ES2785902T3 - Moduladores de ROR-gamma - Google Patents
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Abstract
Un compuesto según la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde - A1 es NR1 o CR1, siendo R1 H o metilo, estando el metilo, si está presente, opcionalmente sustituido con uno o más F; - el resto ciclopropilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo y uno o más F; - A2-A5 son N o CR2-CR5, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A2-A5 puedan ser simultáneamente N; - R2-R5 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); - R6 y R7 son independientemente H, F, metilo, etilo, hidroxilo o metoxi o R6 y R7 conjuntamente es carbonilo, estando todos los grupos alquilo, si están presentes, opcionalmente sustituidos con uno o más F; - R8 es H o alquilo C(1-6); - A9-A12 son N o CR9-CR12, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A9-A12 puedan ser simultáneamente N; - R9-R12 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); - R13 es H, alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6-10), arilC(6-10)-alquiloC(1-4), heteroarilo C(1-9) o heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-4), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); y - R14 es H, alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6-10), arilC(6-10)-alquiloC(1-4), heteroarilo C(1-9) o heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-4), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); - o R13 y R14 están fusionados y forman un anillo que tiene de 5 a 7 átomos al ligar R13 que es alquilo C(1-6) o alquenilo C(2-6) con un sustituyente independiente dentro de la definición de R14, todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)- carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
Description
DESCRIPCIÓN
Moduladores de ROR-gamma
El receptor huérfano relacionado con ácido retinoico Yt (RORYt) actúa como un regulador maestro del desarrollo de células Th17, pero también como un componente crítico en células productoras de IL-17 distintas de Th17, tales como por ejemplo células T y§ . La familia de genes ROR es parte de la superfamilia de receptores hormonales nucleares, y consiste en tres miembros (RORa, RORp y RORy). Cada gen se expresa en diferentes isoformas, que difieren principalmente en su secuencia W-terminal. Se han identificado dos isoformas de RORy: RORy1 y RORy2 (también conocido como RORYt). El término RORy se usa aquí para describir RORy1 y/o RORy2.
El documento WO2013/29338 (Glaxo Group Ltd.) se refiere a nuevos moduladores del receptor huérfano relacionado con retinoide gamma (RORy) y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy. Más particularmente, esta eferencia trata a compuestos de la fórmula mostrada en la presente posteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
en donde: A y B son independientemente fenilo o heteroarilo; C es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OCF3 , -OCHF2 , -CF3 , -halo, -C, -alquilo C1-C3 , -piperidinilmetilo o piperidinilidenmetilo o piperacinilmetilo, en donde dicho piperidinilo o piperacinilo está sustituido con C(O)Ra o alquilo C1-C3 , -(CH2)nOH, -C(O)Ra; -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(O)ORa, -heterocicloalquilo, -fenilo, -heteroarilo monocíclico y -ORb en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C4 , cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo monocíclico; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halo, -alquilo C1-C6 , -alquenilo C2-C6 , -OH, -OCF3 , -OCH2CF3 , -alcoxi C1-C4 , -CF3 , -CN, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -NRaRa, -ORb en donde Rb es heteroarilo monocíclico o alquilo C1-C6 , -fenilcarbonilo, -heterocicloalquilo y -heteroarilo monocíclico; cada R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y OH; cada R4 se selecciona del grupo que consiste en halo, CN y C(O)NH2 ; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 , (CH2)nNRaRa, (CH2)nOH y NHC(O)CH3 ; m, r y t son independientemente 0, 1 o 2; cada n es 0, 1 o 2; s es 1 o 2; y cada Ra es H o alquilo C1-C3.
El documento WO/2013/171729 A2 (Glenmark Pharmaceuticals SA) se dirige a amidas de compuestos arílicos y heteroarílicos que pueden ser útiles como moduladores de RORYt. Más particularmente, esta referencia se dirige a compuestos de la fórmula (II) posterior de la presente o sus sales farmacéuticamente aceptables:
en donde: B se selecciona de arilo C6-C14, heteroarilo de 5-14 miembros y heterociclilo de 3-15 miembros; W se selecciona de CR5 y N; R se selecciona de -S(O)2-R7 , -S-R7 , -S(O)-R7 , -S(O)2NRaRb y -NRdS(O)2-R8 ; cada presencia de R1 y R2 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, halo-alquilo(C1-8), halo-alcoxi(C1-8), hidroxi-alquilo(C1-8) y NRx Ry ; cada presencia de R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-8, alcoxi C1-8 y halo-alquilo(C1-8); cada presencia de R6 se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-8, alcoxi C1-8 y halo-alquilo(C1-8); cada presencia de R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-8, cicloalquilo C3-12 y halo-alquilo(C1-8); cada presencia de R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-8 y cicloalquilo C3-12; cada presencia de Ra y Rb , que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8; cada presencia de Rd se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8; cada presencia de Rx y Ry , que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-8; m es un número entero de 0 a 4; y tanto p como r son números enteros de 0 a 5.
El documento WO2014/125426 A1 (Aurigene Discovery Tech. Ltd.) describe derivados heterocíclicos trisustituidos que pueden tener utilidad terapéutica como moduladores de RORy. Más particularmente, esta referencia se dirige a compuestos de la fórmula posterior de la presente o sus sales farmacéuticamente aceptables:
en donde: A es arilo o heterociclilo; X es CH o N; R1 es arilo opcionalmente sustituido con R6 o heterociclilo opcionalmente sustituido con R6 ; R2 se selecciona de arilo opcionalmente sustituido con R7 , cicloalquilo opcionalmente sustituido con R7 o heterociclilo opcionalmente sustituido con R7 ; cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, -S(O)nR4 o -C(O)R4 ; R4 se selecciona de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo o alquilamino; L se selecciona de -O-, -C(O)- , -CH(OR5)- o ausente; R5 es hidrógeno o alquilo; cada R6 se selecciona independientemente de halo, alquilo o haloalquilo; cada R7 se selecciona independientemente de halo o alquilo; Ra y R se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo; y m y n son independientemente bien 1 o bien 2.
La presente invención se refiere a moduladores de RORy, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por RORy, en particular enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias.
La presente invención proporciona nuevos compuestos moduladores de RORy según la Fórmula I
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
- A1 es NR1 o CR1, siendo R1 H o metilo, estando el metilo, si está presente, opcionalmente sustituido con uno o más F;
- el resto ciclopropilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo y uno o más F;
- A2-A5 son N o CR2-CR5, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A2-A5 puedan ser simultáneamente N;
- R2-R5 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); - R6 y R7 son independientemente H, F, metilo, etilo, hidroxilo o metoxi o R6 y R7 conjuntamente es carbonilo, estando opcionalmente sustituidos todos los grupos alquilo, si están presentes, con uno o más F;
- R8 es H o alquilo C(1-6);
- A9-A12 son N o CR9-CR12, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A9-A12 puedan ser simultáneamente N;
- R9-R12 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)-alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); - R13 es H, alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6-10), arilC(6-10)-alquiloC(1 -4 ), heteroarilo C(1-9) o heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-4), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); y
- R14 es H, alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6-10), arilC(6-10)-alquiloC(1 -4), heteroarilo C(1-9) o heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-4), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3);
- o R13 y R14 están fusionados y forman un anillo que tiene de 5 a 7 átomos al enlazar R13 que es alquilo C(1 -6) o alquenilo C(2-6) con un sustituyente independiente dentro de la definición de R14, todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
El término alquilo C(1-6) según se usa en la presente significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término alquilo C(1-4) según se usa en la presente significa un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de carbono, es decir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término alquilo C(1-3) según se usa en la presente significa un grupo alquilo que tiene 1-3 átomos de carbono, es decir metilo, etilo, propilo o isopropilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término alquilo C(1-2) según se usa en la presente significa un grupo alquilo que tiene 1-2 átomos de carbono, es decir metilo o etilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término alquenilo C(2-6) según se usa en la presente significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 átomos de carbono, por ejemplo 4-hexenilo, but-2-enilo, 1 -metilenpropilo, -propenilo (alilo) y etenilo (vinilo). Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término arilo C(6-10) según se usa en la presente significa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6-10 átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo. El grupo hidrocarbonado aromático preferido es fenilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término arilC(6-10)-alquiloC(1 -4) según se usa en la presente significa un grupo arilo C(6-10) ligado a un grupo alquilo C(1-4), ambos con el mismo significado que se define previamente.
El término arilC(6-10)-alquiloC(1 -3) según se usa en la presente significa un grupo arilo C(6-10) ligado a un grupo a alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado que se define previamente.
El término arilo C(6) según se usa en la presente significa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene 6 átomos de carbono, es decir fenilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno.
El término arilC(6)-alquiloC(1-4) según se usa en la presente significa un grupo arilo C(6) ligado a un grupo alquilo C(1-4), ambos con el mismo significado que se define previamente.
El término arilC(6)-alquiloC(1-3) según se usa en la presente significa un grupo arilo C(6) ligado a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado que se define previamente.
El término heteroátomo según se usa en la presente se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno.
El término amino según se usa en la presente se refiere a un grupo NH2.
El término heteroarilo C(1-9) según se usa en la presente significa un grupo aromático que tiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos, que puede estar ligado a través de un átomo de nitrógeno si es factible, o un átomo de carbono. Ejemplos incluyen imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, tiofenilo, tiazolilo, tiadiazolilo y quinolilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o metilo.
El término heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-4) según se usa en la presente significa un grupo heteroarilo C(1-9) ligado a un grupo alquilo C(1-4), ambos con el mismo significado que se define previamente.
El término heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-3) según se usa en la presente significa un grupo heteroarilo C(1-9) ligado a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado que se define previamente.
El término heteroarilo C(1-5) según se usa en la presente significa un grupo aromático que tiene 1-5 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos, que puede estar ligado a través de un átomo de nitrógeno si es factible, o un átomo de carbono. Ejemplos incluyen imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, pirazolilo, isoxazolilo y tetrazolilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o metilo.
