CN104684896A

CN104684896A - 作为雄激素受体拮抗剂的n-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基(甲基)](杂)芳基甲酰胺、其制法及其用作药品的用途

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Publication number: CN104684896A
Application number: CN201380039629.0A
Authority: CN
Inventors: D·阮; H·金策尔; H·福斯吉梅内斯; B·巴德尔; S·凯尔; M·弗里奇
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2012-06-26
Filing date: 2013-06-24
Publication date: 2015-06-03
Anticipated expiration: 2033-06-24
Also published as: MA37700B1; TN2014000532A1; US9428460B2; PT2864291T; TW201400460A; DK2864291T3; JP6181172B2; KR20150023880A; HK1206346A1; AP3919A; PH12014502869A1; CR20140593A; SI2864291T1; AP2014008141A0; HUE032306T2; JO3342B1; PL2864291T3; JP2015521641A; AR091565A1; HRP20161745T1

Abstract

本发明涉及N-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基(甲基)](杂)芳基甲酰胺、用于其制备的中间体和方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备药品的用途及所述药品用于治疗和/或预防疾病、尤其是过度增殖性疾病的用途。

Description

作为雄激素受体拮抗剂的N-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基(甲基)](杂)芳基甲酰胺、其制法及其用作药品的用途

本发明涉及N-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基(甲基)](杂)芳基甲酰胺、制备其的中间体及方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备药品的用途及所述药品用于治疗和/或预防疾病、尤其是过度增殖性疾病的用途。

在工业国家中，前列腺癌(次于肺癌)为男性因癌症死亡的第二主因。在55岁以上的男性中，死亡的4％可归因于前列腺肿瘤疾病，且推测在80岁以上的男性中，该比例上升至死亡的70％。不可否认死亡率仍相对较低，但其每年增加约14％。近年来，已诊断有前列腺肿瘤的男性的数量增长了30％，然而这应较少归因于新疾病的数量增加，反而归因于以下事实：人口总体上正在老龄化，诊断方法已改良及引入系统筛检计划(E.J.Small,D.M.Reese,Curr.Opi.Oncol.2000,12,265-272)。

在早期阶段，前列腺肿瘤生长是雄激素依赖性的。若肿瘤局限于前列腺，则其可以手术移除或通过放射疗法治疗，但这些方法涉及相应的风险。在肿瘤不再限于局部且已形成转移的情况下，肿瘤可通过减少雄激素向肿瘤的供应的来治疗。这可以通过去势以手术方式完成，或通过使用以下进行治疗来以医药方式完成：抗雄激素(比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮、氟他胺)、LHRH激动剂(亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、诺雷德)、LHRH拮抗剂(西曲瑞克)或5α-还原酶抑制剂(非那雄胺)。因为手术去势不影响肾上腺雄激素合成，所以最近常使用手术与药物的组合治疗(S.Leewansangtong,E.D.Crawford,Endocrine-Related Cancer 1998,5,325-339)。然而，因为一般来说，肿瘤通常最迟在两年之后再生长且在大多数情况下随后对现有化学去势疗法具有抗性，所以此治疗的成功仅是暂时的(L.J.Denis,K.Griffith,Semin.in Surg.Onc.2000,18,52-74)。

各种迹象表明，在前列腺肿瘤的发展及生长中，雄激素受体不仅在肿瘤进展的早期激素依赖性阶段中起重要作用，而且在肿瘤进展的后期去势抗性(castration-resistant)阶段中起重要作用。

雄激素受体属于类固醇激素受体家族，其充当配体依赖性转录因子。未与配体结合的细胞质雄激素受体与伴侣蛋白形成复合物。雄激素结合至雄激素受体之后，其构形发生变化。伴侣蛋白自复合物解离，且与配体结合的雄激素受体转运至细胞核中。在细胞核内，在结合至所谓的雄激素反应性DNA片段之后并在某些辅因子参与下，雄激素受体活化或抑制某些靶基因(D.J.Lamb等人，Vitam.Horm.2001,62,199-230)。

对前列腺肿瘤的研究显示，在30％晚期肿瘤中检测到雄激素受体基因座的扩增。在其他情况下，在雄激素受体基因中发现多个突变，所述突变位于雄激素受体分子的不同结构域中且导致受体特性改变。突变受体可对雄激素具有更高亲和力，变成组成性活性的，改变其配体特异性，使得其被其他类固醇激素或甚至抗雄激素活化，经由与来自其他生长促进信号转导路径的分子相互作用而活化，这改变了与辅因子的相互作用或活化其他靶基因(J.P.Elo,T.Visakorpi,Ann.Med.2001,33,130-41)。

关于抗雄激素药物给药之后癌症复发与雄激素受体突变之间的关系，已报道一些临床发现。

用氟他胺与去势组合进行内分泌疗法之后，在17个经历复发前列腺癌的患者中有5人观测到雄激素受体突变，所述突变均为雄激素受体的877位处氨基酸的误义突变(Taplin等人，Cancer Res.,59:2511-2515,19999)。对于877位处的这些突变，发现一些抗雄激素药物(包括氟他胺)表现为激动剂且刺激前列腺癌细胞增殖(Veldscholte等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,173:534-540,1990)。

Haapala等人(Lab.Invest.,81:1647-1651,2001)描述了雄激素受体的不同突变，在用比卡鲁胺与手术去势组合进行内分泌疗法之后，在经历复发前列腺癌的患者的活检体样本中鉴别出所述突变。所检测到的突变中三个为误义突变(G166S、W741C、M749I)，且两个为静息多态性(silentpolymorphism)。所研究的肿瘤均不显示雄激素受体的扩增。

Haapala等人得出结论，前列腺肿瘤中不同类型的雄激素受体变化是在不同类型的激素疗法期间进行选择。

Hara等人(Cancer Research,63:149-153,2003)说明，最常用的抗雄激素比卡鲁胺充当W741C和W741L雄激素受体突变体的激动剂。W741C及W741L突变影响雄激素受体的配体结合域中的同一密码子741。在一种情况下，密码子741(TGG(色氨酸))突变为TGT(半胱氨酸)。在另一种情况下，其突变为TTG(亮氨酸)。体外暴露于比卡鲁胺仅6-13周内，由于密码子741的突变，最初生长被抑制的LNCaP-FGC细胞开始使用比卡鲁胺作为雄激素受体激动剂而存活。来自异种移植模型的数据提供了另外的证据证明W741C突变促使比卡鲁胺充当激动剂(Yoshida等人，Cancer Research,65：9611-9616,2005)。

Georget等人(Molecular Endocrinology,20(4):724-734,2006)证明E709Y突变促使比卡鲁胺转化为部分激动剂。

对非类固醇抗雄激素的研究已显示其比类固醇化合物有优势，因此是优选的。因此，用非类固醇化合物，可实现更具选择性的作用及更少的副作用。与类固醇抗雄激素相反，已知的非类固醇药物比卡鲁胺和氟他胺不具有例如孕激素活性，此外，其使用会导致血清睪酮水平增加，这在临床上可导致性能力保持(P.Reid,P.Kantoff,W.Oh,InvestigationalNew Drugs 1999,17,271-284)。尽管在过去50年中进行了深入的研究，但仍无有效治疗方法，尤其对这些晚期前列腺癌。这些患者的5年存活率在15％以下。

因此，仍亟需这样的新型抗雄激素，其适于治疗和/或预防过度增殖性疾病，尤其是雄激素受体依赖性过度增殖性疾病，并且比常规抗雄激素有优势，诸如

-改善的活性，

-改善的治疗过度增殖性疾病的选择性谱，

-改善的副作用谱(例如更少的不期望的副作用、降低的毒性)，

-改善的物理化学特性(例如在水中的溶解性)，

-改善的药物代谢动力学特性(诸如导致必需剂量减少)，或

-简化或更经济的制备方法。

抗雄激素(优选地，其不仅抑制雄激素受体的野生形式(Swiss-Prot登录号P10275，条目版本159，序列版本2)，而且还抑制雄激素受体的某些突变形式和/或过度表达雄激素受体的细胞的细胞生长)的鉴别可能对于治疗前列腺肿瘤，甚至是晚期前列腺肿瘤非常有用。

因此，需要充当雄激素受体拮抗剂(抗雄激素)且适合于治疗前列腺癌(尤其是(去势抗性)前列腺癌)的其他化合物。

迄今为止，现有技术中尚未描述N-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基](杂)芳基甲酰胺或N-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基甲基](杂)芳基甲酰胺。

结构上最紧密相关的化合物与本发明结构明显不同，区别在于，其具有另一环系统(诸如芳环或杂芳环)，而非环己基环；和/或其具有在其环原子之一上携带有氧代基团的非芳族环，而非位于酰胺的羰基上的芳族基团；和/或喹啉被部分氢化且也携有氧代基团。与本发明的化合物相反，这些化合物为激酶、细胞因子MIF的抑制剂或GPCR(诸如5-HT2c受体)的抑制剂。

