ES2609455T3 - N-[4-(quinolin-4-iloxi)ciclohexil(metil)](hetero)arilcarboxamidas como antagonistas del receptor de andrógenos, producción y usos de las mismas como productos medicinales - Google Patents
N-[4-(quinolin-4-iloxi)ciclohexil(metil)](hetero)arilcarboxamidas como antagonistas del receptor de andrógenos, producción y usos de las mismas como productos medicinales Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula general (I)**Fórmula** en la que R1 representa H, ciano, flúor, cloro o bromo; A representa fenilo o heteroarilo de 5 miembros, en los que este fenilo o este heteroarilo de 5 miembros está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes que se eligen en forma independiente uno del otro: halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidroxilo, alcoxilo, fluoroalcoxilo, cicloalquiloxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, alquilcicloalquilamino, dicicloalquilamino, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquil- sulfanilo, cicloalquilsulfanilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, cicloalquilaminosulfonilo; alcoxicarbonilo-; n >= 0, 1 o 2; o una de sus sales, o sus solvatos o los solvatos de sus sales.
Description
Los siguientes ejemplos prácticos explican la invención. La invención no se restringe a los ejemplos. Los porcentajes en las siguientes pruebas y ejemplos son, a menos que se especifique de otro modo, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, proporciones de dilución y las unidades de concentración para las soluciones líquido/líquido son siempre referidas al volumen.
DMSO dimetilsulfóxido HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol1-il)-N,N,N´,N´-tetrametiluronio DIAD diisopropilazodicarboxilato DEAD dietilazodicarboxilato HPLC cromatografíalíquidadealtapresión
(alto rendimiento) MHz megahertzios MS espectroscopia de masas m/z masa por carga
espectroscopia de resonancia magnética nuclear NMR ppm partes por millón RT tiempo de retención T3P Cianoanhídrido de ácido propanofosfónico
10
Se colocaron [(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]carbamato de terc-butilo (5,0 g, 21,15 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (5,3 g, 31,72 mmol) y trifenilfosfina (8,32 g, 31,72 mmol) en tetrahidrofurano (290 mL). Después de agregar azodicarboxilato de dietilo (13,81 g, 31,72 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas luego se
15 lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el agente de secado y los residuos de disolvente, y someter el residuo a cromatografía, se obtuvo el producto deseado con 60 % de rendimiento (4,81 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,20 -1,65 (m, 16 H), 1,80 -1,90 (m, 2 H), 2,75 -2,85 (m, 2H), 5,10 -5,20 (m, 1H), 6,80 -6,90 (m, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,35 (d, 2H)
20 Unidad de construcción A2: N-[(cis-4-hidroxiciclohexil)metil]carbamato de terc-butilo
Se disolvió cis-4-[(terc-butoxicarbonil)aminometil]-ciclohexil-4-nitrobenzoato (4,81 g, 12,7 mmol) en metanol (345 mL) y se agregó hidróxido de sodio (10,17 g, 254,2 mmol). Después de 20 horas a temperatura ambiente, el metanol se retiró bajo vacío. El residuo se colocó en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la fase
25 orgánica sobre sulfato de sodio, y eliminar el agente de secado y los residuos de disolvente bajo vacío, el producto se obtuvo con 88 % de rendimiento (2,57 g), y se usó sin purificación en la siguiente reacción.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,18 -1,38 (m, 14 H), 1,40 -1,60 (m, 2 H), 2,74 (t, 2 H) 3,66 (m, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 6,74 (t, 1 H)
Unidad de construcción A3: N-(cis-4-hidroxiciclo-hexil)carbamato de terc-butilo
Esta unidad de construcción se obtuvo de acuerdo con información de la bibliografía: Tet. Lett. 1998, 39, 2059-2062. Unidad de construcción B1 N-({trans-4-[(8-fluoroquinolin-4-il)oxi]ciclohexil}metil)carbamato de terc-butilo
Se disolvieron 8-fluoroquinolin-4-ol (948 mg, 5,81 mmol), trifenilfosfina (1,52 g, 5,81 mmol) y DIAD (1,17 g, 5,81 mmol) en tetrahidrofurano (140 mL). Después de agregar N-[(cis-4-hidroxiciclohexil)metil]carbamato de terc-butilo
10 (1,11 g, 4,84 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Luego de la eliminación de los residuos de disolvente y la purificación cromatográfica del residuo, el producto se obtuvo con 42 % de rendimiento (960 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,05 -1,19 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,38 -1,52 (m, 2 H), 1,70 -1,82 (m, 2
15 H), 2,08 -2,20 (m, 2 H), 2,80 (t, 2 H), 4,52 -4,69 (m, 1 H), 6,84 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,39 -7,61 (m, 2 H), 7,83 -7,93 (m, 1 H), 8,69 (d, 1 H)
Las siguientes unidades de construcción de la Tabla 1 se prepararon de manera similar.
