JP2018522837A - ＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、 式Iに従う化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。上記化合物は、RORγの阻害剤として使用され得、RORγ媒介性疾病の処置に有用である。
Figure 2018522837

【選択図】なし

Description

レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、ＴＨ１７細胞の成長の主要な調節因子として作用するが、ＴＨ１７でないＩＬ−１７産生細胞、例えばγδ Ｔ−細胞における重要な成分としても作用する。ＲＯＲ遺伝子ファミリーは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一部であり、３のメンバー（ＲＯＲα、ＲＯＲβ及びＲＯＲγ）から成る。各遺伝子は、第一にＮ−末端配列が異なる、種々のアイソフォームで発現される。ＲＯＲγの２のアイソフォーム、すなわちＲＯＲγ１及びＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔとしても知られる）が同定されている。用語ＲＯＲγは、本明細書では、ＲＯＲγ１及び／又はＲＯＲγ２の両方を記載するために使用される。
本発明は、ＲＯＲγのモジュレーター、それを含む医薬組成物、及び上記化合物をＲＯＲγ媒介性の疾病又は症状、特に自己免疫疾患及び炎症疾患の処置に使用する方法に関する。
本発明は、式Ｉに従う新規のＲＯＲγモジュレーター化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
Figure 2018522837
式Ｉ中、
− A1は、NR1又はCR1であり、R1はH又はメチルであり、メチルは、存在するならば任意的に、1以上のFで置換されていてもよい；
− シクロプロピル部分は任意的に、1以上のメチル及び1以上のFで置換されていてもよい；
− A2〜A5はそれぞれ、N又はCR2〜CR5であり、ただし、A2〜A5における４つの位置Ａの２つ以下が同時にＮであり得る；
− R2〜R5は、独立にH、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜6)アルキルである；
− R6及びR7は、独立にH、F、メチル、エチル、ヒドロキシル又はメトキシであり、又はR6とR7が一緒になってカルボニルであり、全てのアルキル基は、存在するならば、任意的に1以上のFで置換されていてもよい；
− R8は、H又はC(1〜6)アルキルである；
− A9〜A12はそれぞれ、N又はCR9〜CR12であり、ただし、A9〜A12における４つの位置Ａの２つ以下が同時にＮであり得る；
− R9〜R12は、独立にH、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜6)アルキルである；
− R13は、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；及び
− R14は、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；
− 又はR13及びR14は、縮合され、そして、C(1〜6)アルキル又はC(2〜6)アルケニルであるR13をR14の定義における独立の置換基と結合することにより、5〜7個の原子を有する環を形成し、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(1〜6)アルキルと言う語は、1〜6個の炭素原子を有する分岐された又は分岐されていないアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(1〜4)アルキルと言う語は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルを意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(1〜3)アルキルと言う語は、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(1〜2)アルキルと言う語は、1〜2個の炭素原子を有するアルキル基、すなわちメチル又はエチルを意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(2〜6)アルケニルと言う語は、2〜6個の炭素原子を有する分岐された又は分岐されていないアルケニル基、例えば4-ヘキセニル、ブタ-2-エニル、1-メチレンプロピル、-プロペニル(アリル)及びエテニル(ビニル)を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(6〜10)アリールと言う語は、6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチルを意味する。好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキルと言う語は、C(6〜10)アリール基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、C(6〜10)アリールC(1〜3)アルキルと言う語は、C(6〜10)アリール基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、C(6)アリールと言う語は、6個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、すなわちフェニルを意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(6)アリールC(1〜4)アルキルと言う語は、C(6)アリール基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、C(6)アリールC(1〜3)アルキルと言う語は、C(6)アリール基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、ヘテロ原子と言う語は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を指す。
本明細書において使用される場合に、アミノと言う語は、NH2基を指す。
本明細書において使用される場合に、C(1〜9)ヘテロアリールと言う語は、1〜9個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びキノリルを包含する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。
本明細書において使用されるC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルと言う語は、C(1〜9)ヘテロアリール基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、C(1〜9)ヘテロアリールC(1〜3)アルキルと言う語は、C(1〜9)ヘテロアリール基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、C(1〜5)ヘテロアリールと言う語は、1〜5個の炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びテトラゾリルを包含する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(1〜5)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルと言う語は、C(1〜5)ヘテロアリール基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、C(1〜5)ヘテロアリールC(1〜3)アルキルと言う語は、C(1〜5)ヘテロアリール基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、C(3〜6)シクロアルキルと言う語は、3〜6個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキルと言う語は、C(3〜6)シクロアルキル基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。例は、シクロプロピルエチルである。
本明細書において使用される場合に、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜3)アルキルと言う語は、C(3〜6)シクロアルキル基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。例は、シクロプロピルメチルである。
本明細書において使用される場合に、シクロプロピルメチルと言う語は、シクロプロピルで置換されたメチル基を意味する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルと言う語は、2〜5個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、可能ならば窒素原子を介して、又は炭素原子を介して結合され得る。例は、ピペラジニル、ピラゾリジリル、ピペリジニル、オキソラニル、オキセタニル、モルフォリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びベンゾオキサジンを包含する。全ての炭素原子は任意的に、1以上のハロゲン又はメチルで置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキルと言う語は、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル基が結合したC(1〜4)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキルと言う語は、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル基が結合したC(1〜3)アルキル基を意味し、両方の基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノと言う語は、C(1〜3)アルキル基でモノ置換された又はジ置換されたアミノ基を意味し、C(1〜3)アルキル基は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
C(1〜6)アルコキシと言う語は、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は分岐され又は分岐されていない。全ての炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
C(1〜3)アルコキシと言う語は、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は分岐され又は分岐されていない。全ての炭素原子は任意的に、1以上のFで置換されていてもよい。
C(1〜3)アルコキシカルボニルと言う語は、C(1〜3)アルコキシで置換されたカルボニル基を意味し、C(1〜3)アルコキシは、先に定義されたのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される場合に、ハロゲンと言う語は、Br、Cl又はFを意味する。
多官能基に関する上記定義において、結合点は最後の基にある。
置換基の定義において、上記置換基の「アルキル基の全て」が任意的に置換されていてもよいことが示されるとき、これはまた、アルコキシ基のアルキル部分を包含する。
用語「置換された」は、指定された１又は複数の原子上の１以上の水素が、示された基から選択されるものによって置き換えられることを意味する。ただし、存在する状況下での上記指定された原子の通常の原子価は超えられず、また、上記置換は、安定な化合物を結果する。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を結果する場合にのみ許される。「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離及び有効な治療剤への調合に耐えるのに十分強い（ｒｏｂｕｓｔ）化合物又は構造として定義される。
用語「任意的に置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカル又は部分による任意的な置換を意味する。
用語「医薬的に許容される塩」は、医学的判断の範囲内で、ヒト及びそれより下等の動物の組織のために、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わないで接触使用するのに適し、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を表わす。医薬的に許容される塩は、当該分野において周知である。上記塩は、本発明の化合物の最終の単離及び精製の間に得られ得、又は遊離塩基の官能性を、適する無機酸、例えば塩酸、リン酸又は硫酸と、あるいは有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより別個に得られ得る。上記酸の官能性は、有機又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムと反応され得る。
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、
− A1は、NR1又はCR1であり、R1はHである；
− A2〜A5はそれぞれCR2〜CR5である；
− 又はA3又はA4はNであり、残りの位置Aが炭素である；
− R2〜R5は、独立にHである；
− R6及びR7は、独立にHである；
− R8はHである；
− A9〜A12はそれぞれCR9〜CR12である；
− 又はA10又はA11はNであり、残りの位置Aが炭素である；
− R9〜R12は、独立にH、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ又はC(1〜6)アルキルである；
− R13は、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル又はC(1〜9)ヘテロアリールであり、全ての基は任意的に、1以上のヒドロキシル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；及び
− R14は、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；
− 又はR13及びR14は、縮合され、そして、C(1〜6)アルキルであるR13をR14の定義における独立の置換基と結合することにより、5〜7個の原子を有する環を形成し、全ての基は任意的に、1以上のヒドロキシ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、
− A1は、NR1又はCR1であり、R1はHである；
− A2〜A5はそれぞれCR2〜CR5である；
− 又はA3又はA4はNであり、残りの位置Aが炭素である；
− R2〜R5は、独立にHである；
− R6及びR7は、独立にHである；
− R8は、Hである；
− A9〜A12はそれぞれCR9〜CR12である；
− 又はA10又はA11はNであり、残りの位置Aが炭素である；
− R13はH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、プロペン-1-イル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル又はピリジニルであり、全ての基は任意的に、1のヒドロキシル又はメチルで置換されていてもよい；及び
− R14は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、プロペン-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピペリジニル、オキセタニル、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニルエチル、オキソラニルプロパニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニルメチル、イソオキサゾリルメチル、フラニルメチル又はチオフェニルメチルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はメチルで置換されていてもよい；