因此，WO 2006/116713 A1描述了取代的酰胺衍生物，其为蛋白激酶抑制剂，用于预防及治疗HGF介导的疾病(包括癌症)；WO2009/140549A1描述了用于治疗癌症的VEGFR抑制剂与肝细胞生长因子(c-Met)抑制剂的组合，其在酰胺的羰基上具有另一取代的3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑环而非(杂)芳环，此外在喹啉的7位上被甲氧基取代。

WO 2006/117552 A1和WO 2005/117570 A1描述了作为激酶抑制剂的喹啉和喹噁唑啉，其具有芳环而非环己基环，此外在喹啉环上显示完全不同于本发明化合物的取代型式，尤其是7位上的复杂取代基，例如4-氨基-4-环戊氧羰基丁-1-基氧基。

尽管WO 2010/039248 A1的权利要求11中的通式仅允许不饱和环存在于喹啉与酰胺键之间，但仍描述了3种具有环己基环的化合物，然而它们全部具有另一取代的3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑环，而非本发明化合物中在酰胺的羰基上必须有的(杂)芳环。该申请涉及癌症治疗的方法，尤其是用至少一种HGF-Met抑制剂和至少一种EGFR抑制剂。

在WO 2007/146824 A2中，提出喹啉作为酪胺酸激酶的抑制剂以用于治疗过度增殖性疾病。在均具有(杂)芳环而非环己基环的总共约100个实例中，很少为开链酰胺结构，然而，其中存在于羰基上的环不为单环芳环或不为芳环，且在不为芳环的情况下，携带氧代基团。

WO 2012/009649 A1描述用于治疗MIF相关疾病的MIF抑制剂，其在结构上甚至更加不同于本发明的化合物，因为喹啉被部分氢化且携带有2-氧代基团及3-氰基，环己基环被杂环(诸如氮杂环丁烷、哌啶或吡咯烷)替换，且喹啉和相邻环之间不存在氧桥或存在氮桥。

出人意料地发现，通式(I)的N-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基](杂)芳基甲酰胺或N-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基甲基](杂)芳基甲酰胺具有雄激素受体拮抗作用。

本发明要解决的问题为提供具有雄激素受体拮抗作用的化合物以治疗过度增殖性疾病。

该问题根据本发明用通式(I)的N-[4-(喹啉-4-基氧基)环己基(甲基)](杂)芳基甲酰胺来解决。

本发明因此涉及通式(I)的化合物、或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶剂合物之一

其中

R¹代表H、氰基、氟、氯或溴；

A代表苯基或5元杂芳基，其中所述苯基或所述5元杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自以下的取代基取代：

卤素、氰基、C₁-C₃-烷基-、卤代烷基-、环烷基-、杂环基-、羟基、烷氧基-、氟烷氧基-、环烷基氧基-、氨基-、烷基氨基-、二烷基氨基-、环烷基氨基-、烷基环烷基氨基-、二环烷基氨基-、烷基羰基氨基-、环烷基羰基氨基-、烷基硫基-、环烷基硫基-、烷基磺酰基-、环烷基磺酰基-、氨基磺酰基-、烷基氨基磺酰基-、环烷基氨基磺酰基-、烷氧羰基-；

n＝0、1或2。

本发明的化合物为式(I)化合物及其盐、溶剂合物及所述盐的溶剂合物，式(I)所涵盖的下述式的化合物及其盐、溶剂合物及所述盐的溶剂合物，以及式(I)所涵盖的下文作为实践实例所述的化合物及其盐、溶剂合物及所述盐的溶剂合物，条件为式(I)涵盖的下述化合物不为盐、溶剂合物及所述盐的溶剂合物。

在本发明的情形下，优选本发明化合物的生理学上无害的盐作为“盐”。然而，盐还包括本身不适于药学用途，但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。

本发明化合物的生理学上无害的盐包括无机酸、羧酸及磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐及苯甲酸盐。

本发明化合物的生理学上无害的盐还包括常用碱的盐，诸如且优选为碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)及铵盐，所述铵盐衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺，例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺及N-甲基哌啶。

“溶剂合物”在本发明的情形下意指本发明化合物的下述形式，其呈固态或液态并通过与溶剂分子配位形成络合物。水合物为溶剂合物的特定形式，其中与水发生配位。

本发明的化合物根据其结构可以不同的立体异构形式存在，即，呈构型异构体形式或任选地还以构象异构体的形式(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体情况下的异构体)。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以以已知方式自所述的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构均一成分；对此优选使用色谱法，尤其是非手性或手性相HPLC色谱。

若本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包括所有互变异构形式。

本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。在此情况下，本发明化合物的同位素变体应理解为这样的化合物，其中本发明化合物内的至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中常见的或主要存在的原子质量的另一个原子替代。可引入本发明化合物中的同位素实例为氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、溴及碘的同位素，诸如²H(氘)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I以及¹³¹I。本发明化合物的特定同位素变体(诸如特别是其中引入一个或多个放射性同位素的那些)可用于例如研究活性物质在体内的作用机制或分布；因为它们可相对容易地制备及检测，用³H-或¹⁴C-同位素标记的化合物尤其适合于此。此外，引入同位素(例如氘)可产生某些由于化合物更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，诸如体内半衰期延长或所需的有效剂量减少；本发明化合物的所述修饰因此任选地还可代表本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备，从而例如通过下述方法及实施方案中给定的规范，使用各个试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰来制备。

另外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括本身可具有生物学活性或无生物学活性，但在体内停留期间被转化为本发明化合物(例如以代谢或水解方式)的化合物。

本发明还涉及本发明化合物的所有可能的结晶形式及多晶型物，其中所述多晶型物可以单一的多晶型物形式存在或以所有浓度范围的几种多晶型物的混合物形式存在。

在本发明的情形下，除非另外说明，否则取代基具有以下含义：

“卤素”代表氟、氯、溴和碘，优选代表氟、氯和溴，尤其优选代表氟和氯。

术语“5元杂芳基”代表具有5个环原子和至多3个(优选至多2个)选自S、O及N的杂原子的芳族单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基，优选异噁唑基和吡唑基，尤其优选异噁唑基。

烷氧基-、烷基氨基-、烷基环烷基氨基-、烷基羰基氨基-、烷基硫基-、烷基磺酰基-、烷基氨基磺酰基-、烷氧羰基-中的“烷”和“烷基”代表通常具有1、2、3、4、5或6个，优选1、2或3个，尤其优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基及己基。

术语“烷基”代表具有具体规定数目的碳原子的直链或支链烷基。举例而言，术语C₁-C₃包括一个、两个或三个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基。若未具体规定碳原子的数目，则术语“烷基”代表具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基(＝C₁-C₆-烷基)。具有1、2或3个碳原子的烷基(＝C₁-C₃-烷基)是优选的，并且甲基是尤其优选的。

“卤代烷基-”代表部分或完全卤化的烷基-。在多次卤化的卤代烷基-的情况下，卤原子可相同或不同。优选的卤原子为氟或氯，尤其为氟。优选的卤代烷基为三氟甲基-。

“环烷基”代表通常具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基(＝C₃-C₈-环烷基)，尤其是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基(＝C₃-C₆-环烷基)，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。“环烷基”优选代表C₃-C₆-环烷基。术语“C₃-C₆-环烷基”代表具有3、4、5或6个碳原子的环烷基。

术语“杂环基”代表通常具有4、5、6、7、8、9或10个(优选4、5、6、7或8个环原子)以及至多3个(优选至多2个)选自N、O、S、SO、SO₂的杂原子和/或杂基团(优选选自N、O、S的杂基团)的单环或多环(优选单环或双环)的非芳族杂环基团。所述杂环基可为饱和或部分不饱和的，其优选为饱和的。举例而言，可提及：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、全氢氮杂基。

“烷氧基-”代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。“C₁-C₃-烷氧基”是优选的，甲氧基是尤其优选的。术语“C₁-C₃-烷氧基”代表甲氧基-、乙氧基-或丙氧基-。

术语“氟烷氧基-”是指如上文所定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子已被一个或多个氟原子替换，且“C₁-C₃-氟烷氧基-”是优选的。术语“C₁-C₃-氟烷氧基-”代表具有1、2或3个碳原子的支链或直链氟烷氧基。举例而言，术语“C₁-C₃-氟烷氧基”代表三氟甲氧基-、二氟甲氧基-、四氟乙氧基-、五氟乙氧基-，优选代表三氟甲氧基-。

“环烷基氧基-”是指如上文所定义的环烷基，其中一个氢原子已被一个氧原子替换。举例而言，该术语代表环丙基氧基-、环丁基氧基-、环戊基氧基-、环己基氧基-及环庚基氧基-，且C₃-C₆-环烷基氧基-是优选的。术语“C₃-C₆-环烷基氧基-”代表具有3、4、5或6个碳原子的环烷基氧基，且环丙基氧基-是优选的。