- Unidad de construcción
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- B2
- N-{[trans-4-(4-quinoliloxi)ciclohexil]metil}carbamato MS ESI+: m/z 357 34 %
- B3
- N-{trans-4-[(8-bromo-quinolin-4il)oxi]ciclohexil}-carbamato de tercbutilo RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,36 (s, 11 H), 1,47 -1,63 (m, 2 H), 1,78 -1,89 (m, 2 H), 2,07 -2,19 (m, 2 H), 3,30 -3,40 (m, 1 H), 4,57 -4,70 (m, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 8,01 -8,16 (m, 2 H), 8,75 (d, 1 H) 58 %
(continuación)
- Unidad de construcción
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- B4
- N-[trans-4-(4quinoliloxi)ciclohexil]carbamato de terc-butilo RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,30-1,55 (m, 11 H), 1,47-1,63 (m, 2 H), 1,64 -1,84 (m, 2 H), 2,10 -2,35 (m, 4 H), 3,50-3,70 (m, 1 H), 4,35 -4,60 (m, 2 H), 6,71 (d, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 8,20 (dd, 1 H), 8,70 (d, 1 H) 48 %
Unidad de construcción C1 trans-{4-[(8-fluoroquinolin-4-il)oxi]ciclohexil}metilamina
5 Se disolvió N-({trans-4-[(8-fluoroquinolin-4-il)oxi]ciclohexil}metil)carbamato de terc-butilo (950 mg, 2,54 mmol) en diclorometano (7,0 mL) y se agregó ácido trifluoroacético (2,0 mL, 25,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de una hora a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró mediante evaporación y luego se coevaporó con tolueno. El residuo se colocó en solución de metanol amoniacal (7 N) y se concentró mediante evaporación nuevamente hasta secar. Después de la cromatografía, se obtuvo el producto deseado con 68 % de rendimiento
10 (470 mg).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,02 -1,14 (m, 2 H), 1,21 -1,34 (m, 1 H), 1,39 -1,51 (m, 2 H), 1,80 -1,89 (m, 2 H), 2,13 -2,20 (m, 2 H), 3,13 (s, 2 H), 4,56 -4,66 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,48-7,55 (m, 2 H), 7,86 -7,93 (m, 1 H), 8,69 (d, 1 H)
Las siguientes unidades de construcción en la Tabla 2 se prepararon de manera similar.
15 Tabla 2
- Unidad de construcción
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- C2
- trans-[4(quinoliloxi)ciclohexil]metilamina RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,17 1,29 (m, 2 H), 1,47 -1,58 (m, 2 H), 1,62 -1,73 (m, 1 H), 1,87 -1,96 (m, 2 H), 2,21 -2,29 (m, 2 H), 2,72 -2,78 (m, 2 H), 4,63 -4,71 (m, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,53 -7,58 (m, 1 H), 7,72 -7,77 (m, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,13 -8,17 (m, 1 H), 8,72 (d, 1 H) 27 %
- C3
- trans-4-[(8-bromoquinolin-4il)oxi]ciclohexilamina RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,26 (s, 2 H), 1,42 -1,63 (m, 2 H), 1,73 -1,89 (m, 2 H), 2,03 -2,16 (m, 2 H), 2,60 -2,76 (m, 1 H), 4,52 4,72 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,41 (t, 1 H), 8,00 -8,17 (m, 2 H), 8,76 (d, 1 H) 78 %
(continuación)
- Unidad de construcción
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- C4