El término heteroarilC(1-5)-alquiloC(1-4) según se usa en la presente significa un grupo heteroarilo C(1-5) ligado a un grupo alquilo C(1-4), ambos con el mismo significado que se define previamente.
El término hereroarilC(1-5)-alquiloC(1-3) según se usa en la presente significa un grupo heteroarilo C(1-5) ligado a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado que se define previamente.
El término cicloalquilo C(3-6) según se usa en la presente significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene 3-6 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o metilo.
El término cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4) según se usa en la presente significa un grupo cicloalquilo C(3-6) ligado a un grupo alquilo C(1-4), ambos con el mismo significado que se define previamente. Un ejemplo es ciclopropiletilo. El término cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-3) según se usa en la presente significa un grupo cicloalquilo C(3-6) ligado a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado que se define previamente. Un ejemplo es ciclopropilmetilo. El término ciclopropilmetilo según se usa en la presente significa un grupo metilo sustituido con ciclopropilo. Todos los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o metilo.
El término heterocicloalquilo C(2-5) según se usa en la presente significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene 2-5 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos, que puede estar ligado a través de un átomo de nitrógeno si es factible, o un átomo de carbono. Ejemplos incluyen piperacinilo, pirazolidililo, piperidinilo, oxolanilo oxetanilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, benzoxacina. Todos los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o metilo.
El término heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4) según se usa en la presente significa un grupo heterocicloalquilo C(2-5) ligado a un grupo alquilo C(1-4), ambos con el mismo significado que se define previamente.
El término heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-3) según se usa en la presente significa un grupo heterocicloalquilo C(2-5) ligado a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado que se define previamente.
El término (di)alquilC(1-3)-amino según se usa en la presente significa un grupo amino, que está monosustituido o disustituido con un grupo alquilo C(1-3), teniendo el último el mismo significado que se define previamente.
El término alcoxi C(1-6) significa un grupo alcoxi que tiene 1-6 átomos de carbono, estando el resto alquilo ramificado o no ramificado. Todos los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno o más F.
El término alcoxi C(1-3) significa un grupo alcoxi que tiene 1-3 átomos de carbono, estando el resto alquilo ramificado o no ramificado. Todos los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno o más F.
El término alcoxiC(1-3)-carbonilo significa un grupo carbonilo sustituido con un alcoxi C(1-3), teniendo el último el mismo significado que se define previamente.
El término halógeno según se usa en la presente significa Br, Cl o F.
En las definiciones anteriores con grupos multifuncionales, el punto de ligazón está en el último grupo.
Cuando, en la definición de un sustituyente, se indica que "todos los grupos alquilo" de dicho sustituyente están opcionalmente sustituidos, esto también incluye el resto alquilo de un grupo alcoxi.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo/los átomos señalados se reemplazan por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo señalado bajo las circunstancias existentes y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si estas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Un "compuesto estable" o una "estructura estable" se define como un compuesto o una estructura que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta una grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación como un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
El término sal farmacéuticamente aceptable representa las sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares excesivas, y conforme a un relación razonable beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Se pueden obtener durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o separadamente al hacer reaccionar la función de base libre con un ácido mineral adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, y similares. La función ácido se puede hacer reaccionar con un compuesto orgánico o una base mineral, como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde:
- A1 es NR1 o CR1, siendo R1 H;
- A2-A5 son respectivamente CR2-CR5 ;
- o A3 o A4 es N, siendo carbono las restantes posiciones A;
- R2-R5 son independientemente H;
- R6 y R7 son independientemente H;
- R8 es H;
- A9-A12 son respectivamente CR9-CR12;
- o A10 o A11 es N, siendo carbono las restantes posiciones A;
- R9-R12 son independientemente H, halógeno, alcoxi C(1-3) o alquilo C(1-6);
- R13 es H, alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), arilo C(6-10), arilC(6-10)-alquiloC(1-4) o heteroarilo C(1-9), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxilo o alquilo C(1-3); y - R14 es alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6-10), arilC(6-10)-alquiloC(1 -4), heteroarilo C(1-9) o heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-4), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo o alquilo C(1-3);
- o R13 y R14 están fusionados y forman un anillo que tiene de 5 a 7 átomos al enlazar R13 que es alquilo C(1 -6) con un sustituyente independiente dentro de la definición de R14, todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
En una realización, la invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I, en donde:
- A1 es NR1 o CR1, siendo R1 H;
- A2-A5 son respectivamente CR2-CR5 ;
- o A3 o A4 es N, siendo carbono las restantes posiciones A;
- R2-R5 son independientemente H;
- R6 y R7 son independientemente H;
- R8 es H;
- A9-A12 son respectivamente CR9-CR12;
- o A10 o A11 es N, siendo carbono las restantes posiciones A;
- R13 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, propen-1-ilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo o piridinilo todos los grupos opcionalmente sustituidos con un hidroxilo o metilo; y
- R14 es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, propen-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, piperidinilo, oxetanilo, oxolanilo, tetrahidropiranilo, morfoliniletilo, oxolanilpropanilo, fenilo, bencilo, feniletilo, piridinilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, piridinilmetilo, isoxazolilmetilo, furanilmetilo o tiofenilmetilo, todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, hidroxilo, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o metilo;
- o R13 y R14 están fusionados y forman fenilpirrolidina, piperidina, fenilpiperidina, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, (1,3-tiazolil)pirrolidina, (morfolinilmetil)piperidina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 2,3-dihidro-2H-isoindol, fenilpiperacina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepina, 1,4-benzoxacina, 7-oxa-4-azaespiro[2.5]octano, todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más etoxicarbonilo o metilo. En una realización, la invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde:
- A1 es NR1 o CR1, siendo R1 H;
- A2-A5 son respectivamente CR2-CR5 ;
- R2-R5 son independientemente H;
- R6 y R7 son independientemente H;
- R8 es H;
- A9 y A12 son respectivamente CR9 y CR12;
- A10 o A11 es N, siendo CR10 o CR11 la restante posición A;
- R9-R12 son independientemente H, halógeno, alcoxi C(1-3) o alquilo C(1-6);
- R13 es alquilo C(1-6) y
- R14 es arilo C(6-10).
En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde:
- A1 es CR1, siendo R1 H;
- A2 y A5 son respectivamente CR2 y CR5 ;
- A3 o A4 es N, siendo CR3 o CR4 la restante posición A;
- R2-R5 son independientemente H;
- R6 y R7 son independientemente H;
- R8 es H;
- A9-A12 son respectivamente CR9-CR12;
- R9-R12 son independientemente H o halógeno;
- R13 es alquilo C(1 -6), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno; y
- R14 e arilo C(6-10).
En una realización, la invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en donde A1 es CR1.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que A1 es NR1.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R1 es hidrógeno.
En una realización, la invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que A1 es CR1 y R1 es hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que A1 es NR1 y R1 es hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que todas las posiciones A en A2-A5 son carbono.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que todas las posiciones A en A2-A5 son carbono y todas las posiciones R en R2-R5 son H.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que al menos una, pero no más de dos de las cuatro posiciones A en A2-A5 , es nitrógeno.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que una de las posiciones A en A2-A5 es nitrógeno y las restantes posiciones A en A2-A5 son carbono.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que A2-A5 son respectivamente CR2-CR5 o una de las posiciones A3 o A4 es N, siendo carbono las restantes posiciones A.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que A3 o A4 es N, siendo carbono las restantes posiciones A y A9-A12 son respectivamente CR9-CR12.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R2 es metilo y R3-R5 son H.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R2-R5 son H.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R6 y R7 son independientemente H, metilo o hidroxilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R6 y R7 es H.
La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R8 es H o alquilo C(1 -2).
La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R8 es H.
La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que todas las posiciones A de A9-A12 son carbono.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que al menos una, pero no más de dos de las cuatro posiciones A en A9-A12 es nitrógeno.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que una de las posiciones A en A9-A12 es nitrógeno y las restantes posiciones A en A9-A12 son carbono.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que A9-A12 son respectivamente CR2-CR5 o una de las posiciones A9-A12 es N, siendo carbono las restantes posiciones A.
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que A9 o A12 es nitrógeno, siendo carbono las restantes posiciones A y A2-A5 son respectivamente CR2-CR5.
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que A10 o A11 es nitrógeno y las restantes posiciones A en A9-A12 son carbono.
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que todas las posiciones A de A9-A12 son carbono o en la que la posición A bien en A9 o bien en A10 es nitrógeno y las restantes posiciones A son carbono.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R9-R12 son independientemente H, halógeno, metoxi o metilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R9-R12 son independientemente H.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R13 y R14 son independientemente H, alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6-10), arilC(6-10)-alquiloC(1 -4), heteroarilo C(1-9) o heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-4), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo (C1-3).
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R13 y R14 son independientemente H, alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6), arilC(6)-alquiloC(1-4), heteroarilo C(1-5) o HeteroarilC(1-5)-alquiloC(1-4), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo o alquilo C(1-3).
En otra realización adicional, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que
R13 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, propen-1-ilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo o piridinilo, todos los grupos opcionalmente sustituidos con un hidroxilo o metilo; y
R14 es metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, propen-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, piperidinilo, oxetanilo, oxolanilo, tetrahidropiranilo, morfoliniletilo, oxolanilpropanilo, fenilo, bencilo, feniletilo, piridinilo, tiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, piridinilmetilo, isoxazolilmetilo, furanilmetilo o tiofenilmetilo, todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, hidroxilo, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o metilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R13 y R14 están fusionados y forman un anillo que consiste en de 5 a 7 átomos al enlazar un alquilo C(1-6) en R13 con un sustituyente en R14 seleccionado de alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo (3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6), arilC(6)-alquiloC(1-4), heteroarilo C(1-5) o heteroarilC(1-5)-alquiloC(1-4), con todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo o alquilo C(1-3).