“烷基氨基-”代表具有直链或支链烷基取代基的烷基氨基，优选代表C₁-C₃-烷基氨基-。术语“C₁-C₃-烷基氨基-”代表例如具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基。举例而言，可提及：甲基氨基-、乙基氨基-、丙基氨基-、异丙基氨基-。

术语“二烷基氨基-”代表具有两个(彼此独立选择的)直链或支链烷基取代基的烷基氨基，优选代表(C₁-C₃)-二烷基氨基-。术语“(C₁-C₃)-二烷基氨基-”代表例如在各情况下每个烷基取代基具有1、2或3个碳原子的二烷基氨基。举例而言，可提及：二甲基氨基-、二乙基氨基-、乙基甲基氨基-、甲基丙基氨基-、异丙基丙基氨基-。

“环烷基氨基-”代表具有如上文所定义的环烷基取代基的环烷基氨基，优选代表C₃-C₆-环烷基氨基。术语“C₃-C₆-环烷基氨基”代表例如具有3、4、5或6个碳原子的单环烷基氨基。举例而言，可提及：环丙基氨基-、环丁基氨基-、环戊基氨基-及环己基氨基-，且环丙基氨基是优选的。

术语“烷基环烷基氨基-”代表具有两个彼此独立选择的取代基，即烷基和环烷基取代基的氨基，优选代表C₁-C₃-烷基-C₃-C₆-环烷基氨基-。术语“C₁-C₃-烷基-C₃-C₆-环烷基氨基-”代表例如具有含1、2或3个碳原子的烷基取代基及含3、4、5或6个碳原子的环烷基的氨基。举例而言，术语“烷基环烷基氨基-”代表：丁基环己基氨基-、丙基环己基氨基-、乙基环己基氨基-、丙基环丙基氨基-、乙基环丙基氨基-、甲基环丙基氨基-。

术语“二环烷基氨基-”代表具有两个(彼此独立选择的)环烷基取代基的环烷基氨基，优选代表(C₃-C₆)-二环烷基氨基。术语“(C₃-C₆)-二环烷基氨基-”代表例如在各情况下每个环烷基取代基具有3、4、5或6个碳原子的二环烷基氨基。举例而言，可提及：二环丙基氨基-、二环己基氨基-、环丙基环己基氨基-。

术语“烷基羰基氨基-”代表具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基羰基氨基(“C₁-C₆-烷基羰基氨基-”)，优选代表具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基羰基氨基(“C₁-C₃-烷基羰基氨基-”)。非限制性实例包括甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、正戊基羰基氨基及正己基羰基氨基。

术语“环烷基羰基氨基-”代表环烷基羰基氨基，其在环烷基中例如具有3、4、5或6个碳原子(＝C₃-C₆-环烷基羰基氨基-)。非限制性实例包括环丙基羰基氨基-、环丁基羰基氨基-、环戊基羰基氨基-及环己基羰基氨基-。

“烷基硫基”代表具有直链或支链烷基取代基的烷基硫基，优选代表C₁-C₃-烷基硫基。术语“C₁-C₃-烷基硫基”代表例如具有1、2或3个碳原子的烷基硫基。举例而言，可提及：甲基硫基-、乙基硫基-、正丙基硫基-、异丙基硫基-。

术语“环烷基硫基-”代表具有环烷基取代基的环烷基硫基，优选代表C₃-C₆-环烷基硫基。术语“C₃-C₆-环烷基硫基-”代表例如具有3、4、5或6个碳原子的环烷基硫基。举例而言，可提及：环丙基硫基-、环丁基硫基-、环戊基硫基-、环己基硫基-。

“烷基磺酰基-”代表具有直链或支链烷基取代基的烷基磺酰基，优选代表C₁-C₃-烷基磺酰基-。术语“C₁-C₃-烷基磺酰基-”代表例如具有1、2或3个碳原子的烷基磺酰基。举例而言，可提及：甲基磺酰基-、乙基磺酰基-、正丙基磺酰基-、异丙基磺酰基-。

术语“环烷基磺酰基-”代表具有环烷基取代基的环烷基磺酰基，优选代表C₃-C₆-环烷基磺酰基-。术语“C₃-C₆-环烷基磺酰基-”代表例如具有3、4、5或6个碳原子的环烷基磺酰基。举例而言，可提及：环丙基磺酰基-、环丁基磺酰基-、环戊基磺酰基-、环己基磺酰基-。

“烷基氨基磺酰基-”代表具有一或两个(彼此独立选择的)直链或支链烷基取代基的烷基氨基磺酰基，例如代表“C_l-C₆-烷基氨基磺酰基-”。术语“C_l-C₆-烷基氨基磺酰基-”代表具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单烷基氨基磺酰基，或代表在各情况下每个烷基取代基具有1、2、3、4、5或6个碳原子的二烷基氨基磺酰基，例如甲基氨基磺酰基-、乙基氨基磺酰基-、正丙基氨基磺酰基-、异丙基氨基磺酰基-、叔丁基氨基磺酰基-、正戊基氨基磺酰基-、正己基氨基磺酰基-、二甲基氨基磺酰基-、二乙基氨基磺酰基-、乙基甲基氨基磺酰基-、甲基正丙基氨基磺酰基-、异丙基正丙基氨基磺酰基-、叔丁基甲基氨基磺酰基-、乙基正戊基氨基磺酰基-及正己基甲基氨基磺酰基-。“烷基氨基磺酰基-”优选代表“C_l-C₃-烷基氨基磺酰基-”。术语“C_l-C₃-烷基氨基磺酰基-”代表例如具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基磺酰基，或代表在各情况下每个烷基取代基具有1、2或3个碳原子的二烷基氨基磺酰基。

术语“环烷基氨基磺酰基-”代表具有一个或两个(彼此独立选择的)环烷基取代基的环烷基氨基磺酰基，例如C₃-C₆-环烷基氨基磺酰基-或C₅-C₆-环烷基氨基磺酰基-。可提及环丙基氨基磺酰基-、环丁基氨基磺酰基-、环戊基氨基磺酰基-、环己基氨基磺酰基-。C₃-C₆-环烷基氨基磺酰基-代表例如具有3、4、5或6个碳原子的单环烷基氨基磺酰基，或代表在各情况下每个环烷基取代基具有3、4、5或6个碳原子的二环烷基氨基磺酰基。

“烷氧羰基”代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基(C₁-C₆-烷氧羰基-)，优选代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧羰基(C₁-C₄-烷氧羰基-)，且尤其优选代表具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧羰基(C₁-C₃-烷氧羰基-)。优选的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基及叔丁氧羰基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶剂合物之一，其中

R¹代表H、氰基、氟或溴；

A代表苯基或5元杂芳基，其中所述苯基或所述5元杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：

卤素、氰基、C₁-C₃-烷基-、卤代烷基-；

n＝0或1。

R¹代表H、氰基、氟或溴；

A代表苯基、异噁唑基或吡唑基，其中所述苯基、异噁唑基或吡唑基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：

氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基；

n＝0或1。

在另一个实施方案中，本发明涉及其中R¹代表H、氰基、氟、氯或溴的式(I)化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及其中R¹代表H、氰基、氟或溴的式(I)化合物。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R¹代表H或氰基的式(I)化合物。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R¹代表氟或氰基的式(I)化合物。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R¹代表氟的式(I)化合物。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R¹代表H的式(I)化合物。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及其中R¹代表氰基的式(I)化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及其中A代表苯基或5元杂芳基的式(I)化合物，其中所述苯基或所述5元杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：

氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及其中A代表苯基的式(I)化合物，其中所述苯基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及其中A代表异噁唑基的式(I)化合物，其中所述异噁唑基任选地被甲基取代。

在一个尤其优选的实施方案中，本发明涉及其中A代表甲基异噁唑基、优选代表5-甲基异噁唑基的式(I)化合物。

在一个优选实施方案中，本发明涉及其中A代表苯基的式(I)化合物，其中所述苯基任选地被氟-取代基取代。

在一个尤其优选的实施方案中，本发明涉及其中A代表氟苯基、优选代表3-氟苯基的式(I)化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及其中n＝0、1或2、优选n＝0或1的式(I)化合物。

在基团的各个组合或优选组合中详细规定的基团定义也可替换为与所规定的基团的各个组合无关的其他组合的基团的任何其他定义。

两个或更多个前述优选范围的组合是非常特别优选的。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及选自以下的通式(I)的化合物：

N-({反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)-4-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺、