− 又はR13及びR14は、縮合され、そしてフェニルピロリジン、ピペリジン、フェニルピペリジン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、(1,3-チアゾリル)ピロリジン、(モルフォリニルメチル)ピペリジン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、2,3-ジヒドロ-2H-イソインドール、フェニルピペラジン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン、1,4-ベンゾオキサジン又は7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタンを形成し、全ての基は任意的に、1以上のエトキシカルボニル又はメチルで置換されていてもよい。
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここで、
− A1は、NR1又はCR1であり、R1はHである；
− A2〜A5はそれぞれCR2〜CR5である；
− R2〜R5は、独立にHである；
− R6及びR7は、独立にHである；
− R8は、Hである；
− A9及びA12はそれぞれCR9及びCR12である；
− A10又はA11はNであり、残りの位置AはCR10又はCR11である；
− R9〜R12は、独立にH、ハロゲン、C(1〜3)アルコキシ又はC(1〜6)アルキルである；
− R13は、C(1〜6)アルキルである；及び
− R14は、C(6〜10)アリールである。
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、
− A1は、CR1であり、R1はHである；
− A2及びA5はそれぞれCR2及びCR5である；
− A3又はA4はNであり、残りの位置AはCR3又はCR4である；
− R2〜R5は、独立にHである；
− R6及びR7は、独立にHである；
− R8は、Hである；
− A9〜A12はそれぞれCR9〜CR12である；
− R9〜R12は、独立にH又はハロゲンである；
− R13は、C(1〜6)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲンで置換されていてもよい；及び
− R14はC(6〜10)アリールである。
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでA1はCR1である。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA1はNR1である。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR1は水素である。
1つの実施態様において、本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでA1はCR1であり、R1は水素である。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA1はNR1であり、R1は水素である。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA2〜A5における位置Ａの全てが炭素である。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA2〜A5における位置Ａの全てが炭素であり、R2〜R5における位置Ｒの全てがHである。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA2〜A5における４つの位置Aの少なくとも1つ（しかし、2以下）が窒素である。
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA2〜A5における位置Aの１つが窒素であり、A2〜A5における残りの位置Aが炭素である。
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA2〜A5はそれぞれCR2〜CR5であり、又は位置A3又はA4の１つがNであり、残りの位置Aが炭素である。
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA3又はA4はNであり、残りの位置Aは炭素であり、A9〜A12はそれぞれCR9〜CR12である。
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR2はメチルであり、R3〜R5はHである。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR2〜R5はHである。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR6及びR7は独立にH、メチル又はヒドロキシルである。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR6及びR7はHである。
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでR8はH又はC(1〜2)アルキルである。
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでR8はHである。
本発明はまた、式Iに従う化合物に関し、ここでA9〜A12の全ての位置Aが炭素である。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA9〜A12における４つの位置Aの少なくとも1つ（しかし、2以下）が窒素である。
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA9〜A12における位置Aの１つが窒素であり、A9〜A12における残りの位置Ａが炭素である。
1つの実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA9〜A12がそれぞれCR2〜CR5であり、又は位置A9〜A12の1つがNであり、残りの位置Aが炭素である。
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA9又はA12は窒素であり、残りの位置Aが炭素であり、A2〜A5がそれぞれCR2〜CR5である。
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA10又はA11は窒素であり、A9〜A12における残りの位置Aが炭素である。
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでA9〜A12の全ての位置Aが炭素であり、又はA9又はA10の位置Aが窒素であり、かつ残りの位置Aが炭素である。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR9〜R12は独立に、H、ハロゲン、メトキシ又はメチルである。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR9〜R12は独立にHである。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR13及びR14は独立に、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR13及びR14は独立に、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6)アリール、C(6)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜5)ヘテロアリール又はC(1〜5)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここで、
R13はH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、プロペン-1-イル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル又はピリジニルであり、全ての基は任意的に、1のヒドロキシル又はメチルで置換されていてもよい；及び
R14はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、プロペン-1-イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピペリジニル、オキセタニル、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニルエチル、オキソラニルプロパニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニルメチル、イソオキサゾリルメチル、フラニルメチル又はチオフェニルメチルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はメチルで置換されていてもよい。
他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR13及びR14は、縮合され、そして、R13でのC(1〜6)アルキルを、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6)アリール、C(6)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜5)ヘテロアリール又はC(1〜5)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルから選択されるR14での置換基と結合することにより、5〜7個の原子から成る環を形成し、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
さらに他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR13及びR14は、縮合され、そして、R13でのエチル又はプロピルを、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜3)アルキル、C(6)アリール、C(6)アリールC(1〜3)アルキル、C(1〜5)ヘテロアリール又はC(1〜5)ヘテロアリールC(1〜3)アルキルから選択されるR14と結合することにより、5又は6個の炭素原子を有する環状炭化水素を形成し、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。他の実施態様において、本発明は、式Iに従う化合物に関し、ここでR13及びR14は縮合され、そしてフェニルピロリジン、ピペリジン、フェニルピペリジン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、(1,3-チアゾリル)ピロリジン、(モルフォリニルメチル)ピペリジン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、2,3-ジヒドロ-2H-イソインドール、フェニルピペラジン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン、,4-ベンゾオキサジン又は7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタンを形成し、全ての基は任意的に、1以上のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ又はメチルで置換されていてもよい。
本発明はまた、上記で定義された本発明の種々の局面におけるＡ１〜Ａ１２、Ｒ１〜Ｒ１４及び全ての置換基のための全ての特定の定義が、式Ｉの化合物の定義における任意の組合せにおいて生じる化合物に関する。
別の局面では、本発明は、５以上のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらに別の局面では、本発明は、６超のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらに別の局面では、本発明は、７超のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらに別の局面では、本発明は、８超のｐＩＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。
さらに別の局面では、本発明は、実施例１〜１６６に記載されたように選択された式Ｉの化合物にある。
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、これも本発明の範囲内である。特に断らない限り、本明細書における式Ｉの化合物への参照は、その塩への参照を包含すると理解される。
式Ｉの化合物は、不斉中心又はキラル中心を有し得、従って、種々の立体異性体で存在し得る。式Ｉの化合物の全ての立体異性体及びそれらの混合物、例えばラセミ混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。
ジアステレオマー混合物は、物理化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶析によって個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸クロリド）との反応によってジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化する（例えば、加水分解する）ことにより分離され得る。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
当業者は、所望のＩＣ５０値が、試験される化合物に依存することを認めるだろう。例えば、１０−５Ｍ未満のＩＣ５０値を有する化合物は一般に、医薬選択のための候補として考慮される。好ましくは、この値が１０−６Ｍ未満である。しかし、より高いＩＣ５０値を有するが特定の受容体に対して選択的である化合物は、より好ましい候補ですらあり得る。
本発明の化合物は、ＲＯＲγ活性を阻害する。ＲＯＲγ活性の調節は、例えばＴＨ１７分裂条件下で培養されたマウス脾臓細胞又はヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ：Peripheral blood mononuclear cells）を使用して、例えば生物物理学的（天然）リガンド置換研究、生化学ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ又はＦＲＥＴアッセイ、細胞ＧＡＬ４レポーター遺伝子アッセイ、細胞ＩＬ−１７プロモーターレポーターアッセイ又は機能的ＩＬ−１７ ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定され得る。
そのようなアッセイでは、リガンドとＲＯＲγとの相互作用が、例えばコファクター誘導されるペプチドとＲＯＲγリガンド結合ドメインとのリガンド調節性相互作用を測定することにより、又はリガンド調節性ＲＯＲγ媒介性転写の遺伝子産物を例えばルシフェラーゼレポーターアッセイ又はＩＬ−１７ ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定することにより決定され得る。
本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤及び任意的に他の治療的に活性な剤との混合で含む医薬組成物に関する。賦形剤は、上記組成物の他の成分と相容性でありかつその受取人に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
本発明はまた、少なくとも１の追加の治療的に活性な剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、１以上の他の薬物と組み合わせた式Ｉの化合物を包含する。
組成物は、例えば経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、鼻内、局所又は直腸投与のために適するものを包含し、何れも投与のための単位剤形である。
経口投与に関して、活性成分は、分離した単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁物などとして提供され得る。
非経口投与に関して、本発明の医薬組成物は、単一投与又はマルチ投与容器で、例えば密封されたバイアル及びアンプルにおける所定量の注射剤で提供され得、また、無菌の液体担体、例えば水を使用前に添加することのみを必要とする凍結乾燥条件で貯蔵され得る。