- trans-4-(4quinoliloxi)ciclohexilamina El producto se usó en el siguiente paso sin Purificación adicional, 79 %
- C5
- [trans-{4-[(8-bromoquinolin-4il)oxi]ciclohexil}metilamina RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,08 -2,05 (ser m, 11 H), 2,25 -2,35 (m, 2 H), 2,62 (d, 2 H), 4,40 -4,55 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,86 (d, 1 H) 45 %
Ejemplo 1: N-({trans-4-[(8-fluoroquinolin-4-il)oxi]ciclohexil}metil)-4-fluorobenzamida
Se disolvió {trans-4-[(8-Fluoroquinolin-4-il)oxi]-ciclohexil}metilamina (1,82 g mg, 6,63 mmol) en tetrahidrofurano (415
5 mL). Después de agregar HATU (2,78 g, 7,30 mmol), diisopropiletilamina (1,30 mL, 7,30 mmol) y ácido 4fluorobenzoico (1,02 g, 7,30 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la cromatografía, se obtuvo el producto deseado con 71 % de rendimiento (1,96 g).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,19 -1,29 (m, 2 H), 1,43 -1,56 (m, 2 H), 1,60 -1,70 (m, 1 H), 1,80 -1,90 (m, 2 H), 2,14 -2,24 (m, 2 H), 3,18 (t, 2 H), 4,57 -4,76 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,28 (t, 2 H), 7,42 -7,59 (m, 2 H), 7,86
10 -7,97 (m, 3 H), 8,50 (t, 1 H), 8,72 (d, 1 H)
Ejemplo 2: N-{trans-4-[(8-bromoquinolin-4-il)oxi]ciclohexil}-5-metil-isoxazol-3-carboxamida
Se colocaron trans-4-[(8-Bromoquinolin-4-il)oxi]-ciclohexilamina (321 mg, 1,0 mmol), y ácido 5-metilisoxazol-3carboxílico (153 mg, 1,2 mmol) en piridina (4,0 mL) y se agregó cicloanhídrido de ácido propanofosfónico (637 mg,
15 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua hasta haberse formado un precipitado. Después de otros 10 minutos el precipitado se retiró por filtración con succión y se lavó con agua. Después de secar, el compuesto deseado se obtuvo con 92 % de rendimiento (400 mg).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,50-1,62 (m, 2 H), 1,78 -1,95 (m, 2 H), 2,23 -2,45 (m, 4 H), 2,52 (s, 3 H), 4,08 -4,25 (br m, 1 H), 4,50 -4,68 (br m, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 8,08 (d, 1 H),
20 8,20 (d, 1 H), 8,86 (d, 1 H)
Ejemplo 3: N-[trans-4-(4-quinoliloxi)ciclohexil]-3,4-difluorobenzamida
Se colocó trans-4-(4-quinoliloxi)ciclohexilamina (400 mg, 1,65 mmol) en piridina (12 mL) y se agregó una cantidad catalítica de trietilamina. A 0°C, se agregó cloruro de 3,4-difluorobenzoilo (291 mg, 1,65 mmol). Luego la mezcla de 5 reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua, y el precipitado se retiró por filtración con succión. Después de secar, se obtuvo el producto deseado con 96 % de rendimiento (610 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,48-1,70 (m, 4 H), 1,88 -2,04 (m, 2 H), 2,15 -2,30 (m, 2 H), 3,80 -3,95 (m, 1 H), 4,60 -4,72 (m, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,45-7,56 (m, 2 H), 7,65 -7,78 (m, 2 H), 7,84-7,93 (m, 2 H), 8,11 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,67 (d, 1 H)
10 Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención en la Tabla 3 se prepararon de manera similar.