N-[反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基]-3,4-二氟苯甲酰胺、

N-({反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺、

N-({反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)异噁唑-5-甲酰胺、

N-({反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)异噁唑-3-甲酰胺、

N-({反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺、

N-({反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、

N-{[反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基]甲基}-3,4-二氟苯甲酰胺、

N-{[反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基]甲基}-3-氟苯甲酰胺、

N-{[反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基]甲基}-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-3,4-二氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-4-氰基苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-4-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氯-4-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基}-3-氟苯甲酰胺、

N-({反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺、

N-({反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)异噁唑-3-甲酰胺、

N-{[反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基]甲基}-4-氰基苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-3,4-二氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-4-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺、

3-氯-N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-4-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺、

4-氯-N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-3,5-二氟苯甲酰胺、

N-({反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)异噁唑-3-甲酰胺、

N-({反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺。

本发明化合物的合成：

本发明化合物的制备可由以下合成路线表示：

本发明涉及制备通式(I)的本发明化合物的方法，其中通过使通式(II)的胺构建单元在碱的存在下与酰基氯A-COCl反应，或在适合的偶联剂和碱的存在下与羧酸A-COOH反应而形成通式(I)的本发明化合物。任选地将所得式(I)的本发明化合物用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为其溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物，其中R¹、A及n具有关于通式(I)的本发明化合物所定义的含义。

适于通式(II)的胺与酰基氯A-COCl的反应的有机碱为例如三乙胺(US2003/232854)、吡啶(WO2008/40934)或N-乙基-N,N-二异丙胺(WO2009/23655)。对于本发明的方法，优选使用三乙胺作为用于通式(II)的胺与酰基氯A-COCl的反应的有机碱。

在有机碱的存在下，通式(II)的胺与酰基氯A-COCl的反应在非质子极性溶剂如乙腈(WO2008/64432)、N,N-二甲基甲酰胺(WO2006/117570)或在非质子非极性溶剂如二氯甲烷(US2003/232854)中进行。对于本发明的方法，优选使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和吡啶作为用于通式(II)的胺与通式A-COCl的酰基氯的反应的溶剂。

适于通式(II)的胺与羧酸A-COOH的反应的偶联剂为例如O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(也称为HATU)(WO2005/115972、WO2006/52722)，二环己基碳二亚胺(J.Am.Chem.Soc.1992,114,9327ff.)，或1H-苯并三唑-1-醇与1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐的组合(US2007/185148)。对于本发明的方法，优选使用HATU作为偶联剂。

适于通式(II)的胺与羧酸A-COOH的反应的有机碱为例如4-(二甲基氨基)吡啶(J.Am.Chem.Soc.1992,114,9327ff.)、二异丙基乙胺(WO2005/115972、WO2006/527522)或三乙胺(US2007/185148)。对于本发明的方法，优选使用二异丙基乙胺作为用于通式(II)的胺与羧酸A-COOH的反应的有机碱。

适于此反应的溶剂为例如非质子极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺，参见例如WO2005/115972、WO2006/527522)或非质子非极性溶剂(例如二氯甲烷[US 2007/185148]或四氢呋喃[J.Am.Chem.Soc.1992,114,9327ff.]。对于本发明的方法，优选使用四氢呋喃(THF)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)用于通式(II)的胺与羧酸A-COOH的反应。

通式(II)的胺构建单元与羧酸A-COOH或酰基氯A-COCl的反应在15℃至30℃的温度下，优选在室温(20℃)下进行。在通式(II)的化合物与酰基氯A-COCl的反应中添加反应物时，任选地需要冷却反应混合物。

通式(II)的胺构建单元与酰基氯A-COCl或羧酸A-COOH反应的时间为9小时至72小时，优选12小时至30小时。

然而，其他方法也适于酰胺键偶联，诸如根据Org.Lett.2011,5048-5051中的信息使用丙烷膦酸酐(T3P)作为偶联剂使胺与酸之间缩合。

使用该方法，在水溶液沉淀之后常获得呈固体形式的产物，从而需要重结晶以进一步纯化。

通式(II)的胺构建单元由通式(III)的构建单元的氨基甲酸叔丁酯保护基(也称为Boc保护基)裂解而产生。为裂解Boc保护基，本领域技术人员已知以下方法，例如：

-使用三氟乙酸与二氯甲烷作为溶剂(US2006/293341)

-使用氯化氢和乙酸的混合物(WO2005/30732)

-使用氯化氢于作为溶剂的具有二氯甲烷(WO2008/40934)或丙酮(WO2007/91694)的1,4-二噁烷中的溶液以及氯化氢于乙醇和氯仿的溶剂混合物中的溶液(WO2004/67516)。

优选将三氟乙酸用于裂解氨基甲酸叔丁基酯基团。

本发明还涉及通式(II)的胺构建单元

其中R¹和n具有关于通式(I)的本发明化合物所述的含义。

N-Boc保护的通式(IV)的氨基(甲基)环己醇构建单元可以顺式/反式混合物形式和以纯反式异构体形式购得(ABCR,Betapharm)。

以下方法用于以通式(IV)的醇构建单元的顺式异构体及商购的通式(V)的4-羟基喹啉衍生物(Aldrich,Activate)起始来制备通式(III)的构建单元：

在室温下，在四氢呋喃(EP1712235)中或在作为替代溶剂的甲苯(EP1550657)中使用偶氮二羧酸二异丙酯(也称为DIAD)与三苯膦。也可使用偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)代替偶氮二羧酸二异丙酯。

使用此方法，使通式(IV)的构建单元的甲醇中心上的立体化学结构在反应中反转(Mitsunobu,O.Synthesis,1981,1-28)。

可经由所谓的Mitsunobu反应(Mitsunobu,O.Synthesis,1981,1-28)反转该甲醇中心来制备通式(IV)的顺式构建单元。

或者，也可以文献Tet.Lett.1998,39.2059-2062所述的以下方法制备顺式-构建单元氨基环己醇(n＝0)。

可使用以下替代合成途径制备在喹啉C8上具有氰基取代基的通式(I)的本发明化合物(通式(VIII)的化合物)。以通式(VII)的喹啉C8上被溴取代的衍生物起始，可经由溴/氰基交换反应插入氰基(J.Org.Chem.2005,70,1508-1510)。

本发明的化合物呈现不可预见的有价值的药理学及药物代谢动力学作用谱。因此，它们适于用作治疗和/或预防人类及动物疾病的药品。

在本发明的情形下，术语“治疗”包括预防。

本发明化合物的药物功效可通过其作为雄激素受体拮抗剂的作用来解释。

本发明进一步涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，优选过度增殖性疾病，尤其优选雄激素受体依赖性过度增殖性疾病的用途。

可使用本发明的化合物治疗的过度增殖性疾病特别包括癌症及肿瘤疾病。在本发明的情形下，这些疾病特别包括以下疾病，但不限于这些疾病：乳腺癌和乳腺肿瘤(乳腺癌包括导管和小叶形式，以及原位乳腺癌)、呼吸道肿瘤(小细胞癌和非小细胞癌、支气管癌)、脑肿瘤(例如脑干和下视丘的肿瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤)，消化器官的肿瘤(食道癌、胃癌、胆囊癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌及肛门癌)，肝肿瘤(包括肝细胞癌、胆管癌及混合型肝细胞胆管癌)、头部和颈部的肿瘤(喉癌、舌癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌及口腔癌、口腔黑色素瘤)，皮肤肿瘤(基底细胞癌、棘细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤样皮肤癌、梅克尔细胞皮肤癌(Merkel cell skin cancer)、肥大细胞肿瘤)、支持和结缔组织的肿瘤(包括软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴肉瘤及横纹肌肉瘤)、眼部的肿瘤(包括眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤)、内分泌腺和外分泌腺的肿瘤(例如甲状腺和甲状旁腺的肿瘤、胰腺癌和唾液腺癌、腺癌)，泌尿道的肿瘤(膀胱肿瘤、阴茎肿瘤、肾肿瘤、肾盂肿瘤及输尿管肿瘤)及生殖器官的肿瘤(女性的子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌和子宫癌以及男性的前列腺癌和睾丸癌)。其还包括呈实体形式及循环细胞形式的血液、淋巴系统及脊髓的增殖性疾病，诸如白血病、淋巴瘤及骨髓增殖性疾病，例如急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病和毛细胞白血病，及AIDS相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphomas)、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤及中枢神经系统中的淋巴瘤。

这些充分表征的人类疾病还可以类似病原学发生于其他哺乳动物中，其中它们也可用本发明的化合物治疗。

使用本发明的化合物治疗前述癌症疾病包括治疗实体肿瘤以及治疗其转移或循环形式。

术语“治疗(treatment或treat)”在本发明的情形下以常规方式使用且意指护理和管理患者，其目的在于对抗、减少、缓解或减缓疾病或病症且改善被所述疾病(诸如癌症疾病)削弱的生活质量。