En otra realización más, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R13 y R14 están fusionados y forman un hidrocarburo cíclico que tiene 5 o 6 átomos de carbono al enlazar un etilo o propilo en R13 con R14 seleccionado de alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-3), arilo C(6), arilC(6)-alquiloC(1-3), heteroarilo C(1-5) o heteroarilC(1-5)-alquiloC(1-3), con todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo (C1 -3). En otra realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula I en la que R13 y R14 R13 y R14 están fusionados y forman fenilpirrolidina, piperidina, fenilpiperidina, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, (1,3-tiazolil)pirrolidina, (morfolinilmetil)piperidina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 2,3-dihidro-2H-isoindol, fenilpiperacina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepina, ,4-benzoxacina, 7-oxa-4-azaespiro[2.5]octano, todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilamino o metilo.
La invención también se refiere a los compuestos en los que todas las definiciones específicas para A1 a A12, R1 a R14 y todos los grupos sustituyentes en los diversos aspectos de las invenciones definidas aquí anteriormente se presentan en cualquier combinación dentro de la definición del compuesto de Fórmula I.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, que tienen un pIC50 de 5 o más. En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos según la Fórmula I con un pIC50 de más de 6. En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos según la Fórmula I con un pIC50 de más de 7. En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos según la Fórmula I con un pIC50 de más de 8.
En otro aspecto más, la invención reside en los compuestos según la Fórmula I seleccionados según se describe en los ejemplos 1 - 166.
Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales, que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula I en la presente incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisómeras. Se entiende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de Fórmula I así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención.
Las mezclas diastereoisómeras se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiómera en una mezcla diastereoisómera mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p. ej. un adyuvante quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), la separación de los diastereoisómeros y la conversión (p. ej. hidrólisis) de los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
El experto identificará que los valores de IC50 deseables dependen del compuesto probado. Por ejemplo, un compuesto con un valor de IC50 menor de 10-5 M se considera generalmente como un candidato para la selección de fármacos. Preferiblemente, este valor es menor de 10-6 M. Por otra parte, un compuesto que tenga un valor de IC50 superior, pero sea selectivo para el receptor particular, puede ser un candidato aún mejor.
Los compuestos de la invención inhiben la actividad de RORy. La modulación de la actividad de RORy se puede medir usando, por ejemplo, estudios de desplazamiento de ligandos biofísicos (naturales), ensayos bioquímicos AlphaScreen o FRET, ensayos celulares de gen indicador GAL4, ensayo celular de promotor-indicador de IL-17 o ensayos funcionales ELISA de IL-17 usando, por ejemplo, esplenocitos de ratón o células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCs) cultivadas bajo condiciones de polarización de Th17.
En estos ensayos, la interacción de un ligando con RORy se puede determinar al medir, por ejemplo, la interacción modulada por ligandos de péptidos derivados de cofactores con el dominio de unión al ligando de RORy, o medir los productos génicos de la transcripción mediada por RORy modulado por ligando usando, por ejemplo, ensayos de informadores de luciferasa o ensayos de ELISA de IL-17.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen la Fórmula general I mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticamente activos. Los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para los receptores de la misma.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéuticamente activo adicional.
La invención incluye además un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más de otros fármacos.
Las composiciones incluyen, p. ej., las adecuadas para la administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal, y similares, todas en formas de dosificación unitarias para la administración.
Para la administración oral, el ingrediente activo se puede presentar como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones, y similares.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención se puede presentar en recipientes de dosis unitaria o múltiples dosis, p. ej. líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales y ampollas sellados, y también se puede almacenar en un estado criosecado (liofilizado) que requiere solamente la adición de un portador líquido estéril, p. ej. agua, antes del uso.
Mezclado con estos adyuvantes farmacéuticamente aceptables, el agente activo se puede comprimir en unidades de dosificación sólidas, tales como píldoras, comprimidos, o se puede procesar en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, el agente activo se puede aplicar como una composición fluida, p. ej. como una preparación para inyección, en la forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un aerosol, p. ej. un aerosol nasal.
Para elaborar unidades de dosificación sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, se puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable, que no interfiera con la función de los compuestos activos. Portadores adecuados con los que se puede administrar el agente activo de la invención como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o sus mezclas, usados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral, se pueden usar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invención incluye además una composición farmacéutica, según se describe anteriormente en la presente, en combinación con material de envasado adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de envasado instrucciones para el uso de la composición para el uso según se describe anteriormente en la presente.
La dosis exacta y el régimen de administración del ingrediente activo, o una de sus composiciones farmacéuticas, pueden variar con el compuesto particular, la vía de administración y la edad y la condición del sujeto individual al que se va a administrar el medicamento.
En general, la administración parenteral requiere dosificaciones inferiores que otros métodos de administración, que dependen más de la absorción. Sin embargo, una dosificación para seres humanos contiene preferiblemente 0,0001-100 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada se puede presentar como una dosis o como múltiples subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día.
Los compuestos según la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamento en terapia.
Un aspecto adicional de la invención reside en los compuestos según la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy o afecciones mediadas por RORy.
Otro aspecto de la invención reside en los compuestos que tienen la Fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, en particular las enfermedades en las que representan un papel importante células Th17 y células diferentes a Th17, que expresan citocinas significativas de Th17. Estas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de la artritis reumatoide, la psoriasis, el enteropatía inflamatoria, la enfermedad de Crohn y la esclerosis múltiple.
En otro aspecto, los compuestos que tienen la Fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las que representan un papel importante células Th17 y/o células diferentes a Th17, que expresan citocinas significativas de Th17, tales como, pero no limitadas a, enfermedades respiratorias, osteoartritis y asma. Además, los compuestos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen la Fórmula general I se pueden usar para el tratamiento de enfermedades infecciosas en las que representan un papel importante células Th17 y/o células diferentes a Th17, que expresan citocinas significativas de Th17, tales como, pero no limitadas a, leishmaniosis mucosa.
Los compuestos que tienen la Fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para el tratamiento de otras enfermedades en las que representan un papel importante células Th17 y/o células diferentes a Th17, que expresan citocinas significativas de Th17, tales como, pero no limitadas a, enfermedad de Kawasaki y tiroiditis de Hashimoto.
En otro aspecto más, la invención reside en los compuestos que tienen la Fórmula general I para el uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enteropatía inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la psoriasis, la artritis reumatoide, el asma, la osteoartritis, la enfermedad de Kawasaki, la tiroiditis de Hashimoto, el cáncer y la leishmaniosis mucosa.
En otro aspecto, los compuestos según la invención se pueden usar en terapias para tratar o prevenir la esclerosis múltiple, la enteropatía inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la psoriasis y la artritis reumatoide, el asma, la osteoartritis, la enfermedad de Kawasaki, la tiroiditis de Hashimoto, el cáncer y la leishmaniosis mucosa.
En otro aspecto, los compuestos según la invención se pueden usar para tratar o prevenir la psoriasis.
En otro aspecto más, los compuestos según la invención se pueden usar para tratar la enteropatía inflamatoria.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLIFICACIÓN
Según se representa en los Ejemplos posteriores, en ciertas realizaciones ejemplares, los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos para un experto en la técnica, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, según se describe en la presente memoria.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN GENERALES
Los compuestos descritos en la presente, incluyendo los compuestos de Fórmula general I, se pueden preparar fácilmente según los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o sus modificaciones, usando materias primas, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. Muchas de las reacciones también se pueden llevar a cabo bajo condiciones de microondas o usando calentamiento convencional o utilizando otras tecnologías tales como reactivos/eliminadores en fase sólida o química de flujos. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas por sí mismas para los expertos en la técnica, pero no se mencionan con mayor detalle. Por ejemplo, cuando se mencionan ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, disolventes, etc. específicos, se entiende que se pueden usar y se incluyen dentro del alcance de la presente invención otros ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, disolventes, etc. adecuados. Por otra parte, otros métodos para preparar compuestos de la invención serán evidentes para una persona de experiencia normal en la técnica a la luz de los siguientes esquemas y ejemplos. En los casos en los que los productos intermedios y los productos finales sintéticos contengan grupos funcionales potencialmente reactivos, por ejemplo grupos amino, hidroxilo, tiol y ácido carboxílico que puedan interferir con la reacción deseada, puede ser ventajoso emplear formas protegidas del producto intermedio. Métodos para la selección, la introducción y la retirada posterior de grupos protectores son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos obtenidos al usar las secuencias de reacción generales pueden ser de pureza insuficiente. Los compuestos se pueden purificar al usar cualquiera de los métodos de purificación de compuestos orgánicos, por ejemplo, cristalización o cromatografía en columna de gel de sílice o alúmina, usando diferentes disolventes en relaciones adecuadas. Todos los posibles estereoisómeros se prevén dentro del alcance de la invención. En el análisis posterior, las variables tienen el significado indicado anteriormente a menos que se indique otra cosa.
Las abreviaturas usadas en estos detalles experimentales se listan posteriormente y las adicionales se deben considerar conocidas para un experto en la técnica de la síntesis química.
Las abreviaturas usadas son como sigue: t.a.: temperatura ambiente; HATU: Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; DMF: Dimetilformamida; DiPEA: Diisopropiletilamina; DMAP: 4-(dimetilamino)piridina; DCC: N,N'-Diciclohexilcarbodiimida; mCPBA: Ácido 3-cloroperoxibenzoico; TFA: Ácido trifluoroacético; THF: Tetrahidrofurano; DMSO: Dimetilsulfóxido; PyBOP: Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio; EtOH: Etanol; TLC: Cromatografía en capa fina; EDCI: 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; AIBN: Azobisisobutironitrilo; NBS: W-bromosuccinimida; TBAF: Fluoruro de tetra-nbutilamonio; TMSCN: Cianuro de trimetilsililo.
Los nombres químicos son nombres de la IUPAC preferidos, generados usando MarvinSketch versión 6.3.0.