活性剤は、そのような医薬的に許容される補助剤と混合されて、固体の投与単位、例えばピル、錠剤に圧縮され得、又はカプセル又は座薬に加工され得る。活性剤は、医薬的に許容される液体によって、溶液、懸濁物、エマルジョンの形態の液体組成物、例えば注射剤として、又は噴霧剤、例えば鼻スプレーとして適用され得る。
固体の投与単位を作るために、慣用の添加剤、例えばフィラー、着色剤、ポリマー状結合剤などの使用が意図される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない任意の医薬的に許容される添加剤が使用され得る。本発明の活性剤が一緒に固体組成物として投与され得るところの適する担体は、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物を包含し、適する量で使用される。非経口投与に関して、水性懸濁物、等張食塩水及び無菌注射剤が使用され得、医薬的に許容される分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含有する。
本発明はさらに、上述した医薬組成物を、上記組成物に適する包装材料と組み合わせて含む。上記包装材料は、上記組成物を上述した用途のために使用するための説明書を含む。
活性成分又はその医薬組成物の投与の正確な用量及び処方は、特定の化合物、投与方法、及び薬剤が投与されるべき個人の年齢及び症状によって変わり得る。
一般に、非経口投与は、吸収により多く依存するところの他の投与法よりも低い用量を必要とする。しかし、ヒトのための用量は、好ましくは体重１ｋｇにつき０．０００１〜１００ｍｇである。所望の用量が、１つの用量として、又は一日にわたって適する間隔で投与される多数のサブ用量として提供され得る。
本発明に従う化合物又はその医薬的に許容される塩は、治療での薬物として使用され得る。
本発明のさらなる局面は、本発明に従う化合物又はその医薬的に許容される塩をＲＯＲγ媒介性疾患又はＲＯＲγ媒介性症状の処置のために使用する方法にある。
本発明の別の局面は、一般式Ｉを有する化合物又はその医薬的に許容される塩を自己免疫疾患、特に、ＴＨ１７の目印サイトカインを発現するＴＨ１７細胞及び非ＴＨ１７細胞(non-TH17 cells)が重要な役割を果たすところの疾患の処置のために使用する方法にある。これらは、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病及び多発性硬化症を包含するが、これらに限定されない。
別の局面では、一般式Ｉを有する化合物又はその医薬的に許容される塩が、ＴＨ１７の目印サイトカインを発現するＴＨ１７細胞及び／又は非ＴＨ１７細胞が重要な役割を果たすところの炎症性疾患、例えば、それらに限定されないが、呼吸器疾患、変形性関節症及び喘息の処置に使用され得る。また、一般式Ｉを有する化合物又はその医薬的に許容される塩が、ＴＨ１７の目印サイトカインを発現するＴＨ１７細胞及び／又は非ＴＨ１７細胞が重要な役割を果たすところの感染症、例えば、それに限定されないが、粘膜リーシュマニア症の処置に使用され得る。
一般式Ｉを有する化合物又はその医薬的に許容される塩がまた、ＴＨ１７の目印サイトカインを発現するＴＨ１７細胞及び／又は非ＴＨ１７細胞が重要な役割を果たすところの他の疾患、例えば、それらに限定されないが、川崎病及び橋本甲状腺炎の処置に使用され得る。
さらに別の局面では、本発明は、一般式Ｉを有する化合物を多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎、癌及び粘膜リーシュマニア症の処置に使用する方法にある。
別の局面では、本発明に従う化合物が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬及び関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎、癌及び粘膜リーシュマニア症を処置又は予防するための治療において使用され得る。
別の局面では、本発明に従う化合物が、乾癬を処置又は予防するために使用され得る。
さらに別の局面では、本発明に従う化合物が、炎症性腸疾患を処置するために使用され得る。
本発明を下記実施例によって説明する。
下記実施例に示されるように、いくつかの典型的な実施態様において、化合物が、下記の一般的手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のいくつかの化合物の合成を示すが、下記一般的方法及び当業者に知られている他の方法が、本明細書に記載された全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブ群及び種に適用され得ることが理解されるだろう。
一般的調製法
本明細書に記載された化合物、例えば一般式Ｉの化合物が、下記の反応スキーム及び実施例又はそれらの変形にしたがって、容易に入手可能な出発物質、試薬及び慣用の合成手順を使用して、容易に調製され得る。反応の多くがまた、マイクロ波条件下で、又は慣用の加熱を使用して、又は他の技術、例えば固相試薬／スカベンジャー又はフローケミストリーを使用して行われ得る。これらの反応では、当業者に知られている（しかし、より詳細には言及されない）変形を使用することも可能である。例えば、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが言及される場合には、他の適する酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが使用され得、そして本発明の範囲に包含されることが理解される。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、下記の反応スキーム及び実施例を考慮して、当業者に容易に明らかであろう。合成中間体及び最終生成物が潜在的に反応性の官能基、例えば所望の反応を妨害し得るアミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を有する場合には、上記中間体の保護された形態を使用することが有利であり得る。保護基の選択、導入及びその後の除去の方法は、当業者に周知である。上記一般的反応順序を使用して得られた化合物は、不十分な純度のものであり得る。上記化合物は、有機化合物の精製法のいずれか、例えば結晶化又はシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用して、種々の溶媒を適する比率で使用して精製され得る。全てのあり得る立体異性体は、本発明の範囲内である。下記の記載において、可変のものは、特に断らない限り、上記で示された意味を有する。
これらの実験の詳細において使用される略号が下記に記載され、追加の略号は、合成化学の分野の当業者に公知であるものが考慮されるべきである。
本明細書で使用される略号は、以下の通りである。
r.t.：室温；HATU：2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；DMF：ジメチルホルムアミド；DiPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン；DCC：N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド；mCPBA：3-クロロペルオキシ安息香酸；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；DMSO：ジメチルスルホキシド；PyBOP：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；EtOH：エタノール；TLC：薄層クロマトグラフィー；EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；AIBN：アゾビスイソブチロニトリル；NBS：N-ブロモコハク酸イミド；TBAF：テトラ-N-ブチルアンモニムフルオリド；TMSCN：トリメチルシリルシアニド
化学名は、ＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈ ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３．０を使用して示された好ましいＩＵＰＡＣ名である。
化学化合物が、化学構造及び化学名の両方を使用して参照され、そして上記構造と上記名前との間に曖昧さが存在するならば、構造が支配的である。
一般的手順
Figure 2018522837
スキーム１に示されるように、式Ｉを有する本発明の誘導体は、有機化学の分野において公知の方法によって調製され得る。本発明の化合物は例えば、カップリング剤、例えばＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ又はＰｙＢＯＰなどを使用して、適する塩基、例えばＤｉＰＥＡ又は触媒、例えばＤＭＡＰの存在下で、（ヘテロ）アリール酢酸誘導体１（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６及びＲ７は上述した意味を有する）とアミン誘導体２（ここで、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ｒ８、Ｒ１３及びＲ１４は上述した意味を有する）（これらは有機化学の分野の当業者によって容易に調製され得る）との間のアミドカップリング反応によって得られ得る。
別の方法では、（ヘテロ）アリール酢酸誘導体１が、例えばＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルを使用して酸クロリドに転化され得、次いで適する塩基、例えばＥｔ３Ｎなどの存在下でアミン誘導体２とカップリングされて式Ｉの誘導体が得られ得る。
あるいは、（ヘテロ）アリール酢酸誘導体１が、適する酸保護された（ヘテロ）アリールアミノ誘導体３（ここで、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２及びＲ８は上述した意味を有する）と、上述した方法を使用して縮合され得る。保護基の除去後に、得られたカルボン酸誘導体４が、適するアミン５（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は上述した意味を有する）と、上述した方法を使用して縮合されて、式Ｉの誘導体が得られ得る。
Figure 2018522837
条件：ｉ）Ｈ２ＳＯ４、ＥｔＯＨ、６０℃；ｉｉ）（ブロモメチル）シクロプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、ｒ．ｔ．；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒ．ｔ．；ｉｖ）２Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、ｒ．ｔ．
スキーム２は、構築ブロック１（ここで、Ａ１はＣであり、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６及びＲ７は上述した意味を有する）の２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）酢酸誘導体を調製する一般的方法を示す。
例えばエタノール中のＨ２ＳＯ４を使用する酸性条件下での４−メルカプトフェニル酢酸誘導体６のエステル化が、４−メルカプトフェニル酢酸エチルエステル誘導体７を与える。塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で（ブロモメチル）シクロプロパンを使用する硫黄基のアルキル化が、対応する２−（４−シクロプロピルメタンスルファニルフェニル）アセテート誘導体８を与える。例えばｍＣＰＢＡを使用する酸化が、２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）アセテート誘導体９を与え、これは、塩基性条件下、例えばエタノール中のＮａＯＨ下でのエステル部分の鹸化後に、構築ブロック１の対応する２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）酢酸誘導体を与える。
Figure 2018522837
条件（Ａ１＝Ｃ、Ａ４＝Ｎ、Ｒ６及びＲ７はＨである）：ｉ）チオ尿素、ＨＣｌ（ａｑ）、還流；ｉｉ）（ブロモメチル）シクロプロパン、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、ｒ．ｔ．；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜＞ＲＴ；ｉｖ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＨ３ＣＮ、６０℃；ｖ）ＴＭＳＣＮ、ＴＢＡＦ、ＣＨ３ＣＮ、還流；ｖｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流
スキーム３は、構築ブロック１（ここで、Ａ１はＣであり、Ａ４はＮであり、Ｒ６及びＲ７はＨであり、Ａ２、Ａ３及びＡ５は上述した意味を有する）の２−（６−アルキルスルホニルピリジン−３−イル）酢酸誘導体を調製する一般的方法を示す。
酸性条件下での２−ブロモ−５−メチルピリジン誘導体１０とチオ尿素との反応が、５−メチルピリジン−２−チオール誘導体１１を与え、それは、適する塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でアルキル化されて、対応する２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−５−メチルピリジン誘導体１２を与え得る。例えば対応するスルホン誘導体１３へのｍＣＰＢＡを使用する酸化は、ラジカル開始剤、例えばＡＩＢＮの存在下でＮＢＳを用いるラジカル臭素化の後に、５−（ブロモメチル）−２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］ピリジン誘導体１４を与える。これらの臭化物誘導体は、それらをシアン化物源、例えばＴＭＳＣＮ又はシアン化カリウムなどで処理することにより、対応するニトリル誘導体１５に転化され得る。ＴＭＳＣＮが使用されるならば、フッ化物源、例えばＴＢＡＦなどを添加してシアン化物求核試薬をインシチューで生じさせる必要がある。ニトリル誘導体１５の加水分解が、構築ブロック１（ここで、Ａ１はＣであり、Ａ４はＮである）の対応するカルボン酸誘導体を与え得る。
構築ブロック１のいくつかは市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法に従って調製される。
Figure 2018522837
条件：ｉ）クロロスルホン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜ｒ．ｔ．；ｉｉ）シクロプロピルアミン、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒ．ｔ．；ｉｉｉ）２Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、ｒ．ｔ．
スキーム４は、構築ブロック１（ここで、Ａ１はＮであり、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６及びＲ７は上述した意味を有する）の２−［４−（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］酢酸誘導体を調製する一般的方法を示す。
２−フェニル酢酸エチル誘導体１６とクロロスルホン酸との反応が、２−［４−（クロロスルホニル）フェニル］酢酸エチル誘導体１７を与え、これは、シクロプロピルアミンによる求核置換の後に、２−［４−（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］酢酸エチル誘導体１８を与える。塩基性条件下、例えばエタノール中のＮａＯＨ下でのエステル部分の鹸化が、構築ブロック１の対応する２−［４−（シクロプロピルスルファモイル）フェニル］酢酸誘導体を与える。
Figure 2018522837
条件：ｉ）ＥｔＯＨ、濃ＨＣｌ、ｒ．ｔ．；ｉｉ）構築ブロック１、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃；ｉｉｉ）２Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流；ｉｖ）適するアミン、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃
スキーム５は、式Ｉ（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ｒ１３及びＲ１４は上述した意味を有する）の誘導体を調製する一般的方法を示す。
酸性条件下でのカルボン酸誘導体１９と適するアルコールとの反応が、対応するエステル誘導体２０を与え、これは、例えばＥＤＣＩ及びＤＭＡＰの存在下で構築ブロック１と縮合されて、アミド誘導体２２を与え得る。例えばエタノール中のＮａＯＨを使用することによる塩基性条件下でエステル部分を鹸化した後に、得られた誘導体２３は、例えばＥＤＣＩ及びＤＭＡＰの存在下で適するアミンと縮合されて、式Ｉの誘導体を与え得る。

Figure 2018522837
条件：ｉ）ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒ．ｔ．；ｉｉ）適するアミン、トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒ．ｔ．；ｉｉｉ）適するアミン、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃；ｉｖ）亜鉛粉末、ＮＨ４Ｃｌ、ＴＨＦ、水７５℃；ｖ）構築ブロック１、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、６０℃
スキーム６は、式Ｉ（ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ｒ１３及びＲ１４は上述した意味を有する）の誘導体を調製する代替方法を示す。
４−ニトロ安息香酸誘導体２４が例えばＥＤＣＩ及びＤＭＡＰの存在下で適切なアミンと縮合されて、４−ニトロベンズアミド誘導体２６を与え得る。あるいは、４−ニトロ安息香酸誘導体が、例えばＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルを使用して対応する４−ニトロベンゾイルクロリド誘導体２５に容易に転化され得、それは次いで、塩基、例えばＥｔ３Ｎなどの存在下で適するアミンとカップリングされ得る。
誘導体２６のニトロ基が、例えば塩化スズ、酢酸の存在下での鉄、又は塩化アンモニウム又はギ酸アンモニウムの存在下での亜鉛を使用して還元されて、４−アミノベンズアミド誘導体２７を与え、これは、例えばＥＤＣＩ及びＤＭＡＰの存在下で（ヘテロ）アリール酢酸誘導体１と縮合されて、式Ｉの誘導体（ここで、Ｒ８は水素である）を与え得る。
Ｒ１３が、１以上のヒドロキシルで置換されたＣ（１〜６）アルキルであるならば、上述した４−ニトロ安息香酸誘導体２４又は４−ニトロベンゾイルクロリド誘導体２５との縮合の前に、アミンＲ１３Ｒ１４ＮＨに含まれるアルコールがシリルエーテルとして保護され得る。続くニトロ還元及び（ヘテロ）アリール酢酸誘導体１との縮合の後に、式Ｉの誘導体が、テトラブチルアンモニウムフルオリドによるシリルエーテル脱保護によって得られ得る。
実施例
使用された全ての構築ブロックは、市販されており、公知であり、又は当業者に公知の方法にしたがって調製される。
実施例1〜166
1：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
ｉ）メタノール（１５０ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（２０ｇ）の懸濁物に、室温で濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）が添加された。反応混合物が室温で一晩撹拌された。反応が、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によってクエンチされた。上記有機溶媒が減圧下で除去され、水性相が酢酸エチルによって数回抽出された。一緒にされた有機層が、水で、次いでブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧下で濃縮されて、４−アミノ安息香酸メチル（２２．１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
ｉｉ）先の工程で得られた生成物（７１０ｍｇ）、２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）酢酸（１．０ｇ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中での溶液にＣＨ２Ｃｌ２中のＥＤＣＩ（９００ｍｇ）の溶液が０℃で滴下された。反応混合物が室温で一晩撹拌された。有機層がＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、次いでブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧濃縮された。残渣が、ヘプタン中の１〜１０％酢酸エチルを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、４−［２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）アセトアミド］安息香酸メチル（１．３ｇ）を白色固体として得た。
ｉｉｉ）先の工程で得られた生成物（１．３ｇ）及び２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ）のエタノール（２０ｍＬ）中での懸濁物が室温で一晩撹拌された。エタノールが減圧下で除去され、そして水が添加された。上記溶液がＣＨ２Ｃｌ２で洗浄され、水性相が、ｐＨ＝１まで２Ｎ水性ＨＣｌ溶液を添加することにより酸性化された。生成物が酢酸エチルに抽出され、そして酢酸エチル層が水、次いでブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮されて、４−［２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）アセトアミド］安息香酸（８４０ｍｇ）を得た。生成物が、更なる精製なしに使用された。
ｉｖ）先の工程で得られた生成物（４０ｍｇ）、ｎ−プロピルアミン（１２μＬ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１４ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中での溶液が、室温で一晩撹拌された。有機層が水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧濃縮された。残渣が逆相ＨＰＬＣで精製されて、標記化合物４−［２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）アセトアミド］−Ｎ−プロピルベンズアミド（２３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１と類似の手順にしたがって、適切な出発物質を使用して、下記化合物が調製された。
2：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチルベンズアミド
Figure 2018522837
3：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
4：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ジメチルベンズアミド
Figure 2018522837
5：N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド
Figure 2018522837
6：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
7：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
8：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド
Figure 2018522837
9：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(シクロプロピルメチル)-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
10：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド
Figure 2018522837
11：N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
Figure 2018522837
12：N,N-ジベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
Figure 2018522837
13：N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
Figure 2018522837
14：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-フェニルエチル)ベンズアミド
Figure 2018522837
15：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ビス(2-メチルプロピル)ベンズアミド
Figure 2018522837
16：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
17：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
18：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]ベンズアミド
Figure 2018522837
19：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
20：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
21：N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
22：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
23：N-ベンジル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
24：N,N-ジベンジル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}ベンズアミド
Figure 2018522837
25：1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}ピペリジン-3-カルボン酸エチル
Figure 2018522837
26：N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド
Figure 2018522837
27：N,N-ジシクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
Figure 2018522837
28：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-メチルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
29：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
30：3-{N-エチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド}安息香酸メチル
Figure 2018522837
31：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(3-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
32：2-(N-ベンジル-1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]フェニル}ホルムアミド)酢酸エチル
Figure 2018522837
33：6-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}-4H,5H,6H,7H-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure 2018522837
34：N-シクロヘキシル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド
Figure 2018522837
35：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-フェニルピロリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
36：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
37：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メチルプロピル)-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
38：2-(1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}ピロリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル
Figure 2018522837
39：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-{4-[2-(モルフォリン-4-イルメチル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}アセトアミド
Figure 2018522837
40：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
41：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
42：N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチルベンズアミド
Figure 2018522837
43：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
44：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-メチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
45：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
46：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(3-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
47：3-(N-エチル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}ベンズアミド)安息香酸メチル
Figure 2018522837
48：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(3-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
49：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
50：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
51：6-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2018522837
52：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
53：3-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
54：6-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルピリジン-3-カルボキサミド.