本发明的化合物优选适于治疗和/或预防雄激素受体依赖性过度增殖性疾病。

与本发明有关的术语“雄激素受体依赖性过度增殖性疾病”特别意指雄激素依赖性前列腺癌、去势抗性前列腺癌、前列腺的良性增生(BHP)及子宫内膜的良性过度增殖性疾病(例如子宫内膜异位)及子宫肌层的良性过度增殖性疾病(例如子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤)。

优选地，本发明的化合物可用于治疗和/或预防子宫肌层的过度增殖性疾病，尤其用于治疗和/或预防子宫肌瘤和/或子宫平滑肌瘤。WO2011029782显示雄激素受体的拮抗剂原则上适于治疗和/或预防子宫肌层的过度增殖性疾病。

优选地，本发明的化合物可用于治疗和/或预防前列腺癌，尤其优选雄激素依赖性前列腺癌、去势抗性前列腺癌及前列腺的良性增生(BHP)。

尤其优选地，本发明的化合物可用于治疗和/或预防去势抗性前列腺癌。

本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防伴随有雄激素水平升高的女性疾病、尤其是PCOS(多囊卵巢综合征)和多毛症的用途，优选用于治疗和/或预防PCOS的用途。

在女性中，许多综合征被描述为因雄激素的合成速率和利用度增加所引起的。增加的雄激素合成和作用的病原学通常未知；仅在少数情况下发现肿瘤是触发物[D Rachoń,Differential diagnosis ofhyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome,Exp ClinEndocrinol Diabetes,2012,120(4):205-209]。所产生的症状可彼此独立地出现，或一起出现，但其共同之处为女性血液中的雄激素水平升高，这也构成重要诊断标记[Amsterdam ESHRE/ASRM-sponsored 3rd PCOSConsensus Workshop Group Consensus on women's health aspects ofpolycystic ovary syndrome(PCOS),Hum Reprod.,2012,27(1):14-24]。多囊卵巢综合征(PCOS)的特征为女性卵巢中多个发育停滞的不成熟囊泡，其经由增加的LH-刺激而具有增加雄激素的释放[S.Yarak等人,Hyperandrogenism and skin:polycystic ovary syndrome and peripheralinsulin resistance.An.Bras.Dermatol.[online]2005,80(4):395-410]。由PCOS引起、但也可具有其他诱因的女性血液中的雄激素水平升高为多毛症发生的病因，多毛症即男性毛发生长模式(例如明显的胡须生长)，以及胸上或背上的毛发生长。此外，由于升高的雄激素水平，因此许多女性呈现胰岛素抗性，随后发展成糖尿病[AmsterdamESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop GroupConsensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome(PCOS),Hum Reprod,2012,27(1):14-24]。

纯抗雄激素氟他胺正成功地用于治疗女性中雄激素过量的各种症状。使用氟他胺的治疗致使患有多毛症的女性中的男性毛发生长模式降低[II Müderris等人,A comparison between two doses of flutamide(250mg/d and 500mg/d)in the treatment of hirsutism,Fertil Steril.,1997,68(4):644-7]。治疗PCOS的当前实践是抗雄激素与针对糖尿病的药物的组合[Amsterdam ESHRE/ASRM-sponsored 3rd PCOS,Consensus WorkshopGroup Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome(PCOS),Hum Reprod,2012,27(1):14-24]。然而，抗雄激素氟他胺也可单独用于治疗PCOS以及常伴随其的糖尿病[A Gambineri等人,Effect offlutamide and metformin administered alone or in combination in dietingobese women with polycystic ovary syndrome,Clin Endocrinol,2004,60:241–249]；显然，单独抗雄激素也可致使细胞在胰岛素刺激下对葡萄糖的摄取得到改善[A Corbould Chronic testosterone treatment inducesselective insulin resistance in subcutaneous adipocytes of women,JEndocrinol,2007,192:585–594]。目前，实际不存在适于对女性进行长期治疗的选择性抗雄激素。氟他胺会造成急性肝衰竭，尤其在女性中[JBrahm等人,Acute and fulminant hepatitis induced by flutamide:case seriesreport and review of the literature,Ann Hepatol,2011,10(1):93-8]。育龄女性几乎不使用比卡鲁胺。由于其长达10天的长且可变的药物代谢动力学半衰期，因此若女性意外怀孕，则抗雄激素作用无法被足够快地消除而可靠地避免损伤男性胎儿[ID Cockshott等人,The pharmacokinetics ofCasodex in prostate cancer patients after single and during multiple dosing,Eur Urol,1990,18Suppl 3:10-17；HM Scott等人,Steroidogenesis in thefetal testis and its susceptibility to disruption by exogenous compounds,Endocr Rev,2009,30(7):883-925]。为排除胎儿的畸形，抗雄激素因此常与口服避孕药组合。与口服避孕药中的促孕素组合时，抗雄激素应不会影响促孕素的降解。或者，使用抗雄激素性促孕素治疗PCOS和多毛症；因为在此情况下一种分子会产生两种作用，所以抗雄激素作用无法最佳地剂量化。

因此，对于可靠且有效治疗由雄激素过量(例如由PCOS)引起的女性疾病(例如多毛症和糖尿病)，不存在药物代谢动力学半衰期小于三天、优选小于两天且仅轻度干扰且优选完全不干扰促孕素作用的相容的选择性抗雄激素。

本发明还涉及本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的用途。

本发明还涉及用作药品的本发明的化合物。

本发明还涉及本发明的化合物制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的药品的用途。

本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的本发明的化合物。

本发明还涉及本发明的化合物在用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的方法中的用途。

本发明还涉及治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的方法，其使用有效量的至少一种本发明的化合物。

本发明的化合物可单独使用，或若需要，与一种或多种其他药理学有效的物质组合使用，条件是此组合不引起不期望和不可接受的副作用。

本发明因此还涉及含有至少一种本发明化合物及一种或多种其他活性物质的药品，其尤其用于治疗和/或预防前述疾病。

例如，本发明的化合物可以与用于治疗癌症的已知的抗过度增殖物质、细胞抑制物质或细胞毒性物质组合。此外，根据本发明的化合物还可以与放疗和/或手术组合使用。

可提及以下物质作为适合的组合活性物质的实例：

131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、refametinib(BAY 86-9766,RDEA 119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他依泊汀、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法罗唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、氯化镭-223、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。

优选地，本发明涉及包含至少一种本发明的化合物和一种或多种以下活性物质的药物，其特别地用于治疗和/或预防雄激素受体依赖性增殖性疾病：

LHRH(促黄体素释放素)激动剂，

LHRH(促黄体素释放素)拮抗剂，

C(17,20)-裂解酶抑制剂，

I型5-α-还原酶抑制剂，

II型5-α-还原酶抑制剂，

I/II型混合型5-α-还原酶抑制剂，

用于治疗骨转移的发射α-放射的放射性药剂，例如氯化镭-223，

细胞抑制剂，

VEGF(血管内皮生长因子)激酶抑制剂，

抗促孕激素(antigestagens)，

抗雌激素，

EGF抗体，

雌激素，或

其他雄激素拮抗剂。

本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的本发明的药品。

本发明的化合物可具有全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以适合的方式施用，例如通过口服、胃肠外、肺部、鼻内、舌下、舌部、含服、直肠、经皮、透皮、经结膜或耳部途径，或作为植入物或支架。

本发明的化合物可以适于这些施用途径的剂型来给药。

适于口服施用的是这样的剂型，其根据现有技术起作用，快速和/或调节释放本发明的化合物且含有结晶和/或非结晶(amorphisized)和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(无包衣或包衣片剂，例如具有肠溶衣或有延迟溶解的包衣或不溶性包衣，这些包衣控制本发明化合物的释放)、在口腔中快速崩解的片剂、或膜/糯米纸囊剂(wafer)、膜/冻干物、胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)、糖衣丸剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。

胃肠外施用可绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、椎管内或腰内)或包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)而进行。适于胃肠外施用的剂型包括呈溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注制剂。

适于其他施用途径的剂型为例如吸入剂型(包括粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液剂及喷雾剂；用于舌部、舌下或含服施用的片剂、薄膜/糯米纸囊剂或胶囊；栓剂、耳部或眼部制剂、阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、振荡合剂(shaking mixture))、亲脂性混悬剂、软膏、乳膏、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳制剂(milks)、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物或支架。

本发明的化合物可被转变成上文列出的剂型。这可以本领域已知的方式，通过与惰性、无毒的药学上适合的赋形剂混合而进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液态聚乙二醇)、乳化剂及分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素，如铁氧化物)及味道和/或气味矫正剂。

本发明还涉及含有至少一种本发明化合物并通常连同一种或多种惰性、无毒的药学上适合的赋形剂的药品，及其用于前述目的的用途。

以下实践的实施例解释了本发明。本发明不限于所述实施例。

除非另外说明，否则以下试验及实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。关于液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比及浓度数字始终是指体积。

