之錠劑、或薄膜/粉片、薄膜/凍乾品、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣丸劑、顆粒劑、小丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
非經腸服用可繞過吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰髓內)或包括吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)而進行。適用於非經腸服用之劑型包括呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾品或無菌散劑形式的注射及輸注製劑。
適用於其他服用途徑之劑型為例如吸入劑型(包括粉末吸入器、 噴霧器)、滴鼻劑、溶液及噴霧劑；經舌、舌下或頰內服用之錠劑、薄膜/粉片或膠囊；栓劑、耳或眼製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(例如貼劑)、牛乳、糊劑、發泡劑、敷粉、植入物或血管支架。
本發明之化合物可轉變成上列劑型。此可以本身已知之方式藉由與惰性、無毒、醫藥學上適合之賦形劑混合而進行。此等賦形劑包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機色素，例如鐵氧化物)及味覺及/或嗅覺矯正劑。
本發明進一步係關於含有至少一種本發明化合物(通常與一或多種惰性、無毒、醫藥學上適合之賦形劑一起)的醫藥產品，及其用於前述目的之用途。
以下實施例解釋本發明。本發明不侷限於該等實例。
除非另外說明，否則以下測試及實例中之百分比為重量百分比；份為重量份。用於液體/液體溶液的溶劑比例、稀釋比率及濃度數字始終係指體積。
縮寫
DMSO 二甲亞碸
HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
HPLC 高壓(高效)液相層析
MHz 兆赫茲
MS 質譜
m/z 質量/電荷
NMR 核磁共振光譜法
ppm 百萬分率
RT 滯留時間
T3P 丙烷膦酸環酸酐
製備建構組元： 建構組元A1：4-硝基苯甲酸順-4-[(第三丁氧羰基)胺基甲基]環己酯
將[(反-4-羥基環己基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(5.0g，21.15mmol)、4-硝基苯甲酸(5.3g，31.72mmol)及三苯膦(8.32g，31.72mmol)置放於四氫呋喃(290mL)中。添加偶氮二甲酸二乙酯(13.81g，31.72mmol)之後，在室溫下攪拌反應混合物20小時。添加水，且用乙酸乙酯萃取兩次。隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。移除乾燥劑及溶劑殘餘物之後，接著對殘餘物進行層析，以60%產率獲得所需產物(4.81g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]1.20-1.65(m,16 H),1.80-1.90(m,2 H),2.75-2.85(m,2H),5.10-5.20(m,1H),6.80-6.90(m,1H),8.15(d,2H),8.35(d,2H)。
建構組元A2： N-[(順-4-羥基環己基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
將4-硝基苯甲酸順-4-[(第三丁氧羰基)胺基甲基]環己酯(4.81g，12.7mmol)溶解於甲醇(345mL)中，且添加氫氧化鈉(10.17g，254.2mmol)。在室溫下經20小時之後，在真空下移除甲醇。將殘餘物溶解於水中，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機相且在真空下移除乾燥劑及溶劑殘餘物之後，以88%產率獲得產物(2.57g)，且不經純化即用於下一反應中。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]1.18-1.38(m,14 H),1.40-1.60(m,2 H),2.74(t,2 H)3.66(m,1 H),4.19(d,1 H),6.74(t, 1 H)。
建構組元A3： N-(順-4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯
根據文獻Tet.Lett.1998,39,2059-2062中之資訊獲得此建構組元。
建構組元B1 N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)胺基甲酸第三丁酯