Figure 2018522837
55：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
56：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ベンズアミド
Figure 2018522837
57：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
58：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メトキシ-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
59：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(フラン-2-イルメチル)-N-メチルベンズアミド
Figure 2018522837
60：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-メチル-1-(モルフォリン-4-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
Figure 2018522837
61：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ビス(プロパ-2-エン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
62：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N,N-ビス(2-メチルプロピル)ベンズアミド
Figure 2018522837
63：2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
64：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(4-メチル-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-N-エチルベンズアミド
Figure 2018522837
65：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-プロピル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
66：2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]-N-[4-(2-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド
Figure 2018522837
67：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
68：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
Figure 2018522837
69：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(2R)-1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル]ベンズアミド
Figure 2018522837
70：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(1S)-1-(2-メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド
Figure 2018522837
71：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド
Figure 2018522837
72：N-[シアノ(チオフェン-2-イル)メチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
Figure 2018522837
73：N-[シアノ(フェニル)メチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
Figure 2018522837
74：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド
Figure 2018522837
75：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,6-ジメチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
76：N-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
Figure 2018522837
77：N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
Figure 2018522837
78：N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-[(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル]ベンズアミド
Figure 2018522837
79：N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
Figure 2018522837
80：N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ベンズアミド
Figure 2018522837
81：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(チオフェン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
ｉ）Ｎ−プロピルチオフェン−３−アミン（１４７ｍｇ）及びトリエチルアミン（２８３μＬ）のＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中での溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゾイル（２１８ｍｇ）の溶液が添加され、反応混合物が室温で一晩撹拌された。水が添加され、そして有機相が１Ｎ水性ＨＣｌ溶液、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及びブラインで洗浄された。有機相がＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧濃縮された。残渣が、トルエン中の１０〜３０％酢酸エチルを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、４−ニトロ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ）を得た。
ｉｉ）先の工程で得られた生成物（８１ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中での溶液に室温でＳｎＣｌ２（２６４ｍｇ）が添加され、そして反応が７０℃で１時間撹拌された。反応混合物が、氷上への注入により急冷され、そして２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液がｐＨ＝４まで滴下された。生成物が酢酸エチルに抽出され、そして有機相が水、ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮されて、４−アミノ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド（６６ｍｇ）を得た。生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
ｉｉｉ）実施例１の工程ｉｖ）と類似の手順に従って、先の工程で得られた生成物（６６ｍｇ）が標記化合物４−［２−（４−シクロプロピルメタンスルホニルフェニル）アセトアミド］−Ｎ−プロピル−Ｎ−（チオフェン−３−イル）ベンズアミド（７２ｍｇ）に転化された。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９６．６ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８１と類似の手順にしたがって、適切な出発物質を使用して、下記化合物が調製された。
82：N-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
83：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
84：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
85：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
86：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
87：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
88：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-エチルベンズアミド
Figure 2018522837
89：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
90：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
91：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-メチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
92：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
93：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-プロピルベンズアミド
Figure 2018522837
94：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
95：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
96：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
97：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
98：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
99：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
100：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
101：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
102：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
103：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
104：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
Figure 2018522837
105：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-メチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
106：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-3-メチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
107：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(4-メチル-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-N-エチル-ベンズアミド
Figure 2018522837
108：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-エチル-ベンズアミド
Figure 2018522837
109：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
Figure 2018522837
110：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-エチルベンズアミド
Figure 2018522837
111：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
112：2-クロロ-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
113：N-ベンジル-N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド
Figure 2018522837
114：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
115：N-(4-ブロモフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
116：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-メチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
117：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
118：N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロベンズアミド
Figure 2018522837
119：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチル-2-フルオロベンズアミド
Figure 2018522837
120：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチルベンズアミド
Figure 2018522837
121：N-[4-(3-tert-ブチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-4-カルボニル)フェニル]-2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド
Figure 2018522837
122：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチルベンズアミド
Figure 2018522837
123：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
Figure 2018522837
124：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチルベンズアミド
Figure 2018522837
125：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチルベンズアミド
Figure 2018522837
126：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-(2-フルオロフェニル)-N-メチルベンズアミド
Figure 2018522837
127：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フルオロフェニル)-N-メチルベンズアミド
Figure 2018522837
128：2-クロロ-N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチルベンズアミド
Figure 2018522837
129：2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
130：N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
131：N-tert-ブチル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
132：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(4-メチルフェニル)-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
Figure 2018522837
133：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(4-メチルフェニル)-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
Figure 2018522837
134：N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
135：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
136：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(オキソラン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
137：N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
138：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
139：N-シクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
140：N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
141：N-シクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
142：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-メチルシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
143：N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
144：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
145：2-(1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]フェニル}-N-フェニルホルムアミド)-2-メチルプロパン酸メチル