实施例

缩写

DMSO 二甲亚砜

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯

DEAD 偶氮二羧酸二乙酯

HPLC 高压(高效)液相色谱

MHz 兆赫兹

MS 质谱

m/z 质量/电荷

NMR 核磁共振波谱法

ppm 百万分率

RT 保留时间

T3P 丙烷膦酸环酸酐(propanephosphonic acid cycloanhydride)

制备构建单元：

构建单元A1：顺式-4-[(叔丁氧羰基)氨基甲基]环己基-4-硝基苯甲酸酯

将[(反式-4-羟基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(5.0g,21.15mmol)、4-硝基苯甲酸(5.3g,31.72mmol)和三苯膦(8.32g,31.72mmol)放入四氢呋喃(290mL)中。添加偶氮二羧酸二乙酯(13.81g,31.72mmol)之后，在室温下搅拌反应混合物20小时。添加水，且用乙酸乙酯萃取两次。随后用饱和氯化钠水溶液洗涤经合并的有机相，且经硫酸钠干燥。移除干燥剂和溶剂残余物之后，接着对残余物进行色谱法，以60％收率获得期望的产物(4.81g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]1.20–1.65(m,16H),1.80–1.90(m,2H),2.75–2.85(m,2H),5.10–5.20(m,1H),6.80–6.90(m,1H),8.15(d,2H),8.35(d,2H)。

构建单元A2：N-[(顺式-4-羟基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯

将顺式-4-[(叔丁氧羰基)氨基甲基]环己基-4-硝基苯甲酸酯(4.81g,12.7mmol)溶解于甲醇(345mL)中，且添加氢氧化钠(10.17g,254.2mmol)。在室温下经20小时之后，在真空下移除甲醇。将残余物溶解于水中，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相且在真空下移除干燥剂和溶剂残余物之后，以88％收率获得产物(2.57g)，且不经纯化即用于下一反应中。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)[ppm]1.18–1.38(m,14H),1.40–1.60(m,2H),2.74(t,2H)3.66(m,1H),4.19(d,1H),6.74(t,1H)。

构建单元A3：N-(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯

根据文献Tet.Lett.1998,39,2059-2062中的信息获得此构建单元。

构建单元B1：N-({反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)氨基甲酸叔丁酯

将8-氟喹啉-4-醇(948mg,5.81mmol)、三苯膦(1.52g,5.81mmol)和DIAD(1.17g,5.81mmol)溶解于四氢呋喃(140mL)中。添加N-[(顺式-4-羟基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.11g,4.84mmol)之后，在室温下搅拌反应混合物过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，且经硫酸钠干燥经合并的有机相。在移除溶剂残余物且色谱纯化残余物之后，以42％收率获得产物(960mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]1.05–1.19(m,2H),1.35(s,9H),1.38–1.52(m,2H),1.70–1.82(m,2H),2.08–2.20(m,2H),2.80(t,2H),4.52–4.69(m,1H),6.84(t,1H),7.16(d,1H),7.39–7.61(m,2H),7.83–7.93(m,1H),8.69(d,1H)。

类似地制备表1中的以下构建单元。

表1

构建单元C1：反式-{4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲胺

将N-({反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(950mg,2.54mmol)溶解于二氯甲烷(7.0mL)中，且在室温下添加三氟乙酸(2.0mL,25.4mmol)。在室温下经一小时之后，通过蒸发浓缩反应混合物，且随后与甲苯共蒸发。将残余物溶解于氨甲醇溶液(7N)中，且通过蒸发再次浓缩至干燥。经色谱法之后，以68％收率获得期望的产物(470mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]1.02–1.14(m,2H),1.21–1.34(m,1H),1.39–1.51(m,2H),1.80–1.89(m,2H),2.13–2.20(m,2H),3.13(s,2H),4.56–4.66(m,1H),7.15(d,1H),7.48-7.55(m,2H),7.86–7.93(m,1H),8.69(d,1H)。

类似地制备表2中的以下构建单元。

表2

实施例1：N-({反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)-4-氟苯甲酰胺

将{反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲胺(1.82g,6.63mmol)溶解于四氢呋喃(415mL)中。添加HATU(2.78g,7.30mmol)、二异丙基乙胺(1.30mL,7.30mmol)和4-氟苯甲酸(1.02g,7.30mmol)之后，在室温下搅拌反应混合物过夜。经色谱法之后，以71％收率获得期望的产物(1.96g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]1.19–1.29(m,2H),1.43–1.56(m,2H),1.60–1.70(m,1H),1.80–1.90(m,2H),2.14–2.24(m,2H),3.18(t,2H),4.57–4.76(m,1H),7.19(d,1H),7.28(t,2H),7.42–7.59(m,2H),7.86–7.97(m,3H),8.50(t,1H),8.72(d,1H)。

实施例2：N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺

将反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己胺(321mg,1.0mmol)和5-甲基异噁唑-3-羧酸(153mg,1.2mmol)放入吡啶(4.0mL)中，且添加丙烷膦酸环酸酐(637mg,2.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水直至形成沉淀物。在另外10分钟之后，抽吸滤出沉淀物，且用水洗涤。干燥之后，以92％收率获得期望的化合物(400mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ[ppm]1.50-1.62(m,2H),1.78–1.95(m,2H),2.23–2.45(m,4H),2.52(s,3H),4.08–4.25(br m,1H),4.50–4.68(br m,1H),5.98(d,1H),6.42(s,1H),6.79(d,1H),7.38(t,1H),8.08(d,1H),8.20(d,1H),8.86(d,1H)。

实施例3：N-[反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基]-3,4-二氟苯甲酰胺

将反式-4-(4-喹啉基氧基)环己胺(400mg,1.65mmol)放入吡啶(12mL)中，且添加催化量的三乙胺。在0℃下，添加3,4-二氟苯甲酰氯(291mg,1.65mmol)。随后在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水，且抽吸滤出沉淀物。干燥之后，以96％收率获得期望的产物(610mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]1.48-1.70(m,4H),1.88–2.04(m,2H),2.15–2.30(m,2H),3.80–3.95(m,1H),4.60–4.72(m,1H),7.11(d,1H),7.45-7.56(m,2H),7.65–7.78(m,2H),7.84-7.93(m,2H),8.11(d,1H),8.48(d,1H),8.67(d,1H)。

类似地制备在表3中的以下本发明化合物。

表3

实施例23：N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟苯甲酰胺

将N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟苯甲酰胺(500mg,1.13mmol)(参见实施例12)、碳酸钠(120mg,1.13mmol)和乙酸钯(II)(13mg,0.06mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(23mL)中，且添加精细研磨的六氰亚铁酸钾(105mg,2.5mmol)。在氮气氛围下于120℃下搅拌反应混合物3小时。在冷却至室温之后，用水和饱和氯化钠溶液稀释反应混合物，且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机相，随后移除硫酸钠和溶剂残余物。对残余物进行色谱法之后，以43％收率获得期望的产物(190mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ[ppm]1.50-1.70(m,4H),1.90–2.01(m,2H),2.17–2.29(m,2H),3.80–3.94(m,1H),4.67–4.79(m,1H),7.33(d,2H),7.44–7.53(m,1H),7.59–7.71(m,3H),8.31(dd,1H),8.36–8.45(m,2H),8.85(d,1H)。

类似地制备在表4中的以下本发明化合物：

表4

本发明化合物的药理学表征

野生型雄激素受体的转录活化测定

为测定雄激素受体依赖性转录，使用由PC-3细胞组成的细胞测定系统(Kaighn等人，Invest.Urol.17:16-23,1979)，所述细胞稳定且重组地表达人类雄激素受体(全长野生形式，参见Swiss-Prot登录号P10275，条目版本159，序列版本2)。另外，这些PC3细胞含有经稳定整合的报道基因质粒，其基于商购质粒pGL4.14(#E6691,Promega Corporation,Madison,WI,USA)且含有处于MMTV启动子控制下的来自美洲萤火虫(Photinus pyralis)的荧光素酶基因(Cato等人，EMBO J.6：363-368,1987)。这些细胞在37℃和5％CO₂下、在常规细胞培养基中繁殖，所述培养基含有90％RPMI 1640(Invitrogen GmbH,Darmstadt,Germany)、100U青霉素、100μg/ml链霉素(Invitrogen)、4mM L-谷氨酰胺(Invitrogen)、10％胎牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories GmbH,Germany)、600μg/ml遗传霉素(G418硫酸盐，Invitrogen)及10μg/ml嘌呤霉素(SigmaAldrich GmbH,Germany)。