將8-氟喹啉-4-醇(948mg，5.81mmol)、三苯膦(1.52g，5.81mmol)及DIAD(1.17g，5.81mmol)溶解於四氫呋喃(140mL)中。添加N-[(順-4-羥基環己基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(1.11g，4.84mmol)之後，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機相。在移除溶劑殘餘物且層析純化殘餘物之後，以42%產率獲得產物(960mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]1.05-1.19(m,2 H),1.35(s,9 H),1.38-1.52(m,2 H),1.70-1.82(m,2 H),2.08-2.20(m,2 H),2.80(t,2 H),4.52-4.69(m,1 H),6.84(t,1 H),7.16(d,1 H),7.39-7.61(m,2 H),7.83-7.93(m,1 H),8.69(d,1 H)。
類似地製備表1中之以下建構組元。
建構組元C1 反-{4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲胺
將N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(950mg，2.54mmol)溶解於二氯甲烷(7.0mL)中，且在室溫下添加三氟乙酸(2.0mL，25.4mmol)。在室溫下經一小時之後，藉由蒸發濃縮反應混合物，且隨後與甲苯共蒸發。將殘餘物溶解於氨甲醇溶液(7N)中，且藉由蒸發再次濃縮至乾燥。層析之後，以68%產率獲得所需產物(470mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]1.02-1.14(m,2 H),1.21-1.34(m,1 H),1.39-1.51(m,2 H),1.80-1.89(m,2 H),2.13-2.20 (m,2 H),3.13(s,2 H),4.56-4.66(m,1 H),7.15(d,1 H),7.48-7.55(m,2 H),7.86-7.93(m,1 H),8.69(d,1 H)。
類似地製備表2中之以下建構組元。
實例1：N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-4-氟苯甲醯胺
將{反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲胺(1.82g，6.63mmol) 溶解於四氫呋喃(415mL)中。添加HATU(2.78g，7.30mmol)、二異丙基乙胺(1.30mL，7.30mmol)及4-氟苯甲酸(1.02g，7.30mmol)之後，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。層析之後，以71%產率獲得所需產物(1.96g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]1.19-1.29(m,2 H),1.43-1.56(m,2 H),1.60-1.70(m,1 H),1.80-1.90(m,2 H),2.14-2.24(m,2 H),3.18(t,2 H),4.57-4.76(m,1 H),7.19(d,1 H),7.28(t,2 H),7.42-7.59(m,2 H),7.86-7.97(m,3 H),8.50(t,1 H),8.72(d,1 H)。
實例2： N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺
將反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己胺(321mg，1.0mmol)及5-甲基異噁唑-3-甲酸(153mg，1.2mmol)置放於吡啶(4.0mL)中，且添加丙烷膦酸環酸酐(637mg，2.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水直至形成沈澱物。在另外10分鐘之後，抽吸濾出沈澱物，且用水洗滌。乾燥之後，以92%產率獲得所需化合物(400mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]1.50-1.62(m,2 H),1.78-1.95(m,2 H),2.23-2.45(m,4 H),2.52(s,3 H),4.08-4.25(br m,1 H),4.50-4.68(br m,1 H),5.98(d,1 H),6.42(s,1 H),6.79(d,1 H),7.38(t,1 H),8.08(d,1 H),8.20(d,1 H),8.86(d,1 H)。
實例3： N-[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]-3,4-二氟苯甲醯胺
將反-4-(4-喹啉基氧基)環己胺(400mg，1.65mmol)置放於吡啶(12mL)中，且添加催化量之三乙胺。在0℃下，添加3,4-二氟苯甲醯氯(291mg，1.65mmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水，且抽吸濾出沈澱物。乾燥之後，以96%產率獲得所需產物(610mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]1.48-1.70(m,4 H),1.88-2.04(m,2 H),2.15-2.30(m,2 H),3.80-3.95(m,1 H),4.60-4.72(m,1 H),7.11(d,1 H),7.45-7.56(m,2 H),7.65-7.78(m,2 H),7.84-7.93(m,2 H),8.11(d,1 H),8.48(d,1 H),8.67(d,1 H)。