Figure 2018522837
146：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
147：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,6-ジクロロフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
148：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2018522837
149：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(オキセタン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
150：N-(4-(7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボニル)フェニル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド
Figure 2018522837
151：N-(tert-ブチル)-4-(2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
Figure 2018522837
ｉ）２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタン−１−オール（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（６６μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中での溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１２２μＬ）が添加され、そして反応混合物が室温で一晩撹拌された。反応混合物が減圧下で濃縮され、そしてジクロロメタン中の０〜２％メタノールを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−２−メチルプロパン−２−アミン（１３５ｍｇ）を得た。
ｉｉ）先の工程で得られた生成物（１０５ｍｇ）及びトリエチルアミン（７９μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中での溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゾイル（５０ｍｇ）の溶液が添加され、反応混合物が室温で一晩撹拌された。水が添加され、有機相が分離された。水性相がジクロロメタンで抽出された。一緒にされた有機相が防水フィルターカートリッジで濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ジクロロメタン中の０〜１％メタノールを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されてＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−ニトロベンズアミド（１０１ｍｇ）を白色固体として得た。
ｉｉｉ）先の工程で得られた生成物（１００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中での溶液に、水（０．５ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）及び鉄（３３ｍｇ）が室温で添加され、反応が６０℃で４時間撹拌された。反応混合物が濾過された。ろ液が減圧下で濃縮され、ジクロロメタンに吸収され、水、ブラインで洗浄され、防水フィルターカートリッジでろ過され、そして減圧下で濃縮されて、４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）ベンズアミド（１００ｍｇ）を得た。
ｉｖ）先の工程で得られた生成物（１０３ｍｇ）、２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）酢酸（５０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ）及びＤＭＡＰ（４．８ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中での溶液が、室温で一晩撹拌された。有機層が水、ブラインで洗浄され、防水フィルターカートリッジでろ過され、そして減圧下で濃縮された。残渣が、ジクロロメタン中の０〜４％メタノールを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、標記化合物Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−（２−（４−（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド）ベンズアミド（８６ｍｇ）を白色固体として得た。
ｖ）先の工程で得られた生成物（８６ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中での溶液に、ＴＨＦ（３６０μＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液が添加され、反応が室温で一晩撹拌された。反応混合物が水により急冷され、そしてジクロロメタンで抽出された。有機相が防水フィリターカートリッジで濾過され、減圧下で濃縮され、そしてペンタン／ＣＨ２Ｃｌ２（１０／１）を用いてすりつぶされて、標記化合物Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−（４−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（２２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４７３２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５１と類似の手順にしたがって、適切な出発物質を使用して、下記化合物が調製された。
152：4-(2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソブチルベンズアミド
Figure 2018522837
153：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
154：4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
155：4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
Figure 2018522837
ｉ）水（２００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（２５ｇ）の懸濁物に、室温で水性８Ｎ ＨＣｌ溶液が添加され、その後、反応混合物が透明な溶液になるまでチオ尿素（２４．２）が添加された。反応混合物が還流温度で４８時間撹拌され、その間にさらなるチオ尿素（１８ｇ）が、完全な転化まで少しずつ添加された。反応混合物が０℃に冷却され、そして水性４Ｎ ＮａＯＨ溶液（１３０ｍｌ）の添加によりクエンチされた。形成された沈殿がＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）に溶解され、有機層が水で洗浄された。水性層がｐＨ＝３に酸性化され、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出された。一緒にされた有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。残渣が、エタノールから再結晶化されて、５−メチルピリジン−２−チオール（１１．２ｇ）を白色固体として得た。
ｉｉ）先の工程で得られた生成物（２．３ｇ）及びＫ２ＣＯ３（６００ｍｇ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）中での懸濁物に、室温で（ブロモメチル）シクロプロパン（１０．４ｍＬ）が添加された。４８時間撹拌した後、反応混合物が濾過され、濾液が減圧下で濃縮されて、２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］−５−メチルピリジン（１７ｇ）を得た。生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
ｉｉｉ）ｍ−ＣＰＢＡ（３８．１ｇ）が、先の工程で得られた生成物（１７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中での氷冷溶液に添加された。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した後、反応混合物がろ過され、濾液がＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及びブラインで洗浄された。有機層がＭｇＳＯ４で乾燥され、そして減圧下で濃縮されて２−シクロプロピルメタンスルホニル−５−メチルピリジン（１７ｇ）を白色固体として得た。生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
ｉｖ）先の工程で得られた生成物（１７ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中での溶液にＮＢＳ（１５．８ｇ）及びＡＩＢＮ（６６０ｍｇ）が添加された。反応混合物が窒素雰囲気下で還流温度で１７時間撹拌された。冷却後、反応混合物が濾過され、濾液が減圧下で濃縮された。粗生成物が、ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチルを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、５−（ブロモメチル）−２−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン（１０．６ｇ）を得た。
ｖ）先の工程で得られた生成物（９ｇ）が、トリメチルシリルシアニド（３．１ｇ）及びＴＢＡＦ（３１ｍＬ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）中での窒素パージされた溶液に添加された。反応混合物がマイクロ波反応器中で９０℃で３０分間撹拌された。室温に冷却した後、反応混合物がＣＨ２Ｃｌ２と２−プロパノールとの３：１混合物で稀釈された。得られた混合物が、水、ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濾液が減圧下で濃縮された。粗生成物が、ヘプタン中の０〜８０％酢酸エチルを溶離液として使用してＳｉＯ２で精製されて、２−（６−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン−３−イル）アセトニトリル（２．１ｇ）を白色固体として得た。
ｖｉ）先の工程で得られた生成物（２．１ｇ）のエタノール（２８ｍＬ）中での溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２８ｍＬ）が添加された。反応混合物がマイクロ波反応器中で８０℃で１７時間撹拌された。室温に冷却した後、反応混合物がＣＨ２Ｃｌ２で洗浄された。水性層がｐＨ＝３に酸性化され、そして酢酸エチルで抽出された。一緒にされた有機層が水、ブラインで洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて、２−（６−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン−３−イル）酢酸（１．９ｇ）を粗生成物として得た。生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
ｖｉｉ）実施例１と類似の手順にしたがって、先の工程で得られた生成物及び適切な出発物質を使用して、標記化合物４−［２−（６−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン−３−イル）アセトアミド］−Ｎ−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（６３ｍｇ）が調製された。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５５と類似の手順にしたがって、下記化合物が調製された。
156：4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
157：2-クロロ-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
158：N-tert-ブチル-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
159：N-tert-ブチル-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
160：4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
161：4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
ｉ）標記化合物４−［２−（６−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン−３−イル）アセトアミド］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチルフェニエル）ベンズアミドが、実施例１５１と類似の手順に従って、２−（６−シクロプロピルメタンスルホニルピリジン−３−イル）酢酸（実施例１５５、工程ｖｉ）を出発物質として使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
162：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メチル-N-フェニルベンズアミド
Figure 2018522837
i)実施例1の工程iv)と類似の手順に従って、4-ブロモ-2-メチル安息香酸(1.0g)及びN-エチルアニリン(0.64mL)を出発物質として使用して、4-ブロモ-N-エチル-2-メチル-N-フェニルベンズアミドが合成された(1.2g)。
ii)先の工程で得られた生成物(0.5g)のNMP中での溶液にCu2O(11mg)及び35%NH4OH水性溶液(2mL)が添加され、混合物が、マイクロ波において８０℃で密閉管中で８時間撹拌された。青色の反応混合物が水に注入され、生成物が酢酸エチルに抽出された。有機相がブラインで洗浄され、MgSO4で乾燥され、減圧下で濃縮されて、4-アミノ-N-エチル-2-メチル-N-フェニルベンズアミド(0.4g)を得た。粗生成物が、更なる精製なしに次の工程で使用された。
iii)実施例1の工程iv)と類似の手順にしたがって、先の工程で得られた生成物(54mg)が標記化合物4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メチル-N-フェニルベンズアミド(60mg)に転化された。MS(ES+) m/z 491.2 (M+H)+
実施例162と類似の手順にしたがって、適切な出発物質を使用して、下記の化合物が調製された。
163：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,2-ジメチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド
Figure 2018522837
164：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチル-2-メチルベンズアミド
Figure 2018522837
165：4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フルオロフェニル)-N,2-ジメチルベンズアミド
Figure 2018522837
166：N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メチルベンズアミド
Figure 2018522837
実施例167
RORγ GAL4レポーター遺伝子アッセイ
実施例の阻害剤1〜166がRORγ GAL4レポーター遺伝子アッセイにおいて、RORγ活性を阻害する能力について試験された。アッセイ手順及び結果が以下に記載される。
RORγ GAL4レポーター遺伝子アッセイの説明
293FT細胞におけるRORγの阻害を決定するために、ルシフェラーゼ読み出しを使用するGAL4ワンハイブリッドレポーターシステムが確立された。発現ベクターpFN26A(Promega)及び標準組み換えDNAクローニング方法を使用して、RORγリガンド結合ドメイン(LBD)が酵母GAL4 DNA結合ドメイン(DBD)に融合され、そしてヒトサイトメガロウイルス(CMV)最初期プロモーターの制御下に置かれた。アッセイにおける対照として役立つために、上記GAL4-DBDが単純ヘルペスウイルスタンパク質16(VP16)（構成型転写アクチベーター）に融合されるところの同様のベクターが生成された。
化合物のRORγに対する阻害効果をモニターするために、転写レポーター構築物が使用された。pGL4.35ベクター(Promega)は、GAL4上流アクチベーター配列(UAS)の９コピーを含む。この配列は、例えば上述したGAL4-RORγ-LBD及びGAL4-VP16発現ベクターによって発現されるとき、GAL4 DNA結合ドメインを含む融合タンパク質の結合に応答してルシフェラーゼレポーター遺伝子luc2Pの転写を駆動する。GAL4融合タンパク質にルシフェラーゼレポーターの発現を駆動させるために、標準的なトランスフェクション技術を使用して、pGL4.35発現ベクター及び適切なGAL4融合タンパク質発現ベクターが293FT細胞においてバルクトランスフェクションされた。
トランスフェクションの翌日、細胞が96ウェルプレートに播種され、試験化合物が添加され、上記プレートが一晩インキュベートされた。次いで、ルシフェラーゼ検出試薬及び蛍光読み取りを使用して、ホタルルシフェラーゼ活性が定量された。
アッセイの詳細な説明
293FT細胞(Invitrogen)が、GAL4融合タンパク質発現ベクター(上述)及び転写レポーター構築物(pGL4.35,Promega)でトランスフェクションされた。60μLのTransIT-293トランスフェクション試薬(Mirus Bio)が1500μlのOpti-MEMI Reduced Serum Medium (Invitrogen)に滴下され、そして室温(RT)で5〜20分間インキュベートされた。1500μLのこの試薬混合物が5μgのGAL4融合タンパク質発現ベクター及び5μgの転写レポーター構築物に添加され、そしてRTで20分間インキュベートされた。