为了进行转录活化测定，在384孔细胞培养板的培养基中每孔接种约1000个细胞，该培养基含有5％(v/v)浓度的经活性炭处理的小牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories)。在1×10^-10M R1881(甲基三烯醇酮)存在下，以5.12×10^-12M至1×10^-5M的浓度系列添加受试物。测试板在37℃和5％CO₂下孵育过夜。16小时之后，每孔添加15μl的Steady Glo细胞溶解和检测试剂(Steady Glo Lysis and Detection reagent)(E2550,Promega Corporation,Madison,WI,USA)，且在Topcount光度计(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)中每孔读取荧光4秒。将所得荧光值归一化，其中100％对应于未刺激的对照(无R1881)的效果，而0％对应于经刺激的对照(R1881加DMSO代替受试物)的效果。通过基于四参数方程(最小值、最大值、IC₅₀、希尔系数(Hill coefficient)；Y＝最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC₅₀)^希尔系数))的回归分析测定IC₅₀值。

使用此测定法测定了本发明化合物对野生型雄激素受体的以下IC₅₀值。

实施例	IC₅₀(μM)
		1	0.24
2	0.020
		3	0.045
4	0.21
		5	0.46
6	0.74
		7	0.48
8	0.42
		9	0.105
10	0.194
		11	0.21
12	0.093
		13	0.170
14	0.068
		15	0.261
16	0.463
		17	0.477
18	0.190
		19	0.032
20	0.69
		21	0.63
22	0.330
		23	0.052

24	0.092
		25	0.140
26	0.018
		27	0.067
28	0.045
		29	0.061
30	0.039
		31	0.72
32	0.65

雄激素受体突变体W741C的转录活化分析

将PC-3细胞(Kaighn等人，Invest.Urol.17：16-23,1979)以每孔10000个细胞的密度接种于96孔细胞培养板中的RMPI 1640培养基(F1235,Biochrom AG,Berlin,Germany)中，该培养基含有5％(v/v)浓度的经活性炭处理的小牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories)。次日，细胞用含有雄激素受体突变体W741C序列(Haapala等人，Lab Invest.81(12)：1647-51,2001)的pSG5载体(#216201Stratagene)及具有在MMTV启动子控制下的荧光素酶基因(来自美洲萤火虫)的基于pGL4.14(#E6691,Promega)的报道质粒(Cato等人，EMBO J.6：363-8,1987)短暂转染。在1×10^-10M R1881存在下，用浓度为1×10^-8M至1×10^-10M的受试物处理所述细胞，且在37℃和5％CO₂下孵育过夜。24小时之后，每孔添加100μl的Steady Glo细胞溶解和检测试剂(E2550,Promega)，且在Victor3光度计(PerkinElmer)中每孔读取荧光1秒。将所得荧光值归一化，其中100％对应于未刺激的对照(无R1881)的效果，而0％对应于经刺激的对照(R1881加DMSO代替受试物)的效果。通过基于四参数方程(最小值、最大值、IC₅₀、希尔系数；Y＝最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC₅₀)^希尔系数))的回归分析测定IC₅₀值。

对于所选择的本发明化合物，使用此测定得到以下IC₅₀值：

实施例	IC₅₀(μM)
		9	0.072
10	0.220
		23	0.030
24	0.072

雄激素受体突变体E709Y的转录活化测定

PC-3细胞(Kaighn等人，Invest.Urol.17：16-23,1979)以每孔10000个细胞的密度接种于96孔细胞培养板中的RMPI 1640培养基(F1235,Biochrom AG Berlin,Germany)中，该培养基含有5％(v/v)浓度的经活性炭处理的小牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories)。次日，细胞用含有雄激素受体突变体E709Y序列(Georget等人，Mol.Endocrinol.20(4)：724-734,2006)的pSG5载体(#216201 Stratagene)及MMTV荧光素酶质粒短暂转染(参见上文惯有雄激素受体突变体W741C的转录活化测定)。在1×10^-10M R1881存在下，用浓度为1×10^-8M至1×10^-10M的受试物处理所述细胞，且在37℃和5％CO₂下孵育过夜。24小时之后，每孔添加100μl的Steady Glo细胞溶解和检测试剂(E2550,Promega)，且在Victor3光度计(PerkinElmer)中每孔读取荧光1秒。将所得荧光值归一化，其中100％对应于未刺激的对照(无R1881)的效果，而0％对应于经刺激的对照(R1881加DMSO代替受试物)的效果。通过基于四参数方程式(最小值、最大值、IC₅₀、希尔系数；Y＝最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC₅₀)^希尔系数))的回归分析测定IC₅₀值。

对于所选择的本发明化合物，使用此分析得到以下IC₅₀值：

实施例	IC₅₀(μM)
		9	0.056
10	0.175
		23	0.009
24	0.014

LNCaP细胞的增殖测定

LNCaP细胞(Horoszewicz等人，“Models for Prostate Cancer”(ed.G.P.Murphy)中，Alan R.Liss,New York 1981，第115-132页；Horoszewicz等人，Cancer Res.43：1809-1818,1983)以每孔2000个细胞的密度接种于96孔细胞培养板中的RMPI 1640培养基(F1275,BiochromAG)中，该培养基含有5％(v/v)浓度的经活性炭处理的小牛血清(FCSSerum Gold,PAA Laboratories)。三天后，在1×10^-10M R1881存在下，用浓度为1×10^-8M至1×10^-10M的受试物处理所述细胞。与AlamarBlue(DAL1100,Invitrogen)一起孵育2小时之后，于七天后测定细胞增殖(Nakayama等人，J Immunol Methods,204(2)：205-8,1997)。将所得荧光值归一化，其中100％对应于未刺激的对照(无R1881)的效果，而0％对应于经刺激的对照(R1881加DMSO代替受试物)的效果。通过基于四参数方程式(最小值、最大值、IC₅₀、希尔系数；Y＝最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC₅₀)^希尔系数))的回归分析测定IC₅₀值。

对所选择的本发明化合物，使用此测定得到以下IC₅₀值：

实施例	IC₅₀(μM)
		1	0.17
3	0.099
		4	0.25
5	0.39
		6	0.021
7	0.097
		8	1.12
11	0.26
		15	0.19
19	0.11
		22	0.087
23	0.028
		25	0.233
28	0.051
		29	0.029
30	0.030
		31	0.73
32	0.56

LAPC-4细胞的增殖分析

LAPC-4细胞(Klein等人，Nat Med.3(4)：402-8,1997)以每孔4000个细胞的密度接种于96孔细胞培养板中的RMPI 1640培养基(F1275,Biochrom AG)中，该培养基含有10％(v/v)浓度的经活性炭处理的小牛血清(FCS Serum Gold,PAA Laboratories)。次日，在1×10^-9M R1881存在下，用浓度为1×10^-8M至1×10^-10M的受试物处理所述细胞。与AlamarBlue(DAL1100,Invitrogen)一起孵育2小时之后，于七天后测定细胞增殖(Nakayama等人，J Immunol Methods,204(2)：205-8,1997)。将所得荧光值归一化，其中100％对应于未刺激的对照(无R1881)的效果，而0％对应于经刺激的对照(R1881加DMSO代替受试物)的效果。通过基于四参数方程式(最小值、最大值、IC₅₀、希尔系数；Y＝最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC₅₀)^希尔系数))的回归分析测定IC₅₀值。

实施例	IC₅₀(μM)
		9	0.045
10	0.13
		11	0.118
19	0.048
		23	0.086

来自平滑肌瘤组织的人类异种移植物在免疫缺乏小鼠中的生长

在皮下移植有来自人类平滑肌瘤的组织片段的异种移植动物模型中试验雄激素受体抑制剂的生长抑制作用。

人类子宫平滑肌瘤组织来源于手术，其中基于诊断进行子宫切除术或子宫肌瘤切除术。随后自移除的子宫或通过原位子宫肌瘤切除术自由制备子宫平滑肌瘤(UL)，在最后提到的方法中，自腹腔整体移除或通过分碎术移除肌瘤。

然后立即将所制备的肌瘤放入4℃的适合的无菌缓冲液(Vitron V7缓冲液(美国专利5328821)或Viaspan器官移植缓冲液)中用于进一步运输。随后，在具有恒定湿度的无菌实验台上，将UL组织切成具有2×2×2mm或2×4×4mm边缘长度的小块，且在室温下，将组织碎片储存于细胞培养皿内的PBS中，直至移植(M Fritsch等人，2010,ISGE abstract&presentation)。

免疫缺乏小鼠(ICR SCID、CB17 SCID、ICR-Hrhr SCID或SCID米色小鼠)在6-8周龄时切除卵巢(OVX)。在OVX之后的最早一周时，将释放17β-雌二醇的小丸(E2,0.05mg/90d,Innovative Research of America，目录号NE-121)及孕酮(P,25mg/60d,Innovative Research of America，目录号SP-131)(Innovative Research of America,Sarasota,Florida/USA)移植到所述动物的颈部区域中。或者，可使用确保激素17β-雌二醇和孕酮的连续释放的其他植入物或方法给予动物替代疗法。这些包括例如基于其他基质的植入物、微渗透泵，或还包括填充有激素且密封的硅酮管。