Si un compuesto químico se denomina usando una estructura química y un nombre químico y existe ambigüedad entre la estructura y el nombre, predomina la estructura.
PROCEDIMIENTOS GENERALES
Esquema 1:
Según se representa en el esquema 1, los derivados de la invención que tienen la Fórmula I se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la química orgánica. Los compuestos de la invención se pueden obtener, por ejemplo, mediante una reacción de acoplamiento amídico entre un derivado de ácido (hetero)arilacético 1, en el que A1, A2 , A3 , A4 , A5 R6 y R7 tienen el significado que se describe previamente, y un derivado amínico 2, en el que A9 , A10, A11, A12, R8 , R13 y R14 tienen el significado que se describe previamente, que pueden ser preparados fácilmente por un experto en la técnica de la química orgánica, usando un reactivo de acoplamiento tal como EDCI, HATU, DCC o PyBOP o similares, en presencia de una base adecuada tal como DiPEA o un catalizador tal como DMAP.
En un modo alternativo, un derivado de ácido (hetero)arilacético 1 se puede convertir en un cloruro de ácido, usando por ejemplo SOCl2 o cloruro de oxalilo, que a continuación se puede acoplar, en presencia de una base adecuada tal como Et3N o similares, con un derivado amínico 2, obteniendo derivados de Fórmula I.
Alternativamente, un derivado de ácido (hetero)arilacético 1 se puede condensar con un derivado (heteroaril)amínico protegido con ácido 3 adecuado, en el que A9 , A 10, A11, A12 y R8 tienen el significado que se describe previamente, usando métodos como los descritos anteriormente. Después de la retirada del grupo protector, el derivado de ácido carboxílico 4 obtenido se puede condensar con una amina 5 adecuada, en la que R13 y R14 tienen el significado que se describe previamente, usando métodos como los descritos anteriormente, dando los derivados de Fórmula I. Esquema 2:
Condiciones: i) H2SO4 , EtOH, 60°C; ii) (bromometil)ciclopropano, K2CO3 , CH3CN, t.a.; iii) mCPBA, CH2G 2 , t.a.; iv) NaOH 2 N, EtOH, t.a..
El esquema 2 ilustra un método general para preparar derivados de ácido 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acético de la unidad constitutiva 1 en la que A1 es C y A2 , A3 , A4 , A5 , R6 y R7 tienen el significado que se describe previamente.
La esterificación de derivados de ácido 4-mercaptofenilacético 6 bajo condiciones ácidas, usando por ejemplo H2SO4 en etanol, proporciona derivados de éster etílico de ácido 4-mercaptofenilacético 7. La alquilación del grupo azufre usando (bromometil)ciclopropano en presencia de una base, tal como K2CO3 , da los correspondientes derivados de 2-(4-ciclopropilmetanosulfanilfenil)acetato 8. La oxidación, usando p. ej. mCPBA, da derivados de 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetato 9 que después de la saponificación del resto éster bajo condiciones básicas, p. ej. NaOH en etanol, da los correspondientes derivados de ácido 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acético de la unidad constitutiva 1.
Esquema 3:
Condiciones (A1 = C, A4 = N y R6 y R7 son H): i) Tiourea, HCI (ac), reflujo; ii) (bromometil)ciclopropano, K2CO3 , CH3CN, t.a.; iii) mCPBA, CH2Cl2 , 0°C -> TA; iv) NBS, AIBN, CH3CN, 60°C; v) TMSCN, TBAF, CH3CN, reflujo; vi) NaOH, EtOH, reflujo.
El esquema 3 muestra un método general para la preparación de derivados de ácido 2-(6-alquilsulfonilpiridin-3-il)acético de la unidad constitutiva 1 en la que A1 es C, A4 es N, R6 y R7 son H y A2 , A3 y A5 tienen el significado que se describe previamente.
La reacción de derivados de 2-bromo-5-metilpiridina 10 con tiourea bajo condiciones ácidas da derivados de 5-metilpiridino-2-tiol 11 que se pueden alquilar en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico para dar los correspondientes derivados de 2-[(ciclopropilmetil)sulfanil]-5-metilpiridina 12. La oxidación usando mCPBA, por ejemplo, hasta los correspondientes derivados sulfónicos 13, que tras la bromación radicálica con NBS en presencia de un iniciador radicálico tal como AIBN proporciona derivados de 5-(bromometil)-2-[(ciclopropilmetil)sulfanil]piridina 14. Estos derivados bromados se pueden convertir en los correspondientes derivados de nitrilo 15 al tratarlos con una fuente de cianuro tal como TMSCN o cianuro potásico o similares. Si se usa TMSCN, se requiere añadir una fuente de fluoruro tal como TBAF o similares para generar el nucleófilo cianurado in situ. La hidrólisis de los derivados de nitrilo 15 puede proporcionar los correspondientes derivados de ácido carboxílico de la unidad constitutiva 1 en la que A1 es C y A4 es N.
Algunas de las unidades constitutivas 1 están disponibles comercialmente, son conocidas o se preparan según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema 4:
Condiciones: i) Ácido clorosulfónico, CH2CI2 , de 0°C a t.a.; ii) Ciclopropilamina, Et3N, CH2CI2 , t.a.; iii) NaOH 2 N, EtOH, t.a..
El esquema 4 ilustra un método general para preparar derivados de ácido 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acético de la unidad constitutiva 1 en la que A1 es N y A2 , A3 , A4 , A5 , R6 y R7 tienen el significado que se describe previamente. La reacción de derivados de 2-fenilacetato de etilo 16 con ácido clorosulfónico proporciona derivados de 2-[4-(clorosulfonil)fenil]acetato de etilo 17 que después de la sustitución nucleófila con ciclopropilamina da derivados de 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetato de etilo 18. La saponificación del resto éster bajo condiciones básicas, p. ej. NaOH en etanol, da los correspondientes derivados de ácido 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acético de la unidad constitutiva 1.
Esquema 5:
Condiciones: i) EtOH, HCI (conc), t.a.; ii) Unidad constitutiva 1, EDCI, DMAP, CH2Cl2 , 60°C; iii) NaOH 2 N, EtOH, reflujo; iv) Una amina adecuada, EDCI, DMAP, CH2Cl2 , 60°C.
El esquema 5 demuestra un método general para la preparación de derivados de Fórmula I en la que A1, A2 , A3 , A4 , A5 , R6 , R7 , R8 , A9 , A10, A11, A12, R13 y R14 tienen el significado que se describe previamente.
La reacción de derivados de ácido carboxílico 19 con un alcohol adecuado, bajo condiciones ácidas, da los correspondientes derivados de éster 20, que se pueden condensar con la unidad constitutiva 1 , en presencia de, por ejemplo, EDCI y DMAP, dando los derivados amídicos 22. Después de la saponificación del resto éster bajo condiciones básicas, al usar por ejemplo NaOH en etanol, los derivados 23 obtenidos se pueden condensar con una amina adecuada, en presencia de, por ejemplo, EDCI y DMAP, dando los derivados de Fórmula I.
Esquema 6:
Condiciones: i) SOCl2 , CH2CL, t.a. ; ii) Una amina adecuada, trietilamina, CH2CL, t.a.; iii) Una amina adecuada, EDCI, DMAP, CH2Cl2 , 60 °C; iv) Polvo de cinc, NH4CI, THF, agua 75°C; v) Unidad constitutiva 1, EDCI, DMAP, CH2Cl2 , 60°C.
El esquema 6 demuestra una vía alternativa para la preparación de derivados de Fórmula I en la que A1, A2 , A3 , A4 , A5 , R6 , R7 , R8 , A9 , A10, A11, A12, R13 y R14 tienen el significado que se describe previamente.
Los derivados de ácido 4-nitrobenzoico 24 se pueden condensar con aminas adecuadas, en presencia de, por ejemplo, EDCI y DMAP, dando derivados de 4-nitrobenzamida 26. Alternativamente, los derivados de ácido 4-nitrobenzoico se pueden convertir fácilmente en los correspondientes derivados de cloruro de 4-nitrobenzoílo 25 al usar, por ejemplo, SOCl2 o cloruro de oxalilo, que a continuación se pueden acoplar con aminas adecuadas en presencia de una base tal como Et3N o similares.
El grupo nitro de los derivados 26 se puede reducir, al usar, por ejemplo, cloruro de estaño, hierro en presencia de ácido acético o cinc en presencia de cloruro amónico o formiato amónico, dando los derivados de 4-aminobenzamida 27, que se pueden condensar con derivados de ácido (hetero)arilacético 1 , en presencia de, por ejemplo, EDCI y DMAP, dando derivados de Fórmula I en los que R8 es hidrógeno.
Si R13 es un alquilo C(1-6) sustituido con uno o más hidroxilo, el alcohol contenido en la amina R13R14NH se puede proteger como un éter silílico antes de la condensación de los derivados de ácido 4-nitrobenzoico 24 o los derivados de cloruro de 4-nitrobenzoílo 25 según se describe anteriormente. Después de la posterior nitrorreducción y condensación con el derivado de ácido (hetero)arilacético 1_, se pueden obtener derivados de Fórmula I mediante desprotección de éter silílico con fluoruro de tetrabutilamonio.