293FT細胞をT75フラスコから採取するために、最初に培養培地が細胞から取り除かれた。次いで、細胞がリン酸緩衝食塩水(PBS)(Lonza)で洗浄され、その後、PBSが除去された。細胞を解離するために、1mlのTrypLE Express(Invitrogen)が上記フラスコに添加され、次いで細胞が視覚的に分離し始めるまで、RTでインキュベートされた。細胞が、5mLのアッセイ培地(DMEM培養培地(Lonza)、10%透析FBS(Invitrogen)及びPen/Strep(Lonza))中に集められて、単細胞懸濁物を達成した。10x106の細胞が沈降され、そして10mLのアッセイ培地中に再懸濁された。次いで、細胞懸濁物がトランスフェクション混合管に添加された後、全体としてT75フラスコ(Greiner)に移され、次いで37℃及び5%CO2で一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
化合物のスクリーニングのために、細胞が採取され(上述)、そしてカウントされた。13x106の細胞が沈降され、上清が吸引され、細胞が17.3mLのアッセイ培地に再懸濁されて、0.75x106細胞/mLの細胞懸濁物を得た。１ウェルにつき80μLの細胞懸濁物(60,000細胞)が、白色で平底の組織培養処理された９６ウェルスクリーニングプレート(Greiner)に播種された。
試験化合物が、10mMジメチルスルホキシド(DMSO)ストック溶液から出発して、DMSOでの逐次稀釈で500x最終試験濃度に稀釈された。次いで、これらの溶液が、アッセイ培地での２回の１０倍稀釈工程において、5x最終試験濃度に稀釈された。5x試験化合物溶液の最終DMSO濃度は1%であった。5x試験化合物溶液の20μLが、予め80μlの細胞懸濁物で播種された96ウェルプレートの各試験ウェルに添加されて、0.2%DMSOを有する最終試験濃度を結果した。
上記プレートが37℃及び5%CO2で一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
ルシフェラーゼ読み取りのために、ルシフェラーゼ試薬(Britelite Plus, Perkin Elmer)がRTにされた。スクリーニングプレートの各試験ウェルに、100μLの2.5倍稀釈されたBritelitePlus試薬が添加され、次いでRTで10分間インキュベートされた。ルシフェラーゼ蛍光信号がWallac Victor Microplate Reader (Perkin Elmer)を使用して測定された。
試験化合物のための５０％阻害濃度(IC50)値が、GraphPad Prismソフトウエア(GraphPadSoftware)を使用して、ルシフェラーゼ信号から計算された。
式Iの全ての例示化合物(実施例1〜166)が、5超の平均pIC50値を有することが分かった。
実施例1〜3、5〜76、79、81〜97、99〜149及び153〜166が、6以上の平均pIC50値を有することが分かった。
実施例3、5、6、9、10、12、14〜22、24、27、29〜32、35、37、40、42〜49、51〜53、55〜59、61、63、64、66、71、74、75、81〜84、86〜90、92〜96、99、100、102〜105、107〜109、113、115〜146、148、149及び153〜166が、7以上の平均pIC50値を有することが分かった。
実施例3、16、19〜21、29、31、32、37、40、43、45、46、49、63、64、81、83、86〜90、92〜94、99、102〜104、109、113、117〜119、122〜131、134、139、140〜142、144〜146、149、155、158、159、163、164及び166が、8以上の平均pIC50値を有することが分かった。
実施例168
末梢血単核球(PBMC)IL-17アッセイ
実施例の阻害剤3、6、9、16、17、19、20、31、35、40、45、64、71、81、86〜89、94、103、104、115、121、130、131、133、135、137、140、144〜146、153、155及び158〜160が、ヒト血液から分離された抗-CD3/抗-CD28刺激された末梢血単核球(PBMCs)におけるIL-17A産生を阻害する能力について試験された。アッセイ手順及び結果が以下に記載される。
PBMC IL-17アッセイの説明
このアッセイは、IL-17A産生のRORγ媒介性阻害を測定する目的で、抗-CD3/抗-CD28刺激されたPBMCsから分泌されたIL-17Aのレベルを測定するために設計されている。
アッセイ培地は、90% RPMI1640(Lonza)、10%の熱不活性化されたウシ胎児血清(FBS, Lonza)及び100U/mLペニシリン/ストレプトマイシン溶液から成る。
アッセイの説明
抗-CD3抗体(BD Pharmingen)が、PBS(Lonza)中で10μg/mlに稀釈された。30μLの10μg/ml 抗-CD3溶液が、96-ウェルの細胞培養処理されたU底プレート(Greiner)の内側の60ウェル（任意の陰性対照ウェルを除く）に添加された。プレートが、37℃及び5%CO2で一晩(16〜24時間)インキュベートされた。
末梢血単核球が、Ficoll-PaquePREMIUM分離培地(GEHealthcareLife Sciences)を使用して製造者のプロトコルにしたがってバフィーコート(Sanquin)から分離され、そしてアッセイ培地に37℃で再懸濁された。
試験化合物が、10mM ジメチルスルホキシド(DMSO)ストック溶液から出発して、DMSOでの逐次稀釈で200x最終試験濃度に稀釈された。次いで、これらの溶液が、アッセイ培地での２回の稀釈段階で10x最終試験濃度に稀釈された。10x試験化合物溶液のDMSO濃度は5%であった。
抗-CD28抗体(BD Pharmingen)がPBS中で20μg/mLに稀釈された。PBMCsが、37℃でアッセイ培地中で2.5x106細胞/mLの濃度に稀釈された。
化合物のスクリーニングのために、抗-CD3被覆されたプレートが、PBSで３回洗浄され、次いでウェルが、減圧を使用して吸引された。各スクリーニングウェルに、80μLのPBMC懸濁物、10μLの抗-CD28溶液及び10μLの10x試験化合物溶液が添加されて、0.5%DMSOを有する最終試験濃度を結果した。全ての外側のウェルがアッセイ培地で満たされて蒸発を防止した。プレートが、37℃及び5%CO2で5 日間インキュベートされた。
インキュベート後に、プレートが1500rpmで4分間沈降され、上清が集められた。次いで、上清におけるIL-17Aレベルが、IL-17 ELISAキット(ヒトIL-17 DuoSet, R&D systems)を使用して製造者のプロトコルに従って決定された。
試験化合物の５０％阻害濃度(IC50)値が、GraphPad Prismソフトウエア(GraphPadSoftware)を使用してIL-17A信号から計算された。
試験された実施例3、6、9、16、17、19、20、31、35、40、45、64、71、81、86〜89、94、103、104、115、121、130、131、133、135、137、140、144〜146、153、155及び158〜160が、６以上の平均pIC50値を有することが分かった。
実施例3、16、17、19、20、31、35、40、64、81、86〜89、94、104、115、121、130、131、133、135、137、140、144〜146、153、155及び158〜160が、７以上の平均pIC50値を有することが分かった。
実施例3、16、19、20、31、64、81、86〜89、94、104、115、130、133、140、144〜146、155及び158が、8以上の平均pIC50値を有することが分かった。

Claims (15)

  1. 式Iに従う化合物又はその医薬的に許容される塩、
    Figure 2018522837
     ここで、
    A1は、NR1又はCR1であり、R1はH又はメチルであり、メチルは、存在するならば、任意的に1以上のFで置換されていてもよい；
    シクロプロピル部分は任意的に、1以上のメチル及び1以上のFで置換されていてもよい；
    A2〜A5はそれぞれ、N又はCR2〜CR5であり、ただし、A2〜A5における４つの位置Ａの２つ以下が同時にＮであり得る；
    R2〜R5は、独立にH、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜6)アルキルである；
    R6及びR7は、独立にH、F、メチル、エチル、ヒドロキシル又はメトキシであり、又はR6とR7が一緒になってカルボニルであり、全てのアルキル基は、存在するならば、任意的に1以上のFで置換されていてもよい；
    R8は、H又はC(1〜6)アルキルである；
    A9〜A12はそれぞれ、N又はCR9〜CR12であり、ただし、A9〜A12における４つの位置Ａの２つ以下が同時にＮであり得る；
    R9〜R12は、独立にH、ハロゲン、アミノ、C(1〜3)アルコキシ、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜6)アルキルである；
    R13は、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；及び
    R14は、H、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい；
    又はR13及びR14は、縮合され、そして、C(1〜6)アルキル又はC(2〜6)アルケニルであるR13をR14の定義における独立の置換基と結合することにより、5〜7個の原子を有する環を形成し、全ての基は任意的に、1以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)C(1〜3)アルキルアミノ又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい。
  2. A1がCR1であり、かつR1が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. A1がNR1であり、かつR1が水素である、請求項１に記載の化合物。
  4. A2〜A5における位置Aの全てが炭素であり、かつR2〜R5における位置Rの全てがHである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. R6及びR7が独立にH、メチル又はヒドロキシルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. R8がHである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. A9〜A12の全ての位置Aが炭素である、又はA9又はA10の位置Aが窒素であり、かつA9〜A12における残りの位置Aが炭素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. R9〜R12が独立にH、ハロゲン、メチル又はメトキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. R13及びR14が独立にH、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6〜10)アリール、C(6〜10)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜9)ヘテロアリール又はC(1〜9)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルであり、全ての基は任意的に1以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. R13及びR14が縮合され、そして、R13でのC(1〜6)アルキル又はC(2〜6)アルケニルを、C(1〜6)アルキル、C(2〜6)アルケニル、C(3〜6)シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキル、C(2〜5)ヘテロシクロアルキルC(1〜4)アルキル、C(6)アリール、C(6)アリールC(1〜4)アルキル、C(1〜5)ヘテロアリール又はC(1〜5)ヘテロアリールC(1〜4)アルキルから選択されるR14での置換基と結合することにより、5〜7個の原子から成る環を形成する、ここで、全ての基は任意的に1以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C(1〜3)アルコキシ、C(1〜3)アルコキシカルボニル又はC(1〜3)アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 下記群から選択される、請求項１に記載の化合物、
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ジメチルベンズアミド；
    N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-プロピルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(シクロプロピルメチル)-N-プロピルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド；
    N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド；
    N,N-ジベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド；
    N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-フェニルエチル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ビス(2-メチルプロピル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-プロピルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
    N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピルベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-プロピルベンズアミド；
    N-ベンジル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-プロピルベンズアミド；
    N,N-ジベンジル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}ベンズアミド；
    1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}ピペリジン-3-カルボン酸エチル；
    N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド；
    N,N-ジシクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-メチルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド；
    3-{N-エチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド}安息香酸メチル；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(3-メチルフェニル)ベンズアミド；
    2-(N-ベンジル-1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]フェニル}ホルムアミド)酢酸エチル；
    6-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}-4H,5H,6H,7H-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル；
    N-シクロヘキシル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチルベンズアミド；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-フェニルピロリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メチルプロピル)-N-フェニルベンズアミド；
    2-(1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンゾイル}ピロリジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-{4-[2-(モルフォリン-4-イルメチル)ピペリジン-1-カルボニル]フェニル}アセトアミド；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    N-ベンジル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチルベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-メチル-N-フェニルベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(3-メチルフェニル)ベンズアミド；
    3-(N-エチル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}ベンズアミド) 安息香酸メチル；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(3-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
    6-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルピリジン-3-カルボキサミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
    3-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
    6-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルピリジン-3-カルボキサミド；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ベンズアミド；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(4-メチル-2-フェニルピペラジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メトキシ-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(フラン-2-イルメチル)-N-メチルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-メチル-1-(モルフォリン-4-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,N-ビス(プロパ-2-エン-1-イル)ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N,N-ビス(2-メチルプロピル)ベンズアミド；