Tabla 3
- Ejemplo
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- 4
-
imagen23 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,13 -1,27 (m, 2 H), 1,44 -1,65 (m, 3 H), 1,79 -1,90 (m, 2 H), 2,13 -2,23 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 3,10 (t, 2 H), 4,73 -4,85 (m, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,56 -7,63 (m, 1 H), 7,66 -7,74 (m, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 8,32 (t, 1 H), 8,83 (d, 1 H), 9,21 (s, 1 H) 17 % reacción conHATU, ácido carboxílico) en DMF
- N-({trans-4-[(8-fluoroquinolin-4 il)oxi]ciclohexil}metil)-3metilisoxazol-4-carboxamida
- 5
-
imagen24 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,15 -1,28 (m, 2 H), 1,44 -1,58 (m, 2 H), 1,58 -1,71 (m, 1 H), 1,78 -1,87 (m, 2 H), 2,14 -2,22 (m, 2 H), 3,15 (t, 2 H), 4,75 -4,85 (m, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,66 -7,74 (m, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 8,70 (d, 1 H), 8,83 (d, 1 H), 8,96 (t, 1 H) 11 % (reacción con HATU, ácido carboxílico
- N-({trans-4-[(8-fluoroquinolin
- 4-il)oxi]ciclohexil}metil)
- isoxazol-5-carboxamida
- 6
-
imagen25 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,09 -1,27 (m, 2 H), 1,38 -1,54 (m, 2 H), 1,57 -1,72 (m, 1 H), 1,76 -1,86 (m, 2 H), 2,12 -2,25 (m, 2 H), 3,14 (t, 2 H), 4,58 -4,70 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,42 -7,56 (m, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,81 (t, 1 H), 9,04 (d, 1 H) 46 % (reacción con HATU, ácido carboxílico) en THF
- N-({trans-4-[(8-fluoroquinolin4il)oxi]ciclohexil}metil)isoxazol3-carboxamida
(continuación)
- Ejemplo
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- 7
-
imagen26 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,09 -1,26 (m, 2 H), 1,38 -1,69 (m, 3 H), 1,74 -1,88 (m, 2 H), 2,09 -2,26 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 3,12 (t, 2 H), 4,68-4,81 (m, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,49 -7,70 (m, 2 H), 7,95 (d, 1 H), 8,71 (t, 1 H), 8,78 (d, 1 H) 56 % reacción con HATU, ácido carboxílico) en DMF
- N-({trans-4-[(8-fluoroquinolin4-il)oxi]ciclohexil}metil)-5metilisoxazol-3-carboxamida
- 8
-
imagen27 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,13 -1,28 (m, 2 H), 1,45 -1,69 (m, 3 H), 1,76 -1,86 (m, 2 H), 2,14 -2,22 (m, 2 H), 3,13 (t, 2 H), 4,77 -4,87 (m, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,57 -7,65 (m, 1 H), 7,69 -7,77 (m, 2 H), 8,00 (d, 1 H), 8,16 (t, 1 H), 8,85 (d, 1 H) 14 % reacción con HATU, ácido carboxílico) en DMF
- N-({trans-4-[(8-fluoroquinolin-4-il)oxi]ciclohexil}metil)-1Hpirazol-3-carboxamida
- 9
- N-{[trans-4-(4quinoliloxi)ciclohexil]metil}3,4-difluorobenzamida RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,15 -1,26 (m, 2 H), 1,41 -1,53 (m, 2 H), 1,57 -1,69 (m, 1 H), 1,79 -1,88 (m, 2 H), 2,13 -2,24 (m, 2 H), 3,16 (t, 2 H), 4,57 -4,67 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,46-7,56 (m, 2 H), 7,65 -7,76 (m, 2 H), 7,83-7,91 (m, 2 H), 8,09 (dd, 1 H), 8,56 (t, 1 H), 8,65 (d, 1 H) 57 % reacción con HATU, ácido carboxílico) en THF
- 10
- N-{[trans-4-(4quinoliloxi)ciclohexil]metil}-3fluorobenzamida RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,19 -1,29 (m, 2 H), 1,45 -1,58 (m, 2 H), 1,64 -1,73 (m, 1 H), 1,85 -1,92 (m, 2 H), 2,19-2,27 (m, 2 H), 3,21 (t, 2 H), 4,61 -4,69 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,38 (td, 1 H), 7,49 -7,55 (m, 2 H), 7,64 -7,74 (m, 3 H), 7,92 (d, 1 H), 8,13 (dd, 1 H), 8,61 (t, 1 H), 8,69 (d, 1 H) 52 % reacción con HATU, ácido carboxílico) en THF
- 11
-
imagen28 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,09 -1,25 (m, 2 H), 1,40 -1,53 (m, 2 H), 1,55 -1,68 (m, 1 H), 1,74 -1,85 (m, 2 H), 2,12 -2,22 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 3,12 (t, 2 H), 4,55 -4,67 (m, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,49 (ddd, 1 H), 7,68 (ddd, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 47 % reacción con cloruro de ácido carboxílico en DMF)
(continuación)