Ejemplos
Todas las unidades constitutivas usadas están disponibles comercialmente, son conocidas o se preparan según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Ejemplos 1 - 166
1: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-propilbenzamida.
i) Se añadió a temperatura ambiente HCI concentrado (25 ml) a una suspensión de ácido 4-aminobenzoico (20 g) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se desactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. El disolvente orgánico se retiró bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y a continuación salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo presión reducida dando 4-aminobenzoato de metilo (22,1 g) como un sólido blancuzco. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
ii) Se añadió gota a gota a 0°C una solución de EDCI (900 mg) en CH2Cl2 a una solución del producto obtenido en la etapa previa (710 mg), ácido 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acético (1,0 g) y DMAP (100 mg) en CH2Cl2 (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y a continuación salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiO2 , usando acetato de etilo del 1% al 10% en heptano como el eluyente, dando 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzoato de metilo (1,3 g) como un sólido blanco.
iii) Una suspensión del producto obtenido en la etapa previa (1,3 g) y una solución acuosa de NaOH 2 N (6 ml) en etanol (20 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El etanol se retiró bajo presión reducida y se añadió agua. La solución se lavó con CH2G 2 y la fase acuosa se acidificó al añadir una solución acuosa de HCl 2 N hasta pH = 1. El producto se extrajo en acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lavó con agua y a continuación salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida dando ácido 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzoico (840 mg). El producto se usó sin purificación adicional.
iv) Una solución del producto obtenido en la etapa previa (40 mg), n-propilamina (12 ul), EDCI (25 mg) y DMAP (14 mg) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre HPLC en fase inversa, dando el compuesto del epígrafe 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido1-N-propilbenzamida (23 mg) como un sólido blanco. MS(ES+) m/z 415,2 (M+H)+.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 1, usando materias primas apropiadas, se han preparado los siguientes compuestos.
2: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etilbenzamida.
3: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metil-W-fenilbenzamida.
MS(ES+) m/z 463,2 (M+H)+.
4: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W,W-dimetilbenzamida.
5: W-bencil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metilbenzamida.
8: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metil-W-(2-metilpropil)benzamida.
MS(ES+) m/z443,2 (M+H)+.
9: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(ciclopropilmetil)-W-propilbenzamida.
MS(ES+) m/z469,2 (M+H)+.
10: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metil-W-(2-feniletil)benzamida.
15: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W,W-bis(2-metilpropil)benzamida.
16: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-fenilbenzamida.
17: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metil-W-(piridin-2-il)benzamida.
MS(ES+) miz 464,2 (M+H)+.
18: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metil-W-[(1S)-1-feniletil]benzamida.
19: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenil-W-propilbenzamida.
20: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-propil-W-(piridin-3-il)benzamida.
21: W-bencil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-propilbenzamida.
25: 1 -{4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzoil}piperidino-3-carboxilato de etilo.
MS(ES+) m iz513,2 (M+H)+.
26: W-terc-butil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metilbenzamida.
28: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(2-metilpiperidino-1-carbonil)fenil]acetamida.
29: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(4-metilfenil)benzamida.
30: 3-{W-etil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzamido}benzoato de metilo.
MS(ES+) m/z535,2 (M+H)+.
31: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(3-metilfenil)benzamida.
32: 2-(N-bencil-1 -{4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]fenil}formamido)acetato de etilo.
MS(ES+) m iz549,2 (M+H)+.
33: 6-{4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzoil}-4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridino-2-carboxilato de etilo.
34: W-ciclohexil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metilbenzamida.
35: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(2-fenilpirrolidino-1-carbonil)fenil] acetamida.
36: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(piperidino-1-carbonil)fenil]acetamida.
MS(ES+) miz 441,2 (M+H)+.
37: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2-metilpropil)-W-fenilbenzamida.
: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{4-[2-(morfolin-4-ilmetil)piperidino-1-carbonil]fenil}acetamida.
: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolino-1-carbonil)fenil]acetamida.
: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -carbonil)fenil]acetamida.
: N-bencil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etilbenzamida.
43: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-W-fenilbenzamida.
45: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-W-(4-metilfenil)benzamida.
46: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-W-(3-metilfenil)benzamida.
48: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(3-fenilpiperidino-1-carbonil)fenil]acetamida.
MS(ES+) miz 517,2 (M+H)+.
49: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(2-fenilpiperidino-1-carbonil)fenil]acetamida.
MS(ES+) m iz479,2 (M+H)+.
51: 6-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-fenilpiridino-3-carboxamida.
MS(ES+) m iz478,2 (M+H)+.
52: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(piridin-3-il)benzamida.
MS(ES+) m iz478,2 (M+H)+.
53: 3-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-fenilbenzamida.
55: 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-2-carbonil)fenil]acetamida.
MS(ES+) m/z489,2 (M+H)+.
56: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]benzamida.
MS(ES+) m/z532,3 (M+H)+.
58: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-2-metoxi-W-fenilbenzamida.
MS(ES+) m/z 507,2 (M+H)+.
59: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(furan-2-ilmetil)-W-metilbenzamida.
MS(ES+) m/z 467,2 (M+H)+.
60: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[2-metil-1-(morfolin-4-il)propan-2-il]benzamida.
MS(ES+) m/z514,3 (M+H)+.
61: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W,W-bis(prop-2-en-1 -il)benzamida.
64: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(4-metil-5-metil-1,3-tiazol-2-il)-W-etilbenzamida.
MS(ES+) m/z512,2 (M+H)+.
65: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-propil-W-(piridin-3-il)benzamida.
66: 2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-W-[4-(2-fenilpiperidino-1-carbonil)fenil]acetamida.
MS(ES+) miz 492,2(M+H)+.
69: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il]benzamida.
MS(ES+) miz 497,2(M+H)+.
70: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[(1S)-1-(2-metoxifenil)etil]benzamida.
MS(ES+) miz 507,2(M+H)+.
71: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[(1 S)-1 -(2-fluorofenil)etil]benzamida.
74: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[2-(trifluorometoxi)fenil]benzamida.
75: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2,6-dimetilfenil)benzamida.
77: N-ciclopropil-4-[[2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]acetil]amino]-W-(2-hidroxietil)benzamida.
78: N-ciclopropil-4-[[2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]acetil]amino]-N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]benzamida.
79: N-ciclopropil-4-[[2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]acetil]amino]-N-(2-metoxietil)benzamida.
80: N-ciclopropil-4-[[2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-benzamida.
MS(ES+) miz 497,2 (M+H)+.
81: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-propil-W-(tiofen-3-il)benzamida.
i) Se añadió una solución de cloruro de 4-nitrobenzoílo (218 mg) en CH2Cl2 (2 ml) a una solución de W-propiltiofen-3-amina (147 mg) y trietilamina (283 ul) en CH2G 2 (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCl 1 N, agua, una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 , agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiÜ2 , usando acetato de etilo del 10% al 30% en tolueno, como el eluyente, dando 4-nitro-N-propil-N-(tiofen-3-il)benzamida (80 mg).
ii) Se añadió a temperatura ambiente SnCl2 (264 mg) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (81 mg) en etanol (20 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora a 70°C. La mezcla de reacción se desactivó al verter sobre hielo y se añadió gota a gota una solución acuosa de NaÜH 2 N hasta pH = 4. El producto se extrajo en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró bajo presión reducida dando 4-amino-N-propil-N-(tiofen-3-il)benzamida (66 mg). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
iii) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, etapa iv), el producto obtenido en la etapa previa (66 mg) se convirtió en el compuesto del epígrafe 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfQnilfenil)acetamido1-N-propil-N-(tiofen-3-il)benzamida (72 mg). MS(eS+) m iz496,6 (M+H)+.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 81, usando materias primas apropiadas, se han preparado los siguientes compuestos.
82: N-butil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(1,3-tiazol-2-il)benzamida.
84: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(1,3-tiazol-2-il)benzamida.
85: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metil-W-(1,3-tiazol-2-il)benzamida.
MS(ES+) miz 470,2 (M+H)+.
86: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-W-propilbenzamida.
: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-N-propilbenzamida.
: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-W-etilbenzamida.
: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)benzamida.
: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metil-W-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)benzamida.
: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-metil-W-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)benzamida.
MS(ES+) m/z510,2 (M+H)+.
93: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-W-propilbenzamida.
94: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)benzamida.
96: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida.
97: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-W-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida.
MS(ES+) m/z500,2 (M+H)+.
98: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-3-metoxi-W-fenilbenzamida.
103: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(1,2-oxazol-3-il)benzamida.
: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenil-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida.
: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-(4-metil-5-metil-1,3-tiazol-2-il)-W-etil-benzamida.
: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-N-etil-benzamida.
: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-N-etilbenzamida.
116: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-2-fluoro-W-metil-W-(2-metilfenil)benzamida.
122: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2-metoxifenil)-W,2-dimetilbenzamida.
128: 2-cloro-W-(2-clorofenil)-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etilbenzamida.
129: 2-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(2-metilfenil)benzamida.
130: W-terc-butil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenilbenzamida.
132: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-(4-metilfenil)-W-[2-(oxolan-2-il)propan-2-il]benzamida.
MS(ES+) miz 576,2 (M+H)+.
33: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(4-metilfenil)-W-[2-(oxolan-2-il)propan-2-il]benzamida.
MS(ES+) miz 575,2 (M+H)+.
134: W-terc-butil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-3-fluoro-W-fenilbenzamida.
135: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[2-(oxolan-2-il)propan-2-il]-W-fenilbenzamida.
136: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(oxolan-3-il)-W-(piridin-2-il)benzamida.
138: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-W-fenilbenzamida.
: W-ciclopropil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenilbenzamida.
: W-ciclobutil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenilbenzamida.
: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(1-metilciclopropil)-W-fenilbenzamida.
: W-ciclopropil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(piridin-3-il)benzamida.
: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(3,3-difluorociclobutil)-W-fenilbenzamida.
MS(ES+) m/z549,1 (M+H)+.
146: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenil-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida.