類似地製備在表3中的以下本發明化合物。
實例23： N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟苯甲醯胺
將N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟苯甲醯胺(500mg，1.13mmol)(參見實例12)、碳酸鈉(120mg，1.13mmol)及乙酸鈀(II)(13mg，0.06mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(23mL)中，且添加精細濕磨之六氰亞鐵酸鉀(105mg，2.5mmol)。在氮氣氛圍下於120℃下攪拌反應混合物3小時。在冷卻至室溫之後，用水及飽和氯化鈉溶液稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機 相，隨後移除硫酸鈉及溶劑殘餘物。層析殘餘物之後，以43%產率獲得所需產物(190mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]1.50-1.70(m,4 H),1.90-2.01(m,2 H),2.17-2.29(m,2 H),3.80-3.94(m,1 H),4.67-4.79(m,1 H),7.33(d,2 H),7.44-7.53(m,1 H),7.59-7.71(m,3 H),8.31(dd,1 H),8.36-8.45(m,2 H),8.85(d,1 H)。
類似地製備在表4中的以下本發明化合物：
本發明化合物之藥理學表徵 野生型雄激素受體之轉錄活化分析
為測定雄激素受體依賴性轉錄，使用由PC-3細胞組成之細胞分析系統(Kaighn等人，Invest.Urol.17：16-23,1979)，該等細胞穩定且重組地表現人類雄激素受體(全長野生形式，參見Swiss-Prot登錄號P10275，條目版本159，序列版本2)。另外，此等PC3細胞含有經穩定整合之報導基因質體，該報導基因質體係基於市購質體pGL4.14(#E6691,Promega Corporation,Madison,WI,USA)且含有處於MMTV啟動子控制下的來自美洲螢火蟲(Photinus pyralis)之螢光素酶基因(Cato等人，EMBO J.6：363-368,1987)。此等細胞在37℃及5% CO2下、在常規細胞培養基中繁殖，該培養基含有90% RPMI 1640(Invitrogen GmbH,Darmstadt,Germany)、100 U青黴素、100μg/ml鏈黴素(Invitrogen)、4mM L-麩醯胺酸(Invitrogen)、10%胎牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories GmbH,Cölbe,Germany)、600μg/ml遺傳黴素(G418硫酸鹽，Invitrogen)及10μg/ml嘌呤黴素(Sigma Aldrich GmbH,Germany)。
進行轉錄活化分析時，在384孔細胞培養盤內每孔接種約1000個存於培養基中的細胞，該培養基含有5%(v/v)濃度之經活性炭處理之小牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories)。在1x10-10M R1881(甲 基三烯醇酮)存在下，以5.12x10-12M至1x10-5M之濃度系列添加測試物質。測試盤在37℃及5% CO2下培育隔夜。16小時之後，每孔添加15μl之Steady Glo溶胞及偵測試劑(Steady Glo Lysis and Detection reagent)(E2550,Promega Corporation,Madison,WI,USA)，且在Topcount光度計(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)中每孔讀取螢光4秒。所得螢光值經歸一化，其中100%對應於未刺激之對照組(無R1881)的效果，而0%對應於經刺激之對照組(R1881加DMSO代替測試物質)的效果。藉由基於四參數方程式(最小值、最大值、IC50、希爾係數(Hill coefficient)；Y=最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50)希爾係數))之回歸分析測定IC50值。
使用此分析測定本發明化合物相對於野生型雄激素受體之以下IC50值。
雄激素受體突變體W741C之轉錄活化分析