- Ejemplo
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- N-{[trans-4-(4quinoliloxi)ciclohexil]metil}-5metilisoxazol-3-carboxamida
- H), 8,71 (t, 1 H)
- 12
-
imagen29 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,50-1,70 (m, 4 H), 1,89 -2,00 (m, 2 H), 2,16 -2,29 (m, 2 H), 3,81-3,94 (m, 1 H), 4,63-4,76 (m, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,29 -7,54 (m, 3 H), 7,59 -7,71 (m, 2 H), 8,08 (dd, 1 H), 8,15 (dd, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,78 (d, 1 H) 98 % reacción con HATU, ácido carboxílico) en THF
- N-{trans-4-[(8-bromoquinolin4il)oxi]ciclohexil}-3fluorobenzamida
- 13
-
imagen30 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,48-1,65 (m, 2 H), 1,78 -1,92 (m, 2 H), 2,25 -2,40 (m, 4 H), 4,05 -4,18 (br m, 1 H), 4,52 -4,62 (br m, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,19 -7,25 (m, 1 H), 7,50 -7,60 (m, 2 H), 7,65 (t, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,90 (d, 1 H) 87 % reacción con cloruro de ácido carboxílico en piridina)
- N-{trans-4-[(8-bromoquinolin4il)oxi]ciclohexil}-3,4difluorobenzamida
- 14
-
imagen31 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,40-1,58 (m, 2 H), 1,75 -1,91 (m, 2 H), 2,20 -2,38 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 4,05 -4,20 (br m, 1 H), 4,48 -4,62 (br m, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,20 -7,50 (ser m, 4 H), 8,04 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,88 (d, 1 H) 87 % reacción con cloruro de ácido carboxílico en piridina)
- N-{trans-4-[(8-bromoquinolin4il)oxi]ciclohexil}-3-fluoro-4metilbenzamida
- 15
-
imagen32 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,45-1,60 (m, 2 H), 1,75 -1,92 (m, 2 H), 2,20 -2,42 (m, 4 H), 4,06 -4,22 (br m, 1 H), 4,48 -4,65 (br m, 1 H), 6,10 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,90 (d, 2 H), 8,05 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,88 (d, 1 H) 85 % reacción con cloruro de ácido carboxílico en piridina)
(continuación)
- Ejemplo
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- N-{trans-4-[(8-bromoquinolin4il)oxi]ciclohexil}-4cianobenzamida
- 16
-
imagen33 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,50-1,72 (m, 4 H), 1,90 -2,05 (m, 2 H), 2,15 -2,31 (m, 2 H), 3,80 -3,97 (m, 1 H), 4,64 -4,78 (m, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,80 -7,98 (m, 3 H), 8,08 (d, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 8,78 (d, 1 H) 10 % reacción con cloruro de ácido carboxílico en piridina)
- N-{trans-4-[(8-bromoquinolin4il)oxi]ciclohexil}-3-fluoro-4(trifluorometil)benzamida
- 17
-
imagen34 RMN de 1H (600 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,45-1,56 (m, 2 H), 1,78 -1,89 (m, 2 H), 2,25 -2,40 (m, 4 H), 4,08 -4,20 (br m, 1 H), 4,48 -4,60 (br m, 1 H), 5,96 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,10-7,15 (m, 2 H), 7,35 (t, 1 H), 7,76-7,81 (m, 2 H), 8,04 (dd, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,86 (d, 1 H) 81 % reacción con cloruro de ácido carboxílico en piridina)
- N-{trans-4-[(8-bromoquinolin4il)oxi]ciclohexil}-4fluorobenzamida
- 18
-
imagen35 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,48-1,72 (m, 4 H), 1,88 -2,05 (m, 2 H), 2,12 -2,30 (m, 2 H), 3,76 -3,95 (m, 1 H), 4,61 -4,78 (m, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,487,55 (m, 2 H), 7,82 -7,92 (m, 1 H), 8,028,10 (m, 2 H), 8,16 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,78 (d, 1 H) 86 % reacción con cloruro de ácido carboxílico en piridina)
- N-{trans-4-[(8-bromoquinolin4-il)oxi]ciclohexil}-3-cloro-4fluorobenzamida
- 19
-
imagen36 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,50-1,70 (m, 4 H), 1,88 -2,02 (m, 2 H), 2,18 -2,30 (m, 2 H), 3,80 -3,98 (m, 1 H), 4,59 -4,72 (m, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,30 Rendimiento 84 % (reacción con cloruro deácido carboxílico en piridina)
(continuación)
- Ejemplo
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- N-{trans-4-(4quinollloxl)clclohexll}-3fluorobenzamida