    2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)-N-[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(4-メチル-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-N-エチルベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-プロピル-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
    2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]-N-[4-(2-フェニルピペリジン-1-カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(2R)-1,1,1-トリフルオロ-3-メチルブタン-2-イル]ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(1S)-1-(2-メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド；
    N-[シアノ(チオフェン-2-イル)メチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル) アセトアミド]ベンズアミド；
    N-[シアノ(フェニル)メチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル) アセトアミド]ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,6-ジメチルフェニル)ベンズアミド；
    N-[(1R)-1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]ベンズアミド；
    N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
    N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-[(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル]ベンズアミド；
    N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド；
    N-シクロプロピル-4-[[2-[4-(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル]アセチル]アミノ]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(チオフェン-3-イル)ベンズアミド；
    N-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-プロピル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-プロピルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-プロピルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-エチルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-メチル-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N-プロピルベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-プロピルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
    2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-メトキシ-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(1,2-オキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-3-メチル-N-フェニルベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-3-メチル-N-フェニルベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(4-メチル-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-N-エチル-ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-エチル-ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-N-エチルベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
    2-クロロ-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
    N-ベンジル-N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル) アセトアミド]ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-フェニルベンズアミド；
    N-(4-ブロモフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-メチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド；
    2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-メチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド；
    N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチル-2-フルオロベンズアミド；
    2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチルベンズアミド；
    N-[4-(3-tert-ブチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボニル)フェニル]-2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メトキシフェニル)-N,2-ジメチルベンズアミド；
    2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチルベンズアミド；
    2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-2-フルオロ-N-(2-フルオロフェニル)-N-メチルベンズアミド；
    2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フルオロフェニル)-N-メチルベンズアミド；
    2-クロロ-N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル) アセトアミド]-N-エチルベンズアミド；
    2-クロロ-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド；
    N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド；
    N-tert-ブチル-4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニルベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(4-メチルフェニル)-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(4-メチルフェニル)-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド；
    N-tert-ブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(オキソラン-3-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
    N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-フェニルベンズアミド；
    N-シクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-2-イル)ベンズアミド；
    N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド；
    N-シクロブチル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-メチルシクロプロピル)-N-フェニルベンズアミド；
    N-シクロプロピル-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(ピリジン-3-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N-フェニルベンズアミド；
    2-(1-{4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]フェニル}-N-フェニルホルムアミド)-2-メチルプロパン酸メチル；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,6-ジクロロフェニル)ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-フェニル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(オキセタン-3-イル)-N-フェニルベンズアミド；
    N-(4-(7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボニル)フェニル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド；
    N-(tert-ブチル)-4-(2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
    4-(2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)アセトアミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソブチルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド；
    4-{2-[4-(シクロプロピルスルファモイル)フェニル]アセトアミド}-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド；
    4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-フェニル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド；
    4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-エチル-2-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
    2-クロロ-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-エチル-N-フェニルベンズアミド；
    N-tert-ブチル-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-フェニルベンズアミド；
    N-tert-ブチル-4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-3-フルオロ-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-[2-(オキソラン-2-イル)プロパン-2-イル]-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(6-シクロプロピルメタンスルホニルピリジン-3-イル)アセトアミド]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N-(4-メチルフェニル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メチル-N-フェニルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N,2-ジメチル-N-(2-メチルフェニル)ベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-エチル-2-メチルベンズアミド；
    4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-(2-フルオロフェニル)-N,2-ジメチルベンズアミド；及び
    N-(2-クロロフェニル)-4-[2-(4-シクロプロピルメタンスルホニルフェニル)アセトアミド]-N-エチル-2-メチルベンズアミド。
  12. 治療での使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  13. RORγ媒介性の疾病又は症状の処置のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  14. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と1以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  15. 少なくとも１つの追加の治療的に活性な剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。


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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3101007A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101009A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
AU2016374294B2 (en) 2015-12-15 2019-06-27 Astrazeneca Ab Isoindole compounds
TW201815388A (zh) 2016-07-14 2018-05-01 印度商卡迪拉保健有限公司 作為ＲＯＲγ調節劑之新穎化合物
JP2019520400A (ja) 2016-07-14 2019-07-18 カディラ ヘルスケア リミティド 新規シクロプロピル誘導体
US10196350B2 (en) 2016-12-05 2019-02-05 Lead Pharma Holding B.V. ROR gamma (RORγ) modulators
EP3638661A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 Astrazeneca AB 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
TW201922700A (zh) * 2017-10-31 2019-06-16 日商東麗股份有限公司 醯胺苯衍生物及其醫藥用途
CN109568321B (zh) * 2019-01-14 2022-02-22 山东轩竹医药科技有限公司 RORγ调节剂
CA3154608A1 (en) * 2019-09-16 2021-03-25 Dice Alpha, Inc. Il-17a modulators and uses thereof
TW202136238A (zh) * 2020-01-06 2021-10-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 RORγt抑制劑及其製備方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146637A (en) * 1976-05-24 1979-03-27 Ludwig Merckle K.G., Chem. Pharm. Fabrik Anti-inflammatory n-acyl substituted benzamides
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012100734A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
MX363350B (es) * 2012-05-08 2019-03-20 Merck Sharp & Dohme COMPUESTOS DE SULFONA BICÍCLICA PARA LA INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD RORgamma Y EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES.
SG11201407919WA (en) 2012-05-31 2014-12-30 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma]
JO3215B1 (ar) * 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
EP2991994B1 (en) * 2013-05-01 2018-08-15 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ror-gamma

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146637A (en) * 1976-05-24 1979-03-27 Ludwig Merckle K.G., Chem. Pharm. Fabrik Anti-inflammatory n-acyl substituted benzamides
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 5(1), JPN6020008682, 2014, pages 65 - 68, ISSN: 0004227229 *
ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 6(7), JPN6020008683, 2015, pages 787 - 792, ISSN: 0004227230 *

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