PC-3細胞(Kaighn等人，Invest.Urol.17：16-23,1979)於RMPI 1640培養基(F1235,Biochrom AG, Berlin,Germany)中以每孔10000個細胞的密度接種於96孔細胞培養盤中，該培養基含有5%(v/v)濃度之經活性炭處理之小牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories)。次日，細胞用含有雄激素受體突變體W741C序列(Haapala等人，Lab Invest.81(12)：1647-51,2001)的pSG5載體(#216201 Stratagene)及具有MMTV啟動子控制下之螢光素酶基因(來自美洲螢火蟲)且基於pGL4.14(#E6691,Promega)之報導質體(Cato等人，EMBO J.6：363-8,1987)短暫轉染。在1x10-10M R1881存在下，用濃度為1x10-8M至1x10-10M之測試物質處理該等細胞，且在37℃及5% CO2下培育隔夜。24小時之後，每孔添加100μl之Steady Glo溶胞及偵測試劑(E2550,Promega)，且在Victor3光度計(PerkinElmer)中每孔讀取螢光1秒。所得螢光值經歸一化，其中100%對應於未刺激之對照組(無R1881)的效果，而0%對應於經刺激之對照組(R1881加DMSO代替測試物質)的效果。藉由基於四參數方程式(最小值、最大值、IC50、希爾係數；Y=最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50)希爾係數))之回歸分析測定IC50值。
對於所選擇之本發明化合物，使用此分析得到以下IC50值：
雄激素受體突變體E709Y之轉錄活化分析
PC-3細胞(Kaighn等人，Invest.Urol.17：16-23,1979)於RMPI 1640培養基(F1235,Biochrom AG Berlin,Germany)中以每孔10000個細胞的密度接種於96孔細胞培養盤內，該培養基含有5%(v/v)濃度之經活性炭處理之小牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories)。次日，細胞用含有雄激素受體突變體E709Y序列(Georget等人，Mol.Endocrinol.20(4)：724-734,2006)之pSG5載體(#216201 Stratagene)及MMTV螢光素酶質體短暫轉染(參見上文針對雄激素受體突變體W741C之轉錄活化分析)。在1x10-10M R1881存在下，用濃度為1x10-8M至1x10-10M之測試物質處理該等細胞，且在37℃及5% CO2下培育隔夜。24小時之後，每孔添加100μl之Steady Glo溶胞及偵測試劑(E2550,Promega)，且在Victor3光度計(PerkinElmer)中每孔讀取螢光1秒。所得螢光值經歸一化，其中100%對應於未刺激之對照組(無R1881)的效果，而0%對應於經刺激之對照組(R1881加DMSO代替測試物質)的效果。藉由基於四參數方程式(最小值、最大值、IC50、希爾係數；Y=最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50)希爾係數))之回歸分析測定IC50值。
對於所選擇之本發明化合物，使用此分析得到以下IC50值：
LNCaP細胞之增殖分析
LNCaP細胞(Horoszewicz等人，「Models for Prostate Cancer」(ed.G.P.Murphy)中，Alan R.Liss,New York 1981，第115-132頁；Horoszewicz等人，Cancer Res.43：1809-1818,1983)於RMPI 1640培養基(F1275,Biochrom AG)中以每孔2000個細胞的密度接種96孔細胞培養盤中，該培養基含有5%(v/v)濃度之經活性炭處理之小牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories)。三天後，在1x10-10M R1881存在下， 用濃度為1x10-8M至1x10-10M之測試物質處理該等細胞。與AlamarBlue(DAL1100,Invitrogen)一起培育2小時之後，於七天後測定細胞增殖(Nakayama等人，J Immunol Methods,204(2)：205-8,1997)。所得螢光值經歸一化，其中100%對應於未刺激之對照組(無R1881)的效果，而0%對應於經刺激之對照組(R1881加DMSO代替測試物質)的效果。藉由基於四參數方程式(最小值、最大值、IC50、希爾係數；Y=最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50)希爾係數))之回歸分析測定IC50值。
對所選擇之本發明化合物，使用此分析得到以下IC50值：
LAPC-4細胞之增殖分析
LAPC-4細胞(Klein等人，Nat Med.3(4)：402-8,1997)於RMPI 1640培養基(F1275,Biochrom AG)中每孔4000個細胞的密度接種於96孔細胞培養盤中，該培養基含有10%(v/v)濃度之經活性炭處理之小牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories)。次日，在1x10-9M R1881存在下，用濃度為1x10-8M至1x10-10M之測試物質處理該等細胞。與AlamarBlue(DAL1100,Invitrogen)一起培育2小時之後，於七天後測定細胞增殖(Nakayama等人，J Immunol Methods,204(2)：205-8,1997)。 所得螢光值經歸一化，其中100%對應於未刺激之對照組(無R1881)的效果，而0%對應於經刺激之對照組(R1881加DMSO代替測試物質)的效果。藉由基於四參數方程式(最小值、最大值、IC50、希爾係數；Y=最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50)希爾係數))之回歸分析測定IC50值。