- -7,75 (ser m, 6 H), 7,90 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H)
- 20
-
imagen37 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,19-1,36 (m, 2 H), 1,53-1,82 (m, 3 H), 1,93 -2,07 (m, 2 H), 2,24 -2,40 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 3,30 -3,45 (m, 2 H), 4,42 -4,58 (br m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,85 (d, 1 H) 73 % (reacción con T3P en piridina)
- N-({trans-4-[(8-bromoquinolin4il)oxi]ciclohexil}metil)-5metilisoxazol-3-carboxamida
- 21
-
imagen38 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,20-1,32 (m, 2 H), 1,57-1,82 (m, 3 H), 1,95 -2,10 (m, 2 H), 2,28 -2,38 (m, 2 H), 3,44 (t, 2 H), 4,44 -4,55 (br m, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,32 (t, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 8,20 (dd, 1 H), 8,50 (s, 1H), 8,86 (d, 1 H) 58 % (reacción con T3P enpiridina)
- N-({trans-4-[(8-bromoquinolin4il)oxi]ciclohexil}metil)isoxazol3-carboxamida
- 22
-
imagen39 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,53 1,85 (m, 5H), 1,94 -2,03 (m, 2H), 2,26 -2,39 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 4,42 -4,56 (m, 1H), 6,33 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 26 % (reacción con cloruro de ácido carboxílico en
- N-{[trans-4-(4quinoliloxi)ciclohexil]metil}-4cianobenzamida
- piridina)
Ejemplo 23: N-{trans-4-[(8-cianoquinolin-4-il)oxi]-ciclohexil}-3-fluorobenzamida
Se disolvieron N-{trans-4-[(8-bromoquinolin-4-il)oxi]ciclohexil}-3-fluorobenzamida (500 mg, 1,13 mmol) (véase el
5 ejemplo 12), carbonato de sodio (120 mg, 1,13 mmol) y acetato de paladio(II) (13 mg, 0,06 mmol) en N,Ndimetilacetamida (23 ml) y se agregó hexacianoferrato de potasio finamente triturado (105 mg, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas a 120°C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, luego se eliminaron el sulfato de sodio y
los residuos de disolvente. Después de la cromatografía del residuo, se obtuvo el producto deseado con 43 % de rendimiento (190 mg).
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.50-1.70 (m, 4 H), 1.90 -2.01 (m, 2 H), 2.17 -2.29 (m, 2 H), 3.80 -3.94 (m, 1 H), 4.67 -4.79 (m, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.44 -7.53 (m, 1 H), 7.59 -7.71 (m, 3 H), 8.31 (dd, 1 H), 8.36 -8.45 (m, 2 H), 8.85 (d, 1 H).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención en la Tabla 4 se prepararon de manera similar:
Tabla 4
- Ejemplo
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- 24
- N-{trans-4-[(8-cianoquinolin-4il)oxi]ciclohexil}-3,4difluorobenzamida RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,48-1,65 (m, 2 H), 1,78 -1,92 (m, 2 H), 2,25 -2,40 (m, 4 H), 4,05 -4,18 (br m, 1 H), 4,52 -4,62 (br m, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,19 -7,25 (m, 1 H), 7,50 -7,60 (m, 2 H), 7,65 (t, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,90 (d, 1 H) 38 %
- 25
- N-{trans-4-[(8-cianoquinolin-4il)oxi]ciclohexil}-4fluorobenzamida RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,46-1,60 (m, 2 H), 1,80 1,90 (m, 2 H), 2,25 -2,40 (m, 4 H), 4,08 -4,20 (br m, 1 H), 4,52 -4,65 (br m, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,40-7,63 (ser m, 4 H), 8,10 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,90 (d, 1 H) 43 %
- 26
- N-{trans-4-[(8-cianoquinolin-4il)oxi]ciclohexil}-5-metilisoxazol3-carboxamida RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,501,70 (m, 4 H), 1,82 -1,98 (m, 2 H), 2,10 -2,30 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 3,75 -3,94 (br m, 1 H), 4,60 4,80 (br m, 1 H), 6,50 (s, 1,H), 7,30 (d, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 8,85 (d, 1 H) 16 %
(continuación)
- Ejemplo
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- 27
- RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,48-1,72 (m, 4 H), 1,88 -2,04 (m, 2 H), 2,12 -2,30 (m, 2 H), 3,80 -3,94 (br m, 1 H), 4,67 -4,80 (br m, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,82 -7,91 (m, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 8,30 (dd, 1 H), 8,38-8,48 (m, 2 38 %