与激素小丸同时，动物各自在腹部区域中皮下接受八片2×2×2mm或四片2×4×4mm UL片组织移植物。对照组和治疗组每一患者各自接受相同数目的异种移植物。通常，每个治疗组和来自患者的每个组织使用4-5只小鼠。

在手术之后用夹子或用丙烯酸树脂系组织粘附剂(Histoacryl,Braun)封闭伤口。在手术之后约10-14天时，将小鼠分成两组。对照组每天一次或两次通过胃管接受适合于所关注的物质的长期相容性载剂，例如含1％甲基纤维素MH 300/2.5％PEG 400的水、或10％NMP/90％PEG-300。治疗组每天一次或两次接受在相同载剂中的受试物。用于UL异种移植实验的典型实验计划如下：

在持续约50-60天的试验之后，处死小鼠，且移除并制备UL异种移植物。在具有强作用的化合物的情况下，试验持续时间可缩短至40天。

原位UL组织的特征通常为细胞外基质蛋白的过度合成和蓄积以及增加的细胞增殖。两者均导致移植物的重量或体积增加。使用上述实验方法，小鼠中的UL异种移植物发生连续的皮下激素依赖性生长，且其在组织学上具有上述典型特性(M Fritsch等人，2010,ISGE abstract&talk)。因此在试验结束时，采用移植物重量作为评估异种移植物生长的主要参数。若受试物的特定作用机制是已知或假定的，则另外通过组织学染色来测定细胞增殖和/或细胞外基质的比例。

实验的统计学评估

假设所观测的移植物重量具有对数正态分布。为测定治疗效果，以“治疗”作为固定效果且“患者”作为随机效果在混合线性模型中使用重量的对数。为描述在每只小鼠测量值之间的相关性，假设“化合物对称性”结构。根据异方差性调整自由度，且通过Dunnett检验比较所有治疗组与UL异种移植对照组。

在更简单的评估中，还假设移植物重量具有对数正态分布，且通过Dunnett检验(GraphPadPrism v.5.04)比较治疗组与UL异种移植对照组的重量对数。

对于本发明实施例23的化合物，使用此测定法测定对UL异种移植物生长的抑制效果(参见图1)。

图1显示，在用来自不同供体的平滑肌瘤组织进行的4个独立实验中的3个中，使用70mg/kg/d剂量的实施例23对子宫平滑肌瘤异种移植物生长有显著的抑制。相对于第0天的移植重量(40mg，以虚线显示)归一化的异种移植物生长的平均抑制对于实施例23的25mg/kg/d剂量为-24％且对于70mg/kg/d剂量为-59％。

切除卵巢的雄激素替代小鼠中的子宫肌层生长试验

在用二氢睾酮(DHT)替代的切除卵巢(OVX)的雌性小鼠动物模型中，试验雄激素受体抑制剂的生长抑制作用。

在用17β-雌二醇替代的切除卵巢的雌性啮齿动物(例如大鼠和小鼠)中试验的子宫生长是用于测定具有雌激素或抗雌激素作用的物质的强度而确立的测定。然而，子宫的子宫肌层还是雄激素依赖性器官。以免疫组织化学方式检测到可由雌激素刺激的雄激素受体在子宫肌层中及在UL中的表达(Weihua等人，(2002)Biol.Reprod.,67：616f；Mertens等人，(2001)Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol)，且检测到前体分子雄烯二酮代谢为活性雄激素睾酮和二氢睾酮(Jasonni等人，(1982)J SteroidBiochem)。在动物模型中，雄激素刺激子宫的子宫肌层的生长(Mobini Far等人，(2007)Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol；Nantermet等人，(2005)Endocrinology)，其可通过给药抗雄激素抑制。子宫肌层生长试验因此可用作物质的雄激素/抗雄激素作用的快速试验。

为此，将4-6周龄雌性大鼠或6-8周龄小鼠卵巢切除。在卵巢切除之后的最早一周内，动物在7天内每天以皮下注射形式接受含10mg/kg二氢睾酮的苯甲酸苯甲酯/蓖麻油(1+4)。在七天期间，动物每天口服接受含受试物的NMP/PEG-300 1+9。在试验结束时处死动物，且测定所制备的子宫重量以作为雄激素生长刺激效果的主要参数。在更详细的组织学分析中，可另外测定组织学切片中的子宫肌层的高度或面积以作为子宫肌生长的参数。仅用口服二氢睾酮和所述物质的载剂来治疗的试验组充当阳性对照，而阴性对照为仅用皮下注射二氢睾酮载剂且口服载剂来治疗的组。

对于实验，在4周龄雌性大鼠(品系：Han-Wistar)中进行子宫生长试验。切除动物卵巢，且如上文所述，在1-2周后用10mg/kg DHT以及20mg/kg和50mg/kg剂量的各受试物治疗七天。随后处死动物，且移除并称重子宫。将子宫重量相对于动物体重归一化，0％生长对应于不使用二氢睾酮且不使用物质的对照组中的相对子宫重量，而100％生长对应于使用二氢睾酮但不使用物质的对照组。

Claims

1.通式(I)的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶剂合物之一，

其中

R¹代表H、氰基、氟、氯或溴；

卤素、氰基、烷基-、卤代烷基-、环烷基-、杂环基-、羟基、烷氧基-、氟烷氧基-、环烷基氧基-、氨基-、烷基氨基-、二烷基氨基-、环烷基氨基-、烷基环烷基氨基-、二环烷基氨基-、烷基羰基氨基-、环烷基羰基氨基-、烷基硫基-、环烷基硫基-、烷基磺酰基-、环烷基磺酰基-、氨基磺酰基-、烷基氨基磺酰基-、环烷基氨基磺酰基-、烷氧羰基-；

n＝0、1或2。

2.如权利要求1所述的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶剂合物之一，其特征在于

R¹代表H、氰基、氟或溴；

卤素、氰基、烷基-、卤代烷基-；

n＝0或1。

3.如权利要求1所述的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶剂合物之一，其特征在于

R¹代表H、溴、氰基或氟；

A代表苯基或5元杂芳基，其中所述苯基或所述5元杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基；

n＝0或1。

4.如权利要求1所述的化合物，其选自

N-({反式-4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]环己基}甲基)-4-氟苯甲酰胺、

N-[反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基]-3,4-二氟苯甲酰胺、

N-{[反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基]甲基}-3,4-二氟苯甲酰胺、

N-{[反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基]甲基}-3-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-3,4-二氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟-4-甲基苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-4-氰基苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-4-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-溴喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氯-4-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基}-3-氟苯甲酰胺、

N-{[反式-4-(4-喹啉基氧基)环己基]甲基}-4-氰基苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-3,4-二氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-4-氟苯甲酰胺、

3-氯-N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-4-氟苯甲酰胺、

4-氯-N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-3-氟苯甲酰胺、

N-{反式-4-[(8-氰基喹啉-4-基)氧基]环己基}-3,5-二氟苯甲酰胺、

5.制备如权利要求1所述的式(I)的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶剂合物之一的方法，其特征在于，使通式(II)的化合物

其中R¹和n具有权利要求1所定义的含义，

与酰基氯A-COCl在碱的存在下反应，其中A具有权利要求1所定义的含义，

并任选地将所得的式(I)的化合物用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为其溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。

6.制备如权利要求1所述的式(I)的化合物或者其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一的方法，其特征在于

使通式(II)的化合物

其中R¹和n具有权利要求1所定义的含义，

与酸A-COOH在适合的偶联剂和碱的存在下反应，其中A具有权利要求1所定义的含义，

并任选地将所得的式(I)化合物用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为其溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。

7.制备如权利要求1所述的式(I)的化合物或者其盐之一、其溶剂合物之一或其盐的溶剂合物之一的方法，其中R¹＝氰基，其特征在于，使通式(VII)的化合物

其中n和A具有权利要求1所定义的含义，

经历溴/氰基交换反应，

并任选地将所得的式(I)的化合物用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为其溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物，其中R¹＝氰基。

8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用作药品。

9.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用途是治疗和/或预防过度增殖性疾病。

10.如权利要求9所述的用于所述用途的化合物，其中所述过度增殖性疾病为雄激素受体依赖性过度增殖性疾病。

11.药品，其含有权利要求1至4中任一项所述的化合物与另一活性物质的组合。

12.药品，其含有权利要求1至4中任一项所述的化合物与惰性、无毒、药学上适合的赋形剂的组合。

13.如权利要求11或12所述的药品，其用于治疗和/或预防过度增殖性疾病。

14.如权利要求11或12所述的药品，其用于治疗和/或预防雄激素受体依赖性过度增殖性疾病。

15.通式(II)的化合物，

其中R¹和n具有权利要求1所定义的含义。