147: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2,6-diclorofenil)benzamida.
i) Se añadió terc-butilclorodifenilsilano (122 gl) a una solución de 2-(terc-butilamino)etan-1-ol (50 mg) y trietilamina (66 gl) en CH2G 2 (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó sobre SiÜ2 , usando metanol del 0% al 2% en diclorometano, como el eluyente, dando N-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)etil)-2-metilpropan-2-amina (135 mg).
ii) Se añadió una solución de cloruro de 4-nitrobenzoílo (50 mg) en CH2G 2 (1 ml) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (105 mg) y trietilamina (79 gl) en CH2G 2 (2 ml)) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre un cartucho filtrante hidrorrepelente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiÜ2 , usando metanol del 0% al 1% metanol en diclorometano, como el eluyente, dando N-(terc-butil)-N-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)etil)-4-nitrobenzamida (101 mg) como un sólido blanco.
iii) Se añadieron agua (0,5 ml), ácido acético (0,5 ml) y hierro (33 mg) a temperatura ambiente a una solución del producto obtenido en la etapa previa (100 mg) en etanol (5 ml) y la reacción se agitó durante 4 horas a 60°C. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se recogió en diclorometano, se lavó con agua, salmuera, se filtró sobre un cartucho filtrante hidrorrepelente y se concentró bajo presión reducida dando 4-amino-N-(terc-butil)-N-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)etil)benzamida (100 mg).
iv) Una solución del producto obtenido en la etapa previa (103 mg), ácido 2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acético (50 mg), EDCI (42 mg) y DMAP (4,8 mg) en CH2G 2 (3 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se filtró sobre un cartucho filtrante hidrorrepelente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre SiÜ2 , usando metanol del 0% al 4% en diclorometano, como el eluyente, dando el compuesto del epígrafe N-(terc-butil)-N-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)etil)-4-(2-(4-(ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamido)benzamida (86 mg) como un sólido blanco.
v) Se añadió una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (360 gl) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (86 mg) en THF (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se filtró sobre un cartucho filtrante hidrorrepelente, se concentró bajo presión reducida y se trituró con pentano/CH2Cl2 (10/1) dando el compuesto del epígrafe N-(terc-butil)-4-(2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamido)-N-(2-hidroxietil)benzamida (22 mg) como un sólido blanco. MS(ES+) m/z 473,2 (M+H)+.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 151, usando materias primas apropiadas, se ha preparado el siguiente compuesto.
152: 4-(2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamido)-N-(2-hidroxietil)-N-isobutilbenzamida.
MS(ES+) m/z535,2 (M+H)+.
154: 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-W-(4-metilfenil)benzamida.
155: 4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-N-fenil-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida.
i) Se añadió a temperatura ambiente una solución acuosa de HCI 8 N a una suspensión de 2-bromo-5-metilpiridina (25 g) en agua (200 ml), después de lo cual se añadió tiourea (24,2) hasta que la mezcla de reacción se convertía en una solución transparente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo a lo largo de 48 horas durante las cuales se añadió en porciones más tiourea (18 g), hasta la conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se desactivó mediante la adición de una solución acuosa de NaOH 4 N (130 ml). El precipitado formado se disolvió en CH2Cl2 (220 ml) y la capa orgánica se lavó con agua. La capa acuosa se acidificó hasta pH = 3 y se extrajo con CH2G 2 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío. El residuo se recristalizó en etanol para dar 5-metilpiridino-2-tiol (11,2 g) como un sólido blanco.
ii) Se añadió a temperatura ambiente (bromometil)ciclopropano (10,4 ml) a una suspensión del producto obtenido en la etapa previa (2,3 g) y K2CO3 (600 mg) en acetonitrilo (45 ml). Después de agitar durante 48 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2-[(ciclopropilmetil)sulfanil]-5-metilpiridina (17 g). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
iii) Se añadió m-CPBA (38,1 g) a una solución enfriada con hielo del producto obtenido en la etapa previa (17 g) en CH2G 2 (250 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a lo largo del fin de semana a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida para dar 2-ciclopropilmetanosulfonil-5-metilpiridina (17 g) como un sólido blanco. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
iv) Se añadieron NBS (15,8 g) y AIBN (660 mg) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (17 g) en acetonitrilo (150 ml)). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó sobre SiO2 , usando acetato de etilo del 0% al 30% en heptano como el eluyente, para dar 5-(bromometil)-2-ciclopropilmetanosulfonilpiridina (10,6 g).
v) El producto obtenido en la etapa previa (9 g) se añadió a una solución purgada con nitrógeno de cianuro de trimetilsililo (3,1 g) y TBAF (31 ml) en acetonitrilo (75 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90°C en un reactor de microondas durante 30 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla 3 a 1 de CH2Cl2 y 2-propanol. La mezcla resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó sobre SiO2 , usando acetato de etilo del 0% al 80% en heptano como el eluyente para dar 2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetonitrilo (2,1 g) como un sólido blanco.
vi) Se añadió una solución acuosa de NaOH 2 N (28 ml) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (2,1 g) en etanol (28 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas en un reactor de microondas a 80°C. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con CH2Cl2. La capa acuosa se acidificó hasta pH = 3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar ácido 2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acético (1,9 g) como el producto en bruto. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
vii) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 1, usando el producto obtenido en la etapa previa y materias primas apropiadas, se ha preparado el compuesto del epígrafe 4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido1-N-fenil-N-(2,2.2-trifluoroetil)benzamida (63 mg). MS(ES+) m/z 532,2 (M+H)+.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 155, se han preparado los siguientes compuestos.
156: 4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-W-etil-2-fluoro-W-fenilbenzamida.
157: 2-cloro-4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-N-etil-N-fenilbenzamida.
158: W-terc-butil-4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-W-fenilbenzamida.
160: 4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-W-[2-(oxolan-2-il)propan-2-il]-W-fenilbenzamida.
i) El compuesto del epígrafe 4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-W-(4-metilfenil)benzamida se ha preparado siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 151, usando ácido 2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acético (ejemplo 155. etapa vi) como la materia prima. MS(ES+) m/z 536,2 (M+H)+.
62: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-2-metil-W-fenilbenzamida.
i) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, etapa iv), usando ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (1,0 g) y W-etilanilina (0,64 ml) como las materias primas, se sintetizó 4-bromo-W-etil-2-metil-W-fenilbenzamida (1,2 g).
ii) Se añadieron Cu2O (11 mg) y una solución acuosa de NH4OH al 35% (2 ml) a una solución del producto obtenido en la etapa previa (0,5 g) en NMP y la mezcla se agitó, durante 8 horas, en un tubo sellado a 80°C en un microondas. La mezcla de reacción azul se vertió en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida dando 4-amino-W-etil-2-metil-W-fenilbenzamida (0,4 g). El producto en bruto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
iii) Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, etapa iv), el producto obtenido en la etapa previa (54 mg) se convirtió en el compuesto del epígrafe 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-2-metil-W-fenilbenzamida (60 mg). MS(ES+) m/z491,2 (M+H)+.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 162, usando materias primas apropiadas, se han preparado los siguientes compuestos.
163: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W,2-dimetil-W-(2-metilfenil)benzamida.
165: 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2-fluorofenil)-W,2-dimetilbenzamida.
166: W-(2-clorofenil)-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-2-metilbenzamida.
MS(ES+) m/z 525,3 (M+H)+.
Ejemplo 167
Ensayo del gen indicador GAL4 en RORy
Los inhibidores ejemplares 1-166 se probaron con respecto a su capacidad para inhibir la actividad de RORy en un ensayo del gen indicador GAL en RORy. El procedimiento de ensayo y los resultados se describen posteriormente.
Descripción del ensayo del gen indicador GAL en RORy
Se estableció un sistema indicador de un solo híbrido de GAL4 empleando la lectura de luciferasa para determinar la inhibición de RORy en células 293FT. El dominio de unión al ligando (LBD) de RORy se fusionó al dominio de unión a ADN (DBD) de GAL4 de levadura y se puso bajo el control del promotor temprano inmediato de citomegalovirus (CMV) humano, usando el vector de expresión pFN26A (Promega) y métodos de clonación de ADN recombinante estándar. Para servir como un control en el ensayo, se generó un vector similar en el que el DBD de GAL4 se fusionó a la proteína 16 del virus (VP16) del herpes simple, un activador transcripcional constitutivo.
Para comprobar el efecto inhibidor de los compuestos sobre RORy, se usó una construcción indicadora transcripcional. El vector pGL4.35 (Promega) contiene nueve copias de la secuencia activadora aguas arriba (UAS) de GAL4. Esta secuencia conduce la transcripción del gen indicador de luciferasa Iuc2P en respuesta a la unión de una proteína de fusión que contiene el dominio de unión a ADN de GAL4, según se expresa, por ejemplo, por los vectores de expresión GAL4-RORy-LBD y GAL4-VP16 descritos anteriormente. Para permitir que una proteína de fusión de GAL4 conduzca la expresión del indicador de luciferasa, el vector de expresión pGL4.35 y el vector de expresión de la proteína de fusión de GAL4 apropiado se transfectaron en masa en las células 293FT usando técnicas de transfección estándar.
El día después de la transfección, las células se sembraron en placas de 96 pocillos, se añadió compuesto de prueba y las placas se incubaron durante la noche. Posteriormente, la actividad de luciferasa de luciérnaga se cuantificó usando reactivo de detección de luciferasa y lectura de luminiscencia.
Descripción detallada del ensayo
Se transfectaron células 293FT (Invitrogen) con un vector de expresión de proteína de fusión de GAL4 (según se describe anteriormente) y la construcción indicadora transcripcional (pGL4.35, Promega). Se añadieron gota a gota 60 pl de reactivo de transfección Trans\T-293 (Mirus Bio) a 1500 pl de medio sérico reducido Opti-MEM I (Invitrogen) y se incubaron a temperatura ambiente (TA) durante de 5 a 20 minutos. Se añadieron 1500 pl de esta mezcla de reactivos a 5 pg de vector de expresión de proteína de fusión de GAL4 y 5 pg de la construcción indicadora transcripcional, y se incubaron a TA durante 20 minutos.