對於所選擇之本發明化合物，使用此分析得到以下IC50值：
來自平滑肌瘤組織之人類異種移植物在免疫缺乏小鼠中的生長
在皮下移植有來自人類平滑肌瘤之組織片段的異種移植動物模型中測試雄激素受體抑制劑之生長抑制作用。
人類子宮平滑肌瘤組織來源於手術，其中基於診斷進行過子宮切除術或子宮肌瘤切除術。隨後自移除之子宮或藉由原位子宮肌瘤切除術自由製備子宮平滑肌瘤(UL)，在藉由原位子宮肌瘤切除術之方法中，自腹腔整體移除或藉由碎分法移除肌瘤。
所製備之肌瘤隨即置放於4℃之適合無菌緩衝液(Vitron V7緩衝液(美國專利5328821)或Viaspan器官移植緩衝液)中用於進一步運輸。隨後，在具有恆定濕度之無菌實驗台上，將UL組織切成具有2x2x2mm或2x4x4mm邊緣長度之小塊，且在室溫下，將組織碎片儲存於細胞培養皿內之PBS中直至移植(M Fritsch等人，2010,ISGE abstract & presentation)。
免疫缺乏小鼠(ICR SCID、CB17 SCID、ICR-Hrhr SCID或SCID米色小鼠)在6-8週齡時切除卵巢(OVX)。在OVX之後最早一週時，將17β-雌二醇釋放小丸劑(E2,0.05mg/90d,Innovative Research of America，目錄號NE-121)及孕酮(P,25mg/60d,Innovative Research of America，目錄號SP-131)(Innovative Research of America,Sarasota,Florida/USA)移植至該等動物之頸部區域。或者，可使用其他植入物或方法給予動物置換療法，從而確保激素17β-雌二醇及孕酮之連續釋放。此等植入物包括例如基於其他基質之植入物、微滲透泵，亦或填充有激素且密封之聚矽氧管。
與激素小丸劑同時，動物各自在腹部區域中皮下接受八片2x2x2mm或四片2x4x4mm UL片組織移植物。對照組及治療組每個患者各自接受相同數目個異種移植物。通常，每個治療組及患者之每個組織使用4-5隻小鼠。
在手術之後用夾子或用基於丙烯酸樹脂之組織黏著劑(Histoacryl,Braun)封閉傷口。在手術之後約10-14天時，將小鼠分成兩組。對照組每天一次或兩次藉由胃管接受適合於所述物質的長期相容性媒劑，例如1%甲基纖維素MH 300/2.5% PEG 400之水溶液、或10% NMP/90% PEG-300。治療組每天一次或兩次接受存於相同媒劑中之測試物質。用於UL異種移植實驗之典型實驗計劃如下：
在持續約50-60天的測試之後，殺死小鼠，且移除及製備UL異種移植物。在化合物具有強烈作用之情況下，測試持續時間可縮短至40天。
原位UL組織之特徵通常為細胞外基質蛋白之過度合成及積聚及 增加之細胞增殖。兩者均導致移植物之重量或體積增加。使用上述實驗方法，小鼠中之UL異種移植物在皮下發生連續之激素依賴性生長，且其在組織學上具有上述典型特性(M Fritsch等人，2010,ISGE abstract & talk)。因此在測試終點，採用移植物重量作為評估異種移植物生長的主要參數。若測試物質作用之特定機制已知或為假定，則可另外藉由組織學染色來測定細胞增殖及/或細胞外基質之比例。
實驗之統計學評估
假設所觀測之移植物重量具有對數常態分佈。為測定治療效果，以「治療」作為固定效果且「患者」作為隨機效果在混合線性模型中使用重量之對數。為描述在每隻小鼠量測值之間的相關性，假設「化合物對稱性」結構。根據不等變異性(heteroscedasticity)調整自由度，且藉助於鄧奈特檢驗(Dunnett's test)比較所有治療組與UL異種移植對照組。
在更簡單之評估中，亦假設移植物重量具有對數常態分佈，且藉助於鄧奈特檢驗(GraphPadPrism v.5.04)比較治療組與UL異種移植對照組之重量對數。
對本發明實例23之化合物，使用此分析測定對UL異種移植物生長的抑制效果(參見圖1)。
圖1顯示，在用來自不同供體之平滑肌瘤組織進行之4個獨立實驗中的3個中，使用70mg/kg/d劑量之實例23對子宮平滑肌瘤異種移植物生長有顯著抑制作用。相對於第0天之移植重量(40mg，以虛線顯示)歸一化之異種移植物生長的平均抑制對於實例23之25mg/kg/d劑量為-24%且對於70mg/kg/d劑量為-59%。
切除卵巢且經雄激素取代之小鼠中的子宮肌層生長測試
在經二氫睾酮取代(DHT)之切除卵巢(OVX)雌性小鼠動物模型中，測試雄激素受體抑制劑的生長抑制作用。