- 3-cloro-N-{trans-4-[(8cianoquinolin-4il)oxi]ciclohexil}-4fluorobenzamida
- H), 8,86 (d, 1 H)
- 28
- RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,44-1,58 (m, 2 H), 1,75 1,95 (m, 2 H), 2,24 -2,44 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 4,05 -4,20 (br m, 1 H), 4,52 -4,65 (br m, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 7,20-7,35 (m, 1 H), 7,40-7,51 (m, 2 H), 7,60 (t, 1 H), 8,10 (dd, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,90 (d, 1 H) 51 %
- N-{trans-4-[(8-cianoquinolin4il)oxi]ciclohexil}-3-fluoro4-metilbenzamida
- 29
- RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,48-1,72 (m, 4 H), 1,88 -2,04 (m, 2 H), 2,12 -2,30 (m, 2 H), 3,80 -3,94 (br m, 1 H), 4,67 -4,80 (br m, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,82-7,91 (m, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 8,30 (dd, 1 H), 8,38-8,48 (m, 2 35 %
- 4-cloro-N-{trans-4-[(8cianoquinolin-4il)oxi]ciclohexil}-3fluorobenzamida
- H), 8,86 (d, 1 H)
(continuación)
- Ejemplo
- Estructura Datos analíticos Rendimiento
- 30
- RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1,52-1,70 (m, 4 H), 1,92 -2,02 (m, 2 H), 2,18 -2,30 (m, 2 H), 3,80 -3,94 (br m, 1 H), 4,68 -4,80 (br m, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,39-7,48 (m, 1 H), 7,52-7,60 (m, 2 H), 7,68 (t, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,38-8,48 (m, 2 H), 8,85 (d, 1 H) 41 %
- N-{trans-4-[(8-cianoquinolin4-il)oxi]ciclohexil}-3,5difluorobenzamida
- 31
-
imagen41 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,20-1,38 (m, 2 H), 1,53-1,85 (m, 3H), 1,96 -2,12 (m, 2 H), 2,27 -2,42 (m, 2 H), 3,38 -3,34 (m, 1 H), 4,48 -4,60 (br m, 1 H), 6,80-6,90 (m, 2 H), 6,95 (t, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 8,42 (dd, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,87 (d, 1 H)
- N-({trans-4-[(8cianoquinolin-4il)oxi]ciclohexil}metil)isoxazol e-3-carboxamida
- 32
-
imagen42 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1,18-1,35 (m, 2 H), 1,50-1,82 (m, 3 H), 1,94 -2,08 (m, 2 H), 2,25 2,38 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 3,36 (t, 2 H), 4,45 -4,58 (m, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 8,44 (dd, 1 H), 8,88 (d, 1 H)
- N-({trans-4-[(8
- cianoquinolin-4
- il)oxi]ciclohexil}metil)-5
- metilisoxazol-3-carboxamida
Para determinar la transcripción dependiente del receptor de andrógenos, se usó un sistema de ensayo celular,
5 consistente en células PC-3 (Kaighn y col., Invest. Urol. 17: 16-23, 1979), que expresan el receptor de andrógenos humano en forma estable y recombinante (forma de tipo silvestre, longitud completa, véase No. de Acceso a Swiss-Prot P10275, Versión de Entrada 159, Versión de Secuencia 2). Además, estas células PC3 contienen un plásmido con gen reportero integrado en forma estable, que se basa en el plásmido disponible comercialmente pGL4.14 (#E6691, Promega Corporation, Madison, WI, EE.UU.) y contiene el gen de luciferasa de la luciérnaga Americana
10 (Photinus pyralis) bajo el control del promotor MMTV (Cato y col., EMBO J. 6: 363-368, 1987). se propagaron estas células en cultivo celular de rutina a 37°C y 5 % de CO2 en un medio que contiene 90 % de RPMI 1640 (Invitrogen GmbH, Darmstadt, Alemania), 100 U de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina (Invitrogen), L-glutamina 4 mM (Invitrogen), 10 % de suero fetal bovino (FCS Serum Gold, PAA Laboratories GmbH, Cölbe, Alemania), 600 µg/ml de Geneticina (G418-sulfato, Invitrogen) y 10 µg/ml de puromicina (Sigma Aldrich GmbH, Alemania).
15 Para llevar a cabo los ensayos de transactivación, se sembraron en placas aproximadamente 1000 células por pocillo en una placa de cultivo celular de 384 pocillos en un medio que contenía suero fetal bovino activado tratado
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-
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