Para recoger células 293FT de un matraz T75, el primer lugar el medio de cultivo se recogió de las células. Posteriormente, las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) (Lonza), después de lo cual la PBS se retiró. Para disociar las células, se añadió al matraz 1 ml de TrypLE Express (Invitrogen), seguido por incubación a TA hasta que las células se empezaban a separar visualmente. Las células se recogieron en 5 ml de medio de ensayo (medio de cultivo DMEM (Lonza), FBS dializado al 10% (Invitrogen) y Pen/Strep (Lonza)) para conseguir una suspensión monocelular. 10x106 células se centrifugaron y se resuspendieron en 10 ml de medio de ensayo. Posteriormente, la suspensión celular se añadió al tubo de mezcla de transfección, y a continuación se transfirió como un todo a un matraz de T75 (Greiner), seguido por incubación durante la noche (16-24 horas) a 37°C y CO2 al 5%.
Para el cribado de compuestos, las células se recogieron (según se describe anteriormente) y se contaron. 13x106 células se centrifugaron, el sobrenadante se aspiró y las células se resuspendieron en 17,3 ml de medio de ensayo obteniendo una suspensión celular de 0,75x106 células/ml. Se sembraron 80 pl de suspensión celular (60.000 células) por pocillo en placas de cribado de 96 pocillos blancas de fondo plano (Greiner).
Los compuestos de prueba se diluyeron, partiendo de una solución madre de dimetilsulfóxido (DMSO) 10 mM, hasta diluciones en serie en DMSO a 500x la concentración de prueba final. Posteriormente, estas soluciones se diluyeron
hasta 5x la concentración de prueba final en dos etapas de dilución de 10 veces en medio de ensayo. La concentración final de DMSO de la solución de compuesto de prueba de 5x era 1%. Se añadieron 20 pl de la solución de compuesto de prueba de 5x a cada pocillo de la placa de 96 pocillos previamente sembrada con 80 pl de suspensión celular, dando como resultado la concentración de prueba final con DMSO al 0,2%.
Las placas se incubaron durante la noche (16-24 horas) a 37°C y CO2 al 5%.
Para la lectura de luciferasa, el reactivo de luciferasa (Britelite Plus, Perkin Elmer) se llevó hasta TA. Se añadieron 100 pl de reactivo Britelite Plus diluido 2,5 veces a cada pocillo de prueba de las placas de cribado, seguido por incubación a TA durante 10 minutos. La señal de luminiscencia de luciferasa se midió usando un lector de microplacas Wallac Victor (Perkin Elmer).
Los valores de la concentración inhibidora semimáxima (IC50) para los compuestos de prueba se calcularon a partir de la señal de luciferasa usando el software GraphPad Prism (GraphPad Software).
Se encontró que todos los compuestos ejemplificados de Fórmula I (Ejemplos 1 - 166) tenían valores de pIC50 medios por encima de 5.
Se encontró que los Ejemplos 1 - 3, 5 - 76, 79, 81 - 97, 99 - 149 y 153 - 166 tenían valores de pIC50 medios por encima de o iguales a 6.
Se encontró que los Ejemplos 3, 5, 6, 9,10,12,14 - 22, 24, 27, 29 - 32, 35, 37, 40, 42 - 49, 51 - 53, 55 - 59, 61,63, 64, 66, 71, 74, 75, 81 - 84, 86 - 90, 92 - 96, 99, 100, 102 - 105, 107 - 109, 113, 115-146, 148, 149 y 153 - 166 tenían valores de pIC50 medios por encima de o iguales a 7.
Se encontró que los Ejemplos 3, 16, 19 - 21, 29, 31, 32, 37, 40, 43, 45, 46, 49, 63, 64, 81, 83, 86 - 90, 92 - 94, 99, 102-104, 109, 113,117-119, 122-131, 134, 139, 140 - 142, 144 - 146, 149, 155, 158, 159, 163, 164 y 166 tenían valores de pIC50 medios por encima de o iguales a 8.
Ejemplo 168
Ensayo de IL-17 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
Los inhibidores ejemplares 3, 6, 9, 16, 17, 19, 20, 31, 35, 40, 45, 64, 71, 81, 86 - 89, 94, 103, 104, 115, 121, 130, 131, 133, 135, 137, 140, 144 - 146, 153, 155 y 158 - 160 se probaron con respecto a su capacidad para inhibir la producción de IL-17A en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) estimuladas con anti-CD3/anti-CD28 aisladas de sangre humana. El procedimiento y los resultados del ensayo se describen posteriormente.
Descripción del ensayo de IL-17 en PBMC
Este ensayo está diseñado para medir los niveles de IL-17A secretada a partir de PBMCs estimuladas con anti-CD3/anti-CD28 con el objetivo de medir la inhibición de la producción de IL-17A mediada por RORy.
El medio de ensayo consiste en 90% de RPMI 1640 (Lonza), 10% de suero bovino fetal (FBS, Lonza) termoinactivado y 100 U/ml de solución de penicilina/estreptomicina.
Descripción del Ensayo
Se diluyó anticuerpo anti-CD3 (BD Pharmingen) hasta 10 pg/ml en PBS (Lonza). Se añadieron 30 pl de solución de anti-CD3 de 10 pg/ml a los 60 pocillos internos, excluyendo cualesquiera pocillos de control negativo, de una placa de fondo en U de 96 pocillos tratada con cultivo celular (Greiner). Las placas se incubaron durante la noche (16-24 horas) a 37°C y CO2 al 5%.
Se separaron células mononucleares de sangre periférica de capas leucocitarias (Sanquin) usando medio de separación Ficoll-Paque PREMIUM (GE Healthcare Life Sciences) según el protocolo del fabricante y se resuspendieron en medio de ensayo a 37°C.
Los compuestos de prueba se diluyeron, partiendo de una solución madre de dimetilsulfóxido (DMSO) 10 mM, hasta diluciones en serie en DMSO a 200x la concentración de prueba final. Posteriormente, estas soluciones se diluyeron en dos etapas de dilución en medio de ensayo hasta 10x la concentración de prueba final. La concentración de DMSO de la solución de compuesto de prueba de 10x era 5%.
Se diluyó anticuerpo anti-CD28 (BD Pharmingen) hasta 20 pg/ml en PBS. Las PBMCs se diluyeron hasta una concentración de 2,5x106 células/ml en medio de ensayo a 37°C.
Para el cribado de compuestos, las placas revestidas con anti-CD3 se lavaron tres veces con PBS, los pocillos se aspiraron posteriormente usando vacío. Se añadieron a cada pocillo 80 pl de la suspensión de PBMC, 1o pl de la solución de anti-CD28 y 10 pl de la solución de compuesto de prueba de 10x, dando como resultado la concentración final con DMSO al 0,5%. Todos los pocillos externos se rellenaron con medio de ensayo para prevenir la evaporación. Las placas se incubaron durante 5 días a 37°C y CO2 al 5%.
Después de la incubación, las placas se centrifugaron a 1500 rpm durante 4 minutos y el sobrenadante se recogió. Posteriormente, los niveles de IL-17A en los sobrenadantes se determinaron usando un estuche de ELISA de IL-17 (human IL-17 DuoSet, R&D systems) según el protocolo del fabricante.
Los valores de la concentración inhibidora semimáxima (IC50) para los compuestos de prueba se calcularon a partir de la señal de IL-17A usando el software GraphPad Prism (GraphPad Software).
Se encontró que los ejemplos probados 3, 6, 9, 16, 17, 19, 20, 31, 35, 40, 45, 64, 71,81,86 - 89, 94, 103, 104, 115, 121, 130, 131, 133, 135, 137, 140, 144 - 146, 153, 155 y 158 - 160 tenían valores de pICs0 medios por encima de o iguales a 6.
Se encontró que los ejemplos 3, 16, 17, 19, 20, 31, 35, 40, 64, 81, 86 - 89, 94, 104, 115, 121, 130, 131, 133, 135, 137, 140, 144 - 146, 153, 155 y 158 - 160 tenían valores de pIC50 medios por encima de o iguales a 7.
Se encontró que los ejemplos 3,16,19, 20, 31, 64, 81, 86 - 89, 94,104,115,130,133,140,144 -146, 155 y 158 tenían valores de pIC50 medios por encima de o iguales a 8.
Claims (16)
1. Un compuesto según la Fórmula I
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
- A1 es NR1 o CR1, siendo R1 H o metilo, estando el metilo, si está presente, opcionalmente sustituido con uno o más F;
- el resto ciclopropilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más metilo y uno o más F;
- A2-A5 son N o CR2-CR5 , respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A2-A5 puedan ser simultáneamente N;
- R2-R5 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); - R6 y R7 son independientemente H, F, metilo, etilo, hidroxilo o metoxi o R6 y R7 conjuntamente es carbonilo, estando todos los grupos alquilo, si están presentes, opcionalmente sustituidos con uno o más F;
- R8 es H o alquilo C(1-6);
- A9-A12 son N o CR9-CR12, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A en A9-A12 puedan ser simultáneamente N;
- R9-R12 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-6); - R13 es H, alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6-10), arilC(6-10)-alquiloC(1-4), heteroarilo C(1-9) o heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-4), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3); y
- R14 es H, alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6-10), arilC(6-10)-alquiloC(1 -4), heteroarilo C(1-9) o heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-4), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3);
- o R13 y R14 están fusionados y forman un anillo que tiene de 5 a 7 átomos al ligar R13 que es alquilo C(1-6) o alquenilo C(2-6) con un sustituyente independiente dentro de la definición de R14, todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, amino, hidroxi, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo, (di)alquilC(1-3)-amino o alquilo C(1-3).
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que A1 es CR1 y R1 es hidrógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que A1 es NR1 y R1 es hidrógeno.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que todas las posiciones A en A2-A5 son CR2-CR5 y todas las posiciones R en R2-R5 son H.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R6 y R7 son independientemente H, metilo o hidroxilo.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R8 es H.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que todas las posiciones A de A9-A12 son CR9-CR12 o en el que la posición A bien en A9 o bien en A10 es nitrógeno y las restantes posiciones A en A9-A12 son CR9-CR12.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R9-R12 son independientemente H, halógeno, metilo o metoxi.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R13 y R14 son independientemente H, alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6-10), arilC(6-10)-alquiloC(14), heteroarilo C(1-9) o heteroarilC(1-9)-alquiloC(1-4), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo o alquilo C(1-3).