在經17β-雌二醇取代之切除卵巢雌性嚙齒動物(例如大鼠及小鼠)中測試子宮生長，為測定具有雌激素或抗雌激素作用之物質強度的已確立分析。然而，子宮之子宮肌層亦為雄激素依賴性器官。已以免疫組織化學方式偵測到可由雌激素刺激之雄激素受體在子宮肌層中及在UL中的表現(Weihua等人，(2002)Biol.Reprod.,67：616f；Mertens等人，(2001)Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol)，且偵測到前驅體分子雄烯二酮代謝為活性雄激素睾固酮及二氫睾酮(Jasonni等人，(1982)J Steroid Biochem)。在動物模型中，雄激素刺激子宮之子宮肌層的生長(Mobini Far等人，(2007)Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol；Nantermet等人，(2005)Endocrinology)，其可藉由投與抗雄激素得到抑制。子宮肌層生長測試可因此用作物質之雄激素/抗雄激素作用的快速測試。
為此，將4-6週齡雌性大鼠或6-8週齡小鼠卵巢切除。在卵巢切除之後最早一週內，動物在7天內每天皮下注射接受含於苯甲酸苯甲酯/蓖麻油(1+4)中之10mg/kg二氫睾酮。在七天期間，動物每天同時經口接受含於NMP/PEG-300 1+9中之測試物質。在測試結束時殺死動物，且測定所製備之子宮重量作為雄激素生長刺激效果的主要參數。在更詳細之組織學分析中，另外可測定組織學切片中之子宮肌層之高度或面積作為子宮肌生長之參數。僅口服二氫睾酮及物質之媒劑治療的測試組充當陽性對照，而陰性對照為僅皮下注射二氫睾酮媒劑且口服媒劑治療之組。
對於實驗而言，對4週齡雌性大鼠(品系：漢-韋斯(Han-Wistar))進行子宮生長測試。切除動物卵巢，且如上文所述，在1-2週後用10mg/kg DHT及20mg/kg及50mg/kg劑量之各別測試物質治療七天。隨後殺死動物，且移除及稱重子宮。子宮重量相對於動物體重歸一化，0%生長對應於不使用二氫睾酮且不使用物質之對照組中的相對子宮 重量，而100%生長對應於使用二氫睾酮、但不使用物質之對照組。
圖1顯示，在用來自不同供體之平滑肌瘤組織進行之4個獨立實驗中的3個中，使用70mg/kg/d劑量之實例23對子宮平滑肌瘤異種移植物生長有顯著抑制作用。

Claims (18)

  1. 一種通式(I)化合物， ，其中 R1代表H、氰基、氟、氯或溴；A代表苯基或5員雜芳基，其中此苯基或此5員雜芳基視情況經一個、兩個或三個彼此獨立選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、烷基-、鹵烷基-、環烷基-、雜環基-、羥基、烷氧基-、氟烷氧基-、環烷基氧基-、胺基-、烷基胺基-、二烷基胺基-、環烷基胺基-、烷基環烷基胺基-、二環烷基胺基-、烷基羰基胺基-、環烷基羰基胺基-、烷基硫基-、環烷基硫基-、烷基磺醯基-、環烷基磺醯基-、胺基磺醯基-、烷基胺基磺醯基-、環烷基胺基磺醯基-、烷氧羰基-；n=0、1或2；其中：烷基為C1-6烷基；烷氧基為C1-6烷氧基；烷基硫基為C1-6烷基硫基；環烷基為C3-8環烷基；烷基胺基為C1-6烷基胺基；且烷氧羰基為C1-10烷氧羰基；或其鹽之一。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1代表H、氰基、氟或溴；A代表苯基或5員雜芳基，其中此苯基或此5員雜芳基視情況經一個或兩個彼此獨立選自以下之取代基取代：鹵素、氰基、烷基-、鹵烷基-；n=0或1；或其鹽之一。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1代表H、溴、氰基或氟；A代表苯基或5員雜芳基，其中此苯基或此5員雜芳基視情況經一個或兩個彼此獨立選自以下之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基；n=0或1；或其鹽之一。
  4. 如請求項1之化合物，其特徵在於A代表苯基，其中此苯基視情況經一個或兩個彼此獨立選自以下之取代基取代：氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基。
  5. 如請求項1之化合物，其特徵在於A代表苯基，其中此苯基視情況經氟取代基取代。
  6. 如請求項1之化合物，其選自N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-4-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺、N-[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]-3,4-二氟苯甲醯胺、N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-3-甲基異噁唑-4-甲醯胺、 