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R13 y R14 están fusionados y forman un anillo que consiste en de 5 a 7 átomos al enlazar alquilo C(1-6) o alquenilo C(2-6) en R13 con un sustituyente en R14 seleccionado de alquilo C(1-6), alquenilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquilC(3-6)-alquiloC(1-4), heterocicloalquilo C(2-5), heterocicloalquilC(2-5)-alquiloC(1-4), arilo C(6), arilC(6)-alquiloC(1-4), heteroarilo C(1-5) o heteroarilC(1-5)-alquiloC(1-4), con todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi C(1-3), alcoxiC(1-3)-carbonilo o alquilo C(1-3).
11. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo de:
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-propilbenzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-etilbenzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-metil-N-fenilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N,N-dimetilbenzamida;
• N-bencil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-metilbenzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-(2-fenilpropan-2-il)benzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-metil-N-propilbenzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-metil-N-(2-metilpropil)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-(ciclopropilmetil)-N-propilbenzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-metil-N-(2-feniletil)benzamida;
• N-terc-butil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzamida;
• N,N-dibencil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzamida;
• N-bencil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-(1 -feniletil)benzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N,N-bis(2-metilpropil)benzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-etil-N-fenilbenzamida;
• -[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-metil-N-(piridin-2-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-metil-N-[(1 S)-1 -feniletil]benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-fenil-N-propilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-propil-N-(piridin-3-il)benzamida;
N-bencil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-propilbenzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-A/-fenil-W-propilbenzamida;
W-bencil-4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-A/-propilbenzamida;
W,W-dibencil-4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}benzamida;
1 -{4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzoil}piperidino-3-carboxilato de etilo;
W-terc-butil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-A/-metilbenzamida;
W,W-diciclobutil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(2-metilpiperidino-1-carbonil)fenil]acetamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(4-metilfenil)benzamida;
3-{W-etil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzamido}benzoato de metilo;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(3-metilfenil)benzamida;
2-(W-bencil-1 -{4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]fenil}formamido)acetato de etilo;
6-{4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzoil}-4H,5H,6H,7H-tieno[2,3-c]piridino-2-carboxilato de etilo; W-ciclohexil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metilbenzamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(2-fenilpirrolidino-1-carbonil)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(piperidino-1-carbonil)fenil]acetamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2-metilpropil)-W-fenilbenzamida;
2-(1 -{4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzoil}pirrolidin-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-{4-[2-(morfolin-4-ilmetil)piperidino-1-carbonil]fenil}acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolino-1-carbonil)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-carbonil)fenil]acetamida;
N-bencil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etilbenzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-W-fenilbenzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-metil-W-fenilbenzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-W-(4-metilfenil)benzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-A/-etil-W-(3-metilfenil)benzamida;
3-(N-etil-4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}benzamido)benzoato de metilo;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(3-fenilpiperidino-1-carbonil)fenil]acetamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(2-fenilpiperidino-1-carbonil)fenil]acetamida;
-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-W-(piridin-3-il)benzamida;
6-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-fenilpiridino-3-carboxamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(piridin-3-il)benzamida;
3-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-fenilbenzamida;
6-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-W-fenilpiridino-3-carboxamida;
-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-2-carbonil)fenil]acetamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]benzamida; 2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(4-metil-2-fenilpiperacino-1-carbonil)fenil]acetamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-2-metoxi-W-fenilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-(furan-2-ilmetil)-N-metilbenzamida;
-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[2-metil-1 -(morfolin-4-il)propan-2-il]benzamida; 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W,W-bis(prop-2-en-1-il)benzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W,W-bis(2-metilpropil)benzamida;
2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)-W-[4-(2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzacepino-1 -carbonil)fenil]acetamida; 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(4-metil-5-metil-1,3-tiazol-2-il)-W-etilbenzamida; -{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-propil-W-(piridin-3-il)benzamida;
2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-W-[4-(2-fenilpiperidino-1-carbonil)fenil]acetamida;
2-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-metil-N-(piridin-2-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[2-(piridin-3-il)propan-2-il]benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il]benzamida; -[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[(1 S)-1 -(2-metoxifenil)etil]benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[(1 S)-1 -(2-fluorofenil)etil]benzamida;
W-[ciano(tiofen-2-il)metil]-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzamida;
W-[ciano(fenil)metil]-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-(2,6-dimetilfenil)benzamida;
N-[(1 R)-1-(4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzamida; N-ciclopropil-4-[[2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]acetil]amino]-N-(2-hidroxietil)benzamida;
N-ciclopropil-4-[[2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]acetil]amino]-N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]benzamida; N-ciclopropil-4-[[2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]acetil]amino]-N-(2-metoxietil)benzamida;
N-ciclopropil-4-[[2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]acetil]amino]-N-tetrahidropiran-4-il-benzamida; 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-propil-N-(tiofen-3-il)benzamida;
N-butil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-(1,3-tiazol-2-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-propil-N-(1,3-tiazol-2-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-etil-N-(1,3-tiazol-2-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-metil-N-(1,3-tiazol-2-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-W-propilbenzamida; 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-N-propilbenzamida; 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-W-etilbenzamida; 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-etil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)benzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-N-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)benzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-N-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-W-propilbenzamida; 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-N-propilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-etil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)benzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-N-etil-N-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-etil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida; 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-N-etil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-N-etil-3-metoxi-N-fenilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-etil-2-fluoro-N-fenilbenzamida;
2-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-etil-N-fenilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-N-etil-3-metoxi-N-fenilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-3-fluoro-W-fenilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(1,2-oxazol-3-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenil-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-3-metil-W-fenilbenzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-3-metil-W-fenilbenzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-(4-metil-5-metil-1,3-tiazol-2-il)-W-etil-benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-W-etil-benzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-fenil-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-(dimetil-1,2-oxazol-4-il)-W-etilbenzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-2-fluoro-W-fenilbenzamida;
2-cloro-4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-etil-A/-fenilbenzamida;
W-bencil-W-terc-butil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(1-metilpiperidin-4-il)-W-fenilbenzamida;
W-(4-bromofenil)-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-2-fluoro-W-metil-W-(2-metilfenil)benzamida;
2-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-metil-W-(2-metilfenil)benzamida;
W-(2-clorofenil)-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-2-fluorobenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2,3-dimetilfenil)-W-etil-2-fluorobenzamida;
2-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2,3-dimetilfenil)-W-etilbenzamida;
W-[4-(3-terc-butil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxacino-4-carbonil)fenil]-2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamida; 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2-metoxifenil)-N,2-dimetilbenzamida;
2-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenil-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-2-fluoro-W-(2-metoxifenil)-W-metilbenzamida;
2-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2-metoxifenil)-W-metilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-2-fluoro-W-(2-fluorofenil)-W-metilbenzamida;
2-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2-fluorofenil)-W-metilbenzamida;
2-cloro-W-(2-clorofenil)-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etilbenzamida;
2-cloro-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-W-(2-metilfenil)benzamida;
W-terc-butil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenilbenzamida;
W-terc-butil-4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-fenilbenzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-(4-metilfenil)-W-[2-(oxolan-2-il)propan-2-il]benzamida; 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(4-metilfenil)-W-[2-(oxolan-2-il)propan-2-il]benzamida; W-terc-butil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-3-fluoro-W-fenilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-[2-(oxolan-2-il)propan-2-il]-W-fenilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(oxolan-3-il)-W-(piridin-2-il)benzamida;
W-ciclopropil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(piridin-2-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-W-fenilbenzamida;
W-ciclobutil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(piridin-2-il)benzamida;
W-ciclopropil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenilbenzamida;
W-ciclobutil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(1-metilciclopropil)-W-fenilbenzamida;
W-ciclopropil-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(piridin-3-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(3,3-difluorociclobutil)-W-fenilbenzamida;
2-(1 -{4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]fenil}-W-fenilformamido)-2-metilpropanoato de metilo; 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-fenil-W-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2,6-diclorofenil)benzamida;
4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-N-fenil-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(oxetan-3-il)-W-fenilbenzamida;
W-(4-(7-oxa-4-azaespiro[2.5]octano-4-carbonil)fenil)-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamida;
W-(terc-butil)-4-(2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamido)-W-(2-hidroxietil)benzamida;
4-(2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)acetamido)-W-(2-hidroxietil)-W-isobutilbenzamida;
4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-W-(4-metilfenil)benzamida; 4-{2-[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]acetamido}-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-W-(4-metilfenil)benzamida; 4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-N-fenil-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida;
4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-W-etil-2-fluoro-W-fenilbenzamida;
2-cloro-4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-N-etil-N-fenilbenzamida;
• W-terc-butil-4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-W-fenilbenzamida;
• W-terc-butil-4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-3-fluoro-W-fenilbenzamida;
• 4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-W-[2-(oxolan-2-il)propan-2-il]-W-fenilbenzamida;
• 4-[2-(6-ciclopropilmetanosulfonilpiridin-3-il)acetamido]-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-W-(4-metilfenil)benzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-2-metil-W-fenilbenzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W,2-dimetil-W-(2-metilfenil)benzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2,3-dimetilfenil)-W-etil-2-metilbenzamida;
• 4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-(2-fluorofenil)-W,2-dimetilbenzamida; and,
• W-(2-clorofenil)-4-[2-(4-ciclopropilmetanosulfonilfenil)acetamido]-W-etil-2-metilbenzamida.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en terapia.
13. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, que comprende además al menos un agente terapéuticamente activo adicional.
15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de artritis reumatoide, psoriasis, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, osteoartritis, asma, leishmaniosis mucosa, enfermedad de Kawasaki o tiroiditis de Hashimoto.
16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en el tratamiento de cáncer mediado por RORy, enfermedades autoinmunitarias mediadas por RORy o enfermedades respiratorias mediadas por RORy.
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