N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)異噁唑-5-甲醯胺、N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)異噁唑-3-甲醯胺、N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺、N-({反-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺、N-{[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]甲基}-3,4-二氟苯甲醯胺、N-{[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]甲基}-3-氟苯甲醯胺、N-{[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]甲基}-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3,4-二氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟-4-甲基苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-4-氰基苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-4-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氯-4-氟苯甲醯胺、N-{反-4-(4-喹啉基氧基)環己基}-3-氟苯甲醯胺、N-({反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺、N-({反-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)異噁唑-3-甲醯胺、 N-{[反-4-(4-喹啉基氧基)環己基]甲基}-4-氰基苯甲醯胺N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3,4-二氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-4-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺、3-氯-N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-4-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟-4-甲基苯甲醯胺、4-氯-N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3-氟苯甲醯胺、N-{反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}-3,5-二氟苯甲醯胺、N-({反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)異噁唑-3-甲醯胺、N-({反-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]環己基}甲基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺。
  7. 一種製造如請求項1之式(I)化合物或其鹽之一的方法，其中將通式(II)化合物 其中R1及n具有請求項1中所定義之含義，與酸氯化物A-COCl在鹼存在下反應，其中A具有請求項1中所定義之含義，且將該等所得式(I)化合物視情況用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化為其鹽。
  8. 一種製造如請求項1之式(I)化合物或其鹽的方法，其中將通式(II)化合物 ，其中R1及n具有請求項1中所定義之含義， 與酸A-COOH在適合偶聯試劑及鹼存在下反應，其中A具有請求項1中所定義之含義，且將該等所得式(I)化合物視情況用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化為其鹽。
  9. 一種製造如請求項1之式(I)化合物或其鹽之一的方法，其中R1=氰基，其中將通式(VII)化合物 ，其中n及A具有請求項1中所定義之含義， 經歷溴/氰基交換反應，且該等所得式(I)化合物，其中R1=氰基，視情況用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化為其鹽。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物，其用作醫藥產品。
  11. 一種如請求項1至6中任一項中之化合物的用途，其用於製造供治療過度增生疾病之藥劑。
  12. 如請求項11之用途，其中該過度增生疾病為雄激素受體依賴性過度增生疾病。
  13. 一種如請求項1至6中任一項中之化合物的用途，其用於製造供治療多囊性卵巢症候群之藥劑。
  14. 一種醫藥產品，其含有併與如請求項1至6中任一項中之化合物及惰性、無毒、醫藥學上適合之賦形劑組合。
  15. 如請求項14之醫藥產品，其適用於治療過度增生疾病。
  16. 如請求項14之醫藥產品，其適用於治療雄激素受體依賴性過度增生疾病。
  17. 如請求項14之醫藥產品，其適用於治療多囊性卵巢症候群。
  18. 一種通式(II)化合物， 其中R1及n具有請求項1中所定義之